HUT75522A - Indole-, pyrido-indole-, indolo-quinoline- and benzo-pyrido-indole-derivatives, method for treating 5ht2b receptor related conditions, pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Indole-, pyrido-indole-, indolo-quinoline- and benzo-pyrido-indole-derivatives, method for treating 5ht2b receptor related conditions, pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT75522A
HUT75522A HU9602482A HU9602482A HUT75522A HU T75522 A HUT75522 A HU T75522A HU 9602482 A HU9602482 A HU 9602482A HU 9602482 A HU9602482 A HU 9602482A HU T75522 A HUT75522 A HU T75522A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
group
formula
indole
compound
Prior art date
Application number
HU9602482A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9602482D0 (en
Inventor
James Edmund Audia
Stephen Richard Baker
Marlene Lois Cohen
Jesus Ezquerra-Carrera
Jaswant Singh Gidda
Carlos Lamas-Peteira
David Lloyd Garver Nelson
Concepcion Pedregal-Tercero
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/380,565 external-priority patent/US5663178A/en
Priority claimed from US08/380,566 external-priority patent/US5688807A/en
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HU9602482D0 publication Critical patent/HU9602482D0/hu
Publication of HUT75522A publication Critical patent/HUT75522A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/60—Naphtho [b] pyrroles; Hydrogenated naphtho [b] pyrroles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Investigation Of Foundation Soil And Reinforcement Of Foundation Soil By Compacting Or Drainage (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás 5HT2b receptorral kapcsolatos betegségek kezelésére. Részletesebben, a találmány tárgya a (XI) és a (XII) általános képletű új vegyületek.
A találmány tárgya eljárás 5HT2B receptorokkal kapcsolatos betegségek, valamint ezekkel kapcsolatos körülményekre érzékeny emlősök-, illetve ilyen rendellenességek kezelésére.
A szerotonin receptorok blokkolásáról kimutatták, hogy számos előnyös farmakológiai eredményt hordoznak, mint például különféle betegségeket kezelhetnek ennek révén, amelyek lehetnek magasvérnyomás, depresszió, szorongás és hasonlók. Lásd például az 5 141 944 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentést. Nelson és munkatársai, Psychopharmacology and Biochemistry of Neurotransmitter Receptors, ed. Η. I. Yamamura és munkatársai, Elsevier/North Holland Inc., 325 számú közleményben leírták, hogy számos szerotonin kötési hely található az emlős szervezetében. A szerotonin receptorok általános körét 5-HT receptorként nevezik el.
Specifikus 5-HT receptor helyek az 5-TH1A, 5-TH1B, 5-HT1D,
5-HT2A, 5-HT2b, 5-HT2c, 5-TH3 és 5-HT4 helyzetek. Valamennyi fenti receptor különféle fiziológiai hatást gyakorol a szervezetben, lásd például a Leonard, Β. E. International Clinical Psychopharmacology, 7:13-21 (1992) közleményt.
A találmány tárgya eljárás olyan vegyületek alkalmazására, amelyek az 5-HT2B receptoron aktívak és ezek ebből eredően alkalmasak 5-HT2B receptorral kapcsolatos betegségek kezelésére vagy megelőzésére. Továbbá a találmány tárgya eljárás az 5-HT2B receptor szelektív blokkolására. Ezen túlmenően a találmány tárgya eljárás a humán 5-HT2B receptorok blokkolására. Az 5-HT2B
-3receptoron aktív vegyületek alkalmasak arra, hogy az 5-HT2B receptorokat jellemezzük.
A találmány tárgya olyan vegyületek csoportja, amelyek 5-HT2b antagonista hatással rendelkeznek. Kísérleteink során kimutattuk, hogy az ilyen vegyületek hatásos kompeptitív inhibitorok a szerotonin-indukált vastagbél kontrakcióval szemben. Ebből eredően, a találmány tárgya olyan vegyületek, amelyek normalizálják a gasztrointesztinális motilitást és alkalmasak a funkcionális bélbetegségek kezelésében történő alkalmazásra.
Felfedezték, hogy az 5-HT2B receptor a patkány tüdőben, a gyomor fundusban, az uterusban, a húgyhólyagban és a vastagbélben helyezkedik el. Ember esetében nem limitáltan igen jelentős 5-HT2b receptor helyek az agy és a véredények. Emiatt az 5-HT2B receptort befolyásoló anyagok segítségével az alábbi betegségek kezelhetők: pszichózis, depresszió, szorongásos betegségek, méhbetegségek, mint például endometriosis, fibrosis és egyéb nem normális méhösszehúzódások, pánikbetegségek, migrén, étkezési betegségek, évszakokhoz kapcsolódó betegségek, fogyasztási betegségek, szívérrendszeri betegségek, mint például trombózis, magasvérnyomás, angina, érgörcs, továbbá egyéb érelzáródási betegségek, inkontinencia, húgyhólyag betegségek, légzési/léguti betegségek, mint például asztma és hasonlók.
A találmány tárgya eljárás olyan emlős kezelésére, amely nem megfelelő vagy abnormális 5-HT2B receptor stimulálásból eredő betegségben szenved vagy erre érzékeny, melyre jellemző, hogy a kezelendő betegnek 5-HT2B receptorral agonistaként, részleges agonistaként vagy antagonistaként kölcsönhatásba lépő vegyület hatásos mennyiségét adagoljuk, ahol a vegyület az (I) általános • · a képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja, ahol az általános képletben
Q jelentése hidrogénatom vagy (CHR2)R4 általános képletű csoport;
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R4 jelentése 5-8 szénatomos cikloalkilcsoport, szubsztituált
5-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 5-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, szubsztituált 5-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, biciklusos csoport vagy szubsztituált biciklusos csoport;
A jelentése (Ha) általános képletű csoport, (Illa) általános képletű csoport vagy (IVa) általános képletű csoport, ahol
R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, halogénatom, halogén-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, halogén- (2-6 szénatomos alkenil)-csoport, -COR5 általános z
képletű csoport, 1-10 szénatomos alkanoilcsoport, -CO2R5 általános képletű csoport, (1-6 szénatomos alkil)m-amino-csoport, nitrocsoport, -SR5 általános képletű csoport vagy -OR5 általános képletű csoport;
m jelentése 1 vagy 2 egész szám;
R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R5' jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R8 jelentése egymástól függetlenül lehet R6 általános képletű csoport, szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, • · · • · ·
-53-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-(l-3 szénatomos alkilcsoport), 5-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, szubsztituált 5-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, 5-8 szénatomos cikloalkenil-(1-3 szénatomos alkil)-csoport, 7-20 szénatomos aril-alkil-csoport, vagy
R6 és R7 jelentése az A csoporthoz tartozó szénatommal együttesen együtt egy 5-8 tagú szénatomból álló gyűrű, a (II) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben R8 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, halogénatom, halogén-(2-6 szénatomos alkil)-csoport, halogén-(1-6 szénatomos alkenil) -csoport , -COR5 általános képletű csoport, 1-10 szénatomos alkanoilcsoport, -CO2R5 általános képletű csoport, (1-6 szénatomos alkil)m-amino-csoport, nitrocsoport,
-SR5 általános képletű csoport, -OR5 általános képletű csoport, szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport,
3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-8 cikloalkil-(1-3 szénatomos alkil)-csoport, 5-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, szubsztituált 5-8 szénatomos cikloakenilcsoport, 5-8 szénatomos cikloalkenil-(1-3 szénatomos alkil) -csoport és 7-20 szénatomos aril-alkil-csoport;
R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R5’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R9 és R10 jelentése egymástól függetletnül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-(1-3 szénatomos alkil)-csoport, 5-8 • « · ·
-6szénatomos cikloalkenil-(1-3 szénatomos alkil)-csoport,
7-20 szénatomos aril-alkil-csoport;
R11 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, -OR5' általános képletű csoport, fluoratom, jódatom és klóratom;
R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, a (III) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben R12 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy allilcsoport;
R13 jelentése oxigénatom vagy -N(R15)- általános képletű csoport;
R15 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R14 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport és 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, amely hidroxilcsoport vagy metoxicsoport szubsztituenst tartalmaz, a (IV) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben R15' jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R16 jelentése allilcsoport vagy 1-4 szénatomos egyenes szénláncú alkilcsoport;
R17 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos egyenes szénláncú alkilcsoport;
R18 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxicsoport vagy 1-4 szénatomos alkiloxi-csoport;
m' jelentése 0, 1, 2 vagy 3 egész szám, az (V) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben R19 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R jelentése allilcsoport vagy 1-4 szénatomos egyenes szenláncú alkilcsoport;
R21 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos egyenes
-Ί szénláncú alkilcsoport;
R22 jelentése piridinilcsoport vagy imidazolilcsoport; alk jelentése kétvegyértékű szerves csoport, amely 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkánból származtatható le, a (VI) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben R23 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy allilcsoport; R24 jelentése 1-3 szénatomos hidroxi-alkil-csoport vagy 1-3 szénatomos dihidroxi-alkil-csoport;
R25 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, a (VII) általános képletű vegyület, a (VIII) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben R25’ jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, a (IX) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben Yb jelentése a kapcsolódó szénatommal együttesen 5-tagú szubsztituált vagy szubsztituálatlan aromás, heterociklusos-gyűrű, amely lehet (c) általános képletű csoport, (d) általános képletű csoport;
R26 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, allilcsoport vagy (a) képletű csoport;
R27 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, alt !
lilcsoport, (a) képletű csoport vagy (CH2)n,-X általános képletű csoport;
n' jelentése 1-5 közötti egész szám;
χ'' kívánt esetben szubsztituált fenilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-3 szénatomos alkiltio-csoport;
8 2 9
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport,
-8hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkiltio-csoport, halogénatom, cianocsoport, fenilcsoport vagy együttesen jelentésük -(CH2)P általános képletű csoport;
p'' jelentése 3-6 közötti egész szám;
Ya jelentése -CH2- csoport, oxigénatom, -S(O)m,, általános képletű csoport;
m'' jelentése 0, 1 vagy 2 egész szám, és a (X) képletű vegyület.
A találmány tárgya továbbá eljárás nem megfelelő vagy abnormális működésű 5-HT2B receptorral kapcsolatos betegségben szenvedő emlős kezelésére, amely a receptor stimulálásával hozható összefüggésbe, melyre jellemző, hogy a betegnek az 5-HT2B receptorral kölcsönhatásba lépő agonista, részleges agonista vagy antagonista hatású vegyület hatásos mennyiségét adagoljuk, amely vegyület lehet a (XI) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja, ahol az általános képletben
Q' jelentése hidrogénatom, R általános képletű vagy (CHR2)R4 általános képletű csoport;
R jelentese spiro-biciklusos-csoport, szubsztituált spiro-biciklusos-csoport, biciklusos-csoport vagy szubsztituált biciklusos-csoport;
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos akilcsoport;
R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R4 jelentése 5-8 szénatomos cikloalkilcsoport, szubsztituált
5-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 5-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, szubsztituált 5-8 szénatomos cikloalkenil• · ···· · · • · · · ··· · ··· β · · · ·
-9csoport, biciklusos-csoport vagy szubsztituált biciklusos-csoport;
A jelentése (Ha) általános képletű csoport, (Illa) általános képletű csoport vagy (IVa) általános képletű csoport, ahol
R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, halogénatom, halogén-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, halogén- (2-6 szénatomos alkenil)-csoport, COR5 általános képletű csoport, 1-10 szénatomos alkanoilcsoport, CO2R5' általános képletű csoport, (1-6 szénatomos alkil)m-amino-csoport, nitrocsoport, -SRs általános képletű csoport vagy OR5 általános képletű csoport;
m jelentése 1 vagy 2 egész szám;
R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R5' jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R8 jelentése egymástól függetlenül R6 általános képletű csoport, szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-(1-3 szénatomos alkil)-csoport, 5-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, szubsztituált 5-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, 5-8 szénatomos cikloalkenil-(1-3 szénatomos alkil) -csoport , 7-20 szénatomos aril-alkil-csoport vagy
R6 és R7 jelentése az A csoporthoz tartozó szénatommal együttesen 5-8-tagú szénatomokból álló gyűrű;
R30 és R31 jelentése együttesen 3-8-tagú szénatomokból álló gyűrű vagy
R30 és R31 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil-10csoport vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport.
A találmány tárgya eljárás az 5-HT2B receptor rendellenes vagy nem működő stimulálásából származó betegség kezelésére emlősökben, melyre jellemző, hogy a kezelendő betegnek az 5-HT2B receptorral kölcsönhatásba lépő agonista, részleges agonista vagy antagonista típusú vegyület hatásos mennyiségét adagoljuk, amely a (XII) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja, ahol az általános képletben A jelentése (Ha) általános képletű csoport, (Illa) általános képletű csoport vagy (IVa) általános képletű csoport, ahol R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, halogénatom, halogén-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, halogén-(2-6 szénatomos alkenil)-csoport, COR5 általános képletű csoport, 1-10 szénatomos alkanoilcsoport, CO2R5- általános képletű csoport, (1-6 szénatomos alkil)„-amino-csoport, nitrocsoport, SR5 általános képletű csoport vagy OR5 általános képletű csoport;
m jelentése 1 vagy 2 egész szám;
g
R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, halogénatom, halogén-(2-6 szénatomos alkil)-csoport, halogén-(1-6 szénatomos alkenil ) -csoport , COR5 általános képletű csoport, 1-10 szénatomos alkanoilcsoport, CO2R5, általános képletű csoport, (1-6 szénatomos alkil)-m-arnino-csoport, nitrocsoport,
-SR5 általános képletű csoport, OR5 általános képletű csoport, szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport,
3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloal-11 kil-(l-3 szénatomos alkil)-csoport, 5-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, szubsztituált 5-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, 5-8 szénatomos cikloalkenil-(1-3 szénatomos alkil) -csoport és 7-20 szénatomos aril-alkil-csoport;
R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R és R jelentése az A csoporthoz tartozó szénatommal együttesen 5-8-tagú szénatomból álló gyűrű;
10 z zz
R es R jelentese egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-(1-3 szénatomos alkil)-csoport, 5-8 szénatomos cikloalkenil-(1-3 szénatomos alkil)-csoport,
7-20 szénatomos aril-alkil-csoport;
R11 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, OR5, általános képletű csoport, fluoratom, brómatom, jódatom vagy klóratom;
R30 és R31 jelentése együttesen 3-8-tagú szénatomból álló gyűrű vagy
R30 és R31 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport.
Ezen túlmenően a találmány tárgya eljárás emlősökben 5-HT2B receptor blokkolására, melyre jellemző, hogy az (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) és (X) fent megadott vegyületek 5-HT2B receptorhoz kötődő hatásos dózisát adagoljuk vagy ezen vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy szolvátját alkalmazzuk.
• · ···· “ » »· » · · · · · »·ν « «·· ··· » · · · · ·
-12Α találmány tárgya eljárás emlősökben 5-HT2b receptor blokkolására, melyre jellemző, hogy az ilyen emlősöknek a (XI), és (XII) fenti, általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja hatásos mennyiségét adagoljuk, amely az 5-HT2B receptort lefoglalja.
A találmány tárgya továbbá eljárás 5-HT2B receptorra kifejtett szelektív kölcsönhatás emlősökben, melyre jellemző, hogy az illető emlősnek az (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) és (X) fenti, általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja 5-HT2B receptorra szelektíven ható hatásos mennyiségét adagoljuk.
A találmány tárgya eljárás 5-HT2B receptorral emlősökben történő szelektív kölcsönhatásra, melyre jellemző, hogy az ilyen emlősöknek a (XI) és a (XII) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja 5-HT2B receptorra szelektíven ható mennyiségét adagoljuk.
A találmány tárgya a (XI) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik vagy szolvátjaik, ahol az általános képletben
Q' jelentese hidrogénatom, R általános kepletű csoport vagy (CHR2)R4 általános képletű csoport;
R34 jelentése spiro-biciklusos-csoport, szubsztituált spiro-biciklusos csoport, biciklusos csoport vagy szubsztituált biciklusos csoport;
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R4 jelentése 5-8 szénatomos cikloalkilcsoport, szubsztituált * ··
-135-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 5-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, szubsztituált 5-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, biciklusos csoport vagy szubsztituált biciklusos csoport;
A jelentése (Ha) általános képletű csoport, (Illa) általános képletű csoport vagy (IVa) általános képletű csoport, ahol
R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, halogénatom, halogén-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, halogén-(2-6 szénatomos alkenil)-csoport, COR5 általános képletű csoport, 1-10 szénatomos alkanoilcsoport, CO2R5- általános képletű csoport, (1-6 szénatomos alkil)m-arnino-csoport, nitrocsoport, -SR5 általános képletű csoport vagy OR5 általános képletű csoport;
m jelentése 1 vagy 2 egész szám;
R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R jelentése egymástól függetlenül R általános képletű csoport, szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-(1-3 szénatomos alkil)-csoport, 5-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, szubsztituált 5-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, 5-8 szénatomos cikloalkenil-(1-3 szénatomos alkil) -csoport, 7-20 szénatomos aril-alkil-csoport, vagy
R6 és R7 jelentése az A csoporthoz tartozó szénatommal együttesen 5-8-tagú szénatomból álló gyűrű;
• · ·
-14R30 és R31 jelentése együttesen 3-8-tagú szénatomból álló gyűrű;
R30 és R31 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport.
A találmány tárgya a (XII) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik vagy szolvátjaik, ahol az általános képletben
A jelentése (Ha) általános képletű csoport, (Illa) általános képletű csoport vagy (IVa) általános képletű csoport, ahol
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, halogén- (1-6 szénatomos alkil)-csoport, halogén-(2-6 szénatomos alkenil)-csoport, COR5 általános képletű csoport, 1-10 szénatomos alkanoilcsoport, CO2R5, általános képletű csoport, (1-6 szénatomos alkil)m-amino-csoport, nitrocsoport, -SR5 általános képletű csoport vagy OR5 általános képletű csoport;
m jelentése 1 vagy 2 egész szám; θ
R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkenilcsoport, halogénatom, halogén-(2-6 szénatomos alkil)-halogén-(1-6 szénatomos alkenil)-csoport,
COR5 általános képletű csoport, 1-10 szénatomos alkanoilcsoport, CO2R5' általános képletű csoport, (1-6 szénatomos alkil)m-arnino-csoport, nitrocsoport, -SR5 általános képletű csoport, OR5 általános képletű csoport, szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-(1-3 szénatomos alkil)-csoport, 5-8 szénatomos cikloalkenil-csoport, szubsztituált 5-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, 5-8 szénatomos ciklo• ·
-15alkenil-(l-3 szénatomos alkil)-csoport, valamint 7-20 szénatomos aril-alkil-csoport;
R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R6 és R7 jelentése az A csoporthoz tartozó szénatommal együttesen 5-8-tagú szénatomból álló gyűrű;
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-(1-3 szénatomos alkil)-csoport, 5-8 szénatomos cikloalkenil-(1-3 szénatomos alkil)-csoport, 7-20 szénatomos aril-alkil-csoport;
R11 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, OR5, általános képletű csoport, fluoratom, brómatom, jódatom vagy klóratom;
R30 és R31 jelentése együttesen 3-8-tagú szénatomból álló gyűrű vagy
R és R jelentese egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport.
A találmány tárgya továbbá eljárás humán 5-HT2B receptorral történő kölcsönhatásra emberben, melyre jellemző, hogy a betegnek az (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) és (X) általános képletű fent leírt vegyület 5-HT2B blokkoló dózis mennyiségét adagoljuk vagy a fenti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy szolvát formáját.
A találmány tárgya eljárás humán 5-HT2B receptorral történő kölcsönhatásra emberekben, melyre jellemző, hogy a betegnek a (XI) és a (XII) általános képletű vegyüietet vagy gyógyszerésze• · · • ·· · • · · * .
• · · · ··· ··· tileg elfogadható sóit vagy szolvátjait 5-HT2B blokkoló dózis mennyiségét adagoljuk.
A találmány tárgya továbbá eljárás készítmény előállítására, melyre jellemző, hogy csomagolóanyagot alkalmazunk, illetve egy vagy több gyógyszerészeti hatóanyagot használunk a csomagolóanyagon belül, ahol a gyógyszerészeti hatóanyag alkalmas olyan betegség kezelésére, amely 5-HT2B receptorkötéssel kapcsolatos, és amely gyógyszerészeti hatóanyag lehet az (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX)és (X) fent leírt általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja; továbbá a fenti csomagolóanyag egy olyan jelzést tartalmaz, amely jelzi, hogy a fenti gyógyszerészeti hatóanyag alkalmazható az 5-HT2B receptor módosítását igénylő betegség kezelésére.
A találmány tárgya gyógyszerkészítmény, melyre jellemző, hogy csomagolóanyagot tartalmaz, továbbá egy vagy több gyógyszerészeti hatóanyagot a csomagolóanyagban, ahol a gyógyszerészeti hatóanyag hatásos 5-HT2B receptor kötéssel kapcsolatos kezelésben történő felhasználásra és a hatóanyag lehet a (XI) és a (XII) fent leírt általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja, továbbá a csomagolóanyag olyan jelölést tartalmaz, amelyben kimutatjuk, hogy a fenti gyógyszerészeti hatóanyag alkalmas az 5-HT2B receptor módosítással járó kezelésben történő felhasználásra.
A találmány részletes leírása
A „kezelés elnevezés alatt a leírásban megelőző kezelést értünk a megadott fizikai és/vagy mentális betegségek esetében,
-17illetve a már kifejlődött fizikai és/vagy mentális betegségek javítását vagy megszüntetését értjük.
Az „1-n szénatomos alkilcsoport elnevezés alatt, ahol n jelentése 2-10 közötti egész szám, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokat értünk, amelyek a megadott számú szénatomot tartalmazzák. Jellemzően az 1-6 szénatomos alkilcsoportok lehetnek: metilcsoport, etilcsoport, n-propil-csoport, izopropil-csoport, butilcsoport, izobutilcsoport, szek-butil-csoport, terc-butil-csoport, pentilcsoport, hexilcsoport és hasonló csoportok.
Az „R30 és R31 csoportok együttesen 3-8 tagú szénatomból álló gyűrű elnevezés alatt azt értjük, hogy az R30 és R31 csoportok legelőnyösebben egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport. Az így képződött szénatomokból álló gyűrű lehet telített vagy telítetlen gyűrű. Az ilyen gyűrű lehet a (b) általános képletű csoport, ahol n30 jelentése a gyűrűben található szénatomok száma. Az így képződött szénatomokból álló gyűrű 1-4 szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, nitrocsoport, halogénatom, halogén-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, halogén-(2-6 szénatomos alkenil)-csoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, CO2R5 általános képletű csoport, (1-6 szénatomos alkil)m-amino-csoport, -SR5 általános képletű csoport és 0R5 általános képletű csoport. Előnyös esetben R30 és R31 jelentése együttesen 3-6-tagú szénatomokból álló telített gyűrű. Más előnyös esetben R30 és R31 jelentése együttesen 3-5-tagú telített szénatomokból álló gyűrű.
-18Amennyiben R30 és R31 jelentése nem kapcsolódóan szénatomot tartalmazó gyűrű, akkor előnyösen R30 és R31 jelentése egymástól függetlenül 1-3 szénatomos alkilcsoport.
A „2-n szénatomszámú alkenilcsoport elnevezés alatt, ahol n jelentése 3-10 közötti egész szám, a leírásban olefin jellegű telítetlen, elágazó vagy egyenes szénláncú csoportot értünk, amely 2-10 szénatomot tartalmazhat és legalább egy kettőskötést. A csoportok lehetnek elágazó- vagy egyenes szénláncúak is. Ilyen csoportok lehetnek például 1-propenil-csoport, 2-propenil-csoport, (-CH2-CH=CH2) , 1,3-butadienil-csoport, (-CH=CHCH=CH2) ,
1-butenil-csoport, (-CH=CHCH2CH3) , hexenilcsoport, pentenilcsoport és hasonló csoportok.
A „halogenid, „halogénatom és a „halogén elnevezések alatt fluoratomot, klóratomot, brómatomot és jódatomot értünk, előnyösen klóratomot.
A „halogén-(1-6 szénatomos alkil)-csoport elnevezés alatt, valamint a halogén-(2-6 szénatomos alkenil)-csoport elnevezés alatt olyan alkilcsoportot vagy alkenilcsoportot értünk, amely egy vagy több egymástól független halogénatom szubsztituenst tartalmaz, amely szubsztituensek a szénatomok közül egy vagy több rendelkezésre álló atomhoz kapcsolódnak. Ezekbe az elnevezésekben beleértjük például a klór-metil-csoportot, bróm-etil-csoportot, trifluor-etil-csoportot, trifluor-metil-csoportot, trifluor-etilenil-csoportot, 3-bróm-propil-csoportot, 3-bróm-l-propenil-csoportot, 2-bróm-propil-csoportot, 2-bróm-l-propenil-csoportot, 3-klór-butil-csoportot, 3-klór-2-butenil- 19-csoportot, 2,3-diklór-butil-csoportot, klór-etilenil-csoportot, 5-fluor-3-pentenil-csoportot, 3-klór-2-bróm-5-hexenil-csoportot,
3-klór-2-bróm-butil-csoportot, triklór-metil-csoportot, diklór-etil-csoportot, 1,4-diklór-butil-csoportot, 3-bróm-pentil-csoportot, 1,3-diklór-butil-csoportot, 1,1-diklór-propil-csoportot és hasonló csoportokat. Előnyösen a halogén-(1-6 szénatomos alkil ) -csoportok a triklór-metil-csoport, triklór-etil-csoport és trifluor-metil-csoport. Legelőnyösebben a halogén-(1-6 szénatomos alkil)-csoport a triflor-metil-csoport.
Az „1-10 szénatomos alkanoilcsoport elnevezés alatt a C(O) (1-9 szénatomos alkil)-csoportot értjük. Jellemző 1-10 szénatomos alkanoilcsoport lehet például az acetilcsoport, a propanoilcsoport, a butanoilcsoport és hasonló csoportok.
Az „(1-6 szénatomos alkil)m-arnino-csoport elnevezés alatt, ahol n jelentése 1-2 egész szám, mono- vagy dialkil-amino-csoportokat értünk, ahol az alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú. Ilyen csoportok például a metil-amino-csoport, a dimetil-amino-csoport, az etil-amino-csoport, a dietil-amino-csoport, a 2-propil-amino-csoport, az 1-propil-amino-csoport, a di-(n-propil)-amino-csoport, a di-(izopropil)-amino-csoport, a metil-n-propil-amino-csoport, a terc-butil-amino-csoport és hasonló csoportok.
A „3-n szénatomos cikloalkilcsoport elnevezés alatt, ahol n jelentése 4-8 közötti egész szám, például ciklopropil-csoportot, ciklobutil-csoportot, ciklopentil-csoportot, ciklohexil-csoportot, cikloheptil-csoportot és ciklooktil-csoportot értünk.
A „szubsztituált 5-n szénatomos cikloalkilcsoport elnevezés alatt cikloalkilcsoportot értünk, amely lehet a fent leírt • · ···· ··..··.
- · · · · * ~ ··· · · · ··· · ·
-20csoport, amely cikloalkilcsoport 1-4 szubsztituenst tartalmazhat, és a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, nitrocsoport, halogénatom, halogén-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, halogén-(2-6 szénatomos alkenil)-csoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, CO2R5 általános képletű csoport, (1-6 szénatomos alkil)-m-amino-csoport, -SR5 általános képletű csoport, és OR5 általános képletű csoport.
A „3-8 szénatomos ciklalkil-(1-3 szénatomos alkil)-csoport elnevezés alatt egyenes szénláncú alkilcsoportot értünk, amely a terminális szénatomon 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált. Ilyen csoportok, mint cikloalkil-alkil-csoport, lehetnek például a ciklohexil-etil-csoport, a ciklohexil-metil-csoport, a 3-ciklopentil-propil-csoport és hasonló csoportok.
Az „5-8 szénatomos cikloalkenil-csoport elnevezés alatt olefin jellegű telítetlen gyűrűt értünk, amely 5-8 szénatomot tartalmazhat és ez lehet például fenilcsoport, ciklohexadienil-csoport, ciklohexenil-csoport, ciklopentenil-csoport, cikloheptenil-csoport, ciklooktenil-csoport, ciklohexadienil-csoport, cikloheptadienil-csoport, ciklooktatrienil-csoport és hasonló csoportok.
A „szubsztituált 5-8 szénatomos cikloalkenilcsoport elnevezés alatt a fenti cikloalkenil-csoportokat értjük, amelyek a cikloakenil-csoporton 1-4 szubsztituenst tartalmazhatnak, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek hidrogénatom,
1-6 szénatomos alkilcsoport, nitrocsoport, halogénatom, halogén-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, halogén-(2-6 szénatomos alkenil ) -csoport , 2-6 szénatomos alkenilcsoport, COR5 általános
-21 képletű csoport, 1-10 szénatomos alkanoilcsoport, 7-20 szénatomos aril-alkil-csoport, CO2R5 általános képletű csoport, (1-6 szénatomos alkil)-m-arnino-csoport, -SR5 általános képletű csoport és OR5 általános képletű csoport.
Az „5-8 szénatomos cikloalkenil-(1-3 szénatomos alkil)-csoport elnevezés alatt lineáris 1-3 szénatomos alkilcsoportot értünk, amely a terminális szénatomon 5-8 szénatomos cikloalkenilcsoport szubsztituenst tartalmaz.
Az „arilcsoport elnevezés alatt fenilcsoportot vagy naftilcsoportot értünk. Az arilcsoport lehet szubsztituálatlan vagy egy vagy két szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport,
3-8 szénatomos cikloalkil-(1-3 szénatomos alkil)-csoport, fenilcsoport, 5-8 szénatomos cikloalkenil-csoport, szubsztituált 5-8 szénatomos cikloalkenil-csoport, 5-8 szénatomos cikloalkenil-(1-3 szénatomos alkil)-csoport, COR5 általános képletű csoport, 1-10 szénatomos alkanoilcsoport, OR5 általános képletű csoport és 7-16 szénatomos aril-alkil-csoport. A szubsztituensek az aril-gyűrű bármely rendelkezésre álló helyzetében lehetnek.
A „7-20 szénatomos aril-alkil-csoport elnevezés alatt valamely aril-(1-10 szénatomos alkil)-csoport szubsztituenst értünk, ahol az alkilcsoport lineáris elrendezésű és ezek lehetnek benzilcsoport, fenetilcsoport, 3-fenil-propil-csoport, vagy fenil-terc-butil-csoport, illetve ezek a csoportok lehetnek elágazó szénláncúak.
-22• «· · · ·
A „biciklusos csoport elnevezés alatt telített vagy telítetlen, stabil 7-12-tagú, áthidalt vagy fúzionált biciklusos csoportot értünk, amely szénatomból áll. A biciklusos-gyűrű bármely szénatomon kapcsolt lehet, amely lehetővé teszi, hogy stabil szerkezet alakuljon ki. Az elnevezés alatt nem limitáltan például naftilcsoportot, diciklohexil-csoportot, diciklohexenil-csoportot és hasonló csoportokat értünk.
A „telítetlen biciklusos csoport elnevezés alatt stabil biciklusos-gyűrűt értünk, amely 7-12 szénatomot tartalmazhat. A telítetlen biciklusos-gyűrű bármely szénatomon kapcsolódhat, amely lehetővé teszi, hogy stabil szerkezet alakuljon ki. A telítetlen biciklusos-gyűrű 1-4 szubsztituenst tartalmazhat, és ebben az esetben „szubsztituált biciklusos-csoport elnevezéssel jelöljük a fentieknek megfelelően.
A „szubsztituált biciklusos-csoport elnevezés alatt olyan biciklusos-gyűrűrendszert értünk, amely maximálisan 4 szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek a biciklusos-gyűrűrendszer bármely, kívánt helyzetéhez kapcsolódhatnak. A biciklusos-gyűrű szubsztituensei egymástól függetlenül lehetnek hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, nitrocsoport, halogénatom, halogén-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, halogén-(2-6 szénatomos alkenil)-csoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, COR5 általános képletű csoport, 1-10 szénatomos alkanoilcsoport, 7-20 szénatomos aril-alkil-csoport, CO2R5 általános képletű csoport, (1-6 szénatomos alkil)m-arnino-csoport, -SR5 általános képletű csoport és OR5 általános képletű csoport; ahol R5 jelentése a korábban megadott. A szubsztituált biciklusos szubsztituens esetében a szubsztituens a CHR2 csoporthoz bármely alkalmas • · « • · · · · • ·*· ·*·
-23szénatomon keresztül kapcsolódhat a biciklusos-gyűrűrendszerben. Az elnevezésben nem limitáltan az alábbi csoportokat értjük: 2-metil-diciklohexil-csoport, 3-hidroxi-diciklohexil-csoport, benzo-ciklohexil-csoport, benzo-ciklohexenil-csoport,
2-metoxi-benzo-ciklohexil-csoport, 6-klór-benzo-ciklohexenil-csoport, 8-etenil-benzo-ciklohexil-csoport és hasonló csoportok.
A „spiro-biciklusos csoport elnevezés alatt és a „szubsztituált spiro-biciklusos csoport elnevezés alatt biciklusos csoportot vagy szubsztituált biciklusos csoportot értünk, amelyet a fentiekben megadtunk. Ez a csoport a alapgyűrű szénatomjához közvetlenül kapcsolódik a Q' szubsztituens helyzetben. Az ilyen spiro-biciklusos csoportok lehetnek például az (e) általános képletű csoportok.
A „ naftilcsoport elnevezés alatt naftalin-gyűrűrendszert értünk, amely szubsztituens és amely a szerves kémiában szokásos csoport lehet. A naftilcsoport szubsztituens a CHR2 csoporthoz bármely rendelkezésre álló szénatomon keresztül kapcsolódhat a naftil gyűrűrendszerben. A „szubsztituált naftilcsoport elnevezés alatt olyan naftil-gyűrűrendszert értünk, amely maximálisan 4 szubsztituenst tartalmazhat, amely szubsztituensek a naftil-gyűrűrendszer bármely kívánt helyzetéhez kötődhetnek. A naftilcsoport szubsztituensei egymástól függetlenül· lehetnek a fent megadott „szubsztituált biciklusos csoport elnevezésre megadott szubsztituensek.
A „fenilcsoport elnevezés alatt egy nem szubsztituált benzolgyűrű rendszert értünk. A „szubsztituált fenilcsoport elnevezés alatt olyan benzolgyűrű rendszert értünk, amely 1-3
-24·· «···
» 9 szubsztituenst tartalmazhat, amely szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek a fent, a biciklusos csoport elnevezésre megadott szubsztituensek; R5 jelentése a korábban megadott.
Az „1-4 szénatomos alkoxicsoport elnevezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoportokat értünk, amelyek 1-4 szénatomot tartalmaznak. Az 1-4 szénatomos alkoxicsoportok lehetnek például metoxicsoport, etoxicsoport, n-propoxi-csoport, izopropoxi-csoport, n-butoxi-csoport, és hasonló csoportok.
A (IV) általános képletű vegyület esetében, amennyiben m' jelentése 0, a gyűrű, amely az amidcsoport nitrogénatomhoz kapcsolódik, ciklopentilcsoport; amennyiben m jelentése 1, a kapcsolódó gyűrű ciklohexilcsoport; és amennyiben m' jelentése 2, a kapcsolódó gyűrű cikloheptilcsoport; továbbá amennyiben m' jelentése 3, a kapcsolódó gyűrű ciklooktilcsoport. Amennyiben a cikloalkilcsoport szubsztituenst tartalmaz, a szubsztituens a gyűrű rendelkezésre álló helyzetéhez kapcsolódhat.
A „piridinil csoport elnevezés alatt 2-, 3- vagy 4-piridinil-csoportot értünk. Az „imidazolil-csoport elnevezés alatt 1-, 2- vagy 4-imidazolil-csoportot értünk.
Az „alk elnevezés alatt kétvegyértékű szerves csoportot értünk, amelyet 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkánból származtathatunk le. Ilyen csoportok nem limitáltan lehetnek például a -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(C2H5)-,
-CH2CH2-, -CH2CH (CH3)-, -CH2C (CH3) 2-, -CH2CH (CH3) ch2-,
-CH (CH3) CH (CH3)-, -CH (CH3) CH2CH (CH3) - csoport és hasonló csoportok.
A alatt „kívánt esetben szubsztituált olyan fenilgyűrűt értünk, fenilcsoport elnevezés amely egy vagy két
-25....... .. · • . ··· ··· ··· . . · · • .· .. ·· · szubsztituenst tartalmazhat, amely szubsztituensek lehetnek 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, 1-3 szénatomos alkiltio-csoport, halogénatom, nitrocsoport és cianocsoport .
Az „5-HT2B receptorral történő szelektív kölcsönhatás elnevezés alatt olyan eljárást értünk, amely során a kölcsönhatás nagyobb mértékben történik az 5-HT2B receptorral, mint az 5-HT2A vagy az 5-HT2c receptorokkal.
A „protikus sav elnevezés alatt savas hidrogénatomot tartalmazó savakat értünk. Előnyös protikus savak lehetnek például a sósav, a hangyasav, a perklórsav, a kénsav és a foszforsav, amelyek vizes közegben találhatók. Különösen előnyösen alkalmazható protikus savak a sósav, a kénsav és a hangyasav.
A „szerves oldószer elnevezés alatt szénatomot tartalmazó oldószereket értünk, amelyek lehetnek például halogénezett szénhidrogének, éter, toluol, xilol, benzol és tetrahidrofurán.
A „keverés elnevezés alatt keverést, centrifugálást, elegyítést és hasonló eljárásokat értünk.
A „aprotikus oldószer elnevezés alatt viszonylag magas dielektromos állandóval rendelkező poláros oldószereket értünk, amelyek savas hidrogénatomot nem tartalmaznak. Szokásos aprotikus oldószer lehet a dimetil-szulfoxid (DMSO), a dimetil-formamid, a szulfolán, a tetrahidrofurán, a dietil-éter, a metil-terc-butil-éter vagy az 1,2-dimetoxi-etán.
A „protikus oldószer elnevezés alatt olyan oldószereket értünk, amelyek oxigénatomhoz kapcsolódó hidrogénatomot tartalmaznak és ebből eredően savas jellegűek. Szokásos protikus oldószerek lehetnek például a víz, a metanol, az etanol, a 2-26-propanol és az 1-butanol.
Az „inért atmoszféra elnevezés alatt olyan reakciókörülményeket értünk, amelyek során a reakciőelegyet valamely inért gázatmoszférába helyezzük, amely inért gáz lehet nitrogén- vagy argongáz.
A leírásban alkalmazott rövidítések, hacsak másként nem jelezzük, a szokásos jelentéssel rendelkeznek, például az „Me és az „Et elnevezés metilcsoportot vagy etilcsoportot jelent. A „terc-Bu elnevezés tercier-butil-csoportot jelent. A „RT elnevezés alatt szobahőmérsékletet vagy környezeti hőmérsékletet értünk, hacsak ezt másként nem jelezzük.
A „ligandum elnevezés alatt olyan vegyületeket értünk, amelyek az adott receptorhoz kötöttek. A szelektív ligandumként alkalmazható vegyületek olyan anyagok, amelyek egy adott receptorhelyet szelektíven foglalnak el, vagy egy adott receptorhelyre szelektív agonista anyagként hatnak.
A „lényegében tiszta elnevezés alatt legalább 90 mól%, előnyösebben körülbelül 95 mól% és legelőnyösebben 98 mól% kívánt enantiomer vagy sztereoizomer mennyiséget értünk az adott vegyületben a többi lehetséges konfigurációval összehasonlítva.
Az 5-HT2b receptor módosítására alkalmas vegyületek nem limitáltan az alábbi anyagok:
7-bróm-8-metil-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b]-indol,
6-izopropil-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] -indol,
5- klór-8-etoxi-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol,
6- klór-7-metil-8-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b]-indol • · ·
5- (dimetil-amino)-8-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3, 4-b] indol,
6- nitro-8-butil-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol,
7- ciklohexil-8-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol,
6-[ 3-metil-ciklohexil] -8-metil-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3, 4-b] indol,
6-benzil-8-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol,
5- ciklohexil-metil-8-klór-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] -indol,
6- karboxi-8-bróm-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido( 3,4-b] indol,
6-etoxi-8-izopropil-3-metil-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3, 4-b] indol,
6, 8-diklór-4-(naftil-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol,
6.8- dimetil-3,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol,
7.8- difluor-2(N)-metil-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol,
6.8- dibutil-2(N)- (ciklopropil-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol,
6, 8-dibróm-2(N)-(ciklohexil-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol,
8- klór-2(N)-benzil-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol
8-fluor-4-metil-2(N)-ciklohexil-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol,
6-(metil-amin)-8-klór-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol,
-286- (klór-metil)-8-klór-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b]indol,
7- metoxi-l-naftil-piperazin,
1-naftil-piperazin,
7-bróm-lH-indol-etán-amin,
7-fluor-1H-indol-3-etán-amin,
7-metoxi-lH-indol-3-etán-amin,
7-kiór-ΙΗ-indol-3-etán-amin,
5- metil-7-klór-lH-indol-3-etánamin,
1-H-Benz(G)-indol-3-etán-amin,
6- meti1-7-klór-lH-indol-3-etán-amin,
6-bróm-7-metil-lH-indol-3-etán-amin,
6-metil-lH-indol-3-etán-amin,
5- metil-7-bróm-lH-indol-3-etán-amin,
6,7-dimetil-lH-indol-3-etán-amin,
6- metil-7-bróm-lH-indol-3-etán-amin, (8β)-N-ciklohexil-1-izopropi1-6-n-butil-ergolin-8-karboxamid, (8β)-N-ciklohexil-N-etil-l-izopropil-6-metil-ergolin-8-karboxamid vagy egyéb (8β)-l-alkil-6-(szubsztituált-ergolinok), amelyeket a 4 931 447 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírtak, a (8β)-l-alkil-6-(szubsztituált-ergolinok) cikloalkil-amid származékai, amelyeket a 4 981 859 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírtak, a 4 563 461 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírt vegyületek, továbbá a 4 902 691 számú amerikai egyesült
-29államokbeli szabadalmi bejelentésben leírt anyagok, amely bejelentéseket referenciaként adunk meg,
1,2-dimetil-3-etil-5-(dimetil-amino)-indol,
2-(di-n-propil-amino)-8-(izotiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin,
2-(etil-amino)-8-izoxazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin, 2-(N-metil-N-benzil-amino)-8-(5-n-propil-l, 2,3-oxadiazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin,
2-(diallil-amino)-8-(pirazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin,
2-(dietil-amino)-8-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-1, 2,3,4-tetrahidro-naftalin,
2-(di-n-propil-amino)-8-(3-metoxi-pirid-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-naf talin,
2-(benzil-metil-amino)-8-(3-metoxi-pirid-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin, 2-(benzil-metil-amino)-8-(benzofurán-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin,
2-(dimetil-amino)-8-(1,3,5-triazin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin,
2-(di-ciklopropil-metil-amino)-8-(oxazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin,
2-(etil-amino)-8-(1,2,3,4-oxadiazol-4-il)-tio-1,2,3,4-tetrahidro-naf talin,
2-(n-butil-amino)-8-(5-metoxi-pirimidin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin,
2-(di-n-propil-amino)-8-(5-klór-oxazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin,
-302-(di-n-propil-amino)-8-(pirimidin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin,
2-(di-n-propil-amino)-8-(2-amino-pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin,
2-(di-n-propil-amino)-8-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-1,2,3, 4-tetrahidro-naftalin,
2-(di-n-propil-amino)-8-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin,
2-(di-n-propil-amino)-8-(pirazin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin,
2-(di-n-propil-amino)-6-(bróm-pirazin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-naf talin,
2-(di-n-propil-amino)-8-(benzotiazol-2-il)-1,2,3, 4-tetrahidro-naf talin,
2-(di-n-propil-amino)-8-(benzoxazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-naf talin,
2- (di-n-propil-amino)-8-(indol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin,
3- (di-n-propil-amino)-5-(izoxazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin,
3-(di-n-propil-amino)-5-(izoxazol-2-il)-kromán,
5-(izoxazol-5-il)-3)-dipropil-amino)-kromán,
5-(3-metil-izoxazol-5-il)-3-(dipropil-amino)-kromán,
5-(4-metil-izoxazol-5-il)-3-(dipropil-amino)-kromán,
5-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-3-)dipropil-amino)-kromán,
5-(3-metil-izoxazol-5-il)-3-(dipropil-amino)-tiokromán,
5-(4-metil-izoxazol-5-il)-3-(dipropil-amino)-tiokromán,
5-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-3-(dipropil-amino)-tiokromán,
-31 8-(4,5,6, 7-tetrahidro-benz[ c] izoxazol-l-il) -2- (dimetil-amino)-tetrahidro-naftalin és hasonló vegyületek.
Különösen előnyös 5-HT2B receptor módosító anyagok az alábbiak:
7-bróm-8-metil-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b]indol,
6-izopropil-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol,
5- klór-8-etoxi-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol,
6- klór-7-metil-8-fluor-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b]indol,
5- (dimetil-amino)-8-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3, 4 —b] indol,
6- nitro-8-butil-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol,
7- ciklohexil-8-hid.roxi-l, 2,3, 4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol,
6-(3-metil-ciklohexil)-8-metil-l,2, 3,4-tetrahidro-9H-pirdo[ 3, 4-b] indol,
6-benzil-8-f luor-1, 2, 3, 4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol,
5- (ciklohexil-metil)-8-klór-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol,
6- karboxi-8-bróm-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol, 6-etoxi-8-izopropil-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol,
6, 8-diklór-4-(naftil-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3, 4-b] indol,
6, 8-dimetil-3,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol,
-32• · ··
7,8-difluor-2 (N)-metil-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol,
6, 8-dibutil-2(N)-(ciklopropil-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-piridof 3,4-] -indol,
6, 8-dibróm-2(N)-(ciklohexil-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol,
8-klór-2(N)-benzil-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol,
8-fluor-4-metil-2(N)-ciklohexil-1,2,3, 4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4 —b] indol,
6-(metil-amino)-8-klór-3-izopropil-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido( 3,4-b] indol,
6- (klór-metil)-8-klór-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b]indol,
7- metoxi-1-nafti1-piperazin,
1-naftil-piperazin,
7-bróm-lH-indol-3-etán-amin,
7-fluor-1H-indol-3-etán-amin,
7-metoxi-lH-indol-3-etán-amin,
7-klór-1H-indol-3-etán-amin,
5- metil-7-klór-lH-indol-3-etán-amin,
ΙΗ-Benz(G)indol-3-etán-amin,
6- metil-7-klór-lH-indol-3-etán-amin,
6-bróm-7-metil-1H-indol-3-etán-amin,
6-metil-lH-indol-3-etán-amin,
5-meti1-7-bróm-1H-indol-3-etán-amin,
6,7-dimetil-ΙΗ-indol-3-etán-amin, β-meti1-7-bróm-lH-indol-3-etán-amin,
1,2-dimetil-3-etil-5-(dimetil-amino)-indol, • .· ...
·.> ..·
- 33 2-(di-n-propil-amino)-8- (izotiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-naftálin,
2-(etil-amino)-8- (izoxazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin,
2-(N-metil-N-benzil-amino)-8-(5-n-propil-l,2,3-oxadiazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-naftálin,
2-(diallil-amino)-8-(pirazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin,
2-(dietil-amino)-8-(1,3,4-oxadiazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-naf talin,
2-(di-n-propil-amino)-8-(3-metoxi-pirid-2-il)-1,2,3, 4-tetrahidro-naf talin,
2-(benzil-metil-amio)-8-(3-metoxi-pirid-2-il)-1,2,3, 4-tetrahidro-naf talin,
2-(benzil-metil-amino)-8-(benzofurán-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-naf talin,
2-(dimetil-amino)-8-(1,3,5-triazin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro
-naftalin,
2-(di-ciklopropil-metil-amino)-8-(oxazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin,
2-(etil-amino)-8-(1,2,3-oxadiazol-4-il)-tio-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin,
2-(n-butil-amino)-8-(5-metoxi-pirimidin-2-il)-1,2,3,4-tetra hidro-naftalin,
2-(di-n-propil-amino)-8-(5-klór-oxazol-2-il)-1,2,3, 4-tetrahidro-naf talin,
2-(di-n-propil-amino)-8-(pirimidin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin, • ·· · ·· ·
- 34 - -
2-(di-n-propil-amino)-8-(2-amino-pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin,
2-(di-n-propil-amino)-8-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin,
2-(di-n-propil-amino)-8-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin,
2-(di-n-propil-amino)-8-(pirazin-2-il)-1,2,3, 4-tetrahidro-naftalin,
2-(di-n-propil-amino)-6-(bróm-pirazin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin,
2-(di-n-propil-amino)-8-(benzotiazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahid ro-naftalin,
2-(di-n-propil-amino)-8-(benzoxazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin,
2- (di-n-propil-amino)-8-(indol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-naf talin,
5-(izoxazol-5-il)-3-(dipropil-amino)-kromán,
5-(3-metil-izoxazol-5-il)-3-(dipropil-amino)-kromán,
5-(4-metil-izoxazol-5-il)-3-(dipropil-amio)-kromán,
5-)3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-3-(dipropil-amino)-kromán,
5-(3-metil-izoxazol-5-il)-3-(dipropil-amino)-tiokromán,
5-(4-metil-izoxazol-5-il)-3-(dipropil-amino)-tiokromán,
5-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il)-3-(dipropil-amino)-tiokromán,
8-(4,5,6,7-tetrahidro-benz[ c] izoxazol-l-il) - 2- (dimetil-amino)-tetrahidro-naf talin, és
3- (di-n-propil-amino)-5-(izoxazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin.
-35Előnyös (IX) általános képletű vegyület a (IX' ) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben R26, R27, R28, R29 és Ya jelentése a korábban megadott.
Amenyiben az általános képletben Q jelentése hidrogénatom, előnyös (I) általános képletű vegyület az (1' ) általános képletű anyag, ahol az általános képletben
R6 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, OR5- általános képletű csoport, fluoratom, brómatom és klóratom;
R5, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és
R1, R7 és R8 jelentése a korábban megadott.
Az 5-HT2b receptort patkányokban, különféle szövetekben és szervekben meghatározták. A patkányban az 5-HT2B receptor elsődleges elhelyezkedési területei a tüdő, az uterus, a húgyhólyag, a gyomor és a vastagbél. Ezen túlmenően az 5-HT2B receptort emberben különféle szövetekben és szervekben azonosították. Az emberben az 5-HT2B receptor elhelyezkedési területei nem limitáltan az agy és a véredények.
A receptor elhelyezkedésének függvényében az 5-HT2B receptor által közvetített rendellenességek lehetnek az alábbiak: inkontinencia, húgyhólyag rendellenes működése, funkcionális bélbetegségek, gyomorürülési rendellenességek, légzőrendszeri rendellenességek, beleértve az asztmát, uterin rendellenességek, beleértve az endometriosist, fibrosist és motilitás rendellenességek, mint például nem limitáltan a szülésmegindulás, az alvási rendellenességek, az étkezési rendellenességek, beleértve a bulimiát és az elhízást, fogyasztási rendellenességek, hőszabályozási rendellenességek, szexuális rendellenességek, hiperaktivitás, túlzott agresszió, alkoholizmus, szorongás, rögeszme• · ·
-36szerű kényszeres betegségek, depresszió, pszichózis, skizofrénia és skizofrénia-szerű betegségek, pánikbetegségek, Gilles de la Tourette szindróma és Alzheimer-kór, továbbá szívérrendszeri betegségek, mint például trombózis, magasvérnyomás, érgörcs (perifériás és/vagy központi) , mint például gutaütés, angina és egyéb érelzáródási betegségek. Ezen túlmenően, a találmány szerinti 5-HT2B receptor stimuláló vegyületek kezelésben történő alkalmazásával a migrénes fejfájás is kezelhető. A találmány szerinti 5-HT2B receptormódosító vegyületekkel előnyösen kezelhető betegségek a szívérrendszeri betegségek, az uterin (méh) betegségek, a rendellenes alvási betegségek, a hallucinogén aktivitás, a pszichózis, a szorongás, a depresszió, a hőszabályozási rendellenességek, a táplálkozási rendellenességek és a magasvérnyomás, lásd a Leonard Β. E., International Clinical Psychopharmacology, 7:13-21 (1992) közleményt. A találmány szerinti vegyületeket, amelyek 5-HT2B antagonista hatású anyagok, különösen előnyösen alkalmazhatjuk funkcionális bélbetegség kezelésében.
Az 5-HT2b módosító vegyületek segítségével kezelhetők részletesebben a központi idegrendszeri betegségek, például az alábbiak, amelyek felsorolása nem jelent korlátozást: (a zárójelben megadott számok a DSM-III-R osztályozási kód értékek), figyelemhiány, hiperaktivitás rendellenesség (314.01), viselkedési rendellenességek (312.20, 312.00, 312.90), elsődleges degeneratív Alzheimer típusú deme-ntia, szenilitás kialakulása (290.30, 290.20, 290.21, 290.00), elsődleges degeneratív Alzheimer típusú dementia, szenilitás előtti állapot kialakulása (290.11, 290.12, 290.13, 290.10), alkohol-megvonási • · · · • ·
-37delírium (291.00), alkoholos halucinációk (291.30), alkoholizmussal kapcsolatos dementia (291.20), cannabis, téveszmés rendellenesség (292.11), kokain, intoxikáció (305.60), hallucinogén hangulat rendellenesség (292.84), nikotinmegvonás (292,00), fenciklidin vagy hasonló aril-ciklohexil-amin intoxikáció (305.90), egyéb pszichoaktiv anyag intoxikáció (305.90), delirium (293.00), dementia (294.10), szervi érzékcsalódás betegség (293.81), szervi hallucinózis (293.82), szervi hangulati rendellenesség (293.83), szervi szorongásos betegség (294.80), szervi személyiségi rendellenesség (310.10), szervi mentális betegség (294.80), skizofrénia, katatónia (295.21, 295.22, 295.23, 295.24, 295.25, 295.20), nem organizált skizofrénia (295.11, 295.12, 295.13, 295.14, 295.15, 295.00), paranoid skizofrénia (295.31, 295.32, 295.33, 295.34, 295.35, 295.00), nem elkülönített skizofrénia (295.91, 295.92, 295.93,
295.94, 295.95, 295.00), maradó skizofrénia (295.61, 295.62,
295.63, 295.64, 295.65, 295.60), érzékcsalódásos paranoid betegség (297.10), skizofrénia-szerű betegség (295.40), skizofréniával kapcsolatos betegség (295.70), indukált pszichotikus betegség (297.30), dipoláris betegség, amely kevert (296.61, 296.62, 296.63, 296.64, 296.65, 296.66, 296.60), mániákus bipoláris betegség (296.41, 296.42, 296.43, 296.44, 296.45, 296.46, 296.40), depressziós bipoláris betegség (296.51,
296.52, 296.53, 296.54, 296.55, 296.56, 296.50), egyetlen epizódussal járó fő depressziós roham (296.21, 296.22, 296.23, 296.34, 296.25, 296.26, 296.20), visszatérd fő depressziós roham (296.31, 296.32, 296.33, 296.34, 296.35, 296.36, 296.30), mániákus kényszerbetegség (300.30), trauma utáni stressz
-38betegség (309.89), általános szorongásos betegség (300.02), hipohondria (300.07), szomatikus betegség (300.81), hím erekciós betegség (302.72), kihagyásos erekciós betegség (312.34), impulzív szabályozási betegség (312.39), paranoid betegség (301.00), skizoid betegség (301.20), skizotípusos betegség (301.22), antiszociális betegség (301.70), továbbá határértéki betegség (301.83) . Diagnostic and Statistical Manual of Mentái Disorders, 3rd Ed. Revised, (1980). A szakirodalom a célirányos és nevezéktani, valamint Statisztikai Amerikai Pszichiátriai Egyesület által készített.
A találmány tárgya továbbá eljárás a fent említett betegségek kezelésére, illetve megelőzésére.
A szakember felismeri, hogy a pszichózis vagy a pszichotikus betegségek általában azzal jellemezhetők, hogy halucináció, kényszerképzetek vagy nagyban nem kondicionált viselkedés fordul elő, amely azt jelzi, hogy a beteg nagymértékű viselkedési rendellenességben szenved. Ebből antipszichotikus aktivitással rendelkező alkalmazhatók számos fontos pszichotikus betegség kezelésében.
A „funkcionális bél-rendendellenesség elnevezés alatt a leírásban olyan gasztrointesztinális betegséget értünk, amely az alábbiakban jelentkezik: (1) hasi fájdalom és/vagy (2) zavart székelési szimptómák (sürgősség, székrekedés, nem megfelelő ürítés érzése, módosított székletforma (székletvisszatartás nem megfelelő) módosított vastagbél frekvencia/időzítés) és/vagy (3) felpuffadás (széklet-feszítettség).
eredően az hatóanyagok
A „funkcionális vastagbél-rendellenesség elnevezés alatt nem limitáltan az irritábilis bélszindrómákat a hipermotilitást, ·· ·
-39az ichlasiát, a hipertónikus alsó nyelőcsövi záróizom betegséget, a tachygastriát, a székrekedést, az irritábilis bél szindrómával kapcsolatos hipermotilitást értjük.
A funcionális bélbetegség azzal jellemezhető, hogy nem normális bél funkció történik anélkül, hogy a szerkezeti abnormális körülményeket detektálnánk. Az abnormális bél funkció lehet például hasmenés, székrekedés, mucorrhea és fájdalomérzet, valamint kényelmetlenség érzet a sigmabélen belül. Az ilyen rendellenességet pszichológiai faktorok is befolyásolják, valamint befolyásolják a stressz alatti életkörülmények.
A funkcionális bél-rendellenesség az irritábilis bél szindróma (IBS) az egyik leggyakrabban előforduló gasztrointesztinális betegség. A gasztrointesztinális betegek közül körülbelül 20 % - 50 % beteg a klinikákon IBS, azaz irritábilis bél szindróma betegségben szenved. A irritábilis bél szindróma (IBS) az egyébként egészségesnek tekintett emberek 14 %-ában megjelenik. Az IBS (irritábilis bél szindróma) komplex betegség, mivel ez nem határozott rendellenesség, hanem számos elemből álló tünetcsoport, amely tünetcsoport tagjai hasonló jeleket mutatnak.
A funkcionális bél-rendellenesség terápia jelenleg olyan hatóanyagokat alkalmaz, amelyek csak a betegek kis körét kezelik. Például az antikolinerg hatóanyagok csökkentik a görcsös állapotot és így bizonyos hasi fájdalmat csökkentének. A hisztamin H2 receptor antagonista anyagok a gyomorsav szekréciót inhibiálják és emiatt bizonyos rossz emésztési szimptómát megszüntetnek. A funkcionális bél-rendellenesség szimptómáik nagy részét megszüntető terápiás hatóanyag jelenleg nem ismert.
-40A funkcionáis bélbetegség elnevezés alatt különféle állapotokat értünk, mint például irritábilis bél szindróma, ichlasia, hipertóniás alsó nyelőcsövi záróizom betegség, tachygastria, hipermotilitás, amely irritábilis bél szindrómával jár együtt, továbbá székrekedés.
A találmány szerinti vegyületek savaddíciós sókat képezhetnek számos szervetlen és szerves savval. Jellemző savak, amelyeket alkalmazhatunk a kénsav, a sósav, a hidrogén-hromid, a foszforsav, a hipofoszforsav, a hidrojodid, a szulfaminsav, a citromsav, az esetsav, a maleinsav, az almasav, a borkősav, a borostyánkősav, a fahéjsav, a benzoesav, az aszkorbinsav, a mandulasav, a p-toluolszulfonsav, a benzolszulfonsav, a metánszulfonsav, a trifluor-ecetsav, a hippursav és hasonló savak. A gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók különösen előnyösen alkalmazhatók az 5-HT2B recetorral kapcsolatos betegségek kezelésében.
Bizonyos találmány szerinti vegyületek előnyösen alkalmazhatók az 5-HT2B receptor módosításával kapcsolatos kezelésekben. Az alábbi vegyületek, illetve találmány szerinti eljárások előnyös jellemzőjűek és a találmány előnyös megvalósítását jelentik. A találmány szerinti vegyületek alábbi felsorolása előnyös, azonban nem limitálja a találmány tárgykörét:
A) R1 jelentése hidrogénatom;
B) R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
C) R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
D) R4 jelentése 5-8 szénatomos cikloalkenil-csoport vagy szubsztituált 5-8 szénatomos cikloalkenil-csoport, biciklusos csoport vagy szubsztituált biciklusos-csoport, ahol a
-41 szubsztituensek lehetnek például hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, nitrocsoport, halogénatom, halogén-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, COR5 általános képletű csoport (1-6 szénatomos alkil)m-arnino-csoport, -SR5 általános képletű csoport és 0R5 általános képletű csoport;
E) A jelentése (III) általános képletű csoport;
F) A jelentése (IV) általános képletű csoport, ahol R6 és R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom, és R8 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, 5-8 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport;
G) az 5-HT2B receptorral kölcsönhatásban lévő vegyület egy 5-HT2b receptor antagonista;
H) az 5-HT2b receptorral kölcsönhatásban lévő vegyület egy 5-HT2b receptor részleges antagonista vegyület;
I) R4 jelentése szubsztituált 5-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, ahol a szubsztituensek lehetnek hidrogénatom, nitrocsoport, halogénatom, (1-6 szénatomos alkil)m-amino-csoport és OR5 általános képletű csoport;
J) A jelentése (IV) általános képletű csoport, ahol R6 jelentése hidrogénatom, R és R jelentése egymástól függetlenül halogénatom és 1-4 szénatomos alkilcsoport;
K) R4 jelentése naftilcsoport vagy szubsztituált-naftil-csoport, ahol a naftilcsoport szubsztituensei lehetnek (1-6 szénatomos alkil)m-amino-csoport és 0R5 általános képletű csoport;
L) Ya jelentése CH2 csoport, R26 és R27 jelentése egyenként 2-3 • · ·
-4228 2 9 szénatomos alkilcsoport; es R valamint R jelentése egyenként hidrogénatom;
M) az (I), (II), (III), (IV) és (V) általános képletű vegyületek;
N) a (II), (III) és (VIII) általános képletű vegyületek;
O) a (VI), (VIII), (IX), (XI) és (XII) általános képletű vegyületek;
P) a (X) általános képletű vegyület;
Q) olyan vegyületek, ahol R jelentése metilcsoport, R jelentése metilcsoport és R4 jelentése szubsztituált alkenilcsoport, ahol az alkenilcsoport csoport lehet fenilcsoport és ez két szubsztituenst tartalmazhat, amelyek lehetnek metoxicsoportok;
R) az 5-HT2b módosított körülmény funkcionális bélbetegség;
S) a funkcionális bélbetegség irritábilis bél szindróma;
T) az 5-HT2B módosított betegség pszichózis;
U) az 5-HT2b szelektív hatású vegyület nagyobb affinitást mutat az 5-HT2b receptorokhoz, mint például az 5-HT2A receptorokhoz;
V) az 5-HT2b szelektív vegyület nagyobb affinitást mutat az 5-HT2b receptorokhoz, mint például az 5-HT2c receptorokhoz;
W) az 5-HT2B módosított körülmény általában vizelet inkontinencia, húgyhólyag rendellenes működés, uterin rendellenesség, szívérrendszeri betegség, valamint légzőrendszeri betegség;
X) a vegyületet egységdózis formában adagoljuk;
Y) a gyártott készítmény címkéje kimutatja, hogy a vegyület alkalmas olyan betegségek kezelésére, amelyek lehetnek például vizelet inkontinencia, húgyhólyag rendellenesség, méh rendellenesség, szívérrendszeri rendellenesség, légzőrendszeri rendellenesség, valamint funkcionális bél-rendellenesség;
Z) gyógyszerkészítmény, amely azzal jellemezhető, hogy egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot, továbbá 1-5 HT2b receptor módosító hatású vegyületet tartalmaz;
Zl) valamely vegyület, ahol az általános képletben R4 jelentése aromás csoport;
Z2) valamely vegyület, ahol az általános képletben R4 jelentése aromás biciklusos csoport;
Z3) valamely vegyület, amely a (VII) általános képletű vegyület. Bizonyos (II) általános képletű vegyületek alkalmasak 5-HT2B receptorok módosítására. Bizonyos (II) általános képletű vegyületek, amelyek a találmány tárgykörébe tartoznak, előnyösek ilyen célból történő felhasználásra. Az alábbi vegyületek, illetve találmány szerinti eljárások egymástól függetlenül kombinálhatok és így előnyös vegyületek állíthatók elő, illetve előnyös találmány szerinti eljárások valósíthatók meg. Az alábbi megvalósítási lista a találmány szerint nem jelenti a találmány tárgykörének korlátozását.
A)
R11 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R11 jelentése klóratom, fluoratom vagy brómatom;
R11 jelentése -OCH3 csoport;
R6 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R6 jelentése metilcsoport;
eljárás 5-HT2B receptor kötésre, mely azzal jellemezhető,
R9 és R10 jelentése egyenként hidrogénatom;
B)
C)
D)
E)
F)
G) • ♦ ·
-44hogy az (I) általános képletű és/vagy a (II) általános képletű vegyületek egyikét vagy többet, alkalmazunk;
H) eljárás az (I) általános képletű vegyület és/vagy (II) általános képletű vegyület közül egy vagy több alkalmazására funkcionális bélbetegség kezelésében;
I) eljárás az (I) általános képletű vegyület és/vagy a (II) általános képletű vegyület közül egy vagy több alkalmazására 5-HT2b receptor stimulálására, és így vizelet inkontinencia, húgyhólyag rendellenesség, uterin rendellenesség, szívérrendszeri betegség és légzőrendszeri betegség kezelésére ;
J) eljárás az (I) általános képletű vegyület és/vagy a (II) általános képletű vegyület alkalmazására irritábilis bél szindróma kezelésében;
K) gyógyszerkészítmény, melyre jellemző, hogy az (I) általános képletű vegyületet vagy a (II) általános képletű vegyületet és egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
A találmány szerinti vegyületek alkalmasak 5-HT2 receptor módosítására vagy blokkolására. Bizonyos (XI) és (XII) általános képletű vegyületek előnyösen alkalmazhatók erre a célra. Az alábbi találmány szerinti eljárás, illetve vegyületek azzal jellemezhetők, hogy egymástól függetlenül vagy kombinációban alkalmasak előnyös vegyület, illetve találmány szerinti eljárás megvalósítására. Az alábbi találmány szerinti vegyületek, illetve megvalósítások nem limitálják a találmány tárgykörét.
A) R1 jelentése hidrogénatom;
B) R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
• · ·
-45C) R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
D) R4 jelentése 5-8 szénatomos cikloalkenil-csoport vagy szubsztituált 5-8 szénatomos cikloalkenil-csoport, ahol a szubsztituensek lehetnek hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, nitrocsoport, halogénatom, halogén-(1-6 szénatomos alkil)-csopot, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, COR5 általános képletű csoport (1-6 szénatomos alkil)-m-arnino-csoport, -SR5 általános képletű csoport és 0R5 általános képletű csoport;
E) A jelentése (III) általános képletű csoport;
F) A jelentése (IV) általános képletű csoport, ahol R6 és R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom és R8 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, hidrogénatom, halogénatom, 5-8 szénatomos cikloalkil-csoport, fenilcsoport vagy szusztituált fenilcsoport;
G) R2 jelentése hidrogénatom;
H) R3 jelentése hidrogénatom;
I) R4 jelentése szusztituált 5-8 szénatomos cikloalkenil-csoport, ahol a szubsztituensek lehetnek hidrogénatom, nitrocsoport, halogénatom, (1-6 szénatomos alkil)m-amino-csoport, és 0R5 általános képletű csoport;
J) A jelentése (IV) általános képletű csoport, ahol R6 jelentése hidrogénatom, R és R jelentése egymástól függetlenül halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
K) Q' jelentése (CHR2)R4 általános képletű csoport;
L) R30 és R3i jelentése együttesen 3-6-tagú szénatomot tartalmazó gyűrű;
M) R30 és R31 jelentése együttesen 3-5-tagú szénatomot tartalmazó gyűrű;
-46N) R30 és R31 jelentése egyenként metilcsoport;
O) R4 jelentése naftilcsoport;
P) R4 jelentése kívánt esetben szubsztituált biciklusos-szénhidrogén-gyűrű, amely 7-12 szénatomot tartalmaz, továbbá 0, 1, 2 vagy 5 kettőskötést;
Q) R4 jelentése 6-10 szénatomos telítetlen biciklusos-gyűrű;
R) Q' jelentése biciklusos vagy szubsztituált biciklusos-csoport ;
S) R34 jelentése (f) általános képletű csoport;
T) R34 jelentése kívánt esetben szubsztituált biciklusos-gyűrű szubsztituens;
U) R9 és R10 jelentése egyenként hidrogénatom;
V) R9 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-(1-3 szénatomos alkil ) -csoport, 5-8 szénatomos cikloalkenil-(1-3 szénatomos alkil)-csoport, 7-20 szénatomos aril-alkil-csoport;
W) R4 jelentése aromás csoport;
X) R34 jelentése spiro-biciklusos-csoport vagy szubsztituált spiro-biciklusos-csoport;
Y) Q' jelentése hidrogénatom.
Előnyös találmány szerinti vegyületek az alábbi jellemzőkkel rendelkező anyagok:
A-C, E vagy F, I, L, N, P, R és W.
Különösen előnyös találmány szerinti vegyületek az alábbi jellemzőkkel rendelkező anyagok:
A, G-J, M és Q.
Előnyös találmány szerinti vegyületek, amelyek szelektív • ··
-475-HT2b ligantumként alkalmazhatók az alábbiak:
A-D, E vagy J, M és 0.
Különösen előnyös találmány szerinti vegyületek, amelyek szelektív 5-HT2B ligandumként alkalmazhatók az alábbiak:
A, G-J, M, és 0.
A (XI) és (XII) általános képletű vegyületek különösen előnyösen alkalmazható 5-HT2B receptor módosító hatóanyagok. Bizonyos találmány szerinti vegyületek ebből a célból különösen előnyösen alkalmazhatók. Az alábbi találmány szerinti alkalmazások, illetve vegyület-jellemzők, amelyeket táblázatosán adunk meg, egymástól függetlenül vagy kombináltan olyan előnyös vegyületeket jelentenek, amelyek a találmány céljára jól használhatók. A találmány szerinti vegyületek alábbi felsorolása nem jelenti a találmány tárgykörének korlátozását csak a találmány szerinti előnyös vegyületeket foglalja magába.
A) R és R jelentese egyenként hidrogénatom;
B) Rn jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport;
C) R11 jelentése klóratom, fluoratom vagy brómatom;
D) R11 jelentése -0CH3 csoport;
E) R30 és R31 jelentése együttesen 3-8-tagú szénatomot tartalmazó gyűrű;
F) R és R jelentése együttesen 3-6-tagú szénatomot tartalmazó gyűrű;
G) a fent leírt előnyös jellemzőkkel rendelkező vegyület;
H) eljárás 5-HT2B receptorkötésre, amelynek során az (XI) általános képletű és/vagy a (XII) általános képletű vegyületek egyikét vagy mindegyikét alkalmazzuk;
I) eljárás a (XI) általános képletű vegyület és/vagy a (XII)
-48általános képletű vegyület egyikének vagy mindegyikének alkalmazására funkcionális bélbetegség kezelésére;
II) eljárás a (XI) általános képletű vegyület és/vagy (XII) általános képletű egyikének vagy mindegyikének alkalmazására, amellyel az 5-HT2B receptort módosítjuk és a funkcionáli bélbetegséget kezeljük;
J) eljárás a (XI) általános képletű vegyület és/vagy a (XII) általános képletű vegyület egyikének vagy mindegyikének alkalmazására irritábilis bél szindróma kezelésére;
K) gyógyszerkészítmény, amely azzal jellemezhető, hogy a (XI) általános képletű vegyületet és/vagy a (XII) általános képletű vegyületet, továbbá egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
A (XI) általános képletű találmány szerinti vegyületek lehetnek például nem limitáltan az alábbi anyagok:
10-metil-2,3, 4,4a, 5, 6,7, llc-oktahidro-lH-indol[ 2,3-c] -kinolin,
8-klór-2,3,4,4a,5,6,7,ll-c-oktahidro-lH-indol[ 2,3-c] kinolin,
6- (2,4-dimetoxi-benzil)-10-metil-2,3,4,4a,5, 6, 7,11c-oktahidro-lH-indol[ 2,3-c] kinolin,
7- fluor-6-(2,4-dimetoxi-benzil)-10-metil-2,3,4,4a,5,6,7,11c-oktahidro-lH-indol[ 2,3-c] kinolin,
8- metoxi-6-(2,4-dimetoxi-benzil)-10-meti1-2,3,4,4a,5,6,7llc-oktahidro-lH-indol[ 2,3-c] kinolin,
7-nitro-6-(3,4-dimetoxi-benzil)-10-meti1-2,3,4,4a,5,6,7llc-oktahidro-lH-indol[ 2,3-c] indol,
5-(2,4-dimetoxi-benzil)-10-metil-2, 3,4,4a,5, 6, 7, llc-oktahidro-lH-indol[ 2,3-c] kinolin, • · « »«· ·
-497-bróm-5-(2,4-dimetoxi-benzil)-10-metil-2,3,4,4a,5,6,7,11c-oktahidro-lH-indol[ 2,3-c] kinolin,
6- etoxi-5-(3,4-dimetoxi-benzil)-10-metil-2,3,4,4a,5,6,7,11c -oktahidro-lH-indol[ 2,3-c] kinolin,
7- nitro-6-(3,4-dimetoxi-benzil)-10-metil-2,3,4,4a,5,6,7,10c
-oktahidro-lH-indol[ 2,3-c] kinolin,
7-(3,4-dimetoxi-benzil)-10-metil-2,3,4,4a,5,6,7,llc-oktahid ro-lH-indol[ 2,3-c] kinolin,
7-nitro-6-(3,4-dietoxi-benzil)-10-meti1-2,3,4,4a,5,6,7,11c-oktahidro-lH-indol[ 2,3-c] kinolin,
6- metil-8-bróm-l-[ (3,4-dimetoxi-fenil)-10-metil-2,3,4,4a5, 6,7, llc-oktahidro-lH-indol[ 2,3-c] kinolin,
7- (1,1-dimetil-etil)-5-(1-naftalenil-l-etil)-1,2,3,4,4a,56, 10c-pirido[ 3,4-b] indol-hidroklorid,
7-metiloxi-l-(2-metil-amino-naftaleinil)-1-etil-l,2,3,4,4a5, 6,10c-oktahidro-ciklopenta[ a] pirido[ 3,4-b] indol, (Z)-2-butén-dioát,
6- (1,1-dimetil-etil)-1-(1-(3-dietil-amino-naftalenil)-1-etil) -1,2,3, 4a, 5, 6,10c-oktahidro-ciklopenta[ a] pirido[ 3,4-b] indol-hidroklorid és
6-metil-5-[ (4-dimetil-amino-naftalenil)-metil] -1,2,3,4,4a,5
6, 10c-oktahidro-ciklopenta[ a] pirido[ 3,4-b] indol-dihidroklorid.
A (XII) általános képletű vegyületek nem limitáltan a alábbiak lehetnek:
3-(2-amíno-ciklopentil)-6,7-(dímetil-indol),
3-(2-amino-ciklopentil)-5-metil-7-bróm-indol,
3-(2-amino-ciklopentil)-6-metil-7-klór-indol,
3-(2-amino-ciklopentil)-6-bróm-7-metil-indol, ·· ····
-503-(2-amino-ciklopentil)-Benz(G)indol,
3-(2-amino-ciklohexil)-5-metil-7-klór-indol,
3-(2-amino-ciklohexil)-7-klór-indol,
3-(2-amino-ciklopropil)-7-metoxi-indol,
3-(2-amino-cikloheptil)-7-fluor-indol,
3-(2-amino-ciklohexil)-7-bróm-indol,
3-(2-amino-ciklopropil)-6-metil-7-bróm-indol,
3-(2-amino-ciklopentil)-5-fluor-7-metoxi-indol,
3-(2-amino-ciklopentil)-5-nitro-7-klór-indol,
3-(2-amino-ciklooktil)-2-etil-7-fluor-indol és
3-(2-amino-cikloheptil)-2-metil-7-fluor-indol.
Az 5-HT2b receptorok blokkolására alkalmazható vegyületek körébe beleértjük az (I) - (XII) általános képletű vegyületek racém keverékeit, valamint lényegében tiszta sztereoizomer formáit is. Az „enantiomer elnevezés alatt a szerves kémiában általában szokásos elnevezést értjük és a vegyület olyan izomer, amely a poláros fényt elforgatja. A „- enantiomer elnevezés alatt olyan izomert értünk, amely a poláros fényt bal irányba elforgatja és ez az (I) - (XII) általános képletű vegyületet balra forgató izomerjeit foglalja magába. A + és a enantiomereket a szakirodalomban jólismert reszolválási eljárásokkal izolálhatjuk. Egy különösen előnyös ilyen eljárás írtak le Jacques és munkatársai, Enantiomers, Racemates, and (John Wiley and Sons 1981) közleményben. Az
Resolutions alkalmazható reszolválási kristályosítás, feldolgozás, eljárás lehet közvetlen illetve optikailag aktív oldószerrel végzett kristályosítás Chrisey, L. A. Heterocycles,
267:30 (1990). Előnyös reszolválási eljárás egy optikailag aktív • ··
-51 savval végrehajtott kristályosítás vagy valamely királis szintetikus eljárás, amint ezt a 46. példában leírjuk. Ennek során A. I. Meyers. Loewe, M. F. és munkatársai, Tetrahedron Letters, 3291:26 (1985), Meyers, A. I. és munkatársai, J. Am. Chem. Soc,
4778:110 (1988) közleményekben leírt eljárást használjuk.
Előnyös optikailag aktív savak lehetnek a kámforszulfonsav és a borkősav-szármázékok.
A találmány tárgykörébe beleértjük az R és S konfigurációjú vegyületeket is. Az „R és az „ S elnevezések alatt a szerves kémiában szokásosan alkalmazott jelölést értjük, amely a királis centrum adott konfigurációját jelzi. Lásd például R. T. Morrison és R. N. Boyd, Organic Chemistry, 138-139 (4th Ed. Allyn & Bacon, Inc., Boston) és Orchin és munkatársai The Vocabulary of Organic Chemistry, 126, (John Wiley and Sons, Inc.) közleményét.
A találmány tárgykörébe beletartozik nem limitáltan az alábbi vegyületek alkalmazása:
(-)-(S)-7-metil-8-bróm-l-[ (3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-1,2,34-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol, (-)-(S)-5,7-dimetil-l,2,3,4-tetrahidro-l-[ (3,4-dimetoxi-fenil) -metil] -9H-pirido[ 3,4-b] indol, (-)-(S)-5-fluor-6-metil-l-[ (2-klór-3,4-dimetoxi-fenil)-metil] -1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol és (-)-(S)-6-metil-l,2,3,4-tetrahidro-l-[ (3,4-dimetil-fenil)-metil] -9H-pirido[ 3,4-b] indol, ( + ) - (S)-7-metil-8-bróm-l-[ (3,4-dimetoxi-fenil)-metil] -1,2, 3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol, (+)-(S)-5,7-dimetil-l,2,3,4-tetrahidro-l-[ (3,4-dimetoxi-52-fenil)-metil] -9H-pirido[ 3,4-b] indol, ( + )-(S)-5-fluor-6-metil-l-[ (2-klór-3,4-dimetoxi-fenil)-metil] -1, 2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol, (-)-(R)-7-metil-8-bróm-l-[ (3,4-dimetoxi-fenil)-metil] -1,2,3, 4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol, (-) -(R)-5,7-dimetil-l,2,3,4-tetrahidro-l-[ (3,4-dimetoxi-fenil)-metil] -9H-pirido[ 3,4-b] indol, (-)-(R)-5-fluor-6-metil-l-[ (2-klór-3,4-dimetoxi-fenil)-metil] -1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol és (-)-(R)-6-metil-l,2,3,4-tetrahidro-l-[ (3,4-dimetil-fenil)-metil] -9H-pirido[ 3,4-b] indol, ( + ) - (R)-7-metil-8-bróm-l-[ (3,4-dimetoxi-fenil)-metil] -1,2,3, 4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol, (+)-(R)-5,7-dimetil-l,2,3,4-tetrahidro-l-[ (3,4-dimetoxi-fenil)-metil] -9H-pirido[ 3,4-b] idol, (+)-(R)-5-fluor-6-metil-l-[ (2-klór-3,4-dimetoxi-fenil)-metil] -1,2,3, 4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol, és (+)-(S)-6-metil-l,2,3,4-tetrahidro-l-[ (3,4-dimetil-fenil)-metil] -9H-pirido[ 3,4-b] indol.
Az 5-HT2B receptorokkal kölcsönhatásba lépő vegyületekről ismerjük, hogy hidrát és szolvát formát képezhetnek megfelelő oldószerekkel. A szolvát forma előállítására előnyösen alkalmazható oldószerek a víz, az alkoholok, a tetrahidrofurán, a dimetil-formamid és a dimetil-szulfoxid. Előnyösen alkalmazható alkoholok a metanol és az etanol. Egyéb, megfelelő oldószereket is alkalmazhatunk az oldószer molekula méretének függvényében megválasztva. A kisméretű oldószer molekulák előnyösen alkalmazhatók, mivel ezek elősegítik a kívánt szolvát forma képződését.
-53A szolvát vagy hidrát forma általában az átkristályosítás során képződik vagy a sóképzés reakciójában alakul ki. A szolvát formákat az alábbi szakirodalomban leírták [ Sykes, Peter, A Guidebook to Mechanism in Organic Chemistry, 6:56, (1986), John
Wiley & Sons, New York] . A „szolvát elnevezés alatt hidrát formákat is értünk, amelyek lehetnek monohidrát és dihidrát formák.
Néhány olyan vegyület, amely 5-HT2B recepotorokkal kölcsönhatásba lép vagy a szakirodalomban ismert, vagy a szokásos szintetikus eljárásokkal könnyen előállítható. Például a (III) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a Semonsky és munkatársai által a 816 273 számú 1959. július 8-án benyújtott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírt eljárással, továbbá a 2 736 728 számú és a 2 774 763 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírt eljárás segítségével, amelyeket referenciaként adunk meg. A (IV) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a 4 981 859 számú és a 4 931 447 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírt eljárásokkal, amelyeket referenciaként adunk meg. Az (V) általános képletű vegyületek előállítási eljárását leírták a 4 902 691 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben, amelyet referenciaként adunk meg. A (VI) általános képletű vegyületek előállítási eljárását leírták a 4 563 461 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben, amelyet referenciaként adunk meg. A (VII) általános képletű vegyületet előállíthatjuk Forbers, I. T J. Med. Chem., 36:1104-1107 (1993) közleményében leírt eljárás segítségével. A (VIII) általános képletű vegyület a • · • ·
-54szakirodalomban ismert és kereskedelemben kapható vagy ismert eljárásokkal előállítható. A (IX) általános képletű vegyületek előállítási eljárása a szakember számára ismert a közzétett európai szabadalmi bejelentésből. Az európai szabadalmi bejelentés a 0 498590 Al (1992. augusztus 12-én benyújtott; Bulliten
92/33) bejelentés. Ez az Amerikai Egyesült Államokban a
K szakemberek számára angol nyelven rendelkezésre áll. A (X) általános képletű vegyületek a szakirodalomban ismertek és ismert eljárásokkal előállíthatok.
A találmány szerinti vegyületeket a szakember által ismert kémiai eljárásokkal állíthatjuk elő; azonban az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek előnyös előállítási eljárását az V. reakcióvázlatban bemutatjuk. A (II) általános képletű vegyületek legelőnyösebb előállítási eljárását a II. reakcióvázlat szemlélteti. A (II) általános képletű vegyületeket, ahol az általános képletben R9, R12 és/vagy R10 jelentése nem hidrogénatom, ismert kémiai eljárásokkal, mint például reduktív alkilezéssel és közvetlen alkilezéssel a megfelelő triptaminból kiindulva előállíthatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket, ahol az általános kélpetben Q jelentése hidrogénatom, előállíthatjuk úgy, hogy az (i) képletű glioxil-vegyületet (h) képletű aminnal reagáltatjuk. A fenti Pictet-Spengler reakció általában alkalmazható és megfelelő kitermeléssel stabil közbenső termékeket szolgáltat. Ezen túlmenően, a reakció terméke általában közvetlenül izolálható a kívánt sót formában.
Az (a) képletű vegyületeket alkalmazhatjuk kiindulási anyagként a találmány szerinti vegyületek előállításában és ezek • · · • · · • · ·
-55a vegyületek a kereskedelemben kaphatók vagy jólismert kémiai eljárásokkal előállíthatok. A (b) képletű vegyületeket ugyancsak kiindulási anyagként alkalmazhatjuk a találmány szerinti vegyületek előállításában és ezeket az I. reakcióváz- latnak megfelelő eljárás segítségével állíthatjuk elő. Az R4 csoport jelentése a korábban megadott az általános képletekben.
A találmány szerinti vegyületek előállítási eljárását az alábbiakban részletesen bemutatjuk.
Az I. reakcióvázlatban az (a) általános képletű vegyület lehet a kívánt termék függvényében szubsztituált vagy szubsztituálatlan.
Az (a) általános képletű vegyületek legnagyobb része, amely szükséges ahhoz, hogy a (b) általános képletű azalakton kiindulási anyagot előállítsuk, kereskedelemben kapható. Egyéb (a) általános képletű szubsztituált vegyületeket előállíthatunk a szakirodalomban leírt eljárásokkal [ Furniss, B. S. és munkatársai, Vogel' s Textbook of Practical Organic Chemistry, John Wiley New York, Ν. Y. (1989)] . A közleményben ezt az előállítási eljárást leírták különösen a
989 - 993. oldalakon.
Általában az I. reakcióvázlat szerinti eljárás során a (a) általános képletű vegyület oldatát képezzük acetil-glicinnel és nátrium-acetáttal ecetsav-anhidrid oldószerben. A reakcióelegyet áltálban 90°C - 110°C közötti hőmérsékletre melegítjük 2-15 órán át. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd 0-10 .órán át inért körülmények között keverjük. A reakció időtartama az R4 csoport szubsztitúciós fokától függ, és a reakció befejeződését kell biztosítani.
• ·
-56Amennyiben a reakció befejeződött, a reakcióelegyet jégre öntjük keverés közben. A (b) általános képletű azalaktont szokásos izolálási eljárásokkal különíthetjük el, amely lehet például szűrés, majd ezután vákuumban ezt megszáríthatjuk.
A II. reakcióvázlatban a (d) ltalános képletű vegyületet alkalmazzuk az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek előállításában kiindulási anyagként. Ezek a vegyületek kereskedelemben kaphatók vagy jólismert Fischer indolszintézis segítségével előállíthatók triptaminokból kiindulva. A Fischer szintézist a II. reakcióvázlatban mutatjuk be. Az „A elnevezés alatt a korábban megadott elnevezést értjük.
A II. reakcióvázlatban található klór-butanal vegyületet a klór-butiril-klorid hidrogénezési reakciójával állíthatjuk elő. A hidrogénezési reakciót katalizátor, mint például Pd/C, azaz aktív szénre felvitt palládium segítségével segíthetjük elő. Ugyancsak alkalmazhatók más, halogén-butanal vegyületek a II. reakcióvázlat szerinti eljárásban. A II. reakcióvázlatban a (c) általános képletű kiindulási anyagok kereskedelemben kaphatók vagy ismert eljárások segítségével előállíthatók, lásd például Marc, J., Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure, 3, John Wiley & Sons, New York (1985), közleményt, különösen a 1163. oldalt.
A Fischer szintézist általában úgy kezdjük, hogy alkalmas telített bázist, mint például nátrium-karbonátot adagolunk a hidrazin-só szerves oldószerben, mint például kloroformban készült kevert szuszpenziójához. Az előnyösen alkalmazható hidrazinsó a hidrazin-hidroklorid. A kívánt hidrazin szabad
-57··· ·· ·· • · · · · • · · · · · · • · · bázist a szerves fázissal extraháljuk. Ezután az olajos anyagot alkoholban oldjuk, majd vízzel elegyítjük és a megfelelő bázissal, mint például nátrium-acetáttal reagáltatjuk. Az elegyhez halogén-butanolt adagolunk, majd a reakcióedényt inért gázzal, mint például nitrogéngázzal átöblítjük. A kapott reakcióelegyet körülbelül 90°C - 110°C hőmérsékletű olaj fürdőbe helyezzük. Ezt követően az elegyet körülbelül 17 - 19 órán át melegítjük. Ezután az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot alkalmas szerves oldószer és bázikus vizes fázis között megosztjuk, amely közeg lehet kloroform/metanol és vizes nátrium-karbonát-oldat. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, majd bepároljuk és a kapott (d) általános képletű vegyületet szokásos eljárásokkal, mint például gyorskromatográfia segítségével tisztítjuk. Amennyiben a tisztításra kromatográfiát alkalmazunk, a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk. A kapott olajos anyagot alkalmas oldószerben, mint például dietil-éterben oldjuk, amely oldószer körülbelül 1 % alkoholt tartalmaz. Előnyösen alkalmazható alkohol a metanol. Az elegyet ezt követően száraz, savas gázzal, mint például sósavgázzal reagáltatjuk és így a megfelelő (d) általános képletű vegyület savaddíciós sóját képe z zük.
Az (I) általános képletű vegyületek egyik előállítási eljárásában Pictet-Spengler reakciót alkalmazunk, amint ezt a
III. reakcióvázlatban bemutatjuk. A reakcióvázlatban a szubsztituensek jelentése a korábban megadott.
Általában a III. reakcióvázlat szerinti eljárást úgy végezzük, hogy az (e) általános képletű vegyületet megfelelő • ·
-58aldenhiddel alkalmas oldószerben, mint például etanolban vagy metanolban körülbelül 1-50 óra időtartamon át reagáltatjuk attól függgően, hogy milyen terméket kívánunk nyerni. A reakcióelegyet kívánt esetben visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegíthetjük. A csapadékként kiváló reakcióterméket szokásos módszerrel izoláljuk, amely lehet például szűrés, majd ezt követően átkristályositás segítségével tisztíthatjuk. Amennyiben az R1 szubsztituenst tartalmazó terméket kívánjuk előállítani, a reakciót ezután reduktív alkilezési lépéssel folytathatjuk. A reduktív alkilezési reakciót a IV. reakcióvázlatban mutatjuk be.
Az (f) általános képletű vegyület vizes oldatához általában prorikus sav és aldehid oldatát adagoljuk. Előnyösen alkalmazható protikus sav a hangyasav. Különösen előnyösen alkalmazható aldehid a formaldehid. A szakember könnyen megválaszthatja a megfelelő reagenseket abból a célból, hogy a reduktív alkilezést elősegítse. A kapott reakcióelegyet körülbelül 4-80 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Miután az oldatot erre a hőmérsékltre melegítettük, ezt meglúgosítjuk. A meglúgosítást alkalmas bázissal, mint például kálium-karbonáttal végezzük. Ezt követően a kívánt terméket megfelelő szerves oldószerrel, mint például kloroformmal extrakció útján izolálhatjuk. A terméket ezután megszárítjuk, majd az oldatot bepároljuk és a kapott anyagot ismert eljárásokkal, mint például gyorskromatográfia segítségével tisztítjuk.
Bizonyos (I) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben R jelentese hidrogénatom, előnyös előállítási eljárása során Pictet-Spengler reakciót alkalmazunk a fentieknek • · ·
-59megfelelően, amely előállítási eljárást az V. reakcióvázlatban mutatunk be. A reakcióvázlatban a szubsztituensek jelentése a korábban megadott.
A (h) általános képletű vegyületet és az (i) általános képletű vegyületet alkalmas protikus, savas oldatban reagáltatjuk. Amennyiben olyan vegyületet kívánunk előállítani, amely az 1-helyzetben hidrogénatomot tartalmaz, az (i) általános képletű vegyület helyett glioxil-savat alkalmazhatunk. A reakciólépést inért atmoszférában hajthatjuk végre. A (h) általános képletű vegyület és az (i) általános képletű vegyület elegyét atmoszférikus nyomáson vagy inért atmoszférában visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegíthetjük és a reakciót körülbelül 20-30 órán át végezzük. Előnyösen alkalmazható protikus savak a reakcióban a kénsav és a sósav. Különösen előnyösen alkalmazható savas oldat az 1 normál sósavoldat. Amennyiben a közvetlen izolálás nem hajtható végre, a reakcióelegyet semlegesítjük valamely bázis alkalmazásával. Az alkalmazott bázis lehet kálium-karbonát és a semlegesítés után az elegyet szerves oldószerrel extraháljuk, amely lehet például kloroform. A terméket ezután úgy izoláljuk, hogy az extraktumból az oldószert elpárologtatjuk, majd a kapott maradékot kromatográfia segítségével, mint például szilikagélen végzett vagy más oszlopkromatográfiás eljárás alkalmazásával tisztítjuk. Általában a terméket savaddíciós só formában izoláljuk. Megfelelő savaddíciós só a korábban megadott só lehet.
Mint korábban leírtuk, a találmány szerinti vegyületek reszolvált enentiomer formában is létezhetnek. A (-)-enantiomer formát kémiai részolválással A. I. Meyers eljárása szerint • · · • · · · · ·
-60- ......’ ’’
I t* reszolválhatjuk, amely eljárást a VI. reakcióvázlatban bemutatunk. A (+)-enantiomert ismert reszolválási eljárásokkal állíthatjuk elő, amelyet ugyancsak bemutatunk. A reakcióvázlatban valamennyi szubsztituens jelentése a korábban megadott.
A VI. reakcióvázlatban a CSA elnevezés alatt kámforszulfonsavat értünk. Az (1) általános képletű butil-formadin vegyületet valin aminosavból ismert eljárásokkal állítjuk elő. Egyéb formadin vegyületeket is alkalmazhatunk az eljárásban. Az 1. reakciólépésben a (k) általános képletű vegyületet és az (1) általános képletű butil-formadin vegyületet oldatban reagáltatjuk és az oldatot körülbelül 70 - 80 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. A hevített reakcióelegyből a terméket szokásos izolálási eljárásokkal különítjük el, amely lehet például gyorskromatográfia. Az izolált olajos terméket további tisztítás nélkül alkalmazhatjuk a következő reakciólépésben.
Az 1. reakciólépésben előállított (m) általános képletű vegyületet kálium-hidrid (KH) tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához adagolhatjuk. Ezt követően az oldathoz tetrametil-etilén-diamint (TMEDA), majd klór-metil-metil-étert (M0MC1) adagolunk. Ezt a 2. reakciólépésben mutatjuk be. Az elegyet ezt követően körülbelül 1 órán át keverjük. Ezután az elegyet vízzel reagáltatjuk, majd megfelelő szerves oldószer, mint például dietil-éter és víz között megosztjuk. A terméket ezután szerves oldószerrel extraháljuk, majd az extraktumot kálium-karbonáton megszárítjuk és bepároljuk. A kapott olajos anyagot a következő reakciólépésben további tisztítás nélkül alkalmazzuk.
« ·
A 3. reakciólépés során a formadin száraz tetrahidrofuránban készült oldatához, amely körülbelül -76°C - -80°C hőmérsékletre hűtött, keverés közben, lassan n-BuLi oldatot csepegtetünk. A kapott reakciőelegyet körülbelül 1 órán át keverjük, majd az elegyhez a klór-vegyület száraz tetrahidrofuránban készült oldatát adagoljuk. Ezután a reakciőelegyet további körülbelül 4-5 órán át alacsony hőmérsékleten keverjük. A reakciőelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és körülbelül 4-14 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyhez vizes tetrahidrofuránt adagolunk, majd az elegyet bepároljuk. A maradékot alkalmas szerves oldószerben, mint például kloroformban oldjuk, és az oldatot vízzel mossuk. A szerves oldatot ezután alkalmas szárítószeren, mint például nátrium-karbonáton megszárítjuk, bepároljuk és így a kívánt termék tisztítását elősegítjük. A terméket például gyorskromatográfia segítségével izolálhatjuk, majd az oldatot bepároljuk. A kapott olajos anyagot a következő reakciólépésben további tisztítás nélkül felhasználjuk.
A 4. reakciólépésben bemutatott védőcsoport eltávolítási reakciót alacsony hőmérsékleten körülbelül 0°C értéken hatjuk végre. Az (o) általános képletű vegyülethez vizet, ecetsavat és hidrazin-hidrátot adagolunk. A reakcióelegy hőmérsékletét körülbelül -10 - -20°C hőmérsékletre csökkentjük és az elegyet körülbelül 60 - 120 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd bepároljuk. A kapott terméket alkalmas szerves oldószerben, mint például kloroformban oldjuk, majd az oldatot vízzel mossuk. A szerves fázist alkalmas szárítószeren, mint például nátrium-kar-62bonáton megszárítjuk, bepároljuk és így viszkózus olajat nyerünk. Az olajos anyagot alkalmas oldószerben, mint például dietil-éterben oldjuk, majd az oldatot alkalmas szerves vagy szervetlen savval reagáltatjuk és így a kívánt savaddíciós sót állítjuk elő. A sót ezt követően szokásos kémiai eljárásokkal izoláljuk és tisztítjuk.
Amennyiben a kívánt termek az R helyzetben alkilcsoportot tartalmaz, a terméket a VII. reakcióvázlat szerinti eljárásnak megfelelően állíthatjuk elő.
A VII. reakcióvázlatban bemutatott eljárás során a (q) általános képletű vegyülethez alkalmas telített bázikus oldatot, mint például nátrium-karbonát-oldatot adagolunk. A kívánt (q) általános képletű vegyület sóját a II. fenti reakcióvázlatnak megfelelően állíthatjuk elő. Ezután a reakcióelegyet körülbelül szobahőmérsékleten, körülbelül 1 órán át keverjük. Ezt követően a rétegeket elválasztjuk, majd a vizes fázist megfelelő szerves oldószerrel, mint például kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist ezután megfelelő szárítószeren, mint például nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk. A kapott maradékot alkalmas oldószerben, mint például toluolban oldjuk, majd az oldatot ftálsav-anhidriddel reagáltatjuk. A kapott elegyet körülbelül 12 - 20 órán át azeotróp szárítás céljából visszafolyatás mellett forraljuk. A kapott oldatot ezután lehűtjük, bepároljuk, a maradékot átkristályosítjuk, így az (r) általános képletű vegyületet nyerjük.
A következő reakciólépésben az (r) általános képletű vegyületet tetrahidrofuránnal elegyítjük. Az (r) általános képletű vegyület oldatához lassan hozzáadagoljuk megfelelő
-63bázis, mint például kálium-hidrid száraz tetrahidrofuránban készült szuszpenzióját. Az adagolást hűtés közben körülbelül 0°C hőmérsékleten végezzük. Miután a bázist beadagoltuk, a reakcióelegyet körülbelül 1 órán át keverjük. Ezt követően az elegyhez tetrametil-etilén-diamint (TMEDA), majd halogén-aíkil vegyületet, mint például metil-jodidot (Mel) adagolunk. Az elegyet körülbelül 1 órán át keverjük, majd a reakciót viz hozzáadásával leállítjuk, és az elegyet alkalmas szerves oldószerrel, mint például dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, majd megfelelő szárítószeren, mint például magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk.
Az (s) általános képletű koncentrált vegyület oldatát közvetlenül felhasználhatjuk a következő reakciólépésben. Általában ezt az oldatot megfelelő oldószerrel, mint például metanollal elegyítjük, majd hidrazinnal reagáltatjuk. A kapott reakcióelegyet körülbelül 2 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd tömény savval, mint például sósavval, elegyítjük. A kapott keveréket ezután alkohollal elegyítjük és a reakcióelegyet körülbelül 12 - 20 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Előnyösen alkalmazható alkoholok a metanol, az etanol és a butanol. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd az elegyet alkalmas szerves oldószer és vizes fázis között megosztjuk. Az egyik ilyen alkal- mazható elegy a kloroform és a tömény nátriumkarbonát-oldat. A vizes fázist ezt követően tovább extraháljuk, majd a szerves oldatokat egyesítjük, megszárítjuk és bepároljuk. A terméket gyorskromatográfia segítségével tisztíthatjuk, majd a
-64• ·« kapott eluátumot bepároljuk és a terméket kívánt só formává alakítjuk. A kapott (t) általános képletű terméket a III. reakcióvázlat vagy az V. reakcióvázlat szerinti eljárásban reagáltathatjuk és így a kívánt (I) általános képletű vegyületet állíthatjuk elő.
A (XI) és a (XII) általános képletű vegyületeket a korábban leírt eljárások segítségével állíthatjuk elő. A (XI) és a (XII) általános képletű vegyületek előnyös előllítási eljárását a VIII. reakcióvázlatban mutatjuk be.
A VIII. reakciovazlat, ahol R jelentese egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport; A és Q' jelentése a korábban megadott.
A 108. példa szerinti vegyületek továbbá előállíthatok a IX. reakcióvázlat szerinti eljárással.
Hasonlóan a 109. példa szerinti vegyületek előállíthatok a X. reakcióvázlat szerinti eljárással.
Az alábbi példákon részletesen bemutatjuk bizonyos (I) , (II), (XI) és (XII) általános képletű vegyületek előállítási eljárását. A példák kizárólag illusztratív jellegűek és a találmány tárgykörét nem korlátozzák.
Az oszlopkromatográfiás eljárások során szokásos gyorskromatográfiás módszert alkalmaztunk. A megfelelő gyorskromatográfiás eljárásra vonatkozó szakirodalom a Still, W. C. Kahn, and Mitra, J. Org. Chem. 1978, 43:2932 közleményben leírt eljárás. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat általában egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk és így a kívánt terméket nyerjük.
Az optikai forgatóképességet metanol, piridin vagy más alkalmas oldószer alkalmazásával mértük.
-65Az adott vegyületek hidroklorid sóját úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázist dietil-éterbe helyezzük, amely éter valamely alkoholt, mint például metanolt vagy alkalmas oldószerkeveréket tartalmaz. Az éteres oldat keverése közben dietil-éterben készült sósavgáz-oldatot adagolunk csepegtetéssel az elegyhez és így a keveréket savas pH értékre alakítjuk. Más eljárás szerint az éteres oldatot száraz sósavgázzal reagáltatjuk.
Az adott vegyületek maleát-só formáját úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázis formát etil-acetátban oldjuk vagy más alkalmas oldószerben oldatot készítünk és ezután ezt az oldatot maleinsavval reagáltatjuk. A keletkezett csapadékot leszűrjük, szárítjuk és így a megfelelő szabad bázisból képzett hidroklorid- vagy maleát-sót nyerjük.
Az (I) - (VI), valamint a (VIII) - (XII) általános képletű vegyületek előnyösen alkalmazhatók emlősök esetében, amely emlősök olyan betegségben szenvednek, amely az 5-HT2B receptor nem megfelelő vagy rendellenes működésével kapcsolatosak. Ezen túlmenően az (I) - (VI) és a (VIII) - (XII) általános képletű vegyületek előnyösen alkalmazhatók emlősökben vagy in vitro az
5-HT2b receptor blokkolására. Végül az (I) - (VI) és (VIII) (XII) általános képletű vegyületek előnyösen alkalazhatók valamely készítmény, mint gyógyszerkészítmény előállítására.
A 90 - 109 példák esetében, amennyiben alkalmazható, a dietil-étert nátrium-benzofenon-ketil vegyületről desztilláltuk az alkalmazás előtt. Valamennyi reakciót argonnyomás alatt hajtottunk végre. Az 1H-NMR-spektrum és a 13C-NMR-spektrum adatokat Brukker AC-200P (200 MHz) készüléken mértük. Az IR• «· ·
-66-spektrumokat Nicolet 510 P-FT (film és KBr) készüléken mértük. Az olvadáspont értékeket nem korrigált módon Büchi berendezésen mértük. Az analitikai vékonyréreg-kromatográfiás analízist Merck vékonyréteg-kromatográfiás üveglapokon mértük, amelyek F254 szilikagél 60 (UV, 254 nm és jód) borítottak. A kromatográfiás elválasztásokat 230-400 mesh. szilikagél (Merck) alkalmazásával végeztük. Az N-BOC-aziridin vegyületeket (2a-d) a megfelelő alkénekből szokásos eljárások alkalmazásával állítottuk elő.
1. előállítás
4-Klór-butanal előállítása
300 g (213 mól) 4-klór-butiril-kloridot oldunk 3 liter száraz tetrahidrofuránban. Az oldathoz 252 ml 2,6-lutidint, majd ezt követően 30 g 5 %-os aktív szénre felvitt palládium katalizátort (Pd/C) adagolunk. Az elegyet Parr hidrogénező berendezésbe helyezzük, majd 60 psi (414 χ 103 Pa) hidrogénnyomás alkalmazásával 6 órán át rázatjuk. Ezután az elegyet nitrogéngázzal átöblítjük, majd leszűrjük és a katalizátort 500 ml tetrahidrofuránnal mossuk. Ezután a szürletet szobahőmérsékleten vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot desztilláljuk és így színtelen, folyékony 148,3 g 4-klór-butanalt nyerünk.
1. példa
8-Metil-l-[ (3,4-dimetoxi-fenil)-metil] -1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol
24,5 g (0,15 mól) 3,4-dimetoxi-benzaldehid, 17,4 g (0,15 mól) N-acetil-glicin és 12,1 g (0,15 mól) nátrium-acetát 135 ml ecetsav-anhidridben készült oldatát órán át
100°C • · · hőméréskletre melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd 300 ml jégre öntjük keverés közben. A kapott terméket szűréssel izoláljuk, majd 3x50 ml vízzel és ezt követően 3x50 ml dietil-éterrel mossuk. Ezután a terméket vákuumban megszárítjuk és így 16,3 g kívánt anyagot nyerünk.
1,35 g (5,46 mmól) fent előállított azalakton és 1,15 g (5,46 mmól) 7-metil-triptamin-hidroklorid 50 ml 1 normál sósavban készült szuszpenzióját 24 órán át nitrogénatmoszférában visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd telített vizes kálium-karbonát-oldat segítségével semlegesítjük. A semlegesített elegyet kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat vákuumban bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen etil-acetát/0,2 % ammónium-hidroxid NH4OH eluens alkalmazásával, kromatográfia segítségével tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, amely oldat 1 % metanolt tartalmaz. Ezután az elegyet maleinsavval reagáltatjuk. Ezután a terméket maleát só formában szűréssel izoláljuk (730 mg). Op.: 168°C (bomlik).
Elemanalízis :
számított: C: 66,36, H: 6,24, N: 6,19 %;
mért: C: 66,15, H: 6,24, N: 5,79 %.
2. példa
8-Bróm-l-[ (3,4-dimetoxi-fenil)-metil] -1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol-hidroklorid • · · · · · • ·
25,8 g (115 mmól) 2-bróm-fenil-hidrazin-hidroklorid 500 ml kloroformban készült kevert szuszpenziójához 500 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldatot adagolunk. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd 2x200 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist bepároljuk és így sárga, olajos szabad bázis formájú hidrazint nyerünk. Az olajos anyagot 100 ml metanolban oldjuk, majd a metanolos oldatot lassan 12,3 g (115 mmól) 4-klór-butanallal elegyítjük. A reakcióelegyet alkalmas edénybe helyezzük, majd 10 percen át nitrogénatmoszférával átöblítjük. Ezt követően az edényt lezárjuk, majd 95°C hőmérsékletre előmelegített olaj fürdőbe helyezzük. A melegítést 18 órán át végezzük, majd a kapott sötét színű oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 75/25 térfogatarányú kloroform/metanol elegyben megosztjuk, majd vizes nátrium-karbonát-oldatot adagolunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, bepároljuk és a nyers indol-etánamin terméket gyorskromatográfia segítségével szilikagélen 0-25 % metanol/kloroform gradiens eluens alkalmazásával tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk. Az olajos maradékot 300 ml dietil-éterben oldjuk, amely éter 1 % metanolt tartalmaz. Ezt követően az oldatot száraz sósavgázzal reagáltatjuk. A kapott hidroklorid sót leszűrjük, majd 50 ml 2-propanollal és 100 ml dietil-éterrel mossuk. így 3,6 g halvány színű szilárd 7-bróm-triptamin-hidrokloridot kapunk, amelyet a következő reakciólépésben tisztítás nélkül alkalmazunk.
1,16 g (4,7 mmól), az 1. példa szerinti eljárással előállított azalakton és 1,0 g (3,6 mmól) 7-bróm-triptamin-69···· ···
-hidroklorid 100 ml 1 normál sósavban készült szuszpenzióját 24 órán át nitrogénatmoszférában forráshőmérsékletre melegítjük.
visszafolyatás melletti Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd a nyersterméket szűréssel izoláljuk. A barna, szilárd anyagot izopropil-alkohollal eldolgozzuk (3x50 ml), majd ezt követően dietil-éterrel mossuk (3x50 ml) . A terméket etanol oldószerből átkristályosítjuk és így 860 mg kívánt hidroklorid-só terméket nyerünk.
Op.: 279-281°C (bomlik).
Elemanalízis:
számított: C: 54,87, H: 5,07, N: 6,40 %;
mért: C: 54,75, H: 5,20, N: 6,23 %.
3. példa
6, 8-Dibróm-l-[ (3,4-dimetoxi-fenil)-metil] -1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol
50,0 g (0,2 mól) 2,4-dibróm-anilin -5°C hőmérsékletre hűtött, kevert oldatához, amely 110 ml tömény sósavban készült, 13,8 g (0,2 mól) nátrium-nitrit 110 ml vízben készült oldatát csepegtetjük. A beadagolás sebessége olyan, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 5°C érték alatt maradjon. A beadagolás befejezése után az elegyet 30 percen át 5°C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyhez hozzácsepegtetjük 135,4 g (0,6 mól) ón-klorid-monodhidrát 170 ml össztérfogatú tömény sósavban készült oldatát. A becsepegtetést úgy végezzük, hogy a hőmérséklet 5°C érték alatt maradjon. A beadagolás befejezése után az elegyet 30 percen át keverjük, majd éjszakán hűtőszekrényben tároljuk. Ezt követően a kivált világosbarna szilárd anyagot leszűrjük, majd ·· · · · · · ·
-70hideg telített sóoldattal és ezt követően petroléter/dietil-éter 2/1 eleggyel mossuk. Ezután a szilárd anyagot lassan jegesen hűtött 50 %-os nátrium-hidroxid-oldat/etil-acetát elegyhez adagoljuk. A kapott keveréket etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk. Ezután az elegyet leszűrjük, majd az oldatot 400 ml össztérfogatra bepároljuk. Ezután a keveréket 1,5 liter dietil-éterrel hígítjuk, majd száraz sósavgázzal reagáltatjuk. 45,9 g 2,4-dibróm-fenil-hidirazin-hidroklorid terméket nyerünk, amely fehér szilárd anyag és, amelyet a következő reakciólépésben tisztítás nélkül alkalmazunk.
22,0 g (83 mmól) 2,4-dibróm-fenil-hidrazin-hidroklorid 500 ml kloroformban készült kevert szuszpenziójához 500 ml telített, vizes kálium-karbonát-oldatot adagolunk. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd 2x200 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat bepároljuk és így sárga, olajos szabad bázis formájú hidrazin terméket nyerünk. Az olajos terméket 163 ml metanolban oldjuk, majd 8,8 g (83 mmól) 4-klór-butanalt adagolunk az elegyhez. A reakcióelegyet leforrasztható edénybe helyezzük, majd az edényt 10 percen át nitrogénárammal átöblítjük. Ezt követően az edényt lezárjuk és 95°C hőmérsékletre előmelegített olaj fürdőbe helyezzük. A melegítést 18 órán át folytatjuk, majd a kapott sötét oldatot szobahőmérsékletre hűtjük. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroform/metanol 75/25 térfogatarány elegyben megosztjuk, majd vizes nátrium-karbonát-oldatot adagolunk hozzá. A szerves fázist bepároljuk, majd a nyers indol-etánamin vegyületet gyorskromatográfia segítségével szili-71 «·· kagélen 0-25 % metanol/kloroform gradiens eluens alkalmazásával tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk. A kapott olajos anyagot 300 ml 1 % metanolt tartalmú dietil-éterben oldjuk, majd az oldatot száraz sósavgázzal reagáltatjuk. A hidroklorid-sót leszűrjük, majd 50 ml 2-propanollal és ezután 100 ml dietil-éterrel mossuk, és végül megszárítjuk.
1,5 g halvány színű, szilárd 7-bróm-triptamin-hidrokloridot nyerünk, amelyet a következő reakciólépésben tisztítás nélkül felhasználunk.
mért:
0,45 g (1,82 mmól), az 1. példa szerint előállított azalakton és 0,58 g (1,64 mmól) 5,7-dibróm-triptamin-hidroklorid 65 ml 1 normál sósavban készült szuszpenzióját 24 órán át nitrogénatmoszférában visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. A kapott reakciőelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd telített, vizes kálium-karbonátoldattal semlegesítjük. Ezt követően az elegyet kloroformmal extraháljuk. A kapott szerves oldatokat egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. Ezt követően a maradékot szilikagélen etil-acetát/0,2 % ammónium-hidroxid eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tiszítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, amely etil-acetát 1 % metanolt tartalmaz. Ezután az elegyet maleinsavval reagáltatjuk. A terméket 340 mg maleátsó formában izoláljuk szűrés segítségével. Op.: 177-179°C (bomlik).
Elemanalízis:
számított: C: 48,34, H: 4,06, N: 4,70 %;
C: 48,61, H: 4,17, N: 4,69 %.
·· ···· ·· · * . · · · · · t«, · ··· • · ·. · · .·
-72jéggel hűtött
4. példa
6-Metil-8-bróm-l-[ (3,4-dimetoxi-fenil)-metil] -1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol
50,54 g (0,272 mól) 2-bróm-4-metil-anilin 200 ml tömény sósavban készült hűtött (-5°C) kevert oldatához hozzácsepegtetjük 18,9 g (0,274 mól) nátrium-nitrit 200 ml vízben készült oldatát. A becsepegtetést olyan sebességgel végezzük, hogy a reakcióelegy hőmérsékletre 5°C érték alatt maradjon. A beadagolás befejezése után az elegyet 30 percen át 5°C hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez 5°C hőmérséklet alatti hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 185,4 g (0,822 mól) ón-klorid-monohidrát tömény sósavban (összes térfogat 400 ml) készült oldatát.
A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd éjszakán át hűtőszekrényben tároljuk. A kivált világosbarna csapadékot leszűrjük, majd hideg telített sóoldattal mossuk. Ezután a csapadékot petroléter/dietil-éter 2/1 térfogatarányú eleggyel mossuk. A szilárd anyagot lassan %-os nátrium-hidroxid-oldat/etil-acetát elegyhez adagoljuk. A kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az elegyet leszűrjük, majd az oldatot 400 ml össztérfogatra bepároljuk. Ezután a kapott tömény oldatot 1,5 liter dietil-éterrel hígítjuk, majd száraz sósavgázt vezetünk az elegybe.
52,4 g világosbarna, szilárd 2-bróm-4-metil-fenil-hidrazin-hidroklorid terméket nyerünk. A terméket a következő reakciólépésben további tisztítás nélkül alkalmazzuk.
-734,95 g 5-metil-7-bróm-triptamin-hidrokloridot állítunk elő a
3. példa szerinti eljárással, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 21 g 2-bróm-4-metil-fenil-hidrazin-hidrokloridot alkalmazunk.
1.44 g (6,07 mmól), az 5. példa szerinti eljárással előállított azalakton és 1,12 g (3,87 mmól) 5-metil-7-bróm-triptamin-hidroklorid 80 ml 1 normál sósavban készült szuszpenzióját nitrogénatmoszférában 24 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd a nyersterméket leszűrjük. A barna, szilárd anyagot 3x50 ml izopropanollal eldolgozzuk, majd 3x50 ml dietil-éterrel mossuk. A kapott terméket etanol oldószerből átkristályosítjuk és így 1,06 g kívánt halvány színű szilárd anyagot nyerünk.
Op.: 251-253°C (bomlik).
Elemanalízis:
számított: C: 55,83, H: 5,35, N: 6,20 %;
mért: C: 56,08, H: 5,32, N: 6,33 %.
5. példa
8-Metoxi-l-[ (3,4-dimetoxi-fenil)-metil] -1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol
14.44 g (83 mmól) 2-metoxi-fenil-hidrazin-hidroklorid 600 ml tetrahidrofuránban készült 0°C hőmérsékletre hűtött kevert oldatához hozzácsepegtetjük 9,0 g (84 mmól) 4-klór-butanal, majd ezt követően 8,6 g (85 mmól) trietil-amin 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. A beadagolás befejezése után a hűtőfürdőt el-74·« ο··· ’· • · · · ··· · *·· • · · · · ··· távolítjuk, majd az oldatot 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután leszűrjük, majd a szűrőlepényt 100 ml tetrahidrofuránnal mossuk. Az egyesített szürleteket bepároljuk és így narancssárga olajos maradékot nyerünk, amelyet 150 ml metanol és 5 ml víz elegyében oldunk. Az oldatot lezárható edénybe visszük, majd az edényt 10 percen át nitrógéngázzal átöblítjük. Ezután az edényt lezárjuk és 95°C hőméréskletre előre fűtött ólajfürdőbe helyezzük. A kapott reakcióelegyet 14 órán át melegítjük, majd ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és végül vákuumban bepároljuk. A maradékot telített vizes kálium-karbonát-oldat és 3:1 kloforom:2-propanol elegy között megosztjuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen gyorskormatográf ia segítségével 15 % metanol/0,2 % ammónium-hidroxid/kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot metanolban oldjuk, majd az oldatot száraz sósavgázzal reagáltatjuk. Ezután az elegyet bepároljuk és így stabil hab formájú 4,04 g 7-metoxi-triptamin-hidrokloridot nyerünk, amelyet a következő reakciólépésben tisztítás nélkül alkalmazunk.
1,20 g (4,85 mmól), az 1. példa szerint előállított azalakton és 1,0 g (4,4 mmól) 7-metoxi-triptamin-hidroklorid 120 ml 1 normál sósavban készült szuszpenzióját nitrogénatmoszférában 24 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd telített vizes kálium-karbonátoldat segítségével semlegesítjük és végül kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot vákuumban bepároljuk,
-75·· ···· ·· majd a maradékot szilikagélen etil-acetát/O,2 % ammóniumhidroxid eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot etil-acetátban oldjuk, az etil-acetat 1 % metanolt maleinsavval reagáltatjuk. A formában izoláljuk (770 mg).
Op.: 219-220°C (bomlik).
Elemanalízis:
számított: C: 64,09, H: 6,02, mért: C: 64,04, H: 6,18, tartalmaz, majd az oldatot terméket szűréssel maleátsó
N: 5,98 %;
N: 5,93 %.
6. példa
6,8-Dif luor-l-[ (3, 4-dimetoxi-fenil) -metil] -1,2, 3, 4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol
18,5 g (128 mmól) 2,4-difluor-fenil-hidrazin-hidroklorid 500 ml kloroformban készült kevert szuszpenziójához 500 ml telített, vizes kálium-karbonát oldatot adagolunk. Az elegyet 30 percen át keverjük, majd 2x200 ml kloroform segítségével extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat bepároljuk és így sárga, olajos szabad bázis formájú hidrazint nyerünk. Az olajos anyagot 163 ml metanol, 36 ml víz és 10,57 g nátrium-acetát elegyében oldjuk. Ezt követően az oldathoz lassan hozzáadaglunk 13,7 g (128 mmól)
4-klór-butanalt. A reakcióelegyet lezárható edénybe helyezzük, majd az edényt 10 percen át nitrogéngázzal átöblítjük. Ezután az edényt lezárjük, majd 95°C hőmérsékletre előmelegített olaj fürdőbe helyezzük. Az elegyet 15 órán át melegítjük, majd a kapott sötét színű oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és vákuumban be-
-76pároljuk. A maradékot kloroform/metanol 75/25 térfogatarányú elegy és vizes nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. Ezután a szerves fázist bepároljuk, majd a nyers indol-etánamin vegyületet gyorskromatográfia segítségével szilikagélen 0-25 % metanol/kloroform gradiens eluens alkalmazásával tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk. A kapott olajos maradékot 300 ml dietil-éterben oldjuk, amely éter 1 % metanolt tartalmaz, majd az oldatot száraz sósavgázzal reagáltatjuk. A kapott hidroklorid sót leszűrjük, majd 50 ml 2-propanollal és 100 ml dietil-éterrel mossuk. Ezután a szilárd anyagot megszárítjuk és így 6,3 g halvány színű szilárd 7-bróm-triptamin-hidrokloridot nyerünk, amelyet a következő reakciólépésben tisztítás nélkül alkalmazunk.
1,07 g (4,33 mmól), az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően előállított azalakton és 1,0 g (4,3 mmól) 5,7-difluor-triptamin-hidroklorid 70 ml 1 normál sósavban készült szuszpenzióját nitrogénatmoszférában 65 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd telített, vizes kálium-karbonát-oldat segítségével semlegesítjük. A kapott elegyet kloroformmal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen etil-acetát/0,2 % ammónium-hidroxid eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, amely etil-acetát 1 % metanolt tartalmaz, majd az oldatot maleinsavval reagáltatjuk. A terméket leszűrjük és így maleátsó formát nyerünk (450 mg).
-77Op.: 164-166°C (bomlik).
Elemanalízis:
számított: C: 60,76, H: 5,10, N: 5,90 %;
mért: C: 60,63, H: 5,14, N: 5,82%.
7. példa
7-Metil-8-bróm-l-[ 3,4-dimetoxi-fenil)-metil] -1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol-hidroklorid g 2-bróm-3-metil-fenil-hidrazin-hidroklorid terméket állítunk elő a 4. példa szerinti eljárásnak megfelelően, amelyben 2-bróm-4-metil-fenil-hidrazin-hidrokloridot nyertünk azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 2-bróm-3-metil-anilint alkalmazunk.
2,42 g 6-metil-7-bróm-triptamin-hidrokloridot állítunk elő a
4. példa szerinti eljárással, ahol 5-metil-7-bróm-triptamin-hidrokloridot nyertünk azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 2-bróm-3-metil-fenil-hidrazin hidrokloridot alkalmazunk .
3,63 g (14,7 mmól), az 1. példa szerinti eljárással előállított azalakton és 4,25 g (4,21 mmól) 6-metil-7-bróm-triptamin-hidroklorid 150 ml 1 normál sósavban készült szuszpenzióját nitrogénatmoszférában 18 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd telített, vizes kálium-karbonát-oldattal semlegesítjük. Az elegyet ezután kloroformmal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen etil-acetát/0,2 % ammónium-hidroxid eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. A
-78terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 1 % metanolt tartalmazó etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot száraz sósavgázzal reagáltatjuk. A terméket leszűrjük és így 3,11 g hidrokloridsó terméket nyerünk. MS-spektrum, m/e: 414.
Elemanalízis:
számított: C: 55,83, H: 5,18, N: 6,20 %, mért: C: 56,13, H: 5,29, N: 6,31 %.
8. példa
6-(1,1-Dimetil-etil)-l-[ (3,4-dimetoxi-fenil)-metil] -1,2,3,4-tetrahidro-l-9H-pirido[ 3,4-b] indol-hidroklorid
2,95 g 5-(1,1-dimetil-etil)-triptamin-hidroklorid terméket állítunk elő a 4. példa szerinti eljárással, amely példában 5-metil-7-bróm-triptamin-hidrokloridot állítottunk elő azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 6,00 g 4-(1,1-dimetil-etil)-fenil-hidrazin-hidrokloridot alkalmazunk.
1,25 g (5,26 mmól), az 1. példa szerinti eljárással előállított azalakton ás 1,33 g (5,26 mmól) 5-(1,1-dimetil-etil)-triptamin-hidroklorid 50 ml 1 normál sósavban készült szuszpenzióját nitrogénatmoszférában 24 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd a nyersterméket leszűrjük. A barna, szilárd anyagot 3x50 ml izopropanollal eldolgozzuk, majd 3x50 ml dietil-éterrel mossuk. A kapott terméket etanol oldószerből átkristályositjuk és így 0,74 kívánt, halvány színű szilárd anyagot nyerünk.
• · ···· · · · · • · · · · · • ·· · ··· · ·· • · · · · ·
Elemenalízis:
számított: C: 69,47, H: 7,53, N: 6,75 %;
mért: C: 69,66, H: 7,50, N: 6,71 %.
9. példa
5-Fluor-6-metil-l-[ (3,4-dimetoxi-fenil)-metil] -1,2,3, 4-tetrahidro-9H-pirido[ 3, 4-b] indol
21,4 g 3-fluor-4-metil-fenil-hidrazin-hidroklorid terméket állítunk elő a 4. példa szerinti eljárásnak megfelelően, amely eljárásban 2-bróm-4-metil-fenil-hidrazin-hidrokloridot nyertünk azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 3-fluor-4-metil-anilint alkalmazunk.
2,20 g 4-fluor-5-metil-triptamin-hidrokloridot állítunk elő a 4. példa szerinti eljárásnak megfelelően, amely eljárásban 5-metil-7-bróm-triptamin-hidrokloridot nyertünk azzal az elétéréssel, hogy kiindulási anyagként 6,00 3-fluor-4-metil-fenil-hidrazin-hidrokloridot alkalmazunk.
0,76 g (3,06 mmól), az 1. példa szerinti eljárással előállított azalakton és 0,70 g (3,06 mmól) 4-fluor-5-metil-triptamin-hidroklorid 40 ml 1 normál sósavban készült szuszpenzióját nitrogénatmoszférában 24 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd telített, vizes kálium-karbonát-oldat segítségével semlegesítjük. Ezután az elegyet kloroformmal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldatokat vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen etil-acetát/0,2 % ammónium-hidroxid eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd • · · • · ·
- 80 - .......
vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 1 % metanol tartalmú etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot maleinsavval reagáltatjuk. A terméket leszűrjük és így 60 ml maleátsó formát nyerünk. Op.: 191-194°C.
Elemanalízis:
számított: C: 63,82, H: 5,78, N: 5,95 %;
mért: C: 63,60, H: 5,65, H: 5,92 %.
10. példa
7,8,9, 10-Tetrahidro-10-[ (3,4-dimetoxi-fenil) -metil] -HH-benzo[ g] piridoj 3,4 —b] indol
2,85 g 6,7-benzo-triptamin-hidrokloridot állítunk elő a 4. példa szerinti eljárásnak megfelelően, amely példában 5-metil-7-bróm-triptamin-hidroklorid terméket nyertünk azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 6,00 g 1-naftil-hidrazin-hidrokloridot alkalmazunk.
1,51 g (6,11 mmól), az 1. példa szerinti eljárással előállított azalakton és 1,50 g (6,11 mmól) 6,7-benzo-triptamin-hidroklorid 40 ml 1 normál sósavban készült szuszpenzióját nitrogénatmoszférában 24 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd telített, vizes kálium-karbonát-oldat segítségével semlegesítjük. A kapott elegyet kloroformmal extraháljuk, majd a szerves oldatokat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen etil-acetát/0,2 % ammónium-hidroxid eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 1 % metanol tartalmú etil-ace···· · · · · « · · · ·
-81 tátban oldjuk, majd az oldatot maleinsavval reagáltatjuk. A terméket leszűrjük és így 240 mg maleátsó formát nyerünk.
Op.: 187°C (bomlik).
MS-spektrum, m/e : 373.
Elemanalízis
számított: C : 68,84, H: 5,78, N: 5,73 0 . '0 r
mért: C : 68, 63, H: 5,91, N: 5,67 0 0 .
11. példa
6-Ciklohexil- -i-[ (3,4-dimetoxi-fenil) ι -metil] - •1,2,3,4-tetrahidro
-9H-pirido[ 3,4-b] indol-hidroklorid
35,6 g 4-ciklohexil-fenil-hidrazin-hidroklorid terméket állítunk elő a 4. példa szerinti eljárásnak megfelelően, ahol 2-bróm-4-metil-fenil-hidrazin-hidrokloridot nyertünk azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-ciklohexil-anilint alkalmazunk .
1,29 g 5-ciklohexil-triptamin-hidrokloridot állítunk elő a
4. példa szerinti eljárásnak megfelelően, amely példában 5-metil-7-bróm-triptamin-hidrokloridot nyertünk azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-ciklohexil-fenil-hidrazin-hidrokloridot alkalmazunk.
0,54 g (2,18 mmól), az 1. példa szerinti eljárással előállított azalakton és 0,6 g (2,18 mmól) 5-ciklohexil-triptamin-hidroklorid 30 ml 1 normál sósavban készült szuszpenzióját nitrogénatmoszférában 14 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd telített vizes kálium-karbonát-oldattal semlegesítjük. A kapott elegyet kloroformmal extraháljuk, majd • · ·
-82az egyesített szerves oldatot vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen etil-acetát/O,2 % ammónium-hidroxid eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 1 % metanol tartalmú etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot maleinsavval reagáltatjuk. A terméket leszűrjük és így 140 mg maleátsót nyerünk.
MS-spektrum, m/e: 404.
Elemanalízis:
számított: C: 69,21, H: 6,97, N: 5,38 %;
mért: C: 69,17, H: 7,01, N: 5,53 %.
12. példa
5, 8-Dimetil-l,2,3,4-tetrahidro-1-[ (3,4-dimetoxi-fenil)-metil] -9H-pirido[ 3,4-b] indol-hidroklorid
0,94 g 4,7-dimetil-triptamin-hidrokloridot állítunk elő a 4. példa szerinti eljárásnak megfelelően, amely eljárásban 5-metil-7-bróm-triptamin-hidrokloridot nyertünk azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 16,8 g 2,5-dimetil-fenil-hidrazin-hidrokloridot alkalmazunk.
1,04 g (4,21 mmól), az 1. példa szerinti eljárással előállított azalakton és 0,94 g (4,21 mmól) 4,7-dimetil-triptamin-hidroklorid 40 ml 1 normál sósavban készült szuszpenzióját nitrogénatmoszférában 24 órán át visszafolyatás mellett forráshőmérsékletre melegítjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd telített vizes kálium-karbonát-oldattal semletesítjük. Az elegyet kloroformmal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot ··· · t I ···«······ • · · · · ·
- 83 szilikagélen etil-acetát/O, 2 % ammónium-hidroxid eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 1 % metanol tartalmú etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot vízmentes sósavgázzal reagáltatjuk. A terméket ezután leszűrjük és így 370 mg hidrokloridsó formát nyerünk. MS-spektrum, m/e: 349.
Elemanalízis:
számított: C: 68, 29, H: 7,03, N: 7,24 %;
mért: C: 68,59, H: 6,92, N: 7,04 %.
13. példa
6-(1-Metil-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-l-[ (3,4-dimetoxi-fenil)-metil] -9H-pirido[ 3,4-b] indol
15,3 g (91,95 mmól) 4-izopropil-fenil-hidrazin-hidroklorid-monohidrát 250 ml kloroformban készült szuszpenziójához keverés közben 250 ml telített nátrium-karbonát-oldatot adagolunk. Az elegyet 30 percen át keverjük, majd 2x200 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat bepároljuk és sárga, olajos szabad bázis formájú hidrazint nyerünk. Az olajos anyagot 200 ml metanol és 5 ml víz elegyében oldjuk, majd az oldatot 6,72 g (82 mmól) nátrium-acetáttal és 8,7 g (82 mmól) 4-klór-butanal reagenssel reagáltatjuk. A reakciőelegyet lezárható edénybe helyezzük, majd az edényt 10 percen át nitrogéngázzal átöblítjük. Ezután az edényt lezárjuk, majd 100°C hőmérsékletre előmelegített olaj fürdőbe helyezzük. Az elegyet 18 órán át melegítjük, majd a kapott sötét oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroform/metanol 75/25 tér• · ·
- 84 - .......
fogatarányú elegy és vizes nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist bepároljuk, majd a nyers indol-etánamin vegyületet gyorskromatográfia segítségével szilikagélen 0-25 % metanol/kloroform gradiens eluens alkalmazásával tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk. A kapott olajos maradékot 300 ml dietil-éterben oldjuk, amely 1 % metanolt tartalmaz. Ezután az oldatot száraz sósavgázzal reagáltatjuk. A hidrokloridsót leszűrjük, majd 50 ml 2-propanollal és 100 ml dietil-éterrel mossuk. Ezután a szilárd anyagot megszárítjuk és így 9,8 g halvány színű, szilárd 5-izopropil-triptamin-hidrokloridot nyerünk, amelyet tisztítás nélkül alkalmazunk a következő reakciólépésben.
1,55 g (6,31 mmól), az 1. példa szerinti eljárással előállított azalakton és 1,76 g (7,37 mmól) 5-izopropil-triptamin-hidroklorid 40 ml 1 normál sósavban készült szuszpenzióját nitrogénatmoszférában 24 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd telített vizes kálium-karbonát-oldattal semlegesítjük. Ezután az elegyet kloroformmal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen etil-acetát/0,2 % ammónium-hidroxid eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 1 % metanol tartalmú etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot maleinsavval reagáltatjuk. A terméket leszűrjük és így 310 mg maleátsó formát nyerünk.
MS-spektrum, m/e: 365.
Op.: 196-200°C.
mért:
·· ···· ·· ·· • · · · · · ··· · ··· · · ·
9 9 9 9 · • · · · · 9 ·
Elemanalízis :
számított: C: 67,48, H: 6,71, N: 5,83 %;
mért: C: 67,74, H: 6,75, N: 5,92 %.
14. példa
6,8-Dimetil-l,2,3,4-tetrahidro-l-[ (3,4-dimetoxi-fenil)-metil] -9H-pirido[ 3,4-b] indol-hidroklorid
2,86 g 5,7-dimetil-triptamin-hidrokloridot állítunk elő a 4.
példa szerinti eljárásnak megfelelően, amely példában 5-metil-7-bróm-triptamin-hidrokloridot nyertünk azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 15,0 g 2,4-dimetil-fenil-hidrazin-hidrokloridot alkalmazunk.
1,65 g (6,67 mmól), az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően előállított azalakton és 1,50 g (6,67 mmól) 5,7-dimetil-triptamin-hidroklorid 70 ml 1 normál sósavban készült szuszpenzióját nitrogénatmoszférában 24 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd a terméket leszűrjük. A szilárd anyagot etanol/hexán 3x50 ml eleggyel eldolgozzuk, majd 3x50 ml hexánnal mossuk. A terméket ezután leszűrjük és így 820 mg kívánt anyagot nyerünk.
MS-spektrum, m/e: 350.
Elemanalízis:
számított: C: 68,29, H: 7,03, N: 7,24 %;
C: 68,07, H: 7,12, N: 7,23 %.
-8615. példa
5,7-Dimetil-l,2,3, 4-tetrahidro-l-[ (3,4-dimetoxi-fenil)-metil] -9H-pirido[ 3,4-b] indol-hidroklorid
1,06 g 4,6-dimetil-triptamin-hidrokloridot állítunk elő a 4. példa szerinti eljárásnak megfelelően, amelyben 5-metil-7-bróm-triptamin-hidroklorid terméket nyertünk azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 7,65 g 3,5-dimetil-fenil-hidrazin-hidrokloridot alkalmazunk.
1,16 g (4,69 mmól), az 1. példa szerinti eljárással előállított azalakton és 1,05 g (4,67 mmól) 4,6-dimetil-triptamin-hidroklorid 60 ml 1 normál sósavban készült szuszpenzióját nitrogénatmoszférában 24 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd a nyersterméket leszűrjük. A szilárd anyagot 3x50 ml etanoi/hexán eleggyel eldolgozzuk, majd 3x50 ml hexánnal mossuk. A kapott terméket leszűrjük és így 770 mg kívánt, cím szerinti vegyületet nyerünk.
MS-spektrum, m/e: 350.
Elemanalízis:
számított: C: 68,29, H: 7,03, N: 7,24 %;
mért: C: 68,09, H: 7,12, N: 7,02 %.
16. példa
6, 7-Dimetil-l,2,3,4-tetrahidro-l-[ (3,4-dimetoxi-fenil)-metil] -9H-pirido[ 3,4-b] indol
3,69 g (25,4 mmól) 5,6-dimetil-indol 75 ml száraz dietil-éterben készült 0°C hőmérsékletű kevert oldatához 2 perc időtartam alatt 3,8 ml (43,0 mmól) oxalil-kloridot csepegtetünk. A • · ·
-87reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd a savkloridot leszűrjük és így 5,99 g világossárga terméket nyerünk. A terméket száraz dietil-éterrel mossuk, majd a savkloridot részletekben
100 ml 30 %-os vizes ammónium-hidroxid kevert oldatához adagoljuk. A beadagolás befejezése után az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd a nyersterméket leszűrjük. A kapott terméket tetrahidrofurán/dietil-éter elegyből átkristályosítjuk és így barna, szilárd terméket nyerünk (3,05 g) .
3,05 g (14,1 mmól), fent előállított amid tetrahidrofuránban készült visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegített oldatához keverés közben 1 óra időtartam alatt, hozzáadagoljuk 3,07 g (81,3 mmól) lítium-alumínium-hidrid tetrahidrofuránban készült szuszpenzióját. A becsepegtetés befejezése után az elegyet 14 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet ezután 0°C hőmérsékletre hűtjük, majd óvatosan hozzáadagolunk 3,1 ml vizet, ezt követően
3,1 ml 15 %-os nátrium-hidroxid-oldatot és végül 9,3 ml vizet. A csapadékként kivált sót leszűrjük, majd a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 80 ml dietil-éterben oldjuk, majd az oldathoz 5 % etil-acetátot adagolunk és végül vízmentes sósavgázt buborékoltatunk keresztül az elegyen. A sósavas sót leszűrjük és száraz éterrel mossuk. 2,65 g terméket nyerünk.
1,10 g (4,45 mmól), az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően előállított azalakton és 1,00 g (4,45 mmól) 5,6-dimetil-triptamin-hidroklorid 60 ml 1 normál sósavban készült szuszpnezióját nitrogénatmoszférában 24 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd telített vizes kálium-karbonát• · ·
-88-oldat segítségével semlegesítjük. Ezután az elegyet kloroformmal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfia segítségével szilikagélen etil-acetát/O,2 % ammónium-hidroxid eluens alkalmazásával tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 1 % metanol tartalmú etil-acetátban oldjuk, majd az elegyet maleinsavval
reagáltatjuk. A terméket maleátsó formában izoláljuk, azaz a
csapadékot leszűrjük. 450 Op.: 197-200°C. Elemanalízis: mg kívánt anyagot nyerünk.
számított: C: 66,94, H: 6,48, N: : 6,00 %;
mért: C: 67,01, H: 6,56, N: 5,98 %.
17. példa
6-Etil-l, 2,3,4-tetrahidro-l-[ (3,4-dimetoxi-fenil)-metil] -9H-pirido[ 3,4-b] indol
4,0 g (27,5 mmól) 5-etil-indol 250 ml száraz dietil-éterben készült 0°C hőmérsékletű kevert oldatához 2 perc időtartam alatt hozzácsepegtetünk 4,8 ml (55,1 mmól) oxalil-kloridot. A reakcióelegyet 30 percen át tovább keverjük, majd a világossárga sav-kloridot leszűrjük és száraz dietil-éterrel mossuk. A savkloridot részletekben hozzáadagoljuk 200 ml 30 %-os vizes ammónium-hidroxid gyorsan kevert oldatához. A beadagolás után a reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd a nyersterméket leszűrjük. 4,7 g barna, szilárd anyagot nyerünk.
4,7 g (21,7 mmól), fent előállított amid kevert, visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegített oldatához hozzá• ·· · • · · · · « ······**·· • · · · · ·
- 89 - .......
csepegtetjük 1 óra időtartam alatt 4,7 g (121 mmól) lítium-alumínium-hidrid tetrahidrofuránban készült szuszpenzióját. A beadagolás befejezése után az elegyet 14 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet 0°C hőmérsékletre hűtjük, majd óvatosan hozzáadagolunk sorrendben 4,7 ml vizet, 4,7 ml 15 %-os nátrium-hidroxid-oldatot és végül 14,1 ml vizet. A kivált só anyagot leszűrjük, majd a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 80 ml 5 % etil-acetátot tartalmazó dietil-éterben oldjuk, majd az oldatot vízmentes sósavgázzal reagáltatjuk. A sósavas sót leszűrjük (4,02 g), majd száraz éterrel mossuk.
1,10 g (4,45 mmól), az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően előállított azalakton és 1,00 g (4,45 mmól) 5,6-dimetil-triptamin-hidroklorid 60 ml 1 normál sósavban készült szuszpnezióját 24 órán át nitrogénatmoszférában visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd telített vizes kálium-karbonát-oldat segítségével semlegesítjük. Az elegyet ezután kloroformmal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldatokat vákuumban bepároljuk. A nyert maradékot szilikagélen etil-acetát/0,2 % ammónium-hidroxid eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 1 % metanolt tartalmazó etil-acetátban oldjuk, majd az elegyet maleinsavval reagáltatjuk. A maleátsó terméket leszűrjük és 520 mg kívánt anyagot nyerünk.
Op. : 185°C (bomlik) .
·· ·
-90Elemanalízis:
számított: C: 66,94, H: 6,48, N: 6,01 %;
mért: C: 66,95, H: 6,55, N: 5,99 %.
18. példa
6-Bróm-l, 2,3, 4-tetrahidro-l-[ (3,4-dimetoxi-fenil)-metil] -9H-pirido[ 3,4-b] indol
0,91 g (3,7 mmól), az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően előállított azalakton és 1,01 g (3,7 mmól) 5-bróm-triptamin-hidroklorid 60 ml 1 normál sósavban készült szuszpenzióját órán át nitrogénatmoszférában visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd telített vizes kálium-karbonát-oldattal semlegesítjük. A kapott elegyet kloroformmal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen etil-acetát/0,2 % ammónium-hidroxid eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 1 % metanol tartalmú etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot maleinsavval reagáltatjuk. A maleátsó terméket leszűrjük, így 800 mg kívánt anyagot nyerünk.
Op.: 184-188°C (bomlik).
MS-spektrum, m/e: 403.
Elemanalízis:
számított: C: 55,72, H: 4,87, N: 5,41 %;
mért: C: 55,51, H: 5,09, N: 5,36 %.
• · ··· · «·· ·# · « · · · · ·
-9119. példa
7,8-Dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidro-l-[ (3,4-dimetoxi-fenil) -metil] -9H-pirido[ 3,4-b] indol-hidroklorid
2,26 g 6,7-dimetil-triptamin-hidrokloridot állítunk elő a 4. példa szerinti eljárásnak megfelelően, amelyben 5-metil-7-bróm-triptamin-hidrokloridot nyertünk azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 15,0 g 2,2-dimetil-fenil-hidrazin-hidrokloridot alkalmazunk.
1,39 g (5,62 mmól), az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően előállított azalakton és 1,26 g (5,61 mmól) 6,7-dimetil-triptamin-hidroklorid 70 ml 1 normál sósavban készült szuszpenzióját nitrogénatmoszférában 24 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd telített vizes kálium-karbonát-oldattal semlegesítjük. A kapott elegyet kloroformmal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldatot vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen etil-acetát/0,2 % ammónium-hidroxid eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 1 % metanol tartalmú etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot vízmentes sósavgázzal reagáltatjuk. A hidrokloridsó terméket leszűrjük és így 290 mg kívánt anyagot nyerünk.
MS-spektrum, m/e: 350.
Elemanalízis:
számított: C: 68,29, H: 7,03, N: 7,24 %;
mért:
C: 68,51, H: 6,87,
N: 7,22 %.
« ·
-92• β «·* 9 99 • · »
. példa
6-Metil-l, 2,3, 4-tetrahidro-l-[ (3,4-dimetoxi-fenil)-metil] -9H-pirido[ 3,4-b] indol-hidroklorid
3,4 g (12,4 mmól), az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően előállított azalakton és 2,0 g (9,9 mmól) 5-metil-triptamin-hidroklorid 100 ml 1 normál sósavban készült szuszpenzióját nitrogénatmoszférában 24 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd a nyersterméket leszűrjük. A szilárd anyagot etanollal eldolgozzuk, majd dietil-éterrel mossuk. A terméket hidrokloridsó formában izoláljuk és leszűrjük. 3,2 g kívánt anyagot nyerünk.
Op.: 245-246°C (bomlik).
Elemanalízis:
számított: C: 67,64, H: 6,67, N: 7,51 %;
mért: C: 67,42, H: 6,66, N: 7,25 %.
21. példa
6-Metil-l-[ (3,4,5-trimetoxi-fenil)-metil] -1,2,3,4-tetrahidro-9H-piridof 3,4-b] indol-hidroklorid
20,0 g (0,10 mól) 3,4,5-trimetoxi-benzaldehid, 11,9 g (0,10 mól) N-acetil-glicin és 8,4 g (0,1 mól) nátrium-acetát 100 ml ecetsav-anhidridben készült oldatát 2 órán át 100°C hőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd keverés közben 300 ml jégre öntjük. A terméket leszűrjük, majd 3x50 ml vízzel és 3x50 ml dietil-éterrel mossuk. Ezután az anyagot vákuumban megszárítjuk és 5,6 g nyersterméket kapunk.
• · « · ·· ·· • · · · · * ··« · ··· • · · · * * ·· · ·· ·
-932,0 g (7,2 mmól), fent előállított azalakton 5-metil-triptamin-hidroklorid 20 ml 1 nitrogénatmoszférában forráshőmérsékletre hűtjük, majd szilárd anyagot izopropanollal mossuk. A terméket leszűrjük és és 1,1 g (5,4 normál sósavban órán át visszamelegítjük. A a nyersterméket eldolgozzuk, majd így 650 mg kívánt mmól) készült szuszpenzióját folyatás melletti reakcióelegyet szobahőmérsékletre leszűrjük. A dietil-éterrel anyagot nyerünk.
Op.: 228-229°C.
Elemanalízis:
számított: C: 65,58, H: 6,75, mért: C: 65,38, H: 6,76,
N: 6,95 %;
N: 6,92 %.
22. példa
6-Metil-l-[ (2,3,4-trimetoxi-fenil)-metil] -1,2,3,4-tetrahidro-9H-piridof 3,4-b] indol-hidroklorid
12,28 g azalaktont állítunk elő a 21. példa szerinti eljárásnak megfelelően azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 2,3,4-trimetoxi-benzaldehidet (20,0 g) alkalmazunk.
2,0 g (7,2 mmól) azalakton és 1,1 g (5,4 mmól) 5-metil-triptamin-hidroklorid 20 ml 1 normál sósavban készült szuszpenzióját nitrogénatmoszférában 48 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd a nyersterméket leszűrjük. A szilárd anyagot izopropanollal eldolgozzuk, majd etil-éterrel mossuk. Ezután a terméket leszűrjük, így 1,36 g kívánt anyagot nyerünk.
Op.: 214,5°C.
-94Elemanalízis:
számított: C: 65,58, H: 6,75, N: 6,95 %;
mért: C: 65,41, H: 6,70, N: 6,89 %.
23. példa
6-Metil-l-[ (2-metoxi-fenil)-metil] -1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol-hidroklorid
16,42 g azalaktont állítunk elő a 21. példa szerinti eljárásnak megfelelően azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 20,0 g 2-metoxi-benzaldehidet alkalmazunk.
2,0 g (9,2 mmól), fent előállított azalakton és 1,5 g (6,9 mmól) 5-metil-triptamin-hidroklorid 20 ml 1 normál sósavban készült szuszpenzióját nitrogénatmoszférában 48 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd a nyersterméket leszűrjük. A szilárd anyagot izopropanollal eldolgozzuk, majd dietil-éter segítségével mossuk. A terméket ezután leszűrjük, így 880 mg kívánt anyagot nyerünk.
Op.: 252,8°C.
Elemanalízis:
számított: C: 70,06, H: 6,76, N: 8,17 %;
mért: C: 70,15, H: 6,83, N: 8,16 %.
24. példa
6-Metil-l-[ (2,4-dimetoxi-fenil) -metil] -1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol-hidroklorid ·· ···· ·· • · · · • · · · · · · • · · · ·
-957,55 g azalaktont állítunk elő a 21. példa szerinti eljárásnak megfelelően azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 20,0 g 2,4-dimetoxi-benzaldehidet alkalmazunk.
2,0 g (8,1 mmól), fent előállított azalakton és 1,3 g (6,1 mmól) 5-metil-triptamin-hidroklorid 20 ml 1 normál sósavban készült szuszpenzióját nitrogénatmoszférában 48 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd telített vizes kálium-karbonát-oldattal semlegesítjük. A kapott elegyet kloroformmal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfia segítségével szilikagélen etil-acetát/0,2 % ammónium-hidroxid eluens alkalmazásával tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 1 % metanol tartalmú etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot vízmentes sósavgázzal reagáltatjuk. A terméket hidrokloridsó formában leszűrjük. 361 mg kívánt anyagot nyerünk.
Op.: 262,6°C.
Elemanalízis :
számított: C: 67,64, H: 6,76, N: 7,51 %;
mért: C: 67,73, H: 6,85, N: 7,50 %.
25. példa
6-Metil-l-[ (2,5-dimetoxi-fenil)-metil] -1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol-hidroklorid
13,21 g azalaktont állítunk elő a 21. példa szerinti eljárásnak megfelelően azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 20,0 g 2,5-dimetoxi-benzaldehidet alkalmazunk.
·· ···· ·· ·· • · · · · · ··· · · · · ···
-962,0 g (8,1 mmól), fent előállított azalakton és 1,3 g (6,1 mmól) 5-metil-triptamin-hidroklorid 20 ml 1 normál sósavban készült szuszpenzióját 48 órán át nitrogénatmoszférában visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd telített vizes kálium-karbonát-oldattal semlegesítjük. A kapott elegyet ezután kloroformmal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfia segítségével szilikagélen etil-acetát/0,2 % ammónium-hidroxid eluens alkalmazásával tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 1 % metanol tartalmú etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot vízmentes sósavgázzal reagáltatjuk. A hidrokloridsó formájú terméket leszűrjük (1,14 g) .
Op.: 262°C.
Elemanalízis:
számított: C: 67,64, H: 6,76, N: 7,51 %;
mért: C: 67,36, H: 6,71, N: 7,25 %.
26, példa
6-Metil-l-[ (2,4,5-trimetoxi-fenil)-metil] -1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol-hidroklorid]
8,36 g azalaktont állítunk elő a 21. példa szerinti eljárásnak megfelelően azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 20,0 g 2,4,5-trimetoxi-benzaldehidet alkalmazunk.
2,0 g (7,2 mmól), fent előállított azalakton és 1,1 g (5,4 mmól) 5-metil-triptamin-hidroklorid 20 ml 1 normál sósavban készült szuszpenzióját nitrogénatmoszférában 48 órán át
• · · visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd a nyersterméket
leszűrjük. A szilárd anyagot izopropanollal eldolgozzuk, majd
dietil-éterrel mossuk. A terméket leszűrjük, majd etanol/ciklo-
hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk. 299 mg kívánt anyagot
nyerünk.
Op.: 176,3°C.
Elemanalízis:
számított: C: 65,58, H: 6,75, N: 6,95 %;
mért: C: 65,51, H: 6,73, N: 6,87 %.
27. példa
6- (1-Metil-etil) -l-[ (2,3, 4-trimetoxi-fenil) -metil] -1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol-hidroklorid
1,0 g (3,61 mmól), a 22. példa szerinti eljárásban előállított azalakton és 646 mg (2,7 mmól), a 13. példa szerinti eljárással előállított 5-izopropil-triptamin-hidroklorid 20 ml 1 normál sósavban készült szuszpenzióját nitrogénatmoszférában 48 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd telített vizes kálium-karbonát-oldattal semlegesítjük. A kapott elegyet klorforommal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen etil-acetát/0,2 % ammónium-hidroxid eluens alkalmazásával tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 1 % metanol tartalmú etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot vízmentes sósavgázzal reagáltatjuk. Ezután a hidrokloridsó formájú terméket leszűrjük (315 mg).
Ορ.: 147,3°C.
Elemanalízis :
számított:
mért:
C: 66,89
C: 66,80
H: 7,25,
H: 7,01,
N: 6,50 %;
N: 6,39 %.
28. példa
6-Metil-l-[ (3,4-dimetoxi-5-nitro-fenil)-metil] -1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol-hidroklorid
16,9 g azalaktont állítunk elő a 21. példa szerinti eljárásnak megfelelően azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 23,5 g 3,4-dimetoxi-5-nitro-benzaldehidet alkalmazunk.
2,8 g (9,6 mmól), a fent előállított azalakton és 2,0 g (9,5 mmól) 5-metil-triptamin-hidroklorid 50 ml 1 normál sósavban készült szuszpenzióját nitrogénatmoszférában 72 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd a nyersterméket leszűrjük. A szilárd anyagot izopropanollal eldolgozzuk, majd dietil-éter segítségével mossuk. A kapott terméket hidrokloridsó formában leszűrjük (3,44 g).
Op.: 239-243°C.
MS-spektrum, m/e: 381.
Elemanalízis :
számított: C: 60,36, H: 5,79, N: 10,06 %;
mért: C: 60,54, H: 5,66, N: 10,12 %.
-9H-pirido[ 3,4-b] indol
29. példa
6-Metil-l-[ (3-jód-4,5-dimetoxi-fenil)-metil] -1,2,3,4-tetrahidro• · ···· ·· ·· • · · · · ♦ ··· · ·«· · · ·
-9910,0 g (35,96 mmól) jód-vanilin 0°C hőmérséletű kevert 50 ml dimetil-formamidban készült oldatához 20,0 g (143,86 mmól) vízmentes kálium-karbonátot, majd ezt követően 3,11 ml (50,0 mmól) jód-metánt adagolunk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 14 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet 500 ml dietil-éterbe öntjük, majd az oldatot 3x150 ml vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. 9,5 g sárga, olajos 3-jód-4,5-dimetoxi-benzaldehidet nyerünk, amely állás közben megszilárdul és ezt a következő reakciólépésben további tisztítás nélkül alkalmazzuk.
11,1 g azalaktont állítunk elő a 21. példa szerinti eljárásnak megfelelően azzal az eltéréssel, hogy az N-acetil-glicin helyett 9,5 g 3-jód-4,5-dimetoxi-benzaldehidet és 6,41 g hippursavat alkalmazunk.
2,2 g (5,0 mmól), fent előállított azalakton és 1,0 g (4,3 mmól) 5-metil-triptamin-hidroklorid 100 ml 1 normál sósavban készült szuszpenzióját nitrogénatmoszférában 48 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd telített vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. A kapott keveréket kloroformmal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfia segítségével szilikagélen etil-acetát/0,2 % ammónium-hidroxid eluens alkalmazásával tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 1 % metanol tartalmú etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot maleinsavval reagáltatjuk. A maleátsó formájú terméket leszűrjük (134 mg).
«· ···· · · · · • · · · · · •·« · · · · ···
-100MS-spektrum, m/e: 463.
Elemanalízis:
számított: C : 51,92, H: 4,71, N: 4, 84 %;
mért: C: 52,15, H: 4,72, N: 4, 70 %.
30. példa
6-Metil-l-[ (3,4-dimetoxi-5-amino-fenil)-metil] -1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol-dihidroklorid
3,0 g (7,2 mmól), a 28. példa szerinti eljárással előállított nitrovegyület 40 ml ecetsavban készült kevert oldatához 4,64 g aktivált cinkport adagolunk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 ml vízzel hígítjuk és végül celite szűrési segédanyagon leszűrjük. A szürletet vizes ammónium-hidroxid-oldat segítségével semlegesítjük, majd a keveréket kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist telített sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az egyesített szerves oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk és az oldatot vízmentes sósavgázzal reagáltatjuk. A terméket leszűrjük, a szilárd anyagot dietil-éterrel mossuk és etil-acetáttal eldolgozzuk. 2,41 g bisz-hidroklridsó formájú terméket nyerünk.
Op.: 230-234°C.
MS-spektrum, m/e: 351.
Elemanalízis:
számított: C: 59,44, H: 6,41, N: 9,90 %;
C: 58,47, H: 6,31, N: 9,68 %.
mért:
• · *
-101 31. példa
6-Metil-l-[ (3-metoxi-4-propoxi-fenil)-metil] -1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol
30,0 g (197 mmól) vanilin 100 ml metanolban készült kevert oldatához 13,7 g (99 mmól) vízmentes kálium-karbonátot, majd ezt követően 17,0 ml (197 mmól) allil-bromidot adagolunk. A reakcióelegyet 5 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük, ezt követően az elegyet leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. 30,4 g olajos, szilárd közbenső terméket nyerünk, amelyet a következő reakciólépésben tiszítás nélkül alkalmazunk.
32,2 g azalaktont állítunk elő 21. példa szerinti eljárásnak megfelelő azzal az eltéréssel, hogy az N-acetil-glicin helyett
30,4 g 3-metoxi-4-alliloxi-benzaldehidet és 28,3 g hippursavat alkalmazunk.
1,74 g (5,2 mmól), fent előállított azalakton és 1,1 g (5,2 mmól) 5-metil-triptamin-hidroklorid 40 ml 1 normál sósavban és ml ml etanolban etanolban készült szuszpenzióját 18 órán át nitrogénatmoszférában visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd telített vizes kálium-karbonát-oldattal semlegesítjük. A kapott elegyet kloroformmal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen etil-acetát/0,2 % ammónium-hidroxid eluens alkalmazásával tiszítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 1 % metanol tartalmú etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot malein·· ···· ·· · · • · · · · · «·········
-102 savval reagáltatjuk. A kapott terméket (560 mg) maleátsó formában leszűrjük.
MS-spektrum, m/e: 362.
A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.
560 mg (1,7 mmól), fenti maleátsó 100 ml klforomban készült szuszpenziójához erős keverés közben hozzáadagolunk 100 ml telített kálium-karbonát-oldatot. A rétegeket ezután elválasztjuk, majd a vizes fázist 2x100 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A szabad bázis formájú terméket etanolban oldjuk, majd hidrogénezzük (25°C, 60 psi, 414 χ 103 Pa) . A hidrogénezés során Raney nikkelkatalizátort alkalmazunk. Ezután a katalizátort leszűrjük, majd a kapott oldatot vákuumban bepároljuk. A viszkózus olajos maradékot etil-acetátban oldjuk, majd 140 mg maleinsavval reagáltatjuk. A nyersterméket leszűrjük, a szilárd anyagot forró etil-acetáttal eldolgozzuk és ezt követően dietil-éterrel mossuk. 170 mg maleátsó formájú terméket nyerünk.
Op.: 188°C.
MS-spektrum, m/e: 365.
Elemanalízis:
számított: C: 67,48, H: 6,71, N: 5,83%;
mért: C: 67,62, H: 6,66, N: 5,80 %.
32. példa
6-Metil-l-[ (4-dimetil-amino-fenil)-metil] -1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3, 4-b] indol-dihidroklorid • ·· ·
- 10313,79 g (40,02 mmól) metoxi-metil-trifenil-foszfónium-klorid 150 ml száraz tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához -78°C hőmérsékleten, keverés közben fecskendőből hozzácsepegtetünk
25,2 ml (1,6 M, 40,02 mmól) n-butil-lítium-oldatot. A kapott narancssárga színű szuszpenziót 15 percen át -78°C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően 10 perc időtartam alatt az ilid elegyhez hozzácsepegtetjük 5,00 g (3,35 mmól) 4-dimetil-amino-benzaldehid 75 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. A reakciőelegyet lassan szobahőmérsékletre melegítjük, majd 14 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyhez 100 ml telített ammónium-klorid-oldatot adagolunk, majd a keveréket 3x50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 15 % etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tiszítjuk. 4,70 g olefin izomerkeverék terméket nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk a következő reakciólépésben.
891 mg (4,23 mmól) 5-metil-triptamin-hidroklorid és 1,00 g (5,64 mmól) l-metoxi-4' -dimetil-amino-sztirol 20 ml acetonitril és 150 ml 1 normál sósavoldat elegyében képzett keverékét 96 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. A reakciőelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd telített vizes kálium-karbonát-oldat segítségével semlegesítjük. A kapott keveréket kloroformmal extraháljuk, az extraktumot egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen 2,5 % MeOH/kloroform/0,2 % ammónium-hidroxid eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott • ·
-104 -
maradékot etil- acetátban oldjuk, majd vízmentes sósavgázzal·
reagáltatj uk. A kapott terméket dihidrokloridsó formában
leszűrjük és így izoláljuk (354 mg).
Op.: 275,4°C.
Elemanalízis:
számított: C: 64,28, H: 6,94, N: 10,71 %;
mért: C: 64,21, H: 7,01, N: 10,74 %.
33. példa
6-Metil-l-[ (4-dibutil-amino-fenil)-metil] -1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol-dihidroklorid
8,81 g (25,7 mmól) metoxi-metil-trifenil-foszfónium-klorid
150 ml száraz tetrahidrofurában készült oldatához keverés közben
-78°C hőmérsékleten fecskendőből hozzácsepegtetünk 16,1 ml (1,6 M, 25,7 mmól) n-butil-lítium-oldatot. A narancssárga szuszpenziót 15 percen át -78°C hőmérsékleten keverjük. Ezután 10 perc időtartam alatt az ilidhez hozzácsepegtetjük 5,00 g (2,14 mmól) 4-dibutil-amino-benzaldehid 75 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. A reakcióelegyet fokozatosan szobahőmérsékletre melegítjük, majd 14 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyhez 100 ml telített ammónium-klorid-oldatot adagolunk, majd a keveréket 3x50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 15 % etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. 3,47 g olefin izomerkeverék terméket nyerünk, amelyet a következő reakciólépésben tisztítás nélkül használunk fel.
• ·· • · · • · ·
-105605 mg (2,87 mmól) 5-metil-triptamin-hidroklorid és 1,00 g (3,83 mmól) l-metoxi-4' -dibutil-amino-sztirol 20 ml acetonitril és 150 ml 1 normál sósavoldat keverékében készült elegyet 96 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd telített vizes kálium-karbonát-oldattal semlegesítjük. A kapott keveréket kloroformmal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfia segítségével szilikagélen 2,5 % MeOH/kloroform/0,2 ammónium-hidroxid eluens alkalmazásával tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, majd az elegyet száraz sósavgázzal reagáltatjuk. A
terméket dihidrokloridsó Op.: 266,6°C. Elemanalízis: formában szűréssel izoláljuk (476 mg)
számított: C: 68,05, H: 8,25, N: 8,82 %;
mért: C: 67,92, H: 8,22, N: 8,74 %.
34. példa
6-Metil-l-[ (3 -fluor-4-metoxi-fenil ) -metil] -1,2,3,4-tetrahidro-
-9H-pirido[ 3,4-b] indol-hidroklorid
0,330 g azalaktont állítunk elő a 21. példa szerinti eljárásnak megfelelően azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 5,0 g 3-fluor-4-metoxi-benzaldehidet alkalmazunk.
0,30 g (1,3 mmól), fent előállított azalakton, és 0,27 g (1,3 mmól) 5-metil-triptamin-hidroklorid 20 ml 1 normál sósavban készült szuszpenzióját nitrogénatmoszférában 24 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. A
- 106 reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd telített vizes kálium-karbonát-oldattal semlegesítjük. A kapott elegyet klroformmal extraháljuk, majd a szerves oldatokat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfia segítségével szilikagélen etil-acetát/0,2 % ammónium-hidroxid eluens alkalmazásával tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 1 % metanol tartalmú etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot vízmentes sósavgázzal reagáltatjuk. A terméket szűrés segítségével hidrokloridsó formában izoláljuk (170 mg).
MS-spektrum, m/e: 324.
Elemanalízis:
számított: C: 66,57, H: 6,15, N: 7,76 %;
mért: C: 66,37, H: 6,16, N: 7,5 %.
35. példa
6-Metil-l-[ (3,4-dimetil-fenil)-metil] -1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol-hidroklorid
11,3 g azalaktont állítunk elő a 21. példa szerinti eljárásnak megfelelően azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 25,0 g 3,4-dimetil-benzaldehidet alkalmazunk.
2,04 g (9,5 mmól), fent előállított azalakton és 2,0 g (9,5 mmól) 5-metil-triptamin-hidroklorid 80 ml 1 normál sósavban készült szuszpenzióját nitrogénatmoszférában 24 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd a nyersterméket leszűrjük. A szilárd anyagot etanollal eldolgozzuk, majd dietil• ·
- 107
-éter segítségével mossu kloridsó formát nyerünk MS-spektrum, m/e: 304.
Elemanalízis:
számított: C: 73,99, mért: C:73,84,
k. A kapott terméket (1,89 g).
H: 7,39, N: 8,21 % ;
H: 7,35, N: 8,48 %.
leszűrjük és hidro36. példa
6-Metil-l-[ 2-klór-3,4-dimetoxi-fenil)-metil] -1,2,3,4-tetrahidromért:
-9H-pirido[ 3,4-b] indol-hidroklorid
5,26 g azalaktont állítunk elő a 21. példa szerinti eljárásnak megfelelően azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 10,45 g 2-klór-3,4-dimetoxi-benzaldehidet alkalmazunk.
1,34 g (4,76 mmól), fent előállított azalakton és 1,0 g (4,75 mmól) 5-metil-triptamin-hidroklorid 30 ml 1 normál sósavban készült szuszpenzióját nitrogénatmoszférában 24 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd a nyersterméket leszűrjük. A szilárd anyagot etanollal eldolgozzuk, majd dietil-éterrel mossuk. A terméket leszűrjük és így izoláljuk (1,19 g). MS-spektrum, m/e: 370.
Op.: 244°C (bomlik).
Elemanalízis:
számított: C: 61,92, H: 5,94, N: 6,88 %;
C: 61,67, H: 5,94, N: 6,94 %.
-108 37 . példa
6-Metil-l-[ (2-klór-3-metoxi-4-hidroxi-fenil)-metil] -1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol-hidroklorid
12,4 g azalaktont állítunk elő a 21. példa szerinti eljárással azzal a különbséggel, hogy 12,0 g (2-klór-3-metoxi-4-hidroxi-benzaldehid kiindulási alkalmazunk.
1,29 g (4,82 mmól), fent előállított azalakton és 1,0 g (4,75 mmól) 5-metil-triptamin-hidroklorid 30 ml 1 normál sósavban készült szuszpenzióját nitrogénatmoszférában 24 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd a nyersterméket leszűrjük. A szilárd anyagot etanollal eldolgozzuk, majd dietil-éterrel mossuk. A terméket szűréssel izoláljuk (1,07 g).
Op.: 240°C (bomlik).
Elemanalízis:
számított: C: 61,07, H: 5,64, N: 7,12 %;
mért: C: 60,83, H: 5,71, N: 7,03 %.
38. példa
5-Fluor-6-metil-l-[ (2-klór-3,4-dimetoxi-fenil)-metil] -1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol-hidroklorid
2,15 g (7,63 mmól), a 36. példában előállított azalakton és 1,0 g (4,75 mmól), a 9. példában előállított 4-fluor-5-metil-triptamin-hidroklorid 80 ml 1 normál sósavban készült szuszpenzióját 24 órán át nitrogénatmoszférában visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd a nyersterméket leszűrjük. A szilárd • ·«
- 109anyagot etanollal eldolgozzuk, majd dietil-éterrel mossuk. A terméket hidrokloridsó formában szűréssel izoláljuk (1,39 g). MS-spektrum, m/e: 388.
Elemanalízis:
számított: C: 59,30, H: 5,45, N: 6,59 %;
mért: C: 59,58, H: 5,47, N: 6,71 %.
39. példa
6-Metil-l-(ciklohexil-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol-hidroklorid
631 mg (5,0 mmól) ciklohexil-acetaldehid és 1,0 g (4,3 mmól) 5-metil-triptamin-hidroklorid 20 ml etanolban készült szuszpenzióját nitrogénatmoszférában 36 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd a nyersterméket leszűrjük. A szilárd anyagot etanollal eldolgozzuk, majd dietil-éterrel mossuk. A terméket szűréssel izoláljuk (731 mg).
MS-spektrum, m/e: 282.
Op.: 230°C.
Elemanalízis:
számított: C: 71,56, H: 8,53, N: 8,78 %;
mért: C: 71,27, H:8,56, N: 8,64 %.
40. példa (í)-6-metil-l-[ (3,4-dimetoxi-fenil)-1-etil] -1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol-(Z)-2-butén-dioát
118,9 g (347 mmól) metoxi-metil-trifenil-foszfónium-klorid
2000 ml száraz tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához «
·· «·* ·
-110- ...... ' keverés közben -20°C hőmérsékleten hozzáadagolunk részletekben 39,3 g (350 mmól) kálium-terc-butoxidot. A narancssárga szuszpenziót 30 percen át -20°C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően az ilid elegyhez hozzácsepegtetünk 30 perc időtartam alatt 50,0 g (275 mmól) 3,4-dimetoxi-acetofenon 500 ml tetrahidrofurános oldatot. A reakcióelegyet fokozatosan szobahőmérsékletre melegítjük, majd 2 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyhez 500 ml telített ammónium-klorid-oldatot adagolunk, majd a keveréket 3x500 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 15 % etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. 48,4 g olefin izomerkeverék terméket nyerünk, amelyet tisztítás nélkül alkalmazunk a következő reakciólépésben .
2,16 g (10,3 mmól) 5-metil-triptamin-hidroklorid és 2,13 g (10,3 mmól), fent előállított l-metoxi-2-metil-3' 4' -dimetoxi-sztirol, 12 ml metanol és 108 ml 1 normál sósavoldat elegyében készült szuszpenzióját 96 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd telített vizes kálium-karbonát-oldat segítségével semlegesítjük. A kapott semleges elegyet kloroformmal extraháljuk, a szerves oldatokat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 2,5 % MeOH/kloroform/0,2 % ammónium-hidroxid eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat (felső diasztereomer) egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot maleinsavval • · ···· ·· ·· • · · · · · ··· · ··· · · · • · · · · ·
-111-
reagáltatjuk. A terméket (2 60 mg) . Op.: 187-190°C. Elemanalízis: maleátsó formában szűréssel izoláljuk
számított: C: 66, 94, H: 6,48, N: 6,00 o. . o t
mért: C: 6 6, 95, H: 6,35, N: 5,81 O o .
41. példa (ί)-6,7-Dimetil-l-[ (3,4-dimetoxi-fenil)-1-etil] -1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol-(Z)-2-butén-dioát
1,60 g (7,12 mmól), a 16. példában előállított 5,6-dimetil-triptamin-hidrokloridot szabad bázis formává alakítunk kloroformos vizes kálium-karbonát segítségével. A kapott oldatot megszárítjuk, majd 1,49 g (7,14 mmól), a 40. példában előállított l-metoxi-2-metil-3' ,4' -dimetoxi-sztirolollal, valamint 1,62 g (14,2 mmól) trifluor-ecetsavval reagáltatjuk. A reakcióelegyet 96 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd telített vizes kálium-karbonát-oldattal semlegesítjük. A semleges elegyet kloroformmal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfia segítségével szilikagélen 2,5 % MeOH/kloroform/O,2 % ammónium-hidroxid eluens alkalmazásával tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat (felső diasztereomer) egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot maleinsavval reagáltatjuk. A terméket maleátsó formában szűréssel izoláljuk (560 mg).
MS-spektrum, m/e: 364.
-112Op.: 177°C (bomlik).
Elemanalízis:
számított: C: 67,48, H: 6,71, N: 5,83 %;
mért: C: 67,34, H: 6,68, N: 5,74 % .
42. példa (í)-6-Etil-l-[ (3,4-dimetoxi-fenil)-1-etil] -1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol-(Z)-2-butén-dioát
2,0 g (8,9 mmól), a 17. példában előállított 5-etil-triptamin-hidrokloridot szabad bázis formává alakítunk kloroformos, vizes kálium-karbonát elegy segítségével. Az oldatot megszárítjuk, majd 1,86 g (8,9 mmól), a 40. példában fent előállított l-metoxi-2-metil-3' ,4'-dimetoxi-sztirollal és 2,03 g (17,8 mmól) trifluor-ecetsavval reagáltatjuk. A reakcióelegyet 96 órán át visszfolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd telített vizes kálium-karbonát-oldat segítségével semlegesítjük.
A semleges elegyet kloroformmal extraháljuk, majd a kloroformos oldatot egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfia segítségével szilikagélen 2,5 % MeOH/kloroform/0,2 % ammónium-hidroxid eluens segítségével tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat (felső diasztereomer) egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, majd az elegyet maleinsavval reagáltatjuk. A terméket maleátsó formában szűréssel izoláljuk (430 mg).
MS-spektrum, m/e: 364.
Op.: 192-194 °C (bomlik).
• · · • · · · · • · · · · · · • · ·
-113Elemanalízis:
számított: C: 67,48, H: 6,71, N: 5,83 %;
mért: C: 67,32, H: 6,72, N: 5,76 %.
43. példa (í)-6-Metil-l-[ (3,4-dimetoxi-fenil)-1-propil] -1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol-(Z)-2-butén-dioát
203 ml metánszulfonsavhoz keverés közben lassú ütemben hozzáadagolunk 30,0 g foszfor-pentoxidot. A beadagolás befejezése után az elegyet nitrogénatmoszférában 2 órán át keverjük, amíg homogén oldattá nem válik. A kapott oldathoz egy részletben 50 g (0,28 mól)3,4-dimetoxi-fenil-acetonitrilt adunk, majd a keverékhez hozzácsepegtetünk 72,1 ml (0,56 mól) 2-metil-2,4-pentándiolt olyan ütemben, hogy a hőmérséklet értéke 25-30°C maradjon. A becsepegtetés időtartama 1 óra. A becsepegtetés befejezése után a reakcióelegyet 10 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 500 g jégre öntjük. Az elegyet 50 %-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Az oldatot olyan ütemben adagoljuk, hogy a hőmérséklet 35°C érték alatt maradjon. Ezután a keveréket 3x250 ml dietil-éterrel extraháljuk, majd az egyesített szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. Zöld színű szilárd anyagot kapunk, amelyet Kugelrohr desztilláció segítségével tisztítunk és így 27,7 g közbenső terméket nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk a következő reakciólépésben.
27,2 g (0,106 mól), fent előállított közbenső termék 400 ml tetrahidrofuránban készült oldatához -78°C hőmérsékleten keverés közben argonatmoszférában 68,7 ml (1,6 M hexános oldat, 0,11 • ·
-114mól) n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. A becsepegtetést 15 percen át fecskendőből végezzük. A becsepegtetés befejezés után a narancssárga oldatot 30 percen át -78°C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyhez fecskendőn keresztül 8,18 ml (0,10 mól) etil-bromidot csepegtetün. A kapott oldatot 45 percen át -78°C hőméréskleten keverjük. Ezután az elegyhez 15 perc időtartam alatt hozzácsepegtetünk 68,7 ml (1,6 M hexános oldat, 0,11 mól) n-butil-lítiumot. A kapott narancssárga oldatot 2 órán át keverjük. Ezután az elegyet jeges víz elegybe (500 ml) öntjük. A kapott keveréket 5 normál sósavoldattal pH = 2-3 értékre savanyítjuk. Ezután az elegyet 2x100 ml dietil-éterrel extraháljuk, majd az extraktumot eldobjuk. A vizes fázist 50 %os nátrium-hidroxid-oldat segítségével meglúgosítjuk és eköben, amennyiben szükséges, az elegyet jéggel hűtjük. A bázikus vizes fázist ezután 2x200 ml dietil-éterrel extraháljuk, majd az egyesített szerves extraktumot magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd bepároljuk. 12,08 g olajos, szilárd terméket nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk a következő reakciólépésben.
12,0 g (39,3 mmól), fent előállított termék 90 ml tetrahidrofurán és 90 ml etanol elegyében készült kevert oldatához -40°C hőmérsékleten 5 normál sósavoldatot adagolunk, amíg pH értéke 7 értéket nem ér el. Külön lombikban 2,12 g (55,4 mmól) nátrium-bórhidrid 20 ml vízben készült oldatát állítjuk elő, amelyhez 1 csepp 50 %-os nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk. A nátrium-bórhidrid-oldat, illetve az 5 normál sósavoldat részleteit váltakozva adagoljuk a reakcióelegyhez úgy, hogy a pH érték 6-8 közötti maradjon. A beadagolást olyan sebességgel • · ···· ·· ·· • · · · · · ··· · ··· ··· • · · · · ·
-115végezzük, hogy a hőmérséklet -35°C-45°C közötti érték maradjon. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük. A melegítést körülbelül 2 órán át végezzük. Ezután a reakcióelegyet nátrium-hidroxid-oldat segítségével meglúgosítjuk, majd 3x100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot telített sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az elegyet leszűrjük, az oldószert elpárologtatjuk és így 11,3 g viszkózus, olajos nyersterméket nyerünk, amelyet tisztítás nélkül alkalmazunk a következő reakciólépésben.
11,3 g (36,8 mmól), a korábbi reakcióban előállított nyerstermék, és 15,1 g (120 mmól) oxálsav dihidrát 300 ml vízben készült elegyét 12 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd 2x100 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd bepároljuk. Narancssárga, olajos aldehidet nyerünk. A terméket Kugelrohr segítségével vákuumban desztilláljuk és így halvány színű olajos aldehidet nyerünk (4,97 g).
2,53 g (12,0 mmól) 5-metil-triptamin-hidroklorid és 2,49 g (12,0 mmól), fent előállított 2-etil-3' ,4'-dimetoxi-fenil-acetaldehid 30 ml etanolban készült elegyét 48 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd telített vizes kálium-karbonát-oldattal semlegesítjük. A semleges elegyet kloroformmal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfia segítségével szilikagélen 2,5 % MeOH/kloroform/0,2 % ammónium-hidroxid eluens
-116- .......
alkalmazásával tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat
(felső Rt- diasztereomer) egyesítjük
maradékot etil-, acetátban oldj uk,
reagáltatjuk. A terméket maleátsó
(1,51 g) .
MS-spektrum, m/e : 364.
Elemanalízis:
számított: C : 67,48, H: 6,71,
mért: C : 67,35, H: 6,96,
majd vákuumban bepároljuk. A és az oldatot maleinsavval formában szűréssel izoláljuk
4. példa
2,5-Dimetil-l-[ (2-klór-3,4-dimetoxi
N : 5,83 %;
N: 5,77 %.
feni!)-metil] -1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol-hidroklorid
500 mg (1,23 mmól), a 36. példában előállított 6-metil-l-[ 2-klór-3,4-dimetoxi-fenil)-metil] -1,2,3,4-tetrahidro-9Hpirido[ 3,4-b] indol-hidroklorid vizes oldatához 49 mg (1,23 mmól) nátrium-hidroxidot, majd ezt követően 0,91 ml hangyasavat és végül 0,18 ml vizes formaldehid-oldatot adagolunk. A reakcióelgyet 4 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezt követően az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot vizes kálium-karbonát-oldat és dietil-éter között megosztjuk. A szerves fázist kálium-karbonáton megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot maleinsavval reagáltatjuk. A maeátsót leszűrjük, és etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk. 240 mg terméket nyerünk.
MS-spektrum, m/e: 385.
• · ···· ·· · · • · · · · · ·········· • · · · · · ·
- 117Elemanalízis:
számított: C: 62,34, H: 5,84, N: 5,59 %;
mért: C: 62,47, H: 5,71, N : 5,5 8 % .
45. példa
2-Metil-6-(1-metil-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-l-[ (3,4-dimetoxi-fenil) -metil] -9H-pirido[ 3,4-b] indol
500 mg (1,04 mmól), a 13. példában előállított 5-(l-metil-etil)-l-[ (3,4-dimetoxi-fenil)-metil] -1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indo- (Z) -2-butén-dioát vizes oldatát 83 mg (2,08 mmól) nátrium-hidroxiddal, majd 0,77 ml hangyasavval és végül 0,15 ml vizes formaldehid-oldattal reagáltatjuk. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd telített vizes kálium-karbonát-oldattal semlegesítjük. A semleges oldatot kloroformmal extraháljuk, és az egyesített szerves oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfia segítségével szilikagélen etil-acetát/0,2 % ammónium-hidroxid eluens alkalmazásával tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 1 % metanol tartalmú etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot maleinsavval reagáltatjuk. A terméket maleátsó formában szűréssel izoláljuk (130 mg).
MS-spektrum, m/e: 376.
Elemanalízis:
számított: C: 67,99, H: 6,93, N: 5,66 %;
mért:
C: 67,88, H: 6,73,
N: 5,69 % .
·· ···· ·· · · • · · · · · ··· · ··« · · · a · · · a a
-11846. példa (-)-(S)-6-Metil-l,2,3,4-tetrahidro-l-[ (3,4-dimetil-fenil)-metil] -9H-pirido[ 3,4-b] indol-hidroklorid
3,14 g (16,9 mmól) 6-metil-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol 65 ml száraz xilolban készült oldatához keverés közben hozzáadagolunk 3,79 g (17,7 mmól) (S)-N,N-dimetil-N' -(1-terc-butoxi-3-metil)-2-butil-formamidot, majd ezt követően 200 mg kámfőrszulfonsavat. A kapott oldatot 72 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezt követően az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen 1:3:6 trietil-amin:etil-acetát:hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. 5,99 g viszkózus, olajos formamidin terméket nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk a következő reakciólépésben.
829 mg (25 %-os olajos diszperzió, 20,2 mmól) kálium-hidrid 10 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához 0°C hőmérsékleten, keverés közben hozzáadagoljuk 5,99 g (16,8 mmól), fent előállított formamidin 45 ml tetrahidrofuránban készült oldatát.
Az elegyhez ezt követően 3,0 ml (20,2 mmól) tetrametil-etilén-diamint, majd 1,9 ml (25,2 mmól) klór-metil-metil-étert adagolunk. A reakcióelegyet további 1 órán át keverjük, majd 50 ml vízzel elegyítjük. A keveréket dietil-éter és víz elegye között megosztjuk, majd a rétegeket elválasztjuk. A vizes fázist 2x100 ml dietil-éterrel extraháljuk, majd a szerves oldatokat egyesítjük, kálium-karbonáton megszárítjuk és bepároijuk. 6,73 g narancssárga olajos terméket nyerünk, amelyet tisztítás nélkül alkalmazunk a következő reakciólépésben.
- 1196,29 g (8,4 mmól) korábban előállított formamidin kevert,
100 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához -78°C hőmérsékleten keverés közben 5 perc időtartam alatt hozzácsepegtetünk 10,1 ml (1,7 M hexános oldat, 17,1 mmól) n-butil-lítiumot. Az elegyet 1 órán át -78°C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadagoljuk 3,35 g (17,9 mmól) (1-klór-metil)-3,4-dimetoxi-benzol 15 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát. Az elegyet 4 órán át -78°C hőmérsékleten keverjük, majd éjszakán át hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután az elegyhez 50 ml vizes tetrahidrofuránt adagolunk, majd a keveréket vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, majd az oldatot vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-karbonáton megszárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket gyorskromatográfia segítségével szilikagélen 1:3:6 trietil-amin:etil-acetát:hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat (felső Rf) egyesítjük, majd bepároljuk. 3,92 g viszkózus, olajos terméket nyerünk.
MS-spektrum, m/e: 550.
A terméket további tisztítás nélkül alkalmazzuk a következő reakciólépésben.
3,92 g (7,13 mmól), előbb előállított metoxi-metil-indol 70 ml tetrahidrofuránban készült oldatához keverés közben 20 ml 2 normál sósavoldatot adagolunk. Az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd dietil-éter és víz között megosztjuk. A vizes fázist 2x50 ml dietil-éterrel extraháljuk, majd az egyesített szerves oldatokat telített sóoldattal mossuk és nátrium-karbonáton megszárítjuk. A szerves oldtot ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot 20 ml tetrahidrofuránban oldjuk és • ♦
-120- .......
az oldatot 6 ml 2 normál nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd 2x100 ml kloforommal extraháljuk. A szerves fázist ezután nátrium-karbonáton megszárítjuk, majd bepároljuk. A terméket szilikagélen 1:3:6 trietil-amin/etil-acetát/hexán eluens alkamazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. 1,85 g viszkózus, olajos terméket nyerünk.
MS-spektrum, m/e: 505.
1,37 g (5,41 mmól), korábban előállított formamidin 50 ml etanolban készült oldatához 0°C hőmérsékleten keverés közben 6 ml vizet, majd ezt követően 6 ml ecetsavat és végül 11 ml hidrazin-hidrátot adagolunk. A reakcióelegyet -10°C hőmérsékletű fagyasztóba helyezzük és 72 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A nyersterméket 300 ml kloroformban oldjuk, majd az oldatot 3x50 ml vízzel mossuk. A szerves fázist ezután nátrium-karbonáton megszárítjuk, majd bepároljuk. Viszkózus, olajos anyagot kapunk, amelyet dietil-éterben oldunk, majd az oldatot vízmentes sósavgázzal reagáltatjuk. Az 560 mg hidrokloridsó formát leszűrjük. A szilárd anyagot etanol oldószerből kétszer átkristályosítjuk és így állandó forgatással rendelkező terméket nyerünk. A királis HPLC (nagynyomású folyadékkromatográfia) analízis szerint az enantiomertisztaság >98 % ee. MS-spektrum, m/e: 336.
Fajlagos forgatóképesség 589 nm = -118,0 (piridin, c=l), fajlagos forgatóképesség 365 nm = 401,0 (piridin, c=l).
• · «
Elemanalizis:
számított:
mért:
- 121 C: 67, 64, Η: 6,76, Ν: 7,51 %:
C: 67,65, Η: 6,70, Ν: 7,52 %.
47. példa (±)-6-Metil-l-[ 1-(4-metoxi-naftalenil)-metil] -1,2,3,4tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol-hidroklorid
20,0 g (0,107 mól) 4-metoxi-l-naftil-aldehid 21,58 g (0,107 mól) N-acetil-glicin és 8,81 g (0,107 mól) nátrium-acetát 100 ml ecetsavanhidridben készült oldatát 2 órán át 100°C hőmérsékletre melegítjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd 10 órán át ezen a hőmérsékleten nitrogénatmoszférában keverjük. Az elegyet ezt követően 250 ml vízre öntjük, miközben keverjük. A terméket leszűrjük, majd 3x50 ml vízzel és 3x50 ml dietil-éterrel mossuk. Ezután a szilárd anyagot vákuumban megszárítjuk, így 3,16 g terméket nyerünk.
2,00 g (7,5 mmól), fent előállított azalakton és 1,18 g (5,62 mmól) 5-metil-triptamin-hidroklorid 20 ml 1 normál sósavban készült szuszpenzióját nitrogénatmoszférában 48 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd a nyersterméket leszűrjük. A barna szilárd anyagot 3x50 ml izopropanollal eldolgozzuk, majd 3x50 ml dietil-éterrel mossuk. A terméket etanol oldószerből átkristályosítjuk, így 1,42 g halvány színű, szilárd kívánt anyagot nyerünk.
Op.: 271,7°C.
- 122• · ··· · ·· ff ff t · ff * ff ff • ·« ·. * ·· * ff ff ff · ff ff ff ff ff ff · · · ·
Elemanalízis:
számított: C: 73,36, H: 6,41, N: 7,13 %;
mért: C: 73,60, H: 6,51, N:7,20%.
48. példa (í)-6-Metil-l-[ 1- (2-metoxi-naftalenil)-metil] -1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol-hidroklorid
11,05 g (32,2 mmól) metoxi-metil-trifenil-foszfónium-klorid
150 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatához -78°C hőméréskleten keverés közben fecskendőből hozzácsepegtetünk 20,14 ml (1,6 M hexános oldat, 32,2 mmól) n-butil-lítium-oldatot. A beadagolás befejezése után az elegyet 15 percen át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyhez adagolótölcsérből hozzácsepegtetjük 5,0 g (26,9 mmól) 2-metoxi-l-naftilaldehid 75 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. A beadagolás befejezése után az olatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 14 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez 100 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot adagolunk, majd az elegyet dietil-éter és víz között megosztjuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A nyersterméket ezután oszlopos szűréssel (szilikagél, eluens 40 % etil-acetát/hexán) tisztítjuk. 5,0 g enol-éter keverék terméket nyerünk, amelyet tisztítás nélkül alkalmazunk a következő reakciólépésben.
5,0 g (23,3 mmól), fent előállított enol-éter keverék 50 ml dietil-éterben készült oldatát 1,0 ml vízzel, majd 1,5 ml 60 %os oldat, perklórsavval elegyítjük. A reakciőelegyet 72 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatot 100 ml kloroform- 123 mai hígítjuk, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat segítségével semlegesítjük. Az elegyet ezt követően 3x100 ml kloroformmal extraháljuk, a szerves oldadtokat egyesítjük, nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen 5 % dietil-éter/ /hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk és így 1,79 g színtelen, olajos (2-metoxi-l-naftil)-acetaldehidet nyerünk.
947 mg (4,49 mmól) 5-metil-triptamin-hidroklorid 20 ml etanolban készült oldatához keverés közben hozzáadagolunk 1,0 g (4,99 mmól) (2-metoxi-l-naftil)-acetaldehidet. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 40 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezt követően az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd a nyersterméket leszűrjük. A terméket etanol/2-butanol oldószerelegyből átkristályosítjuk, így 705 mg halvány színű, szilárd terméket nyerünk.
Op.: 245,3°C.
Elemanalízis:
számított: C: 73,36, H: 6,41, N: 7,13 %;
mért: C: 73,29, H: 6,64, N:7,12 %.
49. példa (±)-6-metil-l-(1-naftalenil-l-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol- (Z) -2-buten-dioát
215 ml metánszulfonsavhoz lassú ütemben keverés közben hozzáadagolunk 31,8 g foszfor-pentoxidot. A beadagolás befejezése után az elegyet nitrogénatmoszférában további 2 órán át keverjük, amíg homogénné nem válik. Az oldathoz ezután egy
- 124 részletben hozzáadagolunk 50 g (0,3 mól) 1-naftil-acetonitrilt, majd ezt követően hozzácsepegtetünk 76,4 ml (0,6 mól) 2-metil-2,4-pentándiolt. A becsepegtetést olyan sebességgel végezzük, hogy a reakcióelegy hőmérsékletét 25-30°C érték között tartsuk (1 óra) . A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet 10 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 500 g jégre öntjük. Az elegyet 50 %-os nátrium-hidroxid-oldat segítségével meglúgosítjuk, és ezt a meglúgosítást olyan sebességgel végezzük, hogy a hőmérsékletet 35°C érték alatt tartsuk. Ezután az elegyet 3x250 ml dietil-éterrel extraháljuk, majd a szerves oldatokat egyesítjük. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Zöld színű, szilárd anyagot nyerünk, amelyet etil-acetát oldószerből átkristályosítunk és így 28,29 g terméket nyerünk, amelyet tisztítás nélkül alkalmazunk a következő reakciólépésben.
28,3 g (0,106 mól), korábban előállított „izoxazán? 475 ml tetrahidrofuránban készült oldatához argonatmoszférában -78°C hőmérsékleten keverés közben fecskendőből hozzácsepegtetünk 68,4 ml (1,7 M pentános oldat, 0,116 mól) terc-butil-lítium-oldatot. A becsepegtetést 15 percen át végezzük, majd ennek befejezése után a narancssárga oldatot -78°C hőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután az elegyhez fecskendőből hozzácsepegtetünk 6,6 ml (0,106 mól) metil-jodidot. A kapott oldatot további 45 percen át -78°C hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez 15 perc alatt 68,4 ml (1,7 M pentános oldat, 0,116 mól) terc-butil-lítium-oldatot csepegtetünk és a kapott narancssárga oldatot 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután 500 ml jeges vízben öntjük, majd az elegyet 5 normál sósavoldattal pH = 2-3 értékre
-125savanyítjuk. A reakcióelegyet 2x100 ml dietil-éterrel extraháljuk, majd az extraktumot eldobjuk. A vizes fázist ezután 50 %-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd jeges fürdővel lehűtjük, illetve ezt hűtést szükség szerint a meglúgosítás alatt végezzük. A bázikus vizes fázist ezután 2x200 ml dietil-éterrel extraháljuk, majd a szerves oldatokat egyesítjük és magnézium-szulfáton megszárítjuk. A keveréket leszűrjük, majd bepároljuk és így 13,15 g olajos, szilárd terméket nyerünk, amelyet tisztítás nélkül alkalmazunk a következő reakciólépésben.
13,15 g (46,7 mmól), korábban előállított termék 100 ml tetrahidrofurán és 100 ml etanol elegyében készült oldatához
-40°C hőmérsékleten keverés közben 5 normál sósavoldatot adagolunk, amíg pH értéke 7 értéket ér el. Külön lombikban 2,52 g (65,8 mmól) nátrium-bórhidridet oldunk 20 ml vízben, amely oldathoz 1 csepp 50 %-os nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk. A reakcióelegyhez váltakozva, részletekben hozzáadagoljuk a nátrium-bórhidrid-oldatot, illetve az 5 normál sósavoldatot úgy, hogy az elegy pH értéke 6-8 közötti érték maradjon, továbbá az elegy hőmérséklete -35°C - -45°C közötti érték legyen. Miután a beadagolást befejeztük, a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük körülbelül 2 óra időtartam alatt. Ezután az elegyet nátrium-hidroxid-oldat segítségével meglúgosítjuk, majd ezt követően 3x100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot telített sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk. Ezután az elegyet leszűrjük, az oldószert elpárologtatjuk és így 13,2 g viszkózus, olajos nyersterméket
- 126 ·· ···· ·· ·· • · · · · · ··· · ··· · ·· kapunk, amelyet tisztítás nélkül alkalmazunk a következő reakciólépésben.
13,2 g (46,6 mmól), fent előállított nyerstermék és 19,1 g (152 mmól) oxálsav-dihidrát 380 ml vízben készült elegyét 12 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd 2x100 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. Narancssárga olajos aldehidet nyerünk. A terméket Kuegelrohr desztilláció segítségével vákuumban desztilláljuk és így 1,97 g halvány színű, olajos tiszta aldehidet nyerünk.
1,11 g (5,27 mmól) 5-metil-triptamin-hidroklorid és 0,97 g (5,26 mmól) 2-(1-naftil)-propionaldehid 95 %-os etanolban készült oldatát nitrogénatmoszférában 48 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot vizes kálium-karbonát-oldat és kloroform között megosztjuk. A kloroformos fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen 25 % metilalkohol/kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk, így 529 mg > Rf értékű izomert, továbbá 200 mg < Rf értékű izomert nyerünk. Az egyes diasztereomereket egymástól függetlenül etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot felesleg maleinsavval reagáltatjuk. A maleátsókat leszűrjük és így 570 mg A-izomert és 30 mg B-izomert nyerünk. A-izomer adatai: MS-spektrum, m/e: 340.
• · • · ·
-127
Elemanalízis :
számított: C mért: C
B-izomer adatai
Elemanalízis:
számított: C mért: C
73,66, H: 6,18,
73,64, H: 6,13,
N: 6,14 %;
N: 6,44 %.
MS-spektrum, m/e: 340.
73,66, H: 6,18,
73,41, H: 6,04,
N: 6,14 %;
N: 5,89 %.
50. példa (±)-6-(1,1-dimetil-etil)-1- (1-naftalenil-l-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol
300 g (2,13 mól) 4-klór-butiril-kloridot oldunk 3 liter száraz tetrahidrofuránban. Az oldathoz 252 ml 2,6-lutidint, majd ezt követően 30 g 5 %-os aktív szénre felvitt palládium katalizátort Pd/C adagolunk. A reakcióelegyet Parr hidrogénező béréndezésbe helyezzük, majd 60 psi (414x10 Pa) hidrogénnyomás alkalmazásával 6 órán át hidrogénezzük. Az elegyet ezután nitrogénnel átöblítjuk, leszűrjük és a katalizátort 500 ml tetrahidrofuránnal mossuk. Ezt követően az oldatot szobahőmérsékleten vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot desztilláció segítségével tisztítjuk, így 148,3 g színtelen, folyékony 4-klór-butanalt nyerünk.
15,3 g (91,95 mmól) 4-izopropil-fenil-hidrazin-hidroklorid-monohidrát 250 ml kloroformban készült szuszpenziójához keverés közben 250 ml telített nátrium-karbonát-oldatot adagolunk. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, amíg a szerves fázis homogénné nem válik. Ezt követően az elegyet 2x200 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist bepároljuk, így egy
- 128hidrazin szabad bázis formájú terméket nyerünk, amely sárga olajos anyag. A sárga olajos anyagot 200 ml metanol és 5 ml víz elegyében oldjuk, majd az elegyhez 6,72 g (82 mmól) nátrium-acetátot és 8,7 g (82 mmól) 4-klór-butanalt adagolunk. Az elegyet lezárható edénybe helyezzük, majd az edényt 10 percen át nitrogénárammal átöblítjük. Ezt követően az edényt lezárjuk, majd 100°C hőmérsékletre előmelegített olajfürdőbe helyezzük. Az elegyet 18 órán át melegítjük, majd a sötét oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 75/25 térfogatarányú kloroform/metanol elegy, valamint vizes nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, majd bepároljuk és a nyers indol-etánamint gyorskromatográfia segítségével szilikagélen 0-25 % metanol/kloroform gradiens eluens alkalmazásával tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Az olajos maradékot 1 % metanol tartalmú 300 ml dietil-éterben oldjuk, majd az oldatot száraz sósavgázzal reagáltatjuk. A hidrokloridsót leszűrjük, 50 ml 2-propanollal, ezt követően 100 ml dietil-éterrel mossuk és végül megszárítjuk. 9,8 g halvány színű, szilárd 5-izopropil-triptamin-hidrokloridot nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk a következő reakciólépésben.
1,24 g (5,19 mmól) 5-izopropil-triptamin-hidroklorid és 0,95 g (5,16 mmól) 2-(1-naftil)-proionaldehid 95 % etanolban készült oldatát nitrogénatmoszférában 48 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot vizes kálium-karbonát-oldat és kloroform között megosztjuk. A kloroformos fázist elválasztjuk, majd magnézium-szulfáton • ·
-129megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen 25 % metanol/kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. 500 mg > Rf értékű izomert és 400 mg szennyezett < Rf értékű izomert nyerünk. A fő diasztereomert etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot felesleg maleinsavval reagáltatjuk.A maleátsót leszűrjük és így 400 mg cím szerinti vegyüietet nyerünk, amely halvány színű szilárd anyag.
MS-spektrum, m/e: 369.
Elemanalízis:
számított: C: 74,36, H: 6,66, N: 5,78 %;
mért: C: 74,58, H: 6,64, N: 5,81 %.
51. példa (±)-6-Metil-l-(1-naftalenil-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol-hidroklorid
25,0 g (0,16 mól) 1-naftaldehid, 19,0 g (0,162 mól) N-acetil-glicin és 13,1 g (0,160 mól) nátrium-acetát 147 ml ecetsavanhidridben készült oldatát 4 órán át 100°C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd 300 ml jégre öntjük. Az elegyítést keverés közben végezzük. A terméket leszűrjük, majd 3x50 ml vízzel és 3x50 ml dietil-éterrel mossuk. Ezután az anyagot vákuumban megszárítjuk és 11,82 g terméket nyerünk.
3,15 g (13,3 mmól), fent előállított azalakton és 2,0 g (9,5 mmól) 5-metil-triptamin-hidroklorid 50 ml 1 normál sósavban készült szuszpenzióját nitrogénatmoszférában 24 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd a nyersterméket
-130leszűrjük. A barna, szilárd anyagot 3x50 ml izopropanollal eldolgozzuk, majd 3x50 ml dietil-éterrel mossuk. Ezután a terméket etanol oldószerből átkristályosítjuk és 1,94 g kívánt halvány színű, szilárd terméket nyerünk.
Elemanalízis:
számított: C: 76,12, H: 6,39, N: 7,72 %;
mért: C: 76,03, H: 6,22, N: 7,52 %.
52. példa (±)-8-Bróm-l-(1-naftalenil-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol-hidroklorid
25,8 g (115 mmól) 2-bróm-fenil-hidrazin-hidroklorid 500 ml kloroformban készült szuszpenziójához keverés közben 500 ml telített nátrium-karbonát-oldatot adagolunk. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, amíg a szerves fázis homogénné válik. Ezt követően az elegyet 2x200 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat bepároljuk és így sárga, olajos, szabad bázis formájú hidrazint nyerünk. Az olajos terméket 100 ml metanolban oldjuk, majd az oldathoz lassú ütemben hozzáadagolunk 12,3 g (115 mmól), a 4. példa szerinti eljárással előállított 4-klór-butanalt. A reakcióelegyet ezután lezárható edénybe helyezzük, majd az edényt 10 percen át nitrogénnel átöblítjük. Ezt követően az edényt lezárjuk, majd 95°C hőmérsékletre előmelegített olaj fürdőbe helyezzük. Az elegyet 18 órán át melegítjük. Ezt követően a sötét oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 75/25 térfogatarányú kloroform/metanol elegy és vizes nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, bepároljuk és • · ·
- 131 a nyers indol-etánamint gyorskromatográfia segítségével szilikagélen 0-25 % metanol/kloroform gradiens-eluens alkalmazásával tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk. Az olajos anyagot 300 ml dietil-éterben oldjuk, amely 1 % metanolt tartalmaz, majd a kapott oldatot száraz sósavgázzal reagáltatjuk. A hidrokloridsót leszűrjük, majd 50 ml 2-propanollal és 100 ml dietil-éterrel mossuk. Ezután az anyagot megszárítjuk és halvány, szilárd 3,6 g 7-bróm-triptamin-hidrokloridot nyerünk, amelyet tisztítás nélkül alkalmazunk a következő reakciólépésben.
g (6,53 mmól), az 5. példa szerinti eljárással előállított azalakton és 1,50 g (5,44 mmól) 7-bróm-triptamin-hidroklorid 100 ml 1 normál sósavban készült szuszpenzióját nitrogénatmoszférában 24 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd a nyersterméket leszűrjük. A barna szilárd anyagot 3x50 ml izopropanollal eldolgozzuk, majd 3x50 ml dietil-éterrel mossuk. Ezután az anyagot etanol oldószerből átkristályosítjuk, így halvány színű, szilárd 260 mg kívánt terméket nyerünk.
Op.: 231-233°C (bomlik).
Elemanalízis:
számított: C: 61,77, H: 4,71, N: 6,55 %;
mért: C: 61,48, H: 4,63, N: 6,73 %.
53. példa (±)-8-bróm-l-(1-naftalenil-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol-hidroklorid
- 13225,8 g (115 mmól) 2-bróm-fenil-hidrazin-hidroklorid 500 ml kloroformban készült oldatához keverés közben 500 ml telített nátrium-karbonát-oldatot adagolunk. Az elegyet 30 percen át keverjük, amíg a szerves fázis homogénné válik. Ezt követően a keveréket 2x200 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat bepároljuk, így sárga, olajos szabad bázis formájú hidrazint nyerünk. Az olajos anyagot 100 ml metanolban oldjuk, majd az oldathoz lassan hozzáadagolunk 12,3 g (115 mmól), a 4. példa szerinti eljárással előállított 4-klór-butanalt. Az elegyet lezárható edénybe helyezzük, majd az edényt 10 percen át nitrogéngázzal átöblítjük. Ezután az edényt lezárjuk, majd 95°C hőmérsékletre előmelegített olaj fürdőbe helyezzük. A reakcióelegyet 18 órán át melegítjük. A kapott sötét színű oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 75/25 térfogatarányú kloroform/metanol elegy és vizes nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, majd bepároljuk és a nyerstermék indol-etánamint gyorskromatográfia segítségével szilikagélen 0-25 % metanol/kloroform gradiens eluens alkalmazásával tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk. A kapott olajos maradékot 300 ml 1 % metanolt tartalmazó dietil-éterben oldjuk. Az oldatot ezután száraz sósavgázzal reagáltatjuk, majd a hidrokloridsót leszűrjük. A kapott sót 50 ml 2-propanollal, majd 100 ml dietil-éterrel mossuk és megszárítjuk. 3,6 g halvány színű, szilárd 7-bróm-triptamin-hidrokloridot nyerünk, amelyet tisztítás nélkül alkalmazunk a következő reakciólépésben.
-13355 g (6,53 mmól), az 5. példa szerinti eljárással előállított azalakton és 1,50 g (5,44 mmól) 7-bróm-triptamin-hidroklorid 100 ml 1 normál sósavban készült szuszpenzióját nitrogénatmoszférában 24 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd a nyersterméket leszűrjük. A barna, szilárd anyagot 3x50 ml izopropanollal eldolgozzuk, majd 3x50 ml dietil-éterrel mossuk. Ezután a terméket etanol oldószerből átkristályosítjuk és 260 mg halvány színű, szilárd kívánt terméket nyerünk.
Op.: 231-233°C (bomlik).
Elemanalízis számított:
mért:
C: 61,77,
C: 61,48,
H: 4,71,
H: 4,63,
N: 6,55 %;
N: 6,73 %.
. példa (±)-8-Metoxi-l-(1-naftaleni1-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol-(Z)-2-butén-dioát
14,44 g (83 mmól) 2-metoxi-fenil-hidrazin-hidroklorid 600 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 0°C hőmérsékleten keverés közben hozzáadagolunk 9,0 g (84 mmól), az 5. példa szerinti eljárással előállított 4-klór-butanalt. Ezt követően az elegyhez hozzácsepegtetjük 8,6 g (85 mmól) trietil-amin 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. A beadagolás befejezése után a hűtőfürdőt eltávolítjuk, majd az oldatot 1 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük, majd a szürőlepényt 100 ml tetrahidrofuránnal mossuk. Az egyesített szürletet bepároljuk, így narancssárga színű olajos anyagot kapunk, amelyet 150 ml metanol és 5 ml víz elegyében oldunk. Az oldatot lezárható edénybe • ·
-134helyezzük, majd az edényt 10 percen át nitrogéngázzal átöblítjük. Ezután az edényt lezárjuk, majd 95°C hőmérsékletre előmelegített olaj fürdőbe helyezzük. A melegítést 14 órán át folytatjuk, majd az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot telített vizes kálium-karbonát-oldat és 3/1 kloroform/2-propanol elegy között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen 15 % metanol/0,2 ammónium-hidroxid/kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot metanolban oldjuk, majd az oldatot száraz sósavgázzal reagáltatjuk. így stabil hab formájú 4,04 g 7-metoxi-triptamin-hidrokloridot nyerünk, amelyet tisztítás nélkül alkalmazunk a következő reakciólépésben .
1,30 g (5,5 mmól), az 5. példa szerinti eljárással előállított azalakton és 1,08 g (4,8 mmól) 7-metoxi-triptaminhidroklorid 100 ml 1 normál sósavban készült szuszpenzióját nitrogénatmoszférában 24 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd telített vizes kálium-karbonát-oldat segítségével semlegesítjük. A semleges elegyet kloroformmal extraháljuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot kromatográfia segítségével szilikagélen etil-acetát/0, 2 % ammónium-hidroxid eluens alkalmazásával tisztítjuk. A kívánt anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 1 % metanol tartalmú etil-acetátban
-135oldjuk, majd az oldatot maleinsavval reagáltatjuk. A terméket maleátsó formában izoláljuk és leszűrjük (880 mg).
Op.: 226-227°C (bomlik).
Elemanalízis:
számított: C: 70,73, H: 5,72, N: 6,11 %;
mért: C: 70,61, H: 5,77, N: 6,03 %.
55. példa (í)-6-Bróm-l-(1-naftalenil-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol-(Z)-2-butén-dioát
1,4 g (5,9 mmól), az 5. példa szerinti eljárással előállított azalakton és 1,77 g (6,4 mmól) 5-bróm-triptamin-hidroklorid 100 ml 1 normál sósavban készült szuszpenzióját nitrogénatmoszférában 24 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd telített vizes kálium-karbonát-oldattal semlegesítjük. A semleges elegyet kloroformmal extraháljuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot kromatográfia segítségével szilikagélen etil-acetát/0,2 % ammónium-hidroxid eluens alkalmazásával tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 1 % metanol tartalmú etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot maleinsavval reagáltatjuk. A terméket szűrés segítségével maleátsó formában izoláljuk (540 mg) .
Op.: 234-235°C (bomlik).
MS-spektrum, m/e: 390.
- 136 Elemanalízis :
számított: C: 61,55, H: 4,57, N: 5,52 %;
mért: C: 61,38, H: 4,64, N: 5,29 %.
56. példa (+) -7-Metil-8-bróm-l-(1-naftálenil-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol-hidroklorid g 2-bróm-3-metil-fenil-hidrazin-hidrokloridot állítunk elő a 7. példa szerinti eljárásnak megfelelően, amelyben 2-bróm-4-metil-fenil-hidrazin-hidrokloridot nyertünk azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 2-bróm-3-metil-anilint alkalmazunk.
2,42 g 6-metil-7-bróm-triptamin-hidrokloridot állítunk elő a
7. példa szerinti eljárással, amelyben 5-metil-7-bróm-triptamin-hidrokloridot nyertünk, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 2-bróm-3-metil-fenil-hidrazin hidrokloridot alkalmazunk .
1,07 g (4,51 mmól), az 5. példa szerinti eljárással előállított azalakton és 1,22 g (4,21 mmól) 6-metil-7-bróm-triptamin-hidroklorid 70 ml 1 normál sósavban készült szuszpenzióját nitrogénatmoszférában 65 órán át visszafolyatás mellletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd telített vizes kálium-karbonát-oldattal semlegesítjük. A semleges elegyet klorformmal extraháljuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot kromatográfia segítségével szilikagélen etil-acetát/O,2 % ammónium-hidroxid eluens alkalmazásával tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 1 ·· ···· »* ·· • · · · · · ··· · ··· ··· • · · · · ·
- 137% metanol· tartalmú etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot száraz sósavgázzal reagáltatjuk. A terméket szűrés segítségével hidrokloridsó formában izoláljuk (840 mg).
Op.: 276-279°C (bomlik).
Elemanalízis:
számított: C: 62,53, H: 5,02, N: 6,34 % ;
mért: C: 62,79, H: 4,96, N: 6,19 %.
57. példa (±)-6-Ciklohexil-l-(1-naftalenil-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-piridof 3,4-b] indol-hidroklorid
35,6 g 4-ciklohexil-fenil-hidrazin-hidrokloridot állítunk elő a 7. példa szerinti eljárás segítségével, amelyben 2-bróm-4-metil-fenil-hidrazin-hidrokloridot nyertünk azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-ciklohexil-anilint alkalmazunk.
1,29 g 5-ciklohexil-triptamin-hidrokloridot állítunk elő a
7. példa szerinti eljárással, amelyben 5-metil-7-bróm-triptamin-hidrokloridot nyertünk azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 4-ciklohexil-fenil-hidrazin-hidrokloridot alkalmazunk.
1,09 g(4,59 mmól), az 5. példa szerinti eljárással előállított azalakton és 1,28 g (4,59 mmól) 5-ciklohexil-triptamin-hidroklorid 70 ml 1 normál sósavban készült szuszpenzióját nitrogénatmoszférában 14 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd a nyersterméket leszűrjük. A szilárd anyagot etanol oldószerből kétszer átkristályosítjuk és így 690 mg halvány színű, hidrokloridsó formájú terméket nyerünk.
MS-spektrum, m/e: 395.
Elemanalízis:
számított: C: 78,03, H: 7,25, N: 6,50 %;
mért: C: 78,26, H: 7,06, N: 6,48 %.
58. példa (±)-2,6-dimetil-l-(1-naftalenil-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol-hidroklorid
2,00 g (5,51 mmól) 5-metil-l-(l-naftaleinil-metil)-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol-hidroklorid 200 ml vízben készült oldatához, amely anyagot az 5. példa szerinti eljárással állítottunk elő, 4,1 ml hangyasavat, majd 0,8 ml 37 %-os vizes oldat formájú formaldehidet adagolunk. A reakcióelegyet 72 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékietre melegítjük. Ezt követően az oldatot telített kálium-karbonát-oldat segítségével meglúgosítjuk, majd a keveréket 2x100 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat kálium-karbonáton megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A nyersterméket gyorskromatográfia segítségével szilikagélen kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk. Viszkózus olajos anyagot kapunk, amelyet dietil-éterben oldunk, majd az oldatot vízmentes sósavgázzal reagáltatjuk. A kapott hidrokloridsót leszűrjük, majd megszárítjuk. így 1,34 g cím szerinti vegyületet nyerünk. MS-spektrum, m/e: 340.
Elemanalízis:
számított: C: 76,48, H: 6,68, N: 7,43 %;
C: 76, 58, H: 6,63, N: 7,28 %.
mért:
• ·
- 13959. példa (±)-5-Fluor-6-metil-l- (1-naftalenil-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol-(Z)-2-butén-dioát
21,4 g 3-fluor-4-metil-fenil-hidrazin-hidrokloridot állítunk elő a 7. példa szerinti eljárásnak megfelelően, amelyben 2-bróm-4-metil-fenil-hidrazin-hidrokloridot nyertünk azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 3-fluor-4-metil-anilint alkalmazunk.
2,20 g 4-fluor-5-metil-triptamin-hidrokloridot állítunk elő a 7. példa szerinti eljárásnak megfelelően, amelyben 5-metil-7-bróm-triptamin-hidrokloridot nyertünk azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 6,00 g 3-fluor-4-metil-fenil-hidrazin-hidrokloridot alkalmazunk.
2,3 g (9,6 mmól), az 5. példa szerinti eljárással előállított azalakton és 2,2 g (9,6 mmól) 4-fluor-5-metil-triptamin-hidroklorid 40 ml 1 normál sósavban készült szuszpenzióját nitrogénatmoszférában 24 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. A reakcióeelgyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd telített vizes kálium-karbonát-oldattal semlegesítjük. Ezután a semleges oldatot kloroformmal extraháljuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen etil-acetát/0,2 % ammónium-hidroxid eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 1 % metanol tartalmú etil-acetátban oldjuk, és az oldatot maeliensavval reagáltatjuk. A terméket maleátsó formában leszűrjük (520 mg).
- 140·· ···· ·» • · · · ··» · ··· • · · · · ·Μ·
Elemenalízis:
számított mért:
C: 70, 42,
C: 70, 45,
H: 5,47, N: 6,08 %;
H: 5,41, N: 6,10 % .
60. példa (±) -7, 8, 9, 10-tetrahidro-10-(1-naftalenil-metil)-llH-benzo[ g] pirido[ 3,4-b] -(Z)-2-butén-dioát
2,85 g 6,7-benzo-triptamin-hidrokloridot állítunk elő a 7. példa szerinti eljárásnak megfelelően, amelyben 5-metil-7-bróm-triptamin- hidrokloridot nyertünk azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 6,00 g 1-naftil-hidrazin-hidrokloridot alkalmazunk.
2,75 g (11,6 mmól), az 5. példa szerint előállított azalakton és 2,85 g (11,6 mmól) 6,7-benzo-triptamin-hidroklorid 50 ml 1 normál sósavban készült szuszpenzióját nitrogénatmoszférában 24 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd telített vizes kálium-karbonát-oldat segítséágével semlegesítjük. A semleges elegyet kloroformmal extraháljuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen etil-acetát/0,2 % ammónium-hidroxid eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 1 % metanol tartalmú etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot maleinsavval reagáltatjuk. A terméket maleátsó formában leszűrjük (300 mg).
MS-spektrum, m/e: 363.
- 141 Elemanalízis:
számított:
mért:
C: 75, 30, H: 5,48, N: 5,85 % ;
C: 75,04, H: 5,36, N: 5,76 %.
61. példa (í)-6-(1,1-dimetil-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-l-(1-naftalenil-metil)-9H-pirido[ 3,4-b] indol-(Z)-2-butén-dioát
2,95 g 5-(1,1-dimetil-etil)-triptamin-hidrokloridot állítunk elő a 7. példa szerinti eljárásnak megfelelően, amely példában
5-metil-7-bróm-triptamin-hidrokloridot nyertünk azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 6,00 g 4-(1,1-dimetil-etil)-fenil-hidrazin-hidrokloridot alkalmazunk.
1,25 g (5,26 mmól), az 5. példa szerinti eljárással előállított azalakton és 1,33 g (5,26 mmól) 5-(1,1-dimetil-etil)-triptamin-hidroklorid 50 ml 1 normál sósavban készült szuszpenzióját nitorgénatmoszférában 24 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd telített vizes kálium-karbonát-oldat segítségével semlegesítjük. A semleges oldatot ezután kloroformmal extraháljuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott maradékot kromatográfia segítségével szilikagélen etil-acetát/0,2 % ammónium-hidroxid eluens alkalmazásával tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 1 % metanol tartalmú etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot maleinsavval reagáltatjuk. A terméket maleátsó formában leszűrjük (700 mg).
MS-spektrum, m/e: 369.
- 142Elemanalízis :
számított:
mért:
C: 74,36, H: 6,66, N: 6,78 %;
C: 74,08, H: 6,69, N: 5,69 %.
62. példa (í)-6-(1-metil-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-(1-naftaleni1-metil)-9H-pirido[ 3,4-b] indol-(Z)-2-butén-dioát
1,75 g (7,38 mmól), az 5. példa szerinti eljárással előállított azalakton és 1,76 g (7,37 mmól), a 4. példa szerinti eljárással előállított 5-izopropil-triptamin-hidroklorid 40 ml 1 normál sósavban készült szuszpenzióját nitrogénatmoszférában 24 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőméréskletre hűtjük, majd telített vizes kálium-karbonát-oldattal semlegesítjük. A semleges oldatot kloroformmal extraháljuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot kromatográfia segítségével szilikagélen etil-acetát/0,2 % ammónium-hidroxid eluens alkalmazásával tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 1 % metanol tartalmú etil-acetátban oldjuk, és az oldatot maleinsavval reagáltatjuk. A terméket maleátsó formában leszűrjük (671 mg).
MS-spektrum, m/e: 355.
Elemanalízis:
számított: C: 74,02, H: 6,43, N: 5,95 %;
mért: C: 74,08, H: 6,21, N: 5,83 %.
63. példa (±)- 6,9-dimetil-l,2,3,4-tetrahidro-l-(1-naftálenil-metil)-9H-pirido[ 3,4-b] indol-hidroklorid »· ···· «· ·· • · · · ·
I · · ··· ··« • · · · «
- 14310,0 g (43,2 mmól) 5-metil-triptamin-hidroklorid 300 ml klorforomban készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadagolunk 300 ml telített nátrium-karbonát-oldatot. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a rétegeket elválasztjuk és a szerves fázist 2x100 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot 300 ml toluolban oldjuk és az elegyhez 7,05 g (47,6 mmól) ftálsav-anhidridet adagolunk. A reakcióelegyet 14 órán át a víz azeotróp eltávolításával (Dean-Stark feltét) visszafolyatás melletti hőmérsékleten forraljuk. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd bepároljuk és így halvány színű, hab alakú nyesterméket kapunk. A nyersterméket etanol oldószerből átkristályosítjuk és így 13,52 g fehér, szilárd ftálimidet nyerünk, amelyet tisztítás nélkül alkalmazunka következő reakciólépésben.
8,24 g (25 %-os olajos diszperzió, 51,3 mmól) kálium-hidrid 50 ml száraz tetrahidrofuránban készült kevert szuszpenziójához 0°C hőmérsékleten 30 perc időtartam alatt hozzáadagoljuk 13,02 g (42,8 mmól), fent előállított ftálimid 150 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. A beadagolás befejeződése után a reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Ezt követően az elegyhez 7,7 ml (51,3 mmól) tetrametil-etilén-diamint, majd 4,0 ml (63,8 mmól) metil-jodidot adagolunk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd a reakciót 200 ml víz beadagolásával leállítjuk. Ezután az elegyet 2x100 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 14 g • · ·
-144- .......
sárga, szilárd terméket nyerünk, amelyet tisztítás nélkül alkalmazunk a következő reakciólépésben.
g (42,8 mmól), a korábbi reakciólépésben előállított ftálimid 85 ml metanolban készült oldatához 3,4 ml (109 mmól) hidrazint adagolunk. A raekcióelegyet 2 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd 7 ml tömény sósavat adagolunk hozzá. Ezután az elegyhez 25 ml metanolt adagolunk, majd további 14 órán visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet ezt követően szobahőmérsékletre hűtjük, majd
200 ml kloroform és 200 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist elválasztjuk, majd 2x100 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat nátrium-szulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. A nyersterméket gyorskromatográfia segítségével szilikagélen 0-25 % metanol/kloroform/0,2 % ammónium-hidroxid eluens alkalmazásával tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterben oldjuk és az oldatot vízmentes sósavgázzal reagáltatjuk. 6,08 g 1,5-dimetil-triptamin-hidrokloridot nyerünk úgy, hogy a szilárd anyagot az elegyből leszűrjük. A barna szilárd anyagot további tisztítás nélkül alkalmazzuk a következő reakciólépésben.
1,06 g (4,45 mmól), az 5. példa szerint eljárással előállított azalakton és 1,00 g (4,47 mmól) 1,5-dimetil-triptamin-hidroklorid 50 ml 1 normál sósavban készült szuszpenzióját nitrogén-atmoszférában 48 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd a nyersterméket leszűrjük. A • · barna szilárd anyagot 3x50 ml izopropanollal eldolgozzuk, majd 3x50 ml dietil-éterrel mossuk. A kapott szilárd anyagot etanol
oldószerből átkristályosítjuk és így 710 mg, kívánt halvány
színű szilárd terméket nyerünk.
MS-spektrum, m/e: 340.
Elemanalízis
számított: C: 76,48, H: 6,68, N: 7,43 %;
mért: C: 76,78, H: 6,58, N: 7,50 %.
64. példa (-)-(S)-6-Metil-l,2,3,4-tetrahidro-l-(1-naftalenil-metil)-9H-pirido[ 3,4-b] indol-hidroklorid
3,14 g (16,9 mmól) 6-metil-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol 65 ml száraz xilolban kevert oldatához hozzáadagolunk 3,79 g (17,7 mmól) (S)-N,N-dimetil-N' -(1-terc-butoxi-3-metil)-2-butil-formamidint, majd 200 mg kámforszulfonsavat. A kapott reakcióelegyet 72 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezt követően az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfisa segítségével szilikagélen 1:3:6 treitil-amin:etilacetát:hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk.
5,99 g viszkózus, olajos formamidint nyerünk, amely terméket további tisztítás nélkül alkalmazunk a következő reakciólépésben.
829 mg (25 %-os olajos diszperzió, 20,2 mmól) kálium-hidrid ml tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához, amely 0°C hőmérsékletű, keverés közben hozzáadagoljuk 5,99 g (16,8 mmól), • · · · · · •·· · ··· ··· • · · · · ·
- 146fent előállított formamidin 45 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. A reakcióelegyhez ezután 3,0 ml (20,2 mmól) tetrametil-etilén-diamint, majd 1,9 ml (25,2 mmól) klór-metil-metil-étert adagolunk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd 50 ml vízzel elegyítjük. A kapott keveréket dietil-éter és víz között megosztjuk, majd a rétegeket elválasztjuk. A vizes fázis 2x100 ml dietil-éterrel extraháljuk, a szerves oldatokat egyesítjük és kálium-karbonáton megszárítjuk. Ezután az szerves oldatot bepároljuk és így 6,73 g narancssárga, olajos terméket nyerünk, amelyet tisztítás nélkül alkalmazunk a következő reakciólépésben.
3,36 g (8,4 mmól), fent előállított formamidin 55 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához -78°C hőmérsékleten keverés közben 5 perc időtartam alatt hozzácsepegtetünk 5,4 ml (1,7 M hexános oldat, 9,18 mmól) n-butil-lítiumot. Az elegyet 1 órán át -78°C hőmérsékleten keverjük, majd ezt követően hozzáadagoljuk
1,62 g (9,18 mmól) 1-klór-metil-naftalin 10 ml száraz tetrahidrofurában készült oldatát. A reakcióelegyet további 4 órán át -78°C hőmérsékleten keverjük, majd éjszakán át hagyjuk szobahőméréskletre melegedni. Ezután az elegyhez 50 ml vizes tetrahidrofuránt adagolunk, majd az oldatot vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot kloroformban oldjuk, majd az oldatot vízzel mossuk. A szerves fázist ezután nátrium-karbonáton megszárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket gyorskromatográfia segítségével szilikagélen 1:3:6 trietil-amin:etil-acetát:hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk és így 3,48 g viszkózus, olajos • · • ·
- 147terméket nyerünk, amelyet tisztítás nélkül alkalmazunk a következő reakciólépésben.
MS-spektrum, m/e: 539.
3,48 g (6,45 mmól), fent előállított metoxi-metil-indol 30 ml tetrahidrofuránban készült kevert oldatához 30 ml 2 normál sósavat adagolunk. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd ezt követően dietil-éter és víz között megosztjuk. A vizes fázist ezután 2x50 ml dietil-éterrel extraháljuk, majd a szerves oldatokat egyesítjük és ezeket telített sóoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot nátrium-karbonáton megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 20 ml tetrahidrofuránban oldjuk, majd az oldathoz 6 ml 2 normál nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet 2x100 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist ezután nátrium-karbonáton megszárítjuk és bepároljuk. 2,68 g viszkózus, olajos terméket nyerünk. MS-spektrum, m/e: 495.
2,68 g (5,41 mmól), korábban előállított formamidin 100 ml etanolban készült oldatához keverés közben 0°C hőmérsékleten hozzáadagolunk 12 ml vizet, majd ezt követően 12 ml ecetsavat, és végül 22 ml hidrazin-hidrátot. A reakcióelegyet ezután 72 óra időtartamra -10°C hőmérsékletű fagyasztóba helyezzük. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket 300 ml kloroformban oldjuk, majd az oldott 3x50 ml vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-karbonáton megszárítjuk, bepároljuk, és így viszkózus olajat nyerünk. Az olajos terméket dietil-éterben oldjuk, majd az oldatot vízmentes sósavgázzal reagáltatjuk. 1,50 g hidrokloridsót nyerünk, amelyet leszűrünk.
• · · · ·
- 148A kapott terméket kétszer etanol oldószerből átkristályosítjuk, így egy állandó forgatóképességű anyagot nyerünk. A királis HPLC (nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis) analízis szerint az enantiomer tisztaság > 95 % ee.
MS-spektrum, m/e: 326.
Fajlagos forgatóképesség, 589 nM = -40,21 (piridin, c=l), fajlagos forgatóképesség, 365 nM = + 80,43 (piridin, c=l).
Elemanalizis:
számított: C: 76,12, H: 6,39, N: 7,72 %;
mért: C: 75,96, H: 6,56, N: 7,44 %.
65. példa
6-Metil-l-[ (4-dimetil-amino-naftalenil)-metil] -1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol-dihidroklorid-monohidrát
10,32 g (30,1 mmól) metoxi-metil-trifenil-foszfónium-klorid
150 ml száraz tetrahidrofuránban készült -78°C hőmérsékletű szuszpenziójához keverés közben hozzáadagolunk 18,8 ml (1,6 M,
30,1 mmól) n-butil-lítium-oldatot. Az adagolást fecskendőből csepegtetéssel végezzük, majd a narancssárga szuszpenziót 15 percen át -78°C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően az ilid reakcióelegyhez 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 5,00 g (25,1 mmól) 4-dimetil-amino-l-naftaldehid 75 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. A reakcióelegyet fokozatosan szobahőmérsékletre melegítjük, majd 14 órán át keverjük. Ezután az elegyehez 100 ml telített ammónium-klorid-oldatot adagolunk, majd 3x50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Ezután a maradékot szilikagélen 15 % etil-acetát/hexán eluens
-149alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. 5,43 g olefin izomerkeverék terméket nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk a következő reakciólépésben.
695 mg (3,3 mmól) 5-metil-triptamin-hidroklorid és 1,00 g (4,4 mmól) l-metoxi-4' -dimetil-amino-benzosztirol 20 ml acetonitril és 150 ml 1 normál sósav elegyében készült keverékét 96 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük úgy, hogy 4 óra elteltével az elegyhez 1 ml tömény sósavat adagolunk. A reakciőelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd telített vizes kálium-karbonát-oldattal semlegesítjük. Ezután az elegyet kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot szilikagélen 2,5 % MeOH/kloroform/O,2 % ammónium-hidroxid eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot etil-acetátban oldjuk és az oldatot vízmentes sósavgázzal reagáltatjuk. A terméket dihidrokloridsó formában szűréssel izoláljuk (1,22 g).
Op.: 231,°C.
Elemanalízis :
számított: C: 65,21, H: 6,79, N: 9,13 %;
mért: C: 65,30, H: 6,60, N: 9,13 %.
66. példa
7-Metil-8-bróm-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol
3,0 g 6-metil-7-bróm-lH-indol-3-etánamin-hidrokloridot meleg vízben oldunk. Az oldathoz 1,0 g glioxilsav-monohidrát vízben készült oldatát adagoljuk. A keverék pH értékét kálium-hidroxid
- 150vagy sósav segítségével pH = 4 értékre állítjuk be. Ezt követően a szilárd anyagot vízben szuszpendáljuk, majd a szuszpenzióhoz lassan tömény sósavat adagolunk. A keveréket forráspont hőmérsékletre melegítjük, a szilárd anyagot leszűrjük, ezután vízzel mossuk, majd vákuumban megszárítjuk. A szilárd anyagot ezt követően 1 normál nátrium-hidroxid és kloroform elegy között megosztjuk. A szerves oldatot elválasztjuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen metanol/klorforom eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. A kapott frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A kapott szilárd anyagot metanolban oldjuk, majd az oldatot sósavgázzal reagáltatjuk. Ezt követően az elegyet éterrel hígítjuk és a szilárd csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk és megszárítjuk. A kitermelés 48 %.
Op.: 321°C.
Elemanalízis:
C: 47,83, H: 4,89, N: 9,30 %;
67, példa
8-Metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol
A kívánt terméket a 66. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 7-metoxi-lH-indol-etánamint alkalmazunk.
Op.: 207-209°C.
Elemanalízis:
o o .
C: 60,17, H: 5,56, N: 8,60 • 99 9 99 99 • · 9 9 9 • · · ··· · Λ ·
- 1519t
68. példa
8-Metoxi-2(Ν)-propi1-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol
8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4 indol mintát állítunk elő a 66. példa szerinti eljárásnak megfelelően. Ezt követően 0,36 g indolt 1 g kálium-karbonáttal (K2CO3) reagáltatjuk, majd az elegyet nitrogéngázárammal átöblítjük. Ezt követően az elegyhez 40 ml metil-cianidot adagolunk (CH3CN) és a keverékhez 0,12 ml 1-jód-propánt adunk. A kapott reakcióelegyet nitrogénatmoszférában sötétben, fény kizárásával keverjük. A kapott reakcióelegyet ezután extraháljuk, majd a szerves fázist megszárítjuk, bepároljuk és kromatográfia segítségével tisztítjuk. A kívánt frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk és a maradékot metanol/etil-acetát elegyben oldjuk. A kapott keveréket hozzáadagoljuk keverés közben egy éteres sósavgázzal telített oldathoz. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, vákuumban megszárítjuk, ezután átkristályosítjuk és a kristályosító oldatot bepároljuk. így a kívánt terméket nyerjük.
Kitermelés: 0,10 g.
Op.: 282-284°C.
Elemanalízis:
C: 64,45, H: 7,67, N: 9,91 %.
69. példa
8-Metoxi-2(N)-metil-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4—b] indol
8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol terméket állítunk elő a 66. példa szerint eljárásnak megfelelően. Ezt követően 1 g, fenti indol, 0,34 g nátrium-acetát, 0,53 g nátrium-bór-cianid (NaBH3CN) 50 ml metanol és 1,0 g ecetsav (HOAc) elegyét keverjük. Ezután az indol reakcióelegyhez 1,36 g (37 %-os 10 ml metanolban készült oldat) formaldehid (CH2O) oldatot adagolunk.
A reakciót sav adagolásával lellítjuk, majd az elegyet meglúgosítjuk és extraháljuk. A szerves oldatot megszárítjuk, bepároljuk és kromatográfia segítségével tisztítjuk. A kívánt frakciókat bepároljuk, majd a maradékot metanol/etil-acetát elegyben oldjuk. A kapott keveréket telített éteres sósavoldathoz adagoljuk, a szilárd anyagot leszűrjük, majd vákuumban szárítjuk.
Kitermelés: 0,84 g (79 %)
Op.: 291-294°C.
Elemanalízis :
C: 62,06, H: 6,97, N: 11,32 %.
70, példa
8-Metoxi-2(N)-ciklopropil-metil-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol
A kívánt terméket a megfelelő reagensek és kiindulási anyagok alkalmazásával a 69. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő.
Kitermelés: 88 %.
Op.: 285-278°C.
Elemanalízis:
• - »»·· ♦· «· ν · · t · · ··· · ««· ·»· • · · · « ·
- 153C: 65,76, H: 7,47, N: 9,47 %.
71, példa
A kívánt terméket megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával a 69. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő.
Kitermelés: 48 %.
Op.: 321°C.
Elemanalízis:
C: 47,83, H: 4,89, N: 9,30 % .
72. példa , 8-Dimeti1-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol
2,30 g 6, 7-dimetil-lH-indol-etánamint oldunk víz és izopropanol elegyében. Az oldást melegítés közben végezzük, majd az oldathoz 1,03 g glioxilsav-monohidrát 10 ml vízben készült oldatát adagoljuk. Az oldatot ezután hagyjuk lehűlni, majd meglúgosítjuk kálium-hidroxid-oldat adagolásával. A reakcióelegyet 48 órán át keverjük. Ezt követően a kivált szilárd anyagot leszűrjük, majd vízzel mossuk. A szilárd anyagot ezután 50 ml vízben oldjuk, majd az oldatot tömény sósav lassú adagolásával megsavanyítjuk. Ezután az elegyet melegítjük majd további 5 ml tömény sósavat adagolunk hozzá. A kapott szilárd anyagot dekantálással izoláljuk, majd a szilárd terméket 10 ml vízben oldjuk. Az oldatot kálium-hidroxid adagolásával meglúgosítjuk, majd a kapott lúgos keveréket 1:3 izopropanol:kloroform eleggyel extraháljuk. A szerves oldatot
- 154• · ··« · «* • · · » ··· · »·· • · · · · elválasztjuk, bepároljuk és így viszkózus olajos maradékot nyerünk, amelyet kromatográfia segítségével tisztítunk. Az olajos maradékot etil-acetátban oldjuk, majd sósavgázt vezetünk az oldatba. így hidrokloridsó terméket képezünk, amelyet szűréssel izolálunk és vákuumban megszárítunk.
Kitermelés: 54 %.
Op.: 330°C.
Elemanalízis: C: 65,75, H: 7,29, N: 11,62 %.
3. példa
6-Metil-8-bróm-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirodo[ 3,4-b] indol
A kívánt 6-metil-8-bróm-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indolt a 72. példa szerinti eljárásnak megfelelően a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával állítjuk elő.
Kitermelés: 57 %.
Op.: 346°C.
Elemanalízis:
c: 48,04, H: 4,68, N: 9,30 %.
4. példa
6,8-Difluor-1,2,,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol
A kívánt 6,8-difluor-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indolt a megfelelő reagensek alkalmazásával a 72. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő.
o o .
Kitermelés: 5 • ·
- 155C: 53,90, H: 4,49, N: 11,23 %.
Ορ.: 350°C.
Elemanalízis :
75. példa
8-Bróm-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol
A kívánt 8-bróm-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indolt a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával a 72. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő.
Kitermelés : 4 % .
Op.: 337,8°C.
Elemanalízis:
C: 46,17, H: 4,26, N: 9,52 %.
Az alábbi vegyületeket a 72. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő:
8-Fluor-l, 2 , 3, 4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol
Kitermelés: 48 %.
Op.: 329,5°C.
Elemanalízis:
C: 58,58 H: 5,43, N: 12,37 %.
6-Klór-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol
Kitermelés: 63 %.
Op.: 317,9°C.
6-Bróm-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol
Kitermelés: 19 %.
- 156Ορ.: 310,9°C.
6-Fluor-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol
Kitermelés: 38 %.
Op.: 316,6°C.
Kitermelés: 54 %.
Op.: 330°C.
Elamanalízis: 65,75, H: 7,29, N: 11,62 %.
76. példa
7-Metil-8-klór-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol
A kívánt terméket az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 6-metil-7-klór-lH-indol-3-etánamin-hidrokloridot alkalmazunk.
Kitermelés: 70 %.
A kapott terméket etanolban oldjuk, majd az oldatot forráspont hőmérsékletre melegítjük. A kapott terméket leszűrük, etanollal mossuk és vákuumban megszárítjuk.
Kitermelés: 58 %.
Op.: 330-334°C.
Elemanalízis:
C: 55,88, H: 5,47, N: 10,93 %.
Az alábbi vegyületeket a 76. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő.
7-Metil-8-klór-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol • · ·
- 157Op.: 350-352°C.
Elemanalízis :
C: 55,65, H: 5,68, N: 10,39 %.
8-Klór-l, 2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol Op.: 335-337°C.
Elamanalízis:
C: 53, 93, H: 4,88, N: 11,09 % .
7-Bróm-8-metil-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol
Op.: 323-325°C.
Elemanalízis:
C: 47,85, H: 4,84, N: 9,08 %.
77. példa
7-Metil-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol
7-metil-8-bróm-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol kiindulási anyagot hidrogéngázzal reagáltatunk aktív szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében etanolban, illetve trietil-amint tartalmazó etanolos oldatban. A kapott elegyet leszűrjük, bepároljuk és a maradékot extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk, bepároljuk és a maradékot vákuumban szárítjuk. A kapott szilárd anyagot metanolban oldjuk, majd az oldathoz telített sósavas étert adagolunk. Fehér szilárd • · · • · ·
- 158terméket kapunk, amelyet leszűrük, dietil-éterrel mosunk és vákuumban megszárítunk.
Kitermelés: 56 %.
Op.: 310-312°C.
Elemanalízis:
C: 64,79, H: 6,89, N: 12,47 %.
78. példa
8-Metil-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol
A kívánt terméket a 77. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő. Kitermelés: 46 %.
Op.: 318-320°C.
Elemanalízis:
64,53, H: 6,94, N: 12,43 %.
9.példa
7-Bróm-lH-indol-3-etánamin
25,8 g 2-bróm-fenil-hidrazin-hidrokloridot 1 normál nátrium hidroxid-oldat és kloroform között megosztunk. A szerves fázist elválasztjuk, majd a vizes fázist kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk. így olajos szabad bázis hidrazin terméket nyerünk.
Az olajos anyagot 100 ml metanollal elegyítjük, majd keverés közben az elegyhez 12,3 g 4-klór-butiraldehidet adagolunk. A kapott reakcióelegyet lezárható edénybe helyezzük, majd az edényt nitrogéngázzal átöblítjük. Ezután az edényt lezárjuk, majd 95°C hőmérsékletre előmelegített olajfürdőbe helyezzük. A melegítést 14 órán át folytatjuk, majd a kapott keveréket • · ···
- 159hagyjuk lehűlni és bepároljuk. A maradékot ezután 1 normál nátrium-hidroxid-oldat és kloroform között megosztjuk. A szerves oldatot elválasztjuk, majd szerves oldószerrel extrakciót végzuk, és a szerves elegyet megszárítjuk, majd bepároljuk. Olajos maradékot nyerünk, amelyet szilikagélen 0-10 % metanol/kloroform gradiens eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk és az olajos maradékot kismennyiségű metanolban oldjuk. A metanolos oldathoz telített, éteres sósavoldatot adagolunk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, majd dietil-éterrel mossuk megszárítjuk (7,32 g) .
Kitermelés: 23 %.
és 50°C hőmérsékleten vákuumban
Op.: 260-262°C.
Elemanalízis:
C: 43,55, H: 4,41, N: 10,03 %.
0. példa
7-Fluor-1H-indol-3-etánamin
A kívánt 7-fluor-lH-indol-3-etánamint az alábbi 81. példa az elő azzal g 2-fluor-fenilszerinti eljárásnak megfelelően állítjuk eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 25,5 hidrazin-hidrokloridot alkalmazunk. Ezen túlmenően, a végső tisztítást reverz fázisú HPLC (nagynyomású folyadékkromatográfia) segítségével végezzük.
Kitermelés: 4 g.
• · ·
160C: 55,12, H: 5,48, N: 12,60 %.
·· · • ··
Ορ . : 187-189°C
Elemanalízis :
81. példa
7-Metoxi-lH-indol-3-etánamin
15,8 g 2-metoxi-fenil-hidrazin-hidrokloridot és 26,3 g 4ftálimido-butiraldehid-dietil-acetált elegyítünk, majd az elegyet etanolban oldjuk és az oldatot keverjük. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezt követően az elegyet hagyjuk lehűlni, majd bepároljuk.
A nyert maradékot 750 ml etanolban oldjuk és az oldathoz
15,5 g hidrazin-hidrátot adagolunk. A kapott reakcióelegyet 14 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük.Ezt követően az elegyhez 70 ml 5 normál sósavoldatot adagolunk. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, majd a lehűtött elegyet bepároljuk. A nyers maradékot 1 normál nátrium-hidroxidoldat és kloroform között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, majd a vizes oldatot kloroformmal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, megszárítjuk nátrium-szulfáton szilikagélen máj d és bepároljuk. A nyert olajos maradékot 0-10 % metanol/kloroform gradiens eluens alkalmazásával kromatografia segítségével tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk. A nyers, olajos maradékot kismennyiségű metanolban oldjuk, majd az oldathoz telített sósavas éter oldatot adagolunk. A szilárd • · ·
- 161anyagot ezután leszűrjük, etil-éterrel mossuk és vákuumban 50°C hőmérsékleten megszárítjuk. Fehér szilárd terméket nyerünk. Kitermelés: 7,5 g (37 %).
Op.: 198-200°C.
Elemanalízis:
C: 57,51, H: 6,75, N: 12,10 %.
82. példa
7-Klór-1H-indol-3-etánamin
10,0 g 2-klór-fenil-hidrazin-hidroklorid és 17,9 g 4-ftálimido-butiraldehid-dietil-acetál elegyét 200 ml etanolban, amely 1 ml 5 normál sósavat tartalmaz, keverjük és az elegyet bepároljuk. A maradékot ezután kismennyiségű diklór-metánban szuszpendáljuk. A sárga, szilárd anyagot ezután leszűrjük, majd vákuumban 40°C hőmérsékleten szárítjuk. A szilárd anyagot ezután 500 ml etanollal elegyítjük és keverjük. Az elegyhez 14 g hidrazin-hidrátot adagolunk, majd a reakcióelegyet 14 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezután a reakcióelegyhez 60 ml 5 normál sósavoldatot adagolunk és a keveréket 1 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Az elegyet ezután hagyjuk lehűlni, majd bepároljuk. A kapott maradékot 1 normál nátrium-hidroxid-oldat és kloroform között megosztjuk. A szerves fázist ezután elválasztjuk, majd a vizes fázist kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A kapott olajos maradékot szilikagélen 0-10 % metanol/kloroform/0,2 % ammónium-hidroxid gradiens eluens alkalmazásával kromatográfia
- 162segítségével tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Az olajos maradékot kismennyiségű metanolban oldjuk, majd az oldathoz telített, éteres sósavgázoldatot adagolunk. A kivált csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és vákuumban 50°C hőmérsékleten megszárítjuk.
Kitermelés: 3,2 g (25 %).
Op. : 227-229°C.
Elemanalízis:
C: 51,76, H: 5,29, N: 11,97 % .
83. példa
5-Metil-7-klór-lH-indol-3-etánamin
A kívánt terméket a 82. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő.
Kitermelés: 4,3 g (34 %).
Op.: 279-281°C.
Elemanalízis :
C: 54,05, H: 5,85, N: 11,33 %.
84. példa
1-H-Benz(G)-indol-3-etánamin
1-H-Benz(G)-indol-3-etánamin terméket állítunk elő a 82.
példa szerinti eljárásnak megfelelően.
Kitermelés: 3,5 g (17 %).
Op.: 305-307°C.
- 163Elemanalízis :
C: 68,43, H: 6,30, N: 11,08 %.
85. példa
6-Meti1-7-klór-lH-indol-3-etánamin-6-bróm-7-metil-lH-indol-3etánamin
6-metil-7-klór-lH-indol-3-etánamin terméket állítunk elő a
82. példa szerinti eljárásnak megfelelően.
Kitermelés: 3,0 g (24 %).
Op.: 290°C.
Elemanalízis: C: 54,10, H: 5,88, N: 11,66 %.
6-Bróm-7-metil-lH-indol-3-etánamin terméket állítunk elő a
82. példa szerinti eljárásnak megfelelően a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával.
Kitermelés: 1,6 g (56 %).
Op.: 251°C.
Elemanalízis:
C: 45,85, H: 4,97. N: 9,71 %.
86. példa
6-Metil-lH-indol-3-etánamin
6-metil-7-bróm-lH-indol-3-etánamin kiindulási anyagot Pd/C katalizátorral és hidrogéngázzal reagáltatunk etanol és trietil- 164amin jelenlétében. A kapott terméket bepároljuk, majd a maradékot bázis/kloroform között megosztjuk. A szerves fázist megszárítjuk, bepároljuk és a maradékot szárítjuk. A kapott anyagot metanolban oldjuk, majd az oldatot éteres sósavgáz eleggyel reagáltatjuk. A kapott anyagot izoláljuk, majd mossuk és vákuumban szárítjuk.
Op.: 232-236°C.
Elemanalízis:
C: 62,84, H: 7,24, N: 13,20 %.
87. példa
5-Metil-7-bróm-lH-indol-3-etánamin
5-metil-7-bróm-lH-indol-3-etánamint állítunk elő megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával a 79. példa szerinti eljárásnak megfelelően.
Kitermelés: 16 %.
0,6 g 5-metil-7-bróm-lH-indol·-3-etánamin-hidrokloridsót szabad bázis formává alakítunk, majd szilikagélen kromatográfia segítségével tisztítunk. A kívánt frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk. A kapott anyagot etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot leszűrjük és éterrel hígítjuk. Ezután az oldatot maleinsav metanolos elegyével reagáltatjuk. A terméket éter segítségével kristályosítjuk, leszűrjük és megszárítjuk.
Kitermelés: 67 %.
Op.: 185-187°C.
- 165Elemanalízis:
C: 49,09, H: 4,85, N: 7,71 5.
88. példa
6,7-Dimetil-lH-indol-3-etánamin
6,7-dimetil-lH-indol-3-etánamin mintát megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával a 79. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítunk elő. Ezt követően a 6,7-dimetil-lH-indol-3-etánamint K2CO3 kálium-karbonát segítségével tisztítjuk, majd 3:1 kloforom: izopropanol eleggyel extraháljuk. A szerves oldatot megszárítjuk, bepároljuk, majd kromatográfia segítségével tisztítjuk. A kivált frakciókat egyesítjük, bepároljuk, majd a maradékot etil-acetáttal elegyítjük. A kapott terméket éterrel hígítjuk, majd maleinsav metanolban készült oldatát adagoljuk hozzá. A kapott szilárd terméket éterrel eldolgozzuk és megszárítjuk.
Op.: 171-173°C.
Elemanalízis :
C: 63,20, H: 6,75, N: 8,98 %.
89. példa
6-Metil-7-bróm-lH-indol-3-etánamin
6-metil-7-bróm-lH-indol-3-etánamint állítunk elő a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával a 79. példa szerinti eljárásnak megfelelően.
Kitermelés: 8,6 %.
·' « « * • »ν» • ·
- 1666-metil-7-bróm-lH-indol-3-etánamint oldunk forró etanolban, majd az oldatot lassan szobahőmérsékletre hűtjük. Ezt követően az oldószer egy részét elpárologtatjuk, majd a kapott anyagot leszűrjük, és a szilárd csapadékot éterrel mossuk. A kapott terméket ismét leszűrjük, éterrel mossuk és így a kívánt, cím szerinti vegyületet nyerjük.
Op.: 288-290°C.
Elemanalizis:
C: 45,54, H: 4,80, N: 9,47 %.
A 90-110. példa esetében, amennyiben alkalmazható, a dietil-éter oldószert nátrium-benzobefenon-ketil származékró desztillációval tisztítottuk a felhasználás előtt. Valamennyi reakciót pozitív argongáz atmoszférában hajtottunk végre. Az ^-NMR-spektrumokat és a 13C-NMR-spektrumokat Bruker AC-200P (200
MHz) berendezéssel mértük. Az IR-spektrumokat Nicolet 510 P-FT
berendezésen mértük (film és KBr) , Az olvadáspont értékeket
Büchi berendezésen mértük és ezek nem korrigált értékek. Az
analitikai vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatokat Merck vékonyréteg-kromatográfiás üveglemezeken végeztük, amelyek
F254 szilikagél 60 (UV, 254 nm, valamint jód) bevonattal rendelkeznek. A kromatográfiás elválasztásokat 230-400 mesh szilikagélen hajtottuk végre (Merck). A N-BOC-aziridin vegyületeket (2a-d) a megfelelő alkénekből kiindulva szokásos eljárások szerint állítottuk elő.
- 167·» ··· ·’ • * · « ··» · ··· * · · · · . előállítás
Indol kiindulási anyagok
Az (la, lb és le) indol kiindulási anyagokat az alábbiak szerint nyertük: (la) anyagot kereskedelembből szereztük be, az (lb) anyagot Bartoli eljárásával állítottuk elő [ Bartoli G. és munkatársai, Tetrahedron Lett., (1989) 30:2129], az (le) anyagot 2-jód-4,6-dimetil-aninilinből (5''') állítottuk elő. Az eljárást a IV. reakcióvázlatban mutatjuk be.
Az (5''') képletű 2-jód-4,6-dimetil-anilin előállítását az alábbiak szerint végezzük: 24 mmól (5''' ) általános képletű vegyület szuszpenziójához 0,05 ekvivalens Cul reagenst és 0,05 ekvivalens (PPh3)2PdCl2 reagenst adagolunk 30 ml száraz trietil-aminban. Az adagolást argonatmoszférában végezzük és továbbá
1,1 ekvivalens trimetil-szilil-acetilént adagolunk a reakcióelegyhez. A kapott elegyet 3 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot gyorskormatográfai segítségével hexán/etil-acetát 3:3 eluens alkalmazásával tisztítjuk. (6' ' ) képletű vegyületet nyerünk kvantitatív kitermeléssel. {<ór ' ' ) vegyület (23 mmól) és 2 ekvivalens Cul 50 ml száraz dimetil-formamidban készült szuszpenzióját 2,5 órán át argonatmoszférában 100°C hőmérsékletre melegítjük. Ezt követően az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd leszűrjük. A kapott szilárd anyagot 2x20 ml éterrel mossuk. A szerves fázist ezt követően 3x50 ml vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk és végül az oldószert elpárologtatjuk. A kapott nyersterméket gyorskromatográfia segítségével hexán/etil-acetát 3:1
- 168··· · ·· • · · · ·· ·· ·· eluens alkalmazásával tisztítjuk. 1,5 g (45 % kitermelés) (le) képletű terméket nyerünk.
A 90-107. példában leírt vegyületek előállítási eljárását a
34. ábrán mutatjuk be.
90. példa transz-3-(2-Amino-ciklopentil)-5-metil-indol-hidroklorid mmól (la) képletű, megfelelő indol 10 ml vízmentes éterben készült szuszpenziójához argonatmoszférában hozzáadagolunk 1,5 ekvivalens 3 M metil-magnézium-bormid-oldatot. A kapott elegyet 45 percen át keverjük szobahőmérsékleten, majd az elegyet kanül segítségével réz(I)-bromid-dimetil-szulfid komplex (0,2 ekvivalens) 5 ml száraz éterben készült oldatához vezetjük. Az átvezetés argonatmoszférában -30°C hőmérsékleten hajtjuk végre. Ezután a reakcióelegyet 30 percen át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezt követően -78°C hőmérsékletre hűtjük, majd hozzáadagolunk 1,5 ekvivalens (2a) képletű aziridin 10 ml száraz éterben készült oldatot. Az elegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd éjszakán át keverjük. A reakciót 10 ml telített ammónium-klorid-oldat adagolásával leállítjuk. Ezt követően a rétegeket elválasztjuk, majd a vizes fázist éter/etil-acetát 1:1 (2x10 ml) elegy segítségével extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével hexán/etil-acetát 3:1 eluens alkalmazásával tisztítjuk.
A kapott N-BOC-védett alkalmazásával • · ·
- 169triptamint diklór-metán/éter elegyben oldjuk. Ezt követően az oldatot száraz sósavgázzal telítjük, majd éjszakán át szobahőméréskleten keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, majd a nyers cím szerinti triptamin vegyületet diklór-metán/éter/metanol 2:3:1 eleggyel történő mosással tisztítjuk. A termék a (3a) képletű cím szerinti vegyület.
Kitermelés: 85 %.
Op.: > 200°C.
lH-NMR-spektrum (CD3OD) , δ:
7,35 (s, 1H), 7,23-7,12 (m, 2H), 6,91 (d, J = 7,5 Hz,
1H, 3,73 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 2,38-2,10 (m, 5H),
2,05-1,70 (m, 4H).
13c-NMR-spektrum (CD3OD) , δ:
136,98, 128,93, 127,84, 124,27, 123,13, 119,01,
114,19, 112,37, 58,56, 43,93, 33,10, 23,07, 21,73.
IR-spektrum (KBr): 3303, 2963, 1593, 1510, 1481, 800 cm1.
MS-spektrum (El): 214 (M+-HC1, 28), 197(70), 170(14), 144(42),
126(49), 105 (33), 84 (100) .
91. példa transz-3-(2-Amino-ciklopentil)-7-klór-indol-hidroklorid • ·
- 170A (3b) képletű vegyületet a 90. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő, azonban kiindulási indol vegyületként az (lb) képletű vegyületet alkalmazzuk.
Kitermelés: 37 %.
Op.: > 200°C.
^-NMR-spektrum (CD3OD) , δ:
7,56 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,12 (d, J =
7,3 Hz, 1H) , 7,01 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 3,77 (q, J =
7,9 Hz, 1H) , 3, 40-3,25 (m, 1H) , 2,40-2,15 (m, 2H) ,
2,05-1,70 (m, 4H) .
13C-NMR-spektrum (CD3OD) , δ:
135,48, 129,53, 124,28, 122,13, 120,79, 118,40,
118,40, 118,02, 116,18, 58,55, 43,79, 33,32, 31,36,
23,11 .
IR-spektrum (KBr): 3422, 3298, 3040, 2972, 2909, 1495 cm 3. MS-spektrum (El): 235 (M+-C1, 100), 218(28), 165(7).
92. példa transz-3-(2-Amino-ciklohexil)-5-metil-indol-hidroklorid
A (3d) képletű cím szerinti vegyületet a 90. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő.
Kitermelés: 80 %.
Op.: > 200°C.
• ·· LH-NMR-spektrum (CD3OD) , δ:
7, 44 (s, 1 Η) , 7,27 (d, J =8,3 Hz, 1H), 7,18 (s,
1H) , 6, 95 (dd, J = 8,3 és 1,2 Hz, 1H), 3,55-3,40 (m,
1H) , 2,86 (dt, J = 4,3 és 11,3 Hz, 1H) , 2,42 (s, 3H) ,
2,25- -2,12 (m, 1H), 2,10 -1, 79 (m, 4H), 1,75-1,40 (m,
3H) .
-NMR-spektrum (CD3OD) ) , δ:
136,97, 129,12, 127,74, 124,42, 123,73, 119,09,
114,77, 122,48, 56,22, 41,61, 34,75, 32,42, 26,93,
25,79, 21,73.
spektrum (KBr) : 3400, 3283, 3021, 2936, 2861, 1491 cm'* 1.
MS’-spektrum (El) : 229 (M+-C1, 100) .
93. példa transz-3-(2-Amino-ciklohexil)-7-klór-indol-hidroklorid (3e)
A (3e) képletű cím szerinti vegyületet a 90. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő.
Kitermelés: 43 %.
Op.: > 200°C.
1H-NMR-spkektrum (CD3OD) , δ:
7,63, (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,14 (d,
J = 7,4 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,60-3,40 (s, 1 Η), 3,08-2,91 (m, 1H), 2,30-2,10 (m, 1H),
- 1722,05-1,80 (m, 4 Η), 1,75-1,45 (m, 3H).
13C-NMR-spektrum (CD3OD) , δ:
135,43, 129,41, 125,00, 122,15, 120,87, 118,53, 118,09,
116,70, 56,12, 41,43, 34,74, 32,37, 26,80, 25,68.
IR-spektrum (KBr): 2938, 2859, 1429, 1341, 779, 735 cm'* 1.
MS-spektrum (El): 249 (M+-C1, 100).
94, példa transz-3-(2-Amino-ciklohexil)-5,7-dimetil-indol-hidroklorid, transz-3-(2-Amino-ciklopentil)-5,7-dimetil-indol-hidroklorid
A (3f) képletű vegyületet a 90. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő, azonban az indol az (le) képletű vegyület és az aziridin a (2b) képletű vegyület volt.
Kitermelés: 45 %.
Op.: > 200°C.
1H-NMR-spektrum (CD3OD),ő:
7,27 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 3,42 (dt,
J = 11,0 és 4,2 Hz, 1H), 2,85 (dt, J = 11,4 és 4,2 Hz,
1H), 2,44 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,30-2,10 (m, 1H),
2,08-1,83 (m, 4H), 1,70-1,40 (m, 3H) .
13C-NMR-spektrum (CD3OD) , δ:
136,39, 129,37, 127,39, 125,01, 123,56, 121,94, 116,78, • · ·
- 173115,16, 56,28, 41,70, 34,71, 32,40, 26,93, 25,80,
21,72, 16,93.
IR-speketrum (KBr): 3420, 3279, 3013, 2934, 2861, 1505 cm1.
MS-spektrum (El): 242 (M+-HC1, 62), 225(25), 199(23), 184(20),
171(38), 158(100), 145(18), 128(12), 115(12), 97(12).
Ugyanezt az eljárást alkalmazva a transz-3-(2-amino-ciklopentil)-5,7-dimetil-indol-hidroklorid (3c) képletű vegyületet állítjuk elő, azonban az eljárásban aziridinként a (2a) képletű vegyületet alkalmazzuk.
Kitermelés: 63 %.
^-NMR-spektrum (DMSO-d5) , δ:
10,8 (s, 1H) , 8,12 (sz s, 3H), 7,30-7,20 (m, 2H), 6,70 (s, Η), 3,70-3,55 (m, 1H), 3,55-3,20 (m, 1H), 2,38 (s,
3H), 2,36 (s, 3H), 2,30-2,10 (m, 2H) , 2,00-1,60 (m,
4H) .
95. példa transz-10-Metil-2,3,4,4a,5,6,7,1lc-oktahidro-lH-indol[ 2,3-c] kinő lin-hidro klorid
1,3 mmól (3a) képletű triptamin hidroklorid 10 ml desztillált vízben készült szuszpenzióját melegítjük és így oldattá alakítjuk. Az oldathoz 1,43 mmól glioxilsav 1 ml vízben készült elegyét adagoljuk. Ezt követően az elegyhez 1,3 mmól kálium-hidroxid 1 ml desztillált vízben készült oldatát
- 174-
adagoljuk lassú ütemben és így az oldat pH értékét 4 értékre állítjuk be. A kapott oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd ezt követően 0,5 ml kereskedelemben kapható sósavat adagolunk hozzá. A beadagolást csepegtetve végezzük, majd a kapott elegyet 30 percen át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezt követően az elegyhez további 0,5 ml sósavat adagolunk, majd a keveréket 15 percen át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet végül szobahőmérsékletre hűtjük és leszűrjük. A cím szerinti (4a) képletű tetrahidro-b-karbolin-vegyületet ezután vízzel, majd etanollal mossuk.
Kitermelés: 81 %.
Op.: > 200°C.
H-NMR-spektrum (DMSO-d6), δ:
>11,0 (s, 1H) , 9,92 (sz s, 1H) , 9,68 (sz s, 1H) , 7,38 (s, 1H), 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,8 H,
1H),4,50-4,22 (m, 2H), 3,18-2,95 (m, 2H), 2,80-2,65 (m,
1H), 2,34 (s, 3H), 2,30-2,15 (m, 1H), 1,98-1,80 (m,
2H) , 1,80-1,20 (4H) .
C-NMR-spektrum (DMSO-dg), δ:
134,75, 127,31, 126,49, 125,64, 122,65, 119,11, 111,14,
108,82, 58,99, 37,18, 29,42, 28,84, 24,94, 24,43,
21,28.
IR-spektrum (KBr): 3391, 3266, 2936, 2861, 2801, 2762 cm .
• · ·· ··• · · · · · • ·
- 175MS-spektrum (El): 241 (M+-C1, 100).
96. példa transz-8-Klór-2,3,4,4a,5,6,7,llc-oktahidro-lH-indol[ 2,3-c] kinolin-hidroklorid (4b)
1,3 mmól (3b) képletű triptamin-hidroklorid 10 ml desztillált vízben készült szuszpenzióját melegítjük és oldattá alakítjuk. Az oldathoz ezután 1,43 mmól glioxilsav 1 ml vízben készült oldatát adagoljuk. Ezután az elegyhez 1,3 mmól kálium-hidroxid 1 ml vízben készült oldatát adjuk. Az adagolást lassan végezzük, amíg a pH érték 4 értéket ér el. A kapott oldatot 1 órán szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez 0,5 ml kereskedelemben kapható sósavat csepegtetünk és a kapott keveréket 30 percen át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezt követőn újabb 0,5 ml sósavat adunk a keverékhez és a reakcióelegyet 15 percen át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd leszűrjük. A cím szerinti (4b) tetrahidro-b-karbolin terméket ezután vízzel, majd etanollal mossuk.
Kitermelés: 45 %.
Op.: > 200°C.
^-NMR-spektrum (DMSO-ds) , δ:
>11,0 (s, 1H) , 10,05 (sz s, 1H) , 9,87 (sz s, 1H) , 7,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,98
- 176(t, J = 7,9 Hz, 1H) , 4,60-4,20 (m, 2H) , 3,18-2,95 (m, 2H), 2,90-2,70 (m, 1H), 2,25-2,18 (m, 1H),
1,98-1,75 (m, 2H) , 1, 65-1,20 (4H).
13C-NMR-spektrum (DMSO-d6) , δ:
133,17, 128,18, 127,23, 120,65, 120,03, 118,55, 115,78, 110,73, 58,74, 36,93, 29,16, 28,77, 24,88, 24,36.
IR-spektrum (KBr) : 3422, 3231, 2936, 2861, 2760, 1429 cm'* 1.
MS-spektrum (El): 261 (M+-C1, 30), 241(100).
97. példa transz-5-(3,4-dimetoxi-benzil)-9-meti1-1,2,3,4,4a,5,6,10c-oktahidro-ciklopenta[ a] pirido[ 3,4-b] indol-hidroklorid (4c) mmól (3a) képletű, megfelelő triptamin-hidroklorid és 1,2 mmól megfelelő 4-alkilidén-2-metoxi-oxazolin-5-on 3 ml 1 normál sósavban készült szuszpenzióját argonatmoszférában 72 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd a nyers olajos terméket leszűrjük és a gyorskromatográfia segítségével diklór-metán:metanol 9:1 eluens alkalmazásával tisztítjuk.
Kitermelés: 88 %.
Op.: 187-191°C.
1H-NMR-spektrum (DMSO-d6) , δ:
>11,0 (s, 1H), 10,38 (sz s, 1H), 9,25 (sz s, 1H),
1777,50-7,15 (m, 3H) , 7,15-6,80 (m, 3H), 5,0-4,70 (sz, s, IH) , 3,75 (s, 6H), 3, 40-2,80 (m), 2,49 (s, 3H) ,
2,20-1,70 (m, 4H) , 1,55-1,30 (sz s, IH).
13C-NMR-spektrum (DMSO-d6), δ:
148,73, 147,90, 134,45, 130,24, 128,17, 127,64, 125,44,
123,03, 121,78, 118,43, 113,69, 111,95, 111,27, 110,64,
62,01, 57,50, 55,51, 37,49, 25,52, 25,14, 21,30, 20,73.
IR-spektrum (KBr) : 3438, 3237, 2942, 1518, 1264, 1248 cm * 1. MS-spektrum (El) : 377 (M+-C1, 100) .
98. példa transz-7-Klór-5-(3,4-dimetoxi-benzil)-1,2,3,4,4a,5,6,lOc-oktahidro-ciklopenta[ a] pirido[ 3,4-b] indol-hidroklorid (4d) mmól (3b) megfelelő triptamin-hidroklorid és 1,2 mmól 4-alkilidén-2-metil-oxazolin-5-on 3 ml 1 normál sósavban készült szuszpenzióját 72 órán át argonatmoszférában visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezt követen a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd a csapadékot leszűrjük. A nyers, szilárd terméket gyorskromatográfia segítségével diklór-metán:etanol 9:1 eluens alkalmazásával tisztítjuk .
Kitermelés: 52 %.
Op.: > 230°C.
- 1781H-NMR-spektrum (DMSO-d6), δ:
>11,0 (s, 1H) , 10, 40 (sz s, 1H) , 9,30 (sz s, 1H
7,60-7,42 (m, 1H) , 7,38-6,90 (m, 5H), 4,90-4,75
1H) , 3, 78 (s, 3H) , 3,76 (s, 3H) , 3,40-3,00 (m),
2,15-1,80 (m, 4H) , 1,60-1,35 (sz s, 1H).
13C-NMR-spektrum (DMSO-d6), δ:
148,70, 147,91, 132,95, 131,78, 128,25, 127,02, 121,75,
121,11, 120,41, 117,96, 116,05, 113,54, 112,72, 111,99,
61,74, 57,45, 55,50, 37,27, 25,24, 25,07, 20,77.
IR-spektrum (KBr): 3588, 3438, 1518, 1290 cm’1.
MS-spektrum (El): 398 (M++2-HCl, 40), 396 (M+-HC1, 100).
99. példa transz-5-(3,4-Dimetoxi-benzil)-7,9-dimeti1-1,2,3,4, 4a, 5, 6,10c-oktahidro-ciklopenta[ a] piridof 3,4-b] indol-hidroklorid (4e) mmól (3c) képletű megfelelő triptamin-hidroklorid és 1,2 mmól megfelelő 4-alkilidén-2-metil-oxazolin-5-on 3 ml 1 normál sósavban készült szuszpenzióját 72 órán át argonatmoszférában visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a reakciőelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd leszűrjük. A nyers, szilárd terméket gyorskromatográfia segítségével diklór-metán:metanol 9:1 eluens alkalmazásával tisztítjuk.
- 179·· ··· ·
Kitermelés: 87 %.
Op. : > 200 °C.
^-NMR-spektrum (DMSO-d6) , δ:
>11,0 (s, 1H), 10,20 (sz s, 1H), 9,20 (sz s, 1H),
7,29 (s, 1H), 7,20-6, 95 (m, 3H) , 6,75 (s, 1H) ,
4, 90-4,70 (sz s, 1H), 3,78 (s, 6H), 3,30-2, 90 (m) ,
2,48 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,10-1,70 (m, 4H) ,
1,60-1,30 (sz s, 1H).
L3C-NMR-spektrum (DMSO-d6), δ:
148,73, 147,90, 134,01, 129,98, 128,31, 127, 84,
127,84, 125, 10, 123,82, 121,75, 120,42, 116, 03,
113,58, 111,99, 111,21, 61,94, 57,62, 55,52, 37,60,
25,57, 25,17, 21,23, 20,75, 17,07.
IR-spektrum (KBr); 3447, 2910, 1520 cm’1. MS-spektrum (El): 391 (M+-C1, 100). 239(35).
100. példa transz-6-(3,4-dimetoxi-benzil)-10-metil-2,3,4,4a,5,6,7,llc-oktahidro-lH-indol[ 2,3-c] kinolin-hidroklorid (4f) mmól (3d) képletű megfelelő triptamin-hidroklorid és 1,2 mmól megfelelő 4-alkilidén-2-metil-oxazolin-5-on 3 ml 1 normál sósavban készült szuszpenzióját 72 órán át argonatmoszférában visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezt
- 180követően a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd a csapadékot leszűrjük. A nyers, szilárd terméket gyorskromatográf ia segítségével diklór-metán:metanol 9:1 alaklmazásával tisztítjuk.
Kitermelés: 85 %.
Op.: 197-200°C.
^-NMR-spektrum (DMSO-d6) , δ:
>11,0 (s, 1H) , 8,90 (sz s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,28
(d, J = 8, 3 Hz , 1H), 7,16 ( s, 1H), 7,05-6,90 (m, 3H) ,
4,95-4,80 (sz s, 1H) , 3,73 (s, 6H) , 3, 66-3, 59 (m, 1H) ,
3,25-2,80 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,20-2,10 (m, 1H) ,
1,95-1,20 (m, 6H) .
L3C-NMR-spektrum (DMSO-d6) , 6:
148,67, 147,91, 134,92, 134,76, 129,72, 127,85,
127,45, 125,43, 122,91, 121,85, 119,43, 113,59,
11, 90, 111,30, 109, 45, 59, 98, 55, 47, 55,40, 37, 08,
36,65, 29,48, 28,24, 24,94, 24,41, 21,32.
IR-spektrum (KBr): 3439, 2936, 1516, 1464, 1453, 1265 cm’1. MS-spektrum (El): 391 (M+-C1, 100).
101. példa transz-8-Klór-6-(3,4-dimetoxi-benzil)-2,3,4,4a,5, 6,7, llc-oktahidro-lH-indol[ 2,3-c] kinolin-hidroklorid (4g)
- 181 1 mmól (3e) megfelelő triptamin-hidroklorid és 1,2 mmól megfelelő 4-alkilidén-2-metil-oxazolin-5-on 3 ml 1 normál sósavban készült szuszpenzióját argonatmoszférában 72 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd a csapadékot leszűrjük. A nyers szilárd terméket gyorskromatográfia segítségével diklór-metán:metanol 9:1 eluens alkalmazásával tisztítjuk.
Kitermelés: 47 %.
Op.: > 250°C.
1H-NMR-spektrum (DMSO-d6) , δ:
>11,0 (s, 1H) , 9,75 (sz s, 1H) , 8,91 (sz s, 1H) , 7,64 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,8 Hz, 1H),
7,15-7,00 (m, 4H), 4,90-4,80 (sz s, 1H), 3,74 (s, 6H),
3,70-3, 60 (m, 1H), 3,25-2,85 (m, 4H) , 2, 20-2 ,15 (m,
1H), 1, 95-1,25 (m, 6H).
13C-NMR-spektrum (DMSO-d6), δ:
148,72, 148,00, 133,46, 131,35, 128, 00, 127, 08, 121,86,
121,13, 120,28, 119,01, 115,99, 113, 41, 111, 98, 111,66,
59,62, 55,53, 55,42, 54,98, 37,24, 3 6, 49 , 29 ,23, . 28,25,
24,88, 24,34.
IR-spektrum (KBr) : 3428, 2938, 1518, 1250 cm •
MS-speketrum (El) : 410 (M+-HC1, 100).
II ·*·
- 182102. példa transz-6-(3,4-Dimetoxi-benzil)-8,10-dimetil-2,3,4,4a,5,6,7,11c-oktahidro-lH-indol[ 2,3-c] kinolin-hidroklorid (4H) mmól (3f) képletű, megfelelő triptamin-hidroklorid és 1,2 mmól megfelelő 4-alkilidén-2-metil-oxazolin-5-on 3 ml 1 normál sósavban készült szuszpenzióját argonatmoszférában 72 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd a csapadékot leszűrjük. A nyers, szilárd terméket gyorskromatográfia segítségével diklór-metán:metanol 9:1 arányú eluens alkalmazásával tisztítjuk.
Kitermelés: 78 %.
Op.: 198-202°C.
^-NMR-spektrum (DMSO-d6) , δ:
10,88 (s, 1H), 9,81 (sz s, 1H), 8,78 (sz s, 1H), 7,24 (s, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 7,10-6,90 (m, 2H) , 6,73 (s, 1H) ,
4,90-4,75 (sz s, 1H), 3,74 (s, 6H), 3,25-3,10 (m, 2H)
3,10-2,80 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,32 (s, 3H),
2,20-2,10 (m, 1H), 2,00-1,80 (m, 3H), 1,60-1,10 13C-NMR-spektrum (DMSO-d6), 5:
148,65, 147,87, 134,44, 129,55, 128,17, 127,59
123,68, 121,90, 120,36, 117,05, 114,64, 111,89 (m,
125,13
110,04
59,89, 55,78, 55,41, 37,17, 36,56, 29,47, 28,21, 24,94,
- 18324,43, 21,26, 17,09.
IR-spektrum (KBr): 3450, 2936, 1516, 1493, 1264, 1240 cm’1.
103. példa transz-7-(3,4-dimetoxi-benzil)-11-metil-l,2,3,4,5,5a,6,7,8,12a-dekahidro-cikloheptaf a] pirido[ 3,4-b] indol-hidroklorid (41) mmól (3g) képletű megfelelő triptamm-hidroklorid és 1,2 mmól megfelelő 4-alkilidén-2-metoxi-oxazolin-5-on 3 ml 1 normál sósavban készült szuszpenzióját argonatmoszférában 72 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd a csapadékot leszűrjük. A nyers, szilárd terméket gyorskromatográfia segítségével diklór-metán:metanol 9:1 eluens alkalmazásával tisztítjuk.
Kitermelés: 35 %.
Op.: 187-190°C.
xH-NMR-spektrum (DMSO-d6) , δ:
>11,0 (s, 1 H) , 9,66 (sz s, 1H) , 7, 29-7,25 (m, 2H) r
6, 92 (d, J = 7 ,8 Hz, 1H), 6, 81 (d r J = 8,2 Hz, 1H) r
6, 65- 6,56 (m, 2H), 4,80-4,70 (sz s, 1H), 3, 66 (s, 3H) ,
3,43 (s, 3H) , 3, 00-2, 90 (m, 1H) , 2, 90-2,70 (m, 1H) r
2,35 (s, 3H), 2,35-2,20 (m, 1H) , 1, 80-1,30 (m, 8H) r
0,85-0,65 (m, 1H).
• · · · • · · • · · · · ·
- 184- .......
13C-NMR-spektrum (DMSO-dg), δ:
148,56, 147,96, 135,12, 128,81, 128,05, 127,27, 125,32,
123,09, 121,73, 118,97, 113,32, 111,85, 111,31, 110,51,
55,60, 55 ,08, 54,97, 51,48, 36,97, 36,24, 32,74, 31,88,
26,37, 24 ,88, 24,14, 21,30.
IR-spektrum (KBr) 3414 , 3343, 2932, 2859, 1516, 1265 cm'* 1.
MS-spektrum (El): 405 (M+-C1, 100), 335(20).
104. példa trans ζ-9-Meti1-5-(1-naftil-metil)-1,2,3,4,4a,5,6,lOc-oktahidro-ciklopenta[ a] pirido[ 3,4-b] indol-hidroklorid (4 j) mmól (3a) képletű megfelelően triptamin-hidroklorid és 1,2 mmól megfelelő 4-alkilidén-2-metil-oxazolin-5-on 3 ml 1 normál sósavban készült szuszpenzióját 72 órán át argonatmoszférában visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd a csapadékot leszűrjük. A nyers, szilárd terméket gyorskromatográfia segíségével diklór-metán:metanol 9:1 eluens alkalmazásával tisztítjuk.
Kitermelés: 78 %.
Op.: > 200°C.
1H-NMR-spektrum (DMSO-d6) . δ:
>11,0 (s, 1H) , 10,45 (sz s, 1 Η) , 9,03 (sz s, 1H) ,
- 1858,46 (d
7,70-7,
8,0 Hz,
3,65-3,
2,00-1, 13C-NMR-spektrum I
134,59,
128,07,
123,20,
35,13,
IR-spektrum (KBr)
MS-spektrum (El):
, J = 7,9 Hz, 1H) , 8,12-7,90 (m, 3H) ,
40 (m, 3 Η), 7,40-7,25 (m, 2H), 6,96 (d, J =
1H) 5,15-4,90 (sz s, 1H) , 4,45-4,30 (m, 1H),
50 (m) , 3,15-2,95 (m, 1H), 2,38 (s, 3H) ,
(m, 4H), 1,60-1,35 (sz s, 1H).
(DMSO-d6), δ:
133,86, 131,63, 131,32, 129,92, 129,18, 128,86,
127,74, 126,38, 125,96, 125,83, 125,48, 124,08,
118,52, 111,31, 110,97, 61,78, 55,76, 37 ,40,
25,49, 25,12, 21, 32, 20, 67.
: 3445, 3231, 2949, 2878 , 2780, 7 93 cm 1.
367 (M+-C1, 100) .
105. példa transz-10-Metil-6-(1-naftil-metil)-2,3,4,5,6,7,1lc-oktahidro-lH-indol[ 2,3-c] kinolin-hidroklorid (4k) mmól (3d) képletű megfelelő triptamin-hidroklorid és 1,2 mmól megfelelő 4-alkilidén-metil-oxazolin-5-on 3 ml 1 normál sósavban készült szuszpenzióját argonatmoszférában visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd a csapadékot leszűrjük. A nyers, szilárd terméket gyorskromatográfia segítségével diklór-metán:metanol 9:1 eluens alkalmazásával tisztítjuk.
- 186Kitermelés: 80 %.
Op. : > 200°C.
^-NMR-spektrum (DMSO-dg), δ:
>11,0 (s, 1H), 8,40 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 8,01 (d,
J = 5,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,74 (d,
J = 6,8 Hz, 1H), 7,70-7,40 (m, 4H), 7,45 (d, J = 8,4
Hz, 1H) , 6,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 5,15-4,90 (sz s,
1H), 4,50-4,30 (m, 1H), 3,50-3,10 (m, 2H), 3,10-2,82 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,10-1,20 (m, 7H).
C-NMR-spektrum (DMSO-dg) , Ő:
135,05, 134,90, 133,85, 131,79, 131,28,
128,07, 127,56, 126,33, 125,94, 125,83,
123,10, 119,54, 111,27, 109,61, 59,72,
35,27, 29,47, 28 ,37, 24, 92, 24, 36, 21,3
IR-spektrum (KBr): 3447, 3235, 2936, 2857, 1457, 790 cm1. MS-spektrum (El): 381 (M+-C1, 100).
106. példa transz-8,10-dimetil-6-(1-Naftil-metil)-2,3,4,4a,5,6,7,llc-oktahidro-lH-indol[ 2,3-c] kinolin-hidroklorid (41) mmól (3f) képletű megfelelő triptamin-hidroklorid és 1,2 mmól megfelelő 4-alkilidén-3-metil-oxazolin-5-on 3 ml 1 normál sósavban készült szuszpenzióját argonatmoszférában 72 órán át • · ·
- 187visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd a csapadékot leszűrjük. A nyers, szilárd terméket gyorskromatográfia segítségével diklór-metán:metanol 9:1 eluens alkalmazásával tisztítjuk.
Kitermelés: 77 %.
Op.: >200°C.
^-NMR-spektrum (DMSO-dg), δ:
>11, 0 ( s, 1H) , 10,00 (sz s, 1H) , 8,52 (d, J = 8,2 Hz,
1H) , 8, 35 (s z s, 1H), 8,02 (d, J = 7, 3 Hz, 1H) , 7,92
(d, J = 7, 9 Hz , 1H), 7,82 (d, J : = 6,9 Hz, 1H) ,
7,71 -7, 46 (m, 3H), 7, 29 (s, 1H), 6,78 (s, 1H) ,
5,10 -4, 90 (sz s, 1H), 4,70-4,50 (m, 1 Η) , 3 ,40-3,20
(m, 2 H) , 3 , 10- 2,80 (m , 2H), 2,51 (s, 3h) , 2,34 (s, 3H),
2,05 -í, 90 (m, 1H), 1, 80-1,70 (m, 2H) , 1, 60 -1,20 (m,
4H) .
C-NMR-spektrum (DMSO-d6) , δ:
134,57, 133,87, 131,95, 131,42, 129,29, 129,11, 128,81,
128,04, 127,71, 126,21, 125,91, 125,83, 125,14, 124,46,
123,91, 120,46, 117,14, 110,25, 59,65, 54,03, 36,66,
35,25, 29,47, 28 , 32, 24, 94, 24, 35, 21,26, 17, 30.
IR-spektrum (KBr); 3449, 2934, 2859, 2791, 1449, 779 cm
MS-spektrum (El): 395 (M+-C1, 100).
• · · • · ·
- 188107. példa transz-6,6-[ 2-(3, 4-Dimetoxi) -1,2,3, 4-tetrahidro-naftil] - 10-metil-2,3,4,4a,5,6,7,1 la-oktahidro-lH-indol[ 2,3—c] kinolin-hidroklorid (4m) mmól (3a) megfelelő triptamin-hidroklorid és 1,2 mmól megfelelő l-alkilidén-l-metil-oxazolin-S-on 3 ml 1 normál sósavban készült szuszpenzióját 72 órán át argonatmoszférában visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd a csapadékot leszűrjük. A nyers, szilárd terméket gyorskromatográfia segítségével diklór-metán:metanol 9:1 eluens alkalmazásával tisztítjuk. Epimer izomerkeveréket nyerünk.
Kitermelés: 89 %.
H-NMR-spektrum (DMSO-dg)/· δ:
>11,0 (s, 1H) , 10,12 (sz s, 1H) , 8,72 (sz s, 1H)
7,42 (s, 1H)
3H), 3,71 (s
7,21 (s, 1H), 6, 90-6, 60 (s, 3H) , 3,75 (s
3h) , 3, 30-2,80 (m, 5H) , 2,35 (s, 3H)
2,00-1,20 (m 13C-NMR-spektrum (DMSO-d6), δ:
147,44
125,25
119,43
134,84, 134,32, 133,98, 127,42, 126,53, 125,35
125,113, 123,60, 123,25, 122,98, 119,56
112,05, 111,48, 111,27, 108,78, 108,60, 57,83,
57,50, 56,07, 55,56, 36,40, 31,91, 30,74, 29,39, 29,21 * · · · · · ··· · ··· ··· ······
- 18928,73, 28,41, 24,92, 24,38, 23,83, 21,30.
IR-spektrum (KBr) : 3440, 2950, 1518, 1200, 1110 cm'1.
MS-spektrum (El): 417 (M+-C1, 100).
108. példa transz-1-(3,4-Dimetoxi-benz il)-3,4,6-1rímetil-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol-hidroklorid (4n) transz-3-(2-Amino-l,2-dimetil-etil)-5-metil-indol-hidroklorid (3h) terméket állítunk elő a 90. példa szerinti eljárásnak megfelelően, azonban az alkalmazott aziridin (2c) képletű vegyület.
Kitermelés: 71 %.
1H-NMR-spektrum (CD3OD) , δ:
7, 45 (s, 1H) , 7, 32 (d, J = 8, 3 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H) ,
7,00 (dd, J = 8, 4 és 1,5 Hz, 1H) , 3,66 (t, J = 6, 9
Hz, 1H) , 3,28 (t , J = 7,3 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H) , 1,48
(d, J = 7 ,2 Hz r 3H), 1,38 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
13C-NMR-spektrum
136,89,
112,44, mmól (3h) (CD3OD), δ:
129,19, 127,68, 124,46, 123,69, 119,09,
53,51, 36,62, 21,71, 17,06, 1649.
képletű megfelelő triptamin-hidroklorid
115,41, és 1,2 mmól 6,7-dimetoxi-tetralin-2-on 3 ml 1 normál sósavban készült szuszpenzióját 72 órán át argonatmoszférában visszafolyatás • · · · · ·
- 190melietti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd a csapadékot leszűrjük. A nyers, szilárd terméket gyorskromatográfia segítségével diklór-metán:metanol 9:1 eluens alkalmazásával tisztítjuk.
Kitermelés: 32 %.
Op.: 195-199°C.
LH-NMR-spektrum (DMSO-dg), Ö:
>11,0 (s, 1H) , 9,40 (sz s, 1H) , 3,90 (sz s, 1H), 7,40 (s, 1H) , 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,08 (s, ΙΗ) ,
6, 96-6, 90 (m, 3H) , 4,90-4,80 (sz s, 1H) , 3,73 (s, 3H) ,
3,72 (s, 3H) , 3, 70-3, 60 (m, 2H) , 3,20-3,00 (m, 3H) ,
2,37 (s, 3H), 1,46 (sz s, 3 Η), 1,40 (sz s, 3H)
L3
C-NMR-spektrum (DMS0-d6), δ:
148,66, 147,93, 135,00, 129,21, 127,40, 125,40, 122,97,
121,82, 119,07, 113,56, 111,95, 111,24, 110,34, 57,32,
55,43, 55, 33, 54, 60, 36,46, 32, 56, 21,24, 17,06, 15,92.
IR-spektrum (KBr): 3438, 29,36, 1518, 1464, 1265, 1242,
4 0 cm 1.
MS-spektrum (El): 365 (M-Cl, 100).
109. példa cisz-3-(2-Amino-ciklohexil)-5-metil-indol-hidroklorid cisz-6-(3,4-dimetoxi-benzil-10-metil-2,3,4,4a,5,6,7,llc-oktahidro-lH-indol[ 2,3-c] kinolin-hidroklorid (4o) • · ·
- 191A cím szerinti (3i) képletű vegyületet Scmuszkovicz J. és munkatársai, Tetrahedron, (1991), 47:8653 közleményében leírt eljárással állítjuk elő, azonban (la) képletű 5-metil-indol kiindulási anyagot alkalmazunk.
Op.: 86-90°C.
LH-NMR-spektrum (CD3OD) , δ:
7,38 (s, IH) , 7,26 (d, J = 8,3 Hz, IH), 7,11 (s , IH) ,
6,96 (d, J = 8,2 Hz, IH), 3,90-3,70 (m, IH) , 3, 55 -3, 38
(m, IH) , 2,42 (s, 3H), 2,40-2,35 (m, IH) r 2, 10-1, 79
(m, 4H) , 1,75-1,50 (m, 3H).
nC-NMR-spektrum (CD3OD) , δ:
136,75, 129,27, 127,88, 124,63, 123,51, 118,71, 114,49,
112, 34, 52, 60, 36,79, 29, 52, 26, 44, 25,85, 21,68,
21,00.
IR-spektrum (KBr), 3401, 3017, 2932, 2863, 1561, 1489 cm'1. MS-spektrum (El): 229 (M+-C1, 100).
A (4o) kéletű végtermék előállítási eljárását a 35. ábrán mutatjuk be.
Op.: 167-171°C.
^-NMR-spektrum (DMSO-d5) , δ:
>11,0 (s, IH) 8,87
7,12-6,85 (m, 3H) , (sz s, 2H), 7,29-7,20 (m, 3H),
4, 95-4,80 (sz s, IH) , 3,76 (s,
3H) ,
3,75 (s, 3H) , 3, 70-3, 60 (m) , 3,25-3, 00 (m, IH), 2,36
- 192-
(s, 3H) , 2,40-2,00 ( m) , 1,95-1, 20 (m, 6H).
1 ’C-NMR-spektrum (DMSO-d6), δ:
148 , 67, 147,87, 134, 80, 128,71, 128,43, 127, 63, 125, 4 b f
123 , 32, 121,75, 117, 82, 113,59, 111,91, 111, 30, 111, 34,
56, 99, 55, 46, 55, 12, 36, 12, 36, 65, 28,42, 27 ,49, 24, 94,
24, 39, 21,23, 19,17.
IR-spektrum ( KBr) : 3439, 2934, 1516, 1263 -1 cm .
MS-spektrum ( El) : 390 (M+-C1H, 100 ) ·
Mint korábban leírtuk, a találmány szerinti vegyületek alkalmas blokkoló hatást fejtenek ki a szerotonin vagy egyéb agonista vegyületek hatásával szemben az 5-HT2A, az 5-HT2B és/vagy az 5-HTu- receptorokon. Ebből eredően a találmány tárgya eljárás emlősökben az 5-HT2A, az 5-HT2B vagy az 5-HT,c receptorok blokkolására, melyre jellemző, hogy az 5-HT2A, 5-HT2B vagy az 5-HT.c receptor blokkolását igénylő emlősöknek az adott receptor blokkolásában hatásos dózisú, talámány szerinti vegyületet adagolj uk.
A találmány tárgya előnyösen szelektív ligandumok az 5-HT2B receptorok számára. Az 5-HT2B receptorhoz nagy affinitást mutató vegyületek általában az 5-HT2c receptorra is aktivitást fejtenek ki. A találmány szerinti vegyületek segítségével az 5-HT2B receptorok szelektíven módosíthatók nagyobb mértékben, mint az agonisták 5-HT2B receptorokra kifejtett blokkoló hatása. A szelektív aktivitás, illetve receptorra kimutatott affinitás alkalmas arra, hogy kisebb mellékhatásokkal járó kezelést
- 193hajtsunk végre, ezen túlmenően az egyéb terápiás szerek hatását is elősegíti.
Az 5-HT23 receptoron aktivitást kifejtő vegyületek alkalmasak az 5-HT2Q receptor módosításával kapcsolatos betegségek kezelésében történő felhasználásra, például az 5-HT,B antagonista hatású vegyületek alkalmasak a vastagbél görcs csökkentésére. Ezek a vegyületek ebből eredően alkalmasak a különböző funkcionális bélbetegségek, beleértve az irritábilis bél szindróma és az irritábilis bél szindrómával kapcsolatos szimptómák kezelésére. A vegyületek görcsellenes hatása alkalmas arra, hogy a hasi fájdalmat csökkentsék, amely hasi fájdalom a funkcionális bélbetegségekből· származik. Ezen túlmenően, az
5-HT23 receptor az olyan szervekben lokalizált, mint például az agy, a húgyhólyag, a véredények, a gyomor és az uterus, amely azt jelenti, hogy egyéb betegségek is 5-HT2B által mediáltak.
Az 5-HT2a receptorra ható vegyületeket alkalmazhatjuk az
5-HT2a receptor módosításával vagy módosulásával kapcsolatos betegségek kezelésére vagy megelőzésére. Az ilyen betegségek lehetnek például magasvérnyomás, alvási rendellenesség, halucinogén aktivitás, pszichózis, szorongás, depresszió, hőszabályozási rendellenesség, táplálkozási rendellenesség és alacsony vérnyomás. [ Leonard, Β. E. International Clinical Psychopharmacology, 7:13,21 (1992)] .
A „receptort blokkoló dózis elnevezés alatt olyan vegyület mennyiséget értünk, amely alkalmas az emlősökben található
- 1945-HT2A, 5-HT2s és az 5-HTlc receptorok valamelyikének blokkolására. Az aktív vegyületek hatásos dózisa széles értékhatáron belül változhat. Például a napi alkalmazott dózis lehet 0,05-250 mg/kg testtömeg érték. Felnőtt emberek kezelése esetében az alkalmazott dózishatár 0,5-100 mg/kg testtömeg közötti, amely dózist egyetlen vagy osztott dózisformában alkalmazhatunk. Az alkalmazott dózishatár 5 mg/kg - 60 mg/kg közötti vagy különösen előnyösen 10 mg/kg - 50 mg/kg közötti érték. Természetesen a találmány szerinti alkalmazott vegyület mennyisége a kezelőorvos által meghatározandó az adott körülmények figyelembevételével, amely körülmények lehetnek például a kezelendő betegség típusa, az adagolandó vegyület típusa, a beteg kora, testtömege, illetve válaszfüggvénye az adott kezelésre, a beteg szimptómáinak súlyossága, illetve az adagolás választott útja, ebből eredően a fent megadott dózishatár-értékek nem korlátozzák a találmány tárgykörét. A találmány szerinti vegyületek különböző úton adagolhatok, amely lehet például orális, transzdermális, szubkután, intranazális, intramuszkuláris és intravénás adagolás.
A találmány szerinti vegyületek adagolható közvetlenül formált alak nélkül, azonban előnyösen a találmány szerinti vegyületek gyógyszerkészítmény formában adagolandók, amely gyógyszerkészítmény azzal jellemezhető, hogy gyógyszerészetileg elfogadható kiszerelőanyagot, illetve legalább egy találmány szerinti vegyületet tartalmaz. Az ilyen készítmények körülbelül 0,1 tömeg! - 90,0 tömeg! találmány szerinti vegyületet tartalmazhatnak. A találmány tárgya ebből eredően gyógyszerkészítmény, • ··
- 195melyre jellemző, hogy a találmány szerinti vegyületet, illetve gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokat gyógyszerkészítménnyé feldolgozunk.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény előállítása során az aktív hatóanyagot általában elegyítjük valamely kiszerelőanyaggal, amely lehet hordozóanyag vagy hígítóanyag vagy hígíthatjuk egy hordozóanyaggal, vagy valamely hordozóanyagba foglalhatjuk és egy kapszula, zacskó, papír vagy egyéb tartóformát állíthatunk elő. Amennyiben a hordozóanyag egyben hígítóanyagként is szolgál, ez lehet sz ilárd, félsz ilárd vagy folyékony anyag, amely mint hordozóanyag, kiszerelőanyag vagy közeg szolgál az aktív hatóanyag számára. Ebből következően, a készítmény lehet tabletta, pilula, por, labdacs, zacskó, ostya, elixír, emulzió, oldat, szirup, szuszpenzió (mint például· szilárd- vagy folyékony anyag közegű), valamint lágy- és kemény zselatinkapszula forma.
A találmány szerinti vegyületek továbbá adagolhatok transzdermális úton is, amennyiben ez szükséges. A transzdermális áthatolást vagy permeabilitást javító szerek, illetve transzdermális adagolási formák a tapaszokat és hasonlókat is beleértve, a szakemberek előtt ismertek.
Az alkalmazható hordozóanyagok, kiszerelőanyagok és hígítóanyagok lehetnek például laktóz, dextróz, szukróz, szorbitol, mannitol, keményítők, gumi-akácia, kalcium-foszfát, alginátok, kalcium-szilikát, mikrokristályos cellulóz, polivinil-pirrolidon, cellulóz, tragakant, zselatin, szirup, metil-cellulóz, metil- és propil-hidroxi-benzoátok, talkum, magnézium-sztearát, · ···· ·· »« • · · · · · **· * ··· ··· • · · · · ·
- 196víz és ásványi olaj . A készítmények továbbá tartalmazhatnak nedvesítőszereket, emulgeáló-, illetve szuszpendálószerekeo, valamint tartósítóanyagokat, édesítőanyagokat vagy ízesítőanyagokat. A találmány szerinti készítmények készíthetők gyors hatóanyagkibocsátású, fenntartott hatóanyagkibocsátású vagy késleltetett hatóanyagkibocsátású formában, amely kibocsátást a betegnek történő adagolás időpontja után értjük, és ezt a szakirodalomban jól ismert eljárásokkal valósíthatjuk meg.
A zalálmány szerinti vegyületek transzdermális úton is adagolhatok jól ismert transzdermális eszközök, illetve kiszerelőanyagok segítségével. A találmány szerinti vegyületeket legelőnyösebben permeabilitást javító anyagokkal keverve amelyek lehetnek nem limitáltan propilén-glikol, polietilén-glikol, monolaurát és azazciklo-alkán-2-on vegyületek - alkalmazzuk és a vegyületeket tapasz vagy hasonló kibocsátó rendszerbe foglaljuk. Az adagolás során ebben az esetben alkalmazható további segédanyagok lehetnek gélképzőszerek, emulgeálószerek és pufferek. Ezek szokásosan alkalmazottak a transzdermális készítményekben.
Az orális adagolás céljára a találmány szerinti vegyületeket előnyösen olyan hordozóanyagokkal és hígítóanyagokkal elegyítjük, amelyek ezután tabletta formává alakíthatók vagy a vegyületeket zselatinkapszulába foglaljuk ezekkel a hordozóanyagokkal együtt.
A találmány szerinti készítmény előnyösen egységdózis formájú, ahol minden egyes dózis 1-500 mg, általánosabban 5-300 • · ··» · ·» ·« • · · * 9 · ♦ ·· · ««· ·· ······
- 197mg aktív hatóanyagot tartalmaz. Az „egységdózis forma elnevezés alatt fizikailag elkülönülő dózisegységeket értünk, amelyek alkalmazhatók emberek vagy más emlősök betegségének kezelésében történő adagolására, és amely esetben valamennyi egység az aktív hatóanyag előre meghatározott mennyiségét tartalmazza, amelyet külön számitünk.abból a célból, hogy az alkalmas gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal együtt a kívánt terápiás hatást kifejtse.
A találmány szerinti aktív vegyületek széles dózishatáron belül kifejtik hatásukat. Például a napi dózisegység általában 0,05-250 mg/kg testtömeg közötti érték lehet. Felnőtt emberek esetében a kezelésben alkalmazott dózishatár előnyösen 0,5-100 mg/kg közötti érték, amelyet egyetlen vagy osztott dózisban adagolhatunk. Különösen előnyösen alkalmazható dózishatárok 5 mg/kg - 60 mg/kg közötti, illetve 10 mg/kg - 50 mg/kg közötti értékek. Természetesen az adott esetben alkalmazott aktív hatóanyag mennyiségét a kezelőorvos határozza meg a megfelelő körülmények figyelembevételével, amelyek lehetnek például a kezelt betegség típusa, az alkalmazandó vegyület típusa, a beteg kora, testtömege, illetve válaszfüggvénye, a beteg szimptómáinak súlyossága, az adagolás választott útja. Ebből eredően a fenni dózishatárok nem limitálják a találmány tárgykörét. A találmány szerinti vegyületek számos úton adagolható, amely lehet orális, transzdermális, szubkután, intranazális, intramuszkuláris, rektális és intravénás út.
A találmány szerinti vegyületek vagy sóik vagy szolvátjaikból készült gyógyszerkészítményeket előnyösen úgy • · » » « • «<*· ·»* • · · · · ··· 1 · • ··
- 198állítjuk elő, hogy az aktív hatóanyagot egységdózis formává alakítjuk valamely gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal. Az ilyen egységdózis formák lehetnek például tabletta, pilula, por, vizes és nem-vizes orális oldat, szuszpenzió, transzdermális hatóanyagadagolási eszköz és tapasz, továbbá parenterális oldat, amely tartályban található, ahol ez a tartály egy vagy több egységdózist tartalmaz és alkalmas egyes dózisokká történő szétválasztásra. Alkalmazható gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagok és/vagy hígítóanyagok lehetnek például zselatinkapszulák, cukrok, mint például laktóz és szukróz, keményítők, mint például kukoricakeményítő és burgonyakeményítő, cellulóz-származékok, mint például nátrium-karboximetil-cellulóz, illetve talkum, sztearinsav,
-metil-cellulóz, etil-cellulóz, cellulóz-acetát-ftalát, zselatin, magnézium-sztearát, növényi olajok, mint például mogyoróolaj, gyapotmagolaj, szezámolaj, olívaolaj, kukoriciaolaj, illetve theobroma olaj, propilén-glikol, glicerin, szorbitol, polietilén-glikol, víz, agar-agar, alginsav, izotóniás sóoldat, foszfát-puffér oldatok, tejsav, glikolsav, mikrokristályos cellulóz, kaolin, mannitol, dikalcium-foszfát, nátrium-klorid, magnézium-sztearát, kroszkarmellóz, alginsav, nátrium-keményítő-glikolát, lauril-szulfát, valamint bármely más kompatibilis anyag, amelyet gyógyszerkészítményben alkalmaznak. A találmány szerinti készítmény készíthető mikrorészecske formában, biológiai formában lebontható polierek alkalmazásával vagy más ismert eljárások alkalmazásával. A találmány szerinti készítményt bármely ismert formálási eljárással előállíthatjuk, • « »·· • · ··
- 199amellyel gyorsan oldódó, hosszú hatóanyagkibocsátású vagy fél helyen történő kibocsátású készítményt állíthatunk elő. A találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak egyéb alkotóelemeket, mint például színezőanyagokat, ízesítőanyagokat és/vagy tartósítóanyagokat is. A találmány szerinti készítmények továbbá tartalmazhatnak egyéb terápiás hatóanyagokat, mint például antracid vagy fájdalomcsillapító anyagokat.
A gyártással készült készítmény körébe beleértjük a csomagolóanyagokat is. A csomagolóanyag előnyösen valamely tartályt is magába foglal. Az előnyösen alkalmazható tartály és csomagolóanyag úgy választható meg, hogy figyelembe vesszük a csomagoldanó vegyület jellemzőit. Például az előnyösen alkalmazható tartály lehet üveg, műanyag, fólia, leforrasztott gömb forma, ampulla vagy pilula forma és lehet egyéb ismert gyógyszerészeti csomagolási forma és eljárás is. A csomagolás különféle típusú anyagokat tartalmazhat, mint például gyapot, szilícium-oxid, illetve egyéb szárítószerek és/vagy tartalmazhat egy mérőeszközt is. A gyártási forma ezen túlmenően tartalmaz valamely jelző feliratot, amely jelzi, hogy a készítmény alkalmas az 5-HT2B receptor stimulálásának rendellenes működésével kapcsolatos betegségek kezelésében történő felhasználására. Előnyösebben, a kezelhető betegségek lehetnek vizeletvisszatartás képtelenség, húgyhólyag-rendellenesség, uterin-rendellenesség, szívérrendszeri betegség és légzőrendszeri betegség kezelése.
A talámány szerinti eljárást a továbbiakban részletesen bemutatjuk a formulálási példák segítségével. A példák illuszt- 200ratív jellegűek és nem limitálják a találmány tárgykörét. A példák szerinti készítményekben a találmány szeriti vegyületek bármelyikét alkalmazhatjuk aktív hatóanyagként.
1. készítmény
Kemény zselatinkapszula alkotóelemek alkalmazásával:
formát állítunk elő az alábbi mennyiség/ koncentráció /kapszula_tömegé (±) - 6-etil-8-klór-l-[ (3, 4-dimetoxi-fenil)-metil]-1,2,3,4-tetrahidro-
-9H-pirido[ 3,4-b] indol-hidroklorid 250 mg 55, 0
szárított keményítő 200 mg 43,0
magnézium-sztearát 10 mg 2,0
4 60 mg 100,
A fenti alkotóelemeket elegyítjük, majd 460 mg mennyiségben kemény zselatinkapszulába töltjük.
2. készítmény mg gyógyhatású anyagot tartalmazó állítunk elő az alábbiak szerint:
kapszula formát
6-metil-8-etil-l-[ (3-bróm-4-klór-fenil) -metil] -1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol-(Z)-2-buténdioát keményítő mennyiség/ /kapszula koncentráció tömegé mg 8 9 mg
10,0
44,5 • · · · · · · • · · • · · · ·
- 201 mikrokristályos-cellulóz 89 mg 44.5 magnézium-sztearát 2 mg_1, 0
200 mg 100,0
Az aktív hatóanyagot, a cellulózt, a keményítőt és a magnézium-sz.tearátot elegyítjük, majd No. 45 mesh U.S. (4,275 μ) szitán szitáljuk és kemény zselatinkapszulába töltjük.
3. készítmény
Egyenként 100 mg aktív hatóanyagot tartalmazó kapszula formát állítunk elő az alábbiak szerint:
mennyiség/ koncentráció /kapszula tömegi
5-fluor-6-metil-l-[ (3-metil-amino-fenil)-metil]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol-(Z)-2-bu-
tén-dioát 100 mg 30,00
poIloxi-étilén-s zorbitán-monooleát 50 mg 0, 02
keményítő por 250 mg 69, 98
400 mg 100 mg
Az egyes alkotóelemeket alaposan elegyítjük, majd üres zselatinkapszulába helyezzük.
4. készítmény
Egyenként 10 mg aktív hatóanyagot tartalmazó tabletta formát állítunk elő az alábbiak szerint:
• ·· ·
- 202mennyiség/ koncentráció / tabletta_tömeg!
6-f luor-8-fenoxi-l-[ 1- (4-etoxi-fenil)-metil]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pindo[ 3,4-b] incicl-(Z ) -2-
-bután-dioát 10 mg 10, 0
keményítő 4 5 mg 45, 0
mikrokristályos cellulóz 35 mg 35, 0
polivinil-pirrolidon (10 %-os vizes
oldat) 4 mg 4,0
nátrium-karboxi-metil-keményítő 4, 5 mg 4, 5
magnézium-sztearát 0, 5 mg 0, 5
talkum 1 mg 1,0
10 0 mg 100, 0
Az aktív hatóanyagot, a keményítőt és a cellulózt
mesh U.S. (4,275 μ) szitán szitáljuk, majd alaposan elegyítjük. Ezt követően a kapott porhoz keverjük a polivinil-pirrolidon-oldatot és a kapott keveréket No. 14 mesh U.S. (1,33 μ) szitán szitáljuk. A kapott granulátumot 50-60°C hőmérsékleten szárítjuk, majd ezt követően No. 18 mesh U.S. (1,71 μ) szitán szitájuk. A nátrium-karboxi-metil-keményítőt, a magnézium-sztearátot és talkumot korábban No. 60 mesh U.S. (5,7 μ) szitán szitáljuk, majd az elegyet ezt követően a granulátumhoz adjuk. Ezután a kapott keveréket elegyítjük, majd 100 mg tömegű tabletta formává préseljük.
5. készítmény
Tablettaformát állítunk elő az alábbiaknak megfelelően:
• · ·
- 203mennyiség/ koncentráció / tabletta_tömegű
5,6-difiuor-l-[ 1-(3-dimetil-amino-fenil)-metil] -1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol-
-(Z)-2-buoán-dioát 250 mg 38,0
mikrokristályos cellulóz 400 mg 60,0
szilicium-dioxid füst 10 mg 1,5
sztearinsav 5 mg 0,5
665 mg 100,0
Az egyes komponenseket elegyítjük, majd egyen;
tömegű tablettává préseljük.
6. kés z í tmény
Egyenként 50 mg aktív hatóanyagot tartalmazó 5 ml dózistérfogatú szuszpenzió formát állítunk elő az alábbiak szerint:
mennyiség/ ml szuszpenzió
3-metil-5-klór-6-metil-l-[ 1-(3-dimetil-amino-fenil)-metil] -1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol-(Z)-2-butén-dioát nátrium-karboxi-metil-cellulóz s z irup benzoesav oldat ízanyag színanyag ví z
Az aktív hatóanyagot No. 45 mesh mg 50 mg 1,25 ml 0,10 ml tetszés szerint tetszés szerint 5 ml-re kiegészítve
U.S. (4,275 μ) szitán szitáljuk, majd elegyítjük a nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és a sziruppal. Sima pasztát képezünk, majd ezt követően a benzoesav oldatot, az ízanyagot és a színanyagot kismennyiségű • · ·
- 204vízzel hígítjuk és a pasztához keverés közben hozzáadjuk. Végül az elegyhez megfelelő mennyiségű vizet adunk, hogy a kívánt térfogatot elérjük.
7. készítmény
Aeroszol oldatot állítunk elő az alábbi alkotóelemek alkalmazásával:
koncentráció tömeg!
5- propil-6-etil-l-[ (3,4-dimetoxi-fenil)-metil] -1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol-hidroklorid 0,25 etanol 29,75
Propellant 12 (klór-difluor-metán) 70,00
100,00
Az aktív hatóanyagot etanollal elegyítjük, majd az elegyet 1 részlet Propellant 22-höz adagoljuk. Az elegyet -30°C hőmérsékletre hűtjük, majd töltőeszközbe visszük. A kívánt mennyiséget ezután rozsdamentes acéltartályba töltjük, majd további megfelelő maradék mennyiség Propellant-tal hígítjuk. Ezután a szelep egységet a tartályra illesztjük.
8. készítmény
Injektálható készítményt állítunk elő az alábbiak szerint:
adagonkénti mennyiség
6- (1-metil-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-1—[ 1-(4-dimetil-amino-naftalenil)-metil] -9H-pirido[ 3,4-b] indol-(Z)--2-butén-dioát
0 mg • · ·
- 205injektálásra alkalmas Devazepid tetszés szerint
A vegyületet vagy ennek alkalmas sóját például etanolban oldjuk, majd 0,2 μ szűrőn szűrjük. Ezt követően a szűrt oldat alikvot mennyiségét ampullákba vagy más tartóedénybe töltjük, ezeket leforrasztjuk és sterilizáljuk.
9. készítmény mg aktív hatóanyagot tartalmazó tabletta formát állítunk elő az alábbiak szerint:
mennyiség/ koncentráció / tabletta_tömeg!
7,8,9, 10-tetrahidro-10-[ 1- (2-dimetil-amino-naftalenil)-metil] -llH-benzo[ g] pirido[ 3,4-b] -
indol-(Z)-2-butén-dioát 6 g 2,0
kukoricakeményítő 200 g 78,0
mikrokristályos cellulóz 4 6 g 18,0
Sterotex por HM 4 g 1,5
tisztított víz 300 ml
100 mg 100,0
Az aktív hatóanyagot, a keményítőt és a cellulózt
és elegyítjük egy sík keverőben, majd 2 percen át a keverést folytatjuk. Ezt követően a keveréket vízzel elegyítjük, majd 1 percen át keverjük. A kapott elegyet tálcákra spray formában kiszórjuk, majd 50°C hőmérsékletű meleglevegős kemencében szárítjuk, amíg a nedvességtartalma 1-2 % értéket ér el. A szárított keveréket ezt követően Fitzmill malomban őröljük egy
RH2B szkrínelőn keresztül. Ezután az elegyet a keverő elegyhez adagoljuk. Az elegyet hordóban forgatjuk 5 percen át. Ezt követően 50 mg, 150 mg és 200 mg tömegű tablettákat préselünk a megfelelő méretű présfejek segítségével.
- 20610. készítmény
Kapszula formát állítunk elő az alábbi alkotóelemekből:
mennyiség/ koncentráció / kapszula_tömeg!
( ±)-6-metil-l-[ 1-(3—eti1-ami— no-naftalenil)-1-etil]-1,2,3,4-
- tetrahidro - 9H-pír ido[ 3,4-b] indol-
-(Z)-2-butén-dioát 200 mg 49, 0
laktóz USP 200 mg 49, 0
Serotex por 10 mg 2,0
410 mg 100,0
A fenti alkotóelemeket elegyítjük, majd 410 m g mennyiségben keményzselatin kapszulába töltjük.
11. készí tmény
Keményzselatin kapszula formát állítunk elő az alábbi alkotóelemek alkalmazásával:
mennyiség/ koncentráció /kapszula_tömeg!
transz-9-metil-5-(1-naftil-metil) -1,2,3,4,4a,5,6,lOc-oktahidro-ciklopenta[ a] piridof 3,4-b] indo-hidro-
klorid 250 mg 55,0
szárított keményítő 2 0 mg 43,0
magnézium-sztearát 10 mg 2,0
4 60 mg 100,0
A fenti alkotóelemeket elegyíjtük, majd 460 mg me
keményzselatin kapszulába töltjük.
12. készítmény
Egyenként 20 mg aktív hatóanyagot tartalmazó kapszula formát állítunk elő az alábbiak szerint:
- 207mennyiség/ koncentráció /kapszula_tömeg!
spiro-6, 6-[ 2 -(3,5-dimetoxi) -1,2,3,4-tetrahidro-naftil]-10-metil-2,3,44a, 5, 6, 7, 1 la-oktahidro-lH-mdol-
[ 2,3-c] kinuklidin-hidroklorid 2 0 mg 10,0
keményítő 8 9 mg 44,5
mikrokristályos cellulóz 8 9 mg 44,5
magnézium-sztearát 2 mg 1,0
200 mg 100,0
Az aktív hatóanyagot, a cellulózt, a keményítőt és a magnézium-sztearátot elegyítjük, majd No. 45 mesh U.S. (4,275 μ) szitán szitáljuk és ezután keményzselatin kapszulába töltjük.
13. készítmény
Egyenként 100 mg aktív hatóanyagot tartalmazó kapszula formát állítunk elő az alábbiak szerint:
mennyiség/ koncentráció / kapszula_tömeg!
spiro-6, 6-[ 2- ( 3-f luor-4-metoxi) -1,2,3,4-tetrahidro-naftil] -10-metil2,3,4,4a,5,6,7,1la-oktahidro-lH-indol-
[ 2,3-c] kinuklidin-hidroklorid 100 mg 30,00
polioxi-etilén-szorbitán-monooleát 50 mg 0,02
keményítő por 2 50 mg 69,98
35 0 mg 100,00
A fenti alkotóelemeket elegyítjük, majd üres zselati
szulába töltjük.
14. készítmény
Egyenként 10 mg aktív hatóanyagot tartalmazó tabletta formát állítunk elő az alábbiak szerint:
mennyiség/ koncentráció /tabletta tömeg!
• · ·
- 2088-fluor-10-fenoxi-6-(1-naftil-metil)-2,3,4,4a,5,6,7,llc-oktahidro-1H-indol[ 2,3-b] kinolin-
-tartarát 10 mg 10, 0
keményítő 4 5 mg 45, 0
mikrokristályos cellulóz 3 5 mg 35, 0
polivinil-pirrolidon (10 %-os vizes
oldat) 4 mg 4,0
nátrium-karboxi-metil-kemény! tő 4,5 mg 4,5
magnézium-sztearát 1,5 mg 0, 5
talkum 1 mg 1,0
10 0 mg 100, 0
Az aktív hatóanyagot, a keményítőt és a cellulózt No. 45 mesh U.S. (4,275 μ) szitán szitáljuk, majd alaposan elkeverjük. Ezután a porral a polivinil-pirrolidon oldatot elegyítjük és a kapott keveréket No. 14 mesh U.S. (1,33 μ) szitán szitáljuk. A kapott granulátumot ezután 50-60°C hőmérsékleten szárítjuk, majd No. 18 mesh U.S. (1,71 μ) szitán szitáljuk. A nátrium-karboxi-metil-keményítőt, a magnézium-sztearátot és a talkumot előzetesen No. 60 mesh U.S. (5,7 μ) szitán szitáljuk, majd a fenti granulátumhoz adagoljuk és az elegyet alaposan elkeverjük. Ezután az elegyet 100 mg tömegű tabletta formává préseljük.
15. készítmény
Tablettaformát állítunk elő az alkalmazásával:
mennyiség/ /tabletta alábbi alkotóelemek koncentráció tömeg%
8-metil-10-metoxi-6-(1-naftil-etil)-2,3,4,4a,5,6,7,llc-oktahidro-lH-indol[ 2,3-c] kinolin mikrokristályos cellulóz
250 mg 400 mg
38,0 60 0 • · ···· ·· ·· • · · · · · •·· · · · · ···
- 209szilícium-dioxid füst 10 mg 1,5 sztearinsav 5 mg_0,5
665 mg 100,0
Az alkotóelemeket elegyítjük, majd 665 mg tömegű tablettává préseljük.
16. készítmény
Egyenként 5 mg aktív hatóanyagot tartalmazó szuszpenzió formát állítunk elő, amelynek egységnyi mennyisége 5 ml dózis:
mennyiség 5 ml szuszpenzióban
8-klór-10-ciklopropil-6-(l-naftil-etil) -2, 3, 4 , 4a, 5, 6, 7 , 1lc-ο ktahidrolH-indol[ 2,3-c] kinolin nátrium-karboxi-metil-cellulóz szi rup benzoesav oldat ízanyag s z ínanyag víz
Az aktív hatóanyagot No. 45 mesh mg 50 mg
1,25 ml 0,10 ml tetszés szerint tetszés szerint 5 ml-re kiegészítve
U.S. (4,275 μ) szitán szitáljuk, majd ezután a nátrii sziruppal elegyítjük, így sima benzoesav-oldatot, az ízanyagot vízzel hígítjuk, majd keverés
Ezután az elegyhez a kiegészítő
17. készítmény
Aeroszol oldat formát állí
-karboxi-metil-cellulózzal és a paszta formát állítunk elő. A és a színanyagot kismennyiségű közben a pasztához adagoljuk, mennyiségű vizet adagoljuk.
.tünk elő az alábbi alkotóelemek alkalmazásával:
koncentráció (tömeg%) spiro-6, 6-[ 2 - (3-etil-4-etoxi) -1,2,3, 4• ·
- 210-tetrahidro-naftil]-10-meti1-2,3,4,4a5,6,7, lla-oktahidro-lH-indol[ 2,3-c] kinuklidin-maleát 0,25 etanol 29,75
Prcpellant 22 (klór-difluor-metán) 70,00
100,00
Az aktív hatóanyagot etanollal elegyítjük, majd az elegyet a Propellant 22 egy részletéhez adagoljuk. Az elegyet -30°C hőmérsékletre hűtjük, majd egy töltőegységbe helyezzük. Ezt követően a kívánt mennyiségt rozsdamentes acéltartályba visszük, majd a maradék propellant mennyiséggel hígítjuk. A tartályra ezt követően a szelepegységet ráerősítjük.
18. kész!tmény
Tablettaformát állítunk elő az alábbi alkotóelemek alkalmazásával:
mennyiség/ koncentráció /tabletta_tömegá
spiro-6, 6-[ 2- (3-etil-4-etoxi) -
1,2,3, 4-tetrahidro-6-metil-naftil] - -10-metil-2,3,4,4a,5,6,7,lla-okta- hidro-lH-indol[ 2,3-c] -kinuklidin- -maleát 250 mg 38,0
mikrokristályos cellulóz 400 mg 60,0
szilicium-dioxid füst 10 mg 1,5
sztearinsav 5 mg 0,5
665 mg 100,0
Az egyes alkotóelemeket elegyítjük, majd 665 mg tömegű tablettává préseljük.
A találmány szerinti vegyületeket 5-HTlc receptor affinitás tesztvizsgálatban vizsgáltuk az alábbi eljárás szerint:
IA Biológiai reagens előállítása
- 211-
*· ·♦·
Marha agyat kimetszünk közvetlenül a vágóhídi elpusztítás után, majd az érhártya-érfonatot jég fölött kimetszük. Hím Sprague-Dawley patkányokat, amelyek 125-150 g tömegűek (Harlan Industries, Cumberland, IN) lefejezéssel elpusztítunk. Minden egyes állat agyát közvetlenül az elpusztítás után kimetszük, majd az agyi kérget jég fölött kimetszük. Ezt követően a szöveteket 9 térfogatnyi 0,32 mól/1 szukróz oldatban homogenizáljuk, és ezután 1000 x g erő alkalmazásával 10 percen át centrifugáljuk. A felúszót 17000 x g erő alkalmazásával 20 percen át centrifugáljuk. Ezt követően a labdacsot 100 térfogatnyi 50 mmól Tris-HCl (pH = 7,4) elegyében 37°C hőmérsékleten 10 percen át inkubáljuk, majd a kapott terméket 50.000 x g erő alkalmazásával 10 percen át centrifugáljuk. Ezt a folyamatot háromszor megismételjük. A végső labdacsot -70°C hőmérsékleten fagyasztjuk, majd ezeket a kísérletekben 2 héten belül felhasználjuk. A labdacsokat fiziológiai pufferrel újra hidratáljuk a felhasználás előtt.
II. Tesztvizsgálati eljárás
Az 5-HTlc és 5-HT2 receptorokkal kapcsolatban radioligandum kötési tesztvizsgálatot végeztünk az alábbi eljárás szerint. A tesztvizsgálatot a Hoyer D, Functional correlates (szerotonin 5-HTL receptorok funkcionális kapcsolata), J. Receptor Rés. 8, 59-81 (1988) és Hoyer D. Engel G, Kalkman HO Molecular Pharmacology (5—HTL és 5-HT2 receptor helyek molekuláris farmakológiája patkányokban és sertésekben az agyi membránokban:
radioligandum kötési vizsgálatok [ 3H] -5-HT, [ 3H] 8-OH-DPAT, (-)-[ L25I] -jód-ciano-pindolol, [ 3H] mesulergin és [ 3H] kecanserin alkalmazásával), Eur. J. Pharmacol. 118, 13-23 (1985)] .
··· • · ···· ·· • · · · • · · · · · · „ · · · · ·
- 212Az 5-HTlc receptor tesztvizsgálatokban a vizsgálati vegyület növekvő koncentrációját alkalmaztuk 50 mmól Tris-HCl puffer pH = 7,4 közegben és a tríciummal jelzett mesulergint (2,0 nM) (3Hligandum) polisztirol csőben elegyítettük szobahőmérsékleten. A reakciót újraszuszpendált érhártya-érfonat szövet adagolásával indítottuk, amelyet előzetesen 20 percen át 37°C hőmérsékleten inkubáltunk. A reakcióelegyet ' ezután 37°C hőmérsékleten vízfürdőben 15 percen át inkubáltuk.
A reakciókat gyorsszűréssel (Brandel Cell Harvstor) Whatman
GF/B üvegszűrőn fejeztük be, amely üvegszűrőt előzetesen
Tris-HCl pH = 7,4 értékű pufferrel öblítettünk. Ezt követően a szűrőket 2x5 ml jegesen hűtött Tris pH = 7,4 értékű pufferrel mostuk. A mosó-szűrő folyadékot szcintillációs ampullába helyeztük és 10 ml RedySolv (Brandel) anyagot adagoltunk a mintákhoz, majd ezt követően a mintákat Searle D-300 β-számlálóval számláltuk. Az átlagértékeket, valamint a standard hibát háromszoros kísérlet meghatározással végeztük egyes esetekben.
Az átlagértékeket három vagy több külön kísérletből nyertük. A reakcióelegy inkubálási ideje 37°C hőmérsékleten 15 perc volt.
A radioligandum kötődés 50 %-os inhibiálását eredményező koncentrációkat (IC50), valamint a Hill koefficiens értékeket regressziós kompjuter analízissel számítottuk.
Radioligand kötési tesztvizsgálat
Transzformált sejtek membrán preparátumai
5-HT2B receptort expresszáló klónozott patkány sejtek szuszpenzióját 2200 x g erővel centrifugáltuk 15 percen át 4°C hőmérsékleten [ Kursar, J. D, D. L. Nelson, D. B. Wainscott, M.
213·
L. Cohen és M. Baez, Mól. Pharmacol. 42:549-557 (1992] . A kötési tesztvizsgálat membránjait úgy állítottuk elő, hogy a labdacsot 50 mM Tris-HCl·, pH = 7,4 (0,5 χ 109 sejt/30 ml) eleggyel örvénykeveresnek vetettük alá. A sejtszuszpenziót ezután 39800 x g erővel 10 percen át 4°C hőméréskleten centrifu- gáltuk. Az eljárást összesen három mosás értékig megismételtük minden esetben 10 perc időtartamú 37°C hőmérsékleten végzett inkubálással az első és a második mosás között. A végső labdacsot 67 mM Tris-HCl, pH = 7,4 (20-40, valamint 12,5 millió sejt/ml, eredeti sejtszám az alacsony vagy a viszonylag magas 5 - Η TQ receptort expresszáló sejtekre vonatkoztatva) homogenizáltuk. A homogenizálás céljára Tissumizer (Tekmar, Cincinnati, OH) berendezést alkalmaztunk, amelyet 15 másodpercre 65 értékre állítottunk be.
[ JH] -5-HT kötési tesztvizsgálatok
A kötési tesztvizsgálatokat automatikus módon Biomek 1000 (Beckman Instrumets, Fullerton, CA) berendezéssel hajtottuk végre és minden vizsgálatot 0,8 ml össztérfogatban háromszor megismételtünk. [ 3H] -5-HT pargilin CaCl2 és L-aszkorbinsav tartalmú pH = 7,4 értékű 67 mM Tris-HCl elegyhez (400 pl) hozzáadagoltunk 200 pl (0,04-0,27 mg fehérje) és 200 pl hatóanyag vízben készített membrán szuszpenziót. A végső koncentráció értéke a pargilin a CaCl2 és L-aszkorbinsav esetében 10 pmól, 3 mmól, továbbá 0,1 % volt. A kapott csöveket 37°C hőmérsékleten 15 percen át vagy 0°C hőmérséklete 2 órán át inkubáltuk (a kötési egyensúlyt mindkét körülmény között mértük). Ezt követően az elegyet gyorsan leszűrtük Brandel sejtgyűjtő segítségével (Model MB-48R; Brandel, Gaithersburg, MD). A • Itt • · · · · · • ·· · ··« ·· ·····«
- 214szűrést Whatman GF/B szűrőn végeztük, amelyet előzetesen 0,5 % polietilén-imin, majd ezt követően jegesen hűtött 50 mmól Tris-HCl pH = 7,4 eleggyel mostuk. A kapott szűrőket ezután gyorsan 4 alkalommal 1 ml jegesen hűtött 50 mM Tris-HCl oldattal pH = 7,4 mostuk. A szűrőkön kötött [ 3H] -5-HT anyag mennyiségét folyadékszcintillációs spektrometria (Ready Protein), illetve Biomek 1000 (Beckman Instruments, Fullerton, CA) alkalmazásával végeztük. A kísérleteket 0,8 ml össztérfogatban háromszoros ismétléssel hajtottuk végre. 200 μΐ (0,04-0,27 mg fehérje) membránszuszpenziót, továbbá 200 μΐ hatóanyag-hígítási oldatot (vízben készült) adagoltunk 400 μΐ (67 mmól) Tris-HCl pH = 7,4 oldathoz, amely [ 3H] -5-HT pargilin CaCl2, valamint L-aszkorbinsav tartalmú volt. A pargilin a CaCl2, valamint az L-aszkorbinsav végső koncentrációja sorrendben: 10 pmól, 3 mmól és 0,1 % volt. A kapott csöveket 15 percen át 37°C hőmérsékleten, majd 2 órán át 0°C hőmérsékleten inkubáltuk (a kötési egyensúlyt mindkét körülmény között igazoltuk), és Brandel sejtgyűjtő (Model MB48R; Brandel, Gaithersburg, MD) segítségével gyorsan leszűrtük
Whatman GF/B szűrő alkalmazásával, amely szűrőt előzetesen 0,5 %-os polletilén-iminnel, majd jeges hűtéssel előre hűtött 50 mmól Tris-HCl, pH = 7,4 oldattal mostunk. A szűrőket ezután négyszer gyorsan 1 ml jegesen hűtött 50 mM Tris-HCl, pH = 7,4 oldattal mostunk. A szűrőn található [ 3H] -5-HT anyag mennyiségét folyadékszcintillációs spektroszkópia (Ready Protein és Beckman) segítségével mértük. Az 1-helyzetű vagy a 2-helyzetű kötési modellhez történő legjobb illeszkedést parciális F-tesztvizsgálattal végeztük [ De Lean, A., A. A. Hancock és R. J.
• V» · · • · · « · « • · · « ··· ··· ······ • · · · · · ·
- 215Lefkowitz, Mól. Pharmacol. 21:5-16 (1981)] .'Az 1-helyzetű kötési modell esetében az alábbi egyenletet használtuk a számításhoz:
kötött = Bmax x [ L]
K? + [ L] ahol a kötött = a specifikusan kötött [ 3H] -5-HT mennyisége, Bmax = a kötési helyek maximális száma, Kd = az egyensúlyi disszociációs állandó és [ L] = a [ d -5-HT szabad koncentrációja.
A 2-helyzetű kötési modellre az alábbi egyenletet alkalmaztuk:
kötött = Bmjxl x [ L] + B,njv2 x [ L]
Kdl + [ L] Kd2 [ L] ahol kötött = [ 3H] -5-HT specifikusan kötött mennyisége, Bina,.t = a nagy affinitású kötési helyek maximális száma, Bmjx2 = az alacsony affinitási kötési helyek maximális szám, Kdl = a nagy affinitású helyzetek egyensúlyi disszociációs állandója, Kd2 = a kis affinitású helyzetek egyensúlyi disszociációs álladója, és [ L] = [ JH] 5-HT szabad koncentrációja. A versengő tesztvizsgálatok esetében az ID50 értékeket, valamint az IP3 standard görbe kötési paramétereit és az IP3 tesztvizsgálatokból származó ED50, valamint E„ax értékeket nem lineáris regressziós analízis (4 paraméteres logisztikai egyenlet) segítségével határoztuk meg [ (Systat,
Systat Inc. Evaston, IL) , De Lean A., A. A.: Hancock és R. J.
Lefiowitz, Mól. Pharmacol. 21:5-16 (1981)] . Az ED50 értékeket K3 értékekké számítottuk át a Cheng-Prusoff egyenlet segítségével [ Cheng, Y., és W. H. Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22:
3099-3108 (1973)] .
A találmány szerinti vegyületeket a fent radioligand tesztvizsgálatra leírt vizsgálat szerint vizsgáltuk és ennek • · ·*·* ·· • · · · · · ··· « «·· ♦·· • « · · · · «««····
- 216eredményét az I. táblázatban adjuk meg. Az I. táblázatban megadott értékeket KL értékekben adjuk meg, amelyeket a fent leírt módon számoltunk. A vak minták vizsgálatai azt mutatják, hogy a vegyületek abban a vizsgálatban nem határoztuk meg.
··· fi ··»· <· » · » « » •·· « ··· « · · · · ·
- 217 . TÁBLÁZAT
- ' q S ·£ j C 6 ,<
j szerocoms párkány ?L n urnán nT q ifcc:
urnán X. parkén
-,, - u τ
/ N =4
AVG. = 6.28 SEM =0.91 N =4
AVG. =6.87 SEM = 0.55 N = 3 «··· *· »· • « « · · • »*· ··» • · · · » ·
Τ Á 3 L Á 2 A T
L 'H] sterotor.in i ‘I] CGI
K, oatkány K. humar. X._ humán X._ patkány
- 218 ···
X •t ··«· *· »» • · V · · · ··· · ··· ··· • · · · · ·
- 219 '7~-2= sejtek _ ,λ
Ή] szerotonir. ’ :;δ-']'£ο;
Λι ?^οΚ3Ω7 η. urnán X, n.umán a
SEM - 5.05
215403 cisz-izomer L N = 4 = 6.34 = 0.64 = 3 =3
N
AVG. = 11.36 SEM = 4.21
107.74 = 12.44
16.32 = 2.29
215046 izomer U N - 4 =3
- 220 ΐ . TÁBLÁZAT
jroüGnin 'Uűl
215404 cisz-izome
AVG. SEM U N
9.35
4.36 4
18.60 = 2.44
2.42 = 0.35 =3
32.71
0.84
221
acka-v
HBr
AVG. = 4115.29 SEM = 311.55
N = 3 /
AVG. = 5153.15 SEM = ?
N = 1
Tj cc:
222
- — r. -. - q 3 Θ ' £ β κ 1 -- -» l Ή] sterotonm Χ._ cazkany Κ nán mán ?k patkány
862.41 ?
936.34
= 6158.98 = 2084.19 = 2
- 223 lkán iT:3 sej te ] s:ero‘or patkány ‘—23 í Nj dg: X, humán
5-¾
AVG.
SEM
N
508.94 = 354.03
45.08 = 41.34 =3
HCI
AVG.
SEM
N
784.17 = 127.21
32.35 = 28.34 =3
- 224
fcci imán X. patkány
AVG. = = 1018.01 = 6028.85
SEM = = ? = 9
- 225
Π - 2 2 S β 2 l 5 .<
ί Ή] szeretőnin
X. patkány X. hu~á
5-HT;= 5-~T;3
LÁZAT • ·
~ .Λ
CGI
-mán X. patkány
HCl
SEM = 2.24 N = 3
2.01 = 2.36 =3
SEM = 3.49
OH N = 3 • · ·
226 ~ Τ A 5 L A 2 A Τ ο 3 *S 0 ~ j szeretőn:^ patkány PA humán au kár.'/ * OA
AVG. = 10.47 SEM = 1.46 N = 4
11.91
1.09
HCI
AVG. = 130.79
SEM = 18.70 N = 4
HCI
AVG. = 9.15 SEM = 1.47 N = 3 71 :;γ.<3 se;te* ί Ή] szeroconin
K. patkány 11 humán “* n - £ □ Ο — n i, » a
227
AVG. = 146.84 SEM = 13.49 N = 7
127.84
15.96
120.16 o
AVG. = 169.22
SEM = 50.27 N = 4
Br
AVG. = 39.28 SEM = 14.04 N = 4
NHo
HCl
AVG. = 112.90 SEM = 5.61
N = 3
- 228 7 A 5 L A Z A T
: . ; a 5 ΐ j t ő K i szerotonin caokánv K. hun j ..-23
AVG.
SEM
N
60.96
16.54
NH2
AVG. = 32.78 SEM = 4.99 N = 3
AVG. = 5.65 SEM = 0.55 N = 3
- 229 I · Τ A 3 L A Ζ A Τ
6.21
0.55
ΝΗο
NH
AVG. = 40.64 SEM = 4.45 N = 3
F HC1
O
AVG. = 30.18 SEM = 0.90
HC1 N = 3
- 230 -
‘Σ'! ccr
Κ· patká.n·
38.48
3.77
Ο
Ο /
AVG. = 49.29 SEM = 9
Ν = 1
6.52
0.60
231 i.;3 Se J tS.<
] szerotonm l '!] CC I cazkánv K. humán X. humán
H3 ' 5-HT;3 5-HT;a
v
AZAT
HO kreatinin szulfát só
AVG. = 41.62 SEM = 10.13
N = 2
kreatinin szulfát só
AVG. = 4571.89 SEM = 499.67
N = 2
\\_HCI
AVG. = 154.84 SEM = ?
Ν = 1
- 232 lerctonm :c nuiman K,_ paz.--.ar. \
Tn. 5-KTn.
- .7 3
SEM = 7.52
AVG. = 14.78 SEM = 9 N =
··· · ··· ··· • · · · · ·
- 233 >η j y cc:
hmán K. catká.-.v
27.55
0.62
20.70
3.48
F
- 234 573T,3 sejtek [ Ή] s zerotomn X. patkány ?k áu~ “ * ' □ 5 ~ Γ. ~ ' q
X. caíkár.v 5-HT,,
3.79
0.80
ΓΉ
CH N
3.58
1.67 »« ···» ·· • · * · · «·« · ·*· • · · · · ···
- 235 -
o-r.
OH izomer B
AVG. = 30.07 SEM = S.51
N = 5
5.55
0.40
372.81
23.51
- 236 •Ξ - US
Γ λ \,Λ ρ ι —
Λ.
• - 23 ·· ··*· »· *· • F · V · · • *t · ·«· ·ν· • · · · · * ·· «· ·* » humán X. catká.n
23.39
3.81
AVG. = 3.10 = 0.79
SEM = 0.20 = 0.06 Ν = 3 = 7
28.07
2.30
AVG. = 5.39 SEM = 0.68 N = 3
NH^NH
OH .OH
V o AVG. = 28.37 SEM = 2.08 N = 3 *r «·»· ·· • · · « · ♦ · ··· *»* • · · « 4 ·
- 237 - ......
AVG.
SEM
N
1463.01
110.95
AVG. = 14.18 SEM = 1.74 N = 4 • · · ·
- 238 ’ . TÁBLÁZAT
AVG.
SEM
N
44.91
1.48
• · • ·· · • ·
- 239 I . TÁBLÁZAT párkány
HT, • · • · · · · · ··· · · ·♦ ··· • · · · · * [ i szerotonm ?L ρ a r κ a n y K
5--7,= 5
A 201 ' rr Z ••'I
228.87
18.34
4.63
0.26 • 9 9··* ··· · ·«· ·*· • · · · · ·
240 LÁZAT _ c Λ r Λ Τ’
- , ~ - -> 2 A ; Hj szerotonin ' ’~1] uCh
X. patkány K, humán ?h humán
AVG. = 4609.36 SEM = 316.40
N = 3
NH
AVG.
SEM
N
379.15
16.72
AVG. = 114.16 SEM = 7.17
N = 3
- 241 ι · T Á Ξ L Á Z A T i ‘'fcci
X. humán
• ·
sejce [ Aj szeretőn λ . o 21 k á n. v
X. hu már.
404.85
51.64
97.53
• · · · · · · · · ·
- 242 I T Á 3 L Á 2 A Τ
-7-57.3 sejtek ] Ή] szerotoni.n
K. cet kény humán h
:ci
5-HT.;
- 243 I · TÁBLÁZAT
NH
AVG. = 32.44 SEM = 3.48 N = 3
F HC1
AVG. = 322.26 SEM = 35.50
N = 3
HCl
AVG. = 25.63 SEM = 2.59 N = 3
- 244 i CCI
X. immár.
5-HT.,
Λ. C 3 ζ .< 3
“ - Σ3
HCl
SEM = 1.22 N = 2
60.10
2.07
AVG. = 3.19 SEM = 0.33 N = 3 = 0.84 = 0.15 = 4
0.93
0.07 • · · · · · • ·
- 245 T Á sejtek
5LAZA tuna: r- 1 23 [
A, j zc; ; mán
···· · · ·· • · « · · · ··· · · · · ·· ·
- 246 -
• «
- 247
I. TÁBLÁZAT
5-KT;s sejtek [ 3K] szerotonin
PL patkány humán
5-HT;3 5-HT;g
- . U? 2A L I] COI KL humán 5-HT2A
PL patkány 5-HT2A
• ·· · • · • · ·
248
I. TÁBLÁZAT
5-KT;a sejtek 5ρΗΤ;Α
[ 3H] szerotonin C COI
K, patkánv KL humán Kt humán
5-HT;3 5-HT23 5-HT2A
KL patkány 5-HT2a
1.25 = 5.36
0.56 = 1.85 =5
= 11.33 = 1.57 = 3.26 = 0.49 = 5 =5 = 21.18 = 3.78 = 3 = 2.82 = 0.40 = 3 • · · · • ·
- 249 I . TÁBLÁZAT ··*
szerkezet 57KT23 sejtek [ JH] szerotonm 5-HT,a [ I] DÓI
K,_ patkány KL humán Kt humán K L p a t :<
5 _r· i 23 5-HT;3 5-HT2A 5-nT2A
AVG.
SEM
N = 7.87 = 1 = 0.60 = 1
AVG.
SEM
N = 2.24 = 1 = 21.92 = 1
AVG = átlagérték
SEM = standard hiba szám érték • · • ·
- 250Az alábbi sej t teszt vizsgáld tokban humán sej teket alkalmaztunk vegyület_5-HT2B sejtek_5-HT2A sejtek 5HT2C sejtek
100 . példa 16,44 292,58 351,96
105 . példa 22,07 86, 48 195,44
102 . példa 168,49 917,16 2172,86
106 . példa 367,41 263,94 1108,87
104 . példa 11,35 32, 99 52,06
97 . példa 9, 56 123,93 220,51
99 . példa 106,17 556,40 1117,00
107 . példa 177,89 362,79 325,10
107 (1) példa 142,80 152,65 137,76
107 (2) példa 2894,33 1967,05 6211,80
101 . példa 121,19 172,03 783,35
98 . példa 52,54 53, 65 202,60
96 . példa 667,82 277,62 976, 73
95 . példa 839,63 3443,51 2641,21
103 . példa 3520,31 1447,65 9247,06
5-HT2b receptor tesztvizsgálati módszerek
szövetekben:
vitro
Hím Wistar patkányokat (150-375 g; Laboratory Supply,
Indianapolis, IN) nyakcsigolya kimetszéssel elpusztítottunk, majd a gyomor fundus hosszanti metszetét állítottuk elő in vitro vizsgálat céljára. A preparátumokat (4 darab) egy patkány fundusából nyertük Cohen, M. L. és J. Pharmacol. Exp. Ther. 233:75-79 (1985). A szöveteket szervfürdőbe helyeztük, amely 10 «··· ·· * · • · ♦ · · ··· · ··· ··· ······
- 251 - .......
ml módosított Krebs oldatot tartalmazott. Az oldat összetétele az alábbi volt (mmól koncentrációban kifejezve): NC1 : 118,2,
KCI : 4,6; CaCl2.H2O: 1,6; KH2PO.j: 1,2; MgSO.}: 1,2; dextróz: 10,0 és NaHCO;: 24,8. A szövetfürdő oldatokat 37°C hőmérsékleten tartottuk és 95 0 O2 és 5 ö CO2 elegyével egyensúlyba hoztuk. Ezt követően a szöveteket optimális nyugalomba (4 g) helyeztük, majd hagytuk körülbelül 1 órán át egyensúlyi helyzetbe kerülni, mielőtt a tesztvizsgálati vegyületet alkalmaztuk. Az izometrikus összehúzódásokat az erő gramm-érték változásával mértük Beckmann Dynograph segítségével, amelyben Statham UC-3 átalakítót alkalmaz tünk.
Látszólagos antagonista disszociációs állandó meghatározása: Szerotoninra és más agonista vegyületekre való nem-kumulatív összehúzódási koncentráció függvénygörbéket határoztunk meg a fundusban a koncentráció lépésenkénti változtatásával és növelésével úgy, hogy az előzőén alkalmazott koncentrációkat minden 15-20 percen belül kimostuk. Valamennyi agonista koncentrációt a szövettel körülbelül 2 percen át érintkeztettük és az egyes vegyületek maximális válaszfüggvényét, és azt is meghatároztuk, hogy ezt a válászfüggvényt mely koncentráció eredményezi. Az ED50 értékeket tekintettük olyan agonista koncentrációnak, amely a maximális hatás célkoncentrációja az összehúzódás vonatkozásában. Miután a kontroll válaszfüggvényeket meghatároztuk, a szöveteket a puffer anyag vagy az antagonista megfelelő koncentrációjával inkubáltuk 1 óra időtartamon át. A szerotoninra adott válászfüggvényt az egyes antagonisták jelenlétében megismételtük. A koncentráció válaszfüggvényt csak egy agonista esetében vizsgáltuk, valamint egy • β·· · ·· ·· • · · · · • « · · · · ·· * · ♦ · · · ·♦ ·· ·· ·
- 252antagonista esetében határoztuk meg egy-egy szövetminta esetében. Általában az egymást követő agonista válaszfüggvényeket pufferkezelés jelenlétében nem változtattuk (az átlagos dózisarány 1,28 + 0,21 érték volt).
A látszólagos antagonista disszociációs állandó (KB) értékét minden egyes antagonista koncentráció esetében az alábbi egyenlet segítségével határoztuk meg:
KB = ( B] / (dózisarány - 1) , ahol [ B] az antagonista koncentrációja és a dózisarány az EDrl0 értéke az antagonista jelenlétében, osztva a kontroll ED20 értékkel. Általában párhuzamos eltolódást tapasztalnunk a koncentráció-válaszfüggvény görbékben az antagönisták jelenlétében. Az eredményeket a KB érték negatív logaritmusában fejeztük ki (azaz -lóg KB) . A számításokat ismert eljárásokkal végeztük.
Bizonyos találmány szerinti vegyületek esetében nyert in vitro teszvizsgálat eredményeit a II. táblázatban adjuk meg. A
II. táblázat értékeit -lóg KB ± standard hiba (adat-szám értékben fejeztük ki) . Az 5-HT2B érték az antagonista negatív lóg koncentrációját jelenti, amely kétszeres dextrális eltolódást okoz a koncentráció válaszfüggvényben a szerotoninnal kapcsolatban patkánygyomor fundus esetében, amely fundus 5-HT2B receptorokkal médiáit. Ehhez hasonlóan az 5-HT2A érték az antagonista koncentrációjának negatív lóg értéke, amely kétszeres dextrális eltolódást okoz a koncentráció válászfüggvényben szerotoninnal kapcsolatban patkány nyaki vénában, amely vénát az 5-HT2A receptorok mediálják. A vak minták
- 253értékei a II. táblázatban azt mutatják, hogy a vegyületet adott tesztvizsgálatban nem vizsgáltuk.
• · · ···· «· • · * • ··· • · · · · ♦ · β
···
- 254 II. TÁBLÁZAT
példa száma 5-HT2B (Fundus) 5-HT2a (Jugular)
9.00 ± 0.07 (3)
Jl 3.73 ± 0.24 (4)
4 3.92 ±0.29 (4)
7
6 9 . 6 0 ± 0 . 13 ( 7 )
7 9.02 ±0.35 (3)
8 3.45 ± 0.24 (3)
q 9.30 ± 0.12 (7)
10 9.22 ± 0.05 ( 3 )
ü <7.52 (4)
12 9.29 ± 0.18 (4 )
13 8 . 50 ± 0.13 (4)
14 9.61 ± 0.22 (5)
15 9.34 ± 0.12 (3)
16 9.71 ± 0.14 (6) 8.15 ± 0.28 (3)
17 9.46 ± 0.11 (6) 7.66 ± 0.13 (4)
18 8.80 ± 0.17 (3)
19 10.12 ± 0.18 (3 )
20 9.48 ± 0.30 (4) 7.21 ± 0.20 (4)
21
22 8.21 ± 0.43 (3)
23
24
25
26
27
28 8.55 ± 0.10 (4)
29 8.12 ± 0.16 (7)
30 8.89 ± Q.12 (4)
31 8.95 ±0.17 (3) 7.29 ± 0.09 (4)
32
·« ·*·· ·· «· • · · » · · ··· · ··· ··· • « - · · ·
- 255 II. TÁBLÁZAT (folytatás)
példa száma 5-HT2b (Fundus) 5-HT2A (Jugrular)
33
34 9.42 ± 0.18 (5)
35 9.06 ± 0.27 (3)
36 9.80 ± 0.15 (4) 8.14 ± 0.10 (6)
37 9.19 ± 0.14 (4)
38
39 8.32 ± 0.17 (3)
40 9.75 ± 0.11 (6)
41 9.81 ± 0.18 (3) 7.94 ± 0.15 (6)
42 9.56 ± 0.22 (3)
43 9.44 ± 0.16 (6)
44 8.40 ± 0.40 (3)
45 8.14 ± 0.32 (3)
46 9.37 ± 0.11 (8) 8.22 ± 0.07 (12)
47
48 * *
49 *10.41 ± 0.22 (5)
50 8.40 ± 0.28 (3)
51 9.75 ± 0.11 (8) 8.07 ± 0.10 (8)
52 *9.10 ± 0.28 (3)
53 ★ ★
54 * *
55 8.95 ± 0.07 (4 )
56 *7.53 ± 1.08 (4)
57 <8.0 (3)
58 <7.52 (4)
59 9.69 ± 0.21 (7)
60 8.92 ± 0.04 (4)
61 8.44 ± 0.22 (4)
62 8.58 ± 0.23 (3)
63 9.09 ± 0.23 (3)
64 9.73 ± 0.05 (3)
közelítő érték nem kompetitív inhibitorok 30 nM koncentrációban ti ···· »t
Laboratory Supplv,
- 256In vitro funkcionális tesztvizsgálat:
Sprague-Dawley patkányokat (200-250 g;
Indianapolis, IN) nyaki diszlokációval elpusztítottunk, majd a distális vastagbél 8 cm-es szegmensét kimetszettük és ezek után jegesen hűtött, módosított Krebs oldattal mostuk, amely mosóoldat összetétele az alábbi volt (mmól): NaCl: 118,3; KC1: 4,6; CaCl:.H70: 1,6; KH2PO,, : 1,2; MgSO4 : 1,2; desztróz: 10,0 és
NaHCO,: 24,8. Ezt követően a vastagbél mintát üvegrúdra vittük és a hosszanti bélterület plexihez kötött izomréteget eltávolítottuk és szervfürdőbe helyeztük. A szervfürdő a fent leírt Krebs oldat volt, amelyet 37°C hőmérsékleten tartottunk, valamint 95 ! O2 és 5 % CO2 atmoszférában egyensúlyba hoztuk. A szöveteket 2 g feszültség alá helyeztük, majd 1 órán át hagytuk, hogy stabil állapotba kerüljenek. Az izometrikus összehúzódásokat gramm-erő változásban mértük egy FTO3 átalakítót alkalmazva, továbbá egy MI számítógéppel vezérelt Dynograph rendszer alkalmazásával. A kumulatív összehúzódási-válaszgörbét szerotoninnal szemben úgy mértük, hogy a koncentrációt lépésenként növeltük miután az előző koncentráció értéket - amelyet 10-15 percen át alkalmaztunk - minden alkalommal kimostuk. Valamennyi agonista koncentráció alkalmazásakor a hatóanyagot a szövettel 5 percen át érintkéztettük. Az az egyes koncentrációk esetében a maximális válaszfüggvényt meghatároztuk és digitálisan rögzítettük. Az ED50 értéknek azt az értéket tekintettük, amellyel az agonista koncentráció esetében a maximális összehúzódás fél értékét értük el. A kontroll válászfüggvények után a szöveteket megfelelő koncentrációjú • ·
- 257antagonista anyaggal 15 percen át inkubáltuk. A szerotoninra adott válaszfuggvényt ezután az antagonista anyag jelenlétében megismételtük. A koncentráció-válaszfüggvényt csak egy antagonista koncentráció esetében mértük egyetlen szövetminta vonatkozásában. A látszólagos antagonista disszociációs állandóakt (KB) minden egyes antagonista koncentrációra meghatároztuk az alábbi egyenlet szerint:
KB = [ B] / (dózisarány - 1) , ahol [ B] jelentése az antagonista koncentrációja és a dózisarány az agonista anyag ED50 értéke az antagonista jelenlétében, osztva a kontroll ED,-0 értékkel. Az eredményeket a KD érték negatív logaritmusában fejeztük ki (azaz -lóg KB) Br. J. Pharmacol·.
Methods 4:4L65, (1980) .
A fent leírt funkcionális in vitro tesztvizsgálatot alkalmaztuk a találmány szerinti vegyületek esetében. Az eredményeken, amelyeket az in vitro funkcionális tesztvizsgálatban nyertünk, a III. táblázatban mutatjuk be. Az eredményeket ρΚχ pA2 (-lóg K3) értékekben fejeztük ki. A táblázat olyan kísérletek eredményeit mutatja be, amikor azokat a vegyületeket vizsgáltuk, amelyeket a radioligand tesztvizsgálatban a fentiekben is alkalmaztunk (pKi( illetve az in vitro funkcionális tesztvizsgálati eljárásban alkalmazott fent leírt vegyületeket is használtutuk pA2) .
• · • · ·
- 258III. TÁBLÁZAT
vegyület pK, _£A2
7 3. példa 7,85 8,9
49. példa 8,4 8,2
20. példa 8,51 7,8
72. példa 7,8 7,5
41. példa 8, 19 7,2
17. példa 8,09 6,2
22. példa 8,27 4,8
7-metil-8-klór-l,2,3,4-tetrahidro-
-9H-pirido[ 3, 4 — to] indol 8,57 8, 3
6-bróm-1,2, 3,4-tetrahidro-9H-pi-
r ido( 3, 4 -b] indol 7,21 8,2
6-klór-l,2, 3,4-tetrahidro-9H-piri-
do[ 3,4-b] indol 7, 15 7,2
In vívó tesztvizsgálatok:
Sprague-Dawley patkányokat (250-300 g) éheztettünk éjszakán át. Ezt követően a patkányokat uretán (250 mg) intraperitoneális adagolásával érzéstelenítettük. Azután a hasi üreget felnyitottuk, majd egy szalag mérőátalakítót varrtunk a vastagbél bélfodorral szembeni területére. Az átalakítót úgy állítottuk be, hogy ez a körkörös izomkontrakciót mérje. Az állatok testhőmérsékletét megfelelő melegítő lappal tartottuk fenn. Ezt követően intravénás katétert ültettünk be a nyaki vénába abból a célból, hogy a hatóanyag adagolását ezen keresztül megoldjuk. A nyaki verőér vérnyomását ugyancsak mértük. A szalag • ·
- 259mérőátalakító kimenő jelét Beckman Dynopraph segítségével rögzítettük. Az alapvonal motilitást 30 percen át mértük. A 30 perces időtartam végén egy hordozóanyag kontroll dózist adagoltunk és a motilitást további 15 percen át mértük. Egy szerotonin dózis válaszfuggvény fejlődött ki. Egymás után egyre magasabb dózisú szerotonint adagoltunk 15 percen időtartamon belül a kísérleti állatoknak. A E50 dózisértéket számítottuk, amely a maximális kontrakciót okozó dózis fél értéke. Az antagonista kísérletekben egy korábban alkalmazott ED50 dózisértéket adagoltunk abból a célból, hogy a kísérlet felépítését és működését ellenőrizzük. Ezt követően megfelelő antagonista dózist adagoltunk. A motilitást 15 percen át rögzítettük. A 15 perc időtartamú rögzítést követően ED50 dózist adagoltunk. A motilitást úgy értékeltük, hogy a kontrakciók számát mértük, majd ezeket a kontrakciók amplitúdójával szoroztuk egy adott időtartam alatt, hogy egy motilitás indexet határozzunk meg. A százalékos inhibiálás értékét a hordozóanyaggal kifejtett válászfüggvény (amelyben antagonistát nem alkalmaztunk) alapján számítottuk. Minimálisan három patkányt alkalmaztunk minden egyes koncentráció, illetve adatfelvétel esetén és a különféle állatokból nyert adatokat egyesítettük és igy az ED50 értékeket meghatároztuk.
A találmány szerinti vegyületekről kimutattuk, hogy in vivő eljárásban a fentiek szerint alkalmazva aktívak, például a 73. példa szerinti vegyület esetében az ED50 érték i.v. adagolással

Claims (37)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás a nem szokásos vagy nem működő 5-HT2B receptorstimulálás működéssel kapcsolatos betegségben vagy erre érzékeny emlős kezelésére, azzal jellemezve, hogy olyan vegyület hatásos mennyiségét adagoljuk, amely az 5-HToB receptorral kölcsönhatásba lép, ahol
    Q jelentése hidrogénatom vagy (CHR2)R4 általános képletű csoport;
    Rl j e 1 e n t é s e hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport; R·' jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport; 7 RJ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
    R'1 jelentése 5-8 szénatomos cikloalkilcsoport, szubsztituált 5-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 5-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, szubsztituált 5-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, biciklusos csoport vagy szubsztituált biciklusos csoport;
    A jelentése (Ha) általános képletű csoport, (Illa) általános képletű csoport vagy (IVa) általános képletű csoport, ahol
    R es R jelentese egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, halogénatom, halogén-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, halogén- (2-6 szénatomos alkenil)-csoport, -COR5 általános képletű csoport, 1-10 szénatomos alkanoilcsoport, -CO2R5 általános képletű csoport, (1-6 szénatomos alkil)m-aminc-csoport, nitrocsoport, -SR5 általános képletű csoport vagy -OR5 általános képletű csoport;
    m jelentése 1 vagy 2 egész szám;
    - 261 R’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    R’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    R3 jelentése egymástól függetlenül lehet R6 általános képletű csoport, szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport,
    3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkil- (1-3 szénatomos alkilcsoport), 5-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, szubsztituált 5-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, 5-8 szénatomos cikloalkenil-(1-3 szénatomos alkil)· -csoport, 7-20 szénatomos aril-alkil-csoport, vagy
    R,! és R’ jelentése az A csoporthoz tartozó szénatommal együttesen együtt egy 5-8 tagú szénatomból álló gyűrű, a (II) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, halogénatom, halogén-(2-6 szénatomos alkil)-csoport, halogén-(1-6 szénatomos alkenil ) -csoport , -COR5 általános képletű csoport, 1-10 szénatomos alkanoilcsoport, -CO2R5 általános képletű csoport, (1-6 szénatomos alkil)m-amino-csoport, nitrocsoport, -SR5 általános képletű csoport, -OR5 általános képletű csoport, szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport,
    3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-8 cikloalkil-(1-3 szénatomos alkil)-csoport, 5-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, szubsztituált 5-8 szénatomos cikloakenilcsoport, 5-8 szénatomos cikloalkenil-(1-3 szénatomos alkil) -csoport és 7-20 szénatomos aril-alkil-csoport;
    R° jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    • · · ·
    - 262RJ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    EV és R‘! jelentése egymástól függetletnül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-(1-3 szénatomos alkil)-csoport, 5-8 szénatomos cikloalkenil-(1-3 szénatomos alkil)-csoport,
    7-20 szénatomos aril-alkil-csoport;
    RL1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, -OR5 általános képletű csoport, fluoratom, jódatom és klóratom;
    R1” jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, a (III) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben Rl“ jelentese 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy allilcsoport;
    RlJ jelentése oxigénatom vagy -N(RlJ)- általános képletű csoport;
    R‘J jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    R1'1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport és
    3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, amely hidroxilcsoport vagy metoxicsoport szubsztituenst tartalmaz, a (IV) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben R15' jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    R16 jelentése allilcsoport vagy 1-4 szénatomos egyenes szénláncú alkilcsoport;
    R17 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos egyenes szénláncú alkilcsoport;
    R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxicsoport vagy 1-4 szénatomos alkiloxi-csoport;
    m' jelentése 0, 1, 2 vagy 3 egész szám,
    - 263az (V) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben
    R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    jelentése allilcsoport vagy 1-4 szénatomos egyenes szénláncú alkilcsoport;
    jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos egyenes szénláncú alkilcsoport;
    R“ jelentése piridinilcsoport vagy imidazolilcsoport; alk jelentése kétvegyértékű szerves csoport, amely 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkánból származtatható le, a (VI) általános képletú vegyület, ahol az általános képletben
    R''J jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy allilcsoport; R4 jelentése 1-3 szénatomos hidroxi-alkil-csoport vagy 1-3 szénatomos dihidroxi-a1ki1-csoport ;
    R ’ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, a (VII) általános képletú vegyület, a (VIII) általános képletú vegyület, ahol az általános képletben jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, a (IX) általános képletú vegyület, ahol az általános képletben Yb jelentése a kapcsolódó szénatommal együttesen 5-tagú szubsztituált vagy szubsztituálatlan aromás, heterociklusos-gyúrú, amely lehet (c) általános képletú csoport, (d) általános képletú csoport;
    R26 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, allilcsoport vagy (a) képletú csoport;
    R jelentése hidrogénatom, 1-3 szenatomos alkilcsoport, allilcsoport, (a) képletű csoport vagy (CH2)n, -X általános képletú csoport;
    - 264• · · » ··· · · · n' jelentése 1-5 közötti egész szám;
    X kívánt esetben szubsztituált fenilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-3 szénatomos alkiltio-csoport;
    tV‘J és R' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkiltio-csoport, halogénatom, cianocsoport, fenilcsoport vagy együttesen jelentésük - (CH2) p' - általános képletű csoport;
    p'' jelentése 3-6 közötti egész szám;
    Ya jelentése -CH2- csoport, oxigénatom, -S(0)m,, általános képletű csoport;
    m' ' jelentése 0, 1 vagy 2 egész szám, és a (X) képletű vegyület.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol az (I), (IX) általános képletű vegyületet alkalmazzuk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, ahol a (IX) képletű (IX' ) általános képletű vegyületet, ahol az képletben
    R26, R^', R“3, R“9 és Ya jelentése a korábban megadott, (II) és a általános általános alkalmazzuk.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás, ahol a 2-(di-n-propil-amino)-8-(izotiazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin,
    2-(etil-amino)-8 - (izoxazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin, • · ·
    - 2652-(N-metil-N-benzil-amino)-8-(5-n-propil-l,2, 3-oxadiazol-4-i1)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin,
    2-(diallil-amino)-8-(pirazol-3-il)-l,2,3,4 -tetrahidro-naftaiin,
    2-(dieril-amino)-8-(1,2,3,4-oxadiazol-2-il)-1,2,3, 4-tetrarahidro-naftalán,
    2-(di-n-propil-amino)-8-(3-metoxi-pirid-2-il)-1,2, 3,4-tetrahidro-naftalin,
    2-(benzil-metil-amino)-8-(3-metoxi-pirid-2-i1)-1, 2, 3,4-tetrahidro-naftalin,
    2-(benzil-metil-amino)-8-(benzofurán-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin,
    2-(dimetil-amino)-8-(1,3,5-triazin-2-il)-1,2,3, 4-tetrahidro-naftalán,
    2-(di-ciklopropil-metil-amino)-8-(oxazol-4-il)-1,2, 3, 4-tetrahidro-nafzalin,
    2-(etil-amino)-8-(1,2,3-oxadiazol-4-il)-tio-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin,
    2-(n-butil-amino)-8-(5-metoxi-pirimidin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin,
    2-(di-n-propil-amino)-8-(5-klór-oxazol-2-il) -1,2,3,4-tetrahidro-nafzalin,
    2-(di-n-propil-amino)-8-(pirimidin-2-il)-1,2, 3, 4-tetrahidro-naftalin,
    2-(di-n-propil-amino)-8-(2-amino-pirimidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin,
    2-(di-n-propil-amino)-8-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin, • · · ·
    - 2662 -(di-n-propil-amino)-8-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin,
    2-(di-n-propil-amino)-8-(pirazin-2-il)-1,2,3,4 -tetrahidro-naftaiin,
    2-(di-n-propil-amino)-6-(bróm-pirazin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro - na f t 1 i η ,
    2-(di-n-propil-amino)-8 - (benzotiazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin,
    2-(di-n-propil-amino)-8-(benzoxazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin,
    2- (di-n-propil-amino)-8-(indol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-nafLalin,
    3- (di-n-propil-amino)-5-izoxazol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin,
    3-(di-n-propil-amino)-5-izoxazol-2-il)-kromán,
  5. 5-(izoxazol-5-il)-3-(dipropil-amino)-kromán,
    5-(3-metil-izoxazol-5-il)-3-(dipropil-amino)-kromán,
    5-(4-metil-izoxazol-5-il)-3-(dipropil-amino)-kromán,
    5-(3, 4-dimetil-izoxazol-5-il)-3-(dipropil-amino)-kromán,
    5-(3-metil-izoxazol-5-il)-3-(dipropil-amino)-tiokromán,
    5-(4-metil-izoxazol-5-il)-3-(dipropil-amio)-tiokromán,
    5-(3, 4-dimetil-izoxazol-5-il)-3-(dipropil-amino)-tiokromán és
    8- (4, 5, 6, 7-tetrahidro-benz[ c] izoxazol-l-il) -2- (dimetil-amino) -tetrahidro-naftalin vegyületeket, gyógyszerészetileg elfogadható sóikat vagy szolvátjaikat alkalmazzuk.
    • · ·
    - 2675. A 2. igénypont szerinti eljárás, ahol az (I) általáno képletű vagy (II) általános képletű vegyületeket alkalmazzuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol az 5-HTreceptorral kölcsönható vegyületként egy 5-HT2B receptor antago nista vegyületet alkalmaztunk.
  7. 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, ahol a
    7-bróm-8-meti1-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol,
    6-1zopropí1-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol,
    5- klór-8-etoxi-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol,
    6- klór-7-meti1-8-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol,
    5- (dimetil-amino)-8-hidroxi-1,2,3,4 -tetrahidro-9H-p i rido( 3, 4-b] indol,
    6- nitro-8-butil-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol,
    7- ciklohexil-8-hidroxi-l,2,3,4-tetrhidro-9H-pirido( 3,4-b] indol,
    6-[ 3-metil-ciklohexil] -8-metil-l,2,3, 4-tetrahidro-9H-pirido[ 3, 4-b] indol,
    6-benzil-8-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol,
    5- (ciklohexil-metil)-8-klór-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3, 4-b] indol,
    6- karboxi-8-bróm-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol,
    6-etoxi-8-izopropí1-3-metil-l,2,3,4-tétrahidro-9H-pirído[ 3, 4-b] -indol,
    6,8-diklór-4-(naftil-metil)-l,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido-
    - 268[ 3, 4-b] indol,
    6.8- dimetil-3,4-dimeti1-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido( 3,4-b]indoi,
    7.8- difluor-2(N)-metil-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b]indol,
    6.8- dibutil-2(N)-(ciklopropil-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol,
    6.8- dibróm-2(N)-(ciklohexil-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol,
  8. 8-klór-2(N)-benzil-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol,
    8-fluor-4-meti1-2(N)-ciklohexil-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3, 4-b] indol,
    6-(metil-amino)-8-klór-3-izopropil-1,2, 3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol és
    6-(klór-metil)-8-klór-1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[ 3,4-b] indol vegyületeket vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat vagy szolvátjaikát alkalmazzuk.
    8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol a kezelt betegség lehet vizeletkiválasztási inkontinencia, húgyhólyagrendellenesség, uterin rendellenesség, szívérrendszeri betegség, légzőrendszerin betegség, valamint funkcionális bélbetegség.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, ahol funkcionális bélbetegséget kezelünk.
    ·· ···· ·· · · • · · · β · • · · · ··· ···
    - 26910. A 9. igénypont szerinti eljárás, ahol olyan funkcionális bélbetegséget kezelünk, amely lehet egy vagy több alábbi betegség: irritábilis bélszindróma, ichalsia, hipertóniás alsó nyelőcsövi záróizom betegség, tachygastria, hipermotilitás, amely irritábilis bélszindrómával kapcsolatos, valamint székrekedés.
  10. 11. A 2. igénypont szerinti eljárás, ahol olyan betegséget kezelünk, amely lehet vizeletinkontinencia, húgyhólyagrendellenesség, uterin rendellenesség, szívérrendszeri betegség, légzőrendszeri betegség, valamint funkcionális bélbetegség.
  11. 12. A 8. igénypont szerinti eljárás, ahol a szívérrendszeri betegséget kezeljük.
  12. 13. A 8. igénypont szerinti eljárás, ahol a húgyhólyag betegséget vagy vizeletinkontinencia betegséget kezeljük.
  13. 14. A 8. igénypont szerinti eljárás, ahol a légzőrendszeri betegséget kezeljük.
  14. 15. A 8. igénypont szerinti eljárás, ahol migrénes fejfájás betegséget kezelünk.
  15. 16. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol a (III), (IV), (V) vagy (VI) általános képletű vegyületet alkalmazzuk.
    - 27017. Eljárás 5-HT2B receptor bolokkálására emlősökben, azzal jellemezve, hogy az emlősnek az (I), (II), (III), (IV), (V) , (VI), (VII), (VIII), (IX) vagy (X) fent megadott általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja 5-HT23 receptor blokkolásában hatásos dózisát adagolj uk.
  16. 18. Eljárás valamely 5-HT2B receptor szelektív blokkolására emlősökben, azzal jellemezve, hogy az ilyen emlősnek az (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) és (IX) fenti általnos kepletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja 5-HT2b szelektív blokkolására alkalmas mennyiségét adagoljuk.
  17. 19. Eljárás emberekben 5-HT2B receptor blokkolására, azzal jellemezve, hogy a betegnek (humán) az (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) és (IX) általános képletű vegyület, amely a fent megadott, vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja 5-HT2B blokkolásában aktív dózisát adagoljuk.
  18. 20. Gyártott termék, azzal jellemezve, hogy valamely csomagolóanyag és egy vagy több gyógyszerészeti hatóanyagot tartalmaz a csomagolóanyagon belül, ahol a gyógyszerészeti hatóanyag alkalmas az 5-HT2B módosítással kapcsolatos betegségek kezelésére és lehet az (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) és (X) általános képletű fent megadott vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja, továbbá a csomagolóanyag jelzést tartalmaz, amely bemutatja, hogy a
    - 271 fenti gyógyszerészeti halóanyag alkalmas az 5-HT2B receptor stimulálás működőképtelen vagy abnormális állapotával kapcsolatos betegség kezelésére.
  19. 21. A (XI) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja, ahol az általános képletben
    Q' jelentése hidrogénatom, R3'1 általános képletű vagy (CHR2)R4 általános képletű csoport;
    jelentése spiro-biciklusos-csoport, szubsztituált spiro-biciklusos-csoport, biciklusos-csoport vagy szubsztituált biciklusos-csoport;
    jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos akilcsoport;
    R
    R'2
    R3
    R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport; jelentése 5-8 szénatomos cikloalkilcsoport, szubsztituált
    5-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 5-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, szubsztituált 5-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, biciklusos-csoport vagy szubsztituált biciklusos-csoport ;
    A jelentése (Ila) általános képletű csoport, (IHa) általános képletű csoport vagy (IVa) általános képletű csoport, ahol
    Rd és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, halogénatom, halogén-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, halogén- (2-6 szénatomos alkenil)-csoport, COR5 általános képletű csoport, 1-10 szénatomos alkanoilcsoport, CO2R5, általános képletű csoport, (1-6 szénatomos alkil)m-amino9 9
    - 272
    -csoport, nitrocsoport, -SR5 általános képletű csoport vagy OR,, általános képletű csoport;
    jelentése 1 vagy 2 egész szám;
    jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    ,6 m
    R?
    R5'
    R3 jelentése egymástól függetlenül R általános képletű csoport, szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-(1-3 szénatomos alkil)-csoport, 5-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, szubsztituált 5-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, 5-8 szénatomos cikloalkenil-(1-3 szénatomos alkil ) -csoport , 7-20 szénatomos aril-alkil-csoport vagy
    R(> és R( jelentése az A csoporthoz tartozó szénatommal együttesen 5-8-tagú szénatomokból álló gyűrű;
    R30 és RJÍ jelentése együttesen 3-8-tagú szénatomokból álló gyűrű vagy ,31
    RJ és R' jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport.
  20. 22. A 21. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben R30 és R31 jelentése együttesen 3-8 tagú szénatomot tartalmazó gyűrű.
    A 22. igénypont szerinti vegyület, ahol Q jelentése (CHR2)R4 általános képletű csoport.
    - 27324. A 23. igénypont szerinti vegyület, ahol R1 jelentése biciklusos csoport vagy szubsztituált biciklusos csoport.
  21. 25. A 22. igénypont szerinti vegyület, ahol Q jelentése R34 csoport.
  22. 26. A 25. igénypont szerinti vegyület, ahol A jelentése (IV) általános képletű csoport.
  23. 27. A 21. igénypont szerinti vegyület, ahol R30 és R!i jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport; Q jelentése (CHR2)RZ, általános képletű csoport.
  24. 28. A 27. igénypont szerinti vegyület, ahol R jelentése biciklusos csoport vagy szubsztituált biciklusos csoport.
  25. 29. A 21. igénypont szerinti vegyület, ahol RL jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 5-8 szénatomos cikloalkenil-(1-3 szénatomos alkil)-csoport.
  26. 30. A 29. igénypont szerinti vegyület, ahol R30 és R31 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport.
  27. 31. A (XII) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja, ahol az általános képletben
    - 274A jelentése (Ha) általános képletű csoport, (Illa) általános képletű csoport vagy (IVa) általános képletű csoport, ahol
    Ru és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, halogénatom, halogén-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, halogén-(2-6 szénatomos alkenil)-csoport, COR5 általános képletű csoport, 1-10 szénatomos alkanoilcsoport, CO2R5, általános képletű csoport, (1-6 szénatomos alkil)m-arnino-csoport, nitrocsoport, SR5 általános képletű csoport vagy OR5 általános képletű csoport;
    m jelentése 1 vagy 2 egész szám;
    R'1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, halogénatom, halogén-(2-6 szénatomos alkil)-csoport, halogén-(1-6 szénatomos alkenil ) -csoport , COR5 általános képletű csoport, 1-10 szénatomos alkanoilcsoport, CO2R5, általános képletű csoport, (1-6 szénatomos alkil)-„-amino-csoport, nitrocsoport,
    -SRi. általános képletű csoport, OR5 általános képletű csoport, szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport,
    3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkil- (1-3 szénatomos alkil)-csoport, 5-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, szubsztituált 5-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, 5-8 szénatomos cikloalkenil-(1-3 szénatomos alkil) -csoport és 7-20 szénatomos aril-alkil-csoport;
    R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    R6 és R' jelentése az A csoporthoz tartozó szénatommal együttett «··· 4 · 4· • · · · · · ·····«···· * · · · · ·
    - 275sen 5-8-tagú szénatomból álló gyűrű;
    j 1
    R es R‘' jelentese egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-(1-3 szénatomos alkil)-csoport, 5-8 szénatomos cikloalkenil-(1-3 szénatomos alkil)-csoport,
    7-20 szénatomos aril-alkil-csoport;
    R1' jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, OR5, általános képletű csoport, fluoratom, brómatom, jódatom vagy klóra tóm;
    7 fi ?!
    R ' és R jelentése együttesen 3-8-tagú szénatomból álló gyűrű vagy
    Ri() és Rn jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport.
    Ezen túlmenően a találmány tárgya eljárás emlősökben 5-HT2B receptor blokkolására, melyre jellemző, hogy az (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) és (X) fent megadott vegyületek 5-HT2B receptorhoz kötődő hatásos dózisát adagoljuk vagy ezen vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy szolvátját alkalmazzuk.
  28. 32. A 31. igénypont szerinti vegyület, ahol R30 és R31 jelentése együttesen 3-8 tagú szénatomot tartalmazó gyűrű.
  29. 33. A 32. igénypont szerinti vegyület, ahol R9 és R10 jelentése egyenként hidrogénatom.
    • ·♦
    - 276
  30. 34. A 31. igénypont szerinti vegyület, ahol A jelentése (Ha) általános képletű csoport vagy (Illa) általános képletű csoport.
  31. 35. A 31. ignypont szerinti vegyület, ahol A jelentése (IV) általános képletű csoport; R6, R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, COR5 általános képletű csoport, 1-10 szénatomos alkanoilcsoport, CO2R5, általános képletű csoport, (1-6 szénatomos alkil)m-arnino-csoport, nitrocsoport, valamint -SR,s általános képletű csoport, azzal a feltétellel, hogy R', R' és R3 legalább egyike 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, COR5 általános képletű csoport, 1-10 szénatomos alkanoilcsoport, CO2R5. általános képletű csoport, (1-6 szénatomos alkilm-arnino-csoport, nitrocsoport vagy -SR5 általános képletű csoport.
  32. 36. A 35. igénypont szerinti vegyület, ahol R30 és Rj1 jelentése együttesen 3-8 tagú szénatomot tartalmazó gyűrű.
  33. 37. Eljárás 5-HT2B receptor stimulálás rendellenes vagy működőképtelen állapotával kapcsolatos betegség vagy erre érzékeny beteg kezelésére, azzal jellemezve, hogy a betegnek az 5-HT2b receptorral kölcsönható vegyület hatásos mennyiségét adagoljuk, amely vegyület lehet a (XI) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik vagy szolvátjaik, ahol az általános képletben
    Q' jelentése hidrogénatom, R34 általános képletű csoport vagy ·· «··· ··
    - 27734
    R
    R2
    R3
    R'1 (CHRÓ R.j általános képletű csoport;
    jelentése spiro-biciklusos-csoport, szubsztituált spiro-biciklusos csoport, biciklusos csoport vagy szubsztituált biciklusos csoport;
    jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport; jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport; jelentése 5-8 szénatomos cikloalkilcsoport, szubszoituált
    5-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 5-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, szubsztituált 5-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, biciklusos csoport vagy szubsztituált biciklusos csoport;
    jelentése (Ha) általános képletű csoport, (Illa) általános képletű csoport vagy (IVa) általános képletű csoport, ahol
    R° és r' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, halogénatom, halogén-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, halogén-(2-6 szénatomos alkenil)-csoport, COR5 általános képletű csoport, 1-10 szénatomos alkanoilcsoport, CO2Ry általános képletű csoport, (1-6 szénatomos alkil)m-amino-csoport, nitrocsoport, -SR5 általános képletű csoport vagy OR5 általános képletű csoport;
    m jelentése 1 vagy 2 egész szám;
    RJ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    RJ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    R3 jelentése egymástól függetlenül R6 általános képletű cső♦ · «··· «· »* • · · · · · • ·· · ««· ··· • · · · · ·
    - 278port, szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-(1-3 szénatomos alkil)-csoport, 5-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, szubsztituált 5-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, 5-8 szénatomos cikloalkenil-(1-3 szénatomos alkil ) -csoport , 7-20 szénatomos aril-alkil-csoport, vagy
    Ra és R' jelentése az A csoporthoz tartozó szénatommal együttesen 5-8-tagú szénatomból álló gyűrű;
    R‘ és R' jelentése együttesen 3-8-tagú szénatomból álló gyűrű;
    R3° és R'1 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport, és a (XII) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik vagy szolvátjaik, ahol az általános képletben A jelentése (Ila) általános képletű csoport, (Illa) általános képletű csoport vagy (IVa) általános képletű csoport, ahol R és R' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, halogén- (1-6 szénatomos alkil)-csoport, halogén-(2-6 szénatomos alkenil)-csoport, COR5 általános képletű csoport, 1-10 szénatomos alkanoilcsoport, CO2Rs' általános képletű csoport, (1-6 szénatomos alkil)ra-amino-csoport, nitrocsoport, -SR5 általános képletű csoport vagy OR5 általános képletű csoport;
    m jelentése 1 vagy 2 egész szám;
    g
    R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, halogénatom, halogén-(2-6 szénatomos alkil)-csoport, halogén-(1-6 szénatomos alkenilcsoport, COR5 általános képletű csoport, 1-10 szénatomos al279kanoilcsoport, CO2R5, általános képletű csoport, (1-6 szénatomos alkil)m-arnino-csoport, nitrocsoport, -SR5 általános képletű csoport, 0Ry általános képletű csoport, szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-8 szénatomos cilloakil-csoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-(1-3 szénatomos alkil)-csoport, 5-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, szubsztituál 5-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, 5-8 szénatomos cikloalkenil-(1-3 szénatomos alkil)-csoport vagy 7-20 szénatomos aril-alkil-csoport;
    jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    Rh és R jelentése az A csoport szénatomjaival együttesen 5-8 tagú szénatomot tartalmazó gyűrű;
    R5 és R10 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénacomos alkilcsoport, szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-(1-3 szénatomos alkil)-csoport, 5-8 szénatomos cikloalkenil-(1-3 szénatomos alkil)-csoport, 7-20 szénatomos aril-alkil-csoport;
    jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 0R5, általános képletű csoport, fluoratom, brómatom, jódatom vagy klóratom;
    R30 és R31 jelentése együttesen 3-8 tagú szénatomot tartalmazó gyűrű; vagy ,31
    R30 és RJi jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport; vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik vagy szolvátjaik.
    ···
    - 28038. A 37. igénypont szerinti eljárás, ahol az 5-HT,B receptorral kölcsönható vegyületként egy 5-HT2B receptor antagonista vegyületet alkalmazunk.
  34. 39. Eljárás 5-HT2B receptor inhibiálására emlősökben, azzal jellemezve, hogy az emlősöknek a (XI) vagy a (XII) általános képletű fent leírt vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy szolvátját adagoljuk 5-HT2B receptor blokkoló dózisban.
  35. 40. Szelektív eljárás az 5-HT2B receptor blokkolására emlősökben, azzal jellemezve, hogy az emlősöknek a (XI) és (XII) fent leírt általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja 5-HT2B szelektív inhibiáló mennyiségét adagoljuk.
  36. 41. Eljárás emberekben 5-HT2B receptor inhibiálására, azzal jellemezve, hogy a kezelt embernek a (XI) vagy a (XII) fent megadott általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja 5-HT2B blokkoló mennyiségét adagolj uk.
  37. 42. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy ez a (XI) vagy a(XII) fent megadott általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy szolvátját tartalmazza, továbbá egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
HU9602482A 1994-03-11 1995-03-10 Indole-, pyrido-indole-, indolo-quinoline- and benzo-pyrido-indole-derivatives, method for treating 5ht2b receptor related conditions, pharmaceutical compositions containing them HUT75522A (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21262294A 1994-03-11 1994-03-11
US08/380,565 US5663178A (en) 1995-02-06 1995-02-06 Tetrahydro-beta carbolines
US08/380,566 US5688807A (en) 1994-03-11 1995-02-06 Method for treating 5HT2B receptor related conditions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9602482D0 HU9602482D0 (en) 1996-11-28
HUT75522A true HUT75522A (en) 1997-05-28

Family

ID=27395770

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9602482A HUT75522A (en) 1994-03-11 1995-03-10 Indole-, pyrido-indole-, indolo-quinoline- and benzo-pyrido-indole-derivatives, method for treating 5ht2b receptor related conditions, pharmaceutical compositions containing them

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0749313A4 (hu)
JP (1) JPH09510216A (hu)
CN (1) CN1148340A (hu)
AU (1) AU679635B2 (hu)
CA (1) CA2185236A1 (hu)
CZ (1) CZ264996A3 (hu)
FI (1) FI963571A (hu)
HU (1) HUT75522A (hu)
IL (1) IL112958A0 (hu)
NO (1) NO963785L (hu)
WO (1) WO1995024200A1 (hu)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5457101A (en) * 1994-06-03 1995-10-10 Eli Lilly And Company Thieno[1,5]benzoidiazepine use
CA2218143A1 (en) * 1995-04-18 1996-10-24 Eli Lilly And Company Method for using ergoline compounds to effect physiological and pathological functions at the 5-ht7 receptor
GB9523999D0 (en) 1995-11-23 1996-01-24 Lilly Co Eli Indolyl neuropeptide y receptor antagonists
AU724646B2 (en) * 1996-03-15 2000-09-28 Eli Lilly And Company Method of treating common cold or allergic rhinitis
US5880134A (en) * 1996-03-20 1999-03-09 Eli Lilly And Company Method for using ergoline compounds to effect physiological and pathological functions at the 5-HT7 receptor
US5886003A (en) * 1996-03-25 1999-03-23 Eli Lilly And Company Methods of treating or ameliorating the symptoms of venomous bites and stings
JP2001508759A (ja) * 1996-03-25 2001-07-03 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 片頭痛の処置法
TR199801910T2 (xx) * 1996-03-25 1998-12-21 Eli Lilly And Company Tetrahidrobetakarbolin bile�ikleri.
AU4856600A (en) 1999-05-18 2000-12-05 Synaptic Pharmaceutical Corporation Use of agonists or antagonists of the 5-ht7 receptor to treat disorders of the bladder
ATE303987T1 (de) 1999-05-24 2005-09-15 Mitsubishi Pharma Corp Phenoxypropylamin-derivate
US6444477B1 (en) * 2000-11-28 2002-09-03 Pharmagene Laboratories Limited Assay method for detecting 5-HT2B antagonists
GB0203412D0 (en) 2002-02-13 2002-04-03 Pharmagene Lab Ltd 5-HT 2B receptor antagonists
DE602004016491D1 (de) * 2003-05-09 2008-10-23 Esteve Labor Dr Verwendung von sulfonamid-derivate zur herstellung eines medikaments für die vorbeugung oder behandlung von essstörungen
WO2006085510A1 (ja) * 2005-02-08 2006-08-17 Astellas Pharma Inc. 過敏性腸症候群の治療薬
CA2617473A1 (en) 2005-08-08 2007-02-15 Astellas Pharma Inc. Acylguanidine derivative or salt thereof
CA2642619A1 (en) * 2006-02-20 2007-08-30 Astellas Pharma Inc. Pyrrole derivative or salt thereof
CN104387382A (zh) 2008-03-24 2015-03-04 梅迪维新技术公司 吡啶并[3,4-b]吲哚和应用方法
ES2549005T3 (es) 2008-11-21 2015-10-22 Raqualia Pharma Inc Nuevo derivado de pirazol-3-carboxamida que tiene actividad antagonista del receptor 5-HT2B
TW201038569A (en) * 2009-02-16 2010-11-01 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9079904B2 (en) 2009-09-23 2015-07-14 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[3,4-B]indoles and methods of use
JP5791611B2 (ja) * 2009-09-23 2015-10-07 メディベイション テクノロジーズ， インコーポレイテッド ピリド［３，４−ｂ］インドールおよび使用方法
CA3017388C (en) 2016-04-01 2024-03-12 Zeno Royalties & Milestones, LLC Estrogen receptor modulators
CA3130767A1 (en) * 2019-02-27 2020-09-03 The Regents Of The University Of California N-substituted indoles and other heterocycles for treating brain disorders
EP3993787A4 (en) 2019-08-06 2023-07-12 Recurium IP Holdings, LLC ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS FOR THE TREATMENT OF MUTANTS
WO2023143393A1 (zh) * 2022-01-29 2023-08-03 上海科技大学 三并环类化合物、其制备方法和用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3492304A (en) * 1968-06-24 1970-01-27 Warner Lambert Pharmaceutical 5,6,7,7a,8,8a,9,10,12,12a-decahydro-11h-benz(b)indolo(3,2,1-ij) 1,5 naphthyridin-11-ones
DE3240514A1 (de) * 1982-10-29 1984-05-03 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4520024A (en) * 1983-02-11 1985-05-28 Eli Lilly And Company Method of selectively blocking peripheral vascular serotonergic receptors
EP0620222A3 (en) * 1993-04-14 1995-04-12 Lilly Co Eli Tetrahydro-beta-carbolines.
US5300645A (en) * 1993-04-14 1994-04-05 Eli Lilly And Company Tetrahydro-pyrido-indole

Also Published As

Publication number Publication date
CN1148340A (zh) 1997-04-23
WO1995024200A1 (en) 1995-09-14
HU9602482D0 (en) 1996-11-28
EP0749313A1 (en) 1996-12-27
CZ264996A3 (cs) 1998-01-14
FI963571A (fi) 1996-11-08
JPH09510216A (ja) 1997-10-14
NO963785L (no) 1996-11-01
AU2118695A (en) 1995-09-25
CA2185236A1 (en) 1995-09-14
AU679635B2 (en) 1997-07-03
EP0749313A4 (en) 2001-10-24
IL112958A0 (en) 1995-06-29
FI963571A0 (fi) 1996-09-10
NO963785D0 (no) 1996-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT75522A (en) Indole-, pyrido-indole-, indolo-quinoline- and benzo-pyrido-indole-derivatives, method for treating 5ht2b receptor related conditions, pharmaceutical compositions containing them
US5861425A (en) Indole-ethanamines
US5705519A (en) Method for treating 5-HT2B receptor related conditions
KR20210019607A (ko) Shp2 억제제로서 유용한 신규한 헤테로환형 유도체
US5629317A (en) Tetrahydro-beta-carbolines
US5488053A (en) Tetrahydro-pyrido-indole
KR20040087338A (ko) 키나제 억제제로서의 퓨린 유도체
US5631265A (en) 8-substituted tetrahydro-beta-carbolines
US5861410A (en) Tetrahydro-beta-carbolines
KR100588249B1 (ko) 테트라하이드로벤즈인돌 유도체
US5500431A (en) Tetrahydro-β-carbolines
CA2249652A1 (en) Method of treating common cold or allergic rhinitis
JP2001220390A (ja) 縮合ピラゾール誘導体
WO2024067694A1 (zh) 含氮杂环类化合物及其医药用途
TW200526220A (en) Modulators of serotonin receptors

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee