CZ281353B6 - Léčivo pro aplikaci při odmítavých reakcích organismu při transplantacích orgánů - Google Patents
Léčivo pro aplikaci při odmítavých reakcích organismu při transplantacích orgánů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281353B6 CZ281353B6 CS922582A CS258292A CZ281353B6 CZ 281353 B6 CZ281353 B6 CZ 281353B6 CS 922582 A CS922582 A CS 922582A CS 258292 A CS258292 A CS 258292A CZ 281353 B6 CZ281353 B6 CZ 281353B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- manufacture
- formula
- organism
- administration
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
- A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Meat, Egg Or Seafood Products (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká použití (4-trifluormethyl)anilidu kyseliny 5-methylisooxazol-4-karboxylové vzorce 1 a/nebo jejího metabolitu, amidu kyseliny N-(4-trifluormethylfenyl)-2-kyano-3-hydroxykrotonové vzorce 2, jakož i fyziologicky přijatelných solí sloučeniny vzorce 2 pro aplikaci při odmítavých reakcích organismu příjemce orgánu proti transplantovanému orgánu.ŕ
Description
Vynález se týká použití (4-trifluormethyl) anilidu kyseliny 5-methylisoxazol-4-karboxylové a/nebo jejího metabolitu, amidu kyseliny N-(4-trifluormethyl-fenyl)-2-kyano-3-hydroxykrotonové, jakož i fyziologicky přijatelných solí druhé uvedené sloučeniny, pro aplikaci při odmítavých reakcích organismu příjemce orgánu proti transplantovanému orgánu, jakož i léčiv, obsahujících uvedené sloučeniny.
Dosavadní stav techniky
Z Evropského patentového spisu č. 13 376 je známý (4-trifluormethyl) anilid kyseliny 5-methylisoxazol-4-karboxylové vzorce 1
jako antiflogistické činidlo. Zde je také popsán způsob výroby této sloučeniny.
Dále je známé, že sloučenina vzorce 1 a její metabolit, amid kyseliny N-(4-trifluormethylfenyl)-2-kyano-3-hydroxykrótonové vzorce 2 q 11
NC — C — C — NH -\Cy / F 3
II c
/ \
HO CH3 mají imunomodulační vlastnosti, takže tyto sloučeniny jsou vhodné jako léčiva proti chronickému onemocnění Graft—versus-Host, jakož i proti onemocnění autoimunitního systému, obzvláště systematickému Lupus erythematodes (EP-A-217 206).
US-patentový spis 4 061 767 popisuje použití anilidových derivátů kyseliny 2-hydroxyethylidenkyanoctové pro výrobu léčiv s antiflogistickým a analgetickým účinkem.
-1CZ 281353 B6
V USA bylo v roce 1990 provedeno 15 000 transplantací orgánů. Větší počet se týkal ledvin, ale přibývalo také transplantací srdce, kůže, plic, jater a pankreasu. U velkého počtu pacientů přitom dochází k odmítavým reakcím těla proti přenášenému orgánu, který pochází od jiného člověka. Při tom se rozlišují tři formy odmítavých reakcí:
hyperakutní, akutní a chronické odmítání.
Hyperakutní odmítavá reakce je v podstatě způsobena protilátkami, cirkulujícími v krvi, které jsou zaměřeny proti tkáni přeneseného orgánu (transplantátu) a ve velmi krátké době, často v průběhu několika minut, vedou k nekrose transplantátu.
Při akutním odmítání transplantátu je odmítavá reakce časově zpomalena. Vedle toho se vyskytuje chronická forma průběhu onemocnění. Transplantát přežívá první rok po transplantaci, může však být v příštích letech organismem odmítán. Dále je známo, že hostitelský vztah transplantátu není samotný omezen na odmítání hostitelským organismem, v určitých případech může nastupovat imunoreakce proti hostitelskému organismu, vycházejíc z transplantátu (EP-A-217 206). Rozlišuje se tedy mezi odmítavou reakcí mezi transplantátem a hostitelem a mezi hostitelem a transplantátem.
Dále je známé, že dochzí k odmítavým reakcím, když se přenášejí orgány různých druhů organismů, například z myši na krysu (Roitt a kol., Immunology, Gower Medical Publishing Ltd., 1985).
Dosud nejsou známá žádná léčiva, která by poskytovala účinnou ochranu proti hyperakutní odmítavé reakci. Na klinikách se dosud dárci a příjemci orgánů testují na nesnášenlivost. U 20 až 40 % pacientů jde při tom o případ, že nemohou přijmout darovávaný orgán. Akutní odmítavou reakci je možno ošetřovat, avšak používané medikamenty vykazují při terapii nefrotoxické vedlejší účinky. Dosud také nejsou známé žádné medikamenty, které by mohly zachytit původ chronických odmítavých reakcí.
Jako podstatný patogenní faktor pro zánik tkáně u transplantátu jsou brány allofilní a xenofilní protilátky (Auchincloss H., Transplantation 46 , 1, 1988). Tyto protilátky jsou v podstatě zodpovědné za odmítání při přenosech orgánů v jednom druhu organismu (allo) nebo mezi dvěma různými druhy organismů (xeno).
Podstata vynálezu
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že sloučenina vzorce 1 a její metabolit, shora uvedená sloučenina 2, vykazují silnou inhibici tvorby allofilních nebo xenofilních protilátek. Tím je umožněno účinně ošetřovat hyperakutní, akutní a chronické reakce příjemce proti transplantovanému orgánu.
Předložený vynález se tedy týká použití (4-trifluormethyl-fenyl) anilidu kyseliny 5-methylisoxazol-4-karboxylové a amidu kyseliny N-(trifluormethylfenyl)-2-kyano-3-hydroxykrotonové a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiv pro aplikaci při odmítavých reakcích organismu příjemce orgánu proti transplantovanému orgánu.
-2CZ 281353 B6
Vhodné fyziologicky přijatelné soli jsou například soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin nebo soli amonné, zahrnující také fyziologicky přijatelné organické amonné base.
Pod pojmem orgán se rozumí všechny orgány savců, obzvláště lidí, například ledviny, srdce, kůže, játra, pankreas, svaly, kosti, střeva nebo žaludek, ale také krev nebo vlasy.
Pod pojmem odmítavá reakce se míní všechna obranná opatření organismu příjemce, která vedou konečně k zániku buněk nebo tkáně přenášeného orgánu, popřípadě která ovlivňují životaschopnost přenášeného orgánu.
Sloučeniny vzorce 1 a 2 se mohou vyrobit následujícím způsobem:
Nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce I
ve kterém značí X atom halogenu, výhodně chloru nebo bromu, s aminem vzorce II NH2 \O/-CF’ na sloučeninu vzorce 1, která se potom může nechat zreagovat za přítomnosti basického činidla na sloučeninu vzorce 2.
Shora uvedené reakce probíhají za standardních podmínek známým způsobem (EP-B-13 376, US 4 061 767).
Výchozí látky pro uvedené reakce jsou známé, nebo se dají lehce vyrobit pomocí metod, známých z literatury.
Předložený vynález se dále týká léčiv, která obsahují účinné množství sloučeniny vzorce 1 nebo sloučeniny vzorce 2 a/nebo fyziologicky přijatelné soli sloučeniny vzorce 2, vedle farmaceuticky vhodných a fyziologicky přijatelných nosičů, zřeďovacích činidel a/nebo jiných účinných a pomocných látek.
Dále se předložený vynález týká také způsobu výroby léčiv pro aplikaci při odmítavých reakcích organismu příjemce orgánu proti transplantovanému orgánu, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina vzorce 1 nebo 2 a/nebo fyziologicky přijatelná sůl sloučeniny vzorce 2 převede s farmaceuticky vhodným a fyziologic-3CZ 281353 B6 ky přijatelným nosičem a popřípadě s dalšími vhodnými účinnými, přídavnými nebo pomocnými látkami, na vhodnou aplikační formu.
Léčiva podle předloženého vynálezu se mohou aplikovat orálně, topicky, rektálně, intravenosně nebo také parenterálně. Aplikace se provádí před, během a po transplantaci orgánu u příjemce a/nebo dárce.
Jako vhodné pevné nebo kapalné aplikační formy je možno uvést například granuláty, dražé, prášky, tablety, (mikro) kapsle, čípky, sirupy, štávy, suspense, emulse, kapky nebo injikovatelné roztoky, jakož i preparáty s protrahovaným účinkem. Při jejich výrobě se používají běžné pomocné látky, jako jsou například nosiče, bubřidla, pojivá, potahové látky, botnací látky, maziva a mazací látky, chutové látky, sladidla nebo látky zprostředkující rozpouštění. Jako často používané pomocné látky je možno uvést například uhličitan hořečnatý, oxid titaničitý, laktosu, mannit a ostatní cukry, mastek, mléčnou bílkovinu, želatinu, škroby, celulosu a její deriváty, živočišné a rostlinné oleje, polyethylenglykoly a rozpouštědla, jako je sterilní voda a jednomocné nebo vícemocné alkoholy, například glycerol.
Výhodně se farmaceutické preparáty vyrábějí a aplikují v jednotkách dávky, přičemž každá jednotka obsahuje jako aktivní substanci určité množství sloučeniny vzorce 1 nebo 2 a/nebo fyziologicky přijatelnou sůl sloučeniny 2. U pevných jednotek dávky, jako jsou tablety, kapsle nebo čípky, může toto množství činit až asi 300 mg, výhodně však 10 až 200 mg.
Pro ošetření pacientů (70 kg), kterým byl transplantován nějaký orgán, se v počáteční fázi po transplantaci aplikuje intravenosně v infuších maximálně 1 200 mg za den a v pozdějších fázích rehabilitace se aplikuje orálně třikrát 300 mg za den sloučeniny vzorce 1 nebo 2 a/nebo odpovídající soli sloučeniny vzorce 2.
Podle okolností je však možno aplikovat také nižší nebo vyšší dávky. Aplikace dávky se může provádět jedním podáním ve formě jediné jednotky dávky, nebo také ve formě většího počtu menších jednotek dávky nebo také vícenásobným podáváním rozdělené dávky v určitých intervalech.
Konečně je také možné kombinovat sloučeninu vzorce 1 nebo 2 a/nebo odpovídající sůl sloučeniny vzorce 2 při výrobě shora uvedených galenických aplikačních forem také s jinými vhodnými účinnými látkami, například s antiurikopatiky, látkami potlačujícími agregaci thrombocytů, analgetiky a steroidními nebo nesteroidními antiflogistiky.
-4CZ 281353 B6
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
Farmakologické zkoušky a výsledky
Krysy (LEW) staré 2 až 3 měsíce se intraperitoneálně (i.p.) sensibilisují 2 . 107 lidských periferních krevních lymfocytů. Intraperitoneální aplikace sloučeniny vzorce 2 počíná čtyři dny před sensibilisací a končí 10 dní po sensibilisaci krys. Vzorky séra se odebírají z ocasní žíly a skladují se při teplotě -80 °C; tepelnou aktivací se vyloučí komplementární funkce.
Přírodně se vyskytující xenofilní protilátky (nXA) a sensibilací indukované xenofilní protilátky (sXA) se titrují a přidají se k lidským periferním krevním lymfocytům (živým) (45 minut při 20 °C). Po intensivním promytí se přidá kozí protilátka proti krysímu IgG a IgM, značená FITC a kvantitativně se stanovuje vazba na sXA nebo nXA pomocí Flow-cytometrie (FACScan, Becton Dickinson).
A) Nesensibilisované krysy
Samčí krysy LEW mají ve svém séru obsažené nXA, které se vážou na vitální lidské periferní krevní lymfocyty, a sice s průměrným IgM-titrem 1:4 as průměrným IgG-titrem menším než 1:1.
Krysy (n = 8), kterým bylo podáváno každý den 10 mg/kg sloučeniny vzorce 2, vykazují v 11. dnu 30% redukci u IgG-titru a 50% redukci u IgM-titru.
B) Sensibilisované krysy
U sensibilisovaných krys se vyskytuje silně zvýšené množství sXA. IgG-titr činí 1 : 1 024 až 1 : 16 384 a IgM-titr činí 1:4 až 1 : 256. IgG-titr zůstává po 50 dní stabilní, zatímco IgM-titr po 10. dnu pomalu klesá.
Sensibilisované krysy (n = 5) se ošetřují 3 a 10 mg/kg sloučeniny vzorce 2. 11. den se dosáhne následujících sXA-titrů:
| Sloučenina (mg/kg) | IgG | IgM |
| 0 | 1 : 2 048 | 1 : 90 |
| 3 | 1 : 25 | 1 : 16 |
| 10 | 1 : 1 | 1 : 1,5 |
Účinek sloučeniny vzorce 2 na tvorbu allofilních protilátek
Samčí krysy Brown-Norway o hmotnosti 200 až 250 g se použijí jako dárci srdce. Srdce se transplantují samčím krysám Lewis o stejné hmotnosti. Všem krysám se podává standardní dieta a voda a v okolí se zachovává 12 hodin světlo a 12 hodin temno.
-5CZ 281353 B6
Krysám (Lewis) se v den transplantace srdce a potom v odstupu 4 dnů odebírá vždy 1 ml krve z ocasní žíly. Titr allofilních protilátek v krvi těchto krys se zjišťuje tak, že se různá zředění krve příjemců inkubují se slezinnými buňkami krys dárcovských (Brown-Norway) a králíka. Cytotoxicita se stanovuje vylučovací metodou Tryptan-Blau. p-Hodnota pro protilátky se stanovuje pomocí standard-T-testu ve srovnání s neošetřenými kontrolními zvířaty.
Ošetření sloučeninou vzorce 2 počíná 4. den po transplantaci. Aplikuje se intraperitoneálně vždy 10 mg/kg sloučeniny 2 dvakrát denně. Počet zvířat, která se současně ošetřují, je 5. Ošetřování končí 17..den. Následující tabulka ukazuje průměr hodnot cytotoxicity (%) během ošetřování.
| Zředění krve | dny po transplantaci | p-hodnota 17. den | |||||
| 0 | 4 | 7 | 11 | 14 | 17 | ||
| 1 : 5 | 3 | 63 | 36 | 19 | 22 | 11 | 0,001 |
| 1 : 25 | 3 | 58 | 31 | 16 | 11 | 6 | 0,001 |
| 1 : 125 | 4 | 34 | 20 | 9 | 6 | 5 | 0,050 |
Příklad 2
Výroba (4-trifluormethyl) anilidu kyseliny 5-methylisoxazol-4-karboxylové (sloučenina vzorce 1)
Roztok 0,05 mol chloridu kyseliny 5-methylisoxazol-4-karboxylové (7,3 g) ve 20 ml acetonitrilu se při teplotě místnosti přidá po kapkách do roztoku 0,1 mol 4-trifluormethylanilinu (16,1 g) ve 150 ml acetonitrilu. Po dvacetiminutovém míchání se vysrážený hydrochlorid 4—trifluormethylanilinu odsaje, dvakrát se promyje vždy 20 ml acetonitrilu a spojené filtráty se za sníženého tlaku zahustí. Získá se takto 12,8 g bílého krystalického (4-trifluormethyl) anilidu kyseliny 5-methylisoxazol-4-karboxylové (sloučenina 1).
Příklad 3
Výroba amidu kyseliny N-(4-trifluormethylfenyl)-2-kyano-3-hydroxykrotonové (sloučenina vzorce 2)
-6CZ 281353 B6
Rozpustí se 0,1 mol (4-trifluormethyl) anilidu kyseliny 5-methylisoxazol-4-karboxylové ve 100 ml methylalkoholu a při teplotě 10 C se smísí s roztokem 0,11 mol (4,4 g) hydroxidu sodného ve 100 ml vody. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut a po zředění vodou se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vysrážené krystaly se odsají, promyjí se vodou a na vzduchu se vysuší. Výtěžek činí 24,4 g amidu kyseliny N-(4-trifluormethylfenyl)-2-kyano-3-hydroxykrotonové (sloučenina 2). Teplota tání (z methylalkoholu): 205 až 206 °C.
Příklad 4
Akutní toxicita po intraperitoneální aplikaci
Zkouška na akutní toxicitu se provádí po intraperitoneální aplikaci testované substance s myšmi NMRI (20 až 25 g) a krysami SD (120 až 195 g). Testovaná substance se suspenduje v 1% roztoku natrium-karboxymethylcelulosy. Různé dávky testované substance se aplikují myším v objemu 10 ml/kg tělesné hmotnosti a krysám v objemu 5 ml/kg tělesné hmotnosti. Pro dávku se použije 10 zvířat. Po 3 týdnech se zjištuje akutní toxicita podle metody Lichfielda a Wilcoxona. Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce :
| Sloučenina 1 akutní toxicita intraperitoneálně LD50 (mg/kg) | sloučenina 2 akutní toxicita intraperitoneálně LD50 (mg/kg) | |
| myši NMRI | 185 (163 až 210) | (100 až 200) |
| krysy SD | 170 (153 až 189) |
-7CZ 281353 B6
Claims (8)
1. Farmaceutický prostředek pro aplikaci při odmítavých reakcích organismu příjemce orgánu proti transplantovanému orgánu, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství (4-trifluormethyl) anilidu kyseliny 5-methylisoxazol-4- a/nebo jejího metabolitu, amidu kyseliny N-(4-trifluormethylfenyl)-2-kyano-3-hydroxykrotonové vzorce 2.
přičemž sloučenina 2 se vyskytuje jako taková, nebo ve formě své fyziologicky přijatelné soli.
2. Použití (4-trifluormethyl) anilidu kyseliny 5-methylisoxazol-4-karboxylové vzorce 1 a/nebo jejího metabolitu, amidu kyseliny N-(4-trifluormethylfenyl)-2-kyano-3-hydroxykrotonové vzorce 2
II
NC— C— C— NH
II / \
HO CH3 přičemž sloučenina 2 se vyskytuje jako taková, nebo ve formě své fyziologicky přijatelné soli, pro výrobu léčiv pro aplikaci při odmítavých reakcích organismu příjemce orgánu proti transplantovanému orgánu.
3. Použití podle nároku 2 pro výrobu léčiv, která se aplikují před, během a/nebo po transplantaci u příjemce nebo dárce orgánu.
4. Použití podle nároků 2 nebo 3 pro výrobu léčiv pro aplikaci při hyperakutních nebo akutních odmítavých reakcích organismu.
5. Použití podle nároků 2 nebo 3 pro výrobu léčiv pro aplikaci při chronických odmítavých reakcích organismu.
6. Použití podle nároků 2 až 5 pro výrobu léčiv pro aplikaci při přenosech orgánů z jednoho druhu organismu na jiný druh.
7. Použití podle nároků 2 až 6 pro výrobu léčiv pro snížení množství allofilních nebo xenofilních protilátek.
8. Použití podle nároků 2 až 7 pro výrobu léčiv pro aplikaci u savců, obzvláště u lidí.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4127737A DE4127737A1 (de) | 1991-08-22 | 1991-08-22 | Arzneimittel zur behandlung von abstossungsreaktionen bei organverpflanzungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ258292A3 CZ258292A3 (en) | 1993-03-17 |
| CZ281353B6 true CZ281353B6 (cs) | 1996-09-11 |
Family
ID=6438804
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS922582A CZ281353B6 (cs) | 1991-08-22 | 1992-08-21 | Léčivo pro aplikaci při odmítavých reakcích organismu při transplantacích orgánů |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5728721A (cs) |
| EP (1) | EP0529500B1 (cs) |
| JP (1) | JP3285226B2 (cs) |
| KR (1) | KR100253450B1 (cs) |
| AT (1) | ATE113835T1 (cs) |
| AU (1) | AU654031B2 (cs) |
| CA (1) | CA2076555C (cs) |
| CZ (1) | CZ281353B6 (cs) |
| DE (2) | DE4127737A1 (cs) |
| DK (1) | DK0529500T3 (cs) |
| ES (1) | ES2065738T3 (cs) |
| HU (1) | HU219402B (cs) |
| IL (1) | IL102886A (cs) |
| MX (1) | MX9204875A (cs) |
| RU (1) | RU2067862C1 (cs) |
| SK (1) | SK279323B6 (cs) |
| TW (1) | TW210284B (cs) |
| ZA (1) | ZA926310B (cs) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4127737A1 (de) | 1991-08-22 | 1993-02-25 | Hoechst Ag | Arzneimittel zur behandlung von abstossungsreaktionen bei organverpflanzungen |
| US6133301A (en) * | 1991-08-22 | 2000-10-17 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Pharmaceuticals for the treatment of rejection reactions in organ transplantations |
| US5624946A (en) * | 1994-07-05 | 1997-04-29 | Williams; James | Use of leflunomide to control and reverse chronic allograft rejection |
| EP0787491B1 (en) * | 1994-10-17 | 2000-07-26 | Aventis Pharma Ltd. | Preventive and remedy for type i allergic diseases |
| DE19547648A1 (de) * | 1995-12-20 | 1997-06-26 | Hoechst Ag | Zubereitung, enthaltend High Density Lipoproteine und Crotonsäureamidderivate |
| DE19610955A1 (de) * | 1996-03-20 | 1997-09-25 | Hoechst Ag | Kombinationspräparat, enthaltend 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)- anilid und N-(4-Trifluormethylphenyl)-2-cyan-3- hydroxycrotonsäureamid |
| US6011051A (en) * | 1996-07-31 | 2000-01-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Use of isoxazole and crotonamide derivatives for the modulation of apoptosis |
| ATE196764T1 (de) * | 1997-08-08 | 2000-10-15 | Aventis Pharma Gmbh | Kristallform von 5-methylisoxazol-4-carbonsäure- (4-trifluormethyl)-anilid |
| DE19857009A1 (de) * | 1998-12-10 | 2000-06-15 | Aventis Pharma Gmbh | Zubereitung mit verbesserter therapeutischer Breite, enthaltend Nukleotidsyntheseinhibitoren |
| DE19908527C2 (de) * | 1999-02-26 | 2001-08-30 | Aventis Pharma Gmbh | Verfahren zur Kristallisation von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazol-4-carboxamid |
| FR2802101B1 (fr) | 1999-12-10 | 2003-02-28 | Aventis Pharma Sa | Association de cymemazine et d'un neuroleptique atypique |
| DE19960443C2 (de) * | 1999-12-15 | 2002-05-08 | Aventis Pharma Gmbh | Verfahren zur Auffindung von Nukleotidsyntheseinhibitoren mit weniger Nebenwirkungen |
| US20030153536A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-08-14 | Mitchell Glass | Compounds and methods of treating transplant rejection |
| WO2005011669A1 (ja) * | 2003-08-05 | 2005-02-10 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 経皮投与用医薬組成物 |
| US20050158371A1 (en) * | 2002-02-12 | 2005-07-21 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Novel external agent |
| US20060024376A1 (en) * | 2004-07-30 | 2006-02-02 | The University Of Chicago | Methods and compositions for reducing toxicity associated with leflunomide treatment |
| DE102005017592A1 (de) * | 2005-04-16 | 2006-10-19 | Lindner, Jürgen, Dr. med. | Darreichungsformen und Kombinationspräparate von Pyrimidinbiosyntheseinhibitoren zur Erzielung zusätzlicher Wirkungen auf das Immunsystem |
| CN105272882B (zh) * | 2014-07-23 | 2019-05-31 | 欣凯医药化工中间体（上海）有限公司 | 一种环保简便制备泰瑞米特的方法 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2436263C2 (de) | 1974-07-27 | 1983-02-17 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Thiazolidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| ES448386A1 (es) | 1975-06-05 | 1978-04-16 | Hoechst Ag | Procedimiento para la preparacion de anilidas de acido 5-me-til-isoxazol-4-carboxilico. |
| NL186239B (nl) * | 1975-06-05 | Hoechst Ag | Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor de bereiding van een 2-hydroxyethylideencyaanazijnzuuranilide geschikt voor toepassing bij deze werkwijze. | |
| DE2854439A1 (de) | 1978-12-16 | 1980-07-03 | Hoechst Ag | Ein isoxazolderivat, verfahren zu seiner herstellung, diese verbindung enthaltende mittel und verwendung |
| GB8320969D0 (en) * | 1983-08-03 | 1983-09-07 | Ici Plc | Transparent sheet |
| DE3405727A1 (de) | 1984-02-17 | 1985-08-22 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Isoxazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3534440A1 (de) * | 1985-09-27 | 1987-04-02 | Hoechst Ag | Arzneimittel gegen chronische graft-versus-host-krankheiten sowie gegen autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen lupus erythematodes |
| US5268382A (en) | 1985-09-27 | 1993-12-07 | Hoechst Aktiengesellschaft | Medicaments to combat autoimmune diseases, in particular systemic lupus erythematosus |
| US5100899A (en) | 1989-06-06 | 1992-03-31 | Roy Calne | Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof |
| DE4101324A1 (de) | 1991-01-18 | 1992-07-23 | Hoechst Ag | Isoxazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US6133301A (en) * | 1991-08-22 | 2000-10-17 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Pharmaceuticals for the treatment of rejection reactions in organ transplantations |
| DE4127737A1 (de) * | 1991-08-22 | 1993-02-25 | Hoechst Ag | Arzneimittel zur behandlung von abstossungsreaktionen bei organverpflanzungen |
| DE59203828D1 (de) | 1991-10-23 | 1995-11-02 | Hoechst Ag | N-phenyl-2-cyano-3-hydroxycrotonsäureamidderivate und deren Verwendung als Arzneimittel mit immunmodulatorischer Eigenschaft. |
| US5624946A (en) | 1994-07-05 | 1997-04-29 | Williams; James | Use of leflunomide to control and reverse chronic allograft rejection |
| US6223209B1 (en) * | 1997-09-30 | 2001-04-24 | Ncr Corporation | Distributed world wide web servers |
-
1991
- 1991-08-22 DE DE4127737A patent/DE4127737A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-08-04 TW TW081106144A patent/TW210284B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-08-19 HU HU9202702A patent/HU219402B/hu unknown
- 1992-08-19 AT AT92114146T patent/ATE113835T1/de active
- 1992-08-19 EP EP92114146A patent/EP0529500B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-19 ES ES92114146T patent/ES2065738T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-19 DE DE59200773T patent/DE59200773D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-19 DK DK92114146.1T patent/DK0529500T3/da active
- 1992-08-20 IL IL10288692A patent/IL102886A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-08-20 KR KR1019920014957A patent/KR100253450B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-20 US US07/932,577 patent/US5728721A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-21 AU AU21247/92A patent/AU654031B2/en not_active Expired
- 1992-08-21 RU SU925052472A patent/RU2067862C1/ru active
- 1992-08-21 MX MX9204875A patent/MX9204875A/es unknown
- 1992-08-21 CA CA002076555A patent/CA2076555C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-21 CZ CS922582A patent/CZ281353B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-08-21 SK SK2582-92A patent/SK279323B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-08-21 ZA ZA926310A patent/ZA926310B/xx unknown
- 1992-08-21 JP JP22233992A patent/JP3285226B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-12-23 US US08/997,723 patent/US6288098B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-07-25 US US10/626,600 patent/US7402601B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3285226B2 (ja) | 2002-05-27 |
| EP0529500A1 (de) | 1993-03-03 |
| CA2076555A1 (en) | 1993-02-23 |
| US20050080118A1 (en) | 2005-04-14 |
| MX9204875A (es) | 1993-02-01 |
| DK0529500T3 (da) | 1995-04-18 |
| KR930003915A (ko) | 1993-03-22 |
| HU219402B (hu) | 2001-04-28 |
| DE59200773D1 (de) | 1994-12-15 |
| EP0529500B1 (de) | 1994-11-09 |
| ES2065738T3 (es) | 1995-02-16 |
| US5728721A (en) | 1998-03-17 |
| CA2076555C (en) | 2003-07-29 |
| AU2124792A (en) | 1993-02-25 |
| CZ258292A3 (en) | 1993-03-17 |
| KR100253450B1 (ko) | 2000-07-01 |
| RU2067862C1 (ru) | 1996-10-20 |
| US6288098B1 (en) | 2001-09-11 |
| SK279323B6 (sk) | 1998-10-07 |
| TW210284B (cs) | 1993-08-01 |
| AU654031B2 (en) | 1994-10-20 |
| SK258292A3 (en) | 1995-09-13 |
| ZA926310B (en) | 1993-04-28 |
| HUT64845A (en) | 1994-03-28 |
| DE4127737A1 (de) | 1993-02-25 |
| IL102886A (en) | 1996-01-19 |
| JPH05208909A (ja) | 1993-08-20 |
| US7402601B2 (en) | 2008-07-22 |
| ATE113835T1 (de) | 1994-11-15 |
| IL102886A0 (en) | 1993-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ281353B6 (cs) | Léčivo pro aplikaci při odmítavých reakcích organismu při transplantacích orgánů | |
| JPH05208908A (ja) | 慢性の対宿主移植片疾患治療剤 | |
| JP2650757B2 (ja) | 免疫抑制剤として有用な４‐キノリンカルボン酸誘導体 | |
| JPH05507697A (ja) | 臓器移植拒絶反応の治療 | |
| US3759921A (en) | Method of suppressing immuneresponse with 1 substituted-3-(2 pyrimidyl)ureas | |
| SK319892A3 (en) | N-phenyl-2-cyano-3-hydroxycrotonamide derivatives, method of their poduction and their using for manufacture of medicines with immunomodulating effect | |
| US6133301A (en) | Pharmaceuticals for the treatment of rejection reactions in organ transplantations | |
| JPS63201187A (ja) | ４−チアゾリジンカルボン酸誘導体、その製造法および医薬品組成物 | |
| US4892876A (en) | Method for inhibiting HIV and an pharmaceutical composition therefor | |
| JPH01246218A (ja) | 免疫調節剤 | |
| US4654333A (en) | Treatment of multiple sclerosis | |
| US5503830A (en) | Compounds having immunostimulating activity and methods of use thereof | |
| US4419367A (en) | Stimulant | |
| LT3589B (en) | Using of known combination for treatment of rejection reaction by transplantation of organs | |
| KR0132568B1 (ko) | 이뇨 또는 항고혈압 조성물 | |
| US20240197816A1 (en) | Composition and method for prolong survival of transplant and recipient | |
| US3862061A (en) | Imidazole derivatives | |
| JPS61126026A (ja) | イソキノリンスルホン酸アミドを有効成分とする抗癌剤 | |
| US10343997B1 (en) | Ursolic acid derivatives | |
| SU1069385A1 (ru) | Бромид 2-амино-3-(1-адамантилкарбонилметил)-1-( @ -пиперидино-этил)-бензимидазоли , обладающий способностью угнетать иммунитет | |
| JPH0326168B2 (cs) | ||
| JPS5930682B2 (ja) | 家畜の代謝性疾患の予防および治療方法 | |
| JPH05201876A (ja) | Ｆｋ５６５の副作用軽減剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20120821 |