CZ280196A3 - Immunotherapeutical agent and application thereof - Google Patents
Immunotherapeutical agent and application thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ280196A3 CZ280196A3 CZ962801A CZ280196A CZ280196A3 CZ 280196 A3 CZ280196 A3 CZ 280196A3 CZ 962801 A CZ962801 A CZ 962801A CZ 280196 A CZ280196 A CZ 280196A CZ 280196 A3 CZ280196 A3 CZ 280196A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- vaccae
- antigenic
- tumor
- tumors
- growth
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/04—Mycobacterium, e.g. Mycobacterium tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká imuna^herapeutických činidel·, použitelných při zpožďování vývoje nebo i pni prevenci růstu tumorů.
Dosavadní stav techniky
Byl již vysloven názor, že imunitní systém je schopen působit prevenčné na růst tumorů, případně zpoždovst jejich růst při nejmensím v některých případech, s některá studie mají' snahu skutečně podporovat tento názor» Tak Coley YÍ.B. v Treatment of Inoperable Malignant Tumours v/ith toxins of erysipelas and the Bacillus prodigiosus” popsal tes imunotherapeutický způsob, který se zdá být účinný proti omezenému počtu tumorů mesodermálního původu, a to vyvoláním nekrotizujícího mechanismu podobného onomu, který hraje roli v Kochově xmunotherapii v případě tuberkulosy. Od té doby bylo zaznamenáno mnoho pokusů v oboru imunotherapie rakoviny na podkladu vyvolání rychlé nekrosy tkáně podobně, jak to v některých případech dosáhl Coley.
Je známo, že jsou nejméně dva typy zrání pomocných I buněk, označovaných jako TH1 a TH2o Prvé z nich jsou spojeny se vznikem interleukinu 2 (IL2), interferonu (TPN-y), cytotoxických T buněk (CTLs), se sníženým vznikem antilátek a regulováním vzniku buněk TH2 směrem dolů. Druhé z nich produkují IL4, IL5, podporují produkci antilátek a buněk regulujících TH1 směrem dolů0 Koch-ův fenomenon, pravděpodobně vyvolán Coley
- · j ϋioxinem, je pravděpodobně výsledkem směsi vyzrálých buněk TK1 + TH2.
Bylo zjištěno, že jsou dvě kategorie imunitní reaktivity, jež mohou pravděpodobně spolupůsobit při kontrolování tumorů a v obou případech je možné jejich vyvolání vakcinou 3CC- (Bacillus Calmette-C-uerin) □ Prvý z těchto mechanismů je spojen s destrukcí tkáně, jak je to patrné z příkladů imunotherapie dle
-2Koch-a a Coley-e, jakož i plyne z imunotherapie tumorů použitím TNF ok , a pravděpodobně zahrnuje poškození tkáně, způsobené cytokininem na zánětlivých místech, vhodně k tomu uzpůsobených Koch-ovým jevem v závislosti na T-bunkách, Zdá se, že tento mechanismus je účinný proti cumorům mesodermálního původu. Druhý z mechanismů, založený na imunitní odezvě vlastních tumorových buněk, může být účinný proti tumorům jakéhokoli původu. Nepřímý důkaz existence nespecifických THl na podkladu antitumorového mechanismu je dán úspěchem použití rekombinantního interleukinu 12, velmi mocného induktoru THl, při experimentech s rakovinovými tkáněmi.
Zlá se za to, že Mycobakterie, to při použití, jež vyloučí indukování Koch-ova mechanismu, mohou být schopné ihned rozeznat utlumené autologní buňky cestou epitopů tepelně šokovaných proteinů a epitopů dalších proteinů s vysoce uchovanými sekvencemi, což vede k selektivní destrukci tumorových buněk, Máme za to, že proměnlivá účinnost imunotherapie BCG v minulosti byla poplatná selhání představy, že by BCG měly snahu zvýšit stav původní odezvy, jak je to patrné ze studií odpovídajících účinností při ochraně proti tuberkulose a leprose.
3CG jako vakcina proti mycobakteriálním onemocněním (jak tuberkulosy, tak 1 lepry) se vyznačuje velmi proměnlivou učinnosí, což je patrné z různých studií s výsledkem kolem 80% až po 0% z hlediska ochrany dosažené. Je tedy podstatné, že je-li BCG aplikován při porádu, má se za to, že obecné chrání před leukémií v dětském věku pouze v těch geografických rozmístěních, kde chrání rovněž proti tuberkulose (Grange Jom., Stanford J.L., BCG vaccination and cancer, Tubercle 71, 61-64 (1990) Takže to znamená, že chrání proti oběma těmto jevům v těch místech, kde vyvolá odezvu na mykobakterilní antigeny, jež není spojena s nekrotisací tkáně a není známým Koch-ovým fenomenem.
Četné tumorové buňky mohou mít . oa svém povrchu bakteriomimetika, sacharidy, antigeny a epitopy stresových proteinu i další vysoce uchované proteiny ve vztahu k histokompatibilním komplexům (MHO), skupiny 1 a 2O Za podmínek Vysoké produkce antilátek, původní antisacharidické antilátky mohou působit proti bakterielním sacharidům a snad IgA v takovém typu může pokrýt tumorové buňky a blokovat jejich povrch i složky to-3hoto povrchu před buněčným imunitním útokem.
Jak jsme již upozornili v naší PCT/G393/004-63, pak imunotherapie pomocí Movaccae vyvolá převážně THl-typ odezvy s aktivováním makrofágů působením IPH-^ a velmi malý vznik antilátek» Je známo, že takové odezvy TH1 urychlují generování VTLso Patrné snížení produkce antilátek spolu se zvýšeným počtem CTLs způsobí to, že tumorové buňky jsou uzpůsobeny k útoku jak působením nakrofágů, aktivovaných poté, co byly vázány na bakteriomimetické sacharidy a povrchy tumorových buněk, tak i proteiny, které rozeznaly stres CTLs a působením dalších, vysoce uchovaných proteinů a jejich epitopů v skupině 1 MHC0 Má se za to, že mechanismus tkáňové nekrosy cestou Koch-ova fenoménu je vysoce potlačen použitím přípravků na podkladu M.Vaccae.
Lze tedy očekávat, že imunotherapis pomocí M.vaccae bude účinná proti tumorům mesodermálního, endodermálního a ektodermálního původu, počítaje v to plicní a průduskové tumory, a to jak z hlediska prevence, tak i zdržení růstu či rozšíření takových tumorůo
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je tedy použití antigenních a/nebo imunoregulujících materiálů na podkladu Mycobacterium vaccae pro přípravu léků, použitelných při zpožďování nebo prevenci růstu a rozšíření se tumorůo Takový materiál lze pak podávat postiženému v množství dostaČujícícm při nejmenším k pozdržení nebo i prevenci růstu a rozšíření se tumoruo oroto
Therapeuticky účinné činidlo obsahuje obvykle a i s výhodou mrtvé buňky M.vaccae, nejvýhodněji buňky, jež byly usmereny autoklávovánímo Imunotherapeutická činidlo obsahuje óbvykle nad 10 mikroorganizmů na ml ředidla a
Q o s výhodou 10 až 1Ουυ usmrcených mikroorganismů Movaccae >oo
-4na 1 ml ředidla. Vynález zahrnuje do svého rozsahu antigenní a/nebo imunoregulační materiály na podkladu M.vaccae k použití v lékařství k pozdržení či prevenci růstu či šíření se tumoru.
Ředidlem může být solanka pro injekční účely, prostá pyrogenních činidel, to v borátovém pufru o pH 8,0. Ředidlo musí být sterilní. Jako vhodný borátový pufr lze uvést toto složení:
Na2B Ογ.ΙΟ H^O H3B03
3,63 g 5,25 g
KaCl é,l9 g tweeen 0,0005% destilovaná voda dopl0 na litr
Výhodným knemem M.vaccae je onen, označený jako R877R po izolaci z vzorků bahna okrsku Lango ze střední Ugandy (viz Stanford J.L. a Paul ROC., Ann.Soc.Belge Med,Trop 53. 141-389 (1973). Kmen je stabilní odolnou variantou a může být identifikován jako náležející do skupiny Novaccae na podkladu biochemických a antigenních kriterií(viz Bonicke R., Juhasz S.S., Zentralblatt BakterioloParasitenkd.Infection skr.Hgy., Abt.l, Orig. 192. 133 (1964).
Kmen s označením R377R byl uložen v National Collection of Type Culturae (NOTO) Central Public Health Laboratory, Colindale Avenue, London N7Í9 5HT, Velká Britanie, 13.02.1984 pod označením KCTC 11659).
Při přípravě imunotherapeutického Činidla se nechá růst MoVaccae na vhodném pevném prostředí. Za výhodné lze označ7-? Sautonz-ovo kapalné prostředí, viz Boyden SOV., Sorkin B., J, Immunol. 75., 15 (1955), zpevněné agarem. Výhodné pevné prostředí obsahuje 1,3% agaru.
Prostředí očkované mikroorganismem se inkuguje 8erobně tak, aby se umožnil růst mikroorganismh, obvykle za teploty 32°C po 10 dnůo Organismus se potom sklidí, zváží a suspenduje v ředidle. Ředidlem může být nepufrovaná solanka, ale ta se s výhodou pufruje za použití borátového pufru a obsahuje povrchově aktivní činidlo, jako je Tween 80, jak to bylo uvedeno výše.
-5Suspense se pak zředí tak, aby obsahovala 100 mg mikroorganismu na ml. Pro další zředění se s výhodou použije solanka, pufrovaná borátem, a to tak, že suspense obsahuje mg za vlhka hmotnostně mikroorganismu na 1 ml ředidla.
Suspensi lze potom dále používat v multidosních ampulkách po 5 ml. Ačkoliv mikroorganismus v ampulkách lze usmrtit 60* použitím záření, například z Cobalt za dávkování 2,5 megarad či použitím jiných prostředků, například chemicky, je výhodné usmrtit mikroorganismus autoklavováním, například 10 minut za teploty 115-125°C a tlaku 68,761 kPa. Bylo zjištěno, že při autoklávování se získá účinnější přípravek než za použití ozáření.
Imunotherapeutické činidlo se obvykle podává injekcemi za noužití objemů od 0,1 do 0,1 ml, s výhodou 0,1 ml za intra 7 dermálního podávání. Jediná dávka obvykle obsahuje 10 sž
ΙΟ^θ usmrcených buněk N.vaccae. Je výhodné oodávat oacientcvi , 8-9 * - * jedinou dávku s obsahem 10 az 10 usmrcených buněk M.vaccae. Ovšem dávku lze opakovat, to v závislosti na stavu pacienta.
Ačkoliv se imunotherapeutické činidlo obvykle podává intraoermálními injekcemi, jsou možné i jiné postupy a lze tedy použít i orální podávání,,
Vynález zahrnuje ve svém rozsahu zppsob zdržování či prevence růstu či šíření se tumorů, a zahrnuje podávání postiženým tumorem antigenní a/nebo imunoregulující materiál na podkladu Mycobacterium vaccae v množství dostačujícím k provokování imuno-odezvy, účinné ke zpoždění ceba prevenci růstu či šíření se tumoru.
Může být výhodné a spadá to do rozsahu tohoto vynálezu použít více než jeden kmenfíf?vaccae a/nebo zahrnout do therapeutiokého činidla další mykobakterielní antigeny. Může se jednat i o tuberkuiin.
Therapeutické činidlo může obsahovat i BCC- vakcinu (Basillus Calmette-C-uerin), zvláště pak lyofilizovanou ve formě vakciny, což podporuje její účinek.
Therapeutické Činidlo může obsahovat další složky,
-6jako jsou adjuvancia, konzervační činidla, stabilizátory a podo Může se podávat ve formě sterilních injikovatelných kapalin nebo ve sterilních lyofilizovatelných formách, které se před použitím rekonstituují.
M.vsccse se může použít jako takové nebo ve formě extraktu či frakcionováných dávek organismu k přípravě therapeutických činidel podle tohoto vynálezu.
Vynález je dále popsán formou připojených příkladů.
Příklady
Příklad 1
M.Vaccae se ponechá růst na pevném prostředí, obsahujícím modifikované Sauton^-ovo prostředí zpevněné přidáním 1,3 % agaru3 Medium se očkuje mikroorganismam a inkubuje po 10 dnů za teploty 32°C, což umožní růst mikroorganismu.
Ten se potom sklidí, a po zvážení suspenduje do ředidla tak, aby 100 ml mikroorganismu odpovídalo 1 mi ředidla. Suspense se dále zředí pufrovanou solankou s tím, že se takte získá suspense, obsahující 10 mg hmotnosti (za vlhka) mikroorganismu na ml ředidla a ví, e se rozdělí do multidosních ampulek po 5 mlo Tyto pak s obsahem živého mikroorganismu se autoklávují po 10 minut za tlaku 68,761 kPa, tím se mikroorganismus usmrtí a získá se tak imunotherapeutické činidlo podle tohoto vynálezu, které se může - je-li to žádoucí - dále ředit k použití.
Této imunotherapeutické činidlo se může podávat intradermálními injekcemi způsobem, jak zde již byl popsán.
Příklad 2
Injekce M.vaccae byly podány několika pacientům, postiženým tumory. Výsledky, jak jich bylo dosaženo, jsou tyto:
Rakovina hrudníku
1) V National Institute of Hygiene and Epidemiology in Ha.ooi, Vietnam, kde byla provedena celá řada studií při
-7imunotherapii za využiti Mycobacterium vaccae, se vyvinul u jedné ženy karcinom hrudníku se sekundárními projevy v podpaždío Po operativním odstranění jí byla doporučena BCC- imunotherapie. Protože postižená viděla podobný režim léčení u ostatních, nebála se akcentovat BCC- a žádala si podávání M.vaccae. Standardizované injekce 10 usmrcených MoVaccae byly tedy podávány a po dobu nejméně 3 let byla pacientka v pořádku, cítila se dobře bez jakýchkoli náznaků dalších tumorůo
2) V době několika týdnů podávání injekcí M.vaccae při léčbě persistentní pityriasis bylo zjištěno rutinní mammograíií, že tato žena stáří 50 let na v hrudníku nádore Bičpsií bylo zjištěno, že nádor je maligní, byl odstraněn lumpektomií histopathologií pak by Iq. nalezeno, patrná sinus histiocytosis podél axilárních lymfatických pakostičních modulů, které byly prosté tumorů. Po asi 9 měsících později se pityriasis vrátila, byla podána druhá dávka 1.vaccae s témř okamžitou ulevou z hlediska pityriasis. Nebyly zde žádné náznaky sekundárních jevů po 21 měsíců po odstranění tumoru.
3) Žena v začátcích svých sedmdesátin byla ve stavu po odstranění tumorů z hrudníku několik let předtím. Trpěla po řadu let páteřními bolestmi v důsledku srthritidy a dostala injekci líovaccae při pokusu ulevit jí0 Krátce nato bylo zjištěno použitím X-paprsků, že v páteři je určitý počet lesí, o kterých se mělo za to, že jsou sekundárním podkladem tumoru a byla odkázána na radiotherapiio Po prodlení 8 týdnů se hlasila na radiotherepii a po opakování tohoto postupu bylo zjištěno, že zde nejsou žádné náznaky sekundárních jevů. Radiotherapie se tedy osvědčila ε po dvou a půl letech později bylo zjištěno, že je v pořádku bez jakéhokoli zoětného návratu tumorůo
4) Praktický lékař stáří 55 let se hlásil po 2 dnech se stavem, který byl vyhodnocen jako akutní absces hrud·
-8níku. Operativním řezem bylo zjištěno, že v tomto případě jde a velmi rychle rostoucí karcinom se sekundárními jevy v podpaždí. Nádor byl ihned operativně odstraněn, bezprostředně po skončené hospitalisaci byly podány injekce M.vaccae, další pak následovaly v intervalech po 3 měsících. Operativní zákrok byl vyhodnocen kladně a po roce nebyl zde žádný náznak sekundárních projevů u pacienta, kde byl již zjištěn prudký postup onemocnění.
5) U ošetřovatelky, která se ztěžovala na .bolesti v boku po dobu jednoho roku, bylo diagnosou zjištěno, že trpí sekundárními projevy na kostech v důsledku malého tumoru v hrudníku. Po počáteční injekci M.vaccae byl zaznamenán dobrý postup, chemotherapii snášela velmi dobře a dostala druhou injekci M.vaccae0 Dopadla dobřeo
Nádory olicní
1) U ženy stáří 55 let v vyvinuly v říjnu 1993 dýchací potíže a bylo zjištěno, že jsou zaviněny několika neoperovatelnými nádory plic. Mělo se za to, že jsou to sekundární nádory nezjištěného prvého tumoru. Se souhlasem onkologa byla podána injekce M.vaccae a byl tak zahájen postup chemotherapie a rad^otherapie,, Postižený obstála, s pozoruhodně malými postranními jevy a nepotřebovala již podání druhé injekce M.vaccae, když se o tom uvažovalo po β měsících. Za 10 měsíců po presentaci se stav její nemoci zhoršil, therapie, lépe chemotherapie byla obnovena, ale byl zaznamenán jen malý postup zlepšení stavu pacienta, takže začátkem října 1994 byla podána druhá injekce M.vaccae. Stav pacientky se zlepšil, dostala další dvě injekce v prosinci 1994 jednu a další 1.03.1995. Stav pacienta byl nejen mnohem lepší, než se očekávalo, ale snesla 20 chemotherapeutivních zákroků bez jakýchkoli nesnázío
-9Dalši nesnáze
1) Zubař stáří 30 let v konečném stadiu maligní teratomie dostal injekci M.vaccae těsně předtím, než byl poslán domů tamže zemříto Během jednoho či dvou dnů zaznaA menal zkepšení a o 3 týdny později bylo zjištěno, že velikost tumorů se zmenšila a poprvé po několika týdnech mohl opět jísto
2) U ženy stáří 36 let se vyvinul adenokarcinom žaludku kolem vředu, který byl dán infekcí Helicobacter pylorio Navzdory chemotherapii se projevilo několik rychle se šířících sekundárních jevů. Dostala prvou injekci M.vaccae a uvažuje se o pokračování injikování v intervalech 2 měsícůo gumoizy sno je né s HIV
1) Pacient po počáteční fázi AIDS s četnými
Kaposi-ho ssrkomaty dostal v listopadu 1993 injekci I.ío vaccae. Další tumory se pak již neobjevily a byly zde náznaky, že stávající tumory mizío Druhou injekci dostal v prosinci 1994, když se u něho již projevily sekundární infekce, podmíněné HIV0 Je odkázán na opětované injekce lá.vaccae každé 2 měsíce0
2) Pacient takřka bez buněk GD4ale bez zjevných příznaků AIDS dostal v červnu 1994 injekci Movaccae a za několik m/lo týdnů bylo zjištěno, že má malou KS lesi o tlouštce asi 0,5 cm v pjfeůměruo Další injekce Movaccae byla podána za 2 měsíce v březnu 1995, aniž se objevily další lese a aniž se projevil vzestup velikosti lese počáteční,,
3) Muž stáří 48 let s násobnými opakujícími se oropharyngeálními karcinomaty dostal injekciHj>.vaccae v Červnu 1994 z další injekce v intervalech 2 měsícůo V březnu 1995 by3.0 zjištěno, že výskyt tumorů je nulovýo
Historky, uvedené výše, Iflají podpořit léčení tumorů použitím M.vaccae s tím, že toto použití není soogeno s -ϊokvriikoll neoříznivzmi oostranními ucinkv«
-10Ve skutečnosti bylo dosaženo pomoci v případě nejméně dvou z uvedených pacientů tím, že se tak snížily toxické účinky chemotherapie. Tato praktická včasná pozorování podporují theoretické předpoklady a naznačují velmi ceněnou antitumotovou účinnost
Příklad 3
Byl proveden předběžný pokus za použití myši Balb/c, provokované maším prsním karcinomem,kmen MM3.
Tři skuniny po 10 myších byly provokovány buňkami γ
MM3. týden později nrvá skuoina dostala injekcemi
Q
M.vaccoe, druhá skupina dostala 107 M.vaccae a třetí byla ponechána jako kontrolní» Za 40 dní po provokaci byla zvířátka usmrcena a zjištěn stav vývoj tumorů»
LígVaccae íví.vaccae kontrolní tumory vyvinuté
P s 0,056 bez tumorů
Claims (9)
- Ιο Použití antigenního a/nebo imunoregulačního materiálu na podkladu z Mycohacterium vaccae k přípravě léku, použitelného při pozdržení nebo prevenci růstu či síření se tumor ů0
- 2. Použití antigenního a/nebo imunoregulaoního materiálu podle nároku 1, kde uvedený materiál z II.vaccae obsahuje mrtvé buňky H.vaccae.
- 3. Použití antigenního a/nebo imunoregulačního materiálu podle nároku 2, kde mrtvé buňky z Ll.vaccae byly usmrceny a u t o kl ávo vání m.
- 4o Použití antigenního a/nebo imunoregulaoního materiálu podle kteréhokoli z předchozích nároků, kde materiál na podkladu Ií.vaccae byl převzat z kmene, uloženého v Hational Collection oř Type Cultures (HCTS) Central Public Health Laborstory, Colindale Avenue, London ΙΓ.79 5HT, Velká Britanie, 13.12.1954 pod číslem HCTC 11 659.
- 5 o Použití antigenního a/nebo imunoregulačního materiálu podle kteréhokoli z předchozích nároků, kdy materiál převzatý z !.vaccae, je v léku v množství ίο'' až ΙΟ^θ mikroorganismů na dávku.
- 6. Použití antigenního a/nebo imunoregulaoního mateři lu podle kteréhokoli z předchozích nároků k léčbě tumorů, jako je hrudníkový nebo průduskový tumor.
- 7. Barmaceutický přípravek, obsahující materiál na podkladě Hycobacterium vaccae k použití při pozdržování nebo prevenci růstu či síření se tumoru.
- 8. Barmaceutický přípravek podle nároku 7, obsahující materiál na oodkladu II.vaccae, jak byl definován v nárocích3 5.-129. Imunotherapeutické činidlo, obsahující antigenní a/nebo imunoregulační materiál na podkladu Mycobacterium vaccae k použití v therapii k pozdržení nebo prevenci růstu či šíření se tumoru.
- 10. Imunotherapeutické činidlo podle nároku 9, obsahující materiál na podkladu M.vaccae, jak byl definován v nárocích 2 až 5.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9406301A GB9406301D0 (en) | 1994-03-30 | 1994-03-30 | Immunotherapeutic agent and its use |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ280196A3 true CZ280196A3 (en) | 1997-02-12 |
Family
ID=10752750
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ962801A CZ280196A3 (en) | 1994-03-30 | 1995-03-29 | Immunotherapeutical agent and application thereof |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0752870B1 (cs) |
JP (1) | JP4135190B2 (cs) |
KR (1) | KR100392582B1 (cs) |
CN (1) | CN1121874C (cs) |
AP (1) | AP9600861A0 (cs) |
AT (1) | ATE218355T1 (cs) |
AU (1) | AU699081B2 (cs) |
BR (1) | BR9507338A (cs) |
CA (1) | CA2186851C (cs) |
CZ (1) | CZ280196A3 (cs) |
DE (1) | DE69526935T2 (cs) |
DK (1) | DK0752870T3 (cs) |
ES (1) | ES2177638T3 (cs) |
FI (1) | FI111223B (cs) |
GB (1) | GB9406301D0 (cs) |
HU (1) | HU220858B1 (cs) |
NO (1) | NO964075L (cs) |
NZ (1) | NZ282863A (cs) |
PT (1) | PT752870E (cs) |
RU (1) | RU2139728C1 (cs) |
WO (1) | WO1995026742A1 (cs) |
ZA (1) | ZA952644B (cs) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6406704B1 (en) | 1996-08-29 | 2002-06-18 | Genesis Research And Development Corporation Limited | Compounds and methods for treatment and diagnosis of mycobacterial infections |
US6284255B1 (en) * | 1996-08-29 | 2001-09-04 | Genesis Research & Development Corporation Limited | Compounds and methods for treatment and diagnosis of mycobacterial infections |
US6160093A (en) * | 1996-08-29 | 2000-12-12 | Genesis Researth And Development Corporation Limited | Compounds and methods for treatment and diagnosis of mycobacterial infections |
US5985287A (en) * | 1996-08-29 | 1999-11-16 | Genesis Research And Development Corporation Limited | Compounds and methods for treatment and diagnosis of mycobacterial infections |
RU2197989C2 (ru) * | 1996-12-18 | 2003-02-10 | Стэнфорд Рук Лимитед | ПРИМЕНЕНИЕ Mycobacterium vaccae ДЛЯ РЕГУЛЯЦИИ ПО ТИПУ ОТРИЦАТЕЛЬНОЙ ОБРАТНОЙ СВЯЗИ Th2-АКТИВНОСТИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ |
US6878377B2 (en) | 1996-12-18 | 2005-04-12 | Stanford Rook Limited | Mycobacterium vaccae for down-regulation of the Th2 activity of the immune system |
US6328978B1 (en) | 1997-12-23 | 2001-12-11 | Genesis Research & Development Corp. Ltd. | Methods for the treatment of immunologically-mediated skin disorders |
US5968524A (en) * | 1997-12-23 | 1999-10-19 | Genesis Research & Development Corp. | Methods and compounds for the treatment of immunologically-mediated psoriasis |
US6350457B1 (en) | 1999-06-02 | 2002-02-26 | Genesis Research & Development Corporation Limited | Methods and compounds for the treatment of immunologically-mediated diseases using mycobacterium vaccae |
UA79952C2 (en) * | 2001-12-10 | 2007-08-10 | Kabulesh Mafatlal Khamar | MYCOBACTERIUM w APPLICATIONS FOR CANCER TREATMENT |
WO2003063896A1 (en) * | 2002-01-29 | 2003-08-07 | Modi, Rajiv, Indravadan | Process of preparing a pharmaceutical composition for immunity against tuberculosis in hiv positive individuals |
US8034359B2 (en) | 2004-06-07 | 2011-10-11 | Qu Biologics Inc. | Tissue targeted antigenic activation of the immune response to cancers |
US9107864B2 (en) | 2004-06-07 | 2015-08-18 | Qu Biologics Inc. | Tissue targeted antigenic activation of the immune response to treat cancers |
US8501198B2 (en) | 2004-06-07 | 2013-08-06 | Qu Biologics Inc. | Tissue targeted antigenic activation of the immune response to treat cancers |
NZ586338A (en) * | 2004-06-07 | 2012-02-24 | Qu Biolog Inc | Bacterial compositions for the treatment of cancer |
BG66067B1 (bg) * | 2005-05-18 | 2011-01-31 | Спартак ХАДЖИЕВ | Средство с антитуморна активност на база бцж ваксина, метод за неговото получаване и използването му |
EP2010216A4 (en) * | 2006-03-24 | 2010-06-09 | Donald L Morton | MYCOBACTERIAL IMMUNOTHERAPY FOR CANCER TREATMENT |
RU2722357C2 (ru) | 2010-07-26 | 2020-05-29 | Кью Байолоджикс Инк. | Иммуногенные противовоспалительные композиции |
US8980279B2 (en) | 2010-07-26 | 2015-03-17 | Qu Biologics | Personalized site-specific immunomodulation |
EP3137108A4 (en) | 2014-05-02 | 2017-09-27 | Qu Biologics Inc | Anti-microbial immunomodulation |
WO2016207646A1 (en) * | 2015-06-24 | 2016-12-29 | Immodulon Therapeutics Limited | A checkpoint inhibitor and a whole cell mycobacterium for use in cancer therapy |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8919321D0 (en) * | 1989-08-25 | 1989-10-11 | Univ London | Treatment of chronic inflammatory conditions |
GB9203814D0 (en) * | 1992-02-21 | 1992-04-08 | Univ London | Treatment of long term auto-immune conditions |
-
1994
- 1994-03-30 GB GB9406301A patent/GB9406301D0/en active Pending
-
1995
- 1995-03-29 ES ES95913247T patent/ES2177638T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-29 CZ CZ962801A patent/CZ280196A3/cs unknown
- 1995-03-29 AU AU20785/95A patent/AU699081B2/en not_active Ceased
- 1995-03-29 KR KR1019960705485A patent/KR100392582B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-03-29 DK DK95913247T patent/DK0752870T3/da active
- 1995-03-29 HU HU9602661A patent/HU220858B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-03-29 AP APAP/P/1996/000861A patent/AP9600861A0/en unknown
- 1995-03-29 AT AT95913247T patent/ATE218355T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-03-29 WO PCT/GB1995/000715 patent/WO1995026742A1/en active IP Right Grant
- 1995-03-29 PT PT95913247T patent/PT752870E/pt unknown
- 1995-03-29 RU RU96119793A patent/RU2139728C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-03-29 NZ NZ282863A patent/NZ282863A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-03-29 DE DE69526935T patent/DE69526935T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-29 CA CA002186851A patent/CA2186851C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-29 JP JP52549795A patent/JP4135190B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-29 CN CN95193357A patent/CN1121874C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-29 BR BR9507338A patent/BR9507338A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-03-29 EP EP95913247A patent/EP0752870B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-30 ZA ZA952644A patent/ZA952644B/xx unknown
-
1996
- 1996-09-27 FI FI963866A patent/FI111223B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-09-27 NO NO964075A patent/NO964075L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT752870E (pt) | 2002-09-30 |
KR970702057A (ko) | 1997-05-13 |
EP0752870A1 (en) | 1997-01-15 |
BR9507338A (pt) | 1997-09-16 |
GB9406301D0 (en) | 1994-05-25 |
WO1995026742A1 (en) | 1995-10-12 |
EP0752870B1 (en) | 2002-06-05 |
DK0752870T3 (da) | 2002-07-15 |
HU9602661D0 (en) | 1996-11-28 |
JP4135190B2 (ja) | 2008-08-20 |
NZ282863A (en) | 2001-06-29 |
AU2078595A (en) | 1995-10-23 |
DE69526935T2 (de) | 2002-09-19 |
ATE218355T1 (de) | 2002-06-15 |
CN1150388A (zh) | 1997-05-21 |
RU2139728C1 (ru) | 1999-10-20 |
AP9600861A0 (en) | 1996-10-31 |
CA2186851A1 (en) | 1995-10-12 |
CN1121874C (zh) | 2003-09-24 |
FI963866A0 (fi) | 1996-09-27 |
NO964075L (no) | 1996-11-25 |
ZA952644B (en) | 1996-01-11 |
HUT75835A (en) | 1997-05-28 |
FI111223B (fi) | 2003-06-30 |
JPH09511737A (ja) | 1997-11-25 |
DE69526935D1 (de) | 2002-07-11 |
FI963866A (fi) | 1996-09-27 |
HU220858B1 (en) | 2002-06-29 |
NO964075D0 (no) | 1996-09-27 |
ES2177638T3 (es) | 2002-12-16 |
CA2186851C (en) | 2008-11-18 |
MX9604401A (es) | 1997-12-31 |
KR100392582B1 (ko) | 2003-10-30 |
AU699081B2 (en) | 1998-11-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ280196A3 (en) | Immunotherapeutical agent and application thereof | |
Salvin et al. | Brief communication: tumor suppression by a lymphokine released into the circulation of mice with delayed hypersensitivity | |
Bermudez et al. | Tumor necrosis factor, alone or in combination with IL-2, but not IFN-gamma, is associated with macrophage killing of Mycobacterium avium complex. | |
DE60032622T2 (de) | Zusammensetzung und verfahren zur krebs-antigen-immuntherapie | |
Hunter et al. | Studies on the role of interleukin-12 in acute murine toxoplasmosis. | |
Yamasaki et al. | Specific adoptive immunotherapy with tumor-specific cytotoxic T-lymphocyte clone for murine malignant gliomas | |
Wallack et al. | Increased survival of patients treated with a vaccinia melanoma oncolysate vaccine: second interim analysis of data from a phase III, multi-institutional trial | |
Bermudez et al. | Recombinant cytokines for controlling mycobacterial infections | |
WO1994022473A1 (en) | Use of interleukin 7 to improve vaccine potency | |
Joshi et al. | Studies on the protective efficacy of second-generation vaccine along with standard antileishmanial drug in Leishmania donovani infected BALB/c mice | |
AP510A (en) | Therapeutic agent and its use. | |
AU6188390A (en) | Biological preparation and its use | |
Hersh et al. | BCG vaccine and its derivatives: potential, practical considerations, and precautions in human cancer immunotherapy | |
US6056964A (en) | Immunotherapeutic agent and its use | |
Likhite | Rejection of mammary adenocarcinoma cell tumors and the prevention of progressive growth of incipient metastases following intratumor permeation with killed Bordetella pertussis | |
Sänger et al. | Immunodominant PstS1 antigen of mycobacterium tuberculosis is a potent biological response modifier for the treatment of bladder cancer | |
US6090385A (en) | Method of treating cancer | |
AU633561B2 (en) | Active specific immunotherapy of adenocarcinomas producing immunosuppressive mucins | |
Mathé et al. | Pharmacologic factors and manipulation of immunity systemic adjuvants in cancer therapy | |
Halle-Pannenko et al. | Comparison of various BCG preparations in the EORTC—ICIG experimental screening for systemic immunity adjuvants applicable to cancer immunotherapy | |
MXPA96004401A (es) | Agente inmunoterapeutico y su uso | |
Portelance et al. | Toxic effects of massive doses of BCG in mice, guinea pigs, and monkeys | |
MXPA94002284A (es) | Complejo inmunomodulador anti-sida. | |
Pardridge et al. | Chemoimmunotherapy of stage III breast carcinoma with BCG and a live allogeneic tumor cell vaccine | |
KR20010113691A (ko) | M.배키를 이용한 만성 바이러스 감염의 치료 |