CZ27894A3 - Cyclic urethanes usable as anti-arrhythmic and anti-fibrillating agents and pharmaceutical compositions containing thereof - Google Patents

Description

Cyklické urethany použitelné jako anťiérytmiSká a anti- I fibrilační činidla a farmaceutické přípravky, které je~~ obsahují

Dblast techniky

Předložený vynález se týká cyklických urethanových sloučenin a farmaceutických přípravků, které je obsahují, vhodných pro léčení lidí nebo jiných savců se srdeční arytmií a/nebo srdeční fibrilací.

Dosavadní stav techniky

Popsané cyklické urethanové sloučeniny jsou aktivní jako antifibrilační a antiarytmická činidla. Předložené sloučeniny vykazují značnou účinnost vůči srdeční arytmií a fibrilaci a mohou být uspokojivě použity k podstatnému zmírnění a/nebo k prevenci arytmie a fibrilace. Dále tyto sloučeniny vykazují nižší výskyt nežádoucích vedlejších účinků než způsobují obvyklé antiarytmické terapie. Další výhodou zde popsaných sloučenin je, že vykazují jak antifiůrila ční tak anti arytmi c kou aktivituf běžné ťerapi e obecně nevykazují účinnost jako antifibrilační činidla. Viz např. Coplem S.E. a spol., Efficacy and Safety of Quinidine Therapy for Maintenence of Sinus Rhythm after Cardioversion A meta-analysis, Circulation., Vol.82, str. 1106-1116 (1990) a Echt D.S. a spol., “Mortality and Morbidity in Patients receiving Ecainide, Elecainide oř Placebo: The Cardiac Arrhytmia Supnression Trial, N.Engl.J.Med., Vol.324, str. 781788 (1991 ) .

Ve zdravém, strukturně znějícím srdci, přesná, postupná elektrická aktivace, potom deaktivace, celého srdečního svalu, která probíhá zaručeně s každým úderem, je charakterizována jako normální srdeční rytmus., Arytmie jsou charakterizovány jako výskyt abnormální elektrické aktivity, která může interferovat s normálním srdečním rytmem. Abnormální elektrická aktivita může interferovat s počátkem a/nebo jednotným průběhem elektrické vlny (tj. depolarizacei’následovaná repolarizací srdečního svalu), která uvádí srdce

7BBBBBB'· V';·'· '-·;·'

-2do stahu. Porušení hladkého,cyklického procesu srdeční funkce spojené s normálním srdečním rytmem existencí arytmií, je v některých případech životu nebezpečné.

Rozsah nebezpečnosti arytmií se pohybuje od relativně neškodných (zahrnujících asymptomatické a vzácné prematurované ventrikulární komplexy /PVC/) až k životu nebezpečným (zahrnujícím ventrikulární fibrilace a přetrvávající ventrikulární tachyarytmii). Vynikající informace o antiarytmiích a přehled antiarytmické terapie viz např.

Bigger Thomas J., '‘Antiarrythmic Tpeatment: An OverView“, American «Journal of Cardiology, vol.53, str. 88-168, 27. únos 1984; Goldstein S. Toward a ^ew Understanding of the jAechanism and Preventing of Sudden Death in Coronary Heart Disea.se, Circulation, vol.82(1), str.284-88 (1990); a Woosley R.L., Antiarrythmic Drugs Annu.Rev.Pharmacal. Toxical.vol.31, str.427-455 (1991 ).Život ohrožující arytmie jsou ty, které působí smrt v celém světě. Například se uvažuje, že náhlá srdeční úmrtí vzniklá z ventrikulární fibrilace zabíjejí každoročně ve Spojených státech 400000600000 lidí. US Department of ^ealth and Human Service (1985) NCHS Monthly Vital Statistice Report 33:8-9.

Arytmie jsou obecně klasifikovány do dvou typů:

) s úpravě h-trikulární arytmie (například atriální fibrilace a kmitání) a 2) ventrikulární arytmie (například ventrikulární tachyarytmie a ventrikulární fibrilace a kmitání ). ..... ...... ..........

Supraventrikulární arytmie nejsou obecně život ohrožující. Individuálně se tyto arytmie mohou projevovat širokým rozsahem symptomů, od slabých do obtížných. Toto je možno cítit jako chybné údery, extra údery a/nebo kmitání, může být popřípadě pociťována slabě lehká” hlava nebo závratě a mohou tito nemocní pociťovat krátký dech a/nebo bálest na hrudi. Jelikož tato situace ve skutečnosti obecně neohrožuje život, nejsou někdy předepisována obvyklá antiarytmické léčiva, protože vedlejší účinky, které :--3.:- ' --:-3:3:.-: 3::::---_: -. -- 3--::------ - az -.3-_: '-3:--:3: ; 3 - — '^: ' .. 33,33-·. '3:. y. ·· - ... - — ;

-- ........-3jsou s nimi spojeny, nemusejí být přijatelné pro stav neohrožující život. Nicméně jsou zde popsané cyklické urethanové sloučeniny obecně lépe toierovatelné než mnohá běžná, v současnosti dostupná antiarytmika. Mohly by proto představovat pro mnoho pacientů trpících supraventrikulární arytmií přijatelnější terapii a mohly bv podstatně snížit nepříjemnost těchto individuálních pocitů.

Ventrikulární arytmie naopak, jsou potenciálně mnohem vážnější a byly klasifikovány do tří skupin: 1) benigní,

2) prognosticky významné (potenciálně letální), a 3) život ohrožující (letální). Viz např. Morganroth <J. a Bigger J.T. Pharmacological Management of Ventricular Arrythmias afteř the Jardiac Arrythmia Suppression Trial,, Amer.J.Cardiol. Vol.65, str. 1497-1503, 1990 (dále Morganroth and Bigger).

individua s benigními arytmiemi vakazují velmi nízké 1 riziko náhlého úmrtí, srdeční’^-.úzkostí a srdeční choroby. Benigní ventrikulární arytmie jeou relativně běžné a činí přibližně 30 % všech ventrikulárních arytmií. Benigní arytmie, jako prematurované ventrikulární komplexy (PVC), vykazují minimální rizika u jednotlivců a zřídka vyžadují antiarytmickou terapii. Nicméně PVC mohou být časté nebo trvalé nebo jsou spojeny s dostatečně alarmujícími symptomy, takže jednotlivce, kto£ří jsou jimi postiženi je jen obtížné uklidnit tím, že arytmie a symptomy nejsou nebezpečné. Nemusejí také odpovídat na běžná léčení (např. beta-blokátory). V takových případech bude pravděpodobně léčba zde popsanými sloučeninami výhodná.

Prognosticky signifikantní arytmie jsou spojeny s přítomností některých dalších srdečních chorob, jako je mírné, srdeční selhání, ischemické symptomy a/nebo srdeční úzkost. Bylo zjištěno, že přibližně 65 % všech ventrikulárních arytmií je prognosticky významných. Viz např. Morganroth and 3igger, 1^97·

Pacienti s arytmiemi ohrožujícími život, mohou týt postihováni náhlým bezvědomím (náhlá ztráta vědomí obvykle mdloba - spojená s nedostatečnou perfuzí mozku), srdeční zástavou, srdečním infarktem a/nebo myokardiální ischemií, za přítomnosti strukturální choroby srdce. Arytmie, ohrožující život nejsou relativně běžné; pravděpodobně méně než 10 % z jednotlivců, postižených arytmiemi, trpí letální formou. Viz iáerganroth and Bigger, 1497.

Nicméně vzhledem k život ohrožujícímu charakteru letálních ventrikulárních arytmií a obtížnosti symptomů, je nutno je agresivně léčit.

Cyklické urethanové sloučeniny, které jsou zde popsány, jsou účinné vůči srdečním fibrilacím a supraventrikulérním a ventrikulárním arytmiím. Dále vykazují uvedené sloučeniny méně vedlejších účinků, které musí být tolerovány v tradiční antiarytmické terapii, pro nedostatek přijatelných alternativních terapií. Například mnohé současné terapie působí pulmonárni toxicitu, srdeční deprese a neurologické efekty nespecifické k srdeční tkáni. Vynikající přehled vedlejších účinků spojených s konvenčními antiarytmickými terapiemi viz, Bigger J.T. a Heffflaaa B.F.,Antlarrhythmic Drugs v Goodman and Gilman s The Basis of Pharmacological Xherapeutics, 8.vyd. vyď.A.

G.Gilman, str.840-8/3, New York: Pergamen; a Woolsey Jtt.L. Antiarrhytthmic Agents v The heart, vyd.ú.W.Hurst, str.

1682-1711, New York: McGraw-Hill (1990).

Navíc jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu snadněji biovyužitelné, což usnadňuje léčbu orální* podáním a je tím umožněno větší pacientovo pohodlí. Dále, sloučeniny podle vynálezu jsou relativně nenákladně přepravitelné a vykazují vysoký stupen stability v orálních dávkových formách.

322

-5· r.jy.--; . — /x; s ·. y 'VVss ,//.· igiiSiiS

Podstata vynálezu

Nevé cyklické urethany, které jsou zde popsány, a je jich farmaceuticky přijatelné použitelné jako antiarytmická aají následující vzorec:

soli a estery, které jsou a antifibrilační činidla,

r₄a kde

a) X je nasycený nebo nenasycený, 5-,6- neb© 7-členný heterocyklus neb© karbeeyklus,'

b) R je vybrán ze skupiny, zahrnující kovalentní vazbu, nJA&i, hetereatom, karbonyl, heterocyklický kruh, karbecyklický kruh, alkyl, alkenyl, alkoxy, alkylamině, arylalkyl, aryloxy, acyl, acyloxy a acylaaino,

c) Y je substituovaný neb© nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený,5-, 6- nebe 7-ČXeaný heterocyklický kruh neb© karbocyklický kruh, nebe.'-gaaiujiřítemen, a kde, jestliže R. není přítomea, js©u X a Y fúzované kruhe vé systémy; a je-li R kovalentní vazba, jsou X a Ykruhové systémy připojené přfes kovalentní vyzbuja není-li Y přítomen, je R kovalentní vazba a X je karbocyklus navázaný k

L přes R,

-6Č| Ό ^Λ η λ n λ*πΛί»ίγ<1· vir KnZnír n jm clrnTi^ nir *7 Γΐ Γ* fl W*

COOH, alkoxy, alkyl, alkoxykarbonyl, hydroxyalkyl, karboxyalkyl, aminoalkyl, acylamin© a avyloxy, «

e) L je vybrán ze skupiny, zahrnující alkylamino, alkenylamin®, alkyliain©, alkenyliaino a acylamino; kde atom dusíku těchto skupin je navázér k atomu dusíku v poloze 3 skupiny cyklickéh© urethanového kruhu,

f) ^R4 3© vybrán ze skupiny,, zahrnující alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylacyl a heterealkyl,

g) A je substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený neb© nenasycený, přímý nebo rozvětvený C₁ -Cg-heteroalkylj nebo substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený neb© nenasycený heterocyklus, mající 6- neb© 7-členů, který nemůže obsahovat atom kyslíku a A má jeden atom dusíku, který je připojen k. R^ a

h) R^ je substituovaný nebo nesubstituovaný C^ neb© C^alkyl.

Kruhový systém (X-R_Y)

Cyklické urethanové sloučeniny, které jsou zde popsány, obsahují cyklickou urethanovou skupinu připojenou ke kruhovému systému (X-R-Y) přes spojovací skupinu (L). Cyklické urethany mají atom dusíku v poloze 3 a jsou substituovány v poloze 5 (jestliže je cyklickou urethanovou skupinou 5-ti členný kruh) nebo v poloze 6 (je-li cyklickou urethanovou skupinou 6-ti členný kruh) aminoskupinu obsahu’jící skupinou (A). A je odděleno od atomu uhlíku, ke kterému

je navázán© , oddělující skupinou (R^). Skupina představovaná (X-R-Y) je skupina kruhového systému a obsahuje karbocyklický kruh nebo dva nebo více fúzovaných nebo nefuzovaných, nasycených nebo nenasycených, substituovaných nebo nesubstituovaných karbocyklických kruhů nebo heterocyklických kruhů, jak jsou zde definovány. Jestliže je ve skupině X-R-Y pouze jeden kruh, je kruh karbocyklický. Jsou-li přítomny dva nebo více kruhů, mohou být kruhy karbocyklické a/nebo heterocyklické a každý kruh může obsahovat 5,6 nebo 7, výhodně 5 nebo 6 členů.

Je výhodné, je-li kruhovým systémem (X-R-Y) polycyklieký a obsahuje-li dva, nefuzované kruhy a výhodněji, je*li kruh, představovaný Y připojen ke spojovací skupině 1«, heterocyklický, nejvýhodněji pětičlenný kruh, který obsahuje atom kyslíku v poloze 1. Dále, jsou-li v kruhovém systému dva kruhy, je také výhodné, je-li heteroc.yklus (Y) kovalentně navázán k druhému kruhu (X) v poloze 5 heterocyklu Y a v poloze 1 kruhu X a je-li heterocykluc Y navázán ke skupině L v poloze 2 heterocyklu Y.

I když to není preferováno, je také možné, aby polycyklický kruhový systém (X-R-Y) obsahoval dva kruhy (X a Ý), které jsou odděleny alkylem, karbonylem nebo heteroatomem, nejvýhodněji kyslíkem (R). Dále může být kruhový systém monocyklický a obsahovat jeden karbocyklický kruh,; v takovém případě je Y nula a R je kovalentní vazba připojené k L. Nicméně, je-li v systému pouze jeden karbov cyklický kruh, je kruh výhodně substituován alespoň dvěv # ma a nejvýhodněji alespoň třemi substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující, ale neomezující se tak, hydroxy, methyl, Cl, methoxy a benzoyl.

V případě substituce mohou některé nebo všechny člen kruhového systému (jak monocyklického tak polycyklického) mít jeden nebo více substituentů a mohou být substituovány Cl, Br, F, NH₂, CF₃, OH, SO₃H, CH₃SO₂NH₂, COOH, alkoxy,

alkyl, alkoxykarbonyl, hydroxyalkyl, karboxyalkyl, aminoalkyl, acylamino nebo acyloxy.

Spojovací skupina (L)

L je spojovací skupina nových cyklických urethanových sloučenin podle předloženého vynálezu. Konec L, obsahující uhlík, je navázán ke kruhovému systému na Y, ale jestliže Y není přítomen, na X; nejvýhodnějl v poloze 2 kruhu Y nebo v poloze 1 kruhu X, neni-li Y přítomen. Atom dusíku skupiny L je navázán k atomu dusíku v poloze 3 cyklické ureťhanové skupiny. Skupina L je vybrána ze skupiny, zahrnující, ale neomezující se tak, alkylamino, alkenylamino, alkylimino, alkenylimino a acylaminoj L je výhodně alkylimino, nejvýhodněji C^ alkylimino, CHÁN.

Cyklická urethanová skupina

Cyklická urethanová skupina nových sloučenin podle předloženého vynálezu poskytuje novým sloučeninám podle předloženého vynálezu jejich charakteristický název. Cyklická urethanová skupina může být 5- nebo 6-členný kruh, výhodně 5-členný kruh. Cyklická urethanová skupina je připojena k atomu dusíku spojovací skupiny (L) na atomu dusíku v poloze 3 cyklické urethanové skupiny. Cyklická urethanová skupina nových sloučenin podle předloženého vynálezu má následující strukturu:

—N //

\

-9kde R^ je Cj nebo Ggalkyl, výhodně alkyl. Musí mít jeden dusíkový atom připojen k R^ a A je bud heteroalkyl nebo 6- nebo 7-členný heterocyklický kruh, kde heteroatomy jsou. dusík nebo síra a nemusí obsahovat atom kyslíku. Je-li A heteroalkyl, může A být přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený, substituovaný nebo nesubstituovaný. Je-li A heterocyklus, je A 6- nebo 7-členný heterocyklický kruh, který nemusí mít atom kyslíku a může obsahovat jeden nebo dva heteroatomy, dusík nebo síru, musí jeden z nich být atom dusíku připojený k R^. Uvedený kruh může být sub* stituovaný nebo nesubstituovaný, výhodně substituovaný a ha sycený nebo nenasycený, výhodně nasycený. R^ je substxtuent v poloze 5 (je-li cyklickou urethanovou skupinou

5-ti členný kruh), nebo v poloze 6' (je-li cyklickou urethanovou skupinou 6-ti členný kruh) cyklické urethanové skupiny a je připojen k atomu dusíku A. R^ je vybrán ze skupiny, která zahrnuje, ale není tak omezena, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylacyl a heteroalkyl.

Jestliže A je substituovaný heteroalkyl, jsou substituenty vybrány ze skupiny, která zahrnuje, ale není tak omezena, methyl, hydroxyethyl, alkyl, aryl, heterocyklus, arylalkyl, merkaptoethyl a methansulfony1.

Jestliže heterocyklus A má dva heteroatomy a jsou oba dusík, je výhodné, když atom dusíku nepřipojený k R^ je substituován substituenty vybranými ze skupiny, zahrnující, ale neomezující se tak, methyl, hydroxyethyl, alkyl, aryl, heterocyklus, arylalkyl, merkaptoethyl, a methansulfonyl. Jestliže heterocyklus A má pouze 1 atom dusíku, je výhodné, aby heterocyklus byl substituován (v poloze para k dusíku připojenému k R^, je-li heterocyklus 6-ti členný), substituenty vybíranými ze skupiny, zahrnující, ale neomezující se tak, hydroxyethyl, hydroxy, oxo a methyl.

-10Navíc k novým cyklickým urethanovýa sloučeninám, které jsou zde popsány, popisuje předložený vynález také nové farmaceutické přípravky, obsahující nové cyklické urethanové sloučeniny podle předloženého vynálezu a způsob léčení srdečních arytmií a fibrilací, který využívá různých aminosubstituovaných cyklických urethanových sloučenin, které jsou zde popsány.

Definice a použití výrazů

Následuje seznam definic termínů, které jsou v tomto popise používány.

Heteroatom” je atom dusíku, síry nebo kyslíku. Skupiny, obsahující jeden nebo více heteroatomů mohou obsahovat různé heteroatomy.

Alkyl“ je nesubstituováný nebo substituovaný, přímý nebo rozvětvený, nasycený uhlovodíkový řetězec, mající 1 až 8 atomů uhlíku a výhodně, pokud není uvedeno jinak, 1 až 4 atomy uhlíku. Výhodné alkylové skupiny obsahují, ale nejsou tak omezeny, methyl, ethyl, propyl, isopropyl a butyl.

Heteroalkyl“ jak je zde použit, je nesubstituovaný nebo substituovaný, nasycený řetězec, mající od 3 do 8 členů a obsahující uhlíkové atomy a jeden nebo dva heteroatomy.

Alkenyl“ je nesubstituovaný nebo substituovaný, přímý nebo rozvětvený, uhlovodíkový řěfcezec, mající 2 až 8 atomů uhlíku, výhodně 2 až 4 atomy uhlíku a mající alespoň jednu olefinickou dvojnou vazbu.

“Alkinylí je nesubstituovaný, přímý nebx> rozvětvený, uhlovodíkový řetězec, mající 2 až 8 atomů uhlíku, výhodně až 4 atomy uhlíku a mající alespoň jednu trojnou vazbu.

“WKp®3e3SS^^5”SS?WŠfi5S^K:-^MSS»ŠFi3^7S-;¥;7í^í-^^

Použitý výraz “kruhový systém označuje skupinu, obsahující kruh, ke které je cyklická urethanovó skupina napojena přes spojovací skupinu L, Je zde označen jako X-R-*Y a může jím být monocyklická kruhová skupina a může obsahovat karbocykly, heteroeykly nebo oboje skupiny. Monocyklické kruhy obecně obsahují od 3 do 8 atomů, výhodně

5- až 8 atomů. Polycyklické kruhové systémy obsahující dva kruhy obecně obsahují 6 až 16, výhodně 10 až 12 atomů. Polycyklické kruhové systémy, obsahující tři kruhy, obecně obsahují 13 až 17 atomů, výhodně 14 až 1? atomů.

Použitý výraz karbocyklus nebokarbocyklický kruh? znamená nesubstituovaný nebo substituovaný, nasycený, nenasycený nebo aromatický uhlovodíkový kruh, obecně obsahu jící od 3. do 8 atomů, výhodně 5 až 7 atomů.

Heterocyklický kruh nebo heterocyklue znamená nesubstituovaný nebo substituovaný, nasycený nebo nenasyc ný nebo aromatický kruh, obsahující uhlíkové atomy a jede nebo více heteroatomů v kruhu. Heteroc.yklické kruhy obecn obsahují 3 až 8, výhodně 5 až 7 atomů. Pokud není uvedeno jinak, může být heteroatom nezávisle vybrán z dusíku, sír a kyslíku.

ecr ě

Aryl je aromatický karbocyklický kruh. Výhodné arylové skupiny zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, fenyl, tolyl, xylyl, kumen.yl a naftyl.

Heteroar.yl je aromatický heterocyklický kruh. Výhodné heteroarylové skupiny zahrnují, ale nejsou tak omez thienyl, furyl, pyrrolyl, pyridinyl, pyrazinyl, oxazolyl, thiazolyl, chinolin.yl, pyrimidinyl a tetrazolyl.

eny,

Alkoxy je kyslíkový atom obsahující uhlovodíkový řetězec, kde uhlovodíkový řetězec je alkyl nebo alkenyl (např. -O-alkyl nebo -O-alkenyl). Výhodné alkoxyskupiny zahrnují, ale nejsou tak omezeny, methoxy, ethoxy, propox a alkyloxy.

-12Hydroxyalkyl je substituovaný uhlovodíkový řetězec, který má hydroxysubstituent (např. -OH) a může mít jiné substituenty. Výhodné hydroxyalkylové skupiny zahrnují, ale nejsou tak omezeny, h.ydroxyethyl, hydroxypropyl, fenylhydroxyalkyl.

Karboxyalkyl je substituovaný uhlovodíkový řetězec, který má karboxy substituent (např. -COOH) a může mít jiné substituenty. Výhodné karboxyalkylové skupiny zahrnují karboxymethyl, karboxyethyl a jejich kyseliny a estery.

Aminoalkyl“ je- uhlovodíkový řetězec (např. alkyl) sub stituovaný aminoskupinou (např. NH-alkyl-), jako je dimethylamino.

Alkylamino je aminová skupina, mající jeden nebo dva alkylové substituenty (např. -N-alkyl)Alkenylamino( je aminová skupina, mající jeden nebo dva alkenyl ové substituenty (např. -N-alkenyl) .·

Alkinylamino je aminová skupina, mající jeden nebo dva alkinylové substituenty (např. -N-alkinyl).

.Alkylimino je iminová skupina, mající jeden nebo dva alkylové substituenty (např. N=alkyl-).

Arylalkyl je alkylová skupina substituovaná' arylovou skupinou. Preferované arylalkylové skupiny zahrnují benzyl a fenylethyl.

Arylamino je aminoskupina substituované arylovou skupinou (např. -NH-aryl).

Aryloxy je arylový substituent,mající kyslíkový atom (např. -O-aryl).

Acyl nebo karbonyl je skupina vytvořená odstraněním hydroxyskupiny z karboxylové kyseliny (např. R-G(=O) Preferované alkylacylové skupiny zahrnují, ale nejsou tak omezeny, acetyl, propionyl a butanoyl.

-).

Acyloxy je acylový substituent, mající atom kyslíku (např. -O-acyl), napříklaď -O-C(=O)-alk,yl.

Acylamino je aminová skupina, mající acylový substituent (např. -N-acyl), například -NH-(C=O)-alkyl.

Halo”,‘'halogen nebo halogenid je chlorový, bromový, fluorový nebo jodový atomový radikál. Preferovanými, halogeny jsou chlor, brom a fluor.

Nižší uhlovodíková skupina (např. nižší alkyl), jak jě zde uvedena, znamená uhlovodíkový řetězec, obsahu> jící, pokud není uvedeno jinak, 1 až 6, výhodně 1 až 4, atomy uhlíku.

Farmaceuticky přijatelná sůl je kationtové sůl vytvořená na jakékoliv? kyselé (např. karboxylové) skupině nebo aniontová sůl vytvořená na jakékoliv? bázické (např. amino) skupině. Mnoho takových solí je v oboru známých, jak je uvádí PGT patentová přihláška 87/05297, Johnston a spol., publikované 11.září 1987. Preferované kationtové soli zahrnují soli alkalických kovů (jako je sodík a draslík) a soli kovů alkalických zemin (jako je hořčík a vápník). Preferované aniontové soli zahrnují halogenidové (jako chloridové) soli.

-14Biohydrolyzovatelný ester je ester cyklických urethanových sloučenin, který neinterferuje s antiarytmickou aktivitou sloučenin, nebo je snadno metabolizová® člověkem nebo jiným savcem, za vzniku antiarytmicky aktivního cyklického urethanu. Mnoho takových esterů je v oboru známých, jak popisuje PCT patentová přihláška 87/05257, Johnston_ aspol, publikovaná 11. září 1987. Takové estery zahrnují nižší alkylestery, nižší acyloxyalkylestery (jako je acetoyxylmethyl, acetoxyethyl, aminokarbonyloxymethyl, pivaloyloxymethyl, a pivaloyloxyethylester), laktonylestery (jako je ftalidyl a thioftalidylester), nižší alkoxyacyloxyalkylestery (jako je methoxykarbonyloxymethyl, ethoxykarbonyloxyethyl a isopropoxykarbonyloxyethylester), alkoxyalkylestery, cholinestery a acylaminoalkylestery (jako je acetamidomethylester).

Jak je zde definováno výše, mohou být substituenty skupin samy substituovány. Takové substituce mohou být provedeny jedním nebo více substituenty. Takové substituenty zahrnují, ale nejsou na ně omezeny/, substituenty, uvedené v práci C-Hansche a A. Lea , Substituent Constants for Correlation Ánalysis in Chemistry and Biology (1979), Preferované substituenty zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, alkyl, alkenyl, alkoxy, hydroxy, oxo, amino, aminoalkyl (např. aminomethyl atd.), kyano, halogen, karboxy, alkoxyacetyl (např. karboethoxy, atd), thiol, aryl, cykloalkyl, heteroaryl, heterooykloalkyl (např. piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl atd.), imino, thioxo, hydroxyalkyl, aryloxy, arylalkyl a jejich kombinace.

Předložený vynález zahrnuje určité nové cyklické urethany, způsoby jejich přípravy a farmaceutické přípravky, obsahující tyto nové sloučeniny. Dále se předložený vynález týká způsobu léčení srdečních arytmií a/nebo srdečních fibrilací u lidí nebo jiných savců, za použití amino-15substituovaných cyklických uretanů, jako jsou nové cyklické urethanové sloučeniny podle předloženého vynálezu a zde definované cyklické urethany. Specifické sloučeniny a přípravky používané podle vynálezu, musí být farmaceuticky přijatelné. Farmaceuticky přijatelnou složkou je zde míněna složka, která je vhodná pro použití u lidí nebo u jiných savců bez vyvolání vedlejších účinků (jako je toxicita, dráždění a alergická odezva)s přiměřeným poměrem výhoda/riziko.

Nové amino-substituované cyklické urethanové sloučeniny, které jsou zde popsané, jsou použitelné pro léčbu srdečních arytmií a/nebo srdečních fibrilací u lidí nebo jiných savců a mají následující obecný vzorecí

kde

a) X je nasycený nebo nenasycený, 5-,6- nebo 7-členný heterocyklus nebo karbocyklus,

b) R je vybrán ze skupiny, zahrnující kovalentní vazbu, nulu, heteroatom, karboxyl, heterocyklický kruh, kar> bocyklus, alkyl, alkenyl, alkoxy, alkylamino, arylalkyl, acyl, aryloxy, acyloxy a acylamino,

c) Y je substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený, 5-, 6- nebo 7-členný heterocyklus nebo karbocyklus nebo je nula, a kde jestliže R je nula, jsou X a Y fúzované kruhové systémy, a je-li R kovalentní vazba, jsou X a Y kruhové systémy spojené přes kovalentní vazbu, a je-li Y nula, je R kovalentní vazba a X je karboeyklický kruh napojený k L přes R,

d) R-j , 1^2 ^a jsou nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující nulu, Cl, F, Hr, NR>>, CF^, 0¾ SO^H, CR-jSOgNH^ COOR, alkoxy, alkyl, alkoxykarbonyl, hydroxyalkyl, karboxyalkyl, aminoalkyl, acylamino a acyloxy,

e) L je vybrán ze skupiny, zahrnující alkylamino, alkenylamino, alkylimino, alkenylimino a acylamino, kde atom dusíku L je navázán k atomu dusíku v poloze 3 urethanové kruhové skupiny,

f) R^ je vybrán ze skupiny, zahrnující alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylacyl a heteroalkyl,

g) A je substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený, přímý nebo rozvětvený C^-Οθ heteroalkyl, nebo substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený 6-, nebo 7-členný heterocyklus,který nemůže obsahovat kyslík a A mé alespoň jedem atom dusíku připojený k R₄ a

h) R^ je substituovaný nebo nesubstituovaný Cj nebo C^ alkyl, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery.

~:.ý- .

-17Kruhový systém (X-R-Y)

Nové cyklické urethanové sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou vhodné pro léčení srdeční arytmie a/nebo srdeční fibrilace a obsahují cyklickou urethanovou skupinu připojenou ke kruhovému systému (X-R-Y) přes spojovací skupinu (L). Cyklické urethany mají atom dusíku v poloze 3 a atom kyslíku v poloze 1; cyklické urethany jsou substituovány v poloze 5 (je-li cyklickou urethanovou skupinou

5-členný kruh /R₃=C^ alkyl/) a v poloze 6 (je-li cyklickým urethanem 6-členný kruh /R^Cgalkyl/), s amino-obsahující skupinou (A) oddělenou od atomu uhlíku oddělující skupině <r₄).

Kruhový systém (X-R-Y) je skupina, obsahující kruh a obsahující jeden nebo dva karboEykly nebo více, fúzované nebo nefuzované, nasycené nebo nenasycené, substituované nebo nesubstituované, kruhy, jak zde jsou definovány. V souladu s tím může být kruhový systém monocyklický (Y j'e nula) nebo polycyklický ( jak X tak ¥ jsou kruhy nebo všechny X, R a Y jsou kruhy). Jestliže je pouze jeden kruh je to kruh karbocyklický. Jsou-li přítomny dva nebo více kruhů, mohou kruhy být karbocyklické a/nebo heterocyklické a každý kruh může být bud karbocyklický nebo heterocyklický a může obsahovat 5,6 nebo 7, výhodně 5 nebo 6, členů.

Je výhodné, je-li kruhový systém polycyklický a obsahuje dva, nefuzované kruhy, Preferovanější je, je-li kruh (Y) připojerý ke spojovací skupině (L), heterocyklus, nejpreferovanější je pětičlenný kruh, který obsahuje atom kys líku v poloze 1. Dále,jestliže jsou v kruhovém systému dva kruhy, je výhodné, když heterocyklus (Y) je kovalentně

-18navázán (přes R) k dalšímu kruhu (X) v poloze 5 heterocyklu Y a v poloze 1 kruhu X, a heterocyklus Y je navázán k uhlík obsahujícímu konci L skupiny v poloze 2 heterocyklu Y.

I když to není preferováno, je přijatelné pro kruhový systém, aby to byl polycyklický kruhový systém, obsahující dva kruhy (X a Y), které jsou odděleny alkylem, karbonylem nebo heteroatomem, výhodně kyslíkem (R). Dále by mohl vhodný kruhový systém obsahovat polycyklický kruhový systém, obsahující dva kruhy (X a Y), které jsou fúzovány (R je nula) nebo tři kruhy (X,R a Y), které jsou fúzovány. Je-li R kruh, je jím výhodně 5- nebo 6-členný karbocyklus nebo heterocyklus.

Zvláště vhodný je kruhový systém monocyklický,který obsahuje pouze jeden karbocyklus (X), který je kovalentně navázán k uhlík obsahující Části L (R je kovalentní vazba a Yje nula). Je-li přítomen pouze jeden kruh v kruhovém systému, je výhodné, je-li kruhem 6-členný karbocyklus, který je výhodněji substituován alespoň ďvěma a nejvýhodněji alespoň třemi, substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, která zahrnuje, ale není tak omezena, hydroxy, methyl, chlor, methoxy a benzoyl.

Je-li substituován, jakékoliv nebo všechny členy kruhového systému, monocyklického nebo pólycyklického, mohou mít jeden nebo více substituentů. Uvedené substituenty mohou být nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující, ale neomezující, Cl, F, Br, NH₂, CF₃, OH, SO-^H, C^SOgNH, COOH, alkoxyl, alkoxykarbonyl, hydroxyalkyl, alkyl, aminoalkyl, acylamino, acyloxy a karboxyalkyl, zejména Cl, F, Br, OH a CHj.

Preferované kruhové systémy (X-R-Y) nových urethanů, které jsou zde defihovány, zahrnují, ale nejsou tak omezeny:

-20Výhodné kruhové systémy nových cyklických urethanů podle předloženého vynálezu jsou vhodné pro léčení srdeční arytmie a/nebo fibrilace a zahrnují, aniž by tak byly omezeny, například, monocyklické kruhy, zahrnující (bez omezení): 2-acetoxy-5-chlorfenyl, 3-hydroxy-5-hydroxymethyl-2-methyl-4pyridinyl, 2-thienyl, 4-pyrimidinyl, cyklohexyl, 5-chlor2-hydroxyfenyl, 5-chlor-2-methoxyfenyl, 2-methansulfonylaminof enyl, 3-aminofenyl, 2-methox.yf enyl, 3-methoxyfenyl, 2-aminofenyl·, a 3,5-dimethyl-4.-hydroxyfenyl. Vhodné polycyklické kruhové systémy, které obsahují dva nefuzované kruhy, kovalentně navázané jeden ke druhému, zahrnují například, ale nejsou tak omezeny, 5-(4-karboxyfenyl)-2-furanyl, 5-(4-methansulfonylfenyl)-2-furanyl, 5-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-furanyl, 5-(4-methansulfonylaminofenyl)-2-furanyl,

5-(4-bromfenyl)-2-oxazolyl, 5-(4-methoxyfenyl)-2-furanyl,

5-(1 -cyklohexen-1-yl)-2-furanyl, 5-cyklohexyl-2-furanyl,

5-(3-trifluormethylfenyl)-2-furanyl, 5-(4-methylfenyl )2-furanyl, 2-(4-chlorfenyl)-3-furanyl, 5-(4-chlorfen.yl)-2furanyl, 5-(4-fluorfenyl)-2-furanyl. Vhodné polycyklické kruhové systémy, které obsahují dva nefuzované kruhy, vzájemně'' spojené přes heteroatom, alkyl nebo jinou nec.yklickou uhlík obsahující skupinu, zahrnují například, aniž by tak byly omezeny, 2-benzyloxy-5-chlorfenyl, 4-bynzyloxyfenyl, 3-(4-terc. butylfenylox.y)fenyl, 3-benzyl-2,4-dichlorfenyl, 2-chlor-3benzyloxyfenyl, 3-(4-chlorfenoxy)fenyl. Vhodné polycyklické kruhové systémy, obsahující dva nebo více fúzovaných kruhů zahrnují například, aniž by tak však byly omezeny, 1Hindol-3-yl, 2-fluorenyl, 2-naftyl, 2-hydroxy-1-naftyl, 2-chinolinyl, 5-chlor-2-benzofuranyl.

Spojovací skupina (L)

L je spojovací skupina nových cyklických urethanových sloučenin podle předloženého vynálezu. Uhlík obsahující konec

L je navázán k X-R-Y systému na Y, ale je-li Y nula, na X, nejvýhoóněji v poloze 2 kruhu Y nebo v poloze 1 X, je-li Y

nule. Atom dusíku % skupiny je navázán k atomu dusíku v po ze 3 cyklické uretanové skupiny. L skupina je vybrána ze skupiny, zahrnující alkylamino, alken.ylamino, alkylimino, alkenylimino a acylamino, výhodně alkylimino, nejvýhodněji &I alkylimino, CH=N:.

Cyklické urethanová skupina

Cyklická urethanová skupina nových cyklických urethanových sloučenin podle předloženého vynálezu, poskytuje zde popsaným sloučeninám jejich charakteristická název. Cyklio ká urethanová skupina může být 5- nebo 6-ti členný kruh, výhodně 5-ti členný kruh. Cyklická urethanová skupina má následující strukturu:

kde R^ je C^ nebo CL, alkyl, výhodně alkyl, Jestliže je C₁ alkyl, je cyklický urethan 5-ti členný kruh a je-li

C₂ alkyl, je cyklický urethan 6-ti členný kruh.

A je přímý nebo rozvětvený, substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený C^-Cg heteroalkyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený 6- nebo 7-, výhodně 6-členný heterocyklický kruh. Musí mít jeden atom dusíku připojený k R^. Je-li A heterocyklus, musí A obsahovat heteroatomy dusíku nebo síry, ale neobsahuje kyslíkový heteroatom.

·. . .. ,. ·. ...ί...·.· . ..

-Ε-_— -- -- - · - -- - - ~~~ . — * - 7' ~

-22Je-li A substituovaný heteroalkyl, je výhodné, jsou-li substituenty vybrány ze skupiny zahrnující, ale neomezující se na tyto substituenty, methyl, hydroxyethyl, alkyl, aryl, heterocyklus, arylalkyl, merkaptoethyl a methansulfonyl.

Jestliže A mé dva atomy dusíku, je výhodné, když atom dusíku nepřipojený ¹ k (který v případě 6-ti členného heterocyklu je v poloze para k dusíkovému atomu připojenému k ^4) Ď® substituován substituenty vybranými ze skupiny, ale neomezující se na uvedené substituenty, zahrnující methyl, hydroxyethyl/ alkyl, aryl, merkaptoethyl, methansulf onyl, heterocyklus a arylalkyl. Jestliže heterocyklus A má pouze jeden atom dusíku a A je 6-ti členný kruh, je poloha para k dusíkovému atomu, která je nejbližší k R^, výhodně substituována substituenty, vybranými ze skupiny, ale neomezující se na tyto substituenty, zahrnující hydroxyethyl, hydroxy, oxo a methyl.

Výhodné A skupiny nových cyklických methanových sloučenin podle předloženého vynálezu zahrnují, ale nejsou jimi omezeny σ

N-CHA

-Ň N

CH₂Cff₂SH r\

-n; n-ch₂ch₂oh

-n(ch₃)₂

N-CH(CH-j)₂

ch₂cit₃.

- ý’ -

-N^ CIT CH OH

-N

V souladu s tím, vhodné A skupiny nových cyklických urethanových sloučenin podle předloženého vynálezu mohou zahrnovat, ale nejsou tak omezeny, následující: skupiny, kde A je heteroalk.yl zahrnují, ale nejsou tak omezeny, dimethylamino, diethylamino, bis-2-hydroxyethylamino, bis-/(1-methyl) ethyl/amino, N-benzyl-N-methylamino, N-(2-h,ydroxyethyl )-Nmethylamino. Vhodné A skupiny, kde A je heterocyklus, zahrnují, ale nejsou tak omezeny N-(1-methylethyl)-N-/2-hydroxy* 2-/(4-methansulfcnylamino)fenyl/amino, 4-fenyl-1-piperazinyl, 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl, 4-/(1 -methyl)ethyl/-1piperazinyl, 4-(2-methyl)propyl-1-piperazinyl, 4-hexyl-1piperazinyl, 4-benzyl-1-piperazinyl, 1-piperazinyl, 4-hydroxy-1-piperidinyl, 4-methyl-1-piperazinyl, 4-n-buty1-1-piperazinyl, 4-ethyl-1-piperazinyl, N-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl, N-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl, 4-(4-methoxyfenyl)1-piperazinyl, 4-acetyl-1-piperazinyl, N-methyl-N-fenylamint 4-(2-(methylfenyl)-1-piperazinyl, 4-(4-methansulfonylamino)

1-piperazinyl, N-thiomorfolin, 4-oxo-1-piperidinyl, 2-(terč butoxykarbonyl)-4-(4-acetylfenyl)-1-piperazinyl, hexahydro1H-azepin-1-yl.

R^ je připojen k cyklické urethanové skupině v poloze (je-li cyklickou urethanovou skupinou 5-ti členný kruh) a v poloze 6 (je-li cyklickou urethanovou skupinou 6-ti členn kruh) cyklické urethanové skupiny a k atomu dusíku skupiny A. je vybrán ze skupiny, zahrnující, ale neomezující se tak, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylacyl a heteroalkyl, zejména Cj-Cg alkyly, tj. propyl, butyl, pentyl a hexyl.

-24úak již bylo uvedeno, cyklické urethanové sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou ty, které obsahují cyklickou urethanovou skupinu připojenou ke kruhovému systému přes spojovací skupinu. V souladu s tím, preferované cyklické urethanové sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnují, ale nejsou tak omezeny, následující sloučeniny a hydrochloridpvé soli těchto sloučeninJ

3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-(1 piperidinylmethyl)-2-oxazolidinon,

3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-/3- (1 piperidinyl)propyl/-2-oxazolidinon,

3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-/4-(4methyl-1 -piperazinyl))but.yl/-2-oxazolidinon,

3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-/3-(4methyl-1 -piperazinyl )prop.yl/-2-oxazolidinon,

3-///5- (4-chlorf enyl )-2-f uranyl/me thyles/amino/-5’-//4-(2hydroxyethyl)-1-piperidinyl/methyl/-2-oxazolidinon,

3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/aaino/-5-/( 4methyl-1-piperazinyl)methyl/-2-oxazolidinon.

Farmaceutické přípravky, obsahující nové cyklické urethanové sloučeniny

Nové cyklické urethanové sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být podávány lidem nebo jiným savcům různými způsoby, které zahrnují, ale nejsou jimi omezeny, orální dávkové formy a injekce (intravenozní, intramuskulární, subkutánní a intraperitoneální). Mnoho dalších dávkových forem, obsahujících nové syklické urethanové sloučeniny podle předloženého vynálezu, mohou snadno formulovat odborníci v oboru za použití vhodných farmaceutických přísad jak jsou definovány dále. Z důvodů pacientova pohodlí jsou nejvíce preferovány orální dávkové formy.

-25Výraz farmaceutický přípravek označuje kombinaci, která zahrnuje bezpečné a účinné množství cyklické močovinové aktivní složky, nebo jejich směsí a farmaceuticky přij telné přísady.

aFráze bezpečné a účinné množství tak, jak je zde použita, znamená množství sloučeniny nebo přípravku, dosti velikého k výrazně pozitivní úpravě symptomů a/nebo stavu,,, který je léčen, ale malé pro způsobení řady vedlejších: účinků ( při ořiměřený poměr^-výhoda/riziko), v rozsahu zdravého posouzení lékařem. 3ezpečné a účinné množství účin né složky pro použití ve farmaceutickém přípravku nebo ve způsobu podle vynálezu se může měnit podle jednotlivých podmínek, které jsou léčeny, věku a fyzickém stavu pacienta, který je léčen, nebezpečnosti choroby, průběhu léčení, charakteru^ souběžné terapie, jednotlivé použité aktivní složce, jednotlivými! použitých farmaceuticky přijatelných přísadách a podobných faktorech, podle znalostí a posouzení příslušným lékařem.

Fráze farmaceuticky přijatelné přísady jak je zde použita, zahrnuje jakýkoliv fyziologicky inertní, farmakolor gicky neaktivní materiál známý v oboru, který je kompatibiln s fyzikálními a chemickými charakteristikami jednotlivé cyklické urethanové aktivní složky, která byla. zvolena pro použití. Farmaceuticky přijatelné přísady zahrnuji, ale nejsou na ně omezeny, polymery, pryskyřice, plastifikátory, plniva, pojivá, lubrikanty, kluzné látky, dezintegrátory, rozpouštědla, ko-rozpouštědla, pufrovací systémy, povrchově aktivní látky, ochranné látky, sladící činidla, ochucovací činidla, farmaceuticky přijatelná barviva nebo pigmenty a viskozitní činidla.

«ΧχχΒΧΗΧΧΧΧύΧΧ·.»

-26Výraz orální dávková forma, který je zde použit, zahrnuje jakýkoliv farmaceutický přípravek zamýšlený pro systémové podávání individua pro doručení uvedeného přípravku do gastrointestinálního traktu individua, ústy tohoto individua. Pro účely předloženého vynálezu může být formou pro doručení forma tablet, potažených nebo nepotažených; roztoku, suspenze nebo kapsle, potažené nebo nepotažené.

Výraz injekce** jak je zde použit, znamená jakýkoliv farmaceutický přípravek zamýšlený pro systémové podávání člověku nebo jinému savci, doručením roztoku nebo emulze, obsahující účinnou složku, propíchnutím kůže uvedeného individua, za účelem doručení uvedeného roztoku nebo emulze do oběhového systému individua bud intravenozně, intramuskulárně, subkuténně nebo intraperitoneálně injekcí.

Rychlost systémového doručení může být bezpečně kontrolována odborníkem, úpravou kterékoliv (jedné nebo více) následujících podmínek:

a) správná účinná složka,

b) farmaceuticky přijatelné přísady; pokud varianty neinterferují s aktivitou jednotlivé zvolené složky,

c) typu přísady a průvodní požadované tloušťce a permeabilitě (botnacích:ců vlastnostech) uvedeného potahu,

d) na času závislých podmínkách samotné přísady a/nebo s přísadami,

e) velikosti částic granulované aktivní složky a

f) na pff závislých podmínek přísady.

Rozpustnost, acidita a sklon k hydrolýze u různých cyklických urethanových aktivních složek, jako jsou adiční soli s kyselinou, soli vytvořené s karboxylovou skupinou,

-27např. soli alkalických kovů, soli kovů alkalických zemin atd'., a estery, např. alkyl, alkenyl, aryl, arylalkyl, mohou být použity jako vodítko pro správnou volbu. Dále by vhodné pH-podmínky měly být ustaveny v orálních dávkových formách přídavkem vhodného pufru k aktivní složce v souladu v

s požadovaným způsobem uvolňování.

Jak již bylo uvedeno, farmaceuticky přijatelné přísady zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, pryskyřice, plniva, pojivá, lubrikanty, rozpouštědla, kluzné látky, dezintegrátory, ko-rozpouštědla, povrchově aktivní látky, ochranné látky, sladící činidla, ochucovací činidla, pufrovací systémy, farmaceuticky přijatelná barviva nebo pigmenty a viskozitní činidla.

Výhodným rozpouštědlem je voda.

Použitelná ochucovací činidla zahrnují ta, která jsou popsána v Remington*s Pharmaceutical Sciences, IS.vydání, Mack Publishing Company, 1990, str. 1288-1300. Farmaceutické přípravky vhodné pro použití podle vynálezu obvykle obsahují 0 až 2 % ochucovacích činidel.

Barviva nebo pigmenty, které jsou vhodné pro použití podle vynálezu zahrnují ta, která jsou popsána v Handbook of Pharmaceutical Excipients, str. 81-90, 1986, American. Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Society of Great Britain. Farmaceutické přípravky podle vynálezu obecně obsahují 0 až 2 56 barviv nebo pigmentů.

Výhodná ko-rozpouštědla zahrnují, ale nejsou na ně omezena, ethanol, glycerin, propylenglykol, polyethylenglykoly.

Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu obsahují od asi 0 do 50 % ko-rozpouštědel.

-28Výhodné pufrovací systémy zahrnují, ale nejsou tak omezeny, octovou, boritou, uhličitou, fosforečnou, jantarovou, maleinovou, vinnou, citrónovou, octovou, benzoovou, mléčnou, glycerovou, glukonovou, glutarovou a glutamovou kyselinu a jejich sodné, draselné a amonné sole. Zvláště výhodné jsou fosforečná, vinná, citrónová a octová kyselina a jejich sole. Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu obecně obsahují 0 až 5 % pufrovacích systémů.

Výhodné povrchově aktivní látky zahrnují, ale nejsou tak omezeny, polyoxyethylensorbitanové estery mastných kyselin, polyoxyethylenmonoalkylethery, estery cukrozy a lanolinové estery a ethery, alkylsulfátové soli, sodné, draselné a amonné sole mastných kyselin. Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu zahrnují 0-2 % povrchově aktivních látek.

Výhodné ochranné látky zahrnují, ale nejsou tak omezeny, alkylester parahydroxybenzoové kyseliny, o-fenylfenol, benzoovou kyselinu a jejictr soli, boritou kyselinu a jejtí soli kyselinu sorbovou a její soli, chlorbutanol, benzylalkohol, thimerosal, fenylmerkuryaeetát a nitrát, nitromersol, benzalkoniumchlorid, cetylpyridiniumchlorid, aethylparabem a propylparaben. Zvláště preferovány jsou soli kyseliny benzoové, cetylpyridiniumchlorid, methylparaben a propylparaben. Přípravky podle předloženého vynálezu obecně obsahují 0-2 % chránících látek.

Preferovaná sladidla zahrnují, ale nejsou tak omezena, cukrozu, glukózu, scharin, sorbitol, mannitol a aspartam. Zvláště výhodné jsou cukroza a sacharin. Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu zahrnují 0-5 % sladidel.

Preferovaná viskozitní činidla zahrnují, ale nejsou tak omezena, methylcelulozu, sodnou sůl karboxymeth.ylcelulozy,

-29hydroxypropylmethylcelulozu, hydroxypropylcelulozu, alginát sodný, karbomer, povidon, akáciii, guarovou gumu, xanthanovou gumu a tragant. Zvláště preferovány jsou methylceluloza, karbomer, xanthanová guma, guarová guma, povidon, sodná sůl karboxymethylcelulozy a křemičitan hořečnato-hlinitý. Přípravky podle předloženého vynálezu obsahují 0 až 5 % viskozitních činidel.

Výhodná plniva obsahují, ale nejsou tak omezena, laktozu, mannitol, sorbitol, fosforečnan vápenatý, hýdrogenfosforečnan vápenatý, lisovatelný cukr, škrob, síran vápenatý, dextro a mikrokrystalickou celulózu. Přípravky podle předloženého vynálezu obsahují 0 až 75% plniv.

Výhodné lubrikanty obsahují, ale nejsou na ně omezeny, stearét hořečnatý, kyselinu stearovou a talek. Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu obsahují 0,5 až 2 % lubrikaůtů.

Výhodná kluzná činidla zahrnuji, ale nejsou na ně omezeny, talek a koloidní oxid křemičitý. Přípravyky podle předloženého vynálezu obsahují 1-5 % kluzných činidel.

Výhodná dezintegrační činidla zahrnují, ale nejsou na ně omezena, sodný škrob glykolát, zesítěný povidon;, zesítěnou karmelozu sodnou a mikrokrystalickou celulózu. Farmaceu tické přípravky podle předloženého vynálezu obsahují 4 až 15 % dezintegračních činidel.

Výhodná pojivá zahrnují, ale nejsou na ně omezena, akájciii, tragant, hydroxypropylcelulozu, předželatinovaný škrob, želatinu, povidon, hydroxypropylcelulozu, hydroxyprofjylmethylcelulozu, methylcelulozu, cukerné roztoky jako je cukroza s. sorbitol a ethylcelulozu. Přípravky podle předloženého vynálezu obsahují 1—10 % pojiv.

-30V souladu s tím, farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu obsahují 15-95 % cyklické urethanové sloučeniny jako účinné látky, nebo jejich směsí, 0-2 % ochucovacích činidel, 0-50 % ko-rozpouštědel, 0 - 5 % pufrovacích systémů, 0-2 % povrchově aktivních látek, 0-2 % ochranných látek, 0-5 % sladidel, 0-5 % viskozitních činidel, 0-75 % plniv, 0.5-2 % lubrikantů, 1-5 % kluzných činidel, 4-15% dezintegrátorů a 1-10 % pojiv.

Vhodné farmaceutické sloučeniny jsou zde popsány v příkladech G-K. Je.možné, aby odborníci v oboru měnili zde popsané neomezující příklady tak, aby bylo dosaženo širokého rozsahu farmaceutických přípravků.

Způsob léčení arytmii pomocí cyklických urethanovýcfr sloučenin

Cyklické urethanové' sloučeniny, které jsou zde popsány jsou účinné při léčbě lidí nebo jiných savců, postižených supraventrikulárními arytmiemi a ventrikulérními arytmiemi a/nebo srdečními fibrilaeemi. Nové sloučeniny, které jsou zde popsány, jsou vhodné při léčení srdeční arytmie a fibrilacej dále aminosubstituované cyklické urethanové sloučeniny popsané v následujících US patentech, které jsou zde citovány, jsou také vhodné pro léčbu srdeční arytmie a fibrilace: 2798068, Gever (The Norwich Pharmacal Company) vydaný 2.července 1957, 2802002, Gever (The Norwich; Pharmacal Company), vydaný 6.srpna 1957', 3318878, Dunn (Smith Kline and Prench Laboratories), vydaný 9.května 1967 a 4393204, Pelosi (Norwich Laton Pharmaceuticals, lne.) vydaný 12.červěnce 1983.

Jak zde bylo uvedeno, s výjimkou vzácných případů, nejsou supraventrikulární arytmie hodnoceny jako ohrožující života jsou obecně léčeny konvenčními antiarytmickými léčivy neagresivně, díky jejich nežádoucím vedlejším účinkům. V souladu

-31s tím je u těchto typů arytmií obvyklé, že se agresivně neléčí, ale spíše se zmírňují symptomy, které jsou charakterizovány jako mírné až těžké. Nicméně zde popsané sloučeniny vykazují méně obtížných nežádoucích účinků než obvyklá aktiarytmická léčiva a proto mohou být přijatelnější v terapii jednotlivců, kteří zakoušejí nepohodlí i když nej v situaci, ohrožující život.

ou

Jak již bylo uvedeno, aminosubstituované cyklické urethanové sloučeniny, které jsou zde popsány jsou také účinné při léčbě ventrikulárních arytmií, které jsou, zpravidl; mnohem nebezpečnější než atriální ar.ytmie a v souladu s tím, vyžadují agresivní terapii. Kvůli nebezpečnosti ventrikulárních arytmií, byli pacienti rozděleni do více typů (viz např. Thomas-Moor, kde tito jednotlivci jsou označováni za prognosticky významné).

Jednotlivci, trpící benigními ventrik-ulárními arytmiem jsou z filozofockého hlediska zda léčit, podobní těm jednotlivcům, kteří jsou postiženi supraventrikulárními arytmiemi. Tito jednotlivci nemají srdeční chorobu a mohou zak šet synkopy, mdloby a palpitace a Často trpí určitým ernocio· nálním stresem, vznikajícím z neurčitosti působené jejich fyzickými symptomy. Tato individua trpí obecně PVC, které jsou, z největší části, fyzicky neškodné, ale způsobují

V - · ... .

určitý stupen úzkosti. Zde popsané cyklické urethanové sloučeniny vykazují obecně nežádoucí vedlejší účinky v menším rozsahu, přičemž tyto vedlejší účinky činí nežádoucí léčbu takových jednotlivců mnohými obvyklými antiarytmickým léčivy a tato je vyhrazena pro chorobné stavy, které více ohrožují život. Nicméně tato individua budou pravděpodobně lépe snášet terapii, která je obecně tolerovanější.

oui

-32Další třída individuí, která se mohou zlepšit po terapii, využívající cyklické urethanové sloučeniny popsané v tomto vynálezu, jsou individua, která jsou charakterizována jako trpící prognosticky významnými arytmiemi. Tato individua ovecně jsou postižena infarktem myokardu^- a mohou mít PVC a/ nebo příhody netrvalé ventrikulární taxhyarytmie, buď v

symptomatické nebo as.ymptomatické. Nevykazují stejný stupen .bezprostředních, okamžitě život ohrožujících symptomů jako individua charakterizovaná zde dále a nejsou, podle běžné*) charakterizace, v nebezpečí bezprostřední nebé blízké smrti. Nicméně jsou, při výrazně větším riziku náhlé smrti, než obecná populace a v souladu s tím by mohlo být sníženo riziko srdečního selhání s terapií, používající cyklických uresthanových sloučenin, které jsou zde popsány.

Existují další individua, která trvale vykazují arytmie, ohrožující život a jsou v nebezpečí bezprostřední nebo blízké smrti. Tato individua vykazují trvalou ventrikulární arytmií nebo ventrikulární fibrilaci. Ventrikulární arytmie u těchto individuí obecně produkují hemodynamicky signifikantní znaky nebo symptomy, jako je synkopa, srdeční selhání, ischemie myokardu nebo hypotenze. Tito pacienti mají nejvyšší ohrožení náhlým srdečním úmrtím a obvykle nejtěžší formu probíhající srdeční choroby., Viz Morganroth and Bigger na str. 1498. Zde popsané cyklické urethany a farmaceutické přípravky, které je obsahují, jsou účinnou, agresivní antiarytmickou terapií vhodnou pro použití u této třídy individuí, ale mají méně nežádoucích vedlejších účinků, které jsou obecně tolerovány u konvenčních antiarytmií, z důvodů nezbytnosti a nedostupnosti vhodné alternativní léčby arytmií, ohrožujících život.

Jak bylo již uvedeno, cyklické urethanové sloučeniny, které jsou zde popsány, vykazují méně nežádoucích vedlejších účinků, spojených s mnoha konvenčními antiarytmickými terapiemi. Tyto vedlejší účinky zahrnují, ale nejsou na ne omezeny, pulmonární toxicitu, srdeční depresi a neurologické

-33účinky nespecifické k srdeční tkáni.

Navíc jsou zde popsané cyklické urethanové sloučeniny jak antifibrilační tak antiarytmické; brání náhlému srdečnímu úmrtí jednotným prodloužením¹ neexcitované periody srdce během každého srdečního pulzu. Konvenční terapie vykazují anestetické a/nebo srdeční činnost potlačující vlastnosti, které spíše činí srdce méně responzivním, ale ne méně fibri^lujícím.

Zde popsané aminosubstituované cyklické urethanové sloučeniny jsou vhodné při léčbě srdečních arytmií a/nebo srdečních fibrilací u lidí nebo jiných savců. V souladu s tím se předložený vynález týká způsobu léčby liďí nebo jiných savců, trpících srdečními arytmiemi a%nebo srdeční fibrilací, který zahrnuje podání takovému člověku nebo jinému savci bezpečného'¹ a účinného množství farmaceutického přípravku, obsahujícího 15 až 90 % cyklické urethanové sloučeniny, mající obecný vzorec:

kde

a) X je nasycený nebo nenasycený, 5-, 6- nebo 7-členný heterocyklus nebo karbocyklus,

b) R je vybrán ze skupiny, zahrnující kovalentní vazbu, nulu,.heteroatom, karboxyl, heterocyklický kruh, karbocyklus, alkyl, alkenyl, alkoxy, alkylamino, arylalkyl, acyl, aryloxy, acyloxy a acylamino,

-34c) Ϊ je substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený, 5-, 6- nebo 7-členný heterocyklus nebo karbocyklus, neno je nula, a kde, jestliže R je nula, X a Y jsou fúzované kruhové systémy a je-li R kovalentní vazba, jsou X a Y kruhové systémy spojené přes kovalentní vazbu a je-li Y nula, je R kovalentní vazba a X je navázán k L přes R,

d) R₁, Rg a R^ jsou nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující nulu, Cl, F, Br, Nffg, Cr₃, OH, SO-jK, CÍ^SOgNff,

COOK, alkoxy, alkyl, alkoxykarbonyl, hydroxyalkyl, karboxyalkyl, aminoalkyl, acylamino a acyloxy,

e) L je vybrán ze skupiny, zahrnující alkylamino, alkehylamino, alkylimino, alkenylimino a acylamino, kde atom dusíku L je navázán a atomu dusíku v poloze 3 cyklické urethanové kruhové skupiny,

f) R^ je vybrán ze skupiny, zahrnující alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylacyl a heteroalkyl,

g) A je substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený, přímý nebo rozvětvený &j-^Gg heteroalkyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený, 5-,6- nebo 7-členný heterocyklus a má jeden atom dusíku připojený k R^ a

h) R^ je substituovaný nebo nesubstituovaný C^ nebo Cg alkyl nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery a 10-85 % farmaceuticky přijatelných přísad.

Kruhový systém (X-R-Y)

Zde popsané cyklické urethanové sloučeniny, které

-35jsou vhodné při zplsobu léčení srdečních arytmií a/nebo srdečních fibrilací, obsahují cyklickou urethanovou skupinu, připojenou ke kruhovému systému (X-R-Y) přes spojovací skupinu (L). Cyklické urethany mají atom dusíku v poloze 3 a atom kyslíku v poloze 1 a jsou substituovány amino-obsahující skupinou (A) oddělenou od atomu uhlíku cyklické urethanové skupiny oddělující skupinou (R^).

Kruhový systém (X-R-Y) je kruh obsahující skupina a obsahuje jeden nebo více, výhodně jeden nebo dva, fúzované nebo nefuzované, nasycené nebo nenasycené, substituované nebo nesubstituované, zde definované kruhy. V souladu s tím může být kruhový systém monocyklický (Y je nula) nebo pólycyklický ( jak X tak Y jsou kruhy nebo všechny X,R a Y jsou kruhy). Každý kruh může být buď karbocyklický nebo heterocyklický a může obsahovat 5,6 nebo 7, výhodně 5 nebo 6 členů.

Je výhodné, je-li kruhový systém polycyklický a obsahu je dva, nefutované kruhy. Výhodnější je, je-li kruh (Y) připojen ke spojovací skupině (L) heterocyklus, nejvýhodněji pětičlenný kruh, obsahující atom kyslíku v poloze 1. Déle,jsou-li v kruhovém systému dva kruhy je výhodné, je-li heterocyklus (Y) kovalentně navázán (přes Et) k jinému kruhu (X) v poloze 5 heterocyklu Y a v poloze 1 kruhu X, a je-li heterocyklus Y navázán k uhlík obsahujícímu konci L skupiny v poloze 2 heterocyklu Y.

I když to není preferováno, je přijatelné, aby kruhový systém byl polycyklický kruhový systém, obsahující dva kruhy (X a Y), které jsou odděleny alkylem, karbon.ylem nebo heteroatomem, výhodně kyslíkem (R). Dále^, může vhodný kruhový systém zahrnovat polycyklický kruhový systém, obsahující dva kruhy (X a Y), které jsou fúzovány (R je nula) nebo tři kruhy (X,R a Y), které jsou fúzovány. Je-li R kruh, je výhodně kruhem 5- nebo 6-ti členným karbocyklickým nebo heterocyklickým.

-36Zvláště výhodným kruhovým systémem je monocyklický systém obsahující pouze jeden karbocyklu (X), který je kovalentně navázán k uhlík obsahující části L (R je kovalentní vazba a Y je nula). Je-li v kruhovém systému pouze jeden kruh, je výhodné, je-li tímto kruhem 6-ti členný karbocyklus, který je výhodně substituován alespoň dvěma a nejvýhodněji třemi substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny, zahrnující, ale neomezující se tak, hydroxy, methyl, chlor, methoxy a benzoyl.

Je-li substituován, jakékoliv nebo všechny členy kruhového' systému, monocyklického nebo polycyklického, mohou mít jeden nebo více substituentů. Uvedené substituenty mohou být bezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující, ale neomezující se tak, Cl, Br, F, NH₂, CP₃, OB, SO-jff, CH^SO^H,

COOH, alkoxyl, alkoxykarbonyl, hydroxyalkyl, alkyl, aminoalkyl, acylamino, acyloxy a karboxyalkyl, zejména Cl, F,

Br, OH a 0¾.

Výhodné kruhové systémy (X-R-Y) cyklických urethanů, vhodných při způsobu léčení srdečních arytmií a/nebo fibrilací, který je zde definován, zahrnují, ale nejsou tak omezeny í

O

Cl

-37Výhodné kruhové systémy cyklických urethanů vhodných při způsobu léčení srdečních arytmií a/nebo fibrilací zahrnují, ale nejsou tak omezeny, například monoc.yklické kruhy, zahrnující, ale neomezující: 2-acetoxy-5-chlorfenyl, 3hydroxy-5-hydroxymethyl-2-methyl-4-pyridinyl, 2-thienyl,

4- pyrimidinyl, 5-methoxykarbonyl-2-furanyl, cyklohexyl,

5- chlor-2-hydroxyfenyl, 5-chlor-2-methoxyfenyl, 2-methynsulfonylaminofenyl, 3-aminofenyl, 2-methoxyfenyl, 5-ethyl-2furanyl, 3-&ethoxyfenyl, 2-aminofenyl, 3,5-dimethyl-4hydroxyfenyl, a 5-acetyloxymethyl-2-furanyl. Vhodné polycyklické kruhové systémy, které obsahují dva nefuzované kruhy, kovalentně k sobě navázané, zahrnují, například, aniž by tak byly omezeny, 5-(4-karboxyfenyl)-2-furanyl, 5-(4-methansulf onylf enyl ) -2-f uranyl , 5-(3,4-dimethoxyfeny1)-2-furanyl, 5-(4-methansulfonylaminofenyl)-2-furanyl, 5,- (4-bromfenyl )2-oxazolyl, 5-(4-methoxyfenyl)-2-f uranyl, 5- (1-c.yklohexen-1 yl)-2-furanyl, 5-cyklohexyl-2-furanyl, 5-(3-^trifluormethylfenyl)-2-furanyl, 5-(4-methylfenyl)-2-furanyl, 2-(4-chlorfenyl)-3-furanyl, 5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl, 5-(4-fluorfenyl)-2-furany1. Vhodné polycyklické kruhové systémy, které obsahují dva nefuzované kruhy jsou vzájemně spojeny pres heteroatom, alkyl nebo jinou necyklickou uhlík obsahující skupinu, zahrnující, například, ale neomezující se na, 2benzyloxy-5-chlorfenyl, 4-benzyloxyfenyl, 3-(4-terc.butylfenyloxy)fenyl, 3-benzyl-2,4-dichlorfenyl, 2-chlor-3-benz,ylox.yfenyl, 3-(4-chlorfenoxy)fenyl. Vhodné polycyklické kruhové systémy, obsahující dva nebo více fúzovaných kruhů, zahrnují, například, ale nejsou tak omezeny, 1H-indol-3-yl,

2-fluorenyl, 2-naftyl, 2-hydroxy-1-nafty1, 2-ehinolinyl, 5-chlor-2-benzof uranyl..

Spojovací skupina (L)

L je spojovací skupina antiarytmických a antifibrilačních cyklických urethanových sloučenin podle předloženého vynálezu. Uhlík obsahující konec L je navázán k X-R-Y kruho-38vému systému na í, ale je-li Y nula, na X, nejvýhodněji v poloze 2 kruhu Y nebo v poloze 1 X,je-li Y nula. Dusík skupiny L je navázán k atomu dusíku v poloze 1 cyklické urethanové skupiny. D skupina je vybrána ze skupiny, zahrnující alkylamino, alkenylamino, alkylimino, alkenylimino a acylamino, výhodně alkylimino, nejvýhodněji G^ alkylimino, CH=N.

Cyklická urethanové skupina

Cyklická urethanová skupina sloučenin vhodných jako antiarytmická a antifibrilační činidla, jak jsou zde popsána, poskytuje popsaným sloučeninám jejich charakteristický názevz. Cyklickou urethanovou skupinou může být 5- nebo 6-členný kruh, výhodně 5-členný kruh. Cyklická urethanová skupina má následující strukturu:

O //

kde R^ je C₁ nebo C₂ alkyl, výhodně Cj alkyl. Jestliže R^ je C^ alkyl, je cyklický urethan 5-ti členný kruh a je-li R^· C₂ alkyl, je cyklický urethan 6-ti členný kruh.

A je přímý nebo rozvětvený, substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený ^-Οθ heterocyklický kruh, nebo substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený 5-,6- nebo 7-, výhodně 6-členný heterpcyklický kruh, Skupina A, je-li heteroalkyl nebo heterocyklus, musí obsahovat alespoň jeden, atom dusíku, který musí být navázán k R^.

Je-li A substituovaný heteroalkyl, je výhodné, když

-39jsou substituenty vybrány ze skupiny, zahrnující, ale neomezující se tak, methyl, hydroxyethyl, alkyl, heterocyklus, arylalkyl, merkaptoethyl, a methansulfonyl. Je-li heterocyklus A heterocyklus se dvěma atomy dusíku, je výhodné, je-li atom dusíku nepřipojený k R^ (který v případě 6-ti členného heterocyklu je v poloze para k dusíkovému atomu připojenému k R^) substituován substituenty vybranými ze skupiny zahrnující, aniž by tak byla omezena, methyl, hydroxyethyl, alkyl, aryl, merkaptoethyl, methansulfonyl, heterocyklus a arylalkyl. Jestliže heterocyklus A má pouze jeden atom dusíku a A je 6-ti členný kruh,, je poloha para k dusíkovému atomu, která je nejbližěí k R^, výhodně substituována substituenty, vybranými ze skupiny, aniž by tak byly omezeny, hydroxyethyl, hydroxy,. oxo a methyl.

Preferované amino-obsahující (A) skupiny cyklických urethanů, vhodných jako antiarytmická a antifibrilační činidla, které jsou zde definovány, zahrnují, ale nejsou jimi omezeny:

•hQ^n-ch₃

-N(CH₃)₂ •N N-GH₂CH₂OH

-N O

-N N-CH(CH₃)₂ •N N-CH₂CH_? \ .7

CH^OH

Vhodné A skupiny tak mohou, bez omezovaní, zahrnovat: skupiny, kde A je heteroalkyl, zahrnující, aniž by tak byly omezeny, dimethylamino, diethylamino, bis-2-hydroxyethylamino, bis-/(1 -methyl)ethyl/amino, N.-benzyl-N-methylamino_f N-(2-hydroxyethyl)-N-methylamino. Vhodné A skupiny, kde A je heterocyklus zahrnují, ale nejsou tak omezeny, N-(1 methylethyl)-N-/2-hydroxy-2-/(4-methansulfonylamino)fenyl/ethyl/amino, 4-fenyl-1-piperazinyl, 4-(2-hydroxyethyl)-1piperazinyl, 4-(1-methylethyl)-1-piperazinyl, 4-(2-methyl )propyl-1-piperazinyl, 4-hexyl-1-piperazinyl, 4-benz.yl-1piperazinyl, 1-piperazinyl, 4-hydroxy-1-piperidinyl, 4-meth^

1-piperazinyl, 4-n-butyl-1-piperazinyl, 4-ethyl-1-piperazinyl, 3-(4-methyl-1-piperazinyl)-3-oxopropyl, 4-fenyl-1piperazinyl,- N- (2-pyridinyl )-1 -piperazinyl, N-(2-pyrimidiny^

1- piperazinyl, 4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl, 4-acetyl-1 piperazinyl, N-methyl-N-fenylamino, 1-imidazolyl, 4-(2-meth fenyl)-1-piperazinyl, 4-(4-methansulfonylamino)-1-piperazlnyl, N-morfolinyl, N-thiomorfolinyl, 4-oxo-1-piperidinyl,

2- (terč.butoxykarbonyl)-1-pyrrolidinyl, pyrrolidinyl, 4-(4acetylfenyl)-1-piperazinyl, hexahydro-1H-azepin-1-yl.

R^ je připojen k cyklické urethanové skupině v poloze?

(je-li R^ alkyl) nebo v poloze 6 (je-li R^ C2 )

-41cyklické urethanové skupiny a k atomu dusíku A. R^ je vybrán ze skupiny zahrnující, ale neomezující se na, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylacyl a heteroalkyl, zejména C^-C^alkyl, tj. propyl, butyl, pentyl a hexyl.

Jak zde již bylo uvedeno, obsahují popsané cyklické urethanové sloučeniny cyklickou urethanovou skupinu spojenou s kruhovým systémem přes spojovací skupinu. V souladu s tím vhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnují, ale nejsou tak omezeny, následující sloučeniny a jejich hyčrochloridové soli: 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-(i-piperidinyl,ethyl)-2-oxazolidinon,

3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-/3-(1 piperidinyl)propyl/-2-oxazolidinon,

3-///5^(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-/4-(4methyl-1 -piperazinyl) )butyl/-2-oxazolidinon,,

3-///5- (4-chlorf enyl )-2-f uranyl./methylen/amino/-5-/3- (4methyl-1 -piperazinyl )prop.yl/-2-oxazolidinon,

3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-//4-(2hydroxyethyl)-1-piperidinyl/methyl/-2-oxazolidinon_r 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-/(4methyl-1-piperazinyl)methyl/-2-oxazolidinon_ř 3-///5-(4-methylfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-(1 pyrrolidinylmethyl)-2-oxazolidinon.

Příklady M-S zde uvedené představují určité situace pacientů a ilustrují metody, kde mohou být cyklické urethanové zde popsané sloučeniny použity pro léčbu srdečních arytmií a fibrilací. Je v možnostech a schopnostech odborníků v oboru upravit zde popsané neomezující příklady tak, aby bylo možno léčit širokou skupinu individuí, trpících srdeční arytmií a fibrilací.

Následující příklady slouží k ilustraci předloženého vynálezu.

-42Přiklady provedeni vynálezu

Příklad A

Syntéza hydrochloridu 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-(1-piperidinylmethyl)-2-oxazolidinonu

3-///5- (4-Chlorf enyl )-2-f uranyl/methylen/-amino/-5- (1 piperidinylmethyl)-2-oxazolidinon-hydroehlorid se připraví dále popsaným postupem.

5-(4-Chlorfenyl)-2-furan karboxyaldehyd /připravený jak je popsáno v US patentu 4882354, Kuamg a spol. ( Norwich Eaton Pharmaceuticals, lne.) vydaný 21.listopadu 1984, viz sl.

a 8/ (3,92 g, 19,0 mmol) a 3-amino^-5-(1 -piperidinyl)methyl2-oxazolidinon (3,78 g, 19,0 mol) /(připravený jak je popsáno v US natentu 2802002, Geveř (Norwich Eaton Pharmaceuticals, lne., vydaný 6.srpna 1957, viz příklad 1, část A) ve 150 ml alkoholu se zpracuje se 3 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové (pH asi 3). Reakční směs se míchá a zahřívá pod refluxem 2,5 hodiny. Směs se ochlaďí a filtrací se získá surový hydrochlorid 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/meth.ylen/amino/-5-(1-piperidinylmethyl)-2-oxazolidinonu, který se čistí rekrystalizací z nitromethanu (aktivní uhlí) a získá se 3,2 g.

-43.Příklad B

Syntéza dihydrochloridu 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5ⁱ-/l -(4-methyl-1 -piperazinyl )methyl/-2oxazolidinonu

Dihydrochloriď 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-/l - (4-meth.yl-1 -piperazinyl/methyl/-2-oxazolidinonu se připraví jak je popsáno zde dále.

I. Syntéza hydrochloridu 3-/(fenylmethylen)amino/-5-/1(4-methyl-1-piperazinyl)methyl/-2-qxazolidincnu

Roztok 5-(chlormethyl )-3-/(fen,ylmethylen )amino/-2oxazolidinonu (připravený jak je popsáno ve Stereospecific? Synthesis of Some Optically Active 5-Substituted-3-Aralkylidenamino-2-oxazolidinones, N.D.Harris, «I.Org..Chem., sv.28_ř str.745-748 (i 963) (uveden zde jako citaca), (5,θ 0,021 mol), dimethylformamidu (50 ml) a ^-methylpiperazinu; (25 ml) se zahřívá pod refluxem. Reflux se udržuje po 4 hodiny. Roztok se zahustí za sníženého tlaku na olejovitý zbytek. Zby tek se rozpustí v absolutním ethanolu (20 ml) a ochladí se na ledové lázni. Pevná látka se oddělí a potom se suší vzduchem a získá se 2 g surového produktu;. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku^-, potom za vakua (vysokého) při 55 až 60 °C. Odstraní se čirá kapalina a zůstane vlhký zbytek. 'Tento pevný zbytek se trituruje s acetonitrilem a získá se pevná

-44látka. Tato se oddělí a částečně vysuší vzduchem. Pevný látka se spojí s výše uvedeným surovým produktem, trituruje s acetonitrilem (25 ml), oddělí a suší vzduchem. ^íská se 4,05 g (0,012 mol) meziproduktu.

II. Syntéza 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-/1-(4-methy1-1-piperazinyl)methyl/-2-oxazolidinonu

Směs meziproduktu syntetizovaného v části I výše (4,05 g, 0,012 mol), 2N HCl (125 ml) a 5% Pd/C 50% H₂0 (1,0 g) se hydrogenuje na Parrově aparatuře při tlaku 280 kPa při teplotě místnosti. Po 1 hodině se ukončí třepání. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se zahustí za sníženého tlaku na olejovitý zbytek.

Tento zbytek. se~ suspenduje v dimethylformamidu, potom se přidá k roztoku 5- (4-chlorfenyl )-2-furankarboxaldehydu· /jpři praven jak je popsáno v US patentu 4882354, Huang a spol.. (postoupen Norwich Eaton Pharmaceuticals, lne.) vydadém 21. listopadu 1984, viz sl. 7 a 8,uvedený zde jako odkaz/ (2,5 g, 0,012 mol) v dimethylformamidu (40 ml). Výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti přes nou.·. Pevná látka se oddělí a Částečně vysuší vzduchem. Tato pevná látka je rekrystalována varem v absolutním ethanolu, potom přidáním vody pro rozpuštěni. Po ochlazení na ledové lázni se pevná látka oddělí, suší na vzduchu a suší ve vakuu při 100 °C, získá se 2,08 g (0,0044 mol) dihydrochloridu 3-//5-(4-chlorfenyl)-2furanyI/methylenémino/-5-/1-(4-methyl-l-piperazinyl)methyl/2-oxazolidinonu.

Příklad C ySyatéza hydrochloridu 3-///5-U-(chlorfenyl)-2-furanyl/meth len/amino/-5-//4-(2-hydroxyethyl)-1-piperidinyl/ methyl/-2oxazolidinonu

O <

.HC1

OH

Hydrochlorid 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-//4- (2-hydroxyethyl )-1 •»piperidinyl/methyl/-2-oxazolidinonu se připraví následovně.

I. Syntéza hydrochloridu3^-fenylmethylenamino-5-/4-(2hydroxyethyl)-1-piperidinyl)methyl/-4-2-oxazolidinonu

Míchaný roztok 5-(chlormethyl)-3-/(fenylmethylen)amino/-2-oxazolidinonu, připravený jak je popsáno v části I příkladu ff (10,0 g, 0,04 mol) ve 270 ml suchého dimethylform amidu se zpracuje s bezvodým jodidem sodným (12,6 g, 0,08 mol) a zahřívá 0,5 hodiny► Reakční roztok se pak zpracuje s bezvodým uhličitanem draselným (5,θ g, 0,04 mol), dále se přidá 4-piperidinethanal (5,43 g, 0,04 mol). Reakční směs se zahřívá na teplotu blízkou refluxu 2 hodiny a ponechá se stát při teplotě místnosti 6,0 hodin, ^eakční směs se odfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku, získá se olejovitý zbytek. Tento zbytek se zpracuje se 300 ml vody a extrahuje se 3 x 300 ml podíly ethylacetátu. Ethylace tátové extrakty se spojí a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Sušidlo se odstraní a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Získá se ambrový olej.

-46Tento olej se vyjme do absolutního alkoholu (100 ml) a zpracuje se s nasycenou směsi ethanol/HCl. Reakční roztok se míchá 10 minut a krystaluje světle hnědá pevná látka. Pevná látka se oddělí a promyje se bezvodým etherem. Vzorek se potom rekrystaluje z absolutního ethanolu (aktivní uhlí) a získá se hydrochlorid 3-fenylmethynelamino-5-/4-(2hydroxyethyl)-1-piperidinyl)methyl/-2-oxazolidinu.

II. Syntéza hydrochloridu 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-//4- (2-hydrox.yethyl )-1 -piperidinyl/methyl/-2-oxazolidinonu

Roztok meziproduktu ze syntézy v části I výše (2,J g

0,006 mol) ve 200 al 2N HCl se zpracuje s 5% palladiem na uhlí (50% H₂0 (2,0 g)/. Reakční směs se redukuje na Earrově aparatuře pod vodíkem. Spotřeba vodíku je ukončena po 0,5 hodině, kdy bylo dosaženo 140 % teoretické spotřeby. Katalyzátor se odstraní a filtrát se zahustí za sníženého tlaku získá se špinavě bílý zbytek. Zbytek se zpracuje s roztokem 5-(4-chlorfenyl)-2-furankarboxaldehydu /připraven jak je popsáno v US patentu 4882364, Huang a spol. -(postou pěný Norwich Eaton Pharaaceuticals, lne.) vydaném 21.listopadu, viz sl. 7 a 8, který je zde uváděn jako citace/ (1,21 g, 0,006 mol) v 50 ml suchého dimethylformamidu:. Peak směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zfiltruje * promyje se bezvodým etherem, získá se 2,44 g produktu. Výsledný produkt se dále čistí rekrystalizací z absolutního alkoholu (malé mnog;přidané vody) (aktivní uhlí/Oelite). Získá se 1,4 g- hydrochloridu 3-///5-(4-chlorfenyl )-2-furanyl/methylen/-amino/-5-//4-(2-hydroxyethyl )1-piperidinyl/měthyl/-2-oxazolidinonu.

Příklad D

Syntéza hydrochloridu 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/ methylen/amino/-5-/3- (i -rpiperidinyl )propyl/-2-oxazolídinonu

Hydrochlorid’ 3-///5-(4-ehlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-/3-(1-piperidinyl)propyl/-2-oxazolidinonu se připraví jak je popsáno dále.

I) Syntéza roztoku, obsahujícího kyselinu meta-c^lorperoxybenzoovou . Do 51itrové, tříhrdlé banky s mechanickým míchadlem. se umístí voda (1000 ml), síran hořečnatýx7H₂O (5,77 g,

0,0234 mol) a potom hydroxid sodný (1 38>5 g, 3,46' mol).. Výsledný kalný roztok se ochladí na ledové lázni na 10-15 °C. Přidá se 30% lieroxiá vodíku (340 ml) a potom dioxan (1250 ml). Za intenzivního míchání se při 10-15 °θ přidá přilitím pomalým proudem 3«ohlorbenzoylchlorid (200 g, 1,143 mol) při udržování teploty pod 28 °C. Výsledná směs se ochladí na 15-20 °G a míchá se 30 minut. Při 15 °G se přidá 20% kyselina sírová (ochlazená tak, jak je to nejvíce možné u 3100 ml) za míchání. Po 10 minutách se směs přenese do 6 litrové dělící nálevky, přidá se zbývající 20% kyselina sírové. Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje pomocí GH'₂G1₂ (2x500 ml, 4 x 250 ml). Spojené organické vrstvy se suší- nad síranem hořečnatým. Zfiltrovaný roztok obsahuje/*1,14 mol 80-85% meta-chlorperoxybenzoové kyseliny a použije se dále.

-48II. Draselná sůl benzyliden-ethyl-karbazétu

Roztok ethylkarbazátu (50,0 g, 0,480 mol), octové kyseliny (350 ml) a benzaldehydu (49 ml, 50,9 mg, 0,480 mol) se míchá 2 hodiny. Směs se nalije do vody (asi 3500 ml), ® míchá se 1 hodinu. Pevná látka se oddělí, promyje se vodou a suší vzduchem. V sušení se pokračuje při 60 °G a získá se 85 g (0,4422 mol) benzyline-ethyl-karbazátu.

Benzyliden-ethyl-karbazét (40,0 g, 0,2081 mol) se rozpustí v absolutním ethanolu (500 ml). K tomuto roztoku se přidá roztok terč.butoxidu draselného (23,4 g, 0,2081 mol) v absolutním ethanolu (100 ml, připravený přidáváním po částech, potom ochlazením na ledu) najednou. Výsledné směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí. Pevná látka se oddělí, promyje se bezvodým etherem a suší vzduchem. Vssušení se pokračuje při 60 °G a získá se 45,0 g (0,1954 mol) benzyliden-ethyl-karbazátu jako draselné soli.

III. Syntéza benz.ylesteru 4-penten-1-olu

Míchaný roztok 4-penten-1-olu (77 ml, 64,6 g, 0,75 mol) v dimethylformamidu (800 ml) se zpracuje s NaH, 60% v minerálním oleji (30,0 g, 0,75 mol) po částech během asi 2 hodin. Teplota se udržuje na 10—20 °G za mírného chlazení ledovou lázní. Po přídavku se směs míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, potom se zahřeje na 80-90 °G na 2 hodiny. P ochlazení na teplotu místnosti se směs ochladí na 5-10 °C, Za míchání při 5-10 °C se přikape benzylchlorid (86,3 ml, 0,75 mol) během asi 45 minut. V míchání se pokračuje za studená 1 hodinu a potom při teplotě místnosti přes noc;. Směs se zahřívá na 80-90 °C 3 hodiny, potom se ochladí na teplotu místnosti. Směs se zahustí za sníženého tlaku na olejovitý Devný zbytek. Tento zbytek se suspenduje ve vodě

-49(400 ml), potom se extrahuje ethyletherem (4 x 200 ml). Etherový extrakt se promyje vodou (4 x 150 ml), potom se suší nad síranem hořečnatým. Odfiltrovaný roztok se zahustí za sníženého tlaku na rotační odparce a získá se benzylester 4-penten-1-olu: (102 g, 0,579 mol) jako kapalný zbytek.

17. Syntéza benzylesteru (4,5-epoxy)pentan-1-olu

Roztok kyseliny meta-chlorperoxybenzoové (připravený podle části I), obsahující asi 1,14 mol perkyséliny v CHgOlg a dioxanu se míchá a ochladí na 0-5 °C. Během 1 hodiny se při 0-5 °C přikape? benzylester 4-penten-1-olu (připravený podle části' 111)(102 g, 0,579 mol). Roztok se za studená míchá a ponechá pomalu ohřát na teplotu místnosti. V míchání se pokračuje 5 dní pří teplotě místnosti. Roztok se promyje I^NaOB (2 x 3500 ml) (rozděleno na 3 části). Organická vrstva se suší nad síranem, hořečnatým*. Zfiltrovaný roztok se zahustí za sníženého tlaku na kapalný zbytek:, který se destiluje ve vakuu a shromažďuje se produkt 95-120 °C při 133- 66,5 Pa. Získá se 77,2 g (0,402 mol) benzylesteru (4,5epoxy)pentan-1-olu.

V. Syntéza 5-/3-(fenylmethoxy)propyl/-3-fenylmethylenamino2-oxazolidinonu

K míchanému roztoku draselné soli benzyliden-ethylkarbazátu syntetizované podle části II (34,0g, 0,1476 mol), dimethylformamidu: (550 ml) a benzylesteru (4,5-epoxy)pentan1-olu připraveného podle části 17 (42,6 g, 0,2214 mol, 1 ekv.) se zahřívá pod refluxem. Reflux se udržuje po 3 hodiny. Po ochlazení se směs zahustí za sníženého tlaku na olejovitý zbytek. Tento zbytek se rozpustí v CHgClg (500 ml), potom se promyje vodou (4 x 200 ml), nasyceným roztokem NaCl (1 χ 200 ml), potom se suší nad síranem hořečnatý,. Zfiltrovaný

-50roztok se zahustí za sníženého tlaku na olejovitý zbytek, ^bytek se trituruje s bezvodým etherem (500 ml) 15 minut za míchání. Pevná látka se odďělí, promyje se etherem, a sušením vzduchem se získá 27,1 g (0,0801 mol) 5-/3-(fenyl methoxy)propyl/-3-Yenylmethylenamino-2-oxazolid£nu.

VI. Syntéza 3-fenylmethylenamino-5-(3-hydroxy)propyl-2oxazolidinanu

Směs 5-/3-(fenylmethoxy)propyl/-3-fenylmethylemamin2-oxazolidinonu (20,0 & 0,0591 mol), 2N HCl (450 ml) a 5% Pd/d:50% HjjO (asi 5 g) se hydrogenuje na Parrově aparatuře při 280 kPa při teplotě místnosti. Po asi 2 hodinách, je ukončen příjem vodíku na 100 % teorie. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se zahustí za sníženého tlaku? na olejovitý zbytek.

Výše uvedená reakce se opakuje stejným způsobem za po užití 22,0 g (0,0650 mol) 5-/3-(fenylmethoxy)propyl/-3fenyImethylenamino-2-oxazolidinonu. Zpracováním se získá olejovitý zbytek.

Výše uvedené zbytky se spojí (0,1241 mol) a přidají se k dimethylformamidu (500 ml), benzaldehydu (13,17 g, 0,12<1 mol) a molekulovému sítu (3 Angstrom) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Síta se odstraní filtrací a filtrát se zahustí za sníženého tlaku na olejovitý zbytek. Ten zbytek se chromatografuje na Waters Prep 500 na normální fázi silikagelu, za eluoe 2,5% MeOH/C^C^· Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí za snížerého tlaku na polopevný zbytek. Tento zbytek se trituruje v bezvodém ethe ru (400 ml) mícháním po 30 minutL. Pevná látka se oddělí a sušením na vzduchu se získá 23,68 g (0,0954 mol) 3-fen.ylmethylenamino-5-(3-hydroxy)propyl-2-oxazolidirconu.

to

-5ιVII. Syntéza 5-(3-chlorpropyl)-3-fenyImethylenfimino-2oxazolidinonu

Směs 3-fenylmethylenamino-5-(3-hydroxy)propyl-2-oxazolidinonu (10,88 g, 0,0438“ mol) C-HCl^ (200 ml) a pyridinu (4,25 ml, 4,16 g, 0,0526^; mol, 1,2 ekv.) se míchá při teplotě místnosti. -Sěhem 30-45 minut se přikape thionylchlorid (11,2 ml, 18,2 g,0,1533 mol, 3,5 ekv.) při teplotě místnosti (je pozorován slabě exothermí průběh). Po ukončení přidávání se roztok zahřívá k refluxu. Reflux se udržuje 2 hodiny. Po ochlazení se rožtok zahustí za sníženého tlaku na pevný zbytek, který se azeotropně destiluje s toluenem:

(2 x 50 ml). Pevná látka se rozpustí v CH₂C1₂ (250 ml), potom se promyje vodou (3 x 100 ml). CH₂C1₂ se suší nad síranem hořečnatým, zfiltruje, potom se zahustí za sníženého tlaku a získá se 5-(3-chlorpropyl)-3-fenylmethylenamino-2-oxazolidinon (i 1,2 g, 0,.0420 mol) jako pevný zbytek.

VIII. Syntéza 3-fenylmethylenamino-5-/3-(1-piperidinyl)propyl/-2-oxazolidinonu

Míchaný roztok 5-(3-chlorpropyl)-3-fBnylmethylenamino2-oxazolidinonu (2,7 g, 0,0101 mol), dimethylformamidu (75 ml) a piperidinu (2,15 g, 0,0253 mol, 2,5 ekv.) se zahřívá.' k refluxu. Rgflux se udržuje 2 hodiny. Po ochlazení se roztok zahustí za sníženého tlaku na pevný olejovitý zbytek. Tento zbytek se suspenduje ve vodě (200 ml) , potom se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Ethylacetát se suší naď síranem hořečnatým, filtruje, potom se zahustí za snížemého tlaku na olejovitý pevný zbytek. T_ento zbytek se: triturujec- v hexanu mícháním po 1 hodinu. Pevné látka se oddělí a suší na vzduchu, získá se 1,67 g (0,0053 mol) 3fenylmethylenamino-5-/3-(1-piperidinyl)propyl/-2-oxazolidinonu.

IX. Syntéza hydrochloridu 3-///5^-(4-ehlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-/3-<1-piperidinyl)propyl/-2-oxazo-52lidinonu

Směs 3-fenylmethylenaaino-5~/3-(1-piperidinyl)-propyl/2-oxazolidinonu (1,67 g, 0,0053 mol), 2N HC1 (125 ml) a 5% P^/CT^O# H^O (asi 2 g) se hydrogenuje v Parrově aparatuře při 280 kPa při teplotě místnosti. Po 1 hodině je ukončena spotřeba vodíku na 100 % teorie.. Katalyzátor se odstraní filtrací. Filtrát se fcahustí za sníženého tlaku na olejoví tý zbytek, který se azeotropně destiluje s absolutním methanolem: (2 x 25^- ml), získá se pevný zbytek.

Roztok výše uvedeného zbytku, dimethylformamid (50 ml) a 5-(4-chlorfenyl)-2-furankarboxaldehyd /připravený jak je popsáno v US patentu 4882354, Huang a spol. (postoupený Norwich Eaton Pharmaceuticals, lne.)vydaném 21.listopadu 1984, viz sl. 7 a 8, uváděný zde jako odkaa/ (1,10 g, 0,0053 mol) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Směs se odfiltruje, pevné látky se shromáždí a krystaluji s absolutního ethanolu/vody varem v absolutním ethanolu, potom se přidá voda až je dosaženo roztoku. Tento se filtruje, suší se vzduchem, potom se suší ve vakuu při 77 °C 15 až 16 hodin a získá se 1,14 g (0,0025' mol) Hydrochloridu 3-///5-(4-chlorfenyl)-2furanyl/methylen/amino/-5-/3-(1 -piperidinyl)propyl/-2-oxazolidinonu.

Příklad E

Syntéza dihydrochloriduí 3-///5- (4-chlorfenyl )-2-f uranyl/methylenamino/-5-/3- (4-methyl-1 -piperazinyl )prop,yl/-2-oxazolidinonu

.2HC1

O

O (CE₂)₃ n

ΓΛ

NCH.

Dihydrochloriď 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-/3- (4-methy 1-1 -piperazin.yl )propyl/-2-oxazolidi nonu se připraví jak je popsáno dále.

I. Syntéza 5-(3-chlorpropyl)-3-fenylmethylenamino-2-oxazolidinonu

5-(3-Chlorpropyl)-3-fenylmethylenamino-2-oxazolidinon se připraví podle příkladu D, část I-VII.

II. Syntéza 3-fenylmethylenamino.5-/3-Í4-methyl-1-piperazinyl)propyl/-2-oxazolidinonu

Míchaný roztok 5-(3-chlorpropyl)-3-fenylmethylenamino2-oxazolidinonu (5/0 g, 0,0187 mol), dimethylformamidu (100 ml) a 1-methylpiperazihu (5,62 g, 0,0561 mol) se zahřívá k refluxu. Reflux se udržuje 2,5 hodiny- Po ochlazení se tmavý roztok zahustí za sníženého tlaku na olejovitý zbytek. Zbytek se suspenduje v nasyceném hydrogenuhličitanu sodném (200 ml) a extrahuje se pomocí CH^Clg. (3 x 100 ml). extrakt se promyje nasyceným hydrogenuhličitaném sodným (1 x 200 ml), potom se suší nad síranem hořečnatým. Zfiltrovaný roztok se zahustí za sníženého tlaku na pevný zbytek. Tento se trituruje v hexanu, oddělí a suší vzduchem:. Získá se 4,97' g (0,0150 mol) 3-fenylmethylenamino-5-/3-(4-54methyl-1-piperazinyl)propyl/-2-oxazolidinon.

III.

Dihydrochlorid 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methyle amino/-5-/3-(4-methyl-1-piperazinyl)propyl/-2-oxazolidinonu

1/

Směs 3-fenylmethylenamino-5-/3-(4-methyl-1-piperazinyl)propyl/-2-oxazolióinonu (2,5 g, 0,0076 mol), 2N’ HC1 (125 ml) a 5% Pd/C:50% HgO (2 g) se hydrogenuje v Parrově aparatuře při 280 kPa při teplotě místnosti. Po 2 hodinách dosáhne spotřeba vodíku 100 % teorie. Katalyzátor se odstraní filtracií a filtrát se zahustí za sníženého tlaku na gumovitý zbytek.

Tento zbytek¹, dimethylformamid (50 ml) a 5-(4-chlorfenyl)-2-furankarboxaledehyd /připravený jak je popsáno v US patentu 4882354', Huang a spoj, postoupený Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc.)vydaný 21.listopadu 1984, viz sl. 7 a 8, uvedený zde jako odkaz/, (l,57g, 0,0076- mol) se míchá při teplotě místosti přes noc. Výsledná pevná látka se oddělí a suší vzduchem. Tato pevná látka se rekrystaluje z absolutního ethanolu a vody, potom se oddělí, dále suší na vzduchu ave vakuu při teplotě místnosti. Získá se 1,96 g (0,0Q39 mol) dihydrochloridn 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-/3-(4-methyl-1-piperazinyl)propyl/-2oxazolidinonu.

Příklad I*

Syntéza dih.ydrochloridu 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylenémino/-5-/4-(4-methyl-1-piperazinyl)butyl/-2-oxazolidinonu

I. Syntéza benzylesteru 5-hexen-1-olu

Míchaný roztok 5-hexen-1-olu (75 g, 0,749 mol) v dimethy lf ormamid ir (800 ml) se zpracuje se 60% NaH v minerálním oleji (30,0 g, 0,75 mol) po částech za míchání při udržování teploty 0-5 °C.. Pq ukončení přidávání se směs za studená míchá 1 hodinu, potom se zahřívá na prní lázni. (90 °C) po 2,5 hodiny. Hnědá směs se ochladí na ledové lázni na 0-5 °C. Během 45 minut se přikape benzylchlorid (87 ml, 0,75 mol) při udržování teploty 0-5 °X. Po ukončení přidávání se směs; míchá při teplotě místnosti 16 až 18 hodin. Směs se zahřeje na 80-90 °C na 3,5 hodiny a potom se ochladí na teplotu místnosti. Směs sa zahustí za sníženého tlaku na olejovítý zbytek. Tento zbytek se suspenduje ve vodě (500 ml) a potom se extrahuje etherem (2 x 300 ml, 2 χ lOOmml). Etherový extrakt se prómyje vodou (4 x 200 ml), suší se naď síranem hořečnatým, zfiltruje a potom se zahustí za sníženého tlakiz na kapalný olejovitý zbytek, obsahující ester produktu;. (126 g, asi 12 g minerální olej', poskytující asi 114 g, 0,60 mol).

II. Syntéza benzylesteru 5,6-epoxyhexan-1-olu

3-Chlorperoxybenzoová kyselina (500 g, asi 4 ekv,50-60 %) se rozpustí v CHgClg(3500 ml). Roztok se suší nad síranem.

-56hořečnatým a pak se zfiltruje.

Čirý filtrát se ochladí na ledové lázni na 5-10 °C.

Přidá se k němu benzylester 5-hexen-l-olu (126 g, 0,60 mol) po kapkách během 1,5 hodiny. Výsledná směs se míchá za studená několik hodin, potom se nechá ohřát na teplotu místnosti a dále se míchá dalších 16 hodin. Směs se promyjíe 1 Ν’NaOH (2 x 2000 ml, 6 x 1000 ml), vodou (3 x 600 ml), nasyceným NaHcO^ (1 x 600 ml), potom se suší nad síranem hořečnatým. Odfiltrovaný roztok se zahustí za sníženého tlaku na kapalný zbytek. Zbytek se destiluje ve vakuu, získá se jeden hlavní podíl při 100-120 °C při 66,5 Pa (70 g> 0,34 mol,

56% výtěžek). Druhá destilace poskytne dvě frakce benzylesteru 5,6-epoxyhexan>1-olu, 16,1 g získaných při 102110 °C při 39,9 Pa a 31,9 g oddělených při 110-114 °G při 39,9 Pa ( spojený výtěžek, 48 g, 0,233 mol), Každá frakce je požadovaný produkt.

III. Syntéza 5-/4-fenylmethoxy)butyl/-3-fenylmethylenamino2-oxazolidinonu

Míchaný roztok: benzyliden-ethyl-karbazátu připravený jak je popsáno v příkladu D, část ^1 (32,0 g-, 0,1663 mol), draselné soli benzyliden-ethyl-karbazátu připravené jak je popsáno v příkladu D, část II (2,03 g·, 0,0088 mol), benzyl:esteru (38 g, 0,1842 mol) a dimethylformamidu¹ (800 ml) se zahřívá na teplotu; refluxu. Rpflux se udržuje asi 2,5; hodiny, potom se ochladí na teplotu místnosti. Roztok se zahustí za sníženého tlaku a získá se olejovitý zbytek. Ten to zbytek se rozpustí v CH₂C1₂ (500 ml), potom se promyje vodou (4 x 200 ml), nasyceným NaCl (2 x 200 ml), suší se nad síranem hořečnatým (aktivní uhlí), filtruje a zahustí za sníženého tlaku na olejovitý zbytek. Tento zbytek se zředí bezvodým etherem (600 ml) a míchá se 2 hodiny. Vysrážené pevná látka se oddělí, promyje se bezvodým etherem a potom se suší vzduchem. Získá se 38,18 g (0,1083 mol)

-515-/4- (fenylmethoxy)butyl/-3-fenylmethylenamino-2-oxazolidinonu.

IV. Syntéza 3-fenylmethylenamino-5- (4-hydroxybutyl-2-oxazolidinonu

Směs 5-/4- (fenylmethoxy )but,yl/-3-f enylmethylenamino2-oxazolidinonu (23,0 g, 0,0653 mol), 2N HC1 (625 ml) a 5% Pd/C:5O% H^OÍasi 5 g) se hydrogenuje na Parrově aparatuře při 280 kPa při teplotě místnosti. Po 2 hodinách byl příjem vodíku ÍQO % teorie. Katalyzátor byl odstraněn filtrací a filtrát byl znovu použit s čertvým katalyzátorem· a provádí se znovu hydrogenS^jak bylo popsáno. Po 2 hodinách?. nebyla pozorována žádná další spotřena vodíku. Katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku na olejovitý zbytek.

Reakce se stejným způsobem opakuje ve stejném měřítku a výtěžek se spojí s výše uvedenými zbytky. Tento kombinovaný zbytek se azeotropně zpracuje s absolutním ethanolem (4 x 50 ml) a získá se polopevný zbytek.

Tento zbytek:, dime thylf ormamid (600 ml), benzaldehyď (13,9 g, 0,1305 mol) a 3,0 g molekulárního síta (3 Angstrnm), se míchají při teplotě místnosti přes noc·. Síta se odstraní filtrací a filtrát se pak zahustí za sníženého tlaku na olejovitý zbytek, který stáním částečně krystaluje a získá se

50,4 g 3-fenylmethylenamino-5-(4-hydroxybutyl)-2-oxazolidinonu.

V. Syntéza 5-(4-chlorbut.yl)-3-fenylmethylenamino-2-oxazolidinonu . Thionylchlorid (23,8 ml, 38,8 g, 0,03165 mol) se přikape během 1 hodiny k míchanému roztoku 3-fenylmethylenamino5-(4-hydroxybutyl)-2-oxazolidinonu (50,4 g, 0,1306 mol) CHCl^

-58(600 ml) a pyridinu (22,7 g, 0,2873 mol). P_o ukončení přidávání se roztok zahřívá na teplotu refluxu. Reflux se udržuje 3,5 hodiny. Po ochlazení se roztok zahustí za sníženého tlaku na olejovitý zbytek. Tento zbytek se azeotropně destiluje s toluenem (3x500 ml) a získá se pevný zbytek. Tento zbytek se rozpustí v CHgClg (500 ml), promyje se vodou (4 x 200 ml), nasyceným NaCl (2 χ 100 ml), potom se suší nad síranem hořečnatým, filtruje a zahustí za sníženého tlaku na pevný zbytek. Tento zbytek se trituruje s bez vodým etherem (500 ml) za míchání po několik hodin. Pevná látka se oddělí, promyje se etherem a suší vzduchem, získá se 29,7 g (0,1058 mol) 5-(4-chlorbutyl)-3-fenylmethylenamino-g-oxazolidinonu.

VT«: Syntéza 5-/4-(4-methyl-1-piperazinyl)butyl/-3-fenylmethylenamino-2-oxazolidinonu

Míchaná směs 5-(4-chlorbutyl)-3-fenylmeth.ylenamino2-oxazolidinonu (29,7 g, 0,1058 mol), dimethylformamidu (600 ml) a 1-methylpiperazinu (26,5 g, 0,2645 mol) se zahřívá na teplotu refluxu. Reflux se udržuje 3,5 hodiny.

Po ochlazení na teplotu místnosti se roztok zahustí za sníženého tlaku na polopevný. zbytek. Tento zbytek se rozpustí v CHgClg (600 ml), promyje se nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (2 x 300 ml, 2 χ 200 ml), vodou (2 x 10p ml), nasyceným NaCl (1 χ 200 ml) a suší se nad síranem hořečnatý,. Zfiltrovaný roztok se zahustí za sníženého tlaku: na pevný zbytek. Tento se trituruje v hexanu (2 x 300 ml), a dekantací supernatantu a odpařením se získá (dosucha)

31,0 g (0,090 mol) 5-/4-(4-methyl-1-piperazinyl)butyl/-3fenylmethylenamino-2-oxazolidinorru.

VII. Syntéza dihydrochloridix 3-///5- (4-chlorfenyl )-2-fura' nyl/meth.ylen/amino/-5-/4-(4-meth,yl-1 -piperazinyl) buty l/-2-oxazolidinonu

Směs 5-/4-(4-methyl-1-piperazinyl) butyl/-3~fen.ylmethylenamino-2-oxazolidinonu (2,88 g, 0,0087 mol), 2N HC1

-59(125 ml) a 5% Pd/C:50% HgO(2 β) se hydrogenuje na Parrově aparatuře při 280 kPa a teplotě místnosti. Po 2 hodinách je spotřebováno 100 % teorie vodíku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se žahustí za sníženého tlaku na olejovitý zbytek. Tento zbytek se azeotropně destiluje s absolutním ethanolem (4 x 20 ml), získá se polopevný zbytek.

Tento zbytek, dimethylformamid! (75 ml) a 5-(4-chlorfenyl)-2-furankarboxaldehyd /připravený jak je popsáno v US patentu 4/882354, Huang a spol. (postoupený Norwich Katon Pharmaceuticals, lne.),vydaném 21, listopadu 1984, viz sl. 7 a 8/ (1,8 g, 0,0087 mol) se míchá při teplotě místnosti přes noc. Po ochlazení na ledové lázni se pevná látka oddělí a suší se na vzduchu. Rekrystaluje se z absolutního EtOH/H₂O , oddělí, promyje se absolutním ethanolem (20 ml), suší na vzduchu, suší při 90 °C a suší ve vakuu při 77 °C. Získá se 2,8 g (0,0070 mol) dihydrochloridu 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-/5-(4methyl-1-piperazinyl)butyl/-í-oxazolidinonu.

Příklad G

Příprava orálních tablet, obsahujících dihydrochlorid 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-/3-(4methyl-1-piperazinyl)propyl/-2-oxazolidinonu

Tablety, , obsahující dihydrochloriď 3-///3-(4-chlorrf enyl)-2-furanyl/meth,ylen./amino/-5-/3- Í4-methyl-1 -piperazinyl )propyl/-2-oxazolidinu /připraveného způsobem podle příkladu E/ měly následující složení.

účinná složka dihydrochlorid 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/ 350 mg' methylen/amino/-5-/3-(4-methyl-1-piperazinyl)propyl/-2-oxazolidinonu

-60Přísady laktoza sodný škrobglykolát předželatinovaný škrob talek stearát hořečnatý

197 mg mg 30 mg 12 mg mg’

Beset tisíc tablet, majících výše uvedené složení, bylo připravenO jak je popsáno dále:

3,50 kg dihydrochloridu; 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-/3-(4-methyl-l-piperazinyl)propyl/2-oxazolidinonu, 1,92 kg laktozy, 0,50 kg sodného škrobglykolátu a 0,30 kg předželatinovaného škrobu bylo míšeno v mísičií Patterson-Kelly a pak granulováno s vodou za použití zesílené tyčky.

Granulát se pak suší na tácech v sušárně nebo v sušárně s fluidním ložem.

Granulát se protlačí sítem o poctu ' ok 1700 /um za použití oscilátoru nebo jiného vhodného mlýna.

Granulát se smísí se 120 g talku a 60 g stearétu hořečnatého.

Talek, stearát hořečnatý a granulát Ve směsi se slisují do 440 mg tablet na vhodném tabletovacím zařízení.

Pacientovi se srdeční arytmií a/nebo srdeční fibrilací se podává popsaná tableta ve vhodném dávkovém režimu.

-6ΊPříklad ÍT

Příprava orálních tablet, obsahujících hydrochlorid¹ 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furany1/methylen/amino/-5-/3-(1 piperidinyl)propyl/-2-oxazolidinonu

Orální tableta, obsahující hydrochlorid 3-///5-(4chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-/3-(1-piperidinyl) propyl/-2-oxazolidinonu (připravený jak je zde popsáno v příkladu D) má následující složení:

účinná složka:

díhydrochloriď 3-///5-(4-chlorfenyl)- 300 mg

2-furanyl/methylen/amino/-5-/3- (1 -piperidinyl )pr opy l/-2-oxazolidinonu přísady:

dibázický fosforečnan vápenatý 219 mg 60 mg povidon 12 mg talek 6 mg stearét hořečnatý 3 mg

Deset tisíc? tablet, majících výše uvedené složení, se připraví jak je popsáno dále:

3>00 kg hydrochloridu 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/ methyleo/amino/-5-/3-(1-piperidinyl)propyl/-2-oxazolidinonu 219 kg dibázického fosforečnanu vápenatého, 0,60 kg zesítěného povidonu a 0,12 kg povidonu se smísí v mísiči Patter son-Kelly a potom se granulují vodou za použití zesílené tyčinky.

Granulát se suší na tácu v sušárně nebo v sušárně s fluidním ložem. Granulát se potom protlačí sítem s veli-62kostí oka 1397 /um za použití oscilátoru nebo jiného vhodného mlýna.

Granulát se smísí se 60 g talku a 30 g stearátu hořečnatého. Nakonec se granulát, talek a stearát horečnatý ve formě směsi, slisují do 600 mg tablet na vhodném tabletovacím zařízení.

Pacient trpící srdeční arytmií a/nebo srdeční fibrilací je podávána orální tableta za využití vhodného dávkového režimu.

Příprava orální kapsle, obsahující dihydrochlorid 3-///5-(4 chlorfenyl)-2-furanyI/methylen/amino/-5-/4- (4-methy 1-1 -pipe razinyl)butyl/-2-oxazolidinnnu

Orální kapsle, obsahující dihydrochlorid 3-///5-(4chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-/4-(4-methy1-1 piperazinyl)butyl/-2-oxazolidinonu /připravený jak je popsáno v příkladu F,který je zde uveden/ má následující složení:

účinná složka:

dihydrochlorid 3-///5-(4-chlorfenyl )-2- 300 mg furanyl/methvlen/amino/-5-/4-(4methyl-1 -piperazinyl) but,yl/-2oxazolidinonu

Přísady.’ laktoza 92 mg sodný škrobglykolát 40 mg předželatinovaný škrob 25 mg

-63talek' stearát horečnatý obal tvrdé želatinové kapsle mg mg na kapsli

Deset tisícr orálních kapslí, majících výše uvedené složeni, bylo připraveno následovně i

3,00kg dihydrochloridu 3-///5-(4-chlorfenyl)-2furanyl/methylen/amino/-5-/4-(4-methyl-1-piperazinyl)butyl/ 2-oxazolidinonu, 0,92 kg laktozy, 0,40 kg sodného škrobglykolétu a 0,25 kg předželatinovaného škrobu se smísí v mísiči Patterson-Kelly a granulují se s vodou za použití zesílené tyčky.

Granulace se suší na tácech v sušárně nebo v sušárně s fluidním ložem.

Granulát se protlačí sítem o velikosti ok 1397 /um za pomoci oscilátoru nebo jiného vhodného mlecího zařízení Granulát se smísí se 120 g talku a 30 g stearátu hořečnatého.

Nakonec se naplní 472 mg granulátu, talku a stearátu hořečnatého ve formě směsi složek, do kapslového obalu pomocí vhodného kapslovacího zařízení.

Pacient, trpící srdeční arytmii a/nebo srdeční fibrilací, dostává orální kapsle připraveně jak je popsáno výše, za použití vhodného režimu dávkování.

Příklad J

Příprava orální tablety, obsahující dihydrochlorid 3-///5(4-chlorf enyl )-2-furanyl/methyien/amino-5-/4- (4-meth.yl-1 piperazinyl)butyl/-2-oxazolidinonu

-64Orální kapsle, obsahující dihydrochlorid 3-///5-(4chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-/4-(4-methyl-1piperazinyl)butyl/-2-oxazolidinonu /připravený jak je zde popsáno v příkladu F./ má následující složení:

aktivní složka:

dihydrochlorid 3-///5-(4-chlorfenyl)-2- 1 75mg f uranyl/me th.ylen/amino/-5-/4- (4-methyl1 -piperazinyl)butyl/-2-oxazolidinonu přísady:

mikrokrystalická celulóza 11 0 mg zesítěný povidon 25' mg povidon 5 mg stearét hořečnatý 2 mg obal tvrdé želatinové kapsle 1 na kapsl

Deset tisíc kapslí, majících výše uvedené složení se připraví následovně:

1,75 kg dihydroehloridu 3-///5-(4-chlorfen.yl)-2f uranyl/me th.ylen/aoino/-5-/4- (4-methyl-1 -piperazinyl) butyl/· 2-oxazolidinonu, 1,10 kg mikrokrystalické celulózy, 0,25 kg zesítěného povidonu a 0,05 kg povidonu se smísí v mísiči Patterson-Kelly nebo v jiném vhodném mísiči a potom se granuluje s vodou za použití zesílené tyčky.

Granulát se suší na tácu v sušárně nebo v sušárně s fluidním ložem. Granulát se protlačí sítem o velikosti ok 1397 yum za použití Oscilátoru nebo jiného vhodného mlecího zařízení. Granulát se mísí s 50 g talku a 20 g stearétu hořečnatého.

-6?322 mg směsi franulétu, talku a stearátu hořečnatého se naplní do každého kapslového obalu vhodným kapslovacím zařízením.

Pacientovi, postiženému srdečními arytmiemi a/nebo srdečními fibrilacemi se podávají orální kapsle, jak byly výše připraveny, ve vhodném dávkovém režimu.

Příklad K

Příprava lyofilizované injekce dihydrochloridu 3-///5-(4chlorf enyl-2-furanyl/methylecc/amino/-5-/3- (4-methyl-1 piperazinyl)propyl/-2-oxazolidinonu

Roztok vhodný pro použití jako intravenózni (IV) injekce, obsahující dihydrochlorid 3-///5-(4-chlorfenyl-2-furany1/methylen&mino/-5-/3-(4-methyl-1-piperazinyl)propyl/-2- oxazolidinu /připravený jak je popsáno v příkladu D/ má následující složení:

účinná složka:

dihydrochlorid 3-///5-(4-chlorfenyl-2- 400 mg furanyl/methylen/amino/-5>/3-(4-methyl-lpiperazinyl)propyl/-2-oxazolidinonu přísady mannitol 500 mg citrónová kyselina /citrát - množství dostačující k úpravě pH na 5,5 6,5

Dále je popsán způsob přípravy 1000 lahviček výše uvedeného roztoku pro IV injekce.

-66400 g dihydrochloridu 3-///5-(4-chlorfenyl-2-furanyl/methylen/amino/-5-/3-(4-methyl-l-piperazinyl)propyl/-2oxazolidinonu, 500 g mannitolu a dostačující množství citrátu sodného a/nebo kyseliny citrónové pro úpravu pH na 5,5 až 6,5 se rozpustí v 10,0 litrech sterilní vody pro injekce.

Výsledný roztok se asepticky filtruje přes 0,2 /um filtr a plní se do lahviček v množství 1 0 ml na lahvičku. Lahvičky se umístí ^d0 lyofiližéru, zmrazí, suší a uzavřou. Lyofilizovaný produkt se zředí 10 ml sterilní vody bezprostředně před injekcí. Pacientovi postiženému srdeční arytmií a/nebo srdeční fibrilací se podává IV injekce roztoku připraveného jak je popsáno výše, ve vhodném dávkovém režimu.

Příklad L

Jakékoli·» cyklické urethanové sloučeniny připravené v příkladech A-F mohou být použity jako aktivní složka v jakýchkoliv dávkových formách připravených jak je popsáno zde v příkladech G-K.

Příklad M

57-letý ksvkazarr byl nalezen doma v bezvědomí a bez hmatatelného pulzu. Člen rodiny započal s kardiopulmonérní resuscitací. První rytmus dokumentovaný záchranáři je ventrikulérní fibrilace. Pacient je úspěšně resuscitovén.

Pacient měl infarkt myokardu před třemi lety a měl stabilní anginu od té doby.

Během hospitalizace nebyl u pacienta zjištěn infarkt myokardu. Monomorfní udržované ventrikulární tachyarytmiep je indukována programovanou elektrickou stimulací.

i

I '

-67Pacientův kardiolog předepsal dihydrochloriď 3-///5-(4chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-/3- (4-methy 1-1 -piperazinyl)propal/-2-oxazolidinonu v orální dávce 350 mg dvakrát denně po jídle. Po čtyřech dnech terapie není arytmie indukovatelná při opakovaném programovaném elektrickém stimulačním pokusu. Pacient neměl žádné další episody srdeční úzkosti po další 2 roky a v léčbě se bude pokračovat.

Příklad K

65-letý černoch měl synkopální období předcházející pocity palpitací. ^ěhem několika předcházejících měsíců pociíoval pacient časté palpitace,jednou se stavem blízkým mdlobě. Měl h.ypertenzní kardiovaskulární chorobu, diabetes, infakkt myokardu a byl obézní.

Udržovaná monomorfní ventrikulérní tachykardie j'e indukována programovanou elektrickou stimulací. Pacientův kardiolog předepsal hydrochlorid 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furan,yl/methylen/amino/-5- (3- (piperidinyl )propyl/-2-oxazolidinonu v orální dávce 300 mg jednou denně po jídle. Po několika dnech terapie není arytmie indukovatelná opakovanou programovanou elektrickou stimulací. Během dalších tří let pozorování se nevyskytly žádné další episody synkopy nebo presy nkopy.

Příklad O

58-leté orientálka s kardiomyopatií přítomnou v opakující se synkopou.Její ejekční frakce je 35 %· Programovaná elektrická stimulace (PES) indukuje špatně tolerovanou udržovanou ventrikulární tachyarytmii, neodpovídající na tři rozdílná antiarytmická léčiva.Čtvrté léčivé, moricizíne, snižuje rychlost tachyarytmie a, ale tachyarytmie ještě vyvolává hypotenzi. Pacienta podstoupila implantaci automatického implantovatelného kardioverterdefibrilétoru (AIGD).

-68Defibrilátor vysadil dvakrát v roce^ po implantaci AICL. Přístrojový monitor zaznamenává udržovanou ventrikulární tachyar.ytmii v dobách defibrilace. Po druhém vysazen byla pacientka hospitalizována. Po druhé výměně je indukována udržovaná monomorfní ventrikulérní tachyarytmie pomocí PES. Pokračuje se s morcizinem a podle pacientčina kandiologa se započne s dihydrochloridem 3-///5-Í4-chlorfenyl)-2furanyl/methylen/amino/-5-/3“(4-methyl-1 -piperazinyl)propyl/-2-oxazolidinonu v orální dávce 350 mg, dvakrát denně po jídle.

Při opakování PES o několik dnů později není arytmie indukovatelné a defibrilační práh je nezměněn. Během následujícího roku nebyla pozorována žádná další vysazení AICD.

Příklad P

35-letá žena s 15-letou historií častých (2/měsíc) období rychlého srdečního pulzu, trvajících několik hodin: spojených s mdlobami a únavou. Tato období jí způsobovala ztrátu pracovního času.

Transtelefonní sledování dokládá paroxysmélní supravehtrikulární tachykardii. Pacientčin lékař předepsal hydrochlorid 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-/3-(piperidinyl)propyl/-2-oxazolidinonu v orální dávce 175 mg jednou denně po jídle.

Hghem následujícího roku pozorování poklesla frekvence těchto období na jedno ob jéden měsíc, se značným zlepšením v jejích pracovních výsledcích;.

Příklad Q

75-letý Ravkazan, který koužil ročně padesát balíčků tabáku, má známé episody atriální fibrilace dokumentované

-69transtelefonním monitorováním, při rychlosti tři na měsíc, při terapii digoxinem a chinidinem. Tato období trvala někdy více než osm hodin a bránila pacientovi v normální denní aktivitě jako je zahradničení, způsobováním slabosti.

Pacientův lékař zaměnil chinidin na hydrochlorid 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-/3-(piperidinyl)propyl/-2-oxazolidinonu orálně v dávce 175 mg jednou denně po jídle. Frekvence období se snížila na jednou za měsíc? během následujících čtyř měsíců pozorování.

Přiklaď R

4O-letý Kavkazan trpěl několik let častými palpitacemi. Pacient trpěl úzkostí a krátkým dechem v době palpitací a strachem ze smrti. Rozsáhlá hodnocení prokazují nepřítomnost strukturální srdeční choroby. Holter monitoring prokázal 2500 PVC na den, unifokálně, s 50 péry na den. Ani v

opětovné uklidňování ani následující terapie propranololem, nebyly úspěšné.

Lékař předepsal dihydrochloriď 3-///5-(4-chlorfenyl)2-furanyl/methylen/amino/-5-/3-(4-methyl-1-piperazinyl)propyl/-2-oxazolidinonu v denní dávce 350 mg jednou denně po jídle.

Frekveace palpitací klesla a byla zmírněna s nimi spojená úzkost a krátkost dechu. Holter monitoring nyní ukazuje 250 PVC za den a žádné opakující se formy. Strach ze smrti zmizel během několika měsíců. Pacient je bedlivě sledován a během následujících pěti let byl v dobrém stavu.

Příklad S

Padesátiosmiletý černoch s desetiletou historií na inzulínu nezávislého diabetů mellitus a s hladinou chole-70 sterolu přesahující 300 mg/ďl měl infarkt myokardu. Dva týdny po infarktu je asymptomatický s výjimkou dušnosti při námaze, Jeho ejekční frakce je 29 % a 24hodinový Holter monitoring ukazuje 50 unifokélních PVC na hodinu, s občasnými páry a pětinou pulzů s ventrikulární tach.yarytmií.

Jeho kardiolog předepsal dihydrochlorid 3-///5-(4chlorfenyl )-2-f uranyl/methylen/amino/-5-/3- (4-meth.yl-1 piperazinyl/propyl/-2-oxazolidinonu v orální dávce 350 mg jednou denně po jídle. Opakovaný Holter monitoring ukazuje zrušení všech opakujících se forem a průměr 9 PVC na hodini Pacient se cítil dobře během následujících tří let pozorování.

Claims (10)

1. P ATENTOVÉ

   I 2<

   cř

   -J

   N A'R OKY

   1. Cyklické urethanové sloučeniny, které jsou použitelné jako antiarytmická a antifibrilační činidla a, obecného vzorce r₄a kde

   a) X je nasycený nebo nenasycený 5-, 6- nebo 7-, výhodně

   6-ti členný heterocyklu nebo karbocyklus, výhodně karbocyklus,

   b) R je vybrán ze skupiny, zahrnující kovalentní vazbu, nulu, heteroatom, karboxyl, heterocyklus, karbocyklus, alkyl, alkenyl, alkoxy, alkylamino, arylalkyl, aryloxy, acyl, acyloxy a acylamino, výhodně kovalentní vazba,

   c) Y je substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený, 5-,6- nebo 7-, výhodně 5-členný heterocyklus nebo karbocyklus, výhodně heterocyklus, nebo je nula, a je-li R nula, jsou X a Y fúzované kruhové systémy a je-li

   R kovalentní vazba, jsou X a Y kruhové systémy spojené přes kovalentní vazbu a je-li Y nula, je R kovalentní vazba a

   -72X je karbocyklus a je navázán k L přes R,

   d) Rp Rj ⁸ jsou nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující nulu, Cl, F, B_r, NH₂, CFp OH, SO^H, CH^SO^H^,

   COOH, alkoxy, alkoxykarbonyl, alkyl, hydroxyalkyl, karboxyalkyl, aminoalkyl, acyloxy a ac.ylamino, výhodně nulu, Cl, F, Br, CH^ a OH,

   e) S;je vybrán ze skupiny, zahrnující alk.ylamino, alkenyíamino, alkenylimíno, alkylimino a acylamino, které mají atom dusíku navázán k atomu dusíku v poloze 3 cyklické urethanové kruhové skupiny,

   f) je vybrán ze skupiny, zahrnující alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylacyl a heteroalkyl,

   g) A je substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený, přímý nebo rozvětvený -Cg-heteroalkyl, nebo substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus, mající 6- nebo 7-Členů, který nemůže obsahovat atom kyslíku, výhodně 6-členný heterocyklus, nejvýhodněji heterocyklus se dvěma atomy dusíku, a A má jeden atom dusíku, který je připojen k R^ a

   h) R^ je substituovaný nebo nesubstituovaný C₁ nebo C₂ alkyl, výhodně C^ alkyl, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery.
2. 2. Farmaceutický přípravek, použitelný pro léčbu arytmie a fibrilace, vyznačující se tím, že obsa huje 15 až 90 % cyklické urethanové sloučeniny podle předchozího nároku, nebo jakékoliv směsi těchto sloučenin a 10 až 85 % farmaceuticky přijatelných přísad, vybraných ze skupiny, zahrnující 0 až 2 % ochucovacích činidel, 0 - 50 % ko-rozpouštědel, 0 až 5 % pufrovacího systému, 0 až 2 %

   -73povrchově aktivních látek, 0 až 2 % ochranných látek, 0 až 5 % sladidel, 0 až 5 % viskozitních činidel, 0 až 75 % plniv, 0,5 až 2 % lubrikantů, 1 až 5 % kluzných činidel,

   4 až 15 % dezintegrátorů a 1 až 10 % pojiv.
3. 3. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se t í m, že farmaceuticky přijatelné přísady jsou vybrány ze skupiny, zahrnující polymery, pryskyřice, plastifikátory, plniva, pojivá, lubrikanty, kluzná činidla, dezintegrátor.y, rozpouštědla, ko-rozpouštědla, pufrovací systémy, povrchově aktivní látky, ochranné látky, sladící činidla, ochucovací činidla, barviva nebo pigmenty farmaceuticky přijatelné čistoty a viskozitní činidla.
4. 4. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků,kde R je kovalentní vazba a je připojen k X v poloze 1 X a k Y v poloze 5 Y.
5. 5. Sloučenina podle kteréhokiliv z předcházejících, nároků^ kde Y je připojen, k uhlík obsahujícímu konci L v poloze 2 Y.
6. 6. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde heteroatom Y je kyslík v poloze 1 uvedeného heterocyklus
7. 7. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde jeden z R^ , R£ nebo R^ je <31, F nebo Br a dva z Rj, Rg nebo R^ jsou nula.
8. 8. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vybraná ze skupiny, zahrnující 3-///5-(4-chlorfenyl)2-furanyl/methylen/amino/-5-(1-piperidinylmethyl)-2-oxazolidinon, 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylenamino/-5/3-(i-piperidinyl)propyl/-2-oxazolidinon, 3-///5-(4-chlor-74f enyl)-2-f uranyl/meth.ylen/amino/-5-/4- (4-methyl-l -piperazinyl ))butyl/-2-oxazolidinon, 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylen/amino/-5-/3-(4-methyl-1-piperazinyl)propyl/2-oxazolidinon, 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furany1/methylen/amino/-5-//4-(2-hydroxyethyl)-1-piperidinyl/methyl/-2-oxazolidinon, 3-///5-(4-chlorfenyl)-2-furanyl/methylenamino/5-/(4-methýl-1-piperazinyl)methyl/-2-oxazolidinon a jejich hyarochloridové farmaceuticky přijatelné sole.
9. 9. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde atom dusíku A nepřipojený k R^ je substituován a substituenty jsou vybrány ze skupiny, zahrnující methyl, hydroxyethyl, alkyl, aryl,. heterocyklus, arylalkyl, merkaptoethyl a methansulfonyl.
10. 10. Způsob léčení lidí nebo jiných savců postižených srdečními arytmiemi a/nebo srdeční fibrilací, vyznačující se t í a, že zahrnuje podání takovému člověku ne bo jinému savci, farmaceutického přípravku, který obsahuje od 15 do 90 %> cyklická urethanové sloučeniny nebo směsí sloučenin, obecného vz\rce

    -75kde

    a) X je nasycený nebo nenasycený 5-,Í5- nebo 7-, výhodně

    6-, členný heterocyklus nebo karbocyklus, výhodně kar b o cyklus

    b) R je vybrán zeěskupiny, zahrnující kovalentní vazbu, nulu, heteroatomy karboxyl, heterocyklus, karbocyklus, alkyl, alkenyl, alkoxy, alkýlamino, arylalkyl, aryloxy, acyl, acyloxy a acylamino, výhodně kovalentní vazbu,

    c) Y je substituovaný něho nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený, 5-, 6- nebo 7-, výhodně 5-, členný heterocyklus nebo karbocyklus./nebo je nula, a je-li R nula, jsou X a Yfúzované kruhové systémy a je-li R kovalentní vazba, jsou X a\í kruhové systémy spojené pres kovalentní vazbu a je-li Ύ nula, je R kovalentní vazby a X je navázán k L přes R, \

    d) R^, Rg a Rj jsou nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující nulu, Cl, P, Br, NHg, cA, OH, SO₃H, CH^SOgNH,

    COOH, alkoxy, alkoxykarbonyl, hydroxyalkyl, karbox.yalkyl, aminoalkyl, acylaminb a, výhodně nulu, Cl, F, Br, CH₃ a OH, \

    e) L je vybrán ze skupiny, zahrnující alkýlamino, alkenylamino, alkenylimino, alkylimino a acylamino, jejichž atom dusíku je navázán k atomu dusíku v poloze 3 cyklické urethanové kruhové skupiny, V

    f) R4 je vybrán ze skupiny, zahrnující alVyl, alkenyl, alkinyl, alkylacyl· a heteroalk.yl, \

    g) A je sutubváný nebo nesubstituovaný, nasybený nebo nenasycený, přímý nebo rozvětvený C^-Cg h^teroalkyl, \

    -76nebo substituovaný nebo nesubstituovaný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus, mající 5-, 6- nebo 7-členů, výhodně 6-ti členný heterocyklus, nejvýhodněji heterocyklus se dvěma atomy dusíku a A má atom dusíku připojený k R₄ a

    h) R^ je substituovaný nebo nesubstituovaný nebo C₂ alkyl, / /

    a od 10 do: 8^% farmaceuticky přijatelných přísad.