CZ287080B6 - Způsob přípravy 9,10-dihydroergopeptinů - Google Patents

Abstract

Způsob přípravy 9,10-dihydroergopeptinů vzorce I spočívá v tom, že se ergopeptin obecného vzorce II nechá reagovat s mravenčanem amonným v neutrálním rozpouštědle nebo ve směsi neutrálních rozpouštědel, za katalýzy hydrogenačním katalyzátorem při teplotě 0 až 100 .degree.C, po dobu 5 min až 8 hodin, s výhodou za atmosférického tlaku. Případným zahříváním reakční směsi se rozloží přebytek mravenčanu amonného a produkt se izoluje po odfiltrování katalyzátoru převedením do rozpouštědla.ŕ

Description

Způsob přípravy 9,10-dihydroergopeptinů

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu přípravy 9,10-dihydroergopeptinů obecného vzorce I,

(I) kde Ri = methyl, ethyl nebo žso-propyl,

R₂ = benzyl, zso-butyl, sec-butyl, zso-propyl nebo ethyl,

R3 = atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku

Ri = atom vodíku nebo halogenu

R₅ = atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku

Dosavadní stav techniky

9,10-Dihydroergopeptiny obecného vzorce I se mohou vyrábět katalytickou hydrogenací ergopeptinů obecného vzorce II

OONH'

O'

,N—R₃ Ή (Π) kde Ri, R₂, R3, R4 a R₅ znamená totéž co ve vzorci I.

Příprava 9,10-dihydroergopeptinů je v literatuře popsána.

-1 CZ 287080 B6

Podle patentu BE 669 619 se jako katalyzátor používá 5% Pd/Al₂O₃ a hydrogenace probíhá za normálního tlaku 4 hod.

Podle patentu DE 27 08 042 se hydrogenace provádí za normálního tlaku za katalýzy 10% Pd/C a jako rozpouštědlo se používá dimethylformamid.

Německý patentový spis DE 883 153 a také A. Stolí a A. Hofmann (Helv. Chim. Acta 26, 2070 (1943)) popisují katalytickou tlakovou hydrogenaci ergopeptinů obecného vzorce II na dihydroergopeptiny vzorce I. Jako katalyzátory je možno použít hydrogenační katalyzátory jako např. nikl, měď, chrom, paládium, platinu. Nejvhodnějším se ukazuje použití např. paládiové černě na síranu bamatém nebo jiného nosiče vysráženého palladia nebo koloidního palladia. Reakce se provádí při zvýšené teplotě za tlaku 1 až 8 MPa a používají se neutrální rozpouštědla jako např. dioxan nebo benzen,

Podle švýcarských patentů CH 220342, CH 231015 a CH 231017 se dvojná vazba v poloze 9, 10 ergopeptinů obecného vzorce II hydrogenuje katalyticky za zvýšeného tlaku podobně jako ve výše uvedeném patentu DE 883 153.

A. Immr v patentovém spisu CS 95133 popisuje katalytickou hydrogenaci ergopeptinů v následujícím provedení: Jako katalyzátor se používá Raney-Nikl a působením tohoto katalyzátoru probíhá reakce beztlakově v roztoku neutrálních rozpouštědel např. dioxanu při teplotách 15 až 25 °C.

Alternativní metodou - transferhydrogenací katalyzovanou Raney-Niklem (Mayer K., Eich E.: Phazmazie 39(8), 537 (1984)) byla připravena celá řada hydrogenovaných ergopeptinů a klavinů. Jako zdroj vodíku v tomto případě slouží methanol využívaný současně jako rozpouštědlo.

Podstata vynálezu

Postup podle vynálezu řeší novým a jednodušším způsobem přípravu a izolaci 9,10— dihydroergopeptinů obecného vzorce I

kde Ri = methyl, ethyl nebo íso-propyl.

R₂ = benzyl, zso-butyl, sec-butyl, zso-propyl nebo ethyl,

R₃ = atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku,

Ri = atom vodíku nebo halogenu,

R.5 = atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, z ergopeptinů obecného vzorce II

R₅—IV

O (II) kde Ri, R₂, R₃, Rj a R₅ znamená totéž co ve vzorci I, který se nechá reagovat s mravenčanem amonným v neutrálním rozpouštědle nebo ve směsi neutrálních rozpouštědel, za katalýzy hydrogenačním katalyzátorem při teplotě 0 až 100 °C, po dobu 5 min. až 8 hodin.

Reakce probíhá s výhodou za atmosférického tlaku.

Jako neutrální rozpouštědlo se použije rozpouštědlo vybrané ze skupiny tvořené methanolem, ethanolem, isopropanolem, toluenem, tetrahydrofúranem, ethylacetátem, acetonem, nebo směs těchto rozpouštědel.

Vhodným hydrogenačním katalyzátorem je Pd/C o obsahu 1 až 30 % Pd, zvlhčený 5 až 75 % vody.

Po ukončení hydrogenace se přebytek mravenčanu amonného s výhodou rozloží zahříváním reakční směsi na teplotu 30 až 100 °C po dobu 1 až 10 hod., nejvýhodněji při teplotě 40 °C po dobu 2 až 3 hod.

Ergopeptiny obecného vzorce II se redukují transferhydrogenací mravenčanem amonným za katalýzy paládiem na uhlí. Princip reakce spočívá v tom, že se mravenčan amonný za uvedených podmínek rozkládá na plynné produkty:

- vodík, který se účastní hydrogenace

- čpavek, kteiý alkalizuje reakční směs a napomáhá k udržení hydrogenovaných produktů v roztoku

- oxid uhličitý, který se uvolňuje z reakční směsi a inertizuje prostor nad reakční směsí.

Produkty se izolují po odfiltrování katalyzátoru jednoduše převedením do vhodného rozpouštědla a zahuštěním ke krystalizaci.

Nový postup přípravy 9,10-dihydroergopeptinů má, vzhledem ke způsobům hydrogenace uvedeným v dosavadním stavu techniky, řadu předností:

- odstraňuje potřebu používání toxického a nebezpečného dioxanu resp. Vysokovroucího dimethyl-formamidu využitím méně toxických a níževroucích neutrálních rozpouštědel či

-3CZ 287080 B6 jejich směsí např. methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu, ethylacetátu, toluenu, tetrahydrofuranu, acetonu

- nahrazuje polyforický a nebezpečný Raney-Nikl a ostatní nebezpečné hydrogenační katalyzátory mnohem bezpečnějším, vodou vlhčeným katalyzátorem Pd/C, s nímž je možno velmi snadno a bezpečně zacházet

- odstraňuje potřebu používání vodíku v tlakových láhvích

- celá rekce je velmi rychlá, hydrogenace je ukončena po 15 min, přebytek mravenčanu amonného se rozloží do cca 2 hod.

- mravenčan amonný je levná surovina

- reakce probíhá již za normálního tlaku a při laboratorní teplotě, i když lze pracovat i za zvýšeného tlaku

- vznikající CO₂ napomáhá inertizaci prostoru nad reakční směsí a tak k bezpečnému provedení hydrogenace

- bezpečné provádění redukce umožňuje zvětšit objem zařízení a tím i velikost výrobních šarží

- rychlost míchání reakční směsi při transferhydrogenaci, na rozdíl od klasické hydrogenace, nemá výrazný vliv na průběh reakce - proto není k provedení reakce nutno používat nákladných vysokoiychlostních míchadel

- postup transferhydrogenace podle patentu umožňuje jednoduché aparatumí uspořádání, bez velkých nároků na nákladné aparatumí vybavení (není nutno používat autoklávy)

- díly jednoduché izolaci produktů z reakční směsi je dosahováno vysokých výtěžků (90 až

%).

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava dihydroergotaminu

Do baňky bylo předloženo 50 g (titrační obsah 82,2 %) ergotaminu a za míchání byl rozpuštěn ve směsi 500 ml toluenu a 500 ml methanolu. Po rozpuštění ergotaminu bylo k reakční směsi přidáno 30 g 10% Pd/C (obsah 50 % H₂O). Reakční směs se začala zahřívat na teplotu 40 °C. K reakční směsi bylo po částech, v dávkách cca 5 g přisypáno během 5 min 25 g mravenčanu amonného. Reakční směs začala mírně pěnit uvolňováním CO₂. Reakční směs byla zahřívána 2 hod. na teplotu 40 °C. Z teplé reakční směsi byl odfiltrován katalyzátor. Vrstva katalyzátoru byla promyta 1000 ml směsi toluen : methanol =1:1. Filtrát byl zahuštěn na objem cca 100 ml a převede do 2 x 400 ml methanolu ke krystalizaci. Methanolický roztok DH-ergotaminu byl zahuštěn na objem cca 200 ml. Po ochlazení methanolického roztoku začal krystalovat DHergotamin. Krystaly DH-ergotaminu byly odsáty na Bůchnerově nálevce a promyty cca 150 až

200 ml vychlazeného methanolu. Krystaly byly sušeny 20 hod. ve vakuové sušárně při teplotě °C.

Výtěžek: Bylo získáno 40,3 g DH-ergotaminu (obsah titračně 99,3 %) = výtěžek 97 %. Teplota tání = 233,8 °C.

Příklad 2

Příprava dihydroergokristinu

10,0 g ergokristinu (titrační obsah 81,1 %) bylo rozpuštěno ve směsi 100 ml ethylacetátu a 100 ml methanolu. Po rozpuštění ergokristinu bylo k reakční směsi přidáno 6g 10% Pd/C (obsah 50 % H₂O). Reakční směs byla zahřáta na teplotu 40 °C. K reakční směsi bylo po částech, v dávkách cca 2 g přisypáno během 5 min 8 g mravenčanu amonného. Reakční směs

-4CZ 287080 B6 začala mírně pěnit uvolňovaným CO₂. Reakční směs byla zahřívána 2 hod. na teplotu 40 °C. Z teplé reakční směsi byl odfiltrován katalyzátor. Vrstva katalyzátoru byla promyta 200 ml směsi ethylacetát: methanol =1:1: Filtrát byl zahuštěn na objem cca 50 ml a převeden do 2 x 80 ml ethylacetátu ke krystalizaci. Při zahušťování začal krystalovat DH-ergokristin. Ethylacetátový roztok DH-ergokristinu byl zahuštěn na objem cca 50 ml. Po ochlazení ethylacetátového roztoku byl DH-ergokristin odsát na Buchnerově nálevce a promyt cca 80 ml vychlazeného ethylacetátu. Krystaly byly sušeny 20 hodin, ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C.

Výtěžek: Bylo získáno 7,77 g DH-ergokristinu (obsah titračně 99,0 %) = výtěžek 95 %. Teplota tání =199 °C.

Průmyslová využitelnost

Vynález je využitelný ve farmaceutickém průmyslu po výrobu 9,10-dihydroergopeptinů obecného vzorce I se širokým spektrem farmakologických účinků.

Claims (5)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob přípravy 9,10-dihydroergopeptinů obecného vzorce I, (I) kde Ri = methyl, ethyl nebo zso-propyl,

   R₂ = benzyl, zso-butyl, sec-butyl, zso-propyl nebo ethyl,

   R₃ = atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku,

   Rt = atom vodíku nebo halogenu,

   R₅ = atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, z ergopeptinů obecného vzorce II

   -5CZ 287080 B6 (Π) kde R], R₂, R₃, Rj a R₅ znamená totéž co ve vzorci I, vyznačující se tím, že ergopeptin obecného vzorce Π nechá reagovat s mravenčanem amonným v neutrálním rozpouštědle nebo ve směsi neutrálních rozpouštědel, za katalýzy hydrogenačním katalyzátorem při teplotě 0 až 100 °C, po dobu 5 min. až 8 hodin.
2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že reakce probíhá za atmosférického tlaku.
3. 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako neutrální rozpouštědlo se použije rozpouštědlo vybrané ze skupiny tvořené methanolem, ethanolem, isopropanolem, toluenem, tetrahydrofuranem, ethylacetátem, acetonem nebo směs těchto rozpouštědel.
4. 4. působ podle nároku 1, vy zna č uj í c í se tím, že jako hydrogenační katalyzátor se použije Pd/C o obsahu 1 až 30 % Pd, zvlhčený 5 až 75 % vody.
5. 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že po ukončení hydrogenace se přebytek mravenčanu amonného rozloží zahříváním reakční směsi na teplotu 30 až 100 °C po dobu 1 až 10 hod.