CZ280553B6 - Kmen Mycelium sterilae MS 2929 produkující cyklosporiny submerzním způsobem fermentace - Google Patents
Kmen Mycelium sterilae MS 2929 produkující cyklosporiny submerzním způsobem fermentace Download PDFInfo
- Publication number
- CZ280553B6 CZ280553B6 CZ942089A CZ208994A CZ280553B6 CZ 280553 B6 CZ280553 B6 CZ 280553B6 CZ 942089 A CZ942089 A CZ 942089A CZ 208994 A CZ208994 A CZ 208994A CZ 280553 B6 CZ280553 B6 CZ 280553B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- production
- cyclosporins
- sterilae
- mycelium
- strain
- Prior art date
Links
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 title claims abstract description 32
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 title claims abstract description 29
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 title claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 31
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 abstract description 7
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 abstract description 7
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 abstract description 7
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 abstract description 6
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 239000013587 production medium Substances 0.000 description 7
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 4
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 4
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 3
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 3
- 235000021433 fructose syrup Nutrition 0.000 description 3
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- WTLKTXIHIHFSGU-UHFFFAOYSA-N 2-nitrosoguanidine Chemical compound NC(N)=NN=O WTLKTXIHIHFSGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000256059 Culex pipiens Species 0.000 description 1
- 241000256113 Culicidae Species 0.000 description 1
- 241000875119 Cylindrocarpon lucidum Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 241000427940 Fusarium solani Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000907564 Sydowia Species 0.000 description 1
- 241001149964 Tolypocladium Species 0.000 description 1
- 241001149960 Tolypocladium inflatum Species 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- -1 glucose or fructose Chemical class 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007003 mineral medium Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000007320 rich medium Substances 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 239000007362 sporulation medium Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
Nový vysokoprodukční kmen mikroorganismu Mycelium sterilae MS 2929, využitelný pro výrobu cyklosporinů, zejména cyklosporinu A, submerzním způsobem fermentace. Cyklosporin A je substancí pro výrobu imunosupresivních léčiv.
ŕ
Description
Mycelium sterilae MS 2929 produkující cyklosporiny submerzním způsobem fermentace
Oblast techniky
Vynález se týká nového kmene Mycelium sterilae MS 2929, produkujícího cyklosporiny v podmínkách submerzní fermentace. Cyklosporiny jsou cyklické neutrální, nepolární undekapeptidy mikrobiálního původu. V současné době je známo 25 různých cyklosporinů, označených písmeny A - Z (Helv. Chim. Acta 70, 13 /1977/). Z klinického hlediska je nejdůležitější cyklosporin A, který se používá pro své imunosupresní účinky v oblasti transplantační chirurgie a při léčbě autoimunitních chorob.
Dosavadní stav techniky
Cyklosporiny jsou produkovány celou řadou divokých kmenů vláknitých hub (Sydowia 39, 22 /1986/, Microbios Letters 45, 6 5 /1990/). Výroba cyklosporinů vyžaduje vyšlechtění a stabilizaci vysokoprodukčního kmene, který si dlouhodobě zachovává standardní produkční schopnosti. Z rešerše patentové literatury vyplývá, že pro průmyslové využití byly vyšlechtěny vysokoprodukční kmeny Cylindrocarpon lucidum Booth, NRRL 5760 (švýcarský patent č.589716), Fusarium solani, MCI - 549, MCI - 1550 (japonský patent č.8263093), Tolypocladium inflatum Gams, NRRL 8044 (švýcarský patent č.603790), Tolypocladium terricola, CCEB 2-201 M (československý patent č.2624).
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je nový kmen Mycelium sterilae MS 2929 uložený pod číslem 8184 v Mezinárodní sbírce mikroorganismů (CCM) Masarykovy university v Brně. Předmětný kmen byl vyšlechtěn opakovanou mutací původního kmene izolovaného ze skleníkové populace infikovaných larev komárů Culex pipiens. Výchozí izolát byl po přeočkováni na syntetické médium ztužené agarem nestálý a spontánně disocioval na bílé neprodukční a fialově pigmentované produkční formy.
Pigmentové kolonie byly použity jako výchozí materiál pro přípravu nového vysokoprodukčního kmene Mycelium sterilae MS 2929. Cílem šlechtění bylo vytvořit vysokoprodukční kmen, nesoucí takový morfologický znak, který je charakterizovaný vysokým stupněm trofické závislosti mezi C-složkou média a produkcí cyklosporinů, aby již po jedné pasáži na kultivačním médiu, obsahujícím nevhodný C-zdroj došlo k disociaci kmene na neprodukční morfologicky odlišné formy.
Homogenizovaná primární submerzní kultura pigmentující formy divokého kmene byla nejprve exponována UV zářením o výkonu 30 J.m2-s-1 po dobu 300 sekund. Přežívající hyfové částice byly regenerovány na agarem ztužených chudých minerálních médiích. Pigmentovaní mutanti, produkující cyklosporiny v koncentraci vyšší než 250 mg.l-1 produkčního média, byli pasážováni na minerálním médiu s vysokým obsahem monosacharidu a pouze takoví mutanti, kteří na tomto médiu revertovali do neprodukčních světlých forem,
-1CZ 280553 B6 byli použiti jako výchozí materiál pro další šlechtění. Takto vybrané kmeny byly dále vystaveny působení nitrosoguanidinu po dobu 60 minut. Z následného rozsevu byli opět vybráni ti vysokoprodukční pigmentovaní mutanti, kteří na bohatém médiu revertovali do světlých neprodukčních forem. Tito mutanti byli opětovně vystaveni UV záření o stejné intenzitě po dobu 600 sekund, kdy přežívalo méně než 0.1 % hyfálních částic, které byly opět testovány na produkci cyklosporinů a morfologickou stabilitu na bohatém médiu a opět mutovány pomocí nitrosoguanidinu. Celý cyklus byl za stejných podmínek opakován čtyřikrát po sobě.
Získaní finální mutanti byli stabilizováni na minerálním agarem ztuženého médiu s 0.3 % kvasničného autolyzátu při 25 °C. Stabilizovaní mutanti byli otestováni v podmínkách submerzní kultivace na produkci cyklosporinů a morfologickou stabilitu při použití bohatých C,N-médií. Na základě výsledků byl jako nejvhodnější vybrán mutant Mycelium sterilae MS 2929, který vykazuje vysoké produkční schopnosti v podmínkách submerzní fermentace a vysokou schopnost revertovat v neprodukční formu při použití syntetického média, obsahujícího jako jediný C-zdroj monosacharidy, zejména glukózu a fruktózu.
Nový kmen Mycelium sterilae MS 2929 je charakterizován výrazně zpomaleným růstem. Na sladinovém agaru s 0.3 % kvasničného autolyzátu tvoří kmen tmavě pigmentové kolonie, dosahující po 10 dnech kultivace při 25 °C průměru 4 až 6 mm. Povrch kolonií je radiálně vrásčitý, lesklého až sametového vzhledu, s tendencí tvořit substrátové mycelium, spíše suchý, bez tvorby krůpějí nebo jiných forem exsudátu. Kolonie jsou černofialové až černé a pigment je produkován i do okolního kultivačního média.
Na sladinovém agaru s 0.3 % kvasničného autolyzátu vytváří kmen nepravidelně zduřelé hyfy, připomínající chlamydospory, nevytváří konidiofory ani konidie, patrná jsou pouze konidiím podobná terminální apresoria. V submerzní kultuře tvoří kmen sterilní hyfy, které se rozpadají v tvarově variabilní arthrosporoidní hyfová tělíska, tvorba apresorií je redukována. Charakteristickým znakem nového kmene Mycelium sterilae MS 2929 je jeho morfologická nestabilita při kultivaci na takových médiích, která obsahují jako jediný zdroj uhlíku monosacharidy, například glukózu nebo fruktózu. Na těchto médiích se kmen obvykle již po první pasáži zvrhává na nízkoprodukční šedavé formy, které po 3 až 7 pasážích, v závislosti na složení kultivačního média, přecházejí ireverzibilně na bílé, v podmínkách submerzní kultivace, neprodukční formy. Na médiích, jejichž uhlíkatý zdroj je tvořen disacharidy nebo polysacharidy, například maltózou, sacharózou, dextrózou a podobně, si kmen zachovává své morfologické i produkční vlastnosti i po dlouhodobém pasážování.
Od původního divokého kmene se Mycelium sterilae MS 2929 liší závislostí na uhlíkatém zdroji kultivačního média, retardovaným růstem, zbarvením, extracelulární produkcí černého pigmentu a vysokou a stálou produkcí cyklosporinů v podmínkách submerzní fermentace.
Vlastnosti nového kmene Mycelium sterilae MS 2929 umožňují jeho použití k výrobě cyklosporinů, zejména cyklosporinu A v podmínkách submerzní fermentace.
-2CZ 280553 B6
Produkční vlastnosti nového kmene jsou uvedeny v následujících příkladech. Uvedené příklady pouze ilustrují produkční aktivitu kmene Mycelium starilae MS 2929 a v žádném případě neomezují jeho další použití.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Z 18 dnů staré kultury kultivované na tuhém sporulačním médiu o složení (g.l-1): malt extract Difco 20.0, vitamin free casamino acids Difco 4.0, pH 6.0, při teplotě 24 °C se připraví suspenze inokulačních částic ve fyziologickém roztoku. Touto suspenzí, která obsahuje 104 až 105 inokulačních částic v 1 ml, se zaočkují 250 ml Erlenmeyerovy baňky s předem vysterelizovaným inokulačním médiem o složení (g.l-1): sacharóza 30.0, kukuřičný extrakt přáškový 15.0, enzymatický hydrolyzát kaseinu 15.0, NH4H2PO4 10.0, MgSO4 . 7 H2O 0.2, pH 6.0, vždy 8 ml suspenze na 60 ml média. Erlenmeyerovy baňky se kultivují na rotační třepačce po dobu 96 hodin při teplotě 24 °C, 200 otáčkách za minutu a excentricitě 5.5 cm.
Inokulum se po skončení inokulační fáze přeočkuje do předem připraveného vysterilizovaného produkčního média o složení (g.l-1): sacharóza 60.0, enzymatický hydrolyzát kaseinu 40.0, NH4H2PO4 4.0, (NH4)2SO4 4.0, KC1 1.0, NaCl 1.0, CaCl2 0.2, MgSO4 . 7 H20 0.2, pH 6.0 ve 250 ml Erlenmeyerových baňkách, vždy 6 ml inokula na 60 ml produkčního média. Kultivace takto naočkovaných Erlenmeyerových baněk se realizuje na rotační třepačce při teplotě 24 °C, 200 otáčkách za minutu a excentricitě 5.5 cm.
Po 10 dnech kultivace se stanoví produkce jednotlivých cyklosporinů v methanolickém extraktu mycelia metodou vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC). Vyfermentovaná kultivační tekutina se centrifuguje po dobu 10 minut při 4 000 otáčkách za minutu. Supernatant se oddělí a sediment, tvořený houbovým myceliem, se extrahuje v methanolu po dobu 10 minut v ultrazvukové lázni.
Produkce cyklosporinů činila 2.492 mg v 1 ml fermentační tekutiny, z toho bylo 62.0 % cyklosporinů A, 17.3 % cyklosporinů B a 20.1 % cyklosporinů C. Produkce cyklosporinů D,F a G byla ve stopách. Suchá hmotnost mycelia byla 34.6 g vil fermentační tekutiny.
Příklad 2
Submerznín inokulem, připraveným stejným způsobem jako v příkladu 1, se zaočkuje předem vysterilizované produkční médium o složení (g.l-1): fruktózový sirup 60.0, enzymatický fydrolyzát kaseinu 40.0, NH4H2PO4 6.0, MgSO4 . 7 H2O 0.2, pH 5.8, v 1 000 ml
-3CZ 280553 B6
Erlenmeyerových baňkách, vždy 20 ml inokula na 200 ml média. Tyto Erlenmeyerovy baňky se kultivují na rotační třepačce při teplotě 24 °C, 200 otáčkách za minutu a excentricitě 5.5 cm. Během submerzní fermentace se provede třetí a šestý den trvání produkční fáze dávkování sterilním fruktózovým sirupem, vždy v množství 30 g fruktózového sirupu na 1 1 produkčního média.
Po 10 dnech kultivace se připraví methanolický extrakt mycelia tak, jak je uvedeno v příkladu 1.
Produkce cyklosporinů činila 2.688 mg v 1 ml fermentační tekutiny, z toho bylo 73.8 % cyklosporinů A, 12.3 % cyklosporinů B a 13.4 % cyklosporinů C, ostatní cyklosporiny byly produkovány ve stopách. Suchá hmotnost mycelia byla 28.6 g v 1 1 fermentační tekutiny.
Příklad 3
Submerznín inokulem, připraveným analogickým způsobem jako v příkladu 1, se zaočkuje předem vysterilizované produkční médium o složení (g.l-1): sorbit 40.0, dextróza 40.0, enzymatický hydrolyzát kaseinu 10.0, NH4H2PO4 4.0, (NH4)2SO4 4.0, KC1 0.4, MgSO4. 7 H2O 0.4, pH 5.6, v 1 000 ml laboratorním fermentoru, v množství 60 ml inokula na 600 ml produkčního média. Submerzní fermetnace probíhá při teplotě 24 °C, 280 otáčkách míchadla za minutu, vzdušnění 0.4 wm a přetlaku 10 kPa. Během kultivace je mezi 80 až 140 kultivační hodinou kontinuálně dávkován sterilní roztok D,L-valinu tak, že výsledná dávka tohoto činí po skončení dávkování 8.0 g v 1 1 fermentační tekutiny.
Po deseti dnech trvání produkční fáze se připraví methanolický extrakt mycelia obdobným způsobem jako je uvedeno v příkladu 1.
Produkce cyklosporinů činila 2.341 mg v 1 ml fermentační tekutiny, z toho 82.7 % cyklosporinů A, 8.6 % cyklosporinů B a 8.0 % cyklosporinů C, ostatní cyklosporiny se vyskytovaly ve stopách. Suchá hmotnost mycelia byly 21.7 g vil fermentační tekutiny.
Průmyslová využitelnost
Postup podle vynálezu je určen pro průmyslovou výrobu cyklosporinů, zejména cyklosporinů A, který je substancí pro výrobu imunosupresních léčiv. Submerzní fermentace je běžnou průmyslovou výrobní metodou.
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKYKmen Mycelium sterilae MS 2929, produkující cyklosporiny submerznín způsobem fermentace, který je uložený pod číslem 8184 Mezinárodní sbírce mikroorganismů (CCM) Masarykovy univerzity Brně.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ942089A CZ280553B6 (cs) | 1994-08-30 | 1994-08-30 | Kmen Mycelium sterilae MS 2929 produkující cyklosporiny submerzním způsobem fermentace |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ942089A CZ280553B6 (cs) | 1994-08-30 | 1994-08-30 | Kmen Mycelium sterilae MS 2929 produkující cyklosporiny submerzním způsobem fermentace |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ208994A3 CZ208994A3 (en) | 1996-02-14 |
| CZ280553B6 true CZ280553B6 (cs) | 1996-02-14 |
Family
ID=5464346
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ942089A CZ280553B6 (cs) | 1994-08-30 | 1994-08-30 | Kmen Mycelium sterilae MS 2929 produkující cyklosporiny submerzním způsobem fermentace |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ280553B6 (cs) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7361636B2 (en) | 2004-10-06 | 2008-04-22 | Amr Technology, Inc. | Cyclosporin alkynes and their utility as pharmaceutical agents |
| US7378391B2 (en) | 2004-09-29 | 2008-05-27 | Amr Technology, Inc. | Cyclosporin alkyne analogues and their pharmaceutical uses |
| US7511013B2 (en) | 2004-09-29 | 2009-03-31 | Amr Technology, Inc. | Cyclosporin analogues and their pharmaceutical uses |
| US7538084B2 (en) | 2003-03-17 | 2009-05-26 | Amr Technology, Inc. | Cyclosporins |
| US7696166B2 (en) | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne/alkene analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
| US7696165B2 (en) | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
-
1994
- 1994-08-30 CZ CZ942089A patent/CZ280553B6/cs not_active IP Right Cessation
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7538084B2 (en) | 2003-03-17 | 2009-05-26 | Amr Technology, Inc. | Cyclosporins |
| US7378391B2 (en) | 2004-09-29 | 2008-05-27 | Amr Technology, Inc. | Cyclosporin alkyne analogues and their pharmaceutical uses |
| US7511013B2 (en) | 2004-09-29 | 2009-03-31 | Amr Technology, Inc. | Cyclosporin analogues and their pharmaceutical uses |
| US7361636B2 (en) | 2004-10-06 | 2008-04-22 | Amr Technology, Inc. | Cyclosporin alkynes and their utility as pharmaceutical agents |
| US7632807B2 (en) | 2004-10-06 | 2009-12-15 | Albany Molecular Research, Inc. | Cyclosporin alkynes and their utility as pharmaceutical agents |
| US7696166B2 (en) | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne/alkene analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
| US7696165B2 (en) | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ208994A3 (en) | 1996-02-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Bae et al. | Optimazation of submerged culture conditions for exo-biopolymer production by Paecilomyces japonica | |
| RU1836425C (ru) | Способ получени комплексного антибиотика циклоспорина и/или его компонентов и штамм грибка ТоLYросLаDIUм VаRIUм | |
| KR101222233B1 (ko) | 항생물질의 고 생산 균주와 그 제조방법 및 용도 | |
| RU2112807C1 (ru) | Способ получения иммунодепрессанта циклоспорина а и штамм tolypocladium species свs630.92, продуцирующий циклоспорин а | |
| US5747330A (en) | Antibiotic producing microbe | |
| KR101023923B1 (ko) | 글루타티온을 생산하는 방법 | |
| CZ280553B6 (cs) | Kmen Mycelium sterilae MS 2929 produkující cyklosporiny submerzním způsobem fermentace | |
| Isaac et al. | Production of cyclosporins by Tolypocladium niveum strains | |
| JP2983638B2 (ja) | 高生産性細胞融合変異株によるサイクロスポリンａの製造方法 | |
| CZ280552B6 (cs) | Kmen Tolypocladium sp. MS 3029, uložený pod CCM 8185 pro výrobu cyklosporinů v podmínkách stacionární fermentace | |
| Anné | Comparison of penicillins produced by inter-species hybrids from Penicillium chrysogenum | |
| Howard et al. | Cysteine transport and sulfite reductase activity in a germination-defective mutant of Histoplasma capsulatum | |
| Agathos et al. | Enhancement of cyclosporin production in a Tolypocladium inflatum strain after epichlorohydrin treatment | |
| US5854276A (en) | Substance WF16616, process for production thereof, and use thereof | |
| JPH09313169A (ja) | 酵母エキスの製造法 | |
| KR100208968B1 (ko) | 고핵산 효모엑기스 제조에 이용되는 Saccharomyces cerevisiae NS 9 균주 | |
| JP3779747B2 (ja) | 新菌株及びそれを用いた貴腐ワインの製造方法 | |
| Ramm et al. | Biosynthesis of the phytotoxin tentoxin: I. Synthesis by protoplasts of Alternaria alternata | |
| Morrow et al. | Comparative analysis of the in vitro growth of the hyphal body and mycelial stage of the entomopathogenic fungus, Nomuraea rileyi | |
| EP0187528B1 (en) | A new compound fr-68504, production thereof and use thereof | |
| CN116218687A (zh) | 一株产黄色素的臭曲霉菌及其应用 | |
| JP2000509019A (ja) | スクレロデルマ・テキセンスからの抗真菌性ペプチド | |
| CZ245694A3 (en) | Novel industrial production strain of claviceps paspali micro-organism | |
| KR20020082654A (ko) | 액체배양에 의한 천연 송이버섯 균사체의 대량생산방법 | |
| JPH05268976A (ja) | ３−デオキシアフィディコリンの製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20080830 |