CZ289663B6

CZ289663B6 - Materiály pro povlaky a pojiva pro lékové formy, jejich pouľití a lékové formy

Info

Publication number: CZ289663B6
Application number: CZ19952234A
Authority: CZ
Inventors: Klaus Dr. Lehmann; Thomas Dr. Süfke
Original assignee: Röhm Gmbh & Co. Kg.
Priority date: 1994-08-31
Filing date: 1995-08-31
Publication date: 2002-03-13
Also published as: EP0704208B1; ATE260648T1; HUT75241A; IN188669B; EP0704208A2; CZ223495A3; JPH0881392A; SK105995A3; DE9414066U1; JP4140982B2; DK0704208T3; HU221585B; SK280487B6; US5644011A; ES2213153T3; EP0704208A3; HU9502528D0; DE59510866D1

Abstract

e en se t²k materi l pro povlaky a pojiva pro l kov formy, kter obsahuj kopolymer ethylenicky nenasycen ho, radik lovou polymerac polymerovateln ho monomeru s obsahem karboxylov²ch skupin a alkylester takov²ch monomer . Kopolymer obsahuje A) 10 a 25 % hmotnostn ch kyseliny methakrylov , B) 40 a 70 % hmotnostn ch methylakryl tu, a C) 20 a 40 % hmotnostn ch methylmethakryl tu. Materi l je mo no pou t pro tvorbu povlak , p°i jejich pou it doch z k uvoln n · inn l tky a p°i pH 6,5 a 7 nebo vy m. e en se t²k tak l kov²ch forem, opat°en²ch povlakem z uveden²ch materi l .\

Description

Oblast techniky

Vynález se týká materiálu pro povlaky a pojivá pro lékové formy. Tyto materiály jsou dispergovatelné ve vodné fázi a vodné disperze kopolymerů, které jsou součástí těchto materiálů, je možno použít pro tvorbu povlaků a jako pojivá v různých lékových formách.

Dosavadní stav techniky

Z DE-C 2 135 073 jsou známy materiály pro tvorbu povlaků na lékových formách ve formě vodných disperzí, tyto materiály jsou tvořeny polymery získanými polymerací v emulzi a tvořenými zpravidla z 50 % hmotnostních kyselinou methakiylovou a z 50 % hmotnostních methylakrylátem nebo ethylakrylátem. Pojivo tohoto typu se běžně dodává pod obchodním názvem Eudragit L30D (Róhm GmbH, Darmstadt) a má značný hospodářský význam.

Povlaky na lékových formách, získané uvedeným způsobem jsou v kyselém prostředí žaludku nerozpustné. Předcházejí do roztoku až ve střední šťávě při pH 5,5 a vyšší a uvolní pak účinnou látku, uloženou pod povlakem. Pro různé účinné látky jsou však žádoucí různé charakteristiky jejich uvolnění. Rada lékových forem by se měla rozpouštět již po přechodu do dvanáctníku nebo v horním úseku střeva při pH přibližně 5 až 6, jiné látky by se měly rozpouštět až ve spodním úseku střeva a v tlustém střevě při pH 6 až 7,5. K tomuto účelu by bylo žádoucí mít k dispozici dostatečně širokou škálu povlakových materiálů tak, aby bylo možno účinnou látku uvolnit při různé hodnotě pH v různých úsecích střev.

Charakteristika uvolnění různých účinných látek při použití různých typů povlaků se podle US lékopisu zkouší in vitro při použití umělé žaludeční šťávy (0,1 N HCI) a umělé střevní šťávy, při pH 6,8. Aby bylo možno dosáhnout postupného rozpouštění v oblasti střev, ukázalo se jako účelné nastavit hodnotu uvolnění účinné látky, která je ve vodě rozpustná z lékové formy nejprve v průběhu 2 hodin v umělé žaludeční šťávě a pak stanovit rozpustnost v roztoku pufru, počínaje od pH 5,0 a vždy po 60 minutách se vymění roztok pufru, přičemž jeho hodnota pH se zvýší vždy o 0,5.

Z EP-B 152 038 jsou již známy vodné materiály pro tvorbu povlaků, které je možno použít pro výrobu lékových forem, z nichž se účinná látka uvolní při pH 7 až 7,5. K tomuto účelu je však zapotřebí smísit alespoň dvě disperze prostředku pro tvorbu povlaků, z nichž jedna slouží k úpravě pro určité pH a druhá pro úpravu elasticity, tyto neutrální složky polymerů jsou však ve střevní šťávě nerozpustné a jejich použití často vede k nežádoucímu zpomalení rozpouštění i v tom případě, že již bylo dosaženo požadované hodnoty pH.

Vynález si klade za úkol navrhnout prostředek pro tvorbu povlaku, použitelný ve formě vodné disperze a vytvářející povlaky, které se rozpouštějí až ve spodní části tenkého střeva nebo v tlustém střevě, a které se při svrchu uvedených zkouškách rozpouštějí a uvolní účinnou látku z lékové formy teprve při pH 6,5 až 7,0 a nejpozději při pH 7,5 dojde k uvolnění účinné látky do 120 minut. Přitom by měly být zachovány ostatní výhodné vlastnosti takových materiálů, například by měl vytvářet povlak s obsahem nejvýše 10 % hmotnostních změkčovadla, vztaženo na polymer, získaný polymerací v emulzi film při teplotě nižší než 30 °C.

Tento problém není možno vyřešit při použití běžně dodávaného materiálu pro tvorbu povlaků na bázi kyseliny methakrylové a ethylakrylové v poměru 50 : 50 snížením podílu kyseliny methakrylové v kopolymeru. Tímto způsobem se totiž dosáhne pouze zpomaleného rozpouštění, to znamená zploštění křivky pro uvolnění účinné látky, avšak nikoliv uvolnění účinné látky až po zvýšení pH na určitou vyšší hodnotu. V případě, že se užije pouze 10 % kyseliny methakrylové,

-1 CZ 289663 B6 dochází k uvolnění účinné látky při pH 5 až 6. Také použití komonomerů, snižujících hydrofilnost povlaku, jako butylesteru nebo 2-ethylhexylesteru kyseliny akrylové nebo methakrylové nevedlo k cíli vzhledem k tomu, že i v tomto případě došlo pouze ke zpomalenému uvolnění, avšak počátek tohoto uvolnění nebyl posunut směrem k vyšším hodnotám pH.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří materiály pro povlaky a pojivá pro lékové formy, obsahující kopolymer io ethylenicky nenasyceného, radikálovou polymerací polymerovaného monomeru s karboxylovými skupinami a alkylesterů takového monomeru, kopolymer obsahuje

A) 10 až 25 % hmotnostních kyseliny methakrylové,

B) 40 až 70 % hmotnostních methylakrylátu, a

C) 20 až 40 % hmotnostních methylmethakrylátu.

S výhodou se užije jako složka A) 10 až 20 % hmotnostních kyseliny methakrylové.

Ve výhodném provedení kopolymer obsahuje více než 80 % hmotnostních složek A, B a C.

Podle dalšího provedení kopolymer má formu latexu, dispergovaného ve vodné fázi.

Součást podstaty vynálezu tvoří také použití uvedených materiálů pro tvorbu povlaků nebo pojivá pro lékové formy a lékové formy, opatřené takovým povlakem.

Zcela neočekávaně nedochází u lékových forem s povlakem tohoto složení nejen k tomu, že se účinná látka neuvolní v žaludku, nýbrž nedojde také k žádnému uvolnění až do pH 6,8, zatímco 30 již při pH 7,5 dojde k úplnému uvolnění účinné látky v průběhu 60 minut. Výhodná charakteristika rozpouštění povlaků podle vynálezu je zřejmé z obr. 1. Při těchto zkouškách byly uloženy povlaky ve formě filmu na skleněné kuličky a pak byla provedena titrace zásadou při určitém pH a bylo stanoveno množství polymerů, které při určitých hodnotách pH přechází do roztoku.

Přehled obrázku na výkresu

Na obr. 1 jsou znázorněny křivky pro rozpouštění tří typů povlaků podle vynálezu (Bl, B2, B4, odpovídající příkladům provedení 1,2 a 4) s následujícím složení v % hmotnostních:

	Bl	B2	B4
methylakrylát	60	65	70
methylmethakiylát	25	25	20
kyselina methakrylová	15	10	10

Hodnoty, získané pro tyto materiály jsou srovnávány s hodnotami pro povlakové prostředky A, VI až V4 s následujícím složením v % hmotnostních:

	A	VI	V2	V3	V4
methylakrylát	-	50	-	-	-
ethylakiylát	-	-	50	65	70
methylmethakrylát	50	20	20	-	-
kyselina methakrylová	50	30	30	35	30

-2CZ 289663 B6

Prostředek A odpovídá běžně dodávanému Eudragitu LI00. Výroba prostředku VI je popsána v příkladu 3. V3 a V4 byly připraveny odpovídajícím způsobem polymerací v emulzi, křivky pro V2, V3 a V4 jsou téměř totožné a na obr. 1 jsou znázorněny společně křivkou V2. Křivku pro materiály Bl, B2 a B4 pro materiály podle vynálezu, která je posunuta k vyšším hodnotám pH a jejíž průběh je rovnoměrný a velmi výhodný nebylo možno předem předpokládat. Nad hodnotou pH 7,5 dochází k úplnému rozpuštění povlaku při použití materiálu podle vynálezu.

Další výhoda spočívá ve vysoké elastičnosti a tažnosti filmu, použitého pro tvorbu povlaku, přičemž tyto povlaky jsou připraveny na bázi srovnatelně stejně malého podílu tvrdších monomerů, jako jsou methylmethakiylát a kyselina methakrylová. Je překvapující, že ani při použití samotného methylakrylátu, který ze všech alkylakrylátů jako homopolymer má nej vyšší tvrdost nedošlo ke změně těchto vlastnosti a vytvořený povlak je dostatečně tažný. Je tedy možno použít obecně podílu změkčovadla pod 10 % hmotnostních neboje možno postup provádět bez změkčovadla. Tímto způsobem jsou také odstraněny technické potíže, k nimž dochází při použití vyšších množství změkčovadel.

Vynález tedy odstraní mezeru ve škále povlaků pro galenické prostředky pro řízené uvolnění účinných látek při různých hodnotách pH. Zatímco totiž až dosud byly k dispozici materiály pro tvorbu povlaků, při jejichž použití se účinná látka začínala uvolňovat při pH 5,5 až 6,5, nebylo až dosud možno dosáhnout počátku uvolnění účinné látky až od pH 7.

Výroba prostředku pro tvorbu povlaku

Prostředek pro tvorbu povlaku podle vynálezu je možno připravit známým způsobem radikálovou polymerací v emulzi ve vodné fázi v přítomnosti s výhodou aniontových emulgátorů, například způsobem, který byl popsán v patentovém spisu DE-C 2 135 073.

Monomemí složky A, B a C tvoří zpravidla více než 80 a s výhodou 100% hmotnostních kopolymeru. Zbývající podíl může být tvořen jiným akrylovým nebo methakrylovým monomerem, zvláště ze skupiny alkylesterů, jako jsou ethylakrylát, ethylmethakrylát, butylakrylát nebo butylmethakiylát. Molekulová hmotnost je například v rozmezí 50 000 až 300 000.

Kopolymer je možno připravit běžnými postupy pro radikálovou polymerací v přítomnosti iniciátorů tvorby radikálů a popřípadě látek pro úpravu molekulové hmotnosti v pevné formě, v roztoku nebo v emulzi. Výhodná je polymerace v emulzi ve vodné fázi v přítomnosti iniciátorů, rozpustných ve vodě a (s výhodou aniontových) emulgátorů. Při polymerací v emulzi se produkt získává a používá s výhodou ve formě 10 až 50 %, zvláště 30 až 40 % vodné disperze, jde vždy o % hmotnostní. Prostředky se obvykle dodávají s obsahem pevného podílu 30 % hmotnostních. Při zpracování není nezbytně nutné neutralizovat jednotky kyseliny methakrylové, je však možno neutralizaci uskutečnit, například v rozsahu 5 nebo 10% molámích v případě, že je zapotřebí dosáhnout zahuštění disperze prostředku pro tvorbu povlaku. Střední průměr latexových částic je zpravidla 40 až 100, s výhodou 50 až 70 nm, což současně zaručuje viskozitu, která je příznivá pro technické zpracování a leží pod 1000 mPa.s.

Nejnižší teplota, při níž je možno dosáhnout tvorby filmu (MFT podle normy DIN 53 778) leží pro většinu materiálů pro tvorbu povlaků podle vynálezu v rozmezí 0 až 25 °C, takže je možné zpracování při teplotě místnosti bez přidání změkčovadla. tažnost těchto filmů, měřeno podle normy DIN 53 455 leží při obsahu nejvýše 10 % hmotnostních triethylcitrátu zpravidla přibližně při hodnotě 50 % nebo při vyšších hodnotách.

Teplota měknutí polymemího filmu vzniklého sušením je při měření pomocí diferenciální kalorimetrie s výhodou v rozmezí 40 až 80 °C a zvláště v rozmezí 45 až 70 °C. Tepelná stálost polymerů, získaných polymerací v emulzi, stanovená termogravimetrickou analýzou (T_v0,l) leží obecně nad hodnotou 200 °C, obvykle v rozmezí 200 až 240 °C, což je hodnota překvapivě vysoká pro kopolymery, které obsahují karboxylové skupiny. Je proto také možno zpracovávat

-3CZ 289663 B6 polymery, získané polymerací v emulzi, v roztavené formě. Typické viskozity taveniny jsou například pro polymery, získané polymerací v emulzi a tvořené % MA, 20 % MNA, 20 % MAS při 8 000 Pa s při teplotě 160 °C % MA, 25 % MNA, 15 % MAS při 4 000 Pa s při teplotě 150 °C (MA = methylakrylát, MNA = methylmethakrylát, MSA = kyselina methakrylová, údaje jsou v % hmotnostních).

Zpracování materiálů na povlaky pro lékové formy

Nové materiály podle vynálezu je možno zpracovávat odpovídajícím způsobem, podobně jako jiné známé vodné materiály na bázi akrylátů, určené pro výrobu povlaků. Jeden z nejvýhodněj15 ších postupů je dražování v bubnu a zpracovávání ve vířivé vrstvě. Při zpracování je možno používat běžné přísady, například změkčovadla, pigmenty, plniva, prostředky pro zahuštění a pro snížení tvorby pěny, konzervační prostředky a podobně v běžně užívaném množství. Povlaky mohou být vytvořeny na tabletách, dražé, granulátech nebo na krystalickém materiálu. Je také možno vytvořit tablety nebo granuláty, které obsahují uvedené materiály ve formě matrice. 20 Výhodné teploty pro zpracování leží v rozmezí 30 až 60 °C. Výhodná výsledná tloušťka vytvořeného filmu leží v rozmezí 10 až 80 mikrometrů.

Podle mechanismu uvolňování účinné látky je možno upravit pomocí filmu z povlakového materiálu podle vynálezu hodnotu pH, při níž k uvolnění dochází nejen v žaludeční a střevní 25 soustavě, nýbrž také v jiných tělesných dutinách, tkáních, v krevních cévách a v životním prostoru živočichů a rostlin tak, aby v souvislosti ze změnou pH došlo k uvolnění účinných látek. Jako příklad je možno uvést filmy, které jsou spolu s katetry zaváděny do krevních cév, implantáty s obsahem léčiv ve veterinárním lékařství a vakcíny, přidávané do krmivá pro ryby.

Stejně jako v případě jiných vodných povlakových materiálů je možno vytvořit vrstvy, vytvořené z většího počtu vrstev povlakových systémů. Je například možno opatřit jádro, vytvořené například na bázi účinných látek citlivých na vodu na zásadité prostředí, izolační vrstvou z jiného povlakového materiálu, například etheru celulózy, esteru celulózy, kationtového polymethakrylátu, jako je Eudragit® E100, RL100, nebo RS100 (Rohm GmbH) a pak nanášet povlakový 35 materiál podle vynálezu. Stejně je také možno jako poslední povlaky nanést další odlišné povlaky, například povlaky s obsahem látek pro úpravu chuti nebo s obsahem barviv nebo lesklé povlaky.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit 40 k omezení rozsahu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Povlakový materiál Bl

297 g polymeru, vytvořeného v emulzi z 60 hmotnostních dílů methylakrylátu, 25 hmotnostních dílů methylmethakíylátu a 15 hmotnostních dílů kyseliny methakrylátové při obsahu sušiny 30 % (89 g polymeru) se zředí přidáním 238 g vody. 1000 g okrouhlých, mírně vypouklých jader tablet s průměrem 7 mm, výškou 3,3 mm, hmotností 140 mg a obsahem 59,2 % hmotnostních laktózy, 0,5 % hmotnostních Aerosilu 200, 3,0 % hmotnostních mastku, 30 % hmotnostních mikrokrys55 talické celulózy, Avicel pH 102, 0,3 % hmotnostních stearátu hořečnatého, 5,0 % hmotnostních

-4CZ 289663 B6 škrobu Amijel a 20,0 % hmotnostních methylenové modři jako indikátoru se uloží do dražovacího bubnu s průměrem 25 cm a dražování se provádí při otáčení 40 ot/min a při použití vzduchu s teplotou 30 °C, přičemž disperze se při této teplotě užívá ve formě postřiku ze stříkací pistole pod tlakem vzduchu 0,1 MPa,. Disperze se nanáší uvedeným způsobem kontinuálně v množství 4 g disperze za minutu po dobu celkem 140 minut. Tablety, opatřené povlakem se pak suší v sušicí peci ještě 2 hodiny při teplotě 40 °C, pak se nechají doschnout přes noc v otevřeném prostoru při teplotě místnosti a pak se zkouší vlastnosti tablet, pokud jde o jejich rozpad a rozpouštění při použití rozpouštěcího zařízení 2 podle US lékopisu (711). Potažené tablety zůstaly 120 minut beze změny v prostředí umělé žaludeční šťávy a stejně zůstaly beze změny ještě dalších 60 minut po slití žaludeční šťávy a uložení do roztoku pufru o pH 5,0. Po úpravě pH pufru na hodnotu 6,8 se všechny tablety rozpadaly v průběhu 40 minut.

Příklad 2

Povlakový materiál B2

Obdobným způsobem jako v příkladu 1 se smísí 297 g polymeru, vytvořeného v emulzi z 65 hmotnostních dílů methylakrylátu, 25 hmotnostních dílů methakrylátu a 10 hmotnostních dílů kyseliny methakrylátové s obsahem 30 % sušiny a 89 g polymeru s 22,3 g mastku a směs se zředí 238 g vody. Pak se směs zpracovává stejným jako v příkladu 1 za týchž podmínek. Směs se nanáší postřikem v množství 4,5 g za minutu po dobu celkem 124 minut. Tablety opatřené povlakem se dále suší a podrobí zkouškám stejným způsobem jako v příkladu 1. Také tyto tablety odolaly po dobu 2 hodin působení žaludeční šťávy, po době 60 minut se nerozpustily v roztoku pufru o pH 5,0 ani v roztoku pufru o pH 6,8 a pak se rozpadly v průběhu 50 minut v roztoku pufru o pH 7,5 za současného rozpuštění methylenové modři.

Příklad 3

Srovnávací polymer VI

Stejným způsobem jako v příkladu 1 se vytvoří polymeraci v emulzi polymer z 50 hmotnostních dílů methylakrylátu, 20 hmotnostních dílů methylmethakrylátu a 30 hmotnostních dílů kyseliny methakrylové a polymer se pak zpracovává po přidání 8,9 g triethylcitrátu jako změkčovadla. Potažené tablety byly po dobu 2 hodin odolné proti působení žaludeční šťávy, po 60 minutách zůstaly nezměněné v pufru pH 5,0, avšak v roztoku pufru o pH 6,5 došlo k úplnému rozpadu tablet v průběhu 1 hodiny.

Příklad 4

Povlakový materiál B4

Na 1 kg materiálu s částicemi ve tvaru kuliček s průměrem 0,8 až 1,2 mm a s obsahem 4,4 % hmotnostních Bisacodylu jako účinné látky se nanese v zařízení s vířivou vrstvou GPC (Glatt GmbH D-79589 Binzen) za stálého víření směs 417 g 30 % polymeru, vytvořeného v emulzi ze 70 hmotnostních dílů methylakrylátu, 20 hmotnostních dílů methylmethakrylátu a 10 hmotnostních dílů kyseliny methakrylové a emulze 3,8 g glycerolmonostearátu ve 224 g vody. Rychlost postřiku byla 10 g za minutu, přičemž disperze, určená k postřiku byla přiváděna do postřikové trysky zařízení s vířivou vrstvou kontinuálně pomocí čerpadla. Potažené pelety byly podrobeny zkouškám v zařízení 2 podle US lékopisu XXII na odolnost proti působení žaludeční šťávy a na rychlost rozpuštění v roztoku pufru o pH 6,8. Uvolnění Bisacodylu z pelety, která se v žaludeční šťávě nerozpustila, bylo po 2 hodinách méně než 3 % hmotnostní celkového obsahu této látky.

-5CZ 289663 B6

Po náhradě této kapaliny pufrem o pH 6,8 došlo k úplnému rozpadu pelet v průběhu 45 minut za současného uvolnění 99 % obsažené účinné látky.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Materiály pro povlaky a pojivá pro lékové formy, obsahující kopolymer ethylenicky nenasyceného, radikálovou polymeraci polymerovatelného monomeru s obsahem karboxylových skupin a alkylesterů takových monomerů, vyznačující se tím, že kopolymer obsahuje

A) 10 až 25 % hmotnostních kyseliny methakrylové,

B) 40 až 70 % hmotnostních methylakiylátu,

C) 20 až 40 % hmotnostních methylmethakrylátu.
2. Materiál podle nároku 1, vyznačující se tím, že kopolymer obsahuje více než 80 % hmotnostních složek A, B a C.
3. Materiál podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že kopolymer má formu latexu, dispergovaného ve vodné fázi.
4. Použití materiálu podle nároku 3 pro tvorbu povlaků nebo pojivá pro lékové formy.
5. Léková forma, vyznačující se tím, že je opatřena povlakem, tvořeným materiálem podle nároku 1 nebo 2.