CZ287456B6

CZ287456B6 - Způsob výroby alkalických solí prostaglandinů

Info

Publication number: CZ287456B6
Application number: CZ1995398A
Authority: CZ
Inventors: Ivan Ing. Csc. Veselý; Marie Rndr. Ledvinová; Zdeněk Ing. Prošek; Jan Rndr. Drahoňovský
Original assignee: Spolana A. S.
Priority date: 1995-02-16
Filing date: 1995-02-16
Publication date: 2000-11-15
Also published as: CZ39895A3

Abstract

Způsob výroby alkalických solí prostaglandinů obecného vzorce I, kde A značí vodík a B značí hydroxylovou skupinu, nebo A spolu s B tvoří ethylendioxylový můstek, nebo A značí hydroxylovou skupinu a B současně značí vodík, kde M značí alkalický kov, zejména sodík nebo draslík a R značí n-butylovou, 3-chlorfenoxylovou nebo 3-trifluormethylfenoxylovou skupinu, který zahrnuje neutralizační reakci karboxylové funkce pomocí bází alkalických kovů, které negenerují vodu jako vedlejší produkt neutralizace. K tomu jsou zejména vhodné alkoxidy, jako např. methoxid sodný, ethoxid sodný, 2-butoxid draselný apod., které se používají ve formě roztoků v bezvodých nižších alkoholech, jako např. methanolu, ethanolu, propanolu apod., případně v některých etherech, např. tetrahydrofuranu nebo dimethoxyethanu.ŕ

Description

Způsob výroby alkalických solí prostaglandinů

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby alkalických solí prostaglandinů obecného vzorce I

kde A značí vodík a B značí hydroxylovou skupinu nebo A spolu s B tvoří ethylendioxylový můstek, nebo A značí hydroxylovou skupinu a B současně značí vodík, kde M značí alkalický kov, zejména sodík nebo draslík, a R značí n-butylovou, 3-chlorfenoxylovou nebo 3-trifluormethylfenoxylovou skupinu.

Dosavadní stav techniky

Prostaglandiny tvoří širokou skupinu přírodních látek ajejich synteticky připravených analogů, které jsou formálně odvozeny od nasycené mastné dvacetiúhlíkové kyseliny prostanové. Vyznačují se četnými biologickými účinky a jsou proto využívány jako léčiva v humánní i veterinární medicinální praxi. K tomuto účelu jsou používány jak ve formě volných kyselin, případně jejich funkčních derivátů (esterů, amidů apod.), tak ve formě solí těchto kyselin, například sodná sůl cloprostenolu (viz British Pharmacopoela (Veterinary) 1985, str. 19) nebo thromethaminová sůl 15-methylprostaglandinů F2_aifa (viz U.S. Pharmacopoeia XXI, str. 162). Důvodem používání solí prostaglandinů je zpravidla jejich lepší chemická stabilita a často i pro manipulaci výhodnější krystalická forma. Soli prostaglandinů, jejichž biologické vlastnosti jsou prakticky identické s korespondující volnou kyselinou jsou často předmětem patentových nároků patentů, pojednávajících o přípravě výchozí kyseliny, ale vzhledem k triviálnosti chemické podstaty jejich vzniku nebývají uváděny v popisné (příkladové) části patentových spisů (viz britské pat. spisy 1350971 a 1521747). Použití hydroxidů alkalických kovů pro přípravu PG solí uvádí britský pat. spis 1 438 093. Použití hydroxidů nebo hydrogenkarbonátů (viz čs. pat. spis 190545) vede při neutralizaci k tvorbě reakční vody, která je následkem značné hydroskopičnosti většiny připravovaných solí jen obtížně odstranitelná (např. azeotropickou destilací). Na tento postup navazuje v pozitivním smyslu způsob výroby podle vynálezu, který řeší přípravu solí bez vzniku reakční vody za podmínek, které umožňují získat mikrokrystalickou modifikaci soli, vhodnou k přípravám lékových forem prostaglandinů.

Podstata vynálezu

Podstata způsobu výroby podle vynálezu spočívá v provedení neutralizační reakce karboxylové funkce prostaglandinů obecného vzorce I, kde Α,Β,Μ a R má vpředu uvedený význam, pomocí bází alkalických kovů, které negenerují vodu jako vedlejší produkt neutralizace. K tomu jsou zejména vhodné alkoxidy, jako např. methoxid sodný, ethoxid sodný, t-butoxid draselný apod., které se z důvodů snadné manipulace používají ve formě roztoků v bezvodých nižších alkoholech, jako např. methanolu, ethanolu, propanolu apod., případně v některých etherech jako např. tetrahydrofuranu nebo dimethoxyethanu. Obsah vody v rozpouštědlech nemá přesáhnout hodnotu 0,02 % hmotn. K rozpuštění prostaglandinů se rovněž použije bezvodý shora uvedený nižší alkohol v množství, odpovídajícímu vzniku 5 až 30 % hmotn. roztoku. Neutralizace se provádí za míchání s výhodou magnetickým míchadlem při teplotách 0 °C až 30 °C pod inertní

-1 CZ 287456 B6 atmosférou dusíku nebo argonu, která vylučuje přístup vzdušné vlhkosti. Množství přidané báze se určí stechiometrickým výpočtem a bod ekvivalence se dále kontroluje pomocí pH-metru, opatřeného skleněnou elektrodou, přičemž hodnota pH v bodě ekvivalence v závislosti na použitém rozpouštědle leží v intervalu 9,0 až 10,5. Po ukončení neutralizace se podstatné množství rozpouštědla odpaří za nepřístupu vlhkosti na rotační vakuové odparce při teplotách 30 °C až 60 °C a tlaku 2,5 až 3,5 kPa. Odpaření se provede v nádobě, která má 10 až 50ti násobný objem vzhledem k objemu výchozího prostaglandinu. Po odpaření rozpouštědel tak, že odparek obsahuje 5 až 20 % hmotn. zbytkového rozpouštědla, se prudce sníží podtlak v odpařovací nádobě (pod 150 Pa), čímž dojde následkem rychlého odpaření části zbytkového rozpouštědla k napěnění směsi do prakticky celého volného prostoru odpařovací nádoby a současně expanzním ochlazením pěna ztuhne za vzniku mikrokrystalické fáze s velkým povrchem. V tomto stavu se po ohřátí na teplotu 40 °C až 70 °C mikrokrystalický produkt zbaví snadno zbytku těkavých rozpouštědel evakuací na tlak pod 20 Pa. Sušení je ukončeno během 5 až 8 hodin, kdy zůstává váha produktu prakticky konstantní. Podstata vynálezu je blíže objasněna v následujících příkladech, které rozsah vynálezu nijak neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

K roztoku 31,8 g cloprostenolu vzorce I (A a M značí vodík, B značí hydroxylovou skupinu, R značí 3-chlorfenoxylovou skupinu) v 360 ml suchého methanolu bylo za míchání pod dusíkovou atmosférou při 24 °C zvolna přidáno 64 ml 1,12 M roztoku methoxidu sodného v suchém methanolu, přičemž konečná hodnota pH byla 10,1. Získaný roztok byl zfiltrován tlakovým filtrem a čirý filtrát byl odpařen v 2 1 baňce na rotační vakuové odparce při 50 °C a tlaku 2,6 kPa. Bylo získáno 34,5 g oleje, který byl ponechán expandovat při tlaku 25 Pa a dále byl sušen za tohoto tlaku při teplotě 50 °C po dobu 3 hodin. Bylo získáno 33,9 g prakticky bílého krystalického produktu s t.t. 60 až 65 °C o čistotě 97,8 % (HPLC).

Příklad 2

K roztoku 38,2 g opticky aktivního (+)-cloprostenolu (A,B,M,R má význam jako v příkladu 1) v 400 ml suchého methanolu bylo za míchání v dusíkové atmosféře přidáno postupně 76 ml 1,12 M roztoku methoxidu sodného v suchém methanolu, přičemž konečná hodnota pH byla 10,0. Zpracováním roztoku analogickým způsobem jako v příkladu 1 bylo získáno 40,5 g sodné soli vzorce I (M značí sodík, A,B a R má shora uvedený význam), t.t. = 50 až 70 °C (zvolna měkne), o čistotě 98,0 % (HPLC).

Příklad 3

K roztoku 12,0 g fluprostenolu (A a M značí vodík, B značí hydroxylovou skupinu a R značí 3trifluormethylfenoxylovou skupinu) v 40 ml suchého methanolu bylo pod argonem za míchání při labor. teplotě přikapáno 23 ml 1,12 M roztoku methoxidu sodného v suchém methanolu, přičemž výsledná hodnota pH byla 10,6. Získaný roztok byl zfiltrován tlakovým filtrem a čirý filtrát byla odpařen v 250 ml baňce na rotační vakuové odparce při 60 °C a tlaku 2,7 kPa. Získaný viskózní olej (13,1 g) byl ponechán expandovat snížením tlaku na 30 Pa a vzniklá pěna byla sušena při uvedeném tlaku a teplotě 60 °C po dobu 3,5 hodiny. Bylo získáno 12,7 g prakticky bílého krystalického produktu vzorce I (M značí sodík, A, B a R má shora uvedený význam), t.t.= 68 až 82 °C, o čistotě 97,9 % (HPLC).

Příklad 4

K roztoku 1,0 g cloprostenolu vzorce I (A a M značí vodík, B značí hydroxylovou skupinu, R značí 3-chlorfenoxylovou skupinu) v 20 ml suchého izopropylalkoholu bylo pod dusíkem za míchání při 25 °C zvolna přidáno 1,3 ml 1,77 M roztoku terč, butoxidu draselného v suchém

-2CZ 287456 B6 tetrahydrofuranu do konečné hodnoty pH 9,1. Rozpouštědlo bylo v 50 ml baňce odpařeno na rotační vakuové odparce při 50 °C a tlaku 1,35 kPa. Baňka byla dále evakuována na tlak 25 Pa a vzniklá pěna byla sušena za teploty 50 °C po dobu 2 hodin. Takto bylo získáno 1,09 g bílé krystalické soli vzorce I (M značí draslík, ostatní symboly mají shora uvedený význam), t.t.= 55 až 66 °C a čistota 97,5 % (HPLC).

Příklad 5

K roztoku 1,46 g cloprostenol-15-glykalu vzorce I (A spolu s B tvoří skupinu -OCH2CH2O-, M značí vodík, R značí 3-chlorfenoxylovu skupinu) v 10 ml absolutního ethanolu bylo pod dusíkem za teploty 20 °C přidáno zvolna 0,52 ml 5,42 M roztoku methoxidu sodného v suchém methanolu, přičemž konečná hodnota pH byla 10,8. Roztok byl za přetlaku zfiltrován a čirý filtrát byl odpařen v 50 ml baňce na rotační vakuové odparce (RVO) při teplotě 45 °C a tlaku 3,0 kPa na viskózní olej. Další evakuací na olejové vývěvě při 25 Pa byla získána světle žlutobílá pěna, která byla sušena za uvedeného tlaku při 50 °C po dobu 5 hodin. Takto bylo získáno 1,56 g krystalické hydroskopické sodné soli vzorce I, (M značí sodík a ostatní symboly mají shora uvedený význam).

Příklad 6

K roztoku 0,2 g 15-epi-cloprostenolu vzorce I (A značí hydroxylovou skupinu, B a M značí vodík, R značí 3-chlorfenoxylovou skupinu) v 1,4 ml suchého methanolu bylo pod dusíkem za míchání při 25 °C přidáno injekční stříkačkou Hamilton zvolna 0,09 ml 5,42 M roztoku methoxidu sodného v suchém methanolu. Konečná hodnota pH byla 11,0. Roztok byl odpařen v 10 ml baňce na RVO při 50 °C a tlaku 2,9 kPa, zbylý olej byl expandován snížením tlaku na 22 Pa užitím olejové vývěvy a nakonec byla vzniklá pěna dosušena při uvedeném tlaku a teplotě 40 °C po dobu 5 hodin. Bylo získáno 0,21 g lepivého krystalického produktu vzorce I (M značí sodík, ostatní symboly mají shora uvedený význam).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby alkalických solí prostaglandinů obecného vzorce I, kde A značí vodík a B značí hydroxylovou skupinu nebo A spolu s B tvoří ethylendioxylový můstek, nebo A značí hydroxylovou skupinu a B současně značí vodík, kde M značí alkalický kov, zejména sodík resp. draslík, R značí n-butylovou, 3-chlorfenoxylovou nebo 3-trifluormethylfenoxylovou skupinu, vyznačený tím, žesek roztoku volné kyseliny obecného vzorce I, kde M značí vodík A, B a R má shora uvedený význam, v bezvodém nižším alkoholu pod inertní atmosférou dusíku nebo argonu přidá za míchání při teplotě 0 °C až 30 °C postupně ekvivalent roztoku báze alkalického kovu v bezvodém nižším alkoholu nebo kyslíkatém aprotickém rozpouštědle, přebytek rozpouštědel se odstraní odpařením roztoku za sníženého tlaku 3,5 až 2,5 kPa při teplotách 30 až 60 °C a vzniklý olej, obsahující 5 až 20 % zbytkového rozpouštědla, se ponechá expandovat dalším snížením tlaku, s výhodou pod 150 Pa, načež se

-3CZ 287456 B6 vzniklá mikrokrystalická pevná pěna zbaví zbytků těkavých rozpouštědel sušením za vysokého vakua do konstantní váhy produktu.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se jako nižší alkohol použije s výhodou methanol, případně ethanol, propanol, izopropanol nebo C-4 alkoholy, případně jejich směs, a

5 jako kyslíkatá aprotická rozpouštědla se použijí tetrahydrofuran nebo dimethoxyethan.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se jako báze alkalických kovů použijí takové, jejichž rozkladem nevzniká reakční voda, s výhodou alkoxidy alkalických kovů, zejména methoxid sodný, ethoxid sodný a t-butoxid draselný.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že hodnota bodu ekvivalence se pohybuje 10 v rozmezí pH 9,0 až 11,0.
5. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se expanze oleje ponechá proběhnout do objemu, odpovídajících 10 až 50-ti násobku jeho původního objemu, načež se připravená pěna suší při teplotách 40 °C až 70 °C při tlaku pod 50 Pa.
6. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že popsaným způsobem se připravují soli 15 racemátu i příslušných enantiomerů.