CZ264996A3 - Použití sloučenin, které jsou aktivní na 5HT2B receptor - Google Patents

Použití sloučenin, které jsou aktivní na 5HT2B receptor Download PDF

Info

Publication number
CZ264996A3
CZ264996A3 CZ962649A CZ264996A CZ264996A3 CZ 264996 A3 CZ264996 A3 CZ 264996A3 CZ 962649 A CZ962649 A CZ 962649A CZ 264996 A CZ264996 A CZ 264996A CZ 264996 A3 CZ264996 A3 CZ 264996A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
methyl
mmol
indole
hydrochloride
Prior art date
Application number
CZ962649A
Other languages
English (en)
Inventor
James Edmund Audia
Stephen Richard Baker
Marlene Lois Cohen
Jaswant Singh Gidda
David Lloyd Garver Nelson
Jesus Ezquerra-Carrera
Carlos Lamas-Peteira
Concepcion Pedregal-Tercero
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/380,565 external-priority patent/US5663178A/en
Priority claimed from US08/380,566 external-priority patent/US5688807A/en
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CZ264996A3 publication Critical patent/CZ264996A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/60—Naphtho [b] pyrroles; Hydrogenated naphtho [b] pyrroles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Investigation Of Foundation Soil And Reinforcement Of Foundation Soil By Compacting Or Drainage (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se týká způsobu léčení stavů spojených s 5HT2B receptorem. Dále tato přihláška popisuje nové sloučeniny vzorců XI a XII infra.
Oblast techniky
Tento vynález je veden na způsob léčení savce postiženého nebo náchylného ke stavu spojeným s modulací 5HT2B receptorů.
Blokování serotoninových receptorů bylo shledáno jako vedoucí k mnoha farmaceutickým přínosům, zahrnujícím redukci chorobných stavů jako je hypertenze, deprese, úzkost a podobně; viz US patent č. 5141944. Nelson a spol.,
Psychopharmacology and Biochemistry of Neurotransmitter Receptors, vyd. Η.I.Yamamura a spol., Elsevier/North Holland lne., str. 325, potvrdili, že se vyskytuje mnoho míst pro rozpoznávání serotoninu. Obecně je třída serotoninových receptorů označena jako 5HT2B-receptory. Specifická místa 5HT receptorů zahrnují 5-HT^, S-HT^b» 5'ht1D' 5'ht2A' 5‘ht2B» 5-HT20 5-HT3 a 5ΉΤ4 místa. Každý z těchto receptorů zprostředkuje určité fyziologické účinky. Viz Leonard B.E., International Clinical Psychopharmacology, 7:13-21 (1992).
Předložený vynález poskytuje metodu použití sloučenin, které jsou aktivní na 5-HT2B receptorů pro léčení nebo prevenci stavů spojených s 5-HT2B· Dále tento vynález poskytuje metodu selektivního blokování 5-HT2B receptorů.
Dále tento vynález poskytuje metodu blokování lidských 5-HT2B receptorů. 5-HT2B receptor aktivní sloučeniny poskytují vhodný nástroj pro charakterizaci 5-HT2B receptorů.
Předložený vynález poskytuje skupinu sloučenin, které jsou antagonisty 5HT2B receptoru. Přihlašovatelé objevili, že takové sloučeniny jsou účinnými kompetitivními inhibitory serotoninem indukovaných kontrakcí kolonu. Tento vynález tak poskytuje sloučeniny, které mohou působit normalizaci gastrointestinální motility a být vhodné při léčení poruch funkce střev.
Dále bylo objeveno, že 5HT2B receptor je lokalizován v plicích krys, fundu žaludku, délohy, měchýře a kolonu. Zajímavé oblasti 5HT2b receptorové lokalizace u lidí zahrnují, ale nejsou tak omezeny, mozek a krevní cévy. Stavy, které mohou být léčeny za použití sloučeniny, která moduluje 5HT2B receptor, zahrnují, ale nejsou tak omezeny, například, psychózu, depresi, úzkostné poruchy, choroby dělohy jako je endometriosa, fibrosa, a jiné abnormální děložní kontraktivity, panický atak, migrénu, poruchy příjmu potravy, poruchy ovlivněné počasím, poruchy spotřeby, kardiovaskulární stavy jako je trombóza, hypertenze, angína, vasospasmy a jiné vaskulární okluzivní choroby, inkontinence, dysfunkce měchýře, poruchy respiračních/vzdušných cest zahrnujících astma a podobně.
P-gdstafccL. vynálezu
Tento vynález poskytuje metodu léčení savců, postižených nebo náchylných ke stavu spojenému s dysfunkcí nebo abnormální stimulací 5HT2B receptorové stimulace, zahrnující podání účinného množství sloučeniny, interagující s 5HT2B receptorem jako je agonista, částečný agonista nebo antagonista, vybrané ze skupiny, zahrnující sloučeninu obecného vzorce I
kde
Q je vodík nebo (CHR2)R4,
Rl je vodík nebo C1-C3-alkyl;
R2 je vodík nebo Cg-C3-alkyl;
R3 je vodík nebo C1-C3-alkyl;
R4 je C5-Cg-cykloalky1, substituovaný Cs-Cg-cykloalkyl, C5Cg-cykloalkenyl, substituovaný C5-Cg-cykloalkenyl, bicyklický nebo substituovaný bicyklický;
A je vybrán ze skupiny, zahrnující
(Ha) (lila)
a.
(IVa) kde Rg a R7 jsou nezávisle vodík, Cx-Cg-alkyl, C2-Cg-alkenyl, halogen, halogen-Cg)alkyl, halogen(C2-Cg)alkenyl, COR5, Ci-Ci0-alkanoyl, CO2R5i, (-Cg-alkyl)^amino, NO2, -SR5 nebo OR5;
m je 1 nebo 2;
R5 je nezávisle vodík nebo CJ-C4-alkyl;
R51 je Ci-C4-alkyl;
R8 je nezávisle vybrán ze skupiny, zahrnující skupinu Rg, substituovaný C3-C8-cykloalky1,C3-C8-cykloalky1,C3-C8cykloalky1-(C|-C3)alky1, C5-C8-cykloalkenyl, substituovaný C5-CQ-cykloalkenyl, C5-C8-cykloalkenyl(c1-c3)alkyl, C7C20arylaiky1; nebo
Rg a R7 spolu s atomy uhlíku skupiny A tvoří 5- až 8-členný uhlíkatý kruh;
sloučeninu II
Rl2'
H
NR9R10 ji kde Rg je vybrán ze skupiny, zahrnující vodík, Οχ-Cg-alkyl,
C2-Cg-alkeny1, halogen, halogen(C2-Cg)alkyl, halogen(C2C6)alkenyl, COR5, C1-C10-alkanoyl, CO2R5, -C6alkyl)^amino, NO2-, -SR5, OR5, substituovaný C3-Cg-cykloalkyl,C3-Cgcykloalkyl, C3-Cg-cykloalkyl-(Cx-C3)alkyl, C5-C8cykloalkenyl, substituovaný Cg-Cg-cykloalkenyl, C5-C8cykloalkenyl-(Ci-C3)alkyl a C7-C2o-arylaiky1;
R5 je nezávisle vodík nebo C^C4- alkyl;
R51 je C-£-C4-alkyl;
Rg a RXq jsou nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující vodík, C^-Cg-alkyl, substituovaný C3-Cg-cykloalkyl, C3-C8cýkloalkyl-(C!-C3)alkyl, C5-Cg-cykloalkenyl-(C1-C3)alkyl, C7C20-arylaiky1;
Rll je vybrán ze skupiny, zahrnující CjyC^alkyl, OR51, fluor, brom, jod a chlor;
Rl21 vabrán ze skupiny, zahrnující vodík a Cj-C4-alkyl;
sloučeniny, vzorce III
O
II
III
kde
R12 je C1-C4-alkyl nebo allyl;
r13 je -O- nebo -NÍRis)-;
R15 je vodík nebo -C4-alkyl;
R14 je C1-C4-alkyl, hydroxy-^-04-alky 1,C3 -C7-cykloalkyl a C3-C7-cykloalkyl substituovaný hydroxy nebo methoxy;
sloučeninu vzorce IV
kde
R15' je C3-C4-alkyl;
Rie je allyl nebo 0^-04-alkyl s přímým řetězcem; r17 je vodík nebo C1-C4-alkyl s přímým řetězcem;
R18 je vodík, C3-C4-alkyl, hydroxy nebo C3-C4-alkyloxy; m1 0, 1, 2 nebo 3;
sloučeninu vzorce V
kde
R19 je C1-C4-alkyl;
r20 je allyl nebo C4-C4- alkyl s přímým řetězcem; je vodík nebo C4-C4-alkyl s přímým řetězcem;
R22 je pyridinyl nebo imidazolyl;
alk je dvojvazný organický radikál odvozený od přímého nebo rozvětveného Οχ-C5-alkanu;
sloučeninu vzorce VI
kde r23 je Ci-C3-alkyl nebo allyl;
R24 je C1-C3-hydroxyalkyl nebo Cx-C3-dihydroxyalkyl R25 je vodík nebo CH3;
sloučeninu vzorce VII
kde r25' je vodík nebo methoxy;
sloučeninu vzorce IX
kde v kombinaci s atomem uhlíkuý, ke kterému je připojen, definuje substituovaný nebo nesubstituovaný aromatický heterocyklický 5-členný kruh vybraný ze skupiny, zahrnující
r26 je vodík,
R27 je vodík,
Οχ-C3-alkyl, allyl nebo
C1-C3-alkyl, allyl,
nebo n1 je 1 až 5;
X je popřípadě substituovaný fenyl, C1-C3-alkoxy nebo <^-€3alkylthio;
r28 a r29 jsou nezávisle vodík, C1-C3-alkyl, C1-C3-alkoxy, hydroxy, -C3-alkylthio, halogen, CN, fenyl nebo spolu tvoří -(CH2)p..-;
P je 3 až 6;
Ya je -CH2-, -0-, -S(O)m. -;
ra je 0, 1 nebo 2; a sloučeninu vzorce X nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole nebo solváty.
Předložený vynález poskytuje metodu léčení savce postiženého nebo náchylného ke stavu spojenému s dysfunkcí nebo abnormální 5-HT2g receptorovou stimulací, zahrnující podání účinného množství sloučeniny interagující s 5HT2g receptorem jako agonisty, částečného agonisty nebo antagonisty vybraného ze skupiny, zahrnující sloučeninu vzorce XI
XI kde
Q je vybrán ze skupiny, zahrnující vodík, R34 a (CHR2)R4;
R34 je vybrán ze skupiny, zahrnující spirobicyklický, substituovaný spirobicyklický, bicyklický nebo substituovaný bicyklický zbytek;
Rx je vodík nebo Cx-C3-alkyl;
R2 je vodík nebo Cx-Cg-alkyl;
R3 je vodík nebo Cx-C3-alkyl;
R4 je C5-Cg-cykloalkyl, substituovaný C5-Cg-cykloalkyl, C5Cg-cykloalkenyl, substituovaný C5-Cg-cykloalkenyl, bicyklický nebo substituovaný bicyklický zbytek;
A je vybrán ze skupiny, zahrnující (Ha)
R,
R, (lila) (IVa) kde Rg a R7 jsou nezávisle vodík, C^-Cg-alkyl, C2-Cg-alkenyl, halogen, halogen(Cx-C6)alkyl, halogen(C2-Cg)alkenyl, COR5, cl-c10alkanoyl, CO2R5, (Gi-CgalkyD^amino, N02, -SR, nebo OR5;
m je 1 nebo 2;
R5 je nezávisle vodík nebo C1-C4-alkyl;
R51 je Cx-C4-alkyl;
Rg je nezávisle vybrán ze skupiny, zahrnující Rg skupinu, substituovaný C3-C8-cykloalkyl, C3-Cg-cykloalkyl, C3-Cgcykloalkyl-(C^-C3)alkyl, C5-Cg-cykloalkenyl, substituovaný CB-Cg-cykloalkeny1, Cj-Cg-cykloalkenyl-(Οχ-C3)alkyl, C7C20arylalkyl; nebo
Rg a R7 spolu s atomy uhlíku skupiny A tvoří 5- až 8-člrnný uhlíkatý kruh;
r31 a r31 spojené dohromady tvoří 3 až 7členný uhlíkatý kruh; nebo r30 a r31 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující C^Cg-alkyl a C2-Cg-alkenyl; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
Tento vynález poskytuje způsob léčení savce postiženého nebo náchylného ke stavu spojenému s dysfunkcí nebo abnormální stimulací 5HT2R receptoru, zahrnující podání účinného množství sloučeniny, interagující s 5HT2B receptorem jako agonistou, parciálním agonistou nebo antagonistou vybraným ze skupiny, zahrnující sloučeninu vzorce XII
XII kde A je vybrán ze skupiny, zahrnuj ící
(Ha) (IVa) (lila) kde kde Rg a R7 jsou nezávisle vodík, Ci-Cg-alkyl, C2-Cg-alkenyl, halogen, halogen(Cg-Cg)alkyl, halogen(C2-Cg)alkenyl, COR5, Ci-CiQ-a-lkanoyl, CO2R5>, (Cg-Cg-alkyl)raamino, NO2, -SR5 nebo OR5;
m je 1 nebo 2;
R8 je nezávisle vybrán ze skupiny, zahrnující vodík, Cg-Cgalkyl, C2-Cg-alkenyl, halogen, halogen (C2-Cg)alkyl, halogen(Ci-Cg)alkenyl, COR5, Cg-Cggalkanoyl, CO2R5i, (QgCgalkyD^amino, NO2, -SR5, OR5, substituovaný Cg-Cgcykloalkyl, C3-Cg-cykloalkyl, C3-Cg-cykloalkyl-(Cg-C3)alkyl, C5-Cg-cykloalkenyl, substituovaný C5-Cg-cykloalkenyl, C5-Cgcykloalkenyl-(Cg-Cg)alkyl, a C7-C2Qarylalkyl;
R5 je nezávisle vodík nebo Cg-C4alkyl;
R51 je Cg-C4-alkyl;
Rg a R7 spolu s uhlíkovými atomy skupiny A tvoří 5- nebo 8členný uhlíkatý kruh;
Rg a R10 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující vodík, Cg-Cg-alkyl, substituovaný C3-Cg-cykloalkyl, Cg-Cgcykloalkyl, C3-Cg-cykloalkyl-(C1-C3)alkyl, C5-Cgcykloalkenyl, C5-Cg-cykloalkenyl-(Cg-C3)alkyl a C7-C2qarylalkyl;
Rgg je vybrán ze skupiny, zahrnující Cg-C4-alkyl, OR51, fluor, brom, jod a chlor;
r.3 0 r31 jSou spojeny za tvorby 3 až 8členného uhlíkatého kruhu nebo
R30 a R31 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující CgCg-alkyl a C2-Cg-alkenyl; nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát.
Za druhé poskytuje předložený vynález způsob blokování 5HT2B receptoru, zahrnující podání 5HT2B receptor obsazující dávky sloučeniny vybrané ze skupiny, zahrnující vzorec I, II,
III, IV, V, VI, VII, VIII, IX a X výše; nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu.
Tento vynález poskytuje způsob blokování 5HT2B receptoru u savce, zahrnující podání 5HT2B receptor obsazující dávky sloučeniny vybrané ze skupiny, zahrnující vzorec XI a XII výše; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu.
Za třetí poskytuje tento vynález způsob selektivní interakce s 5HT2b selektivní sloučeninou vybranou ze skupinu, zahrnující vzorec I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX a X výše; nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát, savci.
Tento vynález poskytuje způsob selektivní interakce s 5HT2B receptorem v savci, zahrnující podání 5HT2b selektivní sloučeniny vybrané ze skupiny, zahrnující vzorec XI a XII; nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát savci.
Předložený vynález poskytuje sloučeniny vzorce XI
kde
Q' je vybrán ze skupiny, zahrnující vodík, R34 a (CHR2)R4; R34 3® vybrán ze skupiny, zahrnující spirobicyklický, substituovaný spirobicyklický, bicyklický nebo substituovaný bicyklický zbytek;
Rg je vodík nebo C^-Cg-alkyl;
R2 je vodík nebo C^-Cg-alkyl;
r3 je vodík nebo Ci-C3-alkyl;
r4 je C5-C6-cykloalkyl, substituovaný C5-C8-cykloalkyl, C5C8-cykloalkenyl, substituovaný C5-C8-cykloalkenyl, bicyklický nebo substituovaný bicyklický zbytek;
A je vybrán ze skupiny, zahrnující
(Ila) (lila)
(IVa) kde a R7 jsou nezávisle vodík, C^-Cg-alkyl, C2-Cg-alkenyl, halogen, halogen(^-Cg) alkyl, halogen(C2-Cg)alkenyl, CORg, cl-cl0alkanoyl, CO2Rg, (C1-C6alkyl)rnamino, NO2, -SR, nebo OR5;
m je 1 nebo 2;
Rg je nezávisle vodík nebo C^-C^alkyl;
Rg1 je C1-C4-alkyl;
R8 je nezávisle vybrán ze skupiny, zahrnující Rg skupinu, substituovaný C3-Cg-cykloalkyl, Cg-Cg-cykloalkyl, Cg-Cgcykloalkyl-(C1-C3)alkyl, Cg-Cg-cykloalkenyl, substituovaný Cg-Cg-cykloalkenyl, Cg-C8-cykloalkenyl-(Cx-C3)alkyl, C7C2garylaiky1; nebo
Rg a R7 spolu s atomy uhlíku skupiny A tvoří 5- až 8-členný uhlíkatý kruh;
r31 a p31 spojené dohromady tvoří 3 až 7členný uhlíkatý,kruh; nebo r30 a r31 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující CxCg-alkyl a C2-Cg-alkenyl; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
Tento vynález poskytuje sloučeniny vzorce XII
XII kde A je vybrán ze skupiny, zahrnující
(Ila)
» 1 (lila)
(IVa) kde kde Rg a R7 jsou nezávisle vodík, Cx-Cg-alkyl, C2-Cg-alkenyl, halogen, halogen(Cx-Cg)alkyl, halogen(C2-Cg)alkenyl, COR5, cl-cl0-alkanoyl, CO2R5, (Οχ-Cg-alkyl)mamino, NO2, -SRg nebo OR5;
m j e 1 nebo 2;
R8 je nezávisle vybrán ze skupiny, zahrnující vodík, Οχ-Cgalkyl, C2-Cg-alkenyl, halogen, halogen (C2-Cg)alkyl, halogen (Οχ-Cg) alkenyl, COR5, Cx-Cxgalkanoyl, CO2R51, (ΟχCgalkyl)mamino, NO2, -SRg, OR5, substituovaný C3-C8cykloalkyl, C3-Cg-cykloalkyl, C3-Cg-cykloalkyl-(0χ-03)alkyl, Cg -Cg -cykloalkeny1, substituovaný Cg-Cg-cykloalkeny1, Cg-Cgcykloalkenyl-(Cx-C3)alkyl, a C7-C2oarylaiky1;
Rg je nezávisle vodík nebo Cx-C4alkyl;
Rg. je Cx-C4-alkyl;
Rg a R7 spolu s uhlíkovými atomy skupiny A tvoří 5- nebo 8členný uhlíkatý kruh;
R9 a Rxq jsou nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující vodík, Οχ-Cg-alkyl, substituovaný C3-C8-cykloalkyl, C3-Cgcykloalkyl, C3-Cg-cykloalkyl-(0χ-03)alkyl, Cg-Cgcykloalkenyl, C5-Cg-cykloalkeny1-(Οχ-C3)alkyl a C7-C20arylaiky1;
RX1 je vybrán ze skupiny, zahrnující cx-C4-alkyl, OR51, fluor, brom, jod a chlor;
R30 a p31 jsou spojeny za tvorby 3 až 8členného uhlíkatého kruhu nebo
R30 a R31 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující CxCg-alkyl a C2-Cg-alkenyl; nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát.
Nakonec tento vynález poskytuje způsob interakce s lidským 5HT2B receptorem ve člověku, zahrnující podání 5HT2B blokující dávky sloučeniny vybrané ze skupiny, zahrnující vzorce I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, a X výše; nebo její farmaceutickou sůl nebo solvát člověku.
Tento vynález poskytuje^působ interakce s lidským 5HT2B receptorem v člověku, zahrnující podání 5HT2B blokující dávky sloučeniny vybraně ze skupiny, zahrnující sloučeniny vzorce XI a XII; nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát.
Další provedení tohoto vynálezu je výrobek vyrobený z obalového materiálu a jednoho nebo více farmaceutických činidel obsažených v uvedeném obalovém materiálu, kde uvedené farmaceutické činidlo je účinné pro léčení stavu, vyžadujícího obsazení 5HT2B receptoru a je vybráno ze skupiny, zahrnující sloučeninu vzorce I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX a X výše; nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát; a uvedený obalový materiál obsahuje štítek, který uvádí, jak může být farmaceutické činidlo použito pro léčení stavu, vyžadujícího 5HT2B receptorovou modulaci.
Dalším provedením vynálezu je výrobek, obsahující obalový materiál a jedno nebo více farmaceutických činidel, obsažených v uvedeném obalovém materiálu, kde uvedený obalový materiál obsahuje štítek, který indikuje, že uvedené farmaceutické činidlo může být použito pro léčení stavu, vyžadujícího 5HT2B receptorovou modulaci.
Výraz léčení jak je zde použit, zahrnuje profylaxi uvedeného fyzického a/nebo mentálního stavu nebo zmírnění nebo eliminaci vývoje fyzického a/nebo mentálního stavu jakmile byl ustaven.
Výraz ΰχ-Cnalkyl, kde n= 2-10, jak je zde použit, představuje rozvětvenou nebo lineární alkylovou skupinu, mající od jednoho do specifikovaného počtu atomů uhlíku. Typické Cx-Cg alkylové skupiny zahrnuji methyl, ethyl, npropyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl, hexyl a podobně.
Výraz R30 a R31 jsou spojeny za tvorby 3 až 8členného uhlíkatého kruhu znamená, že R30 a R31 jsou nejvýhodněji vybrány ze skupiny, zahrnující C^-Cgalkyl a C2-Cgalkenyl. Takto vytvořený uhlíkatý kruh může být nasycený nebo nenasycený. Takový kruh, jak je zde použit, může být ilustrován následovně:
kde η3θ by měl označovat celkový počet atomů uhlíku v takto vytvořeném kruhu. Takový uhlíkatý kruh může být substituován jedním až čtyřmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, zahrnující vodík, ύχ-Cg-alkyl, NO2, halogen, halogen(Οχ-Cg)alkyl, halogen(C2-Cg)alkenyl, C2Cgalkenyl, CO2R5, (Cx-CgalkyD^amino, -SR5 a OR5. Výhodné provedení je, když R30 a R31 jsou spojeny za vzniku C3Cgčlenného nasyceného uhlíkatého kruhu. V dalším výhodném provedení tvoří R30 a R31 C3-C5Členný nasycený uhlíkatý kruh.
Jestliže R38 a R31 netvoří uhlíkatý kruh, je výhodným provedením, když R3<3 a R3-^ jsou nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující C3-C3-alkyl.
Výraz C2-Cnalkenyl kde n = 3-10, jak je zde použit, představuje olefinicky nenasycenou přímou nebo rozvětvenou skupinu, mající od 2 do 10 atomů uhlíku a alespoň jednu dvojnou vazbu. Skupiny mohou mít rozvětvený nebo přímý řetězec. Příklady takových skupin zahrnují 1-propenyl, 2propenyl, (-CHg-CH=CH2), 1,3-butadienyl (-CH=CHCH=CH2), 1butenyl )-CH=CHCH2CH3), hexenyl, pentenyl a podobně.
Výraz halogenid, halogen a halo zahrnuje fluor, chlor, brom a jod. Preferovaný halogen je chlor.
Výraz halo (C-l-Cg ) alkyl a halo(Cj-Cg)alkenyl označuje alkylové nebo alkenylové substituenty, mající jeden nebo více nezávisle vybraných halogenových atomů připojených k jednomu nebo více dostupným atomům uhlíku. Tyto výrazy zahrnují chlormethyl, brommethyl, trifluorethyl, trifluormethyl, trifluorethylenyl, 3-brompropy1, 3-brom-1-propenyl, 2brompropyl, 2-brom-1-propenyl, 3-chlorbutyl, 3-chlor-2butenyl, 2,3-dichlorbutyl, chlorethylenyl, 5-fluor-3pentenyl, 3-chlor-2-brom-5-hexenyl, 3-chlor -2-brombutyl, trichlormethyl, dichlorethyl, 1,4-dichlorbutyl, 3-brompentyl, 1,3-dichlorbutyl, 1,1-dichlorpropyl a podobně. Více preferované halo(Cx-Cg)alkylové skupiny jsou trichlormethyl, trichlorethyl a trifluormethyl. Nejpreferovanější halo(C^Cg)alkyl je trifluormethyl,
Výraz Ci-C10 alkanoyl představuje skupinu vzorce C (O) (C3-C9) alkyl. Typické C2_-C10 alkanoylové skupiny zahrnují acetyl, propanoyl, butanoyl a podobně.
Výraz (C]_-C6) alkyl)mamino , kde m= 1-2 označuje bud mono- nebo dialkylaminoskupinu, ve které alkylová část skupiny může být přímá nebo rozvětvená. Příklady takových skupin jsou methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, 2-propylamino, 1-propylarainoamino, di(npropyl)amino, di(iso-propyl)amino, methyl-n-propylamino, terč.butylamino a podobně.
Výraz C3-Cncykloalkyl, kde n= 4-8, představuje cyklopropyl, cyklobuty1, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl.
Výraz substituovaný(C5-Cn)cykloalkyl označuje cykloalkylovou skupinu jak je popsána výše, kde cykloalkylová skupina může být substituována jedním až čtyřmi substituenty nezávisle vybrané ze skupiny, zahrnující vodík, C^-Cg-alkyl, NO2, halogen, halogen(C4-Cg)alkyl, halogen(C2-Cg)alkenyl, C2 Cgalkenyl, CO2R5, (C^-Cg-alkyl ^amino, -SR5 a OR5.
Výraz C3-Cgcykloalkyl-(Ci-C3)alkyl představuje lineární alkylovou skupinu substituovanou na koncovém uhlíku C3-Cgcykloalkylovou skupinou. Typické cykloalkylaikylové skupiny zahrnují cyklohexylethyl, cyklohexylmethyl, 3cyklopentylpropyl a podobně.
Výraz C5-Cgcykloalkenyl představuje olefinicky nenasycený kruh, mající pět až osm atomů uhlíku, např. fenyl, cyklohexadienyl, cyklohexeny 1, cyklopentenyl, cykloheptenyl-, cykloktenyl, cyklohexadienyl, cykloheptadienyl, cyklooktatrienyl a podobně.
Výraz substituovaný (C5-Cg)cykloalkenyl označuje cykloalkenylovou skupinu jak je popsána výše, přičemž cykloalkenylová skupina může být substituována jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, zahrnující vodík, Cg-Cgalkyl, NO2, halogen, halo(Cg- Cg)alky1, halo(C2Cg)alkenyl, C2-Cgalkenyl, COR5, Cg-CgQalkanoyl, C7C2Qarylakyl, CO2R5, (Cg-CgalkyD^amino, -SR5 a OR5.
/
Výraz C5-Cgcykloalkenyl-(Cg-C3)alkyl představuje lineární Cg-C3-alkylovou skupinu substituovanou na koncovém uhlíku C5-Cg-cykloalkenylovou skupinou.
Výraz aryl představuje fenyl nebo naftyl. Arylová skupina může být nesubstituována nebo může mít jeden nebo dva substituenty nezávisle vybrané ze skupiny, zahrnující Cg-Cg-alkyl, C3-Cgcykloalkyl, substituovaný C3-Cgcykloalky1, C2-Cgalkenyl, C3-Cgcykloalkyl-(Cg-C3)alkyl, fenyl, C5Cgcykloalkenyl, substituovaný C5-Cgcykloalkenyl, C5Cgcykloalkenyl-(Cg-C3)alkyl, COR5, Cg-CgQalkanoyl, OR5 a C7 Cggarylaklyl. Substituenty mohou být umístěny v jakékoliv dostupné poloze arylového kruhu.
Výraz C7-C2Qarylalkyl představuje aryl-(CgC20arylalkylový substituent, kde alkylová skupina je lineární, jako je benzyl, fenethyl, 3-fenylpropyl nebo fenylterc.butyl; nebo rozvětvený.
Výraz bicyklický zbytek představuje bud nenasycený nebo nasycený stabilní 7 až 12členný můstkový nebo kondenzovaný bicyklický uhlíkatý kruh. Bicyklický kruh může být připojen k jakémukoliv atomu uhlíku, který poskytne stabilní strukturu. Výraz zahrnuje, ale není tak omezen, naftyl, dicyklohexyl, dicyklohexenyl a podobně.
Výraz nenasycený bicyklický zbytek představuje stabilní bicyklický kruh se 7 až 12 atomy uhlíku. Nenasycený bicyklický kruh může být připojen k jakémukoliv uhlíkovému atomu, který poskytuje stabilní strukturu. Nenasycený bicyklický kruh může být substituován jedním až čtyřmi substituenty jak jsou definovány pro substituovaný bicyklický zbytek výše.
Obecný výraz substituovaný bicyklický zbytek označuje bicyklický kruhový systém s až 4 substituenty připojenými v jakýchkoliv požadovaných polohách bicyklického kruhového systému. Bicyklické substituenty mohou být vybrány ze skupiny, zahrnující vodík, C^-Cgalkyl, NO2, halogen, halogen (C]_-C6 ) alkyl, halogen (C2-Cg) alkenyl, C2-Cgalkenyl, COR5, C1-C10alkanoyl, C7-c20arylalkyl, CO2R5, (C^.
C6alkyl)mamino, -SR5 a OR5; kde R5 je definován výše. Substituovaný bicyklický substituent se může vázatk CHR2 skupině přes jakýkoliv dostupný uhlíkový atom v bicyklickém kruhovém systému. Výraz zahrnuje, ale není tak omezen, sloučeniny jsko je 2-methyldicyklohexy1, 3hydroxydicyklohexyl, benzocyklohexyl, benzocyklohexenyl, 2methoxybenzocyklohexyl, 6-chlorbenzocyklohexenyl, 8ethenylbenzocyklohexy1 a podobně.
Výraz spiro-bicyklický a substituovaný spirobicyklický se vztahuje k bicyklickému nebo substituovanému bicyklickému zbytku (jak je definován výše) přímo připojenému k uhlíkovému atomu základního kruhu na substituentu Q'. Pro ilustraci je spirobicyklický zbatek připojen následovně:
Výraz naftyl se vztahuje k naftalenovému kruhovému systémovému substituentu jak je obvykle použit v organické chemii. Naftylový substituent může být navázán k CHR2 skupině přes jakýkoliv dostupný uhlíkový atom v naftylovém kruhovém systému. Výraz substituovaný naftyl označuje naftylový kruhový systém s až 4 substituenty připojenými v jakýchkoliv požadovaných polohách naftylového kruhového systému.
Naftylové substituenty mohou být nezávisle vybrány ze substituovaného bicyklického zbytku uvedeného výše.
Výraz fenyl jak je zde použit se vztahuje k jakémukoliv nesubstituovanému benzenovému kruhovému systému. Výraz substituovaný fenyl se vztahuje k benzenovému kruhovému systému s od jednoho do tří substituentů nezávisle vybraných ze skupiny bicyklických substituentů definovaných výše; R5 je definován výše.
Výraz C^-C4-alkoxy představuje přímý nebo rozvětvený alkoxylový řetězec, mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku.
Ci-C4-alkoxyskupiny zahrnují methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy a podobně.
Ve sloučenině vzorce IV když m' je 0, je kruh připojený k amidovému dusíkovému atomu cyklopentyl; je-li ra 1, je kruh cyklohexyl; je-li m' 2 je kruh cykloheptyl; a je-li m' 3 je kruh cyklooktyl. Je-li cykloalkylový kruh substituován, může substituent být v dostupné poloze kruhu.
Výraz pyridinyl se vztahuje ke 2-, 3- nebo 4pyridinylu. Výraz imidazolyl se vztahuje k 1-, 2- nebo 4imidazolylu.
Výraz alk se vztahuje k dvojvaznému organickému radikálu odvozenému od přímého nebo rozvětveného C1-C526 alkanu. Takové skupiny zahrnují, ale nejsou tak omezeny -CH2, -ch(ch3)-, -c(ch3)2-, -ch(c2h5)-, -ch2ch2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -ch(ch3)ch(ch3)-, CH(CH3)CH2CH(CH3)- a podobně.
Výraz popřípadě substituovaný fenyl se vztahuje k fenylovému kruhu, který může obsahovat jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny, zahrnující Ci-C3-alkyl, C^C3-alkoxy, Ci'C3-alkylthio, halogen, NO2 a CN.
Výraz selektivní interakce s 5-HT2B receptorem se vztahuje k metodě interakce s 5HT2B receptorem vě větší míře než k 5-HT2tk nebo 5-HT2c receptorú.
Výraz protická kyselina se vztahuje ke kyselině, mající kyselý vodík. Preferované protické kyseliny zahrnují kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu mravenčí, kyselinu chloristou, kyselinu sírovou a kyselinu fosforečnou ve vodném mediu. Nejpreferovanější protické kyseliny jsou kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a kyselina mravenčí.
Výraz organické rozpouštědlo zahrnuje rozpouštědla, obsahující uhlík jako jsou halogenované uhlovodíky, ether, toluen, xylen, benzen a tetrahydrofuran.
Výraz míchání zahrnuje takové techniky jako je míchání, odstředování, míšení a jiné podobné metody.
Výraz aprotické rozpouštědlo se vztahuje k polárním rozpouštědlům s mírně vysokou dielektrickou konstantou, která neobsahují kyselý vodík. Příklady běžných aprotických rozpouštědel jsou dimethylsulfoxid (DMSO), dimethylformamid, sulfolan, tetrahydrofuran, methyl- terč.butylether nebo 1,2dimethoxyethan.
Výraz protické rozpouštědlo se vztahuje k rozpouštědlu, obsahujícímu vodík, který je připojen ke kyslíku a proto je výhodně kyselé, běžná protická rozpouštědla zahrnují taková rozpouštědla jako je voda, methanol, ethanol, 2-propanol a 1-butanol.
Výraz inertní atmosféra se vztahuje k reakčním podmínkám, ve kterých je směs kryta vrstvou inertního plynu jako je dusík nebo argon.
Použité zkratky mají své akceptované významy, pokud není uvedeno jinak. Například Me a Et znamená methyl, ethyl a terc.Bu znamená terciární butyl. Zkratka RT označuje teplotu místnosti nebo podmínky okolí, pokud není uvedeno jinak.
Výraz ligand označuje sloučeniny, které jsou navázány k indikovanému receptoru. Sloučeniny použitelné jako selektivní ligandy mohou být použity k selektivnímu obsazení specifického receptorového místa nebo mohou působit jako selektivní agonista na specifickém receptorovém místě.
Výraz v podstatě čistý je míněn jako označující přítomnost alespoň asi 90 mol. procent, výhodněji alespoň asi 95 mol. procent a nejvýhodněji alespoň asi 98 mol. procent požadovaného enantiomeru nebo stereoisomeru v porovnání s jinými možnými konfiguracemi.
Sloučeniny, které jsou zamýšleny pro použití v modulaci 5HT2B receptoru zahrnují, ale nejsou tak omezeny 7-brora-8methyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b] - indol, 6isopropyl-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b] indol, 5-chloro-8-ethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b] indol, 6 - chlor-7-methy1-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-9H28 pyr ido [3,4-b]-indol, 5-dimethylamino-8-hydroxy-1,2,3,4tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]-indol, 6-nitro-8-butyl-1,2,3,4tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]-indol, 7-cyklohexyl-8-hydroxy1.2.3.4- tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]-indol, 6- [3methyloyklohexy1]-8-methyl-1,2,3,4 -tetrahydro-9H-pyrido[3,4b]-indol, 6-benzyl-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido [3,4b]-indol, 5-cyklohexylmethyl-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-9Hpyr ido [3,4-b]-indol, 6-karboxyl- 8-brom-1,2,3,4 -tetrahydro-9Hpyrido[3,4-b]-indol, 6-ethoxy-8-isopropyl-3-methyl-1,2,3,4tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]-indol, 6,8-dichlor-4 naftylmethy1-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b] -indol, 6,8dimethyl- 3,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol, 7,8-difluor-2(N)-methyl -1,2,3,4-tetrahydro-9Hpyrido[3,4 -b]- indol, 6,8-dibutyl-2(N)-cyklopropylmethyl1.2.3.4- tetrahydro-9H-pyrido [3,4-b]- indol, 6,8-dibrom-2(N)cyklohexenylmethyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b] - indol, 8-chlor - 2 (N)-benzyl-1,2,3,4 -tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b] indol, 8 - fluor-4-methyl- 2 (N)-cyklohexyl-1,2,3,4-tetrahydro9H-pyrido [3,4-b] -indol, 6-methylamin-8-chlor-l,2,3,4tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]- indol, 6-chlormethyl-8-chlor1.2.3.4- tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b] - indol, 7-methoxy-1 naftylpiperazin, 1-naftylpiperazin, 7-brom-1H-indol-3 ethanamin, 7-methoxy-1H-indol-3-ethanamin, 7-chlor-1H-indol3-ethanamin, 5-methyl-7-chlor-1H-indol -3-ethanamin, 1Hbenz(G)indol- 3-ethanamin, 6-methyl-7-chlor -1H-indol- 3 ethanamin, 6-brom-7-methyl-1H-indol-3-ethanamin, 6-methyl-lHindol-3-ethanamin, 5-methyl-7-brom-1H-indol-3-ethanamin, 6,7dimethyl-1H-indol -3 -ethanamin, 6-methyl-7-brom-1H-indol-3 ethanamin, (8)3) -N-cyklohexyl-1-isopropyl-6-n-butyl-ergolin-8 karboxamid, (8/3) -N-cyklohexyl-N-ethyl-1- isopropyl-6methylergolin-8-karboxamid, jiné (8j6)-1-alkyl-6(substituované)ergoliny popsané v US patentu 4931447, cykloalkylamidy (8)3) - l-alkyl-6 - (substituované) ergoliny popsané v US patentu 4981859, sloučeniny popsané v US patentu
4563461, sloučeniny popsané v US patentu 4902691, kde tyto čtyři uvedené US patenty jsou zde zahrnuty jako odkaz, 1,2dimethyl-3-ethyl-5- (dimethylarni.no) -indol, 2- (di-npropylamino)-8-(isothiazol-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen,
2-ethylamino-8-(isoxazol-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen, 2 (N-methyl-N-benzylamino)-8 -(5-n-propyl-1,2,3-oxadiazol-4-yl)
1,2,3,4-tetrahydronaftalen, 2-diallylamino-8-(pyrazol-3-yl) 1,2,3,4-tetrahydronaftalen, 2-diraethylamino - 8 -(1,3,4 oxadiazol-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen, 2 -(di-npropylamino)-8 -(3-methoxypyr id-2-yl)-1,2,3,4tetrahydronaftalen, 2-benzyImethylamino-8 -(3-methoxypyrid-2 yl) -1,2,3,4-tetrahydronaftalen, 2-benzyImethylamino-8(benzofuran-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen, 2dimethylamino-8 -(1,3,5-triazin-2-yl)-1,2,3,4tetrahydronaftalen, 2-(di-cyklopropyImethylamino)-8-(oxazol4-yl) -1,2,3,4-tetrahydronaftalen, 2-ethylamino-8-(1,2,3oxadiazol-4-yl)-thio-1,2,3,4-tetrahydronaftalen, 2-nbutylamino-8 -(5-methoxypyrimidin-2-yl)-1,2,3,4tetrahydronaftalen, 2-(di-n-propylamino)-8-(5-chloroxazol-2 yl) -1,2,3,4-tetrahydronaftalen, 2-(di-n-propylamino)-8(pyrimidin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen, 2-(di-npropylamino)-8-(2-aminopyrimidin-4-yl)-1,2,3,4tetrahydronaftalen, 2-(di-n-propylamino)-8-(3-fenyl-1,2,4 oxadiazol-5-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen, 2-(di-npropylamino) -8-(3-methy1-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1,2,3,4tetrahydronaftalen, 2-(di-n-propylamino)-8-(pyrazin-2-yl)1,2,3,4-tetrahydronaftalen, 2 -(di-n-propylamino)-6 (brompyrazin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen, 2-(di-npropylamino) -8-(benzothiazol-2-yl)-1,2,3,4tetrahydronaftalen, 2-(di--propylamino)-8-(benzoxazol-2-yl)
1,2,3,4-tetrahydronaftalen, 2-(di-n-propylamino)-8-(indol-3 yl) -1,2,3,4-tetrahydronaftalen, 3-(di-n-propylamino)-5(isoxazol-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen, 3-(di-npropylamino) -5-(isoxazol-2-yl)-chroman, 5-(isoxazol-5-yl)-3 (dipropylamino)chroman, 5(dipropylamino)chroman, 5· (dipropylamino)chroman, 5· (dipropylamino)chroman, 5· (3-methylisoxazol-5-yl)-3(4-methylísoxazol-5-yl)-3(3,4-dimethylisoxazol-5-yl) -3(3-methylisoxazol-5-yl)-3(dipropylamino)thiochroman, 5-(4-methylisoxazol-5-yl) -3(dipropylamino)thiochroman, 5-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-3(dipropylamino)thiochroman, 8 - (4,5,6,7tetrahydrobenz[c]isoxazol-1-yl)-2(dimethylamino)tetrahydronaftalen a podobně.
Zvláště preferované sloučeniny pro použití v modulaci 5HT2B receptoru zahrnují 7-brom-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydro9H-pyrido[3,4-b]-indol, 6-isopropyl-8-methoxy-l,2,3,4tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]-indol, 5-chloro-8-ethoxy-1,2,3,4 tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]-indol, 6-chlor-7-methyl-8 - fluor 1.2.3.4- tetrahydro-9H-pyrido [3,4-b] -indol, 5-dimethylamino-8 hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b] -indol, 6-nitro-8 butyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b] -indol, 7cyklohexy1- 8-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyr ido[3,4-b]indol, 6- [3-methylcyklohexyl]- 8-methyl -1,2,3,4-tetrahydro-9H pyrido[3,4-b]-indol, 6-benzyl-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-9Hpyrido[3,4-b]-indol, 5-cyklohexylraethyl-8-chlor-l,2,3,4tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]-indol, 6-karboxyl-8-brom-1,2,3,4 tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]-indol, 6-ethoxy-8-isopropyl-3methyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]-indol, 6,8dichlor-4-naftylmethy1-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyr ido [3,4-b] indol, 6,8-dimethyl-3,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-9Hpyrido [3,4-b] - indol, 7,8-difluor- 2(N)-methyl-1,2,3,4tetrahydro-9H-pyrido [3,4-b] - indol, 6,8-dibutyl- 2(N)cyklopropylmethyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]- indol, 6,8-dibrom-2(N)-cyklohexenylmethyl-1,2,3,4-tetrahydro-9Hpyrido [3,4-b] - indol, 8-chlor - 2(N)-benzyl-1,2,3,4-tetrahydro9H-pyrido[3,4-b]- indol, 8 - fluor-4-methyl- 2(N)-cyklohexyl1.2.3.4- tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]-indol, 6-methylamin-831 chlor -1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b] - indol, 6 chlorraethyl-8-chlor -1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4 - b] indol, 7-methoxy-1-naftylpiperazin, 1-naftylpiperazin, 7brom-1H-indol-3-ethanamin, 7-fluor-1H-indol-3-ethanamin, 7methoxy-1H-indol-3-ethanamin, 7-chlor-1H-indol-ethanamin, 5methyl-7-chlor -1H-indol-3-ethanamin, ΙΗ-benz(G)indol-3 ethanamin, 6-methyl-7-chlor-1H-indol-3-ethanamin, 6-methyl1H-indol- 3-ethanamin, 5-methyl-7-brom-1H- indol - 3 -ethanamin, 6,7-dimethyl-1H-indol-3-ethanamin, 6-methyl-7-brom-1H-indol3-ethanamin, 1,2-dimethy1-3-ethy1-5 -(dimethylamino)- indol, 2 (di-n-propylamino)-8-(isothiazol-3-yl)-1,2,3,4tetrahydronaftalen, 2-ethylamino - 8 - (isoxazol-3-y1) -1,2,3,4tetrahydronaftalen, 2-(N-methyl-N-benzylamino)-8-(5-n-propyl 1,2,3-oxadiazol-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen, 2diallylamino-8-(pyrazol-3-yl) -1,2,3,4-tetrahydronaftalen, 2ethylamino-8 - (1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1,2,3,4tetrahydronaftalen, 2-(di-n-propylamino)-8-(3-methoxypyrid-2 yl)-1,2,3,4 -tetrahydronaftalen, 2-benzylmethylamino-8-(3methoxypyrid-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen, 2benzylmethylamino-8 -(benzofuran-2-yl)-1,2,3,4tetrahydronaftalen, 2-dimethylamino-8 -(1,3,5-triazin-2-yl)1,2,3,4-tetrahydronaftalen, 2 -(di-cyklopropylmethylamino)-8(oxazol-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen, 2-ethylamino-8(l,2,3-oxadiazol-4-yl)-thio-1,2,3,4-tetrahydronaftalen, 2-nbutylamino-8-(5-methoxypyrimidin-2-yl)-1,2,3,4tetrahydronaftalen, 2-(di-n-propylamino)-8-(5-chloroxazol-2yl) -1,2,3,4-tetrahydronaftalen, 2-(di-n-propylamino)-8(pyrimidin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen, 2-(di-npropylamino)-8-(2-aminopyriraidin-4-yl)-1,2,3,4tetrahydronaftalen, 2-(di-n-propylamino)-8-(3 - fenyl -1,2,4 oxadiazol-5-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen, 2-(di-npropylamino)-8-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1,2,3,4tetrahydronaftalen, 2-(di-n-propylamino)-8-(pyrazin-2-yl)1,2,3,4-tetrahydronaftalen, 2 -(di-n-propylamino)-6 32 (brompyrazin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen, 2-(di-npropylamino)- 8 -(benzothiazol- 2-yl)-1,2,3,4tetrahydronaftalen, 2-(dí-propylamino)-8-(benzoxazol-2-y1)1,2,3,4-tetrahydronaftalen, 2-(di-n-propylamino)-8-(indol-3 yl) -1,2,3,4-tetrahydronaftalen, 5- (isoxazol-5-y1) -3(dipropylamino)chroman, 5-(3-methylisoxazol-5-yl)-3(4-methylisoxazol-5-yl)-3(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)-3(3-methylisoxazol-5-y1)-3(dipropylamino)chroman, 5· (dipropylamino)chroman, 5· (dipropylamino)chroman, 5(dipropylamino)thiochroman, 5-(4-methylisoxazol-5-yl)-3(dipropylamino)thiochroman, 5-(3,4-dimethylisoxazol-5-yl)< (dipropylamino)thiochroman, 8- (4,5,6,7tetrahydrobenz[c]isoxazol-1-yl)-2 (dimethylamino)tetrahydronaftalen a 3-(di-n-propylamin)-5(isoxazol - 2 - yl) -1,2,3,'4- tetrahydronaf talen.
Preferovaná sloučenina vzorce IX má následující strukturu:
326
IX’ kde R26, R27, R28, R29 a Ya mají výše definovaný význam.
Je-li Q vodík, mají preferované sloučeniny vzorce I následující strukturu:
R6 je vybrán ze skupiny, zahrnující C1-C4-alkyl, OR51, fluor, brom a chlor;
R51 je Ci-C4-alkyl a
Rlz R7 a Rg mají výše definovaný význam.
5HT2b receptor byl identifikován v různých tkáních a orgánech krys. Primární plochy lokalizace 5HT2g receptoru v krysách zahrnují plíce, dělohu, měchýř, žaludek a kolon. Dále byl 5HT2b receptor identifikován v různých tkáních a orgánech v člověku. Zajímavé plochy lokalizace 5HT2b receptoru v člověku zahrnují, ale nejsou tak omezeny, mozek a krevní cévy.
Vzhledem k receptorové lokalizaci zahrnují fyziologické styv, které mohou být způsobeny 5ΗΤ2β receptorem inkontinenci, dysfunkci měchýře, střevní funkční poruchy, poruchy vyprazdňování žaludku, respirační choroby, zahrnující astma, dysfunkce dělohy, zahrnující endometriosu, fibrosu a poruchy motility, jako jsou - ale nejsou tak omezeny průjem, poruchy spánku, poruchy příjmu potravy, zahrnující bulimii a obezitu, hubnutí, termoregulace, sexuální poruchy, hyperaktivita, nadměrná agrese, alkoholismus, úzkost, obsesivní-kompulzivní poruchy, deprese, psychóza, schizofrenie a schzofrenoformní poruchy, panické poruchy, Gilles de la Tourettův syndrom a Alzheimerova choroba a kardiovaskulární choroby jako je trombóza, hypertenze, vasospasmus (periferní a/nebo centrální) jako je mrtvině, angína a jiné vaskulární okluzivní choroby. Dále mohou být léčeny použitím 5HT2B receptor stimulujících sloučenin podle tohoto vynálezu léčeny migrénové bolesti hlavy. Preferované příklady takových stavů, které mohou být léčeny použitím 5HT2B modulátorů zahrnují kardiovaskulární choroby, dysfunci dělohy, poruchy spánku, halucinogenní aktivitu, psychózu, úzkost, depresi, termoreglaci, poruchy příjmu potravy a hypotenzi. Viz Leonard B.E., International Clinical Psychopharmacology, 7, 13-21 (1992). Zvláště je preferováno použití 5HT2B antagonisty pro léčbu funkční střevní poruchy.
Některé příklady specifičtějších CNS chorob, které mohou být léčeny použitím 5HT2B modulujících sloučenin podle tohoto vynálezu zahrnují, ale nejsou tak omezeny: (čísla v závorkách označují DSM-III-R klasifikační kódy) hyperaktivitní poruchu s nedostatečnou pozorností (314.01), poruchy vedení (312.20, 312.00, 312.90), primární degenerativní demenci Alzheimerova typu, počátek senility (290.30, 290.20, 290.21, 290.00), primární degenerativní demenci Alzheimerova typu, presenilní nástup (290.11, 290.12, 290.13, 290.10), delirium z odnětí alkoholu (291.00), alkoholické halucinosy (291.30), demenci spojenou s alkoholismem (291.20), marihuanovou, delusionální poruchu (292.11), kokain, intocikaci (305.60), halucinogen, náladovou^?01 uchu (292.84), odnětí nikotinu (292.00), fencyklidinovou nebo podobně působící arylcyklohexylaminovou intoxikaci (305.90), intoxikaci jinou psychoaktivní substancí (305.90), delirium (293.00), demenci (294.10), organickou delusionální poruchu (293.81), organickou halucinosu (293,82), organickou náladovou poruchu (293.83), organickou úzkostnou poruchu (294.80), organickou poruchu osobnosti (310.10), organickou mentální poruchu (294.80), schizofrenii, katatonickou (295,21, 295.22, 295.23, 295.24, 295.25,
295.20), schizofrenii, desorganizovanou (295.11, 295.12, 295.13, 295.14, 295.15, 295.00), schizofrenii, paranoidní (295.31, 295.32, 295.33, 295.34, 295.35, 295.00), schizofrenii, nediferenciovanou (295.91, 295.92, 295.93, 295.94, 295.95, 295.00), schizofrenii, reziduální (295.61, 295.62, 295.63, 295.64, 295.65, 295.60), delusionální (paranoidní) poruchu (297.10), schizofreniformní poruchu (295.40), schizoaktivní poruchu (295.70), indukovanou psychotickou poruchu (297.30), bipolární poruchu, smíšenou (296.61, 296.62, 296.63, 296.64, 296.65, 296.66, 296.60), bipolární chrobu, manickou (296.41, 296.42, 296.43, 296.44, 296.45, 296.46, 296.40), bipolární chorobu, deprivovanou (296.51, 296.52, 296.53, 296.54, 296.55, 296.56, 296.50), hlavní depresi, jednoepizodovou (296.21, 296.22, 296.23, 296.24, 296.25, 296.26, 296.20), hlavní depresi, vracející se (296.31, 296.32, 296.33, 296.34, 296.35, 296.36, 296.39), obsesivní kompulzivní poruchu (309.89), generálizovanou úzkostnou poruchu (300.02), hypochondriasu (300.07), somatizační poruchu (300.81), poruchu samší erekce (302.72), intermitentní explozivní poruchu (312.34), impluzní kontrolní poruchu (312.39), paranoidní (301.00), schizoidní (301.20), schizotypální (301.22), antisociální (301.70) a neurčitou (301.83). Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 3.vyd., revid., (1980), připravený Task Force on Nomenclature and Statistic of the American Psychiatrie Association.
Předložený vynález také poskytuje metody pro léčení nebo prevenci výše uvedených stavů.
Odborník v oboru sezná, že psychózy nebo psychotické stavy jsou charakterizovány halucinacemi, bludy nebo rozsáhle dezorganizovaným chováním, které indikuje, že pacient trpí rozsálým zhoršením hodnocení reality. Proto mohou být léčiva, mající antipsychotickou aktivitu vhodná pro léčení různých důležitých psychotických stavů.
Výraz funkční střevní porucha označuje funkční gastrointestinální poruchu manifestovanou (1) abdominální bolestí a/nebo symptomy narušené defekace (okamžitá potřeba, nucení, pocit neúplného vyprázdnění, změněná forma stolice (konzistence) a změněná střevní frekvence/načasování) a/nebo (3) nadýmání (distence). Výraz funkční střevní porucha zahrnuje, ale není omezen, syndrom dráždivého tračníku, hypermotilitu, ichlasii, hypertonický spodní esofageální sfinkter, tachygastrii, zácpu, hypermotilitu spojenou se syndromem dráždivého tračníku.
Funkční· střevní poruchy jsou charakterizovány abnormální střevní funkcí bez detegovatelných strukturních abnormalit. Abnormální střevní funkce zahrnuje diarrheu, zácpu, mukorrheu a bolest nebo nepříjemný pocit v průběhu sigmoidního kolonu. Takové poruchy jsou ovlivněny fyziologickými faktory a stresu podobnými situacemi.
Funkční střevní choroba, syndrom dráždivého tračníku (Irritable Bowel Syndrome (IBS je jednou z nejčastěji se vyskytujících gastrointestinálních chorob. Mezi 20 % a 50 % pacientů považovaných za gastrointestinální klinické případy je postiženo IBS. Symptomy IBS se objevují v přibližně 14 % jinak zdravých lidí. IBS je komplex stavů, protože z části nejde o chorobu ale syndrom složený s mnoha stavů s podobnými projevy.
Současná terapie funkční střevní choroby je omezena na léčiva, která léčí pouze malou část pacientů. Například anticholinergní léčiva redukují spasticitu a tím zmírňují některé abdominální bolesti. Histamin H2 receptor antagonisté inhibují sekreci žaludeční kyseliny a zmírňují některé dyspeptické symptomy. Terapeutické činidlo, které zmírňuje většinu symptomů funkční střevní choroby není v současnosti dostupné.
Výraz funkční střevní choroba zahrnuje stavy jako je syndrom dráždivého tračníku, ichlasie, hypertonický spodní esofageální sfinkter, tachygastrie, hypermotilita spojená se syndromem dráždivého tračníku a zácpa.
Popsané sloučeniny mohou mít formu adičních solí s kyselinami se širokým rozsahem anorganických a organických kyselin. Typické kyseliny, které mohou být použity, zahrnují kyselinu sírovou, chlorovodíkovou, bromovodíkovou, fosforečnou,' hypofosforečnou, jodovodíkovou, sulfamovou, citrónovou, octovou, maleinovou, jablečnou, jantarovou, vinnou, skořicovou, benzoovou, askorbovou, mandlovou, ptoluensulfonovou, benzensulfonovou, methansulfonovou, trifluoroctovou, hippurovou a podobně. Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami jsou zejména preferovány pro léčení stavů spojených s 5HT2g receptorem.
Určité sloučeniny jsou preferovány pro použití při léčení stavů spojených s modulací 5HT2R receptorů.
Následující provedení vynálezu a charakteristiky sloučenin uvedené v tabelární formě mohou být nezávisle kombinovány pro získání mnoha různých sloučenin a provedení vynálezu. Následující seznam provedení tohoto vynálezu není zamýšlen jako omezující jakýmkoliv způsobem rozsah předloženého vynálezu:
A) Εχ je vodík;
B) R2 je vodík nebo methyl;
C) Rg je vodík nebo methyl;
D) R4 je Cg-Cg cykloalkenyl nebo substituovaný Cg-Cgcykloalkenyl, bicyklický nebo substituovaný bicyklický zbytek, přičemž substituenty jsou vybrány ze skupiny, zahrnující vodík, Cg-Cg-alkyl, NO2, halogen, halaogen(CgCg)alkyl, C2-Cg-alkenyl, CORg, (Cg-Cgalky1)m-amino, -SRg, a OR5.
E) A je skupina vzorce III;
F) A je skupina vzorce IV, kde Rg a R7 je Cg-Cg-alkyl nebo halogen a Rg je vodík, Cg-Cgalkyl, halogen, Cg-Cgcykloalkyl, fenyl nebo substituovaný fenyl;
G) sloučenina, interagující s 5HT2g receptorem je 5HT2g receptorovým antagonistou;
H) Sloučenina interagující s 5HT2g receptorem je parciálním agonistou 5HT2B receptorů;
I) R4 je substituovaný Cg-Cg-cykloalkenyl, kde substituenty jsou vybrány ze skupiny, zahrnující vodík, NO2, halogen, (CgCgalkyl)rr,-amino a ORg;
J) A je skupina vzorce IV, kde Rg je vodík, R7 a Rg jsou nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující halogen a Cg-C4alkyl;
K) R4 je naftyl nebo substituovaný naftyl, kde naftylové substituenty jsou vybrány ze skupiny, zahrnující (Cg-Cgalkyl)^amino a ORg;
L) Ya je CH2, r26 a R27 jsou každý C2-C3-alkyl a R28 a R29 je každý vodík;
M) Sloučeniny vzorce I, II, III, IV a V;
N) Sloučeniny vzorce II, III a VIII;
O) Sloučeniny vzorce VI, VIII, IX, XI a XII;
P) Sloučeniny vzorce X;
Q) Sloučeniny, kde Rg je methyl, R2 je methyl a R4 je substituovaný alkenyl, kde alkenylová skupina je fenyl a kde jsou dva substituenty, které jsou každý methoxy;
R) 5HT2g modulovaným stavem je porucha střevní funkce;
S) Porucha střevní funkce je syndrom dráždivého tračníku.
Τ) 5ΗΤ2β modulovaným stavem je psychóza.
U) 5HT2g selektivní sloučenina má větší afinitu pro 5HT2g receptor než má pro 5HT2j^ receptory.
V) 5HT2b selektivní sloučenina má větší afinitu pro 5HT2g receptory než má pro 5HT2c receptory.
W) 5HT2g modulovaný stav je vybrán ze skupiny, zahrnující urinární inkontinenci, dysfunkci močového měchýře, dysfunkci dělohy, kardiovaskulární chorobu a respirační poruchy.
X) Sloučenina je podávána v jednotkové dávkové formě.
Y) Štítek na výrobku uvádí, že sloučenina je vhodná pro léčení stavu vybraného ze skupiny, zahrnující urinární inkontinenci, dysfunkci měchýře, dysfunkci dělohy, kardiovaskulární chorobu, respirační poruchu a poruchu střevní funkce.
Z) Farmaceutická formulace, obsahjáující jednu nebo více farmaceuticky přijatelných přísad a 5HT2g receptor modulující sloučeninu;
Zl) Sloučenina, kde R4 je aromatický;
Z2) Sloučenina, kde R4 je aromatický bicyklický;
Z3) Sloučenina vzorce VII.
Určité sloučeniny vzorce II jsou vhodné pro modulaci 5HT2b receptoru. Určité sloučeniny vzorce II v rozsahu tohoto vynálezu jsou preferovány pro takové použití. Následující provedení vynálezu a charakteristiky sloučenin uvedené v tabelární formě mohou být nezávisle kombinovány pro produkci různých preferovaných sloučenin a provedení vynálezu. Následující seznam provedení vynálezu není v žádném případě míněn jako omezující jakýmkoliv způsobem rozsah tohoto vynálezu.
A) Rg a R^q jsou každý vodík.
B) Rj_i je C^-Cg-alkyl.
C) Rj_i je chlor, fluor nebo brom.
D) RX1 je -OCH3.
E) Rg je C1-C4-alkyl.
F) Rg je methyl.
G) Metoda pro vazbu 5HT2b receptorů za použití jedné nebo více sloučenin vzorce I a/nebo II.
H) Metody použití jedné nebo více sloučenin vzorce I a/nebo II pro léčbu poruchy střevní funkce.
I) Metoda použití jedné nebo více sloučenin vzorce I a/nebo II, které jsou vhodné pro stimulaci 5HT2B receptorů pro léčení stavu vybraného ze skupiny, zahrnující urinární inkontinenci, dysfunkci měchýře, dysfunkci dělohy, kardiovaskulární choroby a respirační poruchy.
J) Metoda použití jedné nebo více sloučenin vzorce I a /nebo II pro léčení syndromu dráždivého tračníku.
K) Farmaceutická formulace, obsahující sloučeninu vzorce I nebo II a jednu nebo více farmaceuticky přijatelných přísad.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou vhodné pro modulaci nebo blokování 5HT2 receptorů. Určité z předložených sloučenin vzorce XI a XII jsou pro toto použití preferovány. Následující provedení vynálezu a charakteristiky sloučenin uvedené v tabelární formě mohou být nezávisle vybrány nebo kombinovány pro získání mnoha preferovaných sloučenin a provedení vynálezu. Následující seznam provedení vynálezu není v žádném případě míněn jako omezující rozsah tohoto vynálezu.
A) Rx je vodík;
B) R2 je vodík nebo methyl;
C) R3 je vodík nebo methyl;
D) R4 je C5-Cg-cykloalkenyl nebo substituovaný Cg-Cgcykloalkenyl, kde substituenty jsou vybrány ze skupiny, zahrnující vodík, C1-Cg-alkyl, NO2, halogen, halogen^C6) alkyl, C2-Cg-alkenyl, COR5, (C1-Cga]_j<yj_)rnamino, -SR5 a OR5;
E) A je skupina vzorce III;
F) A je skupina vzorce IV, kde Rg a R7 jsou Οχ-Cg-alkyl nebo halogen a Rg je vodík, Cx-C5-alkyl, halogen, C5-Cgcykloalkyl, fenyl nebo substituovaný fenyl;
G) Rg je vodík;
H) R3 je vodík;
I) R4 je substituovaný Cs-Cg-cykloalkenyl; kde substituenty jsou vybrány ze skupiny, zahrnující vodík, NOg, halogen, (ΟχCgalkyl)^amino, a OR5;
J) A je skupina vzorce IV, kde Rg je vodík, R7 a R8 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující halogen a Οχ-Cgalky1.
K) Q' je (CHR2)R4;
L) R30 a R31 jsou spojeny za vzniku 3 až 6členného uhlíkatého
kruhu;
M) R30 a r31 jsou spojeny za vzniku 3 až 5ělenného uhlíkatého
kruhu;
N) R30 a r31 jsou každý methyl;
O) R4 je naftyl;
p) R4 je popřípadě bicyklický uhlovodíkový kruhový systém, mající 7 až 12 atomů uhlíku a 0, 1, 2 nebo 5 dvojných vazeb;
Q) R4 je 6 až 10 atomů uhlíku v nenasyceném bicyklickém kruhovém systému;
R) Q1 je bicyklický nebo substituovaný bicyklický zbytek;
S) R34 je
T) R34 je popřípadě substituovaný bicyklický kruhový substituent;
U) R9 a Rxq jsou každý vodík;
V) Rg je vybrán ze skupiny, zahrnující Cj_-Cg-alkyl, substituovaný C3-Cg-cykloalkyl, C3-Cg-cykloalkyl- (Cg Cgjalkyl, C3-Cg-cykloalkenyl-(Cg-C3)alkyl, C7-C2oaryialky1;
W) R4 je aromatický zbytek;
X) R34 je spirobicyklický nebo substituovaný spirobicyklický kruh;
Y) Q' je vodík.
Preferované třídy mají následující rysy:
A-C, E nebo F, I, L, Ν, P, R a W.
Nejpreferovanější třída sloučenin má následující rysy:
A, G- J, M a Q.
Preferované třídy sloučenin pro použití jako selektivních 5HT2B ligandů mají následující rysy:
A-D, E nebo J, M a O.
Nejpreferovanější třída sloučenin pro použití jako selektivní 5HT2B ligandy má následující rysy:
A, G-J, M a O.
Sloučeniny vzorců XI a XII jsou zvláště vhodné pro modulaci 5HT2B receptorů. Určité sloučeniny v rozsahu tohoto vynálezu jsou preferovány pro toto použití. Následující provedení vynálezu a charakteristiky sloučenin uvedené v tabelární formě mohou být nezávisle vybrány nebo kombinovány pro získání různých preferovaných sloučenin a provedení vynálezu. Následující seznam provedení tohoto vynálezu není v žádném případě míněn jako omezující rozsah vynálezu.
A) Rg a Rgg jsou každý vodík;
B) Rgg je Cg-C3-alkyl;
C) Rgg je chlor, fluor nebo brom;
D) Rgg je -OCH3;
E) R30 a R31 jsou spolu spojeny za vzniku 3 až 8členného uhlíkatého kruhu;
F) R30 a R31 jsou spolu spojeny za vzniku 3 až Sčlenného uhlíkatého kruhu;
G) Sloučenina, mající preferované charakteristiky popsané výše;
H) Způsob vazby 5HT2B receptoru za použití jedné nebo více sloučenin vzorce XI a/nebo XII;
I) Metoda použití jedné nebo více sloučenin vzorce XI a/nebo XII pro léčení poruchy střevní funkce.
I) Metoda použití jedné nebo více sloučenin vzorce XI a/nebo XII, které jsou použitelné pro modulaci 5HT2B receptoru pro léčení poruchy střevní funkce.
J) Způsob použití jedné nebo více sloučenin vzorce XI a/nebo XII pro léčení syndromu dráždivého tračníku.
K) Farmaceutická formulace, obsahující sloučeninu vzorce XI a/nebo XII a jednu nebo více farmaceuticky přijatelných přísad.
Příklady sloučenin vzorce XI zahrnují, ale nejsou tak omezeny:
10-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,11c -oktahydro-1H-indolo[2,3c]chinolin, 8-chlor-2,3,4,4a,5,6,7,11c-oktahydro-1Hindolo[2,3-c]chinolin, 6 -(2,4-dimethoxybenzyl)-10-methyl - 2,3,4,4a,5,6,7,11c -oktahydro-1H-indolo[2,3-c]chinolin, 7 fluor-6-(2,4-dimethoxybenzyl)-10-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,11c oktahydro-1H-indolo[2,3-c]chinolin, 8-methoxy-6-(2,4dimethoxybenzyl) -10-methyl- 2,3,4,4a,5,6,7,11c-oktahydro-1Hindolo[2,3-c]chinolin, 7-nitro-6-(3,4-dimethoxybenzyl) -10 methyl-2,3,4,4a,5,6,7,1lc-oktahydro-1Ή-indolo[2,3-c]chinolin 5 -(2,4-dimethoxybenzyl)-10-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,11c oktahydro-1H-indolo[2,3-c]chinolin, 7-brom-5 -(2,4 dimethoxybenzyl)-10-methyl- 2,3,4,4a,5,6,7,11c-oktahydro-1Hindolo[2,3-c]chinolin, 6-ethoxy-5-(3,4-dimethoxybenzyl) -1044 methyl - 2,3,4,4a,5,6,7,11c-oktahydro-1H-indolo [2,3 - c] chino lin, 7-nitro-6-(3,4-dimethoxybenzy1) -10-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,llcoktahydro-1H-indolo[2,3-c]chinolin, 7 -(3,4-dimethoxybenzy1)10-methy1-2,3,4,4a,5,6,7,11c-oktahydro-1H-indolo[2,3c]chinolin, 7-nitro-6 -(3,4-diethoxybenzyl)-10-methyl2,3,4,4a,5,6,7,11c-oktahydro-1H-indolo[2,3-c]chinolin, 6 methyl-8-brom-1-@(3,4 -dimethoxyfenyl)-10-methyl 2,3,4,4a,5,6,7,11c -oktahydro-1H-indolo[2,3-c]chinolin, 7 (1,1-dimethylethyl)-5-(1-naftalenyl-1-ethyl)1,2,3,4,4a,5,6,10c-pyrido[3,4-b]indol-hydrochlorid, 7 methyloxy-1-(2-methylaminonaftalenyl)-1-ethyl)1,2,3,4,4a,5,6,10c -oktahydrocyklopenta[a]pyr ido[3,4-b] indol, (Z) 2-butendioát, 6 -(1,1-dimethylethyl)-1-(1- (3diethylaminonaftalenyl)-1-ethyl) -1,2,3,4,4a,5,6,10coktahydrocyklopenta[a]pyrido[3,4-b]indol-hydrochlorid a 6methyl-5- [(4-dimethylamino-naftalenyl)-methyl] 1,2,3,4,4a,5,6,10c-oktahydrocyklopenta[a]pyrido[3,4-b]indoldihydrochlorid.
Příklady sloučenin vzorce XII zahrnují, ale nejsou tak omezeny:
3-(2-amin-cyklopenty1)-6,7-dimethy1 indol, 3-(2-amincyklopentyl)-5-methyl-7-bromindol,3 -(2-amin-cyklopenty1)-6 methyl-7-chlor indol, 3 - (2-amin-cyklopenty1)-6-brom-7 methylindol, 3-(2-amin-cyklopentyl)-benz(G)indol, 3-(2-amincyklohexyl)- 5-methyl-7-chlor indol, 3 - (2 - amin-cyklohexy1)-7 chlorindol, 3 -(2-amin-cyklopropyl)-7-methoxyindol, 3-(2-amincykloheptyl)-7 - fluor indol, 3 -(2-amin-cyklohexyl)-7-bromindol, 3 -(2-amin-cyklopropyl)-6 - methyl-7-bromindol, 3-(2-amincyklopentyl)- 5-fluor-7-methoxyindol, 3-(2-amin-cyklopentyl)5-nitro-7-chlor indol, 3 -(2 - amin-cyklooktyl)- 2-ethyl-7 fluor indol a 3-(2-amin-cykloheptyl)- 2-methyl-7 - fluor indol.
Sloučeniny, které jsou použitelné pro blokování 5HT2B receptorú, zahrnují racemické směsi jakož i v podstatě čisté stereoisomery sloučenin vzorců I až XII, Výraz enantiomer jak je zde použit a obvykle používán v organické chemii označuje sloučeninu, která otáčí rovinu polarizace.
Enantiomer otáčí rovinu polarizovaného světla doleva a zahrnuje levotočivou sloučeninu vzorců I až XII. + a enantiomery mohou být izolovány za použití dobře známých klasických resolučních technik. Zvláště použitelná odkaz, který popisuje takové metody je práce Jaquuese a spol., Enantiomers, racemates and resolutions (John Wiley and Sons 1981). Vhodné resoluční metody zahrnují přímou krystalizaci, odlučování a krystalizaci pomocí opticky aktivních rozpouštědel. Chrisey L.A. Heterocycles, 267, 30 (1990). Preferovanou resoluční metodou je krystalizace s opticky aktivní kyselinou nebo chirální syntéza jako je popsána v příkladu 46 za použití metody A.I.Meyerse. Loewe M.P. a spol., Tetrahedron Letters, 3291, 26 (1985), Meyers A.I.' a spol., J.Am.Chem.Soc., 4778, 110 (1988). Preferované opticky aktivní kyseliny zahrnují kyselinu kafrsulfonovou a deriváty kyseliny vinné.
Předložený vynyález zahrnuje jak R tak S konfigurace. Výrazy R a S jsou zde použity jako obvykle v organické chemii k označení specifické konfigurace chirálního centra. Viz R.T.Morrison a R.N.Boyd, Organic Chemistry, str. 138-139 (4. vyd. Allyn & Bacon, lne. Boston) a Orchin a spol., The Vocabulary of Organic Chemistry, str. 126 (John Wiley and Sons, lne.).
Například předložený vynález zahrnuje, ale není tak omezen, použití sloučenin jako je (-)-(S)-7-methy1-8-brom-1[(3,4-dimethoxyfenyl)methyl] -1,2,3,4-tetrahydro-9Hpyrido[3,4-b]indol; (-)-(S)-5,7 -dimethy1-1,2,3,4-tetrahydro46
1- [ (3,4-dimethoxyfenyl)methyl]-9H-pyrido[3,4-b]indol; (-) (S)-5-fluor-6-methy1-1- [(2-chlor-3,4 -dimethoxyfeny1)methyl] 1.2.3.4- tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol; a (-)-(S)-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1- [(3,4-dimethylfenyl)methyl] -9Hpyrido[3,4-b]indol. Vynález také zahrnuje, ale není tak omezen, použití (+)-(S)-7-methyl-8-brom-l-[(3,4dimethoxyfenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4b]indol; ( + ) - (S) - 5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1- [(3,4dimethoxyfenyl)methyl]-9H-pyrido[3,4-b]indol; (+)-(S)-5fluor-6-methyl-1- [ (2 - chlor - 3,4-dimethoxyfeny1)methy1] 1.2.3.4- tetrahydro-9H-pyrido [3,4-b]indol; (-)- (R)-7-methyl-8 brom-1- [(3,4-dimethoxyfeny1)methyl] --1,2,3,4-tetrahydro-9Hpyr ido[3,4-b]indol; (-)-(R)-5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro1- [/3,4-dimethoxyfenyl)methyl] -9H-pyrido[3,4-b]indol; (-)(R)- 5 - fluor-6-methyl -1 - [(2-chlor-3,4-dimethoxyfenyl)methyl] 1.2.3.4- tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol; a (-)-(R)-6-methyl1,2,3m4-tetrahydro-1-[(3,4-dimethylfenyl)methyl]-9Hpyr ido[3,4-b]indol; (+ ) -(R)-7-methyl - 8-brom-1- [(3,4dimethoxyfenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4b]indol; ( + )-(R)-5,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1- [(3,4dimethoxyfenyl)methyl]-9H-pyrido[3,4-b]indol; (+)-(R)-5fluor-6-methyl-1- [(2-chlor - 3,4-dimethoxyfenyl)methyl] 1.2.3.4- tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol; a (+)-(S)-6-methyl1.2.3.4- tetrahydro-1-[(3,4-dimethylfenyl)methyl]-9Hpyrido[3,4-b] indol.
Sloučeniny, které jsou vhodné pro interakci s 5HT2b receptory jsou známé jako tvořící hydráty a solváty se vhodnými rozpouštědly. Preferovaná rozpouštědla pro přípravu solvátových forem zahrnují vodu, alkoholy, tetrahydrofuran, DMF a DMSO. Preferované alkoholy jsou methanoi a ethynol.
Jiná vhodná rozpouštědla mohou být vybrána podle velikosti molekuly rozpouštědla. Rozpouštědlo s malou molekulou jsou preferována pro usnadnění odpovídající tvorby solvátu. Solvát nebo hydrát se typicky tvoří v průběhu rekrystalizace nebo v průběhu tvorby soli. Vhodnou referencí, týkající se rozpouštědel je Sykes Peter, A Guidebook to Mechanism in
Organic Chemistry, 6, 56 (1986, John Wiley & Sons, New York).
Výraz solvát jak je zde použit, zahrnuje hydrátové formy jako je monohydrát a dihydrát.
I
Některé sloučeniny, které jsou použitelné pro interakci s 5HT2B receptorem jsou bud známé v oboru nebo snadno dostupné rutinními syntetickými procesy. Například mohou být sloučeniny vzorce III připraveny za použití metod uvedených v práci Semonsky-ho a spol., GB patent č. 816273 (8.červenec 1959), US patenty č. 2736728 a 2774763, kde tyto US patenty jsou zde zahrnuty jako odkazy. Sloučeniny vzorce IV mohou být připraveny jak je popsáno v US patentech č. 4981859 a 4931447, které zde jsou zahrnuty jako odkaz. Způsob přípravy sloučenin vzorce V je popsán v US patentu č. 4902691, který je zde zahrnut jako odkaz. Způsob přípravy sloučenin vzorce VI je popsán v US patentu č, 4563461, který je zde zahrnut jako odkaz. Sloučenina vzorce VII může být připravena jak je popsáno Forbesem I.T., J.Med.Chem., 36:1104-1107 (1993).
Sloučenina vzorce VIII je v oboru známá a může být zakoupena nebo připravena známými metodami. Způsob přípravy sloučenin vzorce IX je dostupný odborníkům podle zveřejněné evropské patentové přihlášky. Číslo evropské zveřejněné přihlášky je 0498590 Al (12.srpen 1992; Bulliten 92/33) a je snadno dostupná odborníkům ve Spojených státech dostupná v anličtině. Sloučenina vzorce X jev oboru známá a může být připravena známými metodami.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny za použití chemických procesů, které jsou v oboru známé; nicméně nejpreferovanější metoda pro přípravu sloučenin vzorce I podle tohoto vynálezu využívá způsob podle schématu V. Nejvýhodnější metodou přípravy sloučeniny vzorce II je použití obecné metody ilustrované ve schématu II infra. Sloučeniny vzorce II, kde Rg, Rg2 a/nebo Rgg nejsou vodík, mohou být připraveny za použití chemických metod jako je redukční alkylace a přímá alkylace odpovídajícího tryptaminu.
Sloučeniny vzorce I, kde Q je vodík, může být připravena kontaktováním sloučeniny vzorce (i) s aminem vzorce (h). Reakce Pictet-Spenglerova typu je obecně použitelná, poskytuje žádoucí výtěžky a produkuje stálé meziprodukty.
Dále produkt reakce typicky může být přímo izolován jako požadovaná sůl.
Sloučeniny vzorce (a), které mohou být použity jako výchozí materiál pro sloučeniny podle předloženého vynálezu, mohou být zakoupeny od dodavatelů uznávaných v oboru nebo mohou být připraveny dobře známými technikami. Sloučeniny vzorce (b), které jsou vhodné jako výchozí materiály pro sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny jak je znázorněno ve schématu I. R4 skupina má výše definovaný význam.
Způsob přípravy sloučenin podle tohoto vynálezu bude podrobněji diskutován dále.
Schéma I v
r4
Λ, 'co2h
Sloučenina (a) ve schématu I může být substituovaná nebo nesubstituovaná v závislosti na požadovaném produktu. Většina sloučenin vzorce (a) nezbytných pro přípravu azalaktonových (b) výchozích materiálů je komerčně dostupná. Další substituované sloučeniny vzorce (a) mohou být připraveny za použití běžných chemických metod. Furniss B.S. a spol., Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry (John Wiley, New York, N.Y. 1989) viz zejména str.989 až 993.
Obecně začíná reakční schéma I přípravou roztoku sloučeniny (a), acetylglycinu a octanu sodného v acetanhydridu. Reakce se obvykle zahřívá na asi 90 °C až asi 110 °C po dobu asi 2-15 hodin. Reakční směs se ochladí na asi teplotu okolí a míchá se po dobu asi 0 až 10 hodin za inertních podmínek. Reakční doba se bude měnit v závislosti na stupni substituce na R4 skupině a požadované kompletnosti reakce.
Když je reakce kompletní, nalije se směs za míchání na led. Azalakton (b) může být izolován standardními izolačními technikami jako je filtrace a může být sušen za sníženého tlaku.
Sloučenina (d) ve schématu II se používá jako výchozí materiál pro sloučeniny vzorce I. Tyto sloučeniny jsou obchodně dostupné nebo mohou být připraveny dobře známou Fischerovou indolovou syntézou aplikovanou na tryptaminy. Fischerova syntéza je uvedena ve schématu II, A má výše definovaný význam.
Schéma II
Chlorbutanalová sloučenina použitá ve schématu II může být připravena hydrogenací chlorbutyrylchloridu. Hydrogenace může být usnadněna použitím katalyzátoru jako je Pd/C. Další halobutanalové sloučeniny mohou být vhodné pro způsob podle schématu II. Výchozí sloučeniny (c) ve schématu II mohou být zakoupeny nebo připraveny za použití známých metod. March J., Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanismus and Structure, 3.vyd. (John Wiley & Sons, New York, 1985) viz zejména str. 1163.
Fischerova syntéza běžné začíná přidáním vhodné nasycené báze jako je uhličitan sodný k míchané suspenzi hydrazinové soli v organickém rozpouštědle jako je chloroform.
Hydrochloridová sůl hydrazinu je zvláště výhodnou hydrazinovou solí. Požadovaná hydrazinová volná báze se extrahuje organickou fází. Olej se umístí do roztoku alkoholu a vody a zpracuje se se vhodnou bází jako je octan sodný. Halobutanal se přidá a trubka se profoukne inertním plynem jako je dusík. Výsledná směs se umístí na olejovou lázeň, která byla zahřáta na asi 90 °C - 110 °C. Směs by měla být zahřívána po asi 17 až 19 hodin. Směs se nechá vychladnout na teplotu okolí a zahustí seza sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi vhodnou organickou a bazickou vodnou fázi jako je chloroform/methanol a avodný uhličitan sodný. Organická fáze může být zahuštěna a výsledná sloučenina (d) čištěna standardními metodami jako je rychlá chromatografie. Je-li použita chromatografie, mohou být frakce, obsahující produkt spojeny a zahuštěny. Olej se rozpustí ve vhodném rozpouštědle jako je diethylether, obsahující asi 1 % alkoholu.
Preferovaným alkoholem je methanol. Směs může být zpracována se suchým kyselým plynem jako je suchý HCl za vzniku odpovídající adiční soli požadované sloučeniny (d) s kyselinou.
Metoda přípravy slooučenin vzorce I využívá PictetSpenglerovu reakci uvedenou ve schématu III. Substituenty mají výše definovaný význam.
I (e)
Obecně se reakční schéma III provádí reakcí sloučeniny (e) s vybraným aldehydem ve vhodném rozpouštědle jako je ethanol nebo methanol po dobu asi 1 až 50 hodin v závislosti na požadovaném produktu. Reakce může být, je-li to nezbytné, refluxována. Vysrážený reakční produkt se oddělí běžnými izolačními metodami jako je filtrace a muže být čištěn rekrystalizací. Je-li požadována sloučenina se substituentem Rx, může být reakce následována redukční alkylací. Redukční alkyláce je vedena ve schématu IV.
Schéma IV
alkylace redukční
N-Ri R3 RýR2 (
Roztok protické kyseliny a aldehydu se obvykle přidá k vodnému roztoku sloučeniny (f). Nejpreferovanější protickou kyselinou je kyselina mravenčí. Nejpreferovanějším aldehydem je formaldehyd. Odborník může snadno vybrat jiná vhodná činidla pro usnadnění redukční alkyláce. Výsledný roztok je refluxován po dobu asi 4 až 80 hodin. Po refluxu by roztok měl být zalkalizován za použití vhodné báze jako je uhličitan draselný. Požadovaný produkt pak může být extrahován vhodnou organickou fází jako je chloroform. Produkt může být sušen, zahuštěn a čištěn známými metodami jako je rychlá chromatografie.
Preferovaný způsob přípravy určitých sloučenin vzorce I, kde R2 je vodík, využívá modifikovanou Pictet-Spenglerovu reakci popsanou výše, jak je uvedeno ve schématu V. Substituenty mají výše definovaný význam.
Sloučenina (h) a sloučenina (i) se uveou do kontaktu ve vhodném protickém vodném roztoku kyseliny. Jestliže jsou požadovány slúoučeniny, mající vodík v poloze 1, může být použita místo (i) glyoxylová kyselina. Tento stupeň se může provést za inertních podmínek. Sloučenina (h) a sloučenina (i) mohou být réfluxovány za atmosférických nebo inertních podmínek po dobu asi 20 až asi 30 hodin. Preferované protické kyseliny zahrnují kyselinu sírovou a kyselinu chlorovodíkovou. Nejpreferovanějším roztokem kyseliny je IN HCl. Jestliže přímá izolace není účinná, pak může být reakční směs neutralizována vhodnou bází jako je uhličitan draselný s následující extrakcí organickou fází jako je chloroform. Produkt může být izolován odstraněním rozpouštědla po chromatografické izolaci jako je chromatografie na silikagelu nebo jiné vhodné izolační techniky. Typicky se produkt izoluje jako adiční sůl s kyselinou. Vhodné solné formy jsou diskutovány výše.
jak je uvedeno výše, mohou sloučeniny podle předloženého vynálezu existovat jako rozštěpené enantiomery. Jediný ()enantiomer může být připraven chemickou resolucí metodou A.I.Meyerse podle schéma VI dále. (+)Enantiomer může být připraven použitím známých resolučních technik popsaných dále. Všechny substituenty mají výše uvedený význam.
Schéma VI
Η
Ve schématu VI představuje CSA kafrsulfonovou kyselinu. Butylformadin (1) se připraví z aminokyseliny valinu použitím známých metod. Použitelné také budou další formadinové sloučeniny. Ve stupni 1 se sloučenina (k) a butylformadin (1) refluxuje po dobu asi 70 až 80 hodin. Produkt reakce pod refluxem se může čistit standardními izolačními metodami jako je rychlá chromatografie. Izolovaný olej může být použit bez dalšího čištění.
Sloučenina (m) připravená ve stupni 1 může být přidána k suspenzi hydridu draselného (KH) v tetrahydrofuranu (THF). K roztoku se přidá tetramethylethylendiamin (TMEDA) a pak chlormethylmethylether (MOMCl) jak je uvedeno ve stupni 2. Směs se míchá po dobu asi 1 hodiny. Směs se může zpracovat s vodou a rozdělit mezi vhodné organické rozpouštědlo jako je diethylether a vodu. Produkt by měl být extrahován organickou fází, sušen nad uhličitanem draselným a zahuštěn. Výsledný olej může být použit v následných stupních bez dalšího čištění.
Ve stupni 3 se pomalu přikape n-BuLi k míchanému, ochlazenému (asi -76 °C až -80 °C) roztoku formadinu v suchém THF. Roztok se míchá po dobu asi 1 hodiny, pak se přidá chlorsloučenina v suchém THF. Roztok se míchá další asi 4-5 hodin při snížené teplotě. Směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti po asi 4 až 14 hodin. Přidá se vlhký THF a roztok se zahustí. Zbytek se rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle jako je chloroform a promyje se vodou. Organická fáze se suší nad vhodným sušícím činidlem jako je uhličitan sodný a zahustí se pro usnadnění čištění požadovaného produktu. Produkt může být izolován rychlou chromatografií a zahuštěn. Výsledný olej může být použit v následujících stupních bez dalšího čištění.
Deprotekční reakce uvedená ve stupni 4 začíná při snížené teplotě (asi 0 °C). Ke sloučenině (o) se přidají voda, kyselina octová a hydrazin-hydrát. Reakční teplota se sníží na asi -10 °C až -20 °C na dobu asi 60 až 120 hodin. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a zahustí se.
Produkt se rozpustí ve vhodné organické fázi jako je chloroform a promyje se vodou. Organická fáze se suší nad vhodným sušícím činidlem jako je uhličitan sodný a zahustí se na viskozní olej . Olej se rozpustí ve vhodném rozpouštědle jako je diethylether a zpracuje se se vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou za získání požadované adiční sole s kyselinou. Sůl může být izolována a čištěna běžnými chemickými metodami.
Jestliže požadovaný produkt má alkylovou skupinu v poloze R3, je možno použít reakci uvedenou ve schématu VII.
Schéma VII
(Stupeň a) báze, rozpouStědlo ftalanhydrid
báze,
THF,
R3halo,
TMEDA
'Ν'
H2NNH2, alkohol
Ve schématu VII se přidá roztok vhodné nasycené báze jako je uhličitan sodný ke sloučenině (q). Požadovaná sloučenina (q) jako sůl může ebýt připravena metodou podle schématu II výše. Směs se míchá při přibližně teplotě okolí po asi 1 hodinu. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje vhodným organickým rozpouštědlem jako je chloroform.
Organické vrstvy se suší nad vhodným sušícím činidlem jako je síran sodný a zahustí se. Zbytek se rozpustí ve vhodném rozpouštědle jako je toluen a zpracuje se s ftalanhydridem. Roztok se refluxuje po dobu asi 12 až 20 hodin s azeotropním sušením. Roztok se ochladí, zahustí a rekrystalizací se získá požadovaná sloučenina (r).
V příštím stupni se sloučenina (r) míchá v THF. Pomalu se k roztoku sloučeniny (r) přidá ochlazená (asi 0 °C) suspenze vhodné báze jako je hydrid draselný v suchém THF. Po přídavku báze se směs míchá po asi 1 hodinu. Přidá se tetramethylethylendiamin (TMEDA), potom haloalkyl jako je mehyljodid (Mel). Po asi 1 hodině se reakce přeruší přídavkem vody, potom se extrahuje vhodnou organickou fází jako je diethylether. Organické fáze se suší nad vhodným sušícím činidlem jako je síran hořečnatý a zahustí se.
Roztok koncentrované sloučeniny (s) může být použit přímo v následujícím stupni. Uvede se do styku se vhodným rozpouštědlem jako je methanaol a zpracuje se s hydrazinem. Směs se refluxuje po dobu asi 2 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a zpracuje se s koncentrovanou kyselinou jako je HCl. Směs sepak zpracuje s alkoholem a refluxuje po dobu asi 12 až 20 hodin. Preferované alkoholy zahrnují methanol, ethanol a butanol. Po ochlazení na teplotu okolí se směs rozdělí mezi vhodnou organickou fázi a vodnou fázi. Vhodnou kombinací je chloroform a koncentrovaný roztok uhličitanu sodného. Vodná vrstva se může dále extrahovat, organické fáze se spojí, suší a zahustí. Produkt se může čistit rychlou chromatografií, zahustit a převést na požadovanou sůl. Výsledná sloučenina (t) může být použita ve schématu III nebo schématu V pro produkci požadované sloučeniny vzorce I.
Sloučeniny vzorců XI a XII mohou být připraveny za použití metod popsaných výše. Nicméně je preferovaná metoda přípravy sloučenin vzorce XI a XII ilustrována ve schématu VII.
Schéma VIII
I.R^MgBr
4.acid l/
H
3' R31 (
NHj^acid
O
or glyoxylic acid mild acid
kde R32 je nezávisle vybrán z Cx-Cg-alkylu; A a Q‘ jsou definovány výše.
Dále mohou být sloučeniny podle příkladu 108 připraveny jak je ilustrováno následujícím schématem:
108
Podobně mohou být sloučeniny podle příkladau 109 připraveny jak je ilustrováno následujícím schématem:
Me
H
NH2*HCI 1 1
3i (109)
MeO
MeO
4o (110) r OMe OMe
Následující příklady blíže ilustrují přípravu určitých sloučenin vzorce I, II, XI a XII. Příklady jsou pouze ilustrativní a nejsou omezující rozsah vynálezu.
Použité postupy sloupcové chromatografie používají standardní techniky rychlé chromatografie. Přehled vhodných rychlých chromatografických technik je možno nalézt v práci Stilla W.C., Kahna a Mitry, J.Org.Chem. 1978, 43, 2932. Frakce, obsahující produkt se obecně odpaří za vakua a získá se produkt.
Optické rotace byly získány za použití methanolu, pyridinu nebo jiného vhodného rozpouštědla.
Hydrochloridová sůl jednotlivé sloučeniny byla připravena umístěním volné báze do ethyletheru, obsahujícího alkohol jako je methanol nebo jiná vhodná směs rozpouštědel. Za míchání etherového roztoku se přikape roztok HCl v diethyletheru až se roztok okyselí. Alternativně se etherový roztok zpracuje se suchým HCl plynem.
Maleátová sůl jednotlivé sloučeniny byla připravena umístěním volné báze do ethylacetátu nebo jiného vhodného rozpouštědla a zpracováním s maleinovou kyselinou. Vytvořená sraženina se odfiltruje a suší za poskytnutí odpovídající hydrochloridové nebo maleátové soli volné báze.
Sloučeniny vzorců I až VI a VIII až XII jsou více preferovány pro léčení savce postiženého nebo náchylného ke stavu spojenému s abnormální nebo dysfunkční 5HT2g receptorovou stimulací. Dále jsou sloučeniny vzorců I až VI a í/III až XII více preferovány pro blokování 5HT2B receptoru v savci nebo in vitro. Konečně sloučeniny vzorců I až VI a VIII až XII jsou více preferovány pro použití ve výrobku.
4.HCI
a X=5-Me a X=5-Me n30=3 (90)
b X=7-CI b X=7-CI n30=3 (91)
c X=5,7-diMe c X=5,7-Me2n30=3
d X=5-Me n30=4 (92)
e X=7-CI n30=4 (93)
f X=5,7-Me2 n30=4 (94)
g X=5-Me n30=5
a X=5-Me n30=4 R, R'=H (95) b X=7-CI n30=4 R, R’=H (96) c X=5-Me n30=3 R=3,4-(OMe)2Bn, R'=H (97) d X=7-CI n30=3 R=3,4-(OMe)2Bn, R’=H (98) e X=5,7-Me2 n30=3 R=3,4-(OMe)2Bn, R'=H (99) f X=5-Me n30=4 R=3,4-(OMe)2Bn, R’=H (100) g X=7-CI n30=4 R=3,4-(OMe)2Bn, R’=H (101) h X=5,7-Me2 n30=4 R=3,4-(OMe)2Bn, R’=H(102) i X=5-Me n30=5 R=3,4-(OMe)2Bn, R'=H (103) j X”=5-Me n30=3 R=1-naphthylmethyl, R'=H (104) k X=5-Me n30=4 R=1 -naphthylmethyl, R'=H (105)
I X=5,7-Me2 n30=4 R=1-naphthylmethyl, R'=H (106) m X=5-Me n30=4 R, R'= H (107) \—^Λ-OMe <0Me
V příkladech 90 až 109, je-li použit, byl diethylether destilován z natriumbenzofenonketylu před použitím. Všechny reakce byly provedeny za přetlaku argonu. ^H-NMR a 1-^C-NMR data jsou zaznamenána na přístroji Bruker AC-200P (200 MHz). IR spektra byla získána na zařízení Nicolet 510 P-FT (film a KBr). Teploty tání byly stanoveny na zařízení Bůchi a nejsou korigovány. Analytická TLC byla provedena na Merck TLC skleněných deskách potažených předem s F254 silikagelem 60 (UV, 254 nm a jod). Chromatografická dělení byla prováděna za použití 230-400 mesh siiikagelu (Merck). N-BOC-aziridiny (2ad) byly připraveny z odpovídajících alkenů podle standardních postupů.
Příklady provedení vynálezu
Příprava 1
Příprava 4 -chlorbutanalu
lutidin·-'
Ho, 5% Pd,
THF,2,6RT,60 psi
4-Chlorbutyrylchlorid (300 g, 2,13 mol) se rozpustí v suchém THF (3 1). K tomuto roztoku se přidá 2,6-lutidin (252 ml) a pak 5 % Pd/C (30 g). Tato směs se umístí do Parrovy hydrogenační aparatury a třepe se pod tlakem 60 psi vodíku 6 hodin. Směs se profoukne dusíkem, filtruje, katalyzátor se promyje s THF (500 ml) a.zahustí se při teplotě místnosti za sníženého tlaku. Destilaci se získá 4-chlorbutanal (148,3 g) jako bezbarvá kapalina.
Příklad 1
Příprava 8-methyl-l- [ (3,4-dimethoxyfenyl)methyl] -1,2,3,4tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indolu
Roztok 3,4-dimethoxybenzaldehydu (24,5 g, 0,15 mol) a octanu sodného (12,1 g, 0,15 mol) v acetanhydridu (135 ml) se zahřívá na 100 °C 12 hodin. Reakčni směs se ochladí na teplotu okolí, nalije se na led (300 ml) za míchání. Produkt se izoluje filtrací, promyje se vodou (3 x 50 ml) a diethyletherem (3 x 50 ml) a suší se za sníženého tlaku (16,3 g)
OMe
Suspenze výše připraveného azalaktonu (1,35 g, 5,46 mol) a hydrochloridu 7-methyl-tryptaminu (1,15 g, 5,46 mmol) v IN
HCl (50 ml) se zahřívá pod refluxem 24 hodin pod atmosférou dusíku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, neutralizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu draselného a extrahuje chloroformem. Spojené organické vrstvy se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu (ethylacetát/0,2% NH4OH jako eluent). Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, obsahujícím 1 % methanolu a zpracuje se s maleinovou kyselinou. Produkt se izoluje jako maleátová sůl (730 mg) filtrací (t.t. 168 °C, rozkl.).
Elementární analýza:
vypočteno 66,36 % C, 6,24 % Η, 6,19 % N nalezeno 66,15 % C, 6,28 % H, 5,79 % N
Příklad 2
Příprava hydrochloridu 8-brom-1- [ (3,4-dimethoxyfenyl)methyΙΟΙ, 2, 3,4 - tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indolu
K míchané suspenzi hydrochloridu 2-bromfenyl-hydrazinu (25,8 g, 115 mmol) v chloroformu (500 ml) se přidá nasycený roztok uhličitanu sodného (500 ml). Směs se 30 minut míchá a extrahuje se chloroformem (2 x 200 ml). Spojené organické fáze se zahustí, získá se volná hydrazinová báze jako žlutý olej. Tento olej se rozpustí v methanolu (100 ml) a zpracuje pomalu se 4-chlorbutanalem (12,3 g, 115 mmol). Směs se umístí do zatavitelné trubky a profukuje se dusíkem po 10 minut. Trubka se zataví a umístí se do olejové lázbě předehřáté na 95 °C. V zahřívání se pokračuje 18 hodin. Výsledný tmavý roztok se ochladí na teplotu okolí a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi chloroform/methanol (75/25 objemově) a vodný roztok uhličitanu sodného. Organická fáze se zahustí a surový indolethanamin se čistí rychlou chromatografií na silikagelu (0-25% methanolový gradient v chloroformu jako eluent). Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí. Olej se rozpustí v diethyletheru (300 ml), obsahujícím 1 % methanolu a zpracuje se suchým plynným HCl. Hydrochloridová sůl se izoluje filtrací, promyje se 2propanolem (50 ml) a diethyletherem (100 ml) a sušením se získá hydrochlorid 7-bromtryptaminu (3,6 g) jako světlá pevná látka, která se použije bez dalšího čištění.
Suspenze azalaktonu (připraven jak popsáno v příkladu 1) (1,16 g, 4,7 mmol) a hydrochloridu 7-bromtryptaminu (1,0 g, 3,6 mmol) v IN HCl (100 ml) se zahřívá pod refluxem 24 hodin pod atmosférou dusíku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a surový produkt se izoluje filtrací. Hnědá pevná látka se trituruje s isopropylalkoholem (3x 50 ml) a promyje se diethyletherem (3 x 50 ml). Rekrystalizací z ethanolu se získá 860 mg požadovaného produktu jako hydrochloridové soli (t.t. 279 až 281 °C, rozkl.)
Elementární analýza:
vypočteno 54,87 % C, 5,07 % H, 6,40 % N nalezeno 54,75 % C, 5,20 % H, 6,23 % N
Příklad 3
Příprava 6,8-dibrom-1 - [ (3,4-dimethoxyfenyl)methyl]-1,2,3,4tetrahydro-9H-pyrido [3,4-b]indolu
K míchanému, ochlazenému (-5°C) roztoku 2,4dibromanilinu (50,0 g, 0,2 mol) v koncentrovaném HCl roztoku (110 ml) se přikape dusitan sodný (13,8 g, 0,2 mol) ve vodě (110 ml) takovou rychlostí, že se teplota udržuje pod 5 °C.
Po ukončení přidávání se směs dále míchá při 5 °C 30 minut. Přikape se roztok chloridu cínu (135,4 g, 0,6 mol) v koncentrované HCl (celkový objem 170 ml) opět za udržování teploty pod 5 °C. Po ukončení přidávání a 30 minutách dalšího míchání se směs umístí do mrazničky přes noc. Vysrážená světlehnědá pevná látka se izoluje filtrací a promyje se chladnou solankou a pak roztokem petrolether/diethylether (2/1 objemově). Tato pevná látka se přidá k ledově studené směsi 50% roztoku hydroxidu sodného/ethylacetátu. Směs se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se suší nad síranem hořečnatým. Po filtraci se roztok zahustí na 400 ml celkového objemu, zředí se diethyletherem (1,5 1) a zpracuje se suchým HCl. Produkt, 2,4-dibromfenyl-hydrazin-hydrochlorid (45,9 g) se izoluje jako bílá pevná látka a použije se bez dalšího čištění.
K míchané suspenzi 2,4-dibromfenyl-hydrazinhydrochloridu (22,0 g, 83 mmol) v chloroformu (500 ml) se přidá nasycený roztok uhličitanu draselného (500 ml). Směs se míchá 30 minut a extrahuje se chloroformem (2 x 200 ml), Spojené organické fáze se zahustí a získá se hydrazinová volná báze jako žlutý olej . Tento olej se rozpustí v methanolu (163 ml) a pomalu se zpracuje se 4-chlorbutanalem (8,8 g, 83 mmol). Směs se umístí do zatavitelné trubky a profukuje se dusíkem po 10 minut. Trubka se zataví a umístí do olejové lázně předehřáté na 95 °C. V zahřívání se pokračuje 18 hodin. Výsledný tmavý roztok se ochladí na teplotu okolí a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi chloroform/methanol (75/25 obj.) a vodný roztok uhličitanu sodného. Organická fáze se zahustí a surový indolethanamin se čistí rychlou chromatografií na silikagelu (0-25 % methanolový gradient ve chloroformu jako elučním činidlem). Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí. Olej se rozpustí v diethyletheru (300 ml), obsahujícím 1 % methanolu a zpracuje se suchým plynným HCl. Hydrochloridová sůl se izoluje filtrací, promyje se 2-propanolem (50 ml) a diethyletherem (100 ml) a sušením se získá hydrochlorid 7bromtryptaminu (1,5 g) jako světlá pevná látka, která byla dále použita bez čištění.
Suspenze azalaktonu (připravená jak popsáno v příkladu 1) (0,45 g, 1,82 mmol) a hydrochloridu 5,7-dibromtryptaminu (0,58 g, 1,64 mmol) v IN HCl (65 ml) se zahřívá pod refluxem 24 hodin pod atmosférou dusíku. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí, neutralizuje nasyceným vodným uhličitanem draselným a extrahuje chloroformem. Spojené organické vrstvy se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu (ethylacetát/0,2 % NH4OH jako eluent). Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, obsahujícím 1 % methanolu a zpracuje s maleinovou kyselinou. Produkt se izoluje jako
maleátová sůl (340 mg) f iItrací, . (t.t, . 177-179 °C, rozkl.)
Elementární analýza:
vypočteno 48,34 % c, 4,06 % H, 4,70 % N
nalezeno 48,61 % c, 4,17 % H, 4,69 % N
Příklad 4
Příprava hydrochloridu 6-methyl -8-brom-1- [(3,4 dimethoxyfenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4b]indolu
K míchanému, ochlazenému (-5 °C) roztoku 2-brom-4methylanilinu (50,54 g, 0,272 mol) v koncentrovaném HCl roztoku (200 ml) se přidá roztok dusitanu sodného (18,9 g, 0,274 mol) ve vodě (200 ml) po kapkách takovou rychlostí, že se teplota udržuje pod 5 °C. Po ukončení přidávání se směs dále míchá při 5 °C 30 minut. Přikape se roztok monohydrátu chloridu cínu (185,4 g, 0,822 mol) v koncentrované HCl (celkový objem 400 ml) opět při udržování teploty pod 5 °C.
Po ukončení přidávání a 30 minutách dalšího míchání se směs umístí do mraznička přes noc. Světlehnědá pevná látka, která se izoluje filtrací a promyje se studenou solankou a pak roztokem petroletheru/diethyletheru (2/1 objemově). Pevná látka se pomalu přidá k ledově studené směsi 50% roztoku
6Ί hydroxidu sodného/ethylacetátu. Směs se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se suší nad síranem hořečnatým. Po filtraci se roztok zahustí na 400 ml celkového objemu, zředí se diethyletherem (1,5 1) a zpracuje se suchým HCl. Produkt, hydrochlorid 2-brorn-4-raethylfenylhydrazinu (52,4 g) se izoluje jako světlehnědá pevná látka a použije bez dalšího čištění.
Hydrochlorid 5-methyl-7-bromryptaminu (4,95 g) se připraví jak je popsáno v příkladu 3 s výjimkou použití hydrochloridu 2-brom-4-methyIfenylhydrazinu (21 g) jako výchozího materiálu.
Suspenze azalaktonu (připravený jak je popsáno v příkladu 5)(1,44 g, 6,07 mmol) a hydrochloridu 5-methyl-7bromtryptaminu (1,12 g, 3,87 mmol) v IN HCl (80 ml) se zahřívá pod refluxem po 24 hodin pod atmosférou dusíku. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí a surový produkt se izoluje filtrací. Hnědá pevná látka se trituruje s isopropylalkoholem (3 x 50 ml) a promyje diethyletherem (3 x 50 ml). Rekrystalizací z ethanolu se získá 1,06 g požadovaného produktu jako světlé pevné látky. (t.t. 251 až 253 °C, rozkl.).
Elementární analýza:
vypočteno 55,83 % C, 5,35 % H, 6,20 % N nalezeno 56,08 % C, 5,32 % H, 6,33 % N
Příklad 5
Příprava 8-methoxy-l-[(3,4-dimethoxyfeny 1)methyl]-1,2,3,4tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indolu
K míchané, ochlazené (0 °C) suspenzi hydrochloridu 2methoxyfenylhydrazinu (14,44 g, 83 mmol) v THF (600 ml) se přidá 4-chlorbutanal (9,0 g, 84 mmol), s následujícím přikapáním triethylaminu (8,6 g, 85 mmol) v THF (20 ml). Po ukončení přidávání se chladící lázeň odstraní a roztok se 1 hodinu míchá. Reakční směs se filtruje a filtrační koláč se promyje THF (100 mlj . Spojené filtráty se zahustí na oranžový olej, který se rozpustí v methanolu (150 ml) a vodě (5 ml) . Roztok se přenese do zatavitelné trubky a profukuje dusíkem po 10 minut. Trubka se zataví a umístí na olejovou lázeň předehřátou na 95 °C. Po 14 hodinách zahřívání se reakční směs ochladí na teplotu okolí a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi nasycený vodný uhličitan draselný a 3:1 chloroform:2-propanol. Organická fáze se čistí rychlou chromatografií na silikagelu (15 % methanolu, 0,2 % ΝΗ4ΟΗ, v chloroformu jako eluent). Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v methanolu a zpracuje se suchým HCl a zahuštěním se získá hydrochlorid 7-methoxytryptaminu (4,04 g) jako stabilní pěna, která se použije dále bez čištění.
Suspenze azalaktonu (připravený jak popsáno v příkladu 1) (1,20 g, 4,85 mmol) a hydrochloridu 7-methoxytryptaminu (1,0 g, 4,4 mmol) v IN HCl (120 ml) se zahřívá pod refiuxem po 24 hodin pod atmosférou dusíku. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí, neutralizuje se nasyceným vodným roztokem uhličitanu draselného a extrahg.uje se chloroformem. Spojené organické vrstvy se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu (ethylacetát/0,2 % ΝΗ4ΟΗ jako eluent). Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, obsahujícím 1 % methanolu a zpracuje s maleinovou kyselinou. Produkt se izoluje jako maleátová sůl (770 mg) filtrací.
(t.t. 219-220 °C, rozkl.).
Elementární analýza:
vypočteno 64,09 % C, 6,02 % H, 5,98 % N nalezeno 64,04 % C, 6,18 % H, 5,93 % N
Příklad 6
Příprava 6,8-difluor-1- [(3,4 -dimethoxyfenyl)methy1] -1,2,3,4tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indolu
K míchané suspenzi hydrochloridu 2,4difluorfenylhydrazinu (18,5 g, 128 mmol) v chloroformu (500 ml) se přidá nasycený uhličitan draselný a extrahuje se chloroformem (2 x 200 ml). Spojené organické fáze se zahustí za získání hydrazinové volné báze jako žlutého oleje. Tento olej se rozpustí v roztoku methanolu (163 ml), vody (36 ml) a octanu sodného (10,57 g) a zpracuje se pomalu se 4chlorbutanalem (13,7 g, 128 mmol). Směs se umístí do zatavitelné trubky a profukuje se 10 minut dusíkem. Trubka se zataví a umístí do olejové lázně předehřáté na 95 °C. V zahřívání se pokračuje 15 hodin. Výsledný tmavý roztok se ochladí na teplotu okolí a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi chloroform/methanol (75/25 objemově) a vodný roztok chloridu sodného. Organická fáze se zahustí a surový indol ethanamin se čistí rychlou chromatografií na silikagelu (0-25 % methanolový gradient ve chloroformu jako eluent). Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí. Olej se rozpustí v diethyletheru (300 ml), obsahujícím 1 % methanolu a zpracuje se se suchým HCl plynem. Hydrochloridová sůl se izoluje filtrací, promyje 2-propanolem (50 ml) a diethyletherem (100 ml) a suší. Získá se hydrochlorid 770 bromtryptaminu (6,3 g) jako světlá pevná látka, která se použije bez dalšího čištění.
OMe
Suspenze azalaktonu (připravený jak popsáno v příkladu 1) (1,07 g, 4,33 mmol) a hydrochloridu 5,7-difluortryptaminu (1,0 g, 4,3 mmol) v IN HCl (70 ml) se zahřívá pod refluxem 65 hodin pod atmosférou dusíku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, neutralizuje nasyceným roztokem vodného uhličitanu draselného a extrahuje se chloroformem. Spojené organické vrstvy se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu (ethylacetát/0,2% NH4OH jako eluent). Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, obsahujícím 1 % methanolu a zpracuje se s kyselinou maleinovou. Produkt se izoluje jako maleátová sůl (450 mg) filtrací, (t.t. 164-166 °C, rozkl.).
Elementární analýza:
vypočteno 60,76 % C, 5,10 % H, 5,90 % N nalezeno 60,63 % C, 5,14 % H, 5,82 % N
Příklad 7
Příprava hydrochloridu 7-methyl-8-brom-1- [ (3,4 dimethoxyfenyl)methyl]-1,2,3,4 -tetrahydro-9H-pyrido[3,4b]indolu
Ίί
Hydrochlorid 2-brom-3-methylfenylhydrazinu (23 g) se připraví jak je popsáno pro hydrochlorid 2-brom-4methylfenylhydrazinu v příkladu 4, s výjimkou použití 2-brom3-methylanilinu jako výchozího materiálu.
Hydrochlorid 6-methyl-7-bromtryptaminu se připraví (2,42 g) jak je popsáno pro hydrochlorid 5-methyl-7-bromtryptaminu v příkladu 4 s výjimkou použití hydrochloridu 2-brom-3methylfenylhydrazinu jako výchozího materiálu.
Suspenze azalaktonu (připravený jak popsáno v příkladu 1) (3,63 g, 14,7 mmol) a hydrochloridu 6-methyl-7bromtryptaminu (4,25 g, 4,21 mmol) v IN HCl (150 ml) se zahřívá pod refluxem 18 hodin pod dusíkovou atmosférou. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, neutralizuje se nasyceným vodným roztokem uhličitanu draselného a extrahuje chloroformem. Spojené organické vrstvy se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu (ethylacetát/0,2% NH4OH jako eluent). Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, obsahujícím 1 % methanolu a zpracuje se se suchým HCl. Produkt se izoluje jako hydrochloridová sůl (3,11 g) filtrací. m/e= 414.
Elementární analýza:
vypočteno 55,83 % C, 5,18 % H, 6,20 % N nalezeno 56,13 % C, 5,29 % H, 6,31 % N
Příklad 8
Příprava hydrochloridu 6 -(1,1-dimethylethyl)1-[(3,4dimethoxyfeny1)methyl]-1,2,3,4 -tetrahydro-9H-pyr ido [3,4b]indolu
Hydrochlorid 5-(1,1-dimethylethyl)-tryptaminu se připraví (2,95 g) jak je popsáno pro hydrochlorid 5-methyl-772 bromtryptaminu v příkladu 4 s výjimkou použití hydrochloridu 4-(1,1-dimethylethyl)-fenylhydrazinu (6,00 g) jako výchozího materiálu.
Suspenze azalaktonu (připravený jak popsáno v příkladu 1)(1,25 g, 5,26 mmol) a hydrochloridu 5-(1,1dimethylethyl)tryptamainu (1,33 g, 5,26 mmol) v IN HCl (50 ml) se zahřívá pod refluxem 24 hodin pod atmosférou dusíku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a surový produkt se izoluje filtrací. Hnědá pevná látka se trituruje s isopropylalkoholem (3 x 50 ml) a promyje se diethyletherem (3 x 50 ml). Rekrystalizací z ethanolu se získá 0,74 g požadovaného produktu jako světlé pevné látky.
Elementární analýza:
vypočteno 69,47 % C, 7,53 % H, 6,75 % N nalezeno 69,66 % C, 7,50 % H, 6,71 % N
Příklad 9
Příprava 5-fluor-6-methyl-1-[(3,4-diraethoxyfenyl)methyl]1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indolu
Hydrochlorid 3-fluor-4-methyIfenylhydrazinu (21,4 g) se připraví jak je popsáno pro hydrochlorid 2-brom-4methylfenylhydrazinu v příkladu 4 s výjimkou použití 3-fluor4-methylanilinu jako výchozího materiálu.
Hydrochlorid 4 -fluor-5-methyltryptaminu se připraví (2,20 g) jak je popsáno pro hydrochlorid 5-methyl-7bromtryptaminu v příkladu 4 s výjimkou použití hydrochloridu 3-fluor-4-methylfenylhydrazinu (6,00 g) jako výchozího materiálu.
Suspenze azalaktonu (připravený jak popsáno v příkladu 1) (0,76 g, 3,06 mmol) a hydrochloridu 4-fluor-5Ti methyltryptaminu (0,70 g, 3,06 mmol) v IN HCl (40 ml) se zahřívá pod refluxem 24 hodin pod atmosférou dusíku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, neutralizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu draselného a extrahuje se chloroformem. Spojené organické vrstvy se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se chrornatografuje na siiikagelu (ethylacetát/0,2% NH4OH jako eluentu). Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, obsahaujícím 1 % methanolu a zpracuje se s maleinovou kyselinou. Produkt se izoluje jako maleátová sůl (60 mg) filtrací. T.t. 191 až 194 °C.
Elementární analýza:
vypočteno 63,82 % C, 5,78 % H, 5,95 % N nalezeno 63,50 % C, 5,65 % H, 5,92 % N.
Příklad 10
Příprava 7,8,9,10-tetrahydro-10 - [ (3,4-dimethoxyfenyl)methyl]HH-benzo [g] pyr ido [3,4 -b] indolu
6,7-Benzotryptamin-hydrochlorid (2,85 g) se připraví jak je popsáno pro hydrochlorid 5-methyl-7-bromtryptaminu v příkladu 4 s výjimkou použití hydrochloridu 1-naftylhydrazinu (6,00 g) jako výchozího materiálu.
Suspenze azalaktonu (připraven jak popsáno v příkladu 1)(1,51 g, 6,11 mmol) a 6,7-benzotryptamin-hydrochloridu (1,50 g, 6,11 mmol) v IN HCl (40 ml) se zahřívá pod refluxem 24 hodin pod atmosférou dusíku. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí, neutralizuje se nasyceným vodným roztokem uhličitanu draselného a extrahuje se chloroformem. Spojené organické vrstvy se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se chrornatografuje na siiikagelu (ethylacetát/0,2% NH4OH jako eluent). Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu obsahujícím 1 % methanolu a zpracuje s kyselinou maleinovou. Produkt se izoluje jako maleátová sůl (240 mg) filtrací. m/e= 373, t.t. 187 °C (rozkl.).
Elementární analýza:
vypočteno 68,84 % C, 5,78 % H, 5,73 % N nalezeno 68,63 % C, 5,91 % H, 5,67 % N
Příklad 11
Příprava hydrochloridu 6-cyklohexyl-l-[(3,4dimethoxyfenyl)methyl] -1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyr ido [3,4b]indolu
Hydrochlorid 4-cyklohexylfenýlhydrazinu (35,6 g) se připraví jak je popsáno pro hydrochlorid 2-brom-4methylfenylhydrazinu v příkladu 4 s výjimkou použití 4cyklohexylanilinu jako výchozího materiálu.
Hydrochlorid 5-cyklohexyltryptaminu se připraví (1,29 g) jak je popsáno pro hydrochlorid 5-methyl-7-bromtryptaminu v příkladu 4 s výjimkou použití hydrochloridu 4cyklohexylfenylhydrazinu jako výchozího materiálu.
Suspenze azalaktonu (připravený jak popsáno v příkladu 1)(0,54 g, 2,18 mmol) a hydrochloridu 5-cyklohexyltryptaminu (0,6 g, 2,18 mmol) v IN HCl (30 ml) se zahřívá pod refiuxem 14 hodin pod atmosférou dusíku. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí, neutralizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu draselného a extrahuje se chloroformem. Spojené organické vrstvy se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu (ethylacetát/0,2% NH4OH jako eluentu). Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, obsahaujícím 1 % methanolu a zpracuje se s maleinovou kyselinou. Produkt se izoluje jako maleátová sůl (140 mg) filtrací. m/e= 404.
Elementární analýza:
vypočteno 69,21 % C, 6,97 % H, 5,38 % N nalezeno 69,17 % C, 7,01 % H, 5,53 % N.
Příklad 12
Příprava hydrochloridu 5,8-dimethy1-1,2,3,4-tetrahydro-1[(3,4-dimethoxyfenyl)methyl]-9H-pyrido[3,4-b]indolu
Hydrochlorid 4,7-dimethyltryptaminu (0,94 g) se připraví jak je popsáno pro hydrochlorid 5-methyl-7-bromtryptaminu v příkladu 4 s výjimkou použití hydrochloridu 2,5dimethylfenylhydrazinu (16,8 g) jako výchozího materiálu.
Suspenze azalaktonu (připravený jak popsáno v příkladu 1)(1,04 g, 4,21 mmol) a hydrochloridu 4,7-dimethyltryptaminu (0,94 g, 4,21 mmol) v IN HCl (40 ml) se zahřívá pod refluxem 24 hodin pod atmosférou dusíku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, neutralizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu draselného a extrahuje se chloroformem. Spojené organické vrstvy se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu (ethylacetát/0,2% ΝΗ4ΟΗ jako eluentu). Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, obsahaujícím 1 % methanolu a zpracuje se s maleinovou kyselinou. Produkt se izoluje jako hydrochloridová sůl (370 mg) filtrací, m/e = 349 Elementární analýza:
vypočteno 68,29 % C, 7,03 % H, 7,24 % N nalezeno 68,59 % C, 6,92 % H, 7,04 % N.
Příklad 13
Př íprava 6 - (1-methylethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1- [(3,4dimethoxyfeny1)methyl] -9H-pyr ido[3,4-b]indolu
K míchané suspenzi monohydrátu hydrochloridu 4isopropylfenylhydrazinu (15,3 g, 91,95 mmol) v chloroformu (250 ml) se přidá nasycený roztok uhličitanu sodného (250 ml). Směs se míchá 30 minut a extrahuje se chloroformem (2 x 200 ml). Spojené organické fáze se zahustí a získá se volná hydrazinová báze jako žlutý olej. Tento olej se rozustí v methanolu (200 ml) a vodě (5 ml) a zpracuje se s octanem sodným (6,72 g, 82 mmol) a 4-chlorbutanalem (8,7 g, 82 mmol). Směs se umístí do zatavitelné trubky a profukuje 10 minut dusíkem. Trubka se uzavře a umístí se do olejové lázně předehřáté na 100 °C. V zahřívání se pokračuje 18 hodin. Výsledný tmavý roztok se ochladí na teplotu okolí a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi chloroform/methanol (75/25 objemově) a vodný roztok uhličitanu sodného. Organická fáze se zahustí a surový indolethanamin se čistí rychlou chromatografií na silikagelu (0-25 % methanolový gradient v chloroformu jako eluent). Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí. Olej se rozpustí v diethyletheru (300 ml), obsahujícím 1 % methanolu a zpracuje se suchým olynným HCl. Hydrochloridová sůl se izoluje filtrací, promyje se 2-propanolem (50 ml) a diethyletherem (100 ml) a sušením se získá hydrochlorid 5isopropyltryptaminu (9,8 g) jako světlá pevná látka, která se použije bez dalšího čištění.
Suspenze azalaktonu (připravený jak popsáno v příkladu 1)(1,55 g, 6,31 mmol) a hydrochloridu 5-isopropyltryptaminu (1,76 g, 7,37 mmol) v IN HCl (40 ml) se zahřívá pod refluxem 24 hodin pod atmosférou dusíku. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí, neutralizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu draselného a extrahuje se chloroformem. Spojené organické vrstvy se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu (ethylacetát/O,2% NH4OH jako eluentu). Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, obsahaujícím 1 % methanolu a zpracuje se s maleinovou kyselinou. Produkt se izoluje jako hydrochloridová sůl (370 mg) filtrací, m/e = 365, t.t. 196 až 200 °C.
Elementární analýza:
vypočteno 67,48 % C, 6,71 % H, 5,83 % N nalezeno 67,74 % C, 6,75 % H, 5,92 % N.
Příklad 14
Příprava hydrochloridu 6,8-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1[ (3,4-dimethoxyfenyl)methyl] -9H-pyrido [3,4-b]'indolu
Hydrochlorid 5,7-dimethyltryptaminu (2,86 g) se připraví jak je popsáno pro hydrochlorid 5-methyl-7-bromtryptaminu v příkladu 4 s výjimkou použití hydrochloridu 2,4dimethylfenylhydrazinu (15,0 g) jako výchozího materiálu.
Suspenze azalaktonu (připravený jak popsáno v příkladu 1)(1,65 g, 6,67 mmol) a hydrochloridu 5-isopropyltryptaminu (1,50 g, 6,67 mmol) v IN HCl (70 ml) se zahřívá pod refluxem 24 hodin pod atmosférou dusíku. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí, a surový produkt se izoluje filtrací. Pevná látka se trituruje s ethanolem/hexany (3 x 50 ml) a promyje se hexany (3 x 50 ml). Produkt se izoluje filtrací (820 mg). m/e= 350.
Elementární analýza:
vypočteno 68,29 % C, 7,03 % H, 7,24 % N nalezeno 68,07 % C, 7,12 % H, 7,23 % N.
Příklad 15
Příprava hydrochloridu 5,7-dimethyl -1,2,3,4 - tetrahydro-1 [(3,4-dimethoxyfenyl)methyl]-9H-pyrido[3,4-b]indolu
Hydrochlorid 4,6-dimethyltryptaminu (1,06 g) se připraví jak je popsáno pro hydrochlorid 5-methyl-7-bromtryptaminu v příkladu 4 s výjimkou použití hydrochloridu 3,5dimethylfenylhydrazinu (7,65 g) jako výchozího materiálu.
Suspenze azalaktonu (připravený jak popsáno v příkladu 1) (1,16 g, 4,69 mmol) a hydrochloridu 4,6-dimethyltryptaminu (1,05 g, 4,67 mmol) v IN HCl (60 ml) se zahřívá pod refluxem 24 hodin pod atmosférou dusíku. Reakčni směs se ochladí na teplotu okolí, a surový produkt se izoluje filtrací. Pevná látka se trituruje s ethanolem/hexany (3 x 50 ml) a promyje se hexany (3 x 50 ml). Produkt se izoluje filtrací (770 mg). m/e= 350 .
Elementární analýza:
vypočteno 68,29 % C, 7,03 % H, 7,24 % N nalezeno 68,09 % C, 7,12 % H, 7,02 % N.
Příklad 16
Příprava 5,7-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-[(3,4dimethoxyfenyl)methyl]-9H-pyrido[3,4-b]indolu
K míchanému, ochlazenému (0 °C) roztoku 5,6dimethylindolu (3,69 g, 25,4 mmol) v suchém diethyletheru (75 ml) se přikape oxalylchlorid (3,8 ml, 43,0 mmol) během 2 minut. Po dalších 30 min míchání se izoluje jasně žlutý chlorid kyseliny (5,99 g) filtrací a promyje se suchým diethyletherem. Chlorid kyseliny se přidá po částech k rychle míchanému vodnému roztoku (30%) hydroxidu amonného (100 ml). Po ukončení přidávání se směs dále míchá při teplotě okolí po 30 min a surový produkt se izoluje filtrací. Rekrystalizací z
THF/diethylether se získá produkt (3,05 g) jako rezavohnědý pevný produkt.
K míchanému, refluxujícímu roztoku amidu (připravený výše) (3,05 g, 14,1 mmol) v THF se přidá po kapkách suspenze lithiumaluminiumhydridu (3,07 g, 81,3 mmol) v THF během 1 h. Po ukončení přidávání se směs dále zahřívá pod refluxem 14 h. Reakční směs se ochladí na 0 °C a opatrně se zpracuje s vodou (3,1 ml) a pak s 15% roztokem hydroxidu sodného (3,1 ml) a pak s vodou (9,3 ml). Soli se odstraní filtrací a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v diethyletheru (80 ml) s 5 % ethylacetátu a zpracuje s vodou HCl. Hydrochloridová sůl (2,65 g) se izoluje filtrací a promyje se suchým etherem.
Suspenze azalaktonu (připravený jak popsáno v příkladu 1) (1,10 g, 4,45 mmol) a hydrochloridu 5-isopropyltryptaminu (1,00 g, 4,45 mmol) v IN HCl (60 ml) se zahřívá pod refluxem 24 hodin pod atmosférou dusíku. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí, neutralizuje nasyceným vodným roztokem vodného uhličitanu draselného a extrahuje se chloroformem. Spojené organické vrstvy se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu (ethylacetát/0,2% NH4OH jako eluční činidlo). Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu obsahujícím 1 % methanolu a zpracuje se s kyselinou maleinovou. Produkt se izoluje jako maleátová sůl (450 mg) filtrací, t.t. 197 až 200 °C.
Elementární analýza:
vypočteno 66,94 % C, 6,48 % H, 6,00 % N nalezeno 67,01 % C, 6,56 % H, 5,98 % N.
Příklad 17
Příprava 6-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1 - [ (3,4 dimethoxyfenyl)methyl]-9H-pyrido[3,4-b]indolu
K míchanému, ochlazenému (0 °C) roztoku 5-ethylindolu (4,0 g, 27,5 mmol) v suchém diethyletheru (250 ml) se přikape oxalylchlorid (4,8 ml, 55,1 mmol) během 2 minut. Po dalších 30 min míchání se izoluje jasně žlutý chlorid kyseliny filtrací a promyje se suchým diethyletherem. Chlorid kyseliny se přidá po částech k rychle míchanému vodnému roztoku (30%) hydroxidu amonného (200 ml). Po ukončení přidávání se směs dále míchá při teplotě okolí po 30 min a surový produkt se izoluje filtrací jako rezavohnědý pevný produkt (4,7 g) .
K míchanému, refluxujícímu roztoku amidu (připravený výše)(4,7 g, 21,7 mmol) v THF se přidá po kapkách suspenze lithiumaluminiumhydridu (4,7 g, 121 mmol) v THF během 1 h. Po ukončení přidávání se směs dále zahřívá pod refluxem 14 h. Reakční směs se ochladí na 0 °C a opatrně se zpracuje s vodou (4,7 ml) a pak s 15% roztokem hydroxidu sodného (4,7 ml) a pak s vodou (14,1 ml). Soli se odstraní filtrací a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v diethyletheru (80 ml) s 5 % ethylacetátu a zpracuje s vodou HCl. Hydrochloridová sůl (4,02 g) se izoluje filtrací a promyje se suchým etherem.
Suspenze azalaktonu (připravený jak popsáno v příkladu 1)(1,10 g, 4,45 mmol) a hydrochloridu 5,6-dimethyltryptaminu (1,00 g, 4,45 mmol) v IN HCl (60 ml) se zahřívá pod refluxem 24 hodin pod atmosférou dusíku. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí, neutralizuje nasyceným vodným roztokem vodného uhličitanu draselného a extrahuje se chloroformem. Spojené organické vrstvy se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu (ethylacetát/0,2% ΝΗ4ΟΗ) jako eluční činidlo). Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu obsahujícím 1 % methanolu a zpracuje se s kyselinou maleinovou. Produkt se izoluje jako maleátová sůl (520 mg) filtrací, t.t. 185 °C.
Elementární analýza:
vypočteno 66,94 % C, 6,48 % H, 6,01 % N nalezeno 66,95 % C, 6,55 % H, 5,99 % N.
Příklad 18
Příprava 6-brom-1,2,3,4 -tetrahydro-1- [(3,4dimethoxyfenyl)methyl]-9H-pyrido[3,4-b]indolu
Suspenze azalaktonu (připravený jak popsáno v příkladu 1)(0,91 g, 3,7 mmol) a hydrochloridu 5-bromtryptaminu (1,01 g, 3,7 mmol) v IN HCl (60 ml) se zahřívá pod refluxem 18 hodin pod atmosférou dusíku. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí, neutralizuje vodným roztokem uhličitanu draselného a extrahuje chloroformem. Spojené organické vrstvy se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu (ethylacetát/0,2% NH4OH jako eluent). Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, obsahujícím 1 % methanolu a zpracuje se s kyselinou maleinovou. Produkt se izoluje jako maleátová sůl (800 g) filtrací. m/e= 404, t.t. 184 až 188 °C, Elementární analýza:
vypočteno 55,72 % C, 4,87 % H, 5,41 % N nalezeno 55,51 % C, 5,09 % H, 5,36 % N.
Příklad 19
Příprava hydrochloridu 7,8-dimethyl-1,2,3,4 -tetrahydro-1[(3,4-dimethoxyfenyl)methyl] -9H-pyrido [3,4-b]indolu
Hydrochlorid 6,7-dimethyltryptaminu (2,26 g) se připraví jak je popsáno pro hydrochlorid 5-methyl-7-bromtryptaminu v příkladu 4 s výjimkou použití hydrochloridu 2,2dimethylfenylhydrazinu (15,0 g) jako výchozího materiálu.
Suspenze azalaktonu (připravený jak popsáno v příkladu 1)(1,39 g, 5,62 mmol) a hydrochloridu 6,7-dimethyltryptaminu (1,26 g, 5,61 mmol) v IN HCl (70 ml) se zahřívá pod refluxem 24 hodin pod atmosférou dusíku. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí, neutralizuje nasyceným vodným uhličitanem draselným a extrahuje chloroformem. Spojené organické vrstvy se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu (ethylacetát/0,2 % NH^OH jako eluent). Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, obsahujícím 1 % methanolu a zpracuje se s bezvodým HCl. Produkt se izoluje filtrací (290 mg) jako hydrochloridová sůl. m/e= 350.
Elementární analýza:
vypočteno 68,29 % C, 7,03 % H, 7,24 % N nalezeno 68,51 % C, 6,87 % H, 7,22 % N.
Příklad 20
Příprava hydrochloridu 6-methyl-1,2,3,4 -tetrahydro-1- [ (3,4 dimethoxyfenyl)methyl]-9H-pyrido[3,4-b]indolu
Suspenze azalaktonu (připravený jak popsáno v příkladu 1)(3,4 g, 12,4 mmol) a hydrochloridu 5-methyltryptaminu (2,0 g, 9,9 mmol) v IN HCl (100 ml) se zahřívá pod refluxem 24 hodin pod atmosférou dusíku. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí, reakční směs se ochladí na teplotu okolí a surový produkt se izoluje filtrací. Pevná látka se trituruje s ethanolem a promyje diethyletherem. Produkt se izoluje jako hydrochloridová sůl filtrací (3,2 g).t.t. 245 až 246 °C (rozkl.)
Elementární analýza:
vypočteno 67,64 % C, 6,67 % H, 7,51 % N nalezeno 67,42 % C, 6,66 % H, 7,25 % N.
Příklad 21
Příprava hydrochloridu 6-methyl- [(3,4,5-trimethoxyfenyl)methyl] -1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyr ido [3,4 -b]indolu
Roztok 3,4,5-trimethoxybenzaldehydu (20,0 g, 0,10 mol), N-acetylglycinu (11,9 g, 0,10 mol) a octanu sodného (8,4 g, 0,1 mol) v acetanhydridu (100 ml) se zahřívá na 100 °C 2 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí a nalije na led (300 ml) za míchání. Produkt se izoluje filtrací, promyje se vodou (3 x 50 ml) a diethyletherem (3 x 50 ml) a suší se za sníženého tlaku (5,6 g).
Suspenze azalaktonu (připravený jak popsáno výše)(2,0 g,
7,2 mmol) a hydrochloridu 5-methyltryptaminu (1,1 g, 5,4 mmol) v IN HCl (20 ml) se zahřívá pod refluxem 48 hodin pod atmosférou dusíku. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí, a surový produkt se izoluje filtrací. Pevná látka se trituruje s isopropanolem a promyje se diethyletherem.
Produkt se izoluje filtrací (650 mg), t.t. 228 až 229 °C. Elementární analýza:
vypočteno 65,58 % C, 6,75 % H, 6,95 % N nalezeno 65,38 % C, 6,76 % H, 6,92 % N.
Příklad 22
Příprava hydrochloridu 6-methyl-[(2,3,4-trimethoxyfenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indolu
Azalakton (12,28 g) se připraví jako v příkladu 21 s výjimkou použití 2,3,4-trimethoxybenzaldehydu (20,0 g) .
Suspenze azalaktonu (připravený jak popsáno výše)(2,0 g,
7,2 mmol) a hydrochloridu 5-methyltryptaminu (1,1 g, 5,4 mmol) v IN HCl (20 ml) se zahřívá pod refluxera 48 hodin pod atmosférou dusíku. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí, a surový produkt se izoluje filtrací. Pevná látka se trituruje s isopropanolem a promyje se diethyletherem.
Produkt se izoluje filtrací (1,36 g). t.t. 214,5 °C. Elementární analýza:
vypočteno 65,58 % C, 6,75 % H, 6,95 % N nalezeno 65,41 % C, 6,70 % H, 6,89 % N.
Příklad 24
Příprava hydrochloridu 6-methyl - [ (2,4-dimethoxyfeny1) methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indolu
Azalakton (7,55 g) se připraví jako v příkladu 21 s výjimkou použití 2,4-dimethoxybenzaldehydu (20,0 g) .
Suspenze azalaktonu (připravený jak popsáno výše)(2,0 g, 8,1 mmol) a hydrochloridu 5-methyltryptaminu (1,3 g, 6,1 mmol) v IN HCl (20 ml) se zahřívá pod refluxem 48 hodin pod atmosférou dusíku. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí, neutralizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu draselného a extrahuje chloroformem. Spojené organické vrstvy se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se chrornatografuje na siiikagelu (ethylacetát/0,2% NH4OH jako eluent). Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, obsahujícím 1 % methanolu a zpracuje s bezvodým HCl. Produkt se izoluje jako hydrochloridová sůl filtrací (361 mg), t.t. 262,6 °C.
Elementární analýza:
vypočteno 67,64 % C, 6,76 % H, 7,51 % N nalezeno 67,73 % C, 6,85 % H, 7,50 % N.
Příklad 25
Příprava hydrochloridu 6-methyl-[(2,5-dimethoxyfenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b] indolu
Azalakton (13,21 g) se připraví jako v příkladu 21 s výjimkou použití 2,5-dimethoxybenzaldehydu (20,0 g) .
Suspenze azalaktonu (připravený jak popsáno výše)(2,0 g, 8,1 mmol) a hydrochloridu 5-methyltryptaminu (1,3 g, 6,1 mmol) v IN HCl (20 ml) se zahřívá pod refluxem 48 hodin pod atmosférou dusíku. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí, neutralizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu draselného a extrahuje chloroformem. Spojené organické vrstvy se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu (ethylacetát/0,2% NH4OH jako eluent). Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, obsahujícím 1 % methanolu a zpracuje s bezvodým HCl. Produkt se izoluje jako hydrochloridová sůl
filtrací (1,14 g). t .t. 262 °C.
Elementární analýza:
vypočteno 67,64 % C, 6,7 6 % H, 7,51 % N
nalezeno 67,36 % C, 6,71 % H, 7,25 % N
Příklad 26
Příprava hydrochloridu 6-methyl- [ (2,4,5-trimethoxyfenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indolu
Azalakton (8,36 g) se připraví jako v příkladu 21 s výjimkou použití 2,4,5-trimethoxybenzaldehydu (20,0 g) .
Suspenze azalaktonu (připravený jak popsáno výše)(2,0 g,
7,2 mmol) a hydrochloridu 5-methyltryptaminu (1,1 g, 5,4 mmol) v IN HCl (20 ml) se zahřívá pod refluxem 48 hodin pod atmosférou dusíku. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí, a surový produkt se izoluje filtrací. Pevná látka se trituruje s isopropanolem a promyje se diethyletherem.
Produkt se izoluje filtrací. Rekrystalizací z ethanolu/cyklohexanu se získá produkt (299 mg), t.t. 176,3 °C.
Elementární analýza:
vypočteno 65,58 % C, 6,75 % H, 6,95 % N nalezeno 65,51 % C, 6,73 % H, 6,87 % N.
Příklad 27
Příprava hydrochloridu 6 - (1-methylethyl)-1- [ (2,3,4 tr imethoxyfeny1)methyl] -1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4b]indolu
Suspenze azalaktonu (připravený jako v příkladu 22)(1,0 g, 3,61 mmol) a hydrochloridu 5-methyltryptaminu (připravený jako v příkladu 13) (646 mg, 2,7 mmol) v IN HCl (20 ml) se zahřívá pod refluxem 48 hodin pod atmosférou dusíku. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí, neutralizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu draselného a extrahuje chloroformem. Spojené organické vrstvy se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu (ethylacetát/0,2% NH4OH jako eluant). Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, obsahujícím 1 % methanolu a zpracuje s bezvodým HCl. Produkt se izoluje jako hydrochloridová sůl filtrací (315 mg), t.t. 147,3 °C.
Elementární analýza:
vypočteno 66,89 % C, 7,25 % H, 6,50 % N nalezeno 66,80 % C, 7,01 % H, 6,39 % N.
Příklad 28
Příprava hydrochloridu 6-methyl-[(3,4-dimethoxyfenyl-5nitrofenyl)-methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b] indolu
Azalakton (16,9 g) se připraví jako v příkladu 21 s výjimkou použití 3,4-dimethoxybenzaldehydu (23,5 g) .
Suspenze azalaktonu (připravený jak popsáno výše)(2,8 g 9,6 mmol) a hydrochloridu 5-methyltryptaminu (2,0 g, 9,5 mmol) v IN HCl (50 ml) se zahřívá pod refluxem 72 hodin pod atmosférou dusíku. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí, a surový produkt se izoluje filtrací. Pevná látka se trituruje s isopropanolem a promyje se diethyletherem. Produkt se izoluje filtrací jako hydrochloridová sůl (3,44 g). t.t. 239-243 °C.
Elementární analýza:
vypočteno 60,36 % C, 5,79 % H, 10,06 % N nalezeno 60,54 % C, 5,66 % H, 10,12 % N.
Příklad 29
Příprava 6-methyl-1- [(3 -jod-4,5-dimethoxyfenylfeny1)methyl] 1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indolu
K míchanému, ochlazenému (°C) roztoku jodvanilinu (10,0 g, 35,96 mmol) v dimethylformamidu (50 ml) se přidá bezvodý uhličitan draselný (20,0 g, 143,86 mmol) a pak jodmethan (3,11 ml, 50,0 mmol). Směs se nechá ohřát na teplotu okolí a míchá se 14 h. Směs se nalije do diethyletheru (500 ml) a promyje se vodou (3 x 150 ml). Organická fáze se suší nad MgSO4 a zahustí se za sníženého tlaku a získá se 3-jod-4,5dimethoxybenzaldehyd (9,5 g) jako žlutý olej, který stáním tuhne a použije se bez dalšího čištění.
Azalakton (11,1 g) se připraví jako v příkladu 21 s výjimkou použití 3-jod-4,5-dimethoxybezaldehydu (9,5 g) a kyseliny hippurové (6,41 g) místo N-acetylglycinu.
Suspenze azalaktonu (připravený jako výše)(2,2 g, 5,0 mmol) a hydrochloridu 5-methyltryptaminu (1,0 g, 4,3 mmol) v IN HCl (100 ml) se zahřívá pod refluxem 48 hodin pod atmosférou dusíku. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí, neutralizuje nasyceným vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje chloroformem. Spojené organické vrstvy se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu (ethylacetát/O,2% NH4OH jako eluant). Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, obsahujícím 1 % methanolu a zpracuje s kyselinou maleinovou. Produkt se izoluje jako maleátová sůl filtrací (134 mg). m/e= 463.
Elementární analýza:
vypočteno 51,92 % C, 4,71 % H, 4,84 % N nalezeno 52,15 % C, 4,72 % H, 4,70 % N.
Příklad 30
Příprava dihydrochloridu 6-methyl-1- [ (3,4-dimethoxy-5arainofenyl)methyl] -1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b] indolu
K míchanému roztoku nitrosloučeniny (připravené podle příkladu 28)(3,0 g, 7,2 mmol) v kyselině octové (40 ml) se přidá aktivovaný zinkový prach (4,64 g) . Reakční směs se míchá při teplotě okolí 2 h, zředí se vodou (200 ml) a filtruje se přes celit. Filtrát se neutralizuje vodným roztokem hydroxidu amonného a extrahuje se chloroformem. Organická fáze se promyje solankou a suší se nad síranem hořečnatým. Spojené organické fáze se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu a zpracuje se s bezvodým HCl. Produkt se izoluje filtrací, promyje diethyletherem a triturací s ethylacetátem poskytne produkt jako bis-hydrochloridovou sůl (2,41 g). t.t. 230 až 234 °C. m/e =351.
Elementární analýza:
vypočteno 59,44 % C, 6,41 % H, 9,90 % N nalezeno 58,47 % C, 6,31 % H, 9,68 % N
Příklad 31
Příprava 6-methyl-l-[(3-methoxy-4-propoxyfenyl)methyl] 1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indolu
K míchanému roztoku vanilinu (30,0 g, 197 mmol) v methanolu (100 ml) se přidá bezvodý uhličitan draselný (13,7 g, 99 mmol) a pak allylbromid (17,0 ml, 197 mmol). Směs se ohřívá pod refluxem 5 h. Reakční směs se filtruje a zahustí se za sníženého tlaku a získá se meziprodukt (30,4 g) jako olejovitá pevná látka, která se použije bez dalšího čištění.
Azalakton (32,2 g) se připraví jako v příkladu 21 s výjimkou použití 3-methoxy- 4-allyloxybezaldehydu (30,4 g) a kyseliny hippurové (28,3 g) místo N-acetylglycinu.
Suspenze azalaktonu (připravený jako výše) (1,74 g, 5,2 mmol) a hydrochloridu 5-methyltryptaminu (1,1 g, 5,2 mmol) v IN HCl (40 ml) a ethanol (30 ml) se zahřívá pod refluxem 18 hodin pod atmosférou dusíku. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí, neutralizuje nasyceným vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje chloroformem. Spojené organické vrstvy se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu (ethylacetát/0,2% NH4OH jako eluant). Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, obsahujícím 1 % methanolu a zpracuje s kyselinou maleinovou. Produkt se izoluje jako maleátová sůl filtrací (560 mg), m/e= 362. Produkt se použije bez dalšího čištění.
K suspenzi maleátové soli (560 mg, 1,7 mmol) v chloroformu (100 ml) se přidá nasycený roztok uhličitanu draselného (100 ml) za intenzivního míchání. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se dále extrahuje chloroformem (2 x 100 ml). Spojené organické fáze se suší nad bezvodým síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Volná báze se rozpustí v ethanolu a hydrogenuje (25 °C, 60 psi) za přítomnosti Raney niklového katalyzátoru. Katalyzátor se odstraní filtrací a roztok se zahustí za sníženého tlaku a získá se viskozní olej, který se rozpustí v ethylacetátu a zpracuje s maleinovou kyselinou (140 mg). Surový produkt se izoluje filtrací. Triturací s horkým ethylacetátem a promytím diethyletherem se získá produkt (170 mg) jako maleátová sůl. t.t. 188 °C, m/e = 365.
Elementární analýza:
vypočteno 67,48 % C, 6,71 % H, 5,83 % N nalezeno 67,62 % C, 6,66 % H, 5,80 % N.
Příklad 32
Příprava dihydrochloridu 6-methyl-1-[(4 dimethylaminofenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4b]indolu
K míchané, ochlazené (-78 °C) suspenzi methoxymethyltrifenylfosfoniumchloridu (13,79 g, 40,02 mmol) v suchém THF (150 ml) se přidá n-BuLi roztok (25,2 ml, 1,6 M, 40,02 mmol) po kapkách stříkačkou. Oranžová suspenze se míchá při -78 °C 15 min. K ylidu se přikape roztok 4dimethylaminobenzaldehydu (5,00 g, 3,35 mmol) v THF (75 ml) během 10 min. Reakční směs se postupně ohřeje na teplotu okolí a míchá se 14 h. Přidá se nasycený roztok chloridu amonného (100 ml) a směs se extrahauje diethyletherem (3 x 50 ml). Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Chromatografií na silikagelu, elucí 15% ethylacetátem/hexany se získá produkt (4,70 g) jako směs olefinových isomerů, který se použije bez dalšího čištění.
Směs hydrochloridu 5-methyltryptaminu (891 mg, 4,23 mmol) a 1-methoxy-41-dimethylarainostyrenu (1,00 g, 5,64 mmol) v acetonitrilu (20 ml) a IN HCl roztoku (150 ml) se zahřívá pod refluxem 96 h. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, neutralizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu draselného a extrahuje chloroformem. Spojené organické fáze se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silíkagelu (2,5 % MeOH/chloroform/0,2% NH4OH jako eluent). Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a zpracuje se s bezvodým HCl. Produkt se izoluje jako dihydrochloridová sůl (354 mg) filtrací, t.t. 275,4 °C.
Elementární analýza:
vypočteno 64,28 % C, 6,94 % H, 10,71 % N nalezeno 64,21 % C, 7,01 % H, 10,74 % N.
Příklad 33
Příprava dihydrochloridu 6-methyl-l-[(4dibutylaminofenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4b]indolu
K míchané, ochlazené (-78 °C) suspenzi methoxymethyltrifenylfosfoniumchloridu (8,81 g, 25,7 mmol) v suchém THF (150 ml) se přidá n-BuLi roztok (16,1 ml, 1,6 M, 25,7 mmol) po kapkách stříkačkou. Oranžová suspenze se míchá při -78 °C 15 min. K ylidu se přikape roztok 4dibutylaminobenzaldehydu (5,00 g, 2,14 mmol) v THF (75 ml) během 10 min. Reakční směs se postupně ohřeje na teplotu okolí a míchá se 14 h. Přidá sé nasycený roztok chloridu amonného (100 ml) a směs se extrahauje diethyletherem (3 x 50 ml). Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Chromatografii na silikagelu, elucí 15% ethylacetátem/hexany se získá produkt (3,47 g) jako směs olefinových isomerů, který se použije bez dalšího čištění.
Směs hydrochloridu 5-methyltryptaminu (605 mg, 2,87 mmol) a 1-methoxy-41-dimethylaminostyrenu (1,00 g, 3,83 mmol) v acetonitrilu (20 ml) a IN HCl roztoku (150 ml) se zahřívá pod refluxem 96 h. Reakčni směs se ochladí na teplotu místnosti, neutralizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu draselného a extrahuje chloroformem. Spojené organické fáze se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu (2,5 % MeOH/chloroform/0,2% NH4OH jako eluent). Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a zpracuje se s bezvodým HCl. Produkt se izoluje jako dihydrochloridová sůl (476 mg) filtrací.
t.t. 266,6 °C.
Elementární analýza:
vypočteno 68,05 % C, 8,25 % H, 8,82 % N nalezeno 67,92 % C, 8,82 % H, 8,74 % N.
Příklad 34
Příprava hydrochloridu 6-methyl-1-[(3-fluor-4 methoxyfeny1)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4b]indolu
Azalakton (0,0330 g) se připraví jako v příkladu 21 s výjimkou použití 3 - fluor-4-methoxybenzaldehydu (5,0 g) .
Suspenze azalaktonu připraveného výše (0,30 g, 1,3 mmol) a hydrochloridu 5-methyltryptaminu (0,27 g, 1,3 mmol) v IN HCl (20 ml) se zahřívá pod refluxem 24 hodin pod atmosférou dusíku. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí, neutralizuje se nasyceným vodným roztokem uhličitanu draselného a extrahuje se chloroformem. Spojené organické fáze se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu (ethylacetát/O,2% NH4OH jako eluent). Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, obsahujícím 1 % methanolu a zpracuje se s bezvodým HCl. Produkt se izoluje jako hydrochloridová sůl (170 mg) filtrací, m/e = 324.
Elementární analýza:
vypočteno 66,57 % C, 6,15 % H, 7,76 % N nalezeno 66,37 % C, 6,16 % H, 7,5 % N.
Příklad 35
Příprava hydrochloridu 6-methyl-l-[(3,4dimethylfeny1)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4b]indolu
Azalakton (11,3 g) se připraví jako v příkladu 21 s výjimkou použití 3,4-dimethylbenzaldehydu (25,0 g) .
Suspenze azalaktonu připraveného výše (2,04 g, 9,5 mmol) a hydrochloridu 5-methyltryptaminu (2,0 g, 9,5 mmol) v IN HCl (80 ml) se zahřívá pod refluxem 24 hodin pod atmosférou dusíku. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí a surový produkt se izoluje filtrací. Pevná látka se trituruje s ethanolem a promyje se diethyletherem. Produkt se izoluje jako hydrochloridová sůl filtrací (1,89 g). m/e= 304.
Elementární analýza:
vypočteno 73,99 % C, 7,39 % H, 8,21 % N nalezeno 73,84 % C, 7,35 % H, 8,48 % N
Příklad 36
Příprava hydrochloridu 6-methyl-l-[(2-chlor-3,4dimethoxyfenyl)methyl] -1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyr ido[3,4b]indolu
Připraví se azalakton (5,26 g) jako v příkladu 21 s výjimkou použití 2-chlor - 3,4-dimethoxybenzaldehydu (10,45 g) .
Suspenze azalaktonu připraveného výše (1,34 g, 4,76 mmol) a hydrochloridu 5-methyltryptaminu (1,0 g, 4,75 mmol) v IN HCl (30 ml) se zahřívá pod refluxem 24 hodin pod atmosférou dusíku. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí a surový produkt se izoluje filtrací. Pevná látka se trituruje s ethanolem a promyje diethyletherem. Produkt se izoluje filtrací (1,19 g). m/e = 370, t.t. 244 °C (rozkl.). Elementární analýza:
vypočteno 61,92 % C, 5,94 % H, 6,88 % N nalezeno 61,67 % C, 5,94 % H, 6,94 % N.
Elementární analýza:
vypočteno 59,30 % C, 5,45
nalezeno 59,58 % C, 5,47
Příklad 39
Příprava hydrochloridu 6-methyl-1- (cyklohexylmethyl)-1,2,3,4 tetrahydro-9H-pyrido [3,4-b]indolu
Suspenze cyklohexylacetaldehydu (631 mg, 5,0 mmol) a hydrochloridu 5-methyltryptaminu (1,0 g, 4,3 mmol) v ethanolu (20 ml) se zahřívá pod refluxem 36 hodin pod atmosférou dusíku. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí a surový produkt se izoluje filtrací. Pevná látka se trituruje s ethanolem a promyje se diethyletherem. Produkt se izoluje filtrací (731 mg), m/e = 282, t.t. 230 °C.
Elementární analýza:
vypočteno 71,56 % C, 8,53 % H, 8,78 %N nalezeno 71,27 % C, 8,56 % H, 8,64 % N.
Příklad 40
Příprava (Z)-2-butendioátu (±) 6-methyl-1- [ (3,4dimethoxyfenyl)-1-ethyl]-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4 b]indolu
K míchané, ochlazené (-20 °C) suspenzi methoxymethyltrifenylfosfoniumchloridu (118,9 g, 347 mmol) v suchém THF (2000 ml) se přidá terč.butoxid draselný (39,3 g, 350 mmol) po částech. Oranžová suspenze se míchá při -20 °C 30 min. K ylidu se během 30 min přikape roztok 3,4diraethoxyacetofenonu (50,0 g, 275 mmol) v THF (500 ml). Reakční směs se postupně ohřeje na teplotu okolí a 2 h se míchá. Přidá se nasycený roztok chloridu amonného (500 ml) a směs se extrahuje diethyletherem (3 x 500 ml). Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Chromatografií na silikagelu, elucí 15% ethylacetátu/hexany se získá produkt (48,4 g) jako směs olefinových isomerů, která se použije bez dalšího čištění.
Směs hydrochloridu 5-methyltryptarainu (2,16 g, 10,3 mmol) a 1-methoxy-2-methyl-31,41 -dimethoxystyrenu (připravený výše)(2,13 g, 10,3 mmol) v methanolu (12 ml) a IN HCl roztoku (108 ml) se zahřívá pod refiuxem 96 h. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, neutralizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu draselného a extrahuje chloroformem. Spojené organické fáze se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu (2,5% MeOH/chloroform/0,2% NH4 jako eluent). Frakce, obsahující produkt (horní diastereomer), se spojí a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a zpracuje se s kyselinou maleinovou. Produkt se izoluje jako maleátová sůl (260 mg) filtrací, t.t. 187 až 190 °C.
Elementární analýza:
vypočteno 66,94 % C, 6,48 % H, 6,00 % N nalezeno 66,95 % C, 6,35 % H, 5,81 % N.
Příklad 41
Příprava (Z)-2-butendioátu (+)6,7-dimethyl-l-[(3,4dimethoxyfenyl)-1-ethyl] -1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4b]indolu
Hydrochlorid 5,6-dimethyltryptaminu (připravený jako v příkladu 16) (1,60 g, 7,12 mmol) se převede na svoji volnou bázi vodným uhličitanem draselným v chloroformu. Tento roztok se suší a zpracuje s 1-methoxy-2-methyl-31,41 dimethoxystyrenu (připravený výše v příkladu 40) (1,49 g, 7,14 mmol) a kyselinou trifluoroctovou (1,62 g, 14,2 mmol) a zahřívá se pod refiuxem 96 h, Reakční směs se ochladí na teplotu okolí, neutralizuje se nasyceným vodným roztokem uhličitanu draselného a extrahuje se chloroformem. Spojené organické fáze se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu (2,5% MeOH/chloroform/O,2%
NH4OH jako eluent). Frakce, obsahující produkt (horní diastereomer) se spojí a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethaleacetátu a zpracuje se s maleinovou kyselinou. Produkt se izoluje jako maleátová sůl (560 mg) filtrací. m/e= 177 °C (rozkl.).
Elementární analýza:
vypočteno 67,48 % C, 6,71 % H, 5,83 % N nalezeno 67,34 % C, 6,68 % H, 5,74 % N
Příklad 42
Příprava (Z)-2-butendioátu (±) 6-ethyl -1 - [ (3,4 dimethoxyfenyl)-1-ethyl]-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4 b]indolu
Hydrochlorid 5-ethyltryptaminu (připravený v příkladu 17)(2,0 g, 8,9 mmol) se převede na svoji volnou bázi vodným uhličitanem draselným v chloroformu. Tento roztok se suší a zpracuje s 1-methoxy-2-methyl-31,41-dimethoxystyrenem (připravený výše v příkladu 40) (1,86 g, 8,9 mmol) a kyselinou trifluoroctovou (2,03 g, 17,8 mmol) a zahřívá se pod refluxem 96 h. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí, neutralizuje se nasyceným vodným roztokem uhličitanu draselného a extrahuje se chloroformem. Spojené organické fáze se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu (2,5% MeOH/chloroform/0,2% NH4OH jako eluent). Frakce, obsahující produkt (horní diastereomer) se spojí a zahusti se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a zpracuje se s maleinovou kyselinou. Produkt se izoluje jako maleátová sůl (430 mg) filtrací, m/e 364. t.t.192-194 °C(rozkl.).
Elementární analýza:
vypočteno 67,48 % C, 6,71 % H, 5,83 % N nalezeno 67,32 % C, 6,72 % H, 5,76 % N
Příklad 43
Příprava (Z) - 2-butendioátu ( + ) 6-methyl -1- [ (3,4 dimethoxyfenyl)-l-propyl] -1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4 b]indolu
K methansulfonové kyselině (203 ml) se přidá oxid fosforečný (30,0 g) pomalu za míchání. Po ukončení přidávání se směs dále míchá pod atmosférou dusíku 2 hodiny až je homogenní. K tomuto roztoku se přidá 3,4dimethoxyfenylacetonitril (50 g, 0,28 mol) najednou, potom se přikape 2-methyl-2,4-pentandiol (72,1 ml, 0,56 mol) takovou rychlostí, že se udržuje teplota mezi 25 a 30 °C (1 hodina). Po ukončení přidávání se reakční směs míchá při teplotě okolí 10 hodin a nalije se na led (500 g). Směs se zalkalizuje roztokem hydroxidu sodného (50%) přidávaného takovou rychlostí, že se teplota udržuje pod 35 °C. Směs se extrahuje diethyletherem (3 x 250 ml) a spojené organické fáze se suší nad síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku, získá se zelená pevná látka. Destilací (Kugelrohr) se získá meziprodukt (27,7 g) , který se použije bez dalšího čištění.
K míchanému, ochlazenému (-78 °C) roztoku dříve připraveného meziproduktu (27,2 g, 0,106 mol) v THF (400 ml) pod atmosférou argonu se přidá roztok n-butyllithia (68,7 ml, 1,6M v hexanech, 0,11 mol) po kapkách stříkačkou během 15 minut. Po ukončení přidávání se oranžový roztok míchá při -78 °C 30 minut. Stříkačkou se přikape ethylbromid (8,18 ml, 0,10 mol) a výsledný roztok se dále míchá při -78 °C 45 minut. Během 15 minut se přikape n-butyllithium (68,7 ml, 1,6M v hexanech, 0,11 mol) a oranžový roztok se 2 h míchá. Směs se
100 nalije na led/vodu (500 ml) a okyselí se na pH 2-3 5N roztokem HCl. Směs se extrahuje diethyletherem (2 x 100 ml) a tyto extrakty se odloží. Vodná fáze se zalkalizuje vodným roztokem hydroxidu sodného (50 %) , směs se chladí v případě potřeby ledem. Alkalická vodná fáze se extrahuje diethyletherem (2 x 200 ml) a spojené organické extrakty se suší nad síranem hořeěnatým, filtrují a zahuštěním se získá produkt jako olejová pevná látka (12,08 g), která se použije bez dalšího čištění.
K míchanému ochlazenému (-40 °C) roztoku předchozího produktu (12,0 g, 39,3 mmol) v THF (90 ml) a ethylalkoholu (90 ml) se přidá 5N HCl roztok pro dosažení pH 7. V oddělené nádobě se rozpustí roztok borohydridu sodného (2,12 g, 55,4 mmol) ve vodě (20 ml) ke které se přidá 1 kapka 50% hydroxidu sodného. Podíly roztoku borohydridu sodného a 5N HCl roztoku se střídavě přidávají k reakční směsi tak, že se pH udržuje na 6 až 8, takovou rychlostí, že se teplota udržuje mezi -35 a 45 °C. Po ukončení přidávání se reakční směs zahřeje na teplotu místosti během asi 2 hodin. Reakční směs se alkalizuje roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se diethyletherem (3 x 100 ml). Spojené organické fáze se promyjí solankou a suší se nad síranem hořečnatým. Filtrací a odstraněním rozpouštědla se získá surový produkt (11,3 g) jako viskozní olej, který se použije bez dalšího čištění.
Směs surového produktu z předchozí reakce (11,3 g, 36,8 mmol) a dihydrátu kyseliny štavelové (15,1 g, 120 mmol) ve vodě (300 ml) se zahřívá pod refluxem 12 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a extrahuje se chloroformem (2 x 100 ml). Spojené organické fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtrují a zahuštěním se získá aldehyd jako oranžový olej. Destilací (Kugelrohr) za sníženého tlaku se získá čistý aldehyd (4,97 g) jako světlý olej.
101
Směs hydrochloridu 5-methyltryptaminu (2,53 g, 12,0 mmol) a 2-ethyl - 31,4'-dimethoxyfenylacetaldehydu (připravený výše) (2,49 g, 12,0 mmol) v ethanolu (30 ml) se zahřívá pod refluxem 48 h. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí, neutralizuje se nasyceným vodným roztokem uhličitanu draselného a extrahuje se chloroformem. Spojené organické fáze se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se chrornatografuje na siiikagelu (2,5% MeOH/chloroform/0,2% NH4OH jako eluent). Frakce, obsahující produkt (horní Rf diastereomer) se spojí a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a zpracuje se s maleinovou kyselinou. Produkt se izoluje jako maleátová sůl (1,51 g) filtrací. m/e= 364.
Elementární analýza:
vypočteno 67,48 % C, 6,71 % H, 5,83 % N nalezeno 67,35 % C, 6,96 % H, 5,77 % N
Příklad 44
Příprava hydrochloridu 2,6-methyl-l-[(2-chlor-3,4dimethoxyfenyl)methyl] -1,2,3,4 -tetrahydro-9H-pyrido[3,4b]indolu
Vodný roztok hydrochloridu 6-methyl-l-[(2-chlor-3,4dimethoxyfenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4b]indolu (připravený v příkladu 36)(500 mg, 1,23 mmol) se zpracuje s hydroxidem sodným (49 mg, 1,23 mmol), pak kyselinou mravenčí (0,91 ml) a vodným formaldehydovým roztokem (0,18 ml). Směs se zahřívá pod refluxem 4 h. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi vodný roztok uhličitanu draselného a diethyletheru. Organická fáze se suší nad uhličitanem draselným a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a zpracuje s kyselinou maleinovou.
102
Maleátová sůl se izoluje filtrací a čistí se rekrystalizací z ethylacetátu/hexanu za získání produktu (240 mg). m/e= 385. Elementární analýza:
vypočteno 62,34 % C, 5,84 % H, 5,59 % N nalezeno 62,47 % C, 5,71 % H, 5,58 % N.
Příklad 45
Příprava maleátu 2-methyl-6-(lmethylethyl)-1,2,3,4 tetrahydro-1-[(3,4-dimethoxyfenyl)methy1] -9H-pyr ido [3,4b]indolu
Vodný roztok (Z)-2-butendioátu 6-(1-methylethyl)-1[(3,4-dimethoxyfenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-9Hpyrido[3,4-b]indolu (připravený v příkladu 13)(500 mg, 1,04 mmol) se zpracuje s hydroxidem sodným (83 mg, 2,08 mmol) a pak s kyselinou mravenčí (0,77 ml) a vodným roztokem formaldehydu (0,15 ml). Směs se zahřívá pod refluxem 4 h. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, neutralizuje se nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a extrahuje se chloroformem. Spojené organické vrstvy se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu (ethylacetát/0,2% NH4OH jako eluent). Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, obsahujícím 1 % methanolu a zpracuje se s kyselinou maleinovou. Produkt se izoluje jako maleátová sůl (130 mg) filtrací. m/e= 376.
Elementární analýza:
vypočteno 67,99 % C, 6,93 % H, 5,66 % N nalezeno 67,88 % C, 6,73 % H, 5,69 % N.
Příklad 4$
Příprava hydrochloridu (-)-(S)-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-ΙΕ (3,4-dimethylf enyl) methyl]-9H-pyr ido [3,4-b] indolu
103
K míchanému roztoku 6-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-9Hpyrido [3,4-b]indolu (3,14 g, 16,9 mmol) v suchých xylenech (65 ml) se přidá (S)-N,N-dimethyl-N1 -(1-terč.butoxy-3 methyl) - 2-butylformamidin (3,79 g, 17,7 mmol) a dále kyselina kafrsulfonová (200 mg). Výsledný roztok se zahřívá pod refluxem 72 h. Roztok se ochladí na teplotu okolí a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu (1:3:6 triethylamin:ethylacetát:hexany jako eluent). Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí za získání formamidinového produktu (5,99 g) jako viskozního oleje, který se použije bez dalšího čištění.
K míchané, ochlazené (0 °C) suspenzi hydridu draselného (25% olejová disperze, 829 mg, 20,2 mmol) v THF (10 ml) se přidá formamidin připravený výše (5,99 g, 16,8 mmol) v THF (45 ml) . K této směsi se přidá tetramethylethyldiamin (3,0 ml, 20,2 mmol) a pak chlormethylmethylether (1,9 ml, 25,2 mmol). Směs se míchá další 1 hodinu a zpracuje s vodou (50 ml) . Směs se rozdělí mezi diethylether a vodu a vrstvy se oddělí. Vodná fáze se extrahuje diethyietherem (2 x 100 ml) a organické fáze se spojí, suší se nad uhličitanem draselným a zahuštěním se získá produkt (6,73 g) jako oranžový olej, který se použije bez dalšího čištění.
K míchanému, ochlazenému (-78 °C) roztoku dříve připraveného formamidinu (6,29 g, 8,4 mmol) v suchém THF (100 ml) se přidá n-BuLi (1,7M roztok v hexanech, 10,1 ml, 17,1 mmol) po kapkách během 5 minut. Roztok se dále míchá při -78 °C po 1 hodinu a zpracuje se s 1-chlormethyl-3,4 dimethoxybenzenem (3,35 g, 17,9 mmol) v suchém THF (15 ml). Roztok se dále míchá 4 hodiny při -78 °C a nechá se ohřát na teplotu místnosti přes noc. Přidá se vlhký THF (50 ml) a roztok se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí
104 chloroformu a promyje se vodou. Organická fáze se suší nad uhličitanem sodným a zahustí. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu (1:3:6 triethylamin:ethylacetát:hexanu jako eluent). Frakce, obsahující produkt (horní Rf) se spojí a zahustí za získání produktu (3,92 g) jako viskozního oleje (m/e= 550), který se použije bez dalšího čištění.
K míchanému roztoku methoxymethylindolu připraveného výše (3,92 g, 7,13 mmol) v THF (7 0 ml) se přidá 2N HCl (20 ml). Směs se míchá při teplotě okolí 24 hodin a rozdělí se mezi diethylether a vodu. Vodná fáze se zpětně extrahuje diethyletherem (2 x 50 ml) a spojené orgaanické fáze se peomyjí solankou, suší se nad uhličitanem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v THF (20 ml) a zpracuje s 2N roztokem hydroxidu sodného (6 ml). Po 2 hodinách se reakční směs extrahuje chloroformem (2 x 100 ml). Organická fáze se suší nad uhličitanem sodným a zahustí se. Chromatografií na silikagelu (1:3:6 triethylamin/ethylacetát/hexany jako eluent) a získá se produkt (1,85 g) jako viskozní olej (m/e= 505).
K míchanému, ochlazenému (0 °C) roztoku dříve připraveného formamidinu (1,37 g, 5,41 mmol) v ethanolu (50 ml) se přidá voda (6 ml) pak kyselina octová (6 ml) a hydrazin hydrát (11 ml). Reakční nádoba se umístí do mrazničky (-10 °C) na 72 hodin. Směs se nechá ohřát na teplotu okolí a zahustí se za sníženého tlaku. Surový produkt se rozpustí v chloroformu (300 ml) a promyje se vodou (3 x 50 ml). Organická fáze se suší nad uhličitanem sodným a zahustí se na viskozní olej. Olej se rozpustí v diethyletheru a zpracuje s bezvodým HCl. Hydrochloridová sůl (560 mg) se izoluje filtrací. Rekrystalizací z ethanolu (2x) se získá
105
Μ.·.....
materiál ο konstantní rotaci. Chirální HPLC potvrzuje enantiomerní čistotu jako > 98%. m/e= 336) specifická otáčivost © 589 nM = -118,0 (pyridin, c= 1) specifická otáčivost @ 365 nM = -401,0 (pyridin, c= 1) Elementární analýza:
vypočteno 67,64 % C, 6,76 % H, 7,51 % N nalezeno 67,65 % C, 6,70 % H, 7,52 % N
Příklad 47
Příprava hydrochloridu (+/-)-6-methyl-l-(l-(4methoxynaftalenyl)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido(3,4b]indolu
OMe
Roztok 4-methoxy-1-naftalaldehydu (20,0 g, 0,107 mol), N-acetylglycinu (12,58 g, 0,107 mol) a octanu sodného (8,81 g, 0,107 mol) v acetanhydridu (100 ml) se zahřívá na 100 °C 2 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a míchá se 10 hodin pod atmosférou dusíku. Směs se nalije na led (250 ml) za míchání. Produkt se izoluje filtrací, promyje vodou (3 x 50 ml) a diethyletherem (3 x 50 ml) a suší se za sníženého tlaku (3,16 g).
106
Suspenze azalaktonu připraveného výše (2,00 g, 7,5 mmol) a hydrochloridu 5-methyltryptaminu (1,18 g, 5,62 mmol) v IN HCl (20 ml) se zahřívá pod refluxem po 48 hodin pod atmosférou dusíku. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí a surový produkt se izoluje filtrací. Hnědá pevná látka se trituruje s isopropylalkoholem (3 x 50 ml) a promyje se diethyletherem (3 x 50 ml). Rekrystalizací z ethanolu se získá 1,42 g požadovaného produktu jako světlé pevné látky, (t.t. 271,7 °C) .
Elementární analýza:
vypočteno 73,36 % C, 6,41 % H, 7,13 % N nalezeno 73,60 % C, 6,51 % H, 7,20 % N.
Příklad 48
Příprava hydrochloridu (+/-) 6-methyl-1-(1-(2methoxynaftalenyl)methyl)1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4b]indolu
K míchanému, ochlazenému (-78 °C) roztoku methoxytrifenylfosfoniumchloridu (11,05 g, 32,2 mmol) ve 150 ml bezvodého THF se přidá po kapkách n-butyllithium (20,14 ml 1,6M roztoku v hexanech, 32,2 mmol) stříkačkou. Po ukončení přidávání se roztok při této teplotě míchá 15 min.
Přikapávací nálevkou se přidá 2-methoxy-1-naftalenaldehyd
107 (5,0 g, 26,9 mmol) v THF (75 ml). Po ukončení přidávání se roztok nechá ohřát na teplotu okolí a míchá se 14 hodin.
Přidá se nasycený roztok chloridu amonného (100 ml) a směs se rozdělí mezi diethylether a vodu. Organická fáze se suší nad bezvodým síranem sodným, filtruje a zahustí se za sníženého tlaku. Surový zbytek se Čistí pístovou filtrací (silikagel, eluent 40 % ethylacetát/hexany) a získá se 5,0 g produktu jako směsi enoletherů, která se použije bez dalšího čištění.
Roztok enoletherů připraveného výše (5,0 g, 23,3 mmol) v diethyletheru (50 ml) se zpracuje s vodou (1,0 ml) a kyselinou chloristou (1,5 ml 60% roztok). Roztok se míchá při teplotě okolí 72 hodin. Roztok se zředí chloroformem (100 ml) a neutralizuje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje chloroformem (3 x 100 ml) a spojené organické fáze se suší nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu (5% diethylether/hexany jako eluent) za získání (2-methoxy-lnaftyl)-acetaldehydu (1,79 g) jako bezbarvý olej.
K míchanému roztoku hydrochloridu 5-methyltryptaminu (947 mg, 4,49 mmol) ve 20 ml ethylalkoholu se přidá (2methoxy-1-naftyl)-acetaldehyd (1,0 g, 4,99 mmol). Roztok se zahřívá pod refluxem pod atmosférou dusíku 40 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a surový produkt se izoluje filtrací. Rekrystalizací z ethylalkoholu/2-butanonu se získá světlá pevná látka (705 mg). (t.t. 245,3 °C).
Elementární analýza:
vypočteno 73,36 % C, 6,41 % H, 7,13 % N nalezeno 73,29 % C, 6,64 % H, 7,12 % N.
Příklad 49
Příprava (Z)-2-butendioátu (+/-) 6-methyl-l-(l-naftalenyl-lethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indolu
108
Ke kyselině methansulfonové (215 ml) se přidá oxid fosforečný (31,8 g) za pomalého míchání. Po ukončení přidávání se směs dále míchá pod atmosférou dusíku 2 hodiny až je homogenní. K tomuto roztoku se přidá 1naftylacetonitril (50 g, 0,3 mol) najednou, následovaný 2methyl- 2,4-pentandiolem (76,4 ml, 0,6 mol) po kapkách takovou rychlostí, že se teplota udržuje mezi 25 a 30 °C (1 h), Po ukončení přidávání se reakční směs míchá při teplotě okolí 10 hodin a nalije se na led (500 g). Směs se zalkalizuje roztokem hydroxidu sodného (50 %), přidává se takovou rychlostí, že se teplota udržuje pod 35 °C. Směs se extrahuje diethyletherem (2 x 250 ml) a spojené organické fáze se suší nad síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku a získá se zelená pevná látka. Rekrystalizací z ethylacetátu se získá produkt (28,29 g), který se použije bez dalšího čištění.
109
K míchanému, ochlazenému (-78 °C) roztoku dříve připraveného isoxazanu? (28,3 g, 0,106 mol) v THF ' (47 5 ml) pod atmosférou argonu se přidá roztok terč.butyllithia (68,4 ml, 1,7M v pentanu, 0,116 mol) stříkačkou během 15 minut. Po ukončení přidávání se oranžový roztok míchá při -78 °C 30 minut. Stříkačkou se přikape methyljodid (6,6 ml, 0,106 mol) a výsledný roztok se dále míchá při -78 °C 45 minut, terč.Butyllithium (68,4 ml, 1,7M v pentanu, 0,116 mol) se přikape během 15 minut a oranžový roztok se míchá 2 hodiny. Směs se nalije do ledu/vody (500 ml) a okyselí na pH 2-3 5N HCl roztokem. Směs se extrahuje diethyletherem (2 x 100 ml) a tyto extrakty se odloží. Vodná fáze se alkalizuje roztokem hydroxidu sodného (50%), za chlazení ledem je-li to nezbytné. Alkalická vodná fáze se extrahuje diethyletherem (2 x 200 ml) a spojené organické extrakty se suší nad síranem hořečnatým, filtruje a zahuštěním se získá produkt jako olejová pevná látka (13,15 g), která se použije bez dalšího čištění.
110
K míchanému ochlazenému (-40 °Cj roztoku předchozího produktu (13,15 g, 46,7 mmol) v THF (100 ml) a ethylalkoholu (100 ml) se přidá 5N HCl roztok do pH 7. V oddělené lahvi se přidá roztok borohydridu sodného (2,52 g, 65,8 mmol) rozpuštěný ve vodě (20 ml), ke kterému byla přidána 1 kapka 50% hydroxidu sodného. Střídavě se přidávají podíly borohydridu sodného a roztok 5N HCl k reakční směsi tak, že se pH udržuje na 6-8, takovou rychlostí, že se teplota udržuje mezi -35 a 45 °C. Po ukončení přidávání se reakční směs ohřeje na teplotu místnosti během asi 2 hodin. Reakční směs se zalkalizuje roztokem hydroxidu sodného a extrahuje diethyletherem (3 x 100 ml). Spojené organické fáze se promyjí solankou a suší nad síranem hořečnatým. Filtrací a odstraněním rozpouštědla se získá surový produkt (13,2 g) jako viskozní olej, který se použije bez dalšího čištění.
111
Směs surového produktu z předchozí reakce (13,2 g, 46,6 mmol) a dihydrát kyseliny štavelové (19,1 g, 152 mmol) ve vodě (380 ml) se zahřívá pod refluxem po 12 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a extrahuje se chloroformem (2 x 100 ml). Spojené organické fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtrují a zahuštěním se získá aldehyd jako oranžový olej. Destilací (Kugelrohr) za sníženého tlaku se získá čistý aldehyd (1,97 g) jako světlý olej.
Roztok hydrochloridu 5-methyltryptaminu mmol) a 2-(1-naftyl)-propionaldehydu (0,97 g (1,11 g, 5,27 5,26 mmol) v
112
95% ethylalkoholu se zahřívá pod refluxem 48 hodin pod atmosférou dusíku. Směs se ochladí na teplotu okolí a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi vodný roztok uhličitanu draselného a chloroform. Chloroformová fáze se suší nad síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí rychlé chromatografii na silikagelu (25% methylalkohol v chloroformu jako eluent), získá se 529 mg isomeru s výším Rf a 200 mg isomeru s nižším Rf . Každý diastereoisomer, nezávisle, byl rozpuštěn v ethylacetátu a zpracován s přebytkem maleinové kyseliny. Maleátové soli se izolují filtrací a získá se 570 mg isomeru A a 30 mg isomeru B.
Data isomeru A: m/e = 340
Elementární analýza:
vypočteno 73,66 % C, 6,18 % H, 6,14 % N nalezeno 73,64 % C, 6,13 % H, 6,44 % N
Data isomeru B: m/e = 340
Elementární analýza:
vypočteno 73,66 % C, 6,18 % H, 6,14 % N nalezeno 73,41 % C, 6,04 % H, 5,89 % N
Příklad 50
Příprava (Z)-2-butendioátu (+/-) 6-methyl-1-(1-naftalenyl-lethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyr ido[3,4-b]indolu
4-Chlorbutyrylchlorid (300 g, 2,13 mol) se rozpustí v suchém THF (3 1). K tomuto roztoku se přidá 2,6-lutidin (252 ml) a pak 5% Pd/C (30 g). Tato směs se umístí do Parrovy hydrogenační aparatury a třepe se při 60 psi vodíku 6 hodin. Směs se profoukne dusíkem, filtruje, promyje se katalyzátor pomocí THF (500 ml) a zahustí při teplotě místnosti za sníženého tlaku. Destilací se získá 4-chlorbutanal (148,3 g) jako bezbarvá kapalina.
113
K míchané suspenzi monohydrátu hydrochloridu 4isopropylfenylhydrazinu (15,3 g, 91,95 mmol) v chloroformu (250 ml) se přidá nasycený roztok uhličitanu sodného (250 ml). Směs se míchá 30 minut až do homogenního vzhledu organaické fáze a extrahuje chloroformem (2 x 200 ml).
Spojené organické fáze se zahustí a získá se hydrazinová volná báze jako žlutý olej. Tento olej se rozpustí v methanolu (200 ml) a vodě (5 ml) a zpracuje s octanem sodným (6,72 g, 82 mmol) a 4-chlorbutanalem (8,7 g, 82 mmol). Směs se umístí do zatavitelné trubky a profukuje se dusíkem po 10 minut. Trubka se zataví a umístí se do olejové lázně předehřáté na 100 °C. V zahřívání se pokračuje 18 hodin. Výsledný tmavý roztok se ochladí na teplotu okolí a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi chloroform/methanol (75/25 objemově) a vodný roztok uhličitanu sodného. Organická fáze se zahustí a surový indolethanamin se čistí rychlou chromatografii na silikagelu (0-25 % raethanolový gradient v chloroformu jako eluent). Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí. Olej se rozpustí v diethyletheru (300 ml), obsahujícím 1 % methanolu a zpracuje se suchým plynným HCl. Hydrochloridová sůl se izoluje filtrací, promyje se 2-propanolem (50 ml) a diethyletherem (100 ml) a sušením se získá hydrochlorid 5isopropyltryptaminu (9,8 g) jako světlá pevná látka, která se použije bez dalšího čištění.
Roztok hydrochloridu 5-isopropyltryptaminu (1,24 g, 5,19 mmol) a 2 -(1-naftyl)-propionaldehydu (0,95 g, 5,16 mmol) v 95% ethylalkoholu se zahřívá pod refluxem 48 hodin pod atmosférou dusíku. Směs se ochladí na teplotu okolí a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi vodný roztok uhličitanu draselného a chloroform. Chloroformová fáze se suší nad síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku.
114
Zbytek se podrobí rychlé chromatografii na silikagelu (25% methylalkoholu v chloroformu jako eluent), získá se 500 mg isomerů s vyšším Rf spolu se 400 mg nečistého isomerů s nižším Rf. Hlavní diastereomer se rozpustí v ethylacetátu a zpracuje se s přebytkem maleinové kyseliny. Maleátová sůl se izoluje filtrací a získá se 400 mg uvedeného produktu jako světlé pevné látky.
m/e= 369
Elementární analýza:
vypočteno 74,36 % Cm 6,66 % H, 5,78 % N nalezeno 74,58 % C, 6,64 % H, 5,81 % N
Příklad 51
Příprava hydrochloridu (+/-) 6-methyl-l-(l-naftalenyl-lmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b] indolu
Roztok 1-naftaldehydu (25,0 g, 0,16 mol), Nacetylglycinu (19,0 g, 0,162 mol) a octanu sodného (13,1 g, 0,160 mol) v acetanhydridu (147 ml) se zahřívá na 100 °C 4 hodiny. Reakčni směs se ochladí na teplotu okolí, nalije na led (300 ml) za míchání. Produkt se izoluje filtrací, promyje se vodou (3 x 50 ml) a diethyletherem (3 x 50 ml) a suší za sníženého tlaku (11,82 g).
Suspenze azalaktonu připraveného výše (3,15 g, 13,3 mmol) a hydrochloridu 5-methyltryptaminu (2,0 g, 9,5 mmol) v IN HCl (50 ml) se zahřívá pod refluxem 24 hodin pod atmosférou dusíku. Reakčni směs se ochladí na teplotu okolí a surový produkt se izoluje filtrací. Hnědá pevná látka se trituruje s isopropylalkoholem (3 x 50 ml) a promyje se diethyletherem (3 x 50 ml). Rekrystalizací z ethanoiu se získá 1,94 g požadovaného produktu jako světlé pevné látky. Elementární analýza:
vypočteno 76,12 % C, 6,39 % H, 7,72 % N
115 nalezeno 76,03 % C, 6,22 % H, 7,52 % N
Příklad 52
Příprava hydrochloridu (+/-) 8-brom-1-(1-naftalenylmethyl) 1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indolu
O
Br
44$
K míchané suspenzi hydrochloridu 2-bromfenylhydrazinu (25,8 g, 115 mol) v chloroformu (500 ml) se přidá nasycený roztok uhličitanu sodného (500 ml). Směs se míchá 30 min a extrahuje chloroformem ( 2 x 200 ml). Spojené organické fáze se zahustí za získání volné hydrazinové báze jeko žlutého oleje. Tento olej se rozpustí v methanolu (200 ml) a zpracuje pomalu se 4-chlorbutanalem (připraven jak je popsáno v příkladu 4)(12,3 g, 115 mmol). Směs se umístí do zatavitelné trubky a profukuje dusíkem 10 minut. Trubka se zataví a umístí se do olejové lázně předehřáté na 95 °C. V zahřívání se pokračuje 18 hodin. Výsledný tmavý roztok se ochladí na teplotu místnosti a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi chloroform/methanol (75/25 objemově) a vodný roztok uhličitanu sodného. Organická fáze se zahustí a surový indolethanamin se čistí rychlou chromatografií na silikagelu (0-25 % methanolový gradient v chloroformu jako eluent). Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí. Olej se rozpustí v diethyletheru (300 ml), obsahaujícím 1 % methanolu a zpracuje se suchým HCl plynem. Hydrochloridové sůl se izoluje filtrací, promyje 2-propanolem (50 ml) a diethyletherem (100 ml) a sušením se získá hydrochlorid 7bromtryptaminu (3,6 g) jako světlá pevná látka, která se použije bez dalšího čištění.
Suspenze azalaktonu (připravený jak popsáno v příkladu 5)(55 g, 6,53 mmol) a hydrochlorid 7-bromtryptaminu (1,50 g, 5,44 mmol) v IN HCl (100 ml) se zahřívá pod refluxem 24 hodin pod atmosférou dusíku. Reakční směs se ochladí na teplotu
116 okolí a surový produkt se izoluje filtrací. Hnědá pevná látka se trituruje s isopropylalkoholem (3 x 50 ml) a promyje se diethyletherem (3 x 50 ml). Rekrystalizací z ethanolu se získá 260 mg požadovaného produktu jako světlé pevné látky, (t.t. 231-233 °C, rozkl.) vypočteno 61,77 % C, 4,71 % H, 6,55 % N nalezeno 61,48 % C, 4,63 % H, 6,73 % N
Příklad 53
Příprava hydrochloridu (+/-) 8-brom-1-(1-naftalenylmethy1)1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indolu
K míchané suspenzi hydrochloridu 2-bromfenylhydrazinu (25,8 g, 115 mmol) v chloroformu (500 ml) se přidá nasycený roztok uhličitanu sodného (500 ml). Směs se míchá 30 minut až se organická fáze jeví homogenní a extrahuje se chloroformem (2 x 200 ml). Spojené organické fáze se zahustí a získá se hydrazin volná báze jako žlutý olej. Tento olej se rozpustí v methanolu (100 ml) a zpracuje se pomalu se 4-chlorbutanalem (připraven jak popsáno v příkladu 4) (12,3 g, 115 mmol) . Směs se umístí do zatavitelné trubky a profukuje se dusíkem po 10 minut. Trukba se zataví a umístí na olejovou lázeň předehřátou na 95 °C. V zahřívání se pokračuje 18 hodin. Výsledný tmavý roztok se ochladí na teplotu místnosti a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi chloroform/methanol (75/25 objemově) a vodný roztok uhličitanu sodného. Organická fáze se zahustí a surový indolethanamin se čistí rychlou chromatografií na silikagelu (0-25 % methanolový gradient v chloroformu jako elučním činidle). Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí. Olej se rozpustí v diethyletheru (300 ml), obsahaujícím 1 % methanolu a zpracauje se se suchým plynným HCl.
Hydrochloridová sůl se izoluje filtrací, promyje se 2117 propanolem (50 ml) a diethyletherem (100 ml) a sušením se získá hydrochlorid 7-bromtryptaminu (3,6 g) jako světlá pevná látka, která se použije bez dalšího čištění.
Suspenze azalaktonu (připravený jak popsáno výše v příkladu 5) (55 g, 6,53 mmol) a hydrochloridu 7-bromtryptaminu (1,50 g, 5,44 mmol) v IN HCl (100 ml) se zahřívá 24 h pod refluxem pod atmosférou dusíku. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí a surový produkt se izoluje filtrací. Hnědá pevná látka se trituruje s isopropylalkoholem (3 x 50 ml) a promyje se diethyletherem (3 x 50 ml). Rekrystalizací z ethanolu se získá 260 mg požadovaného produktu jako světlé
pevné látky, (t.t, .= 231-233 °C, rozkl .)
Elementární analýza:
vypočteno 61,77 % C, 4,71 % H, 6,55 % N
nalezeno 61,48 % C, 4,63 % H, 6,73 % N
Příklad 54
Příprava (Z)-2-butendioátu (+/-) 8-methoxy-l-(1naftalenylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b] indolu
K míchané, ochlazené (0 °C) suspenzi hydrochloridu 2methoxyfenylhydrazinu (14,44 g, 83 mmol) v THF (600 ml) se přidá 4-chlorbutanal připravený jak popsáno v příkladu 5 (9,0 g, 84 ml), pak se přikape triethylamin (8,6 g, 85 mmol) v THF (20 ml). Po ukončení přidávání se chladící lázeň odstraní a roztok se 1 hodinu míchá. Reakční směs se filtruje a filtrační koláč se promyje THF (100 ml). Spojené organické fáze se zahustí a získá se hydrazin volná báze jako oranžový olej. Tento olej se rozpustí v methanolu (150 ml) a vodě (5 ml). Roztok se umístí do zatavitelné trubky a profukuje se dusíkem po 10 minut. Truí^ba se zataví a umístí na olejovou lázeň předehřátou na 95 °C. V zahřívání se pokračuje 14
118 hodin. Po zahřívání se reakční směs ochladí na teplotu okol a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi 3:1 chloroform:2-propanol. Organická fáze se suší nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu (15 % methanol, é,2 % NH4OH, v chloroformu jako eluent). Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v methanolu a zpracuje se suchým HCI a zahuštěním se získá hydrochlorid 7methoxytryptaminu (4,04 g) jako stabilní pěna, která se použije bez dalšího čištění.
Suspenze azalaktonu (připravený jak popsáno výše v příkladu 5)(1,30 g, 5,5 mmol) a hydrochloridu 7bromtryptaminu (1,08 g, 4,8 mmol) v IN HCI (100 ml) se zahřívá 24 h pod refluxem pod atmosférou dusíku. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí, neutralizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu draselného a extrahuje se chloroformem. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu (ethylacetát/0,2% NH4OH jako eluent). Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, obsahujícím l % methanolu a zpracuje s kyselinou maleinovou. Produkt se izoluje jako maleátová sůl (880 mg) filtrací, t.t. 226 až 227 °C (rozkl.)
Elementární analýza:
vypočteno 70,73 % C, 5,72 % H, 6,11 % N nalezeno 70,61 % C, 5,77 % H, 6,03 % N
Příklad 55
Příprava (Z)-2-butendioátu (+/-) 6-brom-l-(lnaftalenylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indolu
Suspenze azalaktonu (připravený jak je popsáno v příkladu 5) (1,4 g, 5,9 mmol) a hydrochloridu 5119 bromtryptaminu (1,77 g, 6,4 mmol) v IN HCl (100 ml se zahřívá pod refluxem 24 h pod atmosférou dusíku. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí, neutralizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu draselného a extrahuje se chloroformem. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu (ethylacetát/0,2% NH4OH jako eluent). Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, obsahujícím 1 % methanolu a zpracuje se s kyselinou maleinovou. Produkt se izoluje jako maleátová sůl (540 mg) filtrací.
(t.t. = 234 - 235 °C, rozkl.) m/e= 390.
Elementární analýza:
vypočteno 61,55 % C, 4,57 % H, 5,52 % N nalezeno 61,38 % C, 4,64 % H, 5,29 % N.
Příklad 56
Příprava hydrochloridu (+/-) 7-methyl-8-brom-1-(1naftalenyImethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indolu
Hydrochlorid 2-brom-3-methylfenylhydrazinu (23 g) se připraví jak popsáno pro hydrochlorid 2-brom-4methylfenylhydrazinu v příkladu 7, s výjimkou použití 2-brom3-methylanilinu jako výchozího materiálu.
120
Hydrochlorid 6-methyl-7-bromtryptaminu se připraví (2,42 g) jak popsáno pro hydrochlorid 5-methyl-7-bromtryptaminu v příkladu 7 s výjimkou použití hydrochloridu 3methylfenylhydrazinu jako výchozího materiálu.
Suspenze azalaktonu (připraven jak popsáno v příkladu 5) (1,07 g, 4,51 mmol) a hydrochloridu 6-raethyl-7bromtryptaminu (1,22 g, 4,21 mmol) v IN HCl (70 ml) se zahřívá pod refluxem 65 hodin pod atmosférou dusíku. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí, neutralizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu draselného a extrahuje se chloroformem. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu (ethylacetát/0,2% NH4OH jako eluent). Frakce, obsahující produkt, se spojí a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, obsahujícím 1 % methanolu a zpracuje se se suchým HCl. Produkt se izoluje jako hydrochloridová sůl (840
mg) filtrací. (t. t. = 27 6 až 279 °C, rozkl.)
Elementární analýza:
vypočteno 62,53 % C, 5,02 % H, 6,34 % N
nalezeno 62,79 % C, 4,96 % H, 6,19 % N
Příklad 57
121
Příprava hydrochloridu (+/-) 6-cyklohexyl-l-(lnaftalenyImethy1)-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indolu
Hydrochlorid 4-cyklohexylfenylhydrazinu (35,6 g) se připraví jak je popsáno hydrochlorid 2-brom-4methylfenylhydrazin v příkladu 7 s výjimkou použití 4cyklohexylanilinu jako výchozího materiálu.
Hydrochlorid 5-cyklohexyltryptaminu se připraví (1,29 g) jak je popsáno pro Hydrochlorid 5-methyl-7-bromtryptamin v příkladu 7 s výjimkou použití hydrochloridu 4cyklohexylfenylhydrazinu jako výchozího materiálu.
Suspenze azalaktonu (připravený jak je popsáno v příkladu 5)(1,09 g, 4,59 mmol) a hydrochloridu 5cyklohexyltryptaminu (1,28 g, 4,59 mmol) v IN HCl (70 ml) se zahřívá pod refluxem pod atmosférou dusíku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a surový produkt se izoluje filtrací. Pevná látka se rekrystaluje z ethanolu (2x) a získá se 690 mg požadovaného produktu jako hydrochloridové soli jako světlé pevné látky, m/e =395
Elementární analýza:
122 vypočteno 78,03 % C, 7,25 % H, 6,50 % N nalezeno 78,26 % C, 7,06 % H, 6,48 % N
Příklad 58
Příprava hydrochloridu (+/-) 2,6-dimethyl-1-(1naftalenylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indolu
K vodnému roztoku (200 ml) hydrochloridu 5-methyl-1-(1naftalenylmethyl) -1,2,3,4 -tetrahydro-9H-pyrido [3,4-b]indolu (2,00 g, 5,51 mmol) předem připravenému v příkladu 5, se přidá kyselina octová (4,1 ml) a formaldehydový roztok (0,8 ml 37% vodný roztok). Směs se zahřívá pod refluxem 72 hodin. Roztok se zalkalizuje nasyceným roztokem uhličitanu draselného a extrahuje se chloroformem (2 x 100 ml). Spojené organické fáze se suší nad uhličitanem draselným a zahustí se za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu (chloroform jako eluent).
Frakce, obsahující produkt, se spojí a zahustí na viskozní olej . Olej se rozpustí v diethyletheru a zpracuje s bezvodým HC1 a výsledná hydrochloridová sůl se izoluje filtrací. Sušením se získá uvedený produkt (1,34 g). m/e= 340. Elementární analýza:
vypočteno 76,48 % C, 6,68 % H, 7,43 % N nalezeno 76,58 % C, 6,63 % H, 7,28 % N.
Příklad 59
Příprava (Z)- 2-butendioát ( + /-) 5 - fluor-6-methyl -1-(1naftalenylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido [3,4-b]indolu
Hydrochlorid 3 - fluor-4-methyl-fenylhydrazinu (21,4 g -) se připraví jak je popsáno pro hydrochlorid 2-brom-4methylfenylhydrazinu v příkladu 7 s výjimkou použití 3-fluor4-methylanilinu jako výchozího materiálu.
123
Hydrochlorid 4 - fluor-5-methyltryptaminu se připraví (2,20 g) jak je popsáno pro hydrochlorid 5-methyl-7bromtryptaminu v příkladu 7 s výjimkou použití hydrochloridu 3 - fluor-4-methyl -fenylhydrazinu (6,00 g) jako výchozího materiálu.
Suspenze azalaktonu (připravený jak popsáno v příkladu 5)(2,3 g, 9,6 mmol) a hydrochloridu 4-fluor-5methyltryptaminu (2,2 g, 9,6 mmol) v IN HCl (40 ml) se zahřívá pod refluxem 24 hodin pod atmosférou dusíku. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí, neutralizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu draselného a extrahuje se chloroformem. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu (ethylacetát/0,2 % NH4OH jako eluent). Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, obsahujícím 1 % methanolu s zpracuje s kyselinou maleinovou. Produkt se izoluje jako maleátová sůl (520 mg) filtrací.
Elementární analýza:
vypočteno 70,42 % C, 5,47 % H, 6,08 % N nalezeno 70,45 % C, 5,41 % H, 6,10 % N
124
Příklad 60
Příprava (Z)-2-butendioát (+/-) 7,8,9,10-tetrahydro-1- (1naf taleny Imethy 1) - HH-pyrido [3,4 -b] indolu
Hydrochlorid 6,7-benzotryptaminu (2,85 g) se připraví jak popsáno pro hydrochlorid 5-methyl-7-bromtryptaminu v příkladu 7 s výjimkou použití hydrochloridu 1-naftylhydražinu (6,00 g) jako výchozího materiálu.
Suspenze azalaktonu (připravený jak popsáno v příkladu 5)(2,75 g, 11,6 mmol) a hydrochloridu 6,7-benzotryptaminu (2,85 g, 11,6 mmol) v IN HCl (50 ml) se zahřívá pod refluxem 24 hodin pod atmosférou dusíku. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí, neutralizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu draselného a extrahuje se chloroformem. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chrornatografuje na siiikagelu (ethylacetát/0,2% NH4OH jako eluent). Frakce, obsahující produkt, se spojí a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu obsahujícím 1 % methanolu a zpracuje s kyselinou maleinovou. Produkt se izoluje jako maleátová sůl (300 mg) filtrací, m/e = 363 .
Elementární analýza:
vypočteno 75,30 % C, 5,48 % H, 5,85 % N
125 nalezeno 75,04 % C, 5,36 % H, 5,76 % N
Příklad 61
Příprava (Z)-2-butendioátu (+/-) 6 -(1,1-dimethylethyl)1,2,3,4-tetrahydro-1-(1-naftalenylmethyl)-9H-pyrido[3,4 b]indolu
Hydrochlorid 5-(1,1-dimethylethyl)tryptaminu se připraví jak je popsáno pro hydrochlorid 5-methyl-7-bromtryptaminu v příkladu 7 s výjimkou použití 4-(1,1dimethylethyl)fenylhydrazinu (6,00 g) jako výchozího materiálu.
Suspenze azalaktonu (připravený jak popsáno v příkladu 5) (1,25 g, 5,26 mmol) a hydrochloridu 5-(1,1dimethylethyl)tryptaminu (1,33 g, 5,26 mmol) v IN HCl (50 ml) se zahřívá pod refluxem 24 hodin pod atmosférou dusíku. Réakční směs se ochladí na teplotu okolí, neutralizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu draselného a extrahuje chloroformem. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu (ethylacetát/0,2% NH4OH jako eluent). Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, obsahujícím 1 % methanolu a zpracuje s
126 kyselinou maleinovou. Produkt se izoluje jako maleátová sůl (700 mg) filtrací. m/e= 369.
Elementární analýza:
vypočteno 74,36 % C, 6,66 % H, 5,78 % N nalezeno 74,08 % C, 6,69 % H, 5,69 % N
Příklad 62
Příprava (Z)-2-butendioátu (+/-)-6 -(1-methylethyl)-1,2,3,4 tetrahydro-1-(1-naftalenylmethyl) -9H-pyr ido[3,4b]indolu
Suspenze azalaktonu (připravený jak popsáno v příkladu 5) (1,75 g, 38 mmol) a hydrochloridu 5 -isopropyltryptamainu (připravený jako v příkladu 4)(1,76 g, 7,37 mmol) v IN HCl (40 ml) se zahřívá pod refiuxem 24 hodin pod atmosférou dusíku. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí , neutralizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu draselného a extrahuje chloroformem. Rozpouštědlo se odstranaí za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu (ethylacetát/0,2% NH4OH jako eluent). Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, obsahujícím 1 % methanolu a zpracuje s kyselinou maleinovou. Produkt se izoluje jako maleátová sůl (671 mg) filtrací.
m/e = 355
Elementární analýza:
vypočteno 74,02 % C, 6,43 % H, 5,95 % N nalezeno 74,08 % C, 6,21 % H, 5,83 % N.
Příklad 63
Příprava hydrochloridu (+/-)-6,9-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro1-(1-naftalenylmethyl)-9H-pyrido[3,4b]indolu
K míchané suspenzi hydrochloridu 5-methyltryptaminu (10,0 g, 43,2 mmol) v chloroformu (300 ml) se přidá nasycený
127 roztok uhličitanu sodného (300 ml) . Směs se míchá při teplotě okolí 1 hodinu. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se zpětně exprahuje chloroformem (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se rozpustí v toluenu (300 ml) a zpracuje se ftalanhydridem (7,05 g, 47,6 mmol). Roztok se zahřívá pod refluxem 14 hodin s azeotropickým odstraňováním vody (Dean-Stárkovým nástavcem). Roztok se ochladí na teplotu místnosti a zahustí, získá se surový produkt jako světlá pěna. Rekrystalizací z ethanolu se získá ftalimidový produkt (13,52 g) jako bílá pevná látka, který se použije bez dalšího čištění.
K míchané, ochlazené (0 °C) suspenzi hydridu draselného (25% olejová disperze, 8,24 g, 51,3 mmol) v suchém THF (50 ml) se přidá roztok ftalimidu připraveného výše (13,02 g,
42,8 mmol) v THF (150 ml) během 30 minut. Po ukončení přidávání se směs dále míchá 1 hodinu. Přidá se tetramethylethylendiamin (7,7 ml, 51,3 mmol), potom methyljodid (4,0 ml, 63,8 mmol). Po 1 h se reakce přeruší přídavkem vody (200 ml), provede se extrakce diethyletherem (2 x 100 ml). Spojené organické fáze se suší nad síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku, získá se produkt jako žlutá pevná látka (14 g), která se použije bez dalšího čištění.
Roztok ftalimidu připravený v předchozím stupni (14 g, 42,8 mmol) v methanolu (85 ml) se zpracuje s hydrazinem (3,4 ml, 109 mmol). Směs se zahřívá pod refluxem 2 hodiny. Směs se ochladí na teplotu okolí, zpracuje s koncentrovaným HCl (7 ml) a methanolem (25 ml) a dále se zahřívá pod refluxem 14 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se směs rozdělí mezi chloroform (200 ml) a nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (200 ml). Vodná vrstva se dále extrahuje chloroformem (2 x 100 ml) a organické fáze se spojím suší nad síranem
128 sodným a zahustí. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu (0-25 % methanol v chloroformu/0,2% NH4OH jako eluent). Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v diethyletheru a zpracuje se s bezvodým HCl. Produkt - hydrochlorid 1,5-dimethyltryptaminu (6,08 g) se izoluje filtrací jako rezavěhnědá pevná látka a použije se bez dalšího čištění.
Suspenze azalaktonu připravená jak popsáno výše v příkladu 5 (1,06 g, 4,45 mmol) a hydrochloridu 1,5dimethyltryptaminu (1,00 g, 4,47 mmol) v IN HCl (50 ml) se zahřívá pod refluxem 48 hodin pod atmosférou dusíku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a surový produkt se izoluje filtrací. Hnědá pevná látka se trituruje s isopropylalkoholem (3 x 50 ml) a promyje s diethyletherem (3 x 50 ml). Rekrystalizací z ethanoiu se získá 710 mg požadovaného produktu jako světlé pevné látky. m/e= 340
Elementární analýza:
vypočteno 76,48 % C, 6,68 % H, 7,43 % N nalezeno 76,78 % C, 6,58 % H, 7,50 % N.
Příklad 6^
Příprava hydrochloridu (-)-(S)-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1 (1-naftalenylmethyl)-9H-pyrido[3,4b]indolu
K míchanému roztoku 6-methyl-1,2,3,4 -tettahydro-9Hpyrido[3,4-b] indolu (3,14 g, 16,9 mmol) v suchých xylenech (65 ml) se přidá (S)-N,N-dimethyl-N1 -(1-terč.butoxy-3 methyl)-2-butylformamidin (3,79 g, 17,7 mol) a pak kyselina kafrsUlfonová (200 mg). Výsledný roztok se zahřívá pod refluxem 72 hodin. Roztok se nechá vychladnout na teplotu okolí a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí
129 rychlou chromatografii na silikagelu (1:3:6 triethylamin:ethylacetát:hexany jako eluent). Frakce obsahující produkt se spojí a zahustí za získání formamidinového produktu (5,99 g) jako viskozního oleje, který se použije bez dalšího čištění.
K míchané, ochlazené (0 °C) suspenzi hydridu draselného (25% olejová disperze, 829 mg, 20,2 mmol) v THF (10 ml) se přidá výše připravený formamidin (5,99 g, 16,8 mmol) v THF (45 ml). K této směsi se přidá tetramethylethylendiamin (3,0 ml, 20,2 mmol) a pak chlormethylmethylether (1,9 mk, 25,2 mmol). Směs se míchá další 1 hodinu a zpracuje s vodou (50 ml). Směs se rozdělí mezi diethylether a vodu a vrstvy se oddělí. Vodná fáze se extrahuje diethyletherem (2 x 100 ml) a organické fáze se spojí, suší nad uhličitanem draselným a zahuštěním se získá produkt (6,73 g) jako oranžový olej, který se použije bez dalšího čištění.
K míchanému, ochlazenému (-78 °C) roztoku dříve připraveného formamidinu (3,36 g, 8,4 mmol) v suchém THF (55 ml) se přidává n-BuLi (1,7M roztok v hexanech, 5,4 ml, 9,18 mmol) po kapkách během 5 minut. Roztok se dále míchá při -78 °C 1 hodinu a zpracuje se s 1-chlormethylnaftalenem (1,62 g, 9,18 mmol) v suchém THF (10 ml). Roztok se dále míchá 4 hodiny při -78 °C a nechá ohřát přes noc na teplotu místnosti. Přidá se vlhký THF (50 ml) a roztok se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v chloroformu a promyje se vodou. Organická fáze se suší nad uhličitanem sodným a zahustí. Surový produkt se čistí rychlou chromatografii na silikagelu (1:3:6 triethylamin:ethylacetát:hexany jako eluent). Produkt obsahující frakce se spojí a zahuštěním se získá produkt (3,48 g) jako viskozní olej (m/e= 539), který se použije bez dalšího čištění.
130
K míchanému roztoku methoxymethylindolu připraveného výše (3,48 g, 6,45 mmol) v THF (30 ml) se přidá 2N HCl (30 ml). Směs se míchá při teplotě okolí 24 hodin a rozdělí se mezi diethylether a vodu. Vodná fáze se znovu extrahuje diethyletherem (2 x 50 ml) a spojené organické fáze se promyjí solankou, suší se nad uhličitanem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v THF (20 ml) a zpracuje se 2N roztokem hydroxidu sodného (6 ml). Po 2 hodinách se reakční směs extrahuje chloroformem (2 x 100 ml). Organická fáze se suší nad uhličitanem sodným a zahuštěním se získá produkt (2,68 g) jako viskozní olej.
K míchanému, ochlazenému (0 °C) roztoku dříve připraveného formamidinu (2,68 g, 5,41 mmol) v ethanolu (100 ml) se přidá voda (12 ml) a pak kyselina octová (12 ml) a hydrazinhydrát (22 ml). Reakční nádoba se umístí do mrazničky (-10 °C( na 72 hodin. Směs se nechá ohřát na teplotu okolí a zahustí se za sníženého tlaku. Surový produkt se rozpustí v chloroformu (300 ml) a promyje se vodou (3 x 50 ml).
Organická fáze se suší nad uhličitanem sodným a zahustí se na viskozní olej. Olej se rozpustí v diethyletheru a zpracuje se s bezvodým HCl. Hydrochloridová sůl (1,50 g) se izoluje filtrací. Rekrystalizací z ethanolu (2 x) se získá materiál o konstantní otáčivosti. Chirální HPLC potvrzuje enantiomerní čistotu jako >95 %. m/e = 326).
specifická otáčivost @ 589 nM = -40,21 (pyridin, c= 1) specifická otáčivost @ 365 nM = +80,43 (pyridin, c= 1) Elementární analýza:
vypočteno 76,12 % C, 6,39% H, 7,72% N nalezeno 75,96 % C, 6,56 % H, 7,44 % N
Příklad 65
131
Příprava monohydrátu dihydrochloridu 6-methyl-1 [ (4dimethylamino-naf talenyl)methyl] -1,2,3,4-tetrahydro-1-(1naftalenylmethyl)-9H-pyrido[3,4b]indolu
K míchané, ochlazené (-78 °C( suspenzi methoxymethyltrifenylfosfoniumchloridu (10,32 g, 30,1 mmol) v suchém THF (150 ml) se přidá roztok n-BuLi (18,8 ml, 1,6M, 30,1 mmol) po kapkách stříkačkou. Oranžová suspenze se míchá při -78 °C 15 min. K ylidu se během 10 min přikape roztok 4dimethylamino-1-naftaldehydu (5,00 g, 25,1 mmol) v THF (75 ml). Reakční směs se postupně ohřeje na teplotu místnosti a míchá se 14 h. Přidá se nasycený roztok chloridu amonného (100 ml) a směs se extrahuje diethyletherem (3 x 50 ml) . Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Chromatografií na silikagelu, elucí 15% ethylacetátem/hexany se získá produkt (5,43 g) jako směs olefinických isomerů, která se použije bez dalšího čištění.
Směs hydrochloridu 5-methyltryptaminu (695 mg, 3,3 mmol) a l-methoxy-4'-dimethylamino-benzostyrenem (1,00 g, 4,4 mmol) v acetonitrilu (20 ml) a IN HCl roztoku (150 ml) se zahřívá pod refluxem 96 h, za přídavku 1 ml konc. HCL po 4 h. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí, neutralizuje se nasyceným vodným roztokeem uhličitanudraselného a extrahuje chloroformem. Spojené organické fáze se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu (2,5% MeOH/chloroform/0,2% NH4OH jako eluent). Frakce, obsahující produkt se spojí a Zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a zpracuje s bezvodým HCl. Produkt se izoluje jako monohydrát dihydrochloridové soli (1,22 g) filtrací, t.t. 231 °C.
Elementární analýza:
vypočteno 65,21 % C, 6,79 % H, 9,13 % N nalezeno 65,30 % C, 6,60 % H, 9,03 % N
132
Příklad 66
7-Methyl- 8-brom-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyr ido[3,4b]- indol
3,0 g vzorku hydrochloridu 6-methyl-7-brom-lH-indol-3ethanaminu se rozpustí v teplé vodě. Přidá se roztok monohydrátu kyseliny glykolové (1,0 g) ve vodě. Roztok se upraví na pH 4 za použití bud hydroxidu draselného nebo kyseliny chlorovodíkové. Pevná látka se suspenduje ve vodě a pomalu se přidá koncentrovaná HCl. Směs se vaří. Pevná látka se oddělí, promyje se vodou a suší ve vakuu. Pevná látka se rozdělí mezi IN NaOH a chloroform. Organický podíl se suší a zahustí na zbytek, který se chromatografuje na silikagelu za použití methanolu v chloroformu. Požadované frakce se spojí a zahustí na pevnou látku, která se rozpustí v methanolu, zpracuje se s plynným HCl a zředí etherem. Pevná látka se oddělí, promyje se etherem a suší.
Výtěžek 48 %.
Teplota tání: 321 °C
Elementární analýza: 47,83 % C, 4,89 % H, 9,30 % N.
Příklad 67
8-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido]3,4b]- indol
133
Požadovaný produkt se připraví v podstatě za použiti způsobu z příkladu 66 s výjimkou, že výchozí materiál je 7methoxy-1H-indol-ethanamin.
Teplota tání 207až 209 °C.
Elementární analýza 60,17 % C, 5,56 % H, 8,60 % N.
Příklad 68
8-Methoxy- 2(N)-propyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyr ido[3,4b] indol
134
Vzorek 8-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4b]indolu se připraví v podstatě jak je popsáno v příkladu 66. 0,36 g vzorku indolu se uvede do styku s 1 g K2CO3 a směs se profoukne dusíkem. K výsledné směsi se přidá 40 ml vzorku CH3CN. Přidá se 0,12 ml 1-jodpropanu. Směs se udržuje pod dusíkem a míchá ve tmě. Výsledná směs se extrahuje. Organická fáze se suší, odpaří a chromatografuje. Požadované frakce se odpaří, vyjmou do methanolu:ethylacetátu. Výsledná směs se přidá k míchanému etherovému roztoku, kterým se probublává plynný HCl. Výsledná pevná látka se suší ve vakuu, rekrystaluje a odpařením se získá požadovaný produkt.
Výtěžek 0,10 g.
Teplota tání 282 až 284 °C.
Elementární analýza 64,45 % C, 7,67 % H, 9,91 % N.
Příklad 69
8-Methoxy-2(N)-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4b]indol
Vzorek 8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4b]indolu se v podstatě připraví jak je popsáno v příkladu 6) Míchá se indol (1 g), NaOAc (0,34 g) , NaBHgCN (0,53 g), methanoi (50 ml) a HOAc (1,0 g). K indolové směsí se přidá 1,36 g (37% v 10 ml methanolu) vzorek CH2O.
135
Reakce se přeruší použitím kyseliny, pak se zalkalizuje a extrahuje. Organický podíl se suší, odpaří a chromatografuje. Požadované frakce se odpaří a vyjmou se do methanolu/ethylacetátu. Výsledná směs se přidá k etherickému HCl. Výsledná pevná látka se oddělí a vakuově suší.
Výtěžek: 0,84 g (79 %)
Teplota tání: 291-294 °C
Elementární analýza:
62,06 % C, 6,97 % H, 11,32 % N.
Příklad 70
8-Methoxy- 2(N)-cyklopropylmethyl-1,2,3,4-tetrahydro-9Hpyrido [3,4b] indol
OMe
Požadovaný produkt se připraví za použití vhodných činidel a způsobu v podstatě jak je popsáno v příkladu 69. Výtěžek: 88 %.
Teplota tání: 285 až 287 °C.
Elementární analýza: 65,76 % C, 7,47 % H, 9,47 % N
Příklad 71
136
Požadovaný produkt se připraví za použití vhodných činidel a způsobu v podstatě jak je popsáno v příkladu 69. Výtěžek: 48 %.
Teplota tání: 321 °C.
Elementární analýza: 47,83 % C, 4,89 % H, 9,30 % N.
Příklad 72
7,8-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4b]- indol
2,30 g vzorek 6,7-dimethyl-1H-indolethanaminu se rozpustí ve směsi vody a isopropanolu za zahřívání. Do nádoby se přidáí 1,03 g monohydrátu kyseliny glyoxylové v 10 ml vody. Roztok se nechá vychladnout a zalkalizuje se přídavkem hydroxidu draselného. Reakce se míchá 48 hodin. Výsledná pevná látka se izoluje filtrací a promyje se vodou. Pevná látka se rozpustí v 50 ml vody a roztok se okyselí pomalým přídavkem koncentrované HCl. Začne se zahřívat a přidá se dalších 5 ml koncentrované HCl. Výsledná pevná látka se izoluje dekantací a rozpuštěním v 10 ml vody. Tento roztok se zalkalizuje přídavkem hydroxidu draselného za použití 1:3 isopropanol:CHCl3. Oddělením a zahuštěním organické vrstvy se získá viskozní olej, který se čistí chromatografii. Olej se rozpustí v ethylacetátu a plynný HCl probublává roztokem za tvorby hydrochloridové soli. Pevná hydrochloridová sůl se izoluje filtrací a suší ve vakuové sušárně.
137
Výtěžek: 54 %
Teplota tání: 330 °C
Elementární analýza: 65,75 % C, 7,29 % H, 11,62 % N
Příklad 73
6-Methyl-8-brom-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4b] indol
Požadovaný 6-methyl-8-brom-1,2,3,4-tetrahydro-9Hpyrido[3,4b]- indol se připraví za použití vhodných činidel a způsobu v podstatě jak je popsáno v příkladu 72.
Výtěžek: 57 %.
Teplota tání: 346 °C.
Elementární analýza: 48,04 % C, 4,68 % H, 9,30 % N
Příklad 74
6,8-Difluor-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4b]indol
Požadovaný 6,8-difluor-1,2,3,4-tetrahydro-9Hpyrido[3,4b]- indol se připraví za použití vhodných činidel a způsobu v podstatě jak je popsáno v příkladu 72.
Výtěžek: 5 %.
Teplota tání: 350 °C.
Elementární analýza: 53,90 % C, 4,49 % H, 11,23 % N
Příklad 75
8-Brom-1,2,3,4 -tetrahydro-9H-pyrido[3,4b]indol
Požadovaný 8-brom-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4b]indol se připraví za použití vhodných činidel a způsobu v podstatě jak je popsáno v příkladu 72.
Výtěžek: 4 %.
Teplota tání: 337,8 °C.
Elementární analýza: 46,17 % C, 4,26 % H, 9,52 % N
138
Následující sloučeniny se připraví v podstatě takovým způsobem, jak je popsán v příkladu 72.
- Fluor -1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyr ido[3,4b]- indol Výtěžek: 48 %.
Teplota tání: 329,5 °C
Elementární analýza: 58,58 % C, 5,43 % H, 12,37 % N.
6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4b]- indol Výtěžek: 63 %.
Teplota tání: 317,9 °C
6- Brom-1,2,3,4 -tetrahydro-9H-pyrido[3,4b]- indol
Výtěžek: 19 %.
Teplota tání: 310,9 °C
- Fluor -1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4b]-indol Výtěžek: 38 %.
Teplota tání: 316,6 °C
Výtěžek: 54 %
Teplota tání 330 °C
Elementární analýza: 65,75 % C, 7,29 % H, 11,62 % N. Příklad 76
7- Methyl- 8-chlor -1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4b]- indol
Cl
139
Požadovaný produkt se připraví za použití postupu jak je v podstatě popsán v příkladu 1 s tím rozdílem, že výchozí materiál je hydrochlorid 6-methyl-7-chlor-1H-indol-3 ethanaminu.
Výtěžek: 70 %.
Výsledný materiál se vaří v ethanolu. Výsledný produkt se oddělí, promyje se ethanolem a vakuově se suší.
Výtěžek: 58 %.
Teplota tání: 330 až 334 °C
Elementární analýza: 55,88 % C, 5,47 % H, 10,93 % N.
Následující sloučeniny se připraví v podstatě způsobem jak je popsán v příkladu 76.
7- Methyl-8-chlor -1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4b] - indol Teplota tni: 350-352 °C
Elementární analýza: 55,65 % C, 5,68 % H, 10,39 % N.
8- Chlor -1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4b]- indol
Teplota tni: 335-337 °C
Elementární analýza: 53,93 % C, 4,88 % H, 11,09 % N.
7-Brom-8-methyl-1,2,3,4 -tetrahydro-9H-pyrido[3,4b]- indol Teplota tni: 323-325 °C
Elementární analýza: 47,85 % C, 4,84 % H, 9,08 % N.
Příklad 77
7-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4b]- indol
140
Vzorek 7-methyl-8-brom-1,2,3,4 -tetrahydro-9Hpyrido[3,4b]-indolu reaguje s vodíkem za přítomnosti Pd/C, ethanolu a triethylaminu. Výsledný materiál se filtruje, zahustí a extrahuje. Organická fáze se suší, zahustí a vakuově suší. Výsledná pevná látka se vyjme do methanolu a přidá k etherickemu HCl. Bílá pevná látka se oddělí, promyje EtgO a vakuově se suší.
Výtěžek: 56 %
Teplota tání: 310-312 °C
Elementární analýza: 64,79 % C, 6,89 % H, 12,47 % N.
Příklad 78
8-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4b]-indol
Požadovaný produkt se připraví za použití způsobu v podstatě popsaného v příkladu 77.
Výtěžek: 46 %
Teplota tání: 318-320 °C
Elementární analýza: 64,53 % C, 6,94 % H, 12,43 % N.
Příklad 79
7-Brom-1H-indol- 3-ethanamin
141
25,8 g vzorek hydrochloridu 2-bromfenylhydrazinu se rozdělí mezi IN NaOH a chloroform. Organická vrstva se oddělí a vodný podíl se extrahuje chloroformem. Spojené organické extrakty se suší (Na2SO4) a zahuštěním se získá volný hydrazin jako olej.
Olej se míchá ve 100 ml methanoli za přidávání 4chlorbutyraldehydu (12,3 g). Výsledný roztok se přenese do zatavitelné trubky a profoukne se dusíkem. Trubka se zataví a reakční směs se zahřívá na olejové lázni udržované na 95 °C 14 hodin. Výsledná směs se nechá vychladnout a zahustí se na zbytek, který se rozdělí mezi IN NaOH a chloroform. Spojené organické extrakty se suší a zahustí na olej. Olej se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu 0-10 % methanolu v chloroformu. Frakce, obsahující produkt se zahustí na olej, který se vyjme do malého množství methanolu a přidá k etherickému HCl. Pevná látka se oddělí, promyje diethyletherem a vakuově se suší při 50 °C.
Výtěžek: 7,32 g % výtěžku: 23 %.
T.t. 260-262 °C
Elementární analýza: 43,55 % C, 4,41 % H, 10,03 % N.
Příklad 80
- Fluor -1H-indol - 3-ethanamin
142
Požadovaný 7 -fluor-1H-indol-3-ethanamin se připraví v podstatě jak je popsáno v příkladu 81 výše s tím rozdílem, že se použije hydrochlorid 2-fluorfenylhydražinu (25,5 g) . Navíc byla vyžadována HPLC s reverzní fází pro konečné čištění. Výtěžek 4 g.
Teplota tání: 187-189 °C
Elementární analýza: 55,12 % C, 5,48 % H, 12,60 % N.
Příklad 81
7-Methoxy-1H-indol-3-ethanamin
OMe
NHNH2 •HCl
15,8 g hydrochloridu 2-methoxyfenylhydrazinu a 26,3 g diethylacetalu 4 -ftalimidobutyraldehydu se míchá v ethanolu. Směs se zahřívá pod refluxem 2 hodiny. Reakční směs se nechá vychladnout a zahustí se na zbytek.
143
Výsledný zbytek se rozpustí v 750 ml ethanolu a přidáse 15,5 g hydrazinhydrátu. Směs se zahřívá pod refluxem 14 hodin. Přidá se 70 ml 5N HCl a směs se nechá vychladnout. Ochlazená směs se zahustí na zbytek. Zbytek se rozdělí mezi IN NaOH a chloroform. Organický podíl se oddělí a vodný podíl se extrahuje chloroformem. Spojené organické extrakty se suší (Na2SO4) a zahustí se na olej. Olej se chrornatografuje na siiikagelu za použití gradientu 0-10 % methanolu v chloroformu. Frakce, obsahující produkt se zahustí na olej, který se vyjme do malého množství methanolu a přidá k etherické HCl. Pevná látka se oddělí, promyje se diethyletherem a vakuově suší při 50 °C za získání bílé pevné látky.
Výtěžek: 7,5g (37 %)
Teplota tání: 198-200 °C
Elementární analýza: 57,51 % C, 6,75 % H, 12,10 % N.
Příklad 82
7-Chlor -1H-indol- 3-ethanamin
10,0 g hydrochloridu 2-chlorfenylhydrazinu a 17,9 g diethylacetalu 4 -ftalimidobutyraldehydu se míchá ve 200 ml ethanolu s 1 ml 5N HCl. Směs se zahustí na zbytek, který se rozmíchá v malém množství methylenchloridu. Žlutá pevná látka se oddělí a suší ve vakuu při 40 °C. Pevná látka se míchá v
144
500 ml ethanolu. Přidá se hydrazinhydrát (14 g) a směs se zahřívá pod refluxem 14 hodin. Přidá se 60ml vzorek. 5N HCl a směs se zahřívá pod refluxem 1 hodinu. Směs se nechá vychladnout a zahustí se na zbytek. Zbytek se rozdělí mezi IN NaOH a cvhloroform. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje chloroformem. Spojené extrakty se suší (Na2SO4) a zahuštěním se získá olej. Olej se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu 0-10 % methanol v chloroformu, obsahující 0,2 % hydroxidu amonného. Frakce, obsahující produkt se zahustí na olej, který se vyjme do malého množství methanolu a přidá se k etherickému HCl. Pevná látka se oddělí, promyje se diethyietherem a vakuově se suší při 50 °C.
Výtěžek: 3,2 g (25 %)
Teplota tání: 227 až 229 °C
Elementární analýza: 51,76 % C, 5,29 % H, 11,97 % N.
Příklad 83
5-Methyl-7-chlor -1H-indol-3-ethanamin
Požadovaný produkt se připraví jak je v podstatě popsáno v příkladu 82.
Výtěžek 4,3 g (34 %)
Teplota tání: 279 až 281 °C
Elementární analýza: 54,05 % C, 5,85 % H, 11,33 % N.
145
Příklad 84 l-H-Benzo(G)indol-3-ethanamin
ÍH-Benz(G)indol-3-ethanamin se připraví v podstatě použitím postupu popsaného v příkladu 82.
Výtěžek 3,5 g (17 %)
Teplota tání: 305 až 307 °C
Elementární analýza: 68,43 % C, 6,30 % H, 11,08 % N.
Příklad 85
6-Methyl-7-chlor -1H-indol-3ethanamin6-brom-7-methyl-1H-indol3-ethanamin
6-Methyl-7-chlor -1H-indol-3-ethanamin se připraví v podstatě způsobem jak je popsán v příkladu 82.
Výtěžek 3,0 g (24 %)
146
Teplota tání 290 °C
Elementární analýza: 54,10 % C, 5,88 % H, 11,66 % N.
6-Brom-7-methyl-1H-indol-3-ethanamin se připraví v podstatě jak je popsáno v příkladu 82 za použití vhodných výchozích látek.
Výtěžek 1,6 g (56 %)
Teplota tání 251 °C
Elementární analýza: 45,85 % C, 4,97 % H, 9,71 % N.
Příklad 86
6-Methyl-lH-indol-3-ethanamin
Vzorek 6-methyl-7-brom-1H-indol-3-ethanaminu se uvede do kontaktu s Pd/C H2 za přítomnosti ethanolu a triethylaminu. Výsledný materiál se odpaří a rozdělí se mezi bázi/CHCl3. Organická fáze se suší, zahustí a suší. Výsledný materiál se vyjme do methanolu a přidá se k etherickému HCl. Výsledný materiál se promyje a suší ve vakuu.
Teplota tání 232-236 °C
Elementární analýza: 62,84 % C, 7,24 % H, 13,20 % N.
Příklad 87
5-Methyl-7-brom-1H-indol-3-ethanamin
147
Vzorek 5-methyl-7-brom-1H-indol-3-ethanaminu sepřipraví za použití vhodných výchozích materiálů a v podstatě způsobu jak je popsán v příkladu 79.
Výtěžek 16 %.
0,6 g vzorek hydrochloridové soli 5-methyl-7-brom-1Hindol- 3 -ethanaminu se převede na volnou bázi a chromatografuje na silíkagelu. Požadované frakce se spojí a odpaří. Výsledný materiál se vyjme do ethylacetátu, filtruje, zředí se etherem a kyselinou maleinovou v methanolu. Produkt se krystaluje za použití etheru, filtruje se a suší.
Výtěžek: 67 %
Teplota tání: 185 až 187 °C
Elementární analýza: 49,09 % C, 4,85 % H, 7,71 % N.
Příklad 88
6,7-Dimethyl-lH-indol-3-ethanamin ·
Vzorek 6,7 -dimethy1-1H-indol-3-ethanaminu se připraví za použití vhodných výchozích materiálů a v podstatě způsobem jak je popsáno v příkladu 79. 6,7-Dimethyl-1H- indol- 3 ethanamin se čistí zpracováním s K2CO3 a extrahuje 3:1 CHCl3/isopropanolem. Organická fáze se suší, odpaří a chromatografuje. Požadované frakce se spojí, odpaří a smísí s ethylacetátem. Výsledný materiál se zředí etherem a maleinovou kyselinou v methanolu. Pevná látka se trituruje v etheru a suší.
Teplota tání: 171 až 173 °C
Elementární analýza: 63,20 % C, 6,75 % H, 8,98 % N.
Příklad 89
6-Methyl-7-brom-1H-indol-3-ethanamin
148
6-Methyl-7-brom-1H-indol-3-ethanamin se připraví za použití vhodných výchozích materiálů a v podstatě způsobem jak je popsán v příkladu 79.
Výtěžek 8,6 %.
6-Methyl-7-brom-1H-indol-3-ethanamin se rozpustí ve vroucím ethanolu a pomalu se ochladí na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odstraní, vzniklý materiál se odfiltruje a promyje se etherem. Výsledný materiál se opět filtruje a promyje etherem za získání požadované sloučeniny.
Teplota tání 288 až 290 °C
Elementární analýza: 45,54 % C, 4,80 % H, 9,47 % N.
U příkladů 90 až 110, byl-li použit, byl diethylether oddestilován z natriumbenzofenonketylu před použitím. Všechny reakce byly provedeny za přetlaku argonu. ^-H-NMR a 13C-NMR data byla zaznamenána na zařízení Bruker AC-200P (200 MHz).
IR spektra byla získána na zařízení Nicolet 510 P-FT (film a KBr). Teploty tání byly stanoveny na zařízení Bůchi a nejsou korigovány. Analytická TLC byla provedena na Merck TLC skleněných deskách předem potažených s F254 silikagelem 60 (UV, 254 nm a jod). Chromatografická dělení byla prováděna za použití 230-400 mesh silikagelu (Merck). N-BOC-aziridiny (2ad) byly připraveny z odpovídajících alkenů podle následujících postupů.
Příprava 2
Indolové výchozí materiály
Indolové výchozí materiály (la, lb a lc) infra, byly zakoupeny (la) , připraveny podle Bartoliho postupu (lb)(Bartoli G. a spol., Tetrahedron Lett., 1989, 30, 2129) nebo (lc) syntetizovány ze 2-jod-4,6-dimethylanilinu (5'). Postup je ilustrován následujícím schématem:
149
Schéma. IV
SiMe3
g.„
NH2 Cul/DMF
Me
1c
Syntéza 2 -jod-4,6-dimethylanilinu (5') může být provedena následovně: K suspenzi 5' (24 mmol) CuJ (0,05 ekv.) a (PPhg^PdClg (0,05 ekv.) ve 30 ml suchého triethylaminu pod Ar atmosférou se přidá trimethylsilylacetylem (1,1 ekv.) a výsledná směs se 3 hodiny míchá. Potom se odstraní rozpouštědlo za vakua a zbytek se čistí se čistí rychlou chromatografii za použití hexanu/ethylacetátu (3:1) jako eluční činidlo za získání 6 ve kvantitativním výtěžku. Suspenze 6' (23 mmol) a CuJ (2 ekv.) v 50 ml suchoho dimethylformamidu se zahřívá 2,5 h pod Ar atmosférou při 100 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs zfiltruje a pevná látka se promyje dvakrát etherem (20 ml). Organická fáze se promyje vodou (3 x 50 ml), suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří dosucha. Surový produkt se čistí rychlou chromatografii za použití hexanu/ethylacetátu (3:1) jako elučního činidla za získání 1c (1,5 g, 45 %).
Způsob přípravy sloučenin z příkladů 90 až 107 je ilustrován následujícím schématem:
150
1. MeMgBf
2. Me2S-CuBr £
Q^Lan30^
N l2bn30=4
4.HCI
Boo l.
20^=5
a X=5-Me ^=4 R, R'=H (95) b X”=7-CI n30=4 R, R'=H (96) cX=5-Me n30=3 R=3,4-(OMe)2Bn, R'=H (97) d X =7-CI n30=3 R=3,4-(OMe)2Bn, R’=H (98) eX=5,7-Me2 (1^=3 R=3.4-(OMe)2Bn, R'=H (99) f X=5-Me 0^=4 R=3,4-(OMe)2Bn. R'=H (100) g X=7-CI n30=4 R=3,4-(OMe)2Bn, R'=H (101) h X=5,7-Me2 n30=4 R=3,4-(OMe)2Bn, R'=H(102) i X=5-Me n30=5 R=3,4-(OMe)2Bn, R'=H (103) j X =5-Me n30=3 R=1-naphthylmethyl, R'=H (104) k X =5-Me n30=4 R=1 -naphthylmethyl, R'=H (105)
IX =5,7-Μθ2 n30=4 R=1-naphthylmethyl, R'=H (106) Jn X =5-Me n30=4 R, R'— (107) bX=7-CI a X=5-Me n»=3(90) c X=5,7-diMe b X”=7-CI n30=3(91) c X=5,7-Me2n30=3 d X=5-Me n30=4 (92) β X=7-CI n30=4 (93) f Χ=5.7-Μθ2 n30=4 (94) g X”=5-Me n30=5
OMe
OMe
Příklad 90
Hydrochlorid trans-3-(2-aminocyklopentyl)-5-methylindolu
K suspenzi odpovídajícího indolu la (5 mmol) v 10 ml bezvodého etheru pod Ar atmosférou se přidá 3M roztok methylraagnesiumbromidu (1,5 ekv.). Výsledná směs se míchá 45 min při teplotě místnosti. Potom se směs kanylou zavede k suspenzi komplexu měd(I)bromid-dimethylsulfidu (0,2 ekv.) v 5 ml suchého etheru pod Ar atmosférou při -30 °C. Reakčni směs se míchá 30 min při téže teplotě. Po této době se směs ochladí na -78 °C a přidá se odpovídající aziridin 2a (1,5 ekv.) rozpuštěný v 10 ml suchého etheru. Celá směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a v míchání se pokračuje přes noc. Reakce se přeruší 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného.
151
Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje etherem/ethylacetátem (1:1)(2 x 10 ml). Spojené organické extrakty se suší nad bezvodým síranem sodným, rozpouštědlo se odstraní za vakua a zbytek se čistí rychlou chromatografií za použití hexanu/ethylacetátu (3:1). Odpovídající N-BOC chráněný tryptarain se rozpustí v dichlormethanu/ether. Roztok se nasytí suchým chlorovodíkem a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Konečně se rozpouštědlo odpaří a surový titulní tryptamin se čistí promytím se směsí dichlormethan/ether/methanol (2:3:1). Produkt byl identifikován jako titulní sloučenina 3a.
Výtěžek 85 %, t.t. >200 °C. ^H NMR (CD3OD),δ: 7.35 (s, 1H), 7.23-7.12 (m, 2H), 6.91 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.38-2.10 (m, 5H), 2.05-1.70 (m, 4H). 13C NMR (CD3OD), δ: 136.98,128.93,127.84,124.27,123.13,119.01, 114.19,112.37,58.56,43.93,33.10,31.30, 23.07,21.73. IR (KBr): 3304,2963,1593, 1510,1481,800 αη’λ MS (El): 21 L(M+-HC1,28), 197 (70), 170 (14), 144 (42), 126 (49),105(33),84(100). '·
Příklad 91
Hydrochlorid trans-3-(2-aminocyklopentyl)-7-chlorindol
Titulní sloučenina 3b se připraví za použití v podstatě stejného postupu jak je popsán v příkladu 90; indolovým výchozím materiálem je sloučenina vzorce lb
Výtěžek 37 %, t.t. >20 0 °C. 1h NMR (CD3OD),6: 7,56 (d, J= 7.7 Hz, 1H),
7.31 (s, 1H), 7.12 (d J = 7.3 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.77 (q, J= 7.9 Hz, 1H), 3.40-3.25 (m, 1H), 2.40-2.15 (m, 2H), 2.05-1.70 (m, 4H). 13C NMR (CD3OD), δ:
135.48,129.53,124.28,122.13,120.79,118.40,118.02,116.18,58.55,43.79, 33.32, 31.36,23.11. IR (KBr): 3422,3298,3040, 2972, 2909,1495 cm“1. MS (El): 235 (M+-C1, 100),218(28),165 (7).
Příklad 92
Hydrochlorid trans-3-(2-aminocyklohexyl)-5-methylindolu
152
Titulní sloučenina 3d se připraví za použití v podstatě stejného postupu jak je popsán v příkladu 90.
Výtěžek 80 %, t.t >200 °C. lH nmr (CD30D)z§. 7/44 (S/ 1H)/ 7.27 (d, J= 8.3
Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 8.3 a 1.2 Hz, 1H), 3.55-3.40 (m, 1H), 2.86 (dt, J= 4.3 a: 11.3 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.25-2.12 (m, 1H), 2.10-1.79 (m, 4H), 1.75-1.40 (m, 3H). 13C NMR (CD3OD), δ: 136.97,129.12,127.74,124.42,123.73,119.09, 114.77,112.48,56.22, 41.61, 34.75,32.42, 26.93, 25.79,21.73. IR (KBr): 3400,3283, 3021,2936,2861,1491 cm'1. MS (El): 229 (M+-C1,100).
Příklad 94
Hydrochlorid trans-3-(2-aminocyklohexyl)-7-chlorindolu (3e)
Titulní sloučenina 3e se připraví za použiti v podstatě stejného postupu jak je popsán v příkladu 90.
Výtěžek 43 %, t.t. >200 °C. lH NMR (CD3OD), δ: 7,63 (d, J= 7.8 Hz, 1H),
7.35 (s, 1H), 7.14 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.60-3.40 (s, 1H), 3.082.91 (m, 1H), 2.30-2.10 (m, 1H), 2.05-1.80 (m, 4H), 1.75-1.45 (m, 3H). 13c NMR (CD3OD), δ: 135.43,129.41 125.00,122.15,120.87,118.53,118.09,116.70,56.12, 41.43,34.74,32.37,26.80,25.68. ER (KBr): 2938,2859,1429,1341,779,735 cml. MS (El): 249 (M+-C1,100). . A
153
Příklad 94
Hydrochlorid trans-3-(2-aminocyklohexyl)-5,7-dimethylindolu Hydrochlorid trans-3-(2-aminocyklopentyl)-5,7-dimethylindolu
Titulní sloučenina 3f se připraví za použití v podstatě stejného postupu jak je popsán v příkladu 90; avšak indol je lc a aziridin 2b.
Výtěžek 45 %, t.t. >200 °C. NMR (CD3OD),Ó: 7,27 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.77 (s,lH), 3.42 (dt,J = 11.0 a .4.2 Hz, 1H), 2.85 (dt, J= 11.4 a: 4.2 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.30-2.10 (m, 1H), 2.08-1.83 (m, 4H), 1.70-1.40 (m, 3H). 13c NMR (CD3OD), δ: 136.39,129.37,127.39,125.01,123.56,121.94,116.78,
115.16, 56.28,41.70,34.71,32.40,26.93,25.80,21.72,16.93. IR (KBr): 3420,3279, 3013, 2934,2861, 1505 cm'1. MS (El): 242 (M+-HC1,62), 225 (25), 199 (23), 184 (20), 171 (38), 158 (100), 145 (18), 128 (12), 115 (12), 97 (12).
V podstatě stejný postup se použije pro přípravu hydrochloridu trans-3-(2-aminocyklopentyl)-5,7-dimethylindolu 3c; aziridinem však je 2a.
Výtěžek 63 %. 1H NMR (DMSO-cfe), δ: 10.8 (s, 1H), 8.12 (broad s, 3H), 7.30-7.20 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 3.70-3.55 (m, 1H), 3.55-3.20 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H),
2.30-2.10 (m,2H), 2.00-1.60 (m,4H).
Příklad 95
Hydrochlorid trans -10-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,llc-oktahydro-lHindol[2,3-c]chinolinu
Suspenze hydrochloridu tryptaminu 3a (1,3 mmol) v 10 ml destilované vody se rozpustí za zahřívání. K tomuto roztoku se přidá kyselina glyoxylová (1,43 mmol) v 1 ml vody. Potom se pomalu přidává roztok KOH (1,3 mmol) v 1 ml destilované
154 vody k dosažení pH = 4 . Výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti 1 h. Po této době se přikape komerčně dostupná kyselina chlorovodíková (0,5 ml) a výsledná směs se refluxuje 30 min. Přidá se další podíl kyseliny chlorovodíkové (0,5 ml) a reakční směs se refluxuje 15 min. Nakonec se reakční směs nechá vychladnout na teplotu místnosti a odfiltruje se. Titulní tetrahydro-b-karbolin 4a se pak promyje vodou a ethanolem.
Výtěžek: 81%, t.t. > 200 °C . 1H NMR (DMSO-c^), δ: >11.0 (s, 1H), 9.92 (broad s, 1H), 9.68 ( broad s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.88 (d, p 7.8 Hz, 1H), 4.50-4.22 (m, 2H), 3.18-2.95 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.30-2.15 (xn, 1H), 1.98-1.80 (m, 2H), 1.80-1.20 (4H). 13c NMR (DMSO-dó), δ: 134.75 127.31,126.49, 125.64, 122.65, 119.11,111.14,108.82,58.99,37.18,29.42, 28.84,24.94, 24.43,21.28. IR (KBr): 3391,3266,2936,2861,2801,2762 cm’1. MS (El): 241 (M+-C1,100).
Příklad 96
Hydrochlorid trans - 8-chlor-2,3,4,4a,5,6,7,11c-oktahydro-1Hindolo[2,3-c]chinolin 4b
Suspenze hydrochloridu tryptaminu 3b (1,3 mmol) v 10 ml destilované vody se rozpustí za zahřívání. K tomuto roztoku se přidá kyselina glyoxylová (1,43 mmol) v 1 ml vody. Potom se pomalu přidá roztok KOH (1,3 mmol) v 1 ml destilované vody pro dosažení pH= 4. Výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti 1 h. Po této době se přikape komerčně dostupná kyselina chlorovodíková (0,5 ml) a výsledná směs se refluxuje 30 min. Přidá se další podíl kyseliny chlorovodíkové (0,5 ml) a reakční směs se dále refluxuje 15 min. Nakonec se reakční směs nechá vychladnout na teplotu místnosti a odfiltruje. Titulní tetrahydro-b-karbolin 4b se následně promyje vodou a ethanolem.
155
Výtěžek 45 %, t.t. >200 °C lH NMR (DMSO-cfc), δ: >11.0 (s, 1H), 10.05 . (broad s, 1H), 9.87 ( broad s, 1H), 7.58 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H),
6.98 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 4.60-4.20 (m, 2H), 3.18-2.95 (m, 2H), 2.90-2.70 (m, 1H), 2.252.18 (m, 1H), 1.98-1.75 (m, 2H), 1.65-1.20 (4H). 13c NMR (DMSO-dé), δ: 133.17
128.18, 127.23,120.65,120.03, 118.55, 115.78,110.73,58.74,36.93,29.16, 28.77,
24.88,24.36. IR (KBr): 3422, 3231, 2936, 2861, 2760, 1429 cm'l (El): 261 (M+-C1, 30), 241 (100). :
Příklad 97
Hydrochlorid trans-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-9-methyl1,2,3,4,4a,5,6,10c-oktahydrocyklopenta[a]pyrido[3,4-b]indolu
4c
Suspenze odpovídajícího hydrochloridu tryptaminu 3a (1 mmol) a odpovídajícího 4-alkyliden-2-methoxyoxazolin-5 - onu (1,2 mmol) v IN kyselině chlorovodíkové (3 ml) se refluxuje pod Ar atmosférou po 72 h. Po této době se réakční směs nechá vychladnout na teplotu místnosti a odfiltruje se. Surová pevná látka se čistí rychlou chromatografií za použití dichlormethanu/methanolu (9:1) jako eluentu.
Výtěžek: 88
187-191 c *H NMR (DMSO-cfc), δ: >11.0 (s, 1H), 10.3
Ai A/, IV (broad s, 1H), 9.25 (broad s, 1H), 7.50-7.15 (m, 3H), 7.15-6.80 (m, 3H), 5.0-4.70 (broad s, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.40-2.80 (m), 2.49 (s, 3H), 2.20-1.70 (m, 4H), 1.55-1.30 (broad s, 1H). 13C NMR (DMSO-dé), δ: 148.73 147.90,134.45,130.24,128.17, 127.64,125.44,123.03,121.78,118.43,113.69,111.95,111.27,110.64,62.01,57.50,
55.51, 37.49,25.52, 25.14,21.30,20.73. IR (KBr): 3438,3237,2942,1518,1264,1248 cm-1. MS (El): 377 (M+-C1,100).
156
Příklad 98
Hydrochlorid trans-7-chlor - 5-(3,4-dimethoxybenzyl)1,2,3,4,4a,5,6,lOc-oktahydrocyklopenta[a]pyrido[3,4-b]indolu 4d
Suspenze odpovídajícího hydrochloridu tryptaminu 3b (1 mmol) a odpovídajícího 4-alkyliden-2-methyloxazoli-5-onu (1,2 mmol) v IN kyselině chlorovodíkové (3 ml) se refluxuje pod Ar atmosférou po 72 h. Po této době se reakční směs nechá vychladnout na teplotu místnosti a odfiltruje. Surová pevná látka se čistí rychlou chromatografií za použití dichlormethanu/methanolu (9:1) jako eluentu.
Výtěžek 52 %, t.t. >23 0 °C rozkl. iH NMR (DMSO-c^), δ; >11.0 (s, 1H), 10.20 (broad s, 1H), 9.20 ( broad s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.20-6.95 (m, 3H), 6.75 (s, 1H), 4.904.70 (broad s/lH), 3.78 (s, 6H), 3.30-2.90 (m), 2.48 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.10-1.70 (m, 4H), 1.60-1.30 (broad s, 1H). NMR (DMSO-dé), δ: 148.73 147.90,134.01,
129.98,128.31,127.84,125.10,123.82,121.75,120.42,116.03,113.58,111.99,111.21, 61.94, 57.62,55.52,37.60,25.57,25.17,21.23,20.75,17.07. IR (KBr): 3447,2910,1520 cm-λ MS (El): 391 (M+-Cl,100), 239 (35).
Příklad 99
Hydrochlorid trans-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-7,9-dimethyl1,2,3,4,4a,5,6,10c-oktahydrocyklopenta[a]pyr ido]3,4-b]indolu 4e
Suspenze odpovídajícího hydrochloridu tryptaminu 3c (1 mmol) a odpovídajícího 4-alkyliden-2-méthyloxazolin-5-on (1,2 mmol) v IN kyselině chlorovodíkové (3 ml) se refluxuje pod Ar atmosférou po 72 h. Po této době se reakční směs nechá vychladnout na teplotu okolí a zfiltruje. Surová pevná látka se čistí rychlou chromatografií za použití dichlormethanu/methanolu (9:1) jako elučního činidla.
157
Výtěžek: 87 %, t.t.> 200 °C 1U\nwřnwcn^s ,T„ y NMR (DMSO-cfc), δ: >11.0 (s, 1H), 10.20 (broad s, 1H), 9.20 (broad s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.20-6.95 (m, 3H), 6.75 (s, 1H), 4.904.70 (broad s, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.30-2.90 (m), 2.48 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.10-1.70 (xn, 4H), 1.60-1.30 (broad s, 1H). 13c NMR (DMSO-dó), δ: 148.73 147.90,134.01,
129.98,128.31,127.84,125.10,123.82,121.75,120.42,116.03,113.58,111.99,111.21, 61.94,57.62,55.52,37.60,25.57,25.17,21.23,20.75,17.07. IR (KBr): 3447,2910,1520 cm’1. MS (El): 391 (M+-C1,100), 239 (35).
Příklad 100
Hydrochlorid trans-6-(3,4-dimethoxybenzyl)-10-methyl2,3,4,4a,5,6,7,1lc-oktahydro-1H-indolo[2,3-c]chinolinu
Suspenze odpovídajícího hydrochloridu tryptaminu 3d (1 mmol) a odpovídajícího 4-alkyliden-2-methyloxazolin-5-onu (1,2 mmol) v IN kyselině chlorovodíkové (3 ml) se refluxuje pod Ar atmosférou po 72 h, Po této době se reakční směs nechá vychladnout na teplotu místnosti a zfiltruje se. Surová pevná látka se čistí rychlou chromatografií za použití dichlormethanu/methanolu (9:1) jako elučního činidla.
Výtěžek 85 %, t.t. 197 až 200 ' lH NMR (DMSO-cfc), δ: >11.0 (s, 1H), 8.90 (broad s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.28 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.05-6.90 (m, 3H), 4.95-4.80 (broad s, 1H), 3.73 (s, 6H), 3.66-3.59 (m, 1H), 3.25-2.80 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.95-1.20 (m, 6H). 13C NMR (DMSO-dé), δ: 148.67 147.91, 134.92,134.76,129.72,127.85,127.45,125.43,122.91,121.85,119.43,113.59,111.90, 111.30,109.45, 59.98,55.47,55.40,37.08,36.65,29.48, 28.24,24.94,24.41,21.32. IR (KBr): 3439,2936, 1516,1464, 1453, 1265 cnrl MS (El): 391 (M+-C1,100).
Příklad 101
Hydrochlorid trans - 8-chlor-6 -(3,4-dimethoxybenzyl)-2,3,4,4a,
5,6,7,11c-oktahydro-1H-indolo[2,3-c]chinolinu
158
Suspenze odpovídajícího hydrochloridu tryptaminu 3E (1 mmol) a odpovídajícího 4-alkyliden-2-methoxazolin-5-onu (1,2 mmol) v IN kyselině chlorovodíkové (3 ml) se refluxuje pod Ar atmosférou po 72 h. Po této době sereakční směs nechá vychladnout na teplotu místnosti a zfiltruje se. Surová pevná látka se čistí rychlou chromatografií za použití dichlormethanu/methanolu (9:1) jako elučního činidla.
výtěžek: 47 %, t.t.> 250 °C 1H NMR (DMSO-cfc), δ: >11.0 (s, 1H), 9.75 (broad s, 1H), 8.90 (broad s, 1H), 7.64 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 7.8 Hz 1H), 7.15-7.00 (m, 4H), 4.90-4.80 (broad s, 1H), 3.74 (s, 6H),3.70-3.60 (m, 1H), 3.25-2.85 (m, 4H), 2.20-2.15 (m, 1H), 1.95-1.25 (na, 6H). 13c NMR (DMSO-dó), δ: 148.72, 148.00,133.46,131.35,128.00,127.08,121.86,121.13,120.28,119.01,115.99,113.41, 111.98,111.66,59.62,55.53,55.42,54.98,37.24,36.49,29.23,28.25,24.88,24.34. IR (KBr): 3428, 2938,1518,1250 cm-1. MS (El): 410 (M+-HC1,100).
Příklad 102
Hydrochlorid trans-6-(3,4-dimethoxybenzyl)-8,10-dimethyl2,3,4,4a,5,6,7,1lc-oktahydro-1H-indolo[2,3-c]chinolinu 4h
Suspenze odpovídajícího hydrochloridu tryptaminu 3f (1 mol) a odpovídajícího 4-alkyliden-2-methyloxazolin-5-onu (1,2 mmol) v IN kyselině chlorovodíkové (3 ml) se refluxuje pod Ar atmosférou 72 h. Po této době se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a odfiltruje. Surová pevná latka se čisti rychlou chromatografií za použití dichlormethanu/methanolu (9:1) jako elučního činidla.
Výtěžek: 78 %, t.t. 198-202 °C. 1H NMR (DMSO-cfc), δ: 10.88 (s, 1H), 9.81 (broad s, 1H), 8.78 (broad s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.10-6.90 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.90-4.75 (broad s, 1H), 3.74 (s, 6H), 3.25-3.10 (m, 2H), 3.10-2.80 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 3H), 1.60-1.10 (m, 3H).
13C NMR (DMSO-dó), δ: 148.65 147.87,134.44/129.55,128.17,127.59,125.13, 123.68,121.90,120.36,117.05,113.64,111.89,110.04,59.89,55.78,55.41,37.17, 36.56,29.47,28.21,24.94,24.43,21.26,17.09. IR (KBr): 3450,2936,1516,1493,1264, 1240 cm-1. MS (El): 405 (M+-C1,100).
159
Příklad 103
Hydrochlorid trans-7-(3,4-dimethoxybenzyl)-11-methyl1,2,3,4,5,5a,6,7,8,12a-dekahydrocyklohepta]a]pyrido[3,4-b] indolu (4i)
Suspenze odpovídajícího hydrochloridu tryptaminu 3 g (1 mmol) a odpovídajícího 4-alkyliden-2-methyloxazolin-5-onu (1,2 mmol) v IN kyselině chlorovodíkové (3 ml) se refluxuje pod Ar atmosférou po 72 h. Po této době se reakční směs nechá vychladnout na teplotu místnosti a zfiltruje se. Surová pevná látka se čistí rychlou chromatografií za použití dichlormethanu/methanolu 9:1) jako elučního činidla.
Výtěžek: 35 %, t.t. 187 -19 0 °C 1H NMR (DMSO-tfc), δ: >11.0 (s, 1H), 9.66 ( (broad s, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 6.92 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.65-6.56 (m, 2H) 4.80-4.70 (broad s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.00-2.90 (m, 1H),2.90-2.70 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.35-2.20 (m, 1H), 1.80-1.30 (m, 8H), 0.85-0.65 (m, 1H). 13C NMR (DMSO-dó), δ: 148.56 147.96,135.12,128.81,128.05,127.27, 125.32,123.09,121.73,118.97,113.32,111.85,111.31,110.51,55.60,55.08,54.97, 51.48,36.97,36.24,32.74,31.88,26.37,24.88,24.14,21.30. IR (KBr): 3414,3343, 2932,2859,1516,1265 cm“1. MS (El): 405 (M+;/fl00), 335 (20).
Příklad 104
Hydrochlorid trans-9-methyl-5-(l-naftylmethyl)1,2,3,4,5,5a,6,7,8,12a-dekahydrocyklohepta]a]pyrido[3,4-b]indolu (4j)
Suspenze odpovídajícího hydrochloridu tryptaminu 3a (1 mmol) a odpovídajícího 4-alkyliden-2-methyloxazolin-5-onu (1,2 mmol) v IN kyselině chlorovodíkové (3 ml) se refluxuje pod Ar atmosférou 72 h. Po této době se reakční směs nechá vychladnout na teplotu místnosti a zfiltruje se. Surová pevná
160 látka se čistí rychloucchromatografií za použití dichlormethanu/methanolu (9:1) jako eluentu.
Výtěžek 7 8 %,t.t.> 200 °C.. lH NMR (DMSO-cfc), δ: >11.0 (s, 1H), 10.45 (broad s, 1H), 9.03 (broad s, 1H), 8.46 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.12-7.90 (m, 3H), 7.707.40 (m, 3H), 7.40-7.25 (m, 2H), 6.96 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.15-4.90 (broad s, 1H), 4.45-4.30 (m, 1H), 3.65-3.50 (m), 3.15-2.95 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.00-1.70 (m, 4H), 1.60-1.35 (broad s, 1H). NMR (DMSO-dg), δ: 134.59,133.86,131.63,131.32, 129.92,129.18, 128.86,128.07, 127.74, 126.38,125.96, 125.83, 125.48,124.08,123.20, 118.52,111.31,110.97, 61.78, 55.76,37.40, 35.13, 25.49, 25.12, 21.32, 20.67. IR (KBr): 3445,3231,2949,2878,2780, 793 cm'!. MS (El): 367 (M+-C1,100).
Příklad 105
Hydrochlorid trans-10-methyl-6 -(1-naftylmethyl)2,3,4,4a,5,6,Ί ,11c -oktahydro-1H-indolo[2,3-c]chinolinu (4k)
Suspenze odpovídajícího hydrochloridu tryptaminu 3d (1 mmol) a odpovídajícího 4-alkyliden-2-methyloxazolin-5-onu (1,2 mmol) v IN kyselině chlorovodíkové (3 ml) se refluxuje pod Ar atmosférou po 72 h. Po této době se reakční směs nechá ochladit na teplotu místnosti a zfiltruje se. Surová pevná látka se čistí rychlou chromatografií za použití dichlormethanu/methanolu (9:1) jako eluentu.
Výtěžek 80 %, t.t. > 200 °C IhNMR (DMSO-d6), δ: >11.0 (s, 1H), 8.40 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.70-7.40 (iri, 4H), 7.35 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.15-4.90 (broad s, 1H), 4.50-4.30 (m, 1H), 3.50-3.10 (m, 2H), 3.10-2.82 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.10-1.20 (m, 7H). 13C NMR (DMSO-dó), δ: 135.05,134.90,133.85, 131.79,131.28, 129.36, 128.93, 128.07,127.56,126.33,125.94, 125.83, 125.41, 124.02, 123.10, 119.54, 111.27,109.61, 59.72, 53.97, 36.73, 35.27, 29.47, 28.37, 24.92, 24.36, 21.34. IR (KBr): 3447,3235,2936,2857,1450,790 cm-1. MS (El): 381 (M+-C1,100).
161
Příklad 106
Hydrochlorid trans-8,10-dimethyl-6-(l-naftylmethyl)2,3,4,4a,5,6,7,11c-oktahydro-1H-indolo[2,3-c]chinolinu (41)
Suspenze odpovídajícího hydrochloridu tryptaminu 3f (1 mmol) a odpovídajícího 4-alkyliden-2-methyloxazolin-5-onu (1,2 mmol) v IN kyselině chlorovodíkové (3 ml) se refluxuje pod Ar atmosférou po 72 h. Po této době se reakční směs nechá vychladnout na teplotu místnosti a zfiltruje se. Surová pevná látka se čistí rychlou chromatografií za použití dichlormethanu/methanolu (9:1) jako eluentu.
Výtěžek: 77 %, t.t. >200 °C. Ih NMR (DMSO-cfe), δ: >11.0 (s, 1H), 10.11 (broad s, 1H), 8.52 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.35 (broad s, 1H), 8.02 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.71-7.46 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.10-4.90 (broad s, 1H), 4.70-4.50 (m, 1H), 3.40-3.20 (m, 2H), 3.10-2.80 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.05-1.90 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.60-1.20 (m, 4H). 13C NMR (DMSO-dč), δ: 134.57,133.87,131.95,131.42,129.29,129.11,128.81, 128.04,127.71,126.21,125.91,125.83,125.14,124.46,123.91,120.46,117.14,110.25, 59.65,54.03,36.66,35.25,29.47,28.32,24.94,24.35,21.26,17.30. IR (KBr): 3449, 2934,2859,2791,1449, 779 οηΛ MS (El): 395 (M+-C1,100).
Příklad 107
Hydrochlorid trans-spiro-6,6 -[2-(3,4-dimethoxy)-1,2,3,4tetrahydronaftyl] -10-methyl- 2,3,4,4a,5,6,7,lla-oktahydro-lHindolo[2,3-c]chinidinu 4m
Suspenze odpovídajícího hydrochloridu tryptaminu 3a (l mmol) a odpovídajícího 4-alkyliden-2-methyloxazolin-5-onu (1,2 mmol) v IN kyselině chlorovodíkové (3 ml) se refluxuje pod Ar atmosférou 72 h. Po této době se reakční směs nechá vychladnout na teplotu místnosti a zfiltruje se. Surová pevná látka se čistí rychlou chromatografií za použití dichlormethanu/methanolu (9:1) jako eluentu.
162
Epimerní směs. Výtěžek 89 %. 1H NMR (DMSO-φ, δ: >11.0 (s, 1H),
10.12 (broad s, 1H), 8.72 (broad s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.90-6.60 (s, 3H),
3.75 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.30-2.80 (m, 5H), 2.35 (s, 3H), 2.00-1.20 (m, 6H). 13C
NMR (DMSO-dó), δ: 147.44,134.84,134.32,133.98,127.42,126.53,126.35,125.25,
125.13, 123.60, 123.25,122.98, 119.56,119.43,112.05,111.48, 111.27, 108.78, 108.60,
57.83,57.50,56.07,55.56,36.40, 31.91,30.74,29.39,29.21,28.73,28.41,24.92,24.38,
23.83,21.30. IR (KBr): 3440, 2950,1518, 1200, 1110, cm’l. MS (El): 417 (M+-C1
100).
Příklad 108
Hydrochlorid trans-1-(3,4-dimethoxybenzyl)-3,4,6-trimethyll,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido [3,4-b]indolu 4n
Hydrochlorid trans-3-(2-amino-1,2-dimethylethyl)-5methylindolu 3h se připraví za použití v podstatě stejného postupu jako v příkladu 90; avšak aziridin byl 2c.
Výtěžek 71 % . 1H NMR (CD3OD),5: 7,45 (s, 1H), 7.32 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.19 (s,
1H), 7.00 (dd, J= 8.4 and 1.5 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.28 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 2.47(s, 3H), 1.48 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.38 (d, J= 6.6 Hz, 3H). 13C NMR (CD3OD), δ: 136.89,129.19,127.68,124.46,123.69,119.09,115.41,112.44,53.51,36.62,21.71,
17.06,16.49.
Suspenze odpovídajícího hydrochloridu tryptaminu 3h (1 mmol) a 6,7-dimethoxytetralin-2-onu (1,2 mmol) v IN kyselině chlorojvodíkové (3 ml) se refluxuje pod Ar atmosférou 7 2 h.
Po této době se reakční směs nechá vychladnout na teplotu místnosti a zfiltruje. Surová pevná látka se čistí rychlou chromatografií za použití dichlormethanu/methanolu (9:1) jako eluentu.
........>
Výtěžek 32 %, t.t. 19 5 až 199 °C. lH NMR (DMSO-cfe), δ: >11.0 (s, 1H), 9.40 (broad s, 1H), 8.90 (broad s, 1H), 7.40 (s, ÍH), 7.30 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.96-6.90 (m, 3H), 4.90-4.80 (broad s, 1H), 3.73 (s, 3H),3.72 (s, 3H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.20-3.00 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.46 (broad s, 3H), 1.40 (broad s, 3H). 13C NMR (DMSO-d6), δ: 148.66 147.93,135.00,129.21,127.40,125.40,122.97,121.82, 119.07,113.56,111.95,111.24,110.34,57.32,55.43,55.33,54.60,36.46,32.56,21.24,
163
17.06,15.92. IR (KBr): 3438, 2936,1518,1464,1265,1242,1040 cm‘l MS (El)· 365 (M+-C1,100).
Příklad 109
Hydrochlorid cis-3-(2-amino-cyklohexyl)-5-methylindolu hydrochlorid cis-6-(3,4-dimethoxybenzyl)-10-methyl2,3,4,4a,5,6,7,llc-oktahydro-1H-indolo[2,3-c]chinolinu 4o
Titulní sloučenina 3i se připraví podle postupu popsaného Scmuszkoviczem J. a spol., Tetrahedron, 1991, 47, 8653, vychází se z 5-methylindolu la.
T.t. 86 až 9 0 °C. 1HNMR (CD3OD), Ó: 7,38 (s, 1H), 7.26 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.2,1H), 3.90-3.70 (m, 1H), 3.55-3.38 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.402.35 (m, 1H), 2.10-1.79 (m, 4H), 1.75-1.50 (m, 3H). 13C NMR (CD3OD), δ: 136.75, 129.27,127.88,124.63,123.51,118.71,114.49,112.34,52.60,36.79,29.52,26.44, 25.85,21.68,21.00. IR (KBr): 3401,3017,2932, 2863,1561,1489 cm'1. MS (El): 229 (M+-C1,100).
Způsob přípravy konečného produktu 4o je ilustrován následujícícm schématem:
4o
OMe
T.t. 167 až 171 °C.
164 !h NMR (DMSO-dé), δ: >11.0 (s, 1H), 8.87 (broad s, 2H), 7.29· 7.20 (m, 3H), 7.12-6.85 (m, 3H), 4.95-4.80 (broad s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.70-3.60 (m), 3^3.00 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.40-2.00 (m), 1.95-1.20 (m, 6H). 13c NMR (DMSO-cfe), δ: 148.67 147.87,134.80,128.71,128.43,127.63,125.45,123.32, 121.75,117.82,1J13.59,111.91, 111.30,111.34,56.99,55.46,55.12,36.12, 36.65,28.42, 27.49, 24.94,24.39,21.23,19.17. IR (KBr): 3439,2934,1516,1263 cm'1. MS (El): 390 (M+-C1H, 100).>
Jak je uvedeno výše, sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou použitelné při blokování účinku serotoninu nebo jiných antagonistů na 5-HT2A, 5-HT2B a/nebo 5-HTlc receptory. Předložený vynález také poskytuje způsob blokování 5-HT2A, 5HT2B nebo 5-HTlc receptorů v savcích, zahrnující podání savci, vyžadujícímu blokování 5-HT2Aí 5'HT2B nebo 5-HTic receptorů, dávky sloučeniny podle vynálezu, blokující receptor.
Jedním zvláště vhodným provedením tohoto vynálezu je, že poskytuje selektivní ligandy pro 5HT2B receptor. Sloučeniny s vysokou afinitou pro 5HT2B receptor jsou obecně křížově reaktivní s 5HT2c receptorem. Nyní 5HT2B mohou být selektivně modulovány za použití sloučenin podle tohoto vynálezu v dávkách uvedených výše pro blokování účinků agonistů na 5HT2B receptory. Selektivní afinita může poskytnout léčby s menšími vedlejšími účinky a budou usnadňovat vývoj dalších terapeutických činidel.
Sloučeniny, vykazující aktivitu na 5HT2B receptorů jsou vhodné pro léčení chorob spojených s modulací 5HT2B receptorů. Například sloučeniny, mající 5HT2B antagonistickou aktivitu redukují spasticitu kolonu. Tyto sloučeniny jsou vhodné pro léčení poruch funkce střeva, zahrnujících syndrom dráždivého tračníku a symptomy spojené se syndromem
165 dráždivého tračníku. Antispasmatický účinek takových sloučenin může redukován abdominální bolest spojenou s funkčními střevními poruchami. Dále je 5HT2b receptor lokalizován v jiných orgánech jako je mozek, měchýř, krevní cévy, žaludek a děloha, což indikuje, že 5HT2b jsou zprostředkovány další stavy.
Sloučeniny, demonstrující aktivitu na 5HT2b receptorů mohou být použity při léčbě nebo prevenci stavu spojených s modulací 5HT2a receptorů. Příklady takových stavů zahrnují hypertenzi, poruchy spánku, halucinogenní aktivitu, psychózu, úzkost, depresi, termoregulaci, poruchy příjmu potravy a hypotenzi, Leonard B.E., International Clinical
Psychopharmacology, 7, 13-21 (1992).
Výraz receptor blokující dávka znamená množství sloučeniny nezbytné pro blokování cílového receptorů, vybraného ze skupiny, zahrnující 5-HT2a» 5-HT2b a 5'HTlc receptorů u savce. Účinné sloučeniny jsou účinné v širokém rozmezí dávky. Například dávky na den budou normálně spadat do rozsahu asi 0,05 až asi 250 mg/kg tělesné hmotnosti. Při ošetření dospělých lidí je preferováno rozmezí asi 0,5 až 100 mg/kg, v jedné nebo rozdělených dávkách. Rozmezí asi 5 mg/kg až asi 60 mg/kg a zvláště preferováno je asi 10 mg/kg až asi 50 mg/kg. Nicméně je třeba chápat, že množství sloučeniny aktuálně podávané bude stanoveno lékařem vzhledem k relevantním okolnostem, zahrnujícím stav, který je léčen, volbu podávané sloučeniny, věk, hmotnost a odezvu jednotlivého pacienta, obtížnost pacientových symptomů a volbu cesty podání a proto výše uvedená dávková rozmezí nejsou míněna jako omezující rozsah vynálezu jakýmkoliv způsobem. Sloučeniny mohou být podávány mnoha způsoby jako je orální, transdermální, subkutánní, intranasální, intramuskulární a intravenozní podání.
166
I když je možné podávat sloučeninu podle vynálezu přímo bez jakékoliv formulace, je výhodné sloučeniny podávat ve formě farmaceutické formulace, zahrnující farmaceuticky přijatelnou přísadu a alespoň jednu sloučeninu podle vynálezu. Takové kompozice obsahují od asi 0,1 procenta hmotnostního do asi 90,0 procent hmotnostních předložené sloučeniny. Proto předložený vynález také poskytuje farmaceutické formulace, obsahující sloučeninu podle vynálezu a její farmaceuticky přijatelnou přísadu.
Při výrobě kompozic podle předloženého vynálezu se účinná složka obvykle smísí s přísadou, kterou může být nosič nebo ředidlo nebo může být zřděna nosičem nebo uzavřena v nosiči, který může být ve formě kapsle, sáčku, papíru nebo jiného kontejneru. Jestliže' nosič slouží jako ředidlo, může to být pevný, polopevný nebo kapalný materiál, který působí jako vehikulum, přísada nebo medium pro účinnou složku. Kompozice může tak být ve formě tablet, pipulek, prášků, lozengů, sáčku, prášků v oplatce, elixírů, emulzí, roztoků, sirupů, suspenzí, aerosolů (jako pevných nebo v kapalném mediu) a měkkých a tvrdých želatinových kapslí.
Sloučeniny ypodle předloženého vynálezu mohou být doručovány transdermálně, je-li to žádoucí. Odborníkům v oboru jsou dobře známé transdermální permeační enhancery a doručovací systémy, zahrnující náplasti a podobně.
Příklady vhodných nosičů, přísad a ředidel zahrnují laktozu, dextrozu, sacharozu, sorbitol, mannitol, škroby, akaciovou gumu, fosforečnan vápenatý, algináty, křemičitan vápenatý, mikrokrystalickou celulózu, polyvinylpyrrolidon, celulózu, tragant, želatinu, sirup, methylcelulozu, methyl- a propylhydroxy-benzoáty, talek, stearát hořečnatý, vodu a minerální olej. Formulace mohou také zahrnrovat smáčecí
167 činidla, emulgační a suspendační činidla, chránící činidla, sladící činidla nebo ochucovací činidla. Formulace podle vynálezu mohou být formulovány tak, že poskytují rychlé, udržované nebo zpožděné uvolnění účinné složky po podání pacientovi při použití postupů dobře v oboru známých.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být doručovány transdermálně za použití známých transdermálních doručovacích systémů a přísad. Nejvýhodněji je sloučenina podle vynálezu smísena s látkamu zvyšujícími permeaci, které zahrnují, ale nejsou tak omezeny, polyethylenglykol monolaurát a azacykloalkan-2-ony a inkorporována do náplastového nebo podobného doručovacího systému. Další přísady, zahrnující gelovací činidla, emulgátory a pufry, mohou být přidána podle potřeby ke transdermálnímu přípravku.
Pro orální podání může být sloučenina podle tohoto vynálezu smísena s nosiči a ředidly a tvarována do tablet nebo uzavřena v želatinových kapslích.
Kompozice jsou výhodně formulovány v jednotkové dávkové formě, obsahující každá asi 1 až asi 500, výhodněji 5 až asi 300 mg účinné složky. Výraz jednotková dávková forma označuje fyzicky oddělené jednotky vhodné jako jednokové dávky pro lidské subjekty a jiné savce, každá jednotka obsahující předem stanovené množství účinného materiálu vypočtené pro dosažení požadovaneého terapeutického účinku ve spojení se vhodným farmaceutickým nosičem.
Nové sloučeniny jsou účinné v širokém dávkovém rozmezí. Například denní dávky budou normálně spadat do rozmezí asi 0,05 až asi 250 mg/kg tělesné hmotnosti. Při léčení dospělých lidí je preferováno rozmezí asi 0,5 až 100 mg/kg, v jediné nebo rozdělených dávkách. Rozmezí asi 5 mg/kg do asi 60 mg/kg
168 a asi 10 rag/kg až asi 50 mg/kg jsou zvláště preferována. Je však zřejmé, že aktuálně podávané množství sloučeniny bude stanoveno lékařem podle okolností, zahrnujících léčený stav, volbu podávané sloučeniny, věk, hmotnost a odezvu jednotlivého pacienta, obtížnost pacientových symptomů a zvolenou cestu podání a proto výše uvedené rozmezí není zamýšleno jako omezující rozsah vynálezu jakýmkoliv způsobem. Sloučeniny mohou být podávány různými způaoby jako orálně, transdermálně, subkutánně, intranasálně,intramuskulárně, rektálně a intravenozně.
Farmaceutické kompozoice sloučeniny podle předloženého vynálezu nebo jejich solí nebo solvátů, jsou nejvýhodněji produkovány formulací aktivní sloučeniny do jednotkové dávkové formy s farmaceutickým nosičem. Určité příklady jednotkových dávkových forem jsou tablety, pilulky, prášky, vodné a nevodné orální roztoky a suspenze, transdermální doručovací zařízení a náplasti a parenterální roztoky balené v kontejnerech, obsahujících bud jednu nebo více jednotkových dávek a mohou být schopny rozdělení do jednotlivých dávek. Některé příklady vhodných farmaceutických nosičů zahrnují želatinové kapsle, cukry, obsahující laktozu a sacharozu, škroby jako je kukuřičný škrob a bramborový škrob, celulózové deriváty jako je sodná karboxymethylceluloza, ethylceluloza, methylceluloza a ftalát acetát celulózy, želatinu, talek, kyselinu stearovou, stearát hořečnatý, rostlinné oleje jako je podzemnicový olej, olej bavlníkových semen, sezamový olej, olivový olej a kakaový olej, propylenglykol, glycerin, sorbitol, polyethylenglykol, voda, agar, kyselina alginová, isotonický salinický roztok, fosfátové pufrové roztoky, kyselina mléčná, kyselina glykolová, mikrokrystalická celulóza, kaolin, mannitol, dikalciumfosfát, chlorid sodný, stearát hořečnatý, krc^armeloza, kyselina alginová, škrobglykolát sodný, laurylsulfát jakož i jiné kompatibilní
169 substance používané ve farmaceutických přípravcích. Účinná sloučenina může být připravena jako mikročástice za použití biodegradabilních polymerů nebo jiných známých metod. Kompozice může být připravena za použití známé formulační technologie pro poskytnutí rychle uvolňujících, udržovaně uvolňujících nebo cíleně doručujících kompozic. Kompozice podle tohoto vynálezu mohou obsahovat jiné složky jako jsou barvící činidla, příchutě a/nebo ochranné látky. Kompozice mohou obsahovat další terapeutická činidla, například antacida nebo analgetika.
Výrobek bude obsahovat obalový materiál. Obalový materiál bude výhodně zahrnovat kontejner. Preferovaný kontejner a obalový materiál může být vybrán za použití charakteristik sloučeniny, která se balí. Například preferovaný kontejner může být sklo, plast, folie, zatavitelný bublinkový obal, čirý, ambrový a může zahrnovat další známou farmaceutickou obalovou technologii. Obal může zahrnovat rysy jako je bavlna, oxid křemičitý nebo jiná sušící činidla a/nebo odměřovací zařízení. Výrobek by měl obsahovat štítek, uvádějící, že kompozice je vhodná pro léčení stavu spojeného s 5-HT2B receptorovou stimulací malfunkce. Nejvýhodněji je stav vybrán ze skupiny, zahrnující urinární inkontinenci, měchýřovou dysfunkci, kardiovaskulární poruchu a respirační poruchu.
Za účelem ilustrace úplného provedení tohoto vynálezu jsou poskytnuty následující formulační příklady. Příklady jsou pouze ilustrativní a nejsou míněny jako omezující rozsah vynálezu. Formulace mohou být použity s jakoukoliv sloučeninou podle předloženého vynyálezu jako účinnou sloučeninou.
170
Formulace 1
Tvrdé želatinové kapsle se připraví za následujících složek:
množství na kapsli hydrochlorid (+/-)-6-ethyl 8-chlor-1- [(3,4-dimethoxyfenyl)methyl]-1,2,3,4tetrahydro-9H-
pyrido [3,4-b]indolu 250 mg
sušený škrob 200 mg
stearát hořečnatý 10 mg
460 mg
Výše uvedené složky se smísí a plní do
želatinových kapslí v množst vích 460 mg
použití koncentrace hmotnostně (%)
55,0
43,0
2,0
100,0 tvrdých
Formulace 2
Kapsle, obsahující každá 20 mg léčiva, se připraví za použití následujících složek:
množství na kapsli (Z)-2-butendioát 6-methyl8-ethyl-l-[(3-brom-4-chlor fenyl)methyl] -1,2,3,4tetrahydro-9Hpyrido[3,4-b]indolu 20 mg koncentrace hmotnostně (%)
10,0 škrob mg
44,5 mikrokrystalická celulóza stearát hořečnatý mg mg
44,5
1,0
200 mg
100,0
Účinná složka, celulóza, škrob a stearát hořečnatý se smísí, protlačí se sítem č. 45 mesh U.S. a naplní se do tvrdých želatinových kapslí.
172
Formulace 3 koncentrace hmotnostně (%)
Kapsle, obsahující každá 100 mg léčiva, se připraví za použití následujících složek:
množství na kapsli (Z) -2-butendioát 6-methyl1- [ (3-methylaminofenyl)methyl]-1,2,3,4tetrahydro-9Hpyrido[3,4-b]indolu 100 mg 30,0 polyoxyethylensorbitan monooleát škrobový prášek mg
250 mg
0,02
69,98
400 mg
100,0
Výše uvedené složky se intenzivně promísí a umístí do prázdně želatinové kapsle.
173
Formulace 4
Tablety, obsahující každá připraví následovně:
množsť kapsli (Z)-2-butendioát 6-fluor 8-fenoxy-l-[(4-ethoxyfenyl)methyl]-1,2,3,4tetrahydro-9Hpyr ido[3,4-b]indolu škrob mikrokrystalická celulóza polyvinylpyrrolidon (jako 10% roztok ve vodě) sodný karboxymethylškrob stearát hořeěnatý talek mg účinné složky, se í na koncentrace hmotnostně (%)
10 mg 10,0
45 mg 45,0
3 5 mg 35,0
4 mg 4,0
4,5 mg 4,5
0,5 mg 0,5
1 mg 1,0
100 mg 100,0
Účinná složka, škrob a celulóza se protlačí sítem US č. 45 mesh a intenzivně se promísí. Roztok polyvinylpyrrolidonu se smísí s výslednými prášky, které pak se protlačí US sítem č. 14 mesh. Takto získané granule se suší při 50 až 60 °C a
174 protlačí se sítem US mesh č. 18. Sodný karboxymethylškrob, stearát hořečnatý a talek předem protlačené US sítem č. 60 a pak se přidají ke granulím, které po smísení, se slisují na tabletovacím stroji za získání tablet o hmotnosti 100 mg.
Formulace 5
Tabletová formulace může být uvedených složek:
připravena za použití dále množství na kapsli (Z)-2-butendioát 5,6-difluor1-(1-(3-dimethylamino-fenyl)methyl)-1,2,3,4koncentrace hmotnostně (%) tetrahydro-9Hpyrido[3,4-b]indolu 250 mg
38,0 mikrokrystalické celulóza 400 mg
60,0 oxid křemičitý 10 mg odkouřený
1,5 kyselina stearová mg
0,5
5 mg
100,0
Složky se smísí hmotnosti 665 mg.
a slisují do formy tablet, každá o
Formulace 6
Suspenze, obsahující každá 5 mg léčiva na 5ml dávku, obsahuje:
175 na 5 ml suspenze (Z)- 2-butendioát 3-methyl-5chlor-6-methyl-1-(1-(3-dimethylamino-fenyl)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro9H-pyrido-[3,4-b]indolu 5 mg sodná karboxymethylceluloza 50 mg
sirup 1,25 ml
roztok kyseliny benzoové 0,10 ml
příchut q.v.
barvivo q.v.
voda q.s. do 5 ml
Léčivo se protlačí sítem US č. 45 mesh a smísí se se sodnou karboxymethylcelulozou a sirupem za vzniku hladké pasty.Roztok kyseliny benzoové, příchut a barvivo se zředí malým množstvím vody a přidá se za míchání k pastě. K získání požadovaného objemu se přidá potřebné množství vody.
176
Formulace 7
Připraví se aerosolový složky:
roztok , obsahující následující koncentrace hmotnostní (procenta) hydrochlorid 5-propyl6-ethyl-1-[(3,4-dimethoxyfenyl)-methyl]-1,2,3,4tetrahydro-9H-pyrido[3,4 -b] indolu ethanol
Propellant 22 (chlordifluormethan)
0,25
29,75
70,00
Účinná sloučenina se smísí částech přidá k Propellantu 22, převede se do plnícího zařízení, naplní do kontejneru z nerezové zbývajícím množstvím propellantu. připevní ventilové jednotky.
100,00 s ethanolem a směs se po ochladí se na -30 °C a Požadované množství se pak oceli a zředí se dále Potom se ke kontejneru
177
Formulace 8
Injekční přípravek se připraví následovně:
množství na vsádku (Z)-2-butendioát 6-(l-methylethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1(1-(4-dimethylaminonaftalenyl)methyl)-9H-pyrido[3,4b]indol 50 mg
Devazepide pro injekci q.s.
Sloučenina nebo její vhodná sůl se rozpustí například v ethanolu a nechá projít 0,2 mikrometrovým filtrem. Podíly filtrovaného roztoku se vloží do ampulí nebo lahviče, uzavřou a sterilizují.
Formulace 9
Tablety, obsahující 10 mg účinné následovně:
složky, se vyrobí množství na tabletu koncentrace hmorn.(procenta) (Z)-2-butendioát 7,8,9,10tetrahydro-10 -(1-(2-dimethylaminonaf talenyl)methyl) - HH-benzo [g] -
pyrido[3,4-b]indolu 6 g 2,0
kukuřičný škrob 200 g 7 8,0
mikrokrystalické celulóza 46 g 18,0
178
Sterotex Powder HM g 1,5 čištěná voda
300 ml
100 mg 100,0
Účinná složka, škrob a celulóza se společně smísí v planetárním mixéru a míchají 2 minuty. Přidá se voda ke kombinaci a míchá se 1 minutu. Výsledná směs se nanese na misky a suší v horkovzdušné sušárně při 50 °C až do dosažení hladiny vlhkosti 1 až 2 procenta. Sušená směs se pak mele pomocí zařízení Fitzmill přes #RH2B a zpětně se přidá do mleté směsi. Směs se zpracovává v bubnu po 5 min za jeho otáčení. Raznicí o vhodné velikosti se vytvoří slisované tablety 50 mg, 150 mg a 200 mg.
Formulace 10
Byly připraveny kapsle, obsahující následující složky:
množství na koncentrace kapsli hmotn.
(procenta) (Z)- 2-butendioát (+/-)-6-methyl1-(1-(3-ethylaminonaftalenyl)-1ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-9H-
pyrido[3,4-b]indolu 200 mg 49,0
laktoza USP 200 mg 49,0
Serotex Powder 10 ma 2.0
410 mg 100,0
179
Výše uvedené složky se smísí a naplní do tvrdých želatinových kapslí v množstvích 410 mg.
Formulace 11
Připraví se tvrdé želatinové kapsle, následující složky:
obsahuj ící množství na kapsli koncentrace hmotn. (procenta) hydrochlorid trans-9-methyl5-(1-naftylmethy1)-1,2,3,4 4a,5,6,lOc-oktahydrocyklo-
penta[a[pyrido[3,4-b]indolu 250 mg 55,0
sušený škrob 200 mg 43,0
stearát hořečnatý 10 mg 2,0
460 mg 100,0
Výše uvedené složky se smísí a naplní do tvrdých
želatinových kapslí v množstvích 460 mg.
180
Formulace 12
Připraví se kapsle, obsahující následující složky:
množství na kapsli koncentrace hmotn. (procenta) hydrochlorid spiro-6,6 [2 - (3,5 dimethoxy)-1,2,3,4 -tetrahydronaftyl]10-methyl- 2,3,4,4a,5,6,10c-oktahydro-
1H-indolo[2,3-c]-chinnuklidinu 250 mg 55,0
škrob 89 mg 44,5
mikrokrystaiická celulóza 89 mg 44,5
stearát hořečnatý 2 mg 1,0
200 mg 100,
Účinná složka, celulóza, škrob a stearát hořečnatý se smísí, protlačí sítem US č. 45 mesh a naplní do tvrdé želatinové kapsle.
Formulace 13
Vyrobí se kapsle, obsahující každá množství na kapsli hydrochlorid spiro-6,6-[2100 mg léčiva:
koncentrace hmotn.(procenta)
181 (3 - fluor-4-methoxy)-1,2,3,4tetrahydronaftyl]-10-methyl2,3,4,4a,5,6,7,lla-oktahydro1H-indolo[2,3-c]-chinnuklidinu 100 mg 30,00 polyoxyethylen sorbitan monooleát mg 0,02 škrobový prach
250 mg 69.98
350 mg 100,00
Výše uvedené složky se intenzivně misi a umístí do prázdné želatinové kapsle.
Formulace 14
Tablety, obsahující 10 mg účinné složky, se připraví následovně:
tartrát 8-fluor-10-fenoxy6-(1-naftylmethyl)2,3,4,4a,5,6,7,11c -oktahydro1H-indolo[2,3-c]chinolinu škrob mikrokrystalická celulóza polyvinylpyrrolidon (jako 10% roztok ve vodě)
množství koncentrace
na tabletu hmotn.(procenta)
10 mg 10,0
45 mg 45,0
35 mg 35,0
4 mg 4,0
182
sodný karboxymethyl škrob 4,5 mg 4,5
stearát hořečnatý 0,5 mg 0,5
talek 1 mg 1/0
100 mg 100,0
Účinná složka, škrob a celulóza se protlačí sítem US No. 45 mesh a intenzivně se promísí. Roztok polyvinylpyrrolidonu se smísí s výslednými prášky, které se pak protlačí sítem US No. 14 mesh. Takto vyrobené granule se suší při 50 až 60 °C a protlačí sítem US No. 18 mesh. Potom se granulím přidá předem promísený sodný karboxymethylškrob, stearát hořečnatý a talek, protlačené US sítem No. 60 mesh, a po smísení se slisuje na tabletovacím zařízení za získání tablety o hmotnosti 100 mg.
Formulace 15
Připraví se tabletová formulace za použití následujících složek:
množství na tabletu koncentrace hmotnostní (procenta)
8-methyl-10-methoxy 6-(1-naftylethyl)2,3,4,4a,5,6,7,11coktahydro-1H-indolo [2,3-cJchinolin mikrokrystalická celulóza
250 mg 38,0
400 mg 60,0
183 oxid křemičitý odkouřený 10 mg 1,5 kyselina stearová 5 mg 0,5
665 mg 100,0
Složky se smísí a slisují za vzniku tablet o hmotnosti 665 mg každá.
Formulace 16
Suspenze, obsahující každá 5 mg léčiva na 5 ml dávku mají následující složení:
na 5 ml suspenze
8-chlor -10-cyklopropyl6-(1-naftylethyl)2,3,4,4a,5,6,7,llcoktahydro-1H-indolo[2,3-c]chinolin 5 mg sodná karboxymethylceluloza 50 mg sirup 1,25 ml roztok kyseliny benzoové 0,10 ml příchut q.v.
barvivo q.v.
voda
q.s. do 5 ml
184
Léčivo se protlačí sítem US No.45 mesh a smísí se sodnou karboxymethylcelulozou a sirupem za vzniku hladké pasty. Roztok kyseliny benzoové, příchut a barvivo se zředí malým množstvím vody a za míchání se přidá k pastě. Pro dosažení požadovaného objemu se přidá dostatečné množství vody.
Formulace 17
Připraví se aerosolový roztok, obsahující následující složky:
koncentrace hmotnostní (procenta) maleát spiro-6,6 -[2 -(3-ethyl4-ethoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaftyl]10-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,11aoktahydro-1H-indolo[2,3-c]chinnuklidinu 0,25 ethanol 29,75
Propellant 22 (chlordifluormethan) 70,00
100,00
Účinná sloučenina se smísí s ethanolem a směs se po částech přidá k Propellantu 22, ochladí se na -30 °C a převede do plnícího zařízení. Požadované množství se pak naplní do kontejneru z nerezové oceli a zředí se dále zbývajícím množstvím propellantu. Pak se ke kontejneru připojí ventilová jednotka.
185
Formulace 18
Připraví se tabletová formulace za použití následujících složek:
množství na tabletu koncentrace hmotnostní (procenta) maleát spiro-6,6 - [2 -(3-ethyl-4 ethoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-6-methylnaftyl] -10-methyl-2,3,4,4a,5,6,7,11aoktahydro-1H-indolo[2,3-c]chinuklidinu 250 mg
38,0 mikrokrystalická celulóza 400 mg
60,0 oxid křemičitý odkouřený mg 1,5 kyselina stearová mg
0,5
5 mg
Složky se smísí a slisují za vzniku každé 665 mg.
100,0 tablet o hmotností
Sloučeniny podle předloženého vynálezu byly testovány na 5-HTic za použití následujícího postupu:
IA. Příprava biologických činidel.
Hovězí mozek se vyjme ihmed po porážce a choroid plexus byl vyjmut nad ledem. Samci krys Sprague-Dawley o hmotnosti 125 až 150 g (Harlan Industries, Cumberland, IN) byly usmrceny dekapitací. Mozek každého byl ihned vyjmut a cerebrální kortex byl vyjmut nad ledem. Tkáně byly
186 homogenizovány v 9 objemech 0,32 mol/1 sacharózy a odstředěny při 1000 x g po 10 minut. Supernatant byl odstředován při 1000 x g po 20 minut. Peleta byla suspendována ve 100 objemech 50 mM Tris-HCl (pH 7,4), inkubuje při 37 °C po 10 minut a odstřeďuje se při 50000 x g po 10 minut a postup se třikrát opakuje. Finální pelety se zmrazí při -70 °C a použije během 2 týdnů. Pelety se rehydratují před použitím fyziologickým pufrem.
II. Esejový postup
Radioligandové vazebné eseje pro 5-HTic a 5-HT2 receptory byly provedeny podle následujících metod. Eseje byly provedeny jak popsal Hoyer D., Functional correlates of serotonin S-HT^ recognition sites, J. Receptor Res. 8, 59-81 (1988) a Hoyer D., Engel G., Kalkman HO Molecular pharmacology of δ-ΗΤχ and 5-HT2 recognition sites in rat and pig brain membranes: Rádio-ligand binding studies with [3H]5HT, [3H]8-OH-DPAT, (-) [125I]iodocyanocyanopindolol, [3]mesulergin and [3H]ketanserin, Eur.J.Pharmacol. 118, 13-23 (1985).
Pro 5-HTic byly kombinovány zvýšené koncentrace experimentální sloučeniny, 50 mM Tris HCl pufru pH 7,4 a tritiovaný mesulergin (2,0 nM)(3H ligand) v polystyrénových zkumavkách při teplotě místnosti. Reakce byla iniciována přídavkem resuspendované choroid plexus tkáně, která byla předeminkubována při 37 °C po 20 minut. Reakční směs byla inkubována při 37 °C ve vodní lázni 15 minut.
Reakce byly ukončeny rychlou filtrací (Brandell Cell
Harvestor), přes skleněné filtry Whatman GF/B, které byly předem namočeny v Tris pufru pH 7,4. Filtry pak byly promyty
2krát 5 ml ledově studeného Tris pufru pH 7,4. Promyté filtry
187 byly umístěny do scintilaěních lahviček a přidá se 10 ml RedySolv, (Brandel), a vzorky se spočtou v Searle D-300 beta čítači. V určitých případech byly vypočteny průměry a standardní statistická chyba pro trojnásobná pokusná stanovení. Průměrné hodnoty byly získány ze tří nebo více separátních stanovení. Inkubační doba pro reakční směs byla 15 minut při 37 °C.
Koncentrace, které vyvolávají50% inhibici radioligandové vazby (IC50) a Hillův koeficient byly získány pomocí počítačové regresní analýzy.
Radioligandové vazebné studie:
Membránový přípravek z transformovaných buněk.
Suspenze buněk exprimujících klonovaný krysí 5-HT2g receptor byly sklizeny odstředěním při 2200 x g po 15 min při 4 °C. Kursar J.D., D.L.Nelson, D.B.Wainscott, M.L.Cohen a M.Baez, Mol.Pharmaco1. 42: 549-557 (1992). Membrány pro vazebné eseje byly připraveny vortexováním pelety v 50 mM Tris-HCl, pH 7,4 (0,5 x 10® buňky/30 ml). Tkáňová suspenze pak odstředuje při 4 °C 10 min. Tento postup se opakuje pro celkem tři promývání, s lOminutovou inkubací při 37 °C mezi prvním a druhým promýváním. Konečná peleta se homogenizuje v 67 mM Tris-HCl, pH 7,4 (při 20-40 a 12,5 milionů buněk/ml, původní počet buněk, pro buňky exprimující nízké a relativně vysoké hladiny 5HT2b receptorů) za použití Tissumizeru (Tekmar, Cincinnati, OH) nastavení 65 po 15 sekund.
[3H]5-HT vazebné studie. Vazebné studie byly automatizovány za použití zařízení Biomek 1000 (Beckman Instruments, Fullerton, CA) a byly provedeny jako ztrojené pokusy v celkovém objemu 0,8 ml. Membránová suspenze, 200 μΐ (0,040,27 mg proteinu) a 200 μΐ ředěného léčiva ve vodě byly přidány ke 400 μΐ 67 mM Tris-HCl, pH 7,4, obsahujícímu [3H]5188
HT, pargylin, CaCl.2 a kyselinu L-askorbovou. Konečné koncentrace pargylinu, CaCl2 a kyseliny L-askorbové byly 10 μ M, 3 mM a 0,1 %. Zkumavky byly inkubovány při 37 °C 15 min nebo při 0 °C 2 hodiny (vazebné rovnováhy byly ověřeny pro obě tyto podmínky), pak rychle filtrovány za použití zařízení Brandel cell harvester (Model MB-48R; Brandel, Gaithersburg, MD) přes filtry Whatman GF/B, které byly předm smočeny ledově studeným 50 mM Tris-HCl, pH 7,4. Filtry pak byly rychle promyty čtyřikrát s jedním ml ledově studené 50 mM Tris-HCl, pH 7,4. Filtry se pak promyjí rychle čtyřikrát jedním ml ledově studené 50 mM Tris-HCl, pH 7,4. Množství [3H]5-HT zachycené na filtrech se stanoví kapalinovou scintilační spektrometrií (Ready Protein) a automatizuje za použití zařízení Biomek 1000 (Beckman Instruments, Fullerton, CA) a provede se třikrát v 0,8 ml celkového objemu. Membránová suspenze, 200 μΐ (0,04 - 0,27 mg proteinu) a 200 μΐ naředěného léčiva ve vodě se přidá ke 400 μ1 67 mM Tris-HCl, pH 7,4, obsahujícímu [3]5-HT, pargylin, CaCl2 a kyselinu Laskorbovou. Konečné koncentrace pyrgylinu, CaCl2 a kyseliny L-asorbové byly 10 μΜ, 3 mM a 0,1 %. Zkumavky byly inkubovány při 37 °C 15 min nebo při 0 °C 2 hodiny (vazebné rovnováhy byly verifikovány pro obě tyto podmínky), potom rychle filtrovány za použití zařízení Brandel cell harvester (Model MB-48R; Brandel, Gaithersburg, MD) přes filtry Whatman GF/B, které předem byly smočeny v 0,5% polyethyleniminu a předem ochlazeny ledově studenou 50 mM Tris-HCl, pH 7,4. Filtry se pak rychle promyjí čtyřikrát s jedním ml ledově studené 50 mM Tris-HCl, pH 7,4. Množství pH]5-HT zachyceného na filtrech se stanoví kapalinovou scintilační spektrometrií (Ready Protein and Beckman) a stanoví pro nej lepší schopnost k jednomístnému a dvojmístnému vazebnému modelu za použití parciálního F-testu. D.Lean A., A.A.Hancock a R.J.Lefkowitz, Mol.Pharmacol. 21:5-16 (1981). Následující rovnice byla použita pro jednomístný vazebný model
189 finiax x vazba = _
Kd + [L] kde vazba = množství [3H]5-HT specificky navázané, Bmax = maximální počet vazebných míst, Kd = rovnovážná disociační konstanta a [L] = volná koncentrace [3]5-HT, nebo dvojmístného vazebného modelu fimaxl x W Bmax2 x W vazba =
Kdi + [L]
Kd2 + [L] kde vazba = množství [3H]5-HT specificky navázané, Bmaxl= maximální počet vysoce afinitních vazebných míst, BrnaX2 = maximální počet nízkoafinitních vazebných míst, Kdi = rovnovážná dicosiační konstanta pro vysoce afinitní místo, Kd2 = rovnovážná disociační konstanta pro nízkoafinitni vazebné místo a [L] = volná koncentrace[3H]5-HT. IC5Q hodnoty z kompetitičních eseji, vazebné parametry pro IP3 standardní křivku a EC50 a Ε^χ hodnoty z IP3 eseji byly stanoveny nelineární regresní analýzou ze čtyř parametrů logistických rovnic (Systat, Systat lne., Evanston, IL) . De Lean A.,
A.A.Hancock a R.J.Lefkowitz, Mol.Pharmacol. 21: 5-16 (1981). IC5Q hodnoty byly konvertovány na Ki hodnoty za použití Cheng-Prusoff-ovy rovnice. Cheng Y. a W.H.Prusoff,
Biochem.Pharmacol., 22:3099-3108 (1973).
Sloučeniny podle tohoto vynálezu byly testovány za použití postupu v podstatě popsaného v Rádioligandové eseji výše a jsou shrnuty v tabulce I uvedené dále. Hodnoty v tabulce I jsou vyjádřeny jako Ki hodnoty vypočtené jak uvedeno výše. Pokud nejsou uvedeny, nebyla sloučenin#, v odpovídající eseji testována.
190
Tabulka 1
5-HT2B buňky 5-HT2A [3H]serotonin [1251]DOI
Vzorec
Ki krysa Ki člověk Ki člověk Ki krysa 5-HT2B 5-HT2B 5-HT2A 5-HT2A
AVG. = 6.87 SEM = 0.55 N = 3
191
Tabulka 1
Vzorec
5-HT2b buňky 5 HT2A [3H] serotonin [1251] DOI
Ki krysa Ki člověk Ki člověk Ki krysa
5-HT2B 5-HT2b 5-HT2A 5-HT2A
192
Tabulka 1
Vzorec
5-HT2b buňky 5-HT2A [3H]serotonin [1251]DOI
Ki krysa Ki člověk Ki člověk Ki krysa
5-HT2B 5-HT2g 5-HT2a 5-HT2a
SEM = 5.05 N = 4 = 6.34 = 0.64 = 3 =3
215403
CIS ISOMER L
Ν·
Λ
AVG. = 11.36 SEM = 4.21 = 107.74 = 16.32 = 12.44 = 2.29
215046 ISOMER U N = 4 =3
193
Tabulka 1
Vzorec
5-HT2B buňky 5'HT2A [3H]serotonin [1251] DOI
Ki krysa Ki člověk Ki člověk Ki krysa
5-HT2B 5-HT2B 5-HT2A 5-HT2A
0^ H OH rVů
rN'
n-J —( AVG. = 9.35 = 18.60 = 2.44
\ SEM = 4.36 = 2.42 = 0.35
215404 CIS ISOMER U N = 4 = 3 = 3
= 32.71 = 0.84 = 2
194
Tabulka 1 5-HT2B buňky 5-HT2A [3H] serotonin [1251] DOI Vzor®c ki krysa Ki člověk Ki člověk Ki krysa
5-HT2B 5-HT2B 5-HT2A 5-HT2A
HBr
AVG. = 4115.29 SEM = 311.55
N = 3 /
NH
oxuívi = :
HC1 N = 1 J
T
HC1
195
Tabulka 1
Vzorec
5-HT2B buňky 5-HT2A [3H] serotonin [1251] DQI
Ki krysa Ki člověk Ki člověk Ki krysa
5-HT2B 5-HT2B 5-HT2A 5-ht.,
196
Tabulka 1
Vzorec
5-HT2b buňky 5-ht2a [3H] serotonin [1251] DOI
Ki krysa Ki člověk Ki člověk 5-HT2B 5-HT2b 5-HT2a
Ki krysa 5-ht2a
HCl = 256.63 =5690.86 = 9.56 = 560.80 = 3 =3
197
Tabulka l
Vzorec 5'HT2B buňky 5-HT2A [3H]serotonin [1251] DOI
F2rySa Ki Č1°věk člověk Ki krysa 5-HT2B 5-HT2B 5-HT2a 5-HT2a
198
Tabulka 1
5-HT2B buňky 5'HT2A [3H]serotonin [1251]DOI
Vzorec
Ki krysa Ki člověk Ki člověk Ki krysa 5-HT2B 5-HT2B 5-HT2A 5-HT2A
HCl
AVG. = 32.03 SEM = 3.49 N = 4
NH2
AVG. = 283.84 SEM = 13.48 N = 3
199
Tabulka 1
Vzorec 5_ht2B buňky 5-HT2A [3H] serotonin [1251] DOI
Ki krysa Ki člověk ŘTčlověk Ki krysa 5 ht2B 5_HT2B 5'ht2A 5_HT2A
nh2
AVG. = 9.15 SEM = 1.47 N = 3
Tabulka 1
Vzorec
200
5-HT2B buňky 5-HT2A [3H] serotonin [1251] DOI
Ki krysa Ki člověk Ki člověk Ki krysa
5-HT2B 5-HT2b 5-HT2A 5-HT2A
AVG. = 112.90 SEM = 5.61
N = 3
201
Tabulka 1
Vzorec
5-HT2B buňky 5'ht2A [3H] serotonin [1251] DOI
Ki krysa Ki člověk Ki člověk Ki krysa
5-HT2B 5-HT2B 5-HT2A 5-HT2a
202
Tabulka 1
5-HT2B buňky 5'HT2A [3H]serotonin [1251] DOI
Vzorec
Ki krysa Ki člověk Ki člověk Ki krys 5-HT2B 5-HT2B 5-HT2A 5-HT2A
nh2
NH
AVG. = 30.18 SEM = 0.90 N = 3
203
Tabulka i
5-HT2b buňky 5-HT2A [3H] serotonin [1251] DOI
Vzorec
Ki krysa
5-HT2b
Ki člověk Ki člověk 5'HT2B 5 -HT2a
Ki krysa 5-ht2a
38.48
3.77
O
204
Tabulka l
Vzorec
5-HT2B buňky 5-HT2A [3H] serotonin [1251] DOI
Ki krysa Ki člověk Ki člověk ki krysa 5 HT2B 5-HT2b 5-HT2a 5-HT2a
creatinine sulfáte salt
SEM = 10.13 N = 2
creatinine sulfáte salt
AVG. = 4571.89 SEM = 499.67
N = 2
AVG. = 154.84 SEM = ?
N = 1
205
Tabulka 1 5-HT2B buňky [3H] serotonin 5-HT2a [1251] DOI
Vzorec Ki krysa Ki člověk 5-HT2B 5-HT2B Ki člověk 5-HT2A Ki krysa 5'HT2a
SEM = 7.52
206
Tabulka 1 5-HT2B buňky 5-HT2A [3H] serotonin [1251] DOI
Vzorec Ki krysa Ki člověk Ki člověk Ki krys
5-HT2B 5-HT2B 5-HT2A 5-HT2a
AVG. = 7.94 SEM = 0.52 N = 6 = 11.21 = ?
= 1
27.55
0.62
20.70
3.48
F
207
Tabulka 1 5-HT2B buňky 5'HT2A [3H] serotonin [1251] DOI
Vzorec Kí krysa Ki člověk Ki člověk Ki krysa
5-HT2B 5-HT2b 5-HT2a 5-HT2a
= 3.79 = 0.80 = 8
i
208
Tabulka 1 5-HT2B buňky 5’HT2A [3H] serotonin [1251] DOI
Vzorec Ki krysa Ki člověk Ki člověk Ki krysa
5-HT2B 5-HT2B 5-HT2A 5-HT2A
AVG. = 5.61 SEM = 0.91 N = 5
1.40
0.08
44.46
0.75
372.81
23.51
209
Tabulka 1
Vzorec
5-HT2b buňky 5-HT2a [3H] serotonin [1251] DOI
Ki krysa Ki člověk Ki člověk Ki krysa 5-HT2B 5-HT2B 5-HT2a 5-HT2a
N = 3
Tabulka 1
Vzorec
210
5-HT2b buňky 5-HT2A [3H] serotonin [1251] DOI
Ki krysa Ki Člověk Ki člověk Ki krysa
5-HT2B 5-HT2B 5-HT2A 5-HT2A
O i N = 4
AVG. = 14.18 SEM = 1.74 N = 4
211 '
Tabulka 1 5-HT2B buňky 5-HT2a [3H] serotonin [1251]DOI
Vzorec Ki krysa Ki člověk Ki člověk Ki krysa
5-HT2B 5-HT2B 5-HT2A 5-HT2A
212
Tabulka 1 5-HT2B buňky [3H]serotonin 5-HT2a [1251] DOI
Vzorec Ki krysa Ki člověk 5-HT2b 5-HT2B Ki člověk 5-HT2A Ki krysa 5-HT2A
213
Tabulka 1
Vzorec
5-HT2b buňky 5-HT2A [3H] serotonin [1251]DOI
Ki krysa Ki člověk Ki člověk Ki krysa 5'HT2B 5’hT2B 5_ht2A 5-HT2a
214
Tabulka 1 5’ht2B buňky 5 ht2A [3H]serotonin [1251]DOI
Vzorec
HCl
AVG. = 70.71
SEM = 10.08 N = 3
215
Tabulka 1 5-HT2B buňky 5 HT2A [3H] serotonin [1251] DOI
Vzorec Ki krysa Ki člověk Ki člověk Ki krysa
5-HT2B 5-HT2B 5-HT2a 5-HT2A
216
Tabulka 1
Vzorec
5-HT2b buňky 5-HT2A [3H] serotonin [1251] DOI
ΚΪ krysa Ki člověk ŘTčlověk Ki krysa 5'HT2B 5-HT2b 5-HT2A 5-HT2a
57.89
7.60
NH
HCl
AVG. = 32.44 SEM = 3.48 N = 3
NH
NH
F HCl
AVG. = 322.26 SEM = 35.50
N = 3
NH
HCl
AVG. = 25.63 SEM = 2.59 N = 3
217
Tabulka 1
Vzorec
5-HT2b buňky [3H] serotonin
Ki krysa Ki člověk 5-HT2B 5-HT2b
5-HT2A [1251] DOI
Ki člověk Ki krysa 5-HT2A 5-HT2A
218
Tabulka 1 5-HT2B buňky 5'HT2A [3H] serotonin [1251] DOI Vzorec ki krysa Ki 'člověk Ki člověk Ki krysa
5-HT2B 5-HT2B 5-HT2A 5-HT2A
219
Tabulka 1
Vzorec 5'ht2B buňky 5-HT2A [3H] serotonin [1251] DOI
Ki krysa Ki člověk Ki člověk ki krysa 5‘HT2B 5-HT2b 5-HT2a 5-HT2a
2.08 = 6.71 ? = ?
=1
AVG. = SEM =
N = = 0.37 - ?
= 1
12.23 ?
0.87 ?
= 17.48 = ?
= 1
220
Tabulka 1
5-HT2B buňky [3H]serotonin
Vzorec
Ki krysa 5-HT2b
Ki člověk
5-HT2B
5-HT2A [1251] DOI
Ki člověk Ki krysa
5-HT2A 5-HT2A
= 3.46 = ?
= 1 = 201.26 - ?
= 1
221
Tabulka 1 5-HT2B buňky 5 HT2A [3H] serotonin [1251] DOI
Vzorec Ki krysa Ki člověk Ki člověk Ki krysa
5-HT2B 5-HT2B 5-HT2A 5-HT2A
1.25 = 5.36
0.56 = 1.85
Λ
253535 (TRANS)
AVG. = 30.90 SEM = 4.52 N = 3 = 6.24 = 0.29 = 3 = 21.18 = 3.78 = 3 = 2.82 = 0.40 = 3
Tabulka 1
-HT2 b buňky 5 -HT2A [3H] serotonin [1251] DOI
Vzorec
Ki krysa Ki člověk Ki člověk Ki krysa 5-ht2B 5-HT2b 5-HT2a 5-HT2A
222
Následující buněčné eseje používají lidské buňky
Sloučenina 5HT2b buňky 5HT2A buňky 5HT2C buňky
příklad 100 16,44 292,58 351,96
příklad 105 22,07 86,48 195,44
příklad 102 168,49 917,16 2172,86
příklad 106 367,41 263,94 1108,87
příklad 104 11,35 32,99 52,06
příklad 97 9,56 123,93 220,51
příklad 99 106,17 556,40 1117,00
příklad 107 177,89 362,79 325,10
isomer 107 (1) 142,80 152,65 137,76
isomer 107 (2) 2894,33 1967,05 6211,80
příklad 101 121,19 17 2,03 783,35
příklad 98 52,54 53,65 202,60
příklad 96 667,82 277,62 976,73
příklad 95 839,63 3443,51 2641,21
příklad 103 3520,31 1447,65 9247,06
Esejové metody 5HT2b receptoru ve tkáni in vitro:
Samci krys Wistar (150 - 37 5 g; Laboratory Supply, Xndianapolis, IN) byli usmrceni cervikální dislokací a pro in vitro hodnocení byly připraveny podélné řezy žaludkového fundu. Z fundu jedné krysy byly získány čtyři preparáty.
Cohen M.L. a J.Pharmacol.Exp.Ther.233:75-79 (1985). Tkáně byly upevněny v orgánových lázních, obsahujících 10 ml modifikovaného Krebsova roztoku následujícího složení (milimolární koncentrace): NaCl 118,2; KCl 4,6;
CaCl2.H2O 1,6; KH2PO4 1,2; MgSO4 1,2; dextroza 10,0; a NaHCO3 24,8. Roztoky tkáňových lázní byly udržovány na 37 °C a ekvilibrovány s 95 % O2 a 5 % CO2. Tkáně byly umístěny pod optimální klidovou silou (4 g) a ponechány ekvilibrovat přibližně 1 hodinu před vystavením testované sloučenině.
223
Isometrické koncentrace byly zaznamenány jako změny v gramech síly na zařízení Beckman Dynograph s převaděči Statham UC-3.
Stanovení zjevné antagonistické disociační konstanty:
Nekumulativní kontraktilní na koncentraci odpovídající křivky pro serotonin a jiné agonisty ve fundu byly získány postupným zvyšováním koncentrace po promytí předchozích koncentrací každých 15 až 20 minut. Každá koncentrace agonisty zůstává v kontaktu se tkání po přibližně 2 minuty a byla měřena maximální odezva na každou koncentraci sloučeniny. Hodnoty ED50 jsou koncentrace agonisty, které produkují polovinu maximální kontrakce. Po získání kontrolních odezev byly tkáně inkubovány se vhodnou koncentrací pufru nebo antagonisty po 1 hodinu. Odezvy na serotonin byly pak opakovány za přítomnosti antagonisty. Koncentrační odezvy využívají pouze jednu koncentraci agonisty a jednu antagonisty na tkáň. Obecně byly úspěšné agonistické odezvy za přítomnosti pufrového ošetření nezměněny (průměrná dávka byla 1,28 +/- 0,21).
Zjevné antagonistické disociační konstanty (KB) byly stanoveny pro každou koncentraci antagonisty podle následující rovnice:
KB= [B]/(dávka-1) kde [B] je koncentrace antagonisty a dávka je ED50 agonisty za přítomnosti antagonisty dělená kontrolní ED5Q. Obecně se objevují paralelní posuny ve křivkách koncentrační odezvy za přítomnosti antagonistů. Výsledky jsou vyjádřeny jako záporný logaritmus KB (tj. -log Kg). Výpočty byly provedeny za použití známých metod.
224
Výsledky m vitro eseje pro určíte sloučeniny podle vynálezu jsou uvedeny v tabulce II. Hodnoty v tabulce II jsou vyjádřeny jako -log KB ± standardní chyba (počet datových bodů). 5HT2b hodnota představuje záporný log koncentrace antagonisty, která bude produkovat dvojnásobný dextrální posun v křivce koncetrační odezvy k serotoninu ve fundu krysího žaludku, který je zprostředkován 5HT2b zeceptory. Podobně 5-HT2A receptor představuje záporný log koncentrace antagonisty, která produkuje dvojnásobný dextrální posun ve křivce koncentrační odezvy k serotoninu v krysí jugulární véně, která je zprostředkována 5-HT2A receptory. Nejsou-li uvedeny v tabulce II hodnoty testována v uvedené eseji.
znamená to, že sloučenina nebyla
225
TaDulka IT
Příklad č. 5-HT2b (Fundus) 5-HT2A (Jugular)
1 9.00 ± 0.07 (3)
2
3 8.78 ± 0.24 (4)
4 8.92 ± 0.29 (4)
5
6 9.60 ± 0.13 (7)
7 9.02 ± 0.35 (3)
8 8.45 ± 0.24 (3)
9 9.30 ± 0.12 (7)
10 9.22 ± 0.05 (3)
11 <7.52 (4)
12 9.29 ± 0.18 (4)
13 8.50 ± 0.13 (4)
14 9.61 ± 0.22 (5)
15 9.34 ± 0.12 (3)
16 9.71 ± 0.14 (6) 8.15 ± 0.28 (3)
17 9.46 ± 0.11 (6) 7.66 ± 0.13 (4)
18 8.80 ± 0.17 (3)
19 10.12 ± 0.18 (3)
20 9.48 ± 0.30 (4) 7.21 ± 0.20 (4)
21 . ?y /
22 8.21 ± 0.43 (3) 1
23 1
24
25
26
27
28 8.55 ± 0.10 (4)
29 8.12 ± 0.16 (7)
30 8.89 ± 0.12 (4)
31 8.95 ± 0.17 (3) 7.29 ± 0.09 (4)
32
226
Tabulka II (pokračování)
Příklad č. 5-HT2b {Fundus) 5-HT2a (Jugular)
33
34 9.42 ± 0.18 (5)
35 *9.06 ± 0.27 (3)
36 9.80 ± 0.15 (4) 8.14 ± 0.10 (6)
37 9.19 ± 0.14 (4)
38
39 8.32 ± 0.17 (3)
40 9.75 ± 0.11 (6)
41 9.81 ± 0.18 (3) 7.94 ± 0.15 (6)
42 9.56 ± 0.22 (3)
43 9.44 ± 0.16 (6)
44 8.40 ± 0.40 (3)
45 8.14 ± 0.32 (3)
46 9.37 ± 0.11 (8) 8.22 ± 0.07 (12)
47
48 *
49 *10.41 ± 0.22 (5)
50 8.40 ± 0.28 (3)
51 9.75 ± 0.11 (8) 8.07 ± 0.10 (8)
52 *9.10 ± 0.28 (3)
53 ★ ★
54 ★ ★
ί 55 8.95 ± 0.07 (4)
’· 56 *7.53 ± 1.08 (4)
57 <8.0 (3)
58 <7.52 (4)
59 9.69 ± 0.21 (7)
60 8.92 ± 0.04 (4)
61 8.44 ± 0.22 (4)
62 8.58 ± 0.23 (3)
63 9.09 ± 0.23 (3)
64 9.73 ± 0.05 (3)
*příbližná hodnota
227 **Nekompetitivní inhibitory při 30 nM
Funkční in vitro esej:
Krysy Sprague-Dawley (200-250 g; Laboratory Supply Indianopolis, IN) byly usmrceny cervikální dislokací a byly odebrány 8 cm segmenty distálního kolonu a promyty ledem ochlazeným Krebsovým roztokem o následujícím složení (milimolárně): Naci 118,2; KCl 4,6; CaCl2.H2O 1,6; KH2PO4 1,2; MgSO4 1,2; dextroza 10,0; a NaHCC>3 24,8. Kolon byl umístěn na skleněnou tyčku a podélné svalové vrstvy s připojenými myentric plexi byly odebrány a umístěny do orgánových lázní, obsahujících výše popsaný Krebsův roztok udržoovaný při 37 °C a ekvilibrováný s 95 % O2 a 5 % CO2. Tkáně byly umístěny pod napětím 2 g a ponechány 1 hodinu stabilizovat. Isometrické kontrakce byly zaznamenány jako změny jako změny v gramech zatížení za použití povrchových FT03 převaděčů a MI2-komputarizovaného dynograf systému. Křivky kumulativní koncentrační odezvy pro serotonin byly získány postupným zvyšováním koncentrace po promytí předcházející koncentrace po 10-15 minut. Každá koncentrace agonisty zůstává v kontaktu se tkání 5 minut. Maximální odezva pro každou koncentraci byla stanovena a digitalizována. EC5Q hodnoty byly vzaty jako koncentrace agonisty, která produkuje polovinu maximální kontrakce. Po té, co byly získány kontrolní odezvy, byly tkáně inkubovány se vhodnou koncentrací antagonisty po 15 minut. Odezva na serotonin byla pak opakována za přítomnosti antagonisty. Odezva na koncentraci za použití pouze jedné koncentrace antagonisty na tkáň. Zjevné antagonistické disociační konstanty (KB) byly stanoveny pro každou koncentraci antagonisty podle následující rovnice:
228
KB= [B]/(dávka-1), kde [B] je koncentrace antagonisty a dávka je ED50 agonisty za přítomnosti antagonisty dělená kontrolní ed50.
Výsledky jsou vyjádřeny jako záporný logaritmus KB (tj. -log KB)(Br.J.Pharmacol.Methods 4:4165 (1980).
Funkční in vitro metoda popsaná výše, byla použita pro testování sloučenin podle předloženého vynálezu. Výsledky získané za použití funkční in vitro eseje jsou uvedeny v tabulce III. Hodnoty jsou vyjádřeny jako pKX a pA2 (-log KB). Následující tabulka ilustruje výsledky získané při testování sloučenin za použití radioligandové eseje uvedené výše (pKx) a funkční in vitro metody popsané výše (pA2).
Tabulka III
Sloučenina pKi P^2
příklad 73 7,85 8,9
příklad 49 8,4 8,2
příklad 20 8,51 7,8
příklad 72 7,8 7,5
příklad 41 8,19 7,2
příklad 17 8,09 6,2
příklad 22 8,27 4,8
7-methyl- 8-chlor -1,2,3,4-
tetrahydro-9H-pyrido[3,4b]-
indol 8,57 8,3
6-brom-1,2,3,4-tetrahydro-
9H-pyrido[3,4b [-indol 7,21 8,2
6 -chlor -1,2,3,4-tetrahydro-
9H-pyrido[3,4b[-indol 7,15 7,2
229
In vivo studie:
Krysy Sprague-Dawley (250-300 g) byly vyhladověny přes noc. Krysy byly anestetizovány urethanem (250 mg) podaným intraperitoneálně. Abdominální kavita byla otevřena a tenzometry byly přišity k antimesentrickému lemu kolonu. Tenzometry byly orientovány pro záznam cirkulárních svalových kontrakcí. Tělesná teplota byla udržována ohřívanou podložkou. Intravenozní katetr byl zasunut do jugulární vény pro podání léčiva. Takto byl sledován krevní tlak karotidy. Výstup tenzometru byl zaznamenáván na Beckmanově Dynografu. Pohyb základní linie byl sledován po 30 minut. Na konci 30minutové periody, byla podána kontrolní dávka vehikula a motilita byla zaznamenávána po dalších 15 minut. Byla vyvinuta serotonin dávková odezva. Postupně byly podávány vyšší dávky serotoninu v 15minutových intervalech. Byla vypočtena ΕΏςθ dávka, kterou byla dávka produkující polovinu maximální kontrakce. V pokusech s antagonisty byla podána historická ED5Q k vyhodnocení pokusů. Pak byla podána dávka antagonisty. Motilita byla sledována 15 minut. Po ISminutovém sledování byla podána ED5Q dávka. Motilita byla hodnocena měřením počtu kontrakcí a jejich vynásobením amplitudou kontrakcí během časové periody pro získání indexi motility (Motility Index). Procento inhibice bylo vypočteno z vehikulem (bez antagonisty) ošetřené skupiny. Minimálně tři krysy byly použity pro každou koncentraci a data od různých zvířat byla spojena pro stanovení ED5Q.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se jeví být aktivní za použití in vivo metody popsané výše. Například sloučenina z příkladu 73 produkuje ED5Q hodnotu 3,2 mg/kg
i.v.
i*>0 ·· ·«·· * · · • ♦ ♦ · » · « ···· ·· * · · ·· · · ·· ···· • · · 9 · · • 9 9 9
9
9

Claims (3)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použiti sloučeniny obecného vzorce I kde
    Q je vodik nebo (CHR
  2. 2)R4,
    R]_ je vodík nebo C]_-C3~alkyl;
    R2 je vodík nebo C^-Cg-alkyl;
    R3 je vodík nebo Cý-Cg-alkyl;
    R4 je C5-Cg-cykloalkyl, substituovaný Cg-Cg-cykloalkyl, C5Cg-cykloalkenyi, substituovaný C5-Cg-cykloalkenyl, bicyklický nebo substituovaný bicyklický;
    A je vybrán ze skupiny, zahrnující
    Rz (Ila) ·· ···· • · * • · · • · · *··· »· ·· ···· • · · ··· · • · ♦ · (lila)
    Re f
    R7-b— (iVa) kde Rg a R7 jsou nezávisle vodík, Cg-Cg-alkyl, Cg-Cg-alkenyl, halogen, halogen(C^-Cg)alkyl, halogen(Cg-Cg)alkenyl, CORg, CrC10-alkanoyl, CO2R5', (C^-Cg-alkylJ^amíno, NOg, -SRg nebo OR5;
    m je 1 nebo 2;
    R5 je nezávisle vodík nebo Cg-C^alkyl;
    Rg 1 je C]_-C4-alkyl;
    Rg je nezávisle vybrán ze skupiny, zahrnující skupinu Rg, substituovaný Cg-Cg-cykloalkyl, Cg-Cg-cykloalkyl,Cg-Cgcykloalkyl- (Cg-Cg) alkyl, Cg-Cg-cykloalkenyl, substituovaný Cg-Cg-cykloalkenyl, Cg-Cg-cykloalkenyl(C|-Cg)alkyl, C7CgQarylalkyl; nebo
    Rg a R7 spolu s atomy uhlíku skupiny A tvoří 5- až 8-členný uhlíkatý kruh;
    • ·· · pro výrobu léčiva pro savce postiženého nebo náchylného ke stavu spojenému s abnormální nebo dysfunkční stimulací 5-HT2B receptoru.
    kde
    Q' je vybrán ze skupiny, zahrnující vodík, Rg^ a (CHR2)R4,
    R34 je vybrán ze skupiny, zahrnující spirobicyklický, substituovaný spirobicyklický, bicyklický nebo substituovaný bicyklický;
    R]_ je vodik nebo C^-Cg-alkyl;
    R2 je vodík nebo Ci-Cg-alkyl;
    R3 je vodík nebo Cj-Cg-alkyl;
    R4 je Cs-Cg-cykloalkyl, substituovaný Cs-Cg-cykloalkyl, C5Cg-cykloalkenyl, substituovaný Cs-Cg-cykloalkenyl, bicyklický nebo substituovaný bicyklický zbytek;
    A je vybrán ze skupiny, zahrnující (Ila) ·· ···· (IVa) (lila) kde Rg a R7 jsou nezávisle vodí Je, C^-Cg-alkyl, C2~Cg-alkenyl, halogen, halogen(C^-Cg)alkyl, halogen(C2-Cg)alkenyl, COR5, Ci-CiQalkanoyl, CO2R5, (Ci-Cgalkyl)mamina, NO2, -SR, nebo 0R5;
    m je 1 nebo 2;
    R5 je nezávisle vodík nebo Cj-C^alkyl;
    r5' je Ci-C4-alkyl·;
    Rq je nezávisle vybrán ze skupiny, zahrnující Rg skupinu, substituovaný C3-Cg-cykloalkyl, C3-Cq-cykloalkyl, C3-Cgcykloalkyl-(C1-C3)alkyl, Cg-Cg-cykloalkenyl, substituovaný Cs-Cg-cykloalkenyl, Cg-Cg-cykloalkenyl-(C1-C3)alkyl, C7C2oarylalkyl; nebo
    Rg a R7 spolu s atomy uhlíku skupiny A tvoří 5- až 8-členný uhlíkatý kruh;
    r31 a r31 spojené dohromady tvoří 3 až 8členný uhlíkatý kruh; nebo R30 a r31 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující Ci~
    Cg-alkyl a C2-Cg-alkenyl; nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu léčiva pro savce postiženého nebo náchylného ke stavu spojenému s abnormální nebo dysfunkční stimulací 5-HT2B receptoru.
  3. 3. Použití sloučeniny obecného vzorce XII kde A je vybrán ze skupiny, zahrnující ·· ···♦ kde Rg a R7 jsou nezávisle vodík, Cq-Cg-alkyl, C2~Cg~alkenyl, halogen, halogen (C]_-Cg) alkyl, halogen(C2-Cg)alkenyl, COR5,
    C]_-Cio-alkan°yl, CC^Rg', (Ci-Cg-alkyl)mamino, NO2, -SR5 nebo OR5;
    ra je 1 nebo 2;
    Rg je nezávisle vybrán ze skupiny, zahrnující vodík, C^-Cgalkyl, C2-Cg-alkenyl, halogen, halogen (C2~Cg)alkyl, halogen(Cq-Cg)alkenyl, COR5, C^-Cioalkanoyl·, CO2R5', (0^Cgalkyl)mamino, NO2/ -SR5, ORg, substituovaný Cg-Cgcykloalkyl, Cg-Cg-cykloalkyl, Cg-Cg-cykloalkyl-(C1-C3)alkyl, C5-Cg-cykloalkenyl, substituovaný Cg-Cg-cykloalkenyl, Cg-Cgcykloalkenyl-(C^-Cg) alkyl, a Cq^oarylalkyl;
    R5 je nezávisle vodík nebo Cg^alkyl;
    R51 je C]_-C4~alkyl;
    Rg a R7 spolu s uhlíkovými atomy skupiny A tvoří 5- nebo 8členný uhlíkatý kruh;
    ·· ···· ·· ···· ·· • · · ······ · ·· ······ • · · · · · · ··· · ··· ··· · · ···· «· <··· ·· ·· ·
    Rg a Riq jsou nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující vodík, Ci-Cg-alkyl, substituovaný 03-Cg-cykloalkyl, C3-C9cykloalkyl, C3-C3-cykloalkyl-(C1-C3)alkyl, C5-C9cykloalkenyl, 05-69-cykloalkenyl-(C1-C3)alkyl a C7-C20arylalkyl;
    R11 je vybrán ze skupiny, zahrnující Ci-04-alkyl, OR51, fluor, brom, jod a chlor;
    R30 a r31 jsou spojeny za tvorby 3 až 8členného uhlíkatého kruhu nebo
    R30 a r31 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující ΟχCg-alkyl a C2-C6-alkenyl; nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, pro výrobu léčiva pro savce postiženého nebo náchylného ke stavu spojenému s abnormální nebo dysfunkční stimulací 5-HT2B receptorů.
CZ962649A 1994-03-11 1995-03-10 Použití sloučenin, které jsou aktivní na 5HT2B receptor CZ264996A3 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21262294A 1994-03-11 1994-03-11
US08/380,565 US5663178A (en) 1995-02-06 1995-02-06 Tetrahydro-beta carbolines
US08/380,566 US5688807A (en) 1994-03-11 1995-02-06 Method for treating 5HT2B receptor related conditions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ264996A3 true CZ264996A3 (cs) 1998-01-14

Family

ID=27395770

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ962649A CZ264996A3 (cs) 1994-03-11 1995-03-10 Použití sloučenin, které jsou aktivní na 5HT2B receptor

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0749313A4 (cs)
JP (1) JPH09510216A (cs)
CN (1) CN1148340A (cs)
AU (1) AU679635B2 (cs)
CA (1) CA2185236A1 (cs)
CZ (1) CZ264996A3 (cs)
FI (1) FI963571A (cs)
HU (1) HUT75522A (cs)
IL (1) IL112958A0 (cs)
NO (1) NO963785L (cs)
WO (1) WO1995024200A1 (cs)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5457101A (en) * 1994-06-03 1995-10-10 Eli Lilly And Company Thieno[1,5]benzoidiazepine use
AU5317996A (en) * 1995-04-18 1996-11-07 Eli Lilly And Company Method for using ergoline compounds to effect physiological and pathological functions at the 5-ht7 receptor
GB9523999D0 (en) 1995-11-23 1996-01-24 Lilly Co Eli Indolyl neuropeptide y receptor antagonists
AU724646B2 (en) * 1996-03-15 2000-09-28 Eli Lilly And Company Method of treating common cold or allergic rhinitis
US5880134A (en) * 1996-03-20 1999-03-09 Eli Lilly And Company Method for using ergoline compounds to effect physiological and pathological functions at the 5-HT7 receptor
US5886003A (en) * 1996-03-25 1999-03-23 Eli Lilly And Company Methods of treating or ameliorating the symptoms of venomous bites and stings
WO1997035582A1 (en) * 1996-03-25 1997-10-02 Eli Lilly And Company Method for treating migraine pain
NZ331827A (en) * 1996-03-25 2000-02-28 Lilly Co Eli Tetrahydro-beta-cabroline compounds and their use as 5HT2B receptors
AU4856600A (en) 1999-05-18 2000-12-05 Synaptic Pharmaceutical Corporation Use of agonists or antagonists of the 5-ht7 receptor to treat disorders of the bladder
IL146564A0 (en) 1999-05-24 2002-07-25 Mitsubishi Pharma Corp Phenoxypropylamine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US6444477B1 (en) * 2000-11-28 2002-09-03 Pharmagene Laboratories Limited Assay method for detecting 5-HT2B antagonists
GB0203412D0 (en) 2002-02-13 2002-04-03 Pharmagene Lab Ltd 5-HT 2B receptor antagonists
JP2006525972A (ja) * 2003-05-09 2006-11-16 ラボラトリオス・デル・ドクトル・エステベ・ソシエダッド・アノニマ 食物摂取障害の予防および／または治療用の医薬品製造のためのスルホンアミド誘導体の使用
EP1852129A4 (en) * 2005-02-08 2009-07-15 Astellas Pharma Inc REMEDIES FOR IRRITATION SYNDROME
CN101243046A (zh) 2005-08-08 2008-08-13 安斯泰来制药有限公司 酰基胍衍生物或其盐
CN101384549B (zh) * 2006-02-20 2011-04-13 安斯泰来制药株式会社 吡咯衍生物或其盐
CA2719412A1 (en) 2008-03-24 2009-10-01 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[3,4-b]indoles and methods of use
RU2528406C2 (ru) 2008-11-21 2014-09-20 Раквалиа Фарма Инк. Новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в
TW201038569A (en) * 2009-02-16 2010-11-01 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
BR112012006644A2 (pt) * 2009-09-23 2019-09-24 Medivation Neurology Inc composto,método de tratamento de um distúrbio cognitivo, distúrbio psicótico, distúrbio mediado por neurotransmissor ou um distúrbio neuronal, composição farmacêutica, uso de um composto e kit
CN102724875B (zh) 2009-09-23 2015-05-27 梅迪维新技术公司 吡啶并[3,4-b]吲哚化合物及其使用方法
RU2738646C2 (ru) 2016-04-01 2020-12-15 РЕКЬЮРИУМ АйПи ХОЛДИНГС, ЛЛС Модуляторы эстрогеновых рецепторов
KR20210134928A (ko) * 2019-02-27 2021-11-11 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 뇌 장애를 치료하기 위한 n-치환된 인돌 및 다른 헤테로사이클
CA3148221A1 (en) 2019-08-06 2021-02-11 Recurium Ip Holdings, Llc Estrogen receptor modulators for treating mutants
WO2023143393A1 (zh) * 2022-01-29 2023-08-03 上海科技大学 三并环类化合物、其制备方法和用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3492304A (en) * 1968-06-24 1970-01-27 Warner Lambert Pharmaceutical 5,6,7,7a,8,8a,9,10,12,12a-decahydro-11h-benz(b)indolo(3,2,1-ij) 1,5 naphthyridin-11-ones
DE3240514A1 (de) * 1982-10-29 1984-05-03 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4520024A (en) * 1983-02-11 1985-05-28 Eli Lilly And Company Method of selectively blocking peripheral vascular serotonergic receptors
US5300645A (en) * 1993-04-14 1994-04-05 Eli Lilly And Company Tetrahydro-pyrido-indole
EP0620222A3 (en) * 1993-04-14 1995-04-12 Lilly Co Eli Tetrahydro-beta-carbolines.

Also Published As

Publication number Publication date
HUT75522A (en) 1997-05-28
CN1148340A (zh) 1997-04-23
FI963571A0 (fi) 1996-09-10
WO1995024200A1 (en) 1995-09-14
HU9602482D0 (en) 1996-11-28
EP0749313A4 (en) 2001-10-24
JPH09510216A (ja) 1997-10-14
AU679635B2 (en) 1997-07-03
CA2185236A1 (en) 1995-09-14
EP0749313A1 (en) 1996-12-27
AU2118695A (en) 1995-09-25
NO963785L (no) 1996-11-01
FI963571A (fi) 1996-11-08
NO963785D0 (no) 1996-09-10
IL112958A0 (en) 1995-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ264996A3 (cs) Použití sloučenin, které jsou aktivní na 5HT2B receptor
US6090945A (en) Tetrahydro-beta-carbolines
US5705519A (en) Method for treating 5-HT2B receptor related conditions
US7166632B2 (en) Condensed indoline derivatives and their use as 5HT, in particular 5HT2C, receptor ligands
US7071186B2 (en) Substituted heterocycle fused gamma-carbolines
US5663178A (en) Tetrahydro-beta carbolines
US5488053A (en) Tetrahydro-pyrido-indole
IL141659A (en) Pyroloindoles, pyridoindoles and azpinoindoles bearing the 2-aminoalkyl group as HT2c-5 agonists and pharmaceutical preparations containing them
US5631265A (en) 8-substituted tetrahydro-beta-carbolines
MXPA01007643A (es) Derivados de pirazino(aza)indol.
US5861410A (en) Tetrahydro-beta-carbolines
US5500431A (en) Tetrahydro-β-carbolines
EP0220873B1 (en) Fused bicyclic imides with psychotropic activity
JPH09508637A (ja) ５ｈｔ２ｂレセプタ拮抗薬縮合インドール
HU207318B (en) Process for producing lactame derivatives and pharmaceutical compositions containing them