CZ240193A3

CZ240193A3 - Controlled precipitation of a diagnostic displaying contrast agent particles

Info

Publication number: CZ240193A3
Application number: CZ932401A
Authority: CZ
Inventors: Gregory L Mcintire; Gary G Liversidge; Orman Barbara B Van; Carl R Illig
Original assignee: Sterling Winthrop Inc
Priority date: 1992-12-15
Filing date: 1993-11-10
Publication date: 1994-07-13
Also published as: AU4732393A; FI934713A; EP0602691A3; IL107193A0; HUT67446A; NO933653D0; NO933653L; HU9303488D0; SK131293A3; KR940013543A; FI934713A0; CA2107164A1; AU673535B2; JPH06192067A; MX9305804A; EP0602691A2; NZ248650A

Description

(57) Je popsán prostředek, který obsahuje koprecipitát organické látky relativně rozpustné v rozpouštědle a organické látky relativně nerozpustné v rozpouštědle, přičemž organická látka relativně rozpustná v rozpouštědle je selektivně rozpuštěna k vytvoření částic obsahujících dutinu. Dutiny jsou výhodně naplněny vzduchem, výhodnou organickou látkou realtivně rozpustnou v rozpouštědle je karboxylová kyselina, jako je kyselina benzoová, kyselina salicylová nebo kyselina diatrizoová a výhodnou organickou látkou relativně nerozpustnou je ester kyseliny diatrizoové, jako je ethylester této kyseliny.

Μ O i' U

Řízené srážení částic diagnostického zobrazováčího*“kontrastního činidla z? ~

Oblast techniky

Tento vynález je zaměřen na společné srážení dvou organických látek, kde jedna z těchto organických látek je selektivně solubilizována.

Dosavadní stav techniky

Zobrazování ultrazvukem závisí na objemu zadrženého vzduchu nebo jiného plynu, který skýtá dostatečný kontrast s obklopujícími tkáněmi pro vytvoření obrazu ultrazvukem.

V obvyklých činidlech pro zobrazování ultrazvukem, která vytvářejí mikrobubliny, se používají ultrazvuková činidla (viz například US patent č. 4 681 119).

Podobně zobrazování rentgenovým zářením závisí na použití činidla nepropustného pro záření. Při zobrazování rentgenovým zářením se přenášená radiace používá k vytvoření radiografu založeného na celkových charakteristikách sledované tkáně. Rentgenové záření prochází různými tkáněmi a je zeslabováno rozptylem, to znamená reflekcí, refrakcí nebo absorpcí energie. Avšak určité tělesné organizmy, cévy a anatomická místa projevují tak malou absorpci rentgenového záření, že se radiografy těchto částí těla získávají obtížně. K překonání tohoto problému radiologové užívají běžný postup spočívající v zavádění prostředí absorbujícího rentgenové záření, které obsahuje kontrastní činidlo, do tělesných organizmů, cév a anatomických mist.

Zobrazování magnetickou rezonanci (MR) závisí na době relaxace typu spin - mřížka (T^J a/nebo typu spin - spin (T₂) u protonů v různých tkáních. Kontrastní činidla pro magnetickou rezonanci zahrnují paramagnetické látky, jako jsou cheláty gadolinia a látky, u kterých se projevují magnetické momenty.

Podstata vynálezu

Tento vynález se týká nových partikulárních prostředků pro zobrazování ultrazvukem, které poskytují vysoký kontrast vhodný pro zobrazování rentgenovým zářením nebo magnetickou rezonancí, stejně jako obsahují zadržený vzduch nebo jiný vhodný plyn.

Nyní se uvádí krátký popis tohoto vynálezu.

Tento vynález je zaměřen na prostředek sestávající ze dvou společně srážených organických látek, z nichž jedna je selektivně rozpuštěna v pozdější době za vzniku částic obsahujících dutiny. Při výhodném provedení částice obsahující dutiny se suší vymrazováním. Přitom se dutiny naplní vzduchem za vzniku částic, které jsou tímto vzduchem naplněny.

Tento vynález je také zaměřen na způsob přípravy částic obsahujících dutinu, které spočívá v současném srážení dvou organických látek za podmínek v po dobu dostačující ke vzniku koprecipitátu a tento koprecipitát se uvádí do styku s rozpouštědlem po dobu a za podmínek dostačujících k rozpuštění jedné z organických látek, za vzniku částic obsahujících dutinu. Při výhodném provedení se částice obsahující dutinu dále podrobí sušení vymrazováním po dobu a za podmínek dostačujících pro vytvoření částic naplněných vzduchem. Při jiném výhodném provedení se u částic obsahujících dutinu zmenší jejich rozměr, například mletím na mokro.

Tento vynález je dále zaměřen na způsob diagnózy, který zahrnuje podávání kontrastně účinného množství částic obsahujících dutinu savci a vytváření diagnostického obrazu u savce. Při výhodném provedení je diagnostickým zobrazením obraz vytvořený rentgenovým zářením. Při jiném provedení je diagnostickým zobrazením zobrazení vyvolané magnetickou rezonancí.

Tento vynález je ještě dále zaměřen na způsob diagnózy, který spočívá v tom, že se podává kontrastně účinné množství částic obsahujících dutinu savci a vytváří se daignostický obraz savce. Při výhodném provedení je diagnostickým zobrazením obraz vytvořený ultrazvukem.

Dále se uvádí detajlní popis vynálezu.

Částice obsahující dutinu podle tohoto vynálezu se zde dále popisují v souvislosti s jejich výhodným použitím, to znamená s diagnostickými přípravky. Kromě toho částice podle tohoto vynálezu jsou také vhodné při jiných použitích, například jako terapeutické a kosmetické přípravky.

Tento vynález poskytuje prostředky, které obsahují koprecipitát organické látky relativně rozpustné v rozpouštědle a organické látky relativně nerozpustné v rozpouštědle, přičemž organická látka relativně rozpustná v rozpouštědle je selektivně rozpuštěna, aby se dosáhlo vytvoření částic obsahujících dutinu.

Koprecipitát se tvoří, pokud se jedna organická látka zavede do roztoku druhé organické látky, takže se tvoří sraženina, která sestává z obou organických látek. Jak je dobře známo v oboru, tvorba koprecipitátu především závisí na koncentraci organických látek použitých pro vznik koprecipitátu, stejně jako. na jiných okolnostech, jako je teplota, hodnota pH, doba a podobně.

Pokud se zde používá výrazu organická látka relativně rozpustná v rozpouštědle, jde o organickou látku, která je rozpustná ve zvláštním systému rozpouštědel, ve vztahu k organické látce, která je nerozpustná v takovém systému rozpouštědel. Při výhodném provedení je organickou látkou relativně rozpustnou v rozpouštědle karboxylová kyselina, jako je kyselina benzoová, kyselina salicylová nebo kyselina diatrizoová.

Analogicky se zde používá výrazu organická látka relativně nerozpustná v rozpouštědle, co je organická látka, která je nerozpustná ve stejném systému rozpouštědel, ve vztahu k organické látce, která je rozpustná v takovém systému rozpouštědel. Při výhodném provedení je organickou látkou relativně nerozpustnou v rozpouštědle jakékoli omezeně rozpustné kontrastní činidlo pro rentgenové záření, jako jsou estery, například ethylester kyseliny diatrizoové.

Rozpustnost, která je dobře známa v oboru, závisí na takových okolnostech, jako je hodnota pH, teplota, použité rozpouštědlo a podobně. Rozpustnosti organických látek použitelných podle tohoto vynálezu proto závisí na těchto okolnostech, s prvotním důrazem na jednotlivé použité rozpouštědlo.

Při uvážlivé volbě rozpouštědla, jedna z těchto organických látek (organická látka relativně rozpustná v rozpouštědle) se může selektivně solubilizovat a poskytuje částice sestávající především z látky relativně nerozpustné v rozpouštědle a dutin v prostoru, kde se v koprecipitátu před solubilizací vyskytovala látka relativně rozpustná v rozpouštědle.

Tyto dutiny mohou být naplněny vzduchem nebo jiným plynem. Při výhodném provedení jsou dutiny naplněny vzduchem Toho se může snadno dosáhnout sušením při vymrazování částic obsahujících dutiny (například lyofilizací) po dobu a za podmínek dostačujících k naplnění těchto dutin vzduchem nebo plynem, výhodně vzduchem. Tak sušení vymrazováním v podstatě vysouší částice obsahující dutiny za sníženého tlaku. Po rekonstituci mrazem vysušených částic se dutiny naplní vzduchem. Podobně při sušení částic vymrazováním v přítomnos ti jiného plynu, například argonu, se dutiny částic, které takové dutiny obsahují, naplný plynným argonem.

Pro zobrazování ultrazvukem může být střední velikost částic od 1 do zhruba 20 μπι, zvláště od 1 do přibližně 12 μπι

Při výhodném provedení zobrazení rentgenovým zářením a magnetickou rezonancí mají částice podle tohoto vynálezu střední velikost menší než asi 400 nm. Když se zde používá velikosti částic, ta se vztahuje k hmotnostní průměrné velikosti částic, která se stanovuje obvyklým technickým způsobem měření velikosti částic, který je dobře znám pracovníkovi v oboru, jako sedimentační frakcionací tokem v poli, fotonovou korelační spektroskopií nebo diskovým odstřeďováním. Výraz průměrná velikost částic menší než asi 400 nm znamená, že alespoň 90 % částic má hmotnostní průměrnou velikost částic menší než přibližně 400 nm, pokud se měří shora zmíněnými technickými způsoby. Při výhodném provedení tohoto vynálezu účinná průměrná velikost částic je menší než zhruba 300 nm a výhodněji menší než přibližně 250 nm. Při určitých provedeních vynálezu se dosahuje účinné průměrné velikosti částic menší než zhruba 200 nm. V souvislosti s účinnou průměrnou velikostí částic je výhodné, když alespoň 95 % a výhodněji alespoň 99 % částic má velikost menší než je účinný průměr, například 400 nm. Při zvláště výhodných provedeních v podstatě všechny částice mají velikost menší než 400 nm. V určitých případech v podstatě všechny částice mají velikost menší než 250 nm.

Tento vynález zahrnuje částice obsahující dutiny neboli částice obsahující vzduch, jak je zde popsáno, zpracované do prostředků dohromady s jedním nebo větším počtem netoxických fyziologicky přijatelných nosných látek, adjuvancií (látek, které zesilují účin vlastní účinné látky) nebo vehikulí (látek ředících nebo objemově zvětšujících účinnou látku), které se zde souhrnně označují jako nosné látky, pro parenterální injekce, pro orální podání v tuhé nebo kapalné formě, pro rektální nebo lokální podání, pro inhalace a podobně.

Využitelnost

Prostředky se mohou podávat lidem a zvířatům bud orálně, rektálně, parenterálně (intravenózně, intramuskulárně nebo subkutánně), intracisternálně, intravaginálně, intraperitoneálně, lokálně (prášky, masti nebo kapky) nebo jako bukální nebo nasální sprej.

Porstředky vhodné pro parenterální injekci mohou zahrnovast fyziologicky přijatelné sterilní vodné nebo nevodné roztoky, disperze, suspenze nebo emulze a sterilní prášky pro rekonstituci na sterilní injekční roztoky nebo disperze. Příklady vhodných vodných nebo nevodných nosných látek, ředidel, rozpouštědel nebo vehikulí zahrnují vodu, ethanol, polyoly (propylenglykol, polyethylenglykol, glycerol a podobně), jejich vhodné směsi, rostlinné oleje (jako olivový olej) a organické estery, které je možné zavádět injekcí, jako je ethyloleát. Vlastní tekutost se může udržet například při použití povlaku, jako z lecithinu, k dosažení požadované velikosti částic v případě disperze a použitím povrchově aktivních látek.

Ί

Tyto prostředky mohou tako obsahovat adjuvancie, jako jsou konzervační prostředky, smáčecí prostředky, emulgační a dispergační činidla. Ochrana před účinkem mikroorganizmů se může zajistit různými antibakteriálními a antifungálními přípravky, například parabeny, chlorbutanolem, fenolem, kyselinou sorbovou a podobně. Může být také žádoucí, aby byly zahrnuty isotonické přípravky, například cukry, chlorid sodný a podobné.

Pevné dávkové formy pro orální podání zahrnují kapsle, tablety, pilulky, prášky a granule. V takových pevných dávkových formách je účinná látka smíchána s alespoň jednou inertní pomocnou látkou (nebo nosnou látkou), jako je citrát sodný nebo hydrogenfosforečnan vápenatý nebo

a) plnivy nebo nastavovadly, například škroby, laktózou, sacharózou, glukózou, mannitolem nebo kyselinou křemičitou,

b) pojivý, například karboxymethylcelulózou, algináty, želatinou, polyvinylpyrrolidonem, sacharózou nebo akácií,

c) zvlhčovadly, například glycerolem,

d) látkami napomáhajícími rozpadu, například agarem, uhličitanem vápenatým, bramborovým nebo tapiokovým škrobem, kyselinou alginovou, určitými komplexními křemičitany nebo uhličitanem sodným,

e) retardéry rozpouštění, například parafinem,

f) urychlovači absorpce, například kvarterními amoniovými sloučeninami,

g) smáčecími prostředky, například cetylalkoholem nebo monostearátem glycerolu,

h) adsorbčnxmi činidly, například kaolinem nebo bentonitem a

1) mazadly, například mastkem, stearátem vápenatým, stearátem hořečnatým, tuhými polyethylenglykoly nebo laurylsulfonátem sodným, nebo jejich směsmi. V případě kapslí, tablet a pilulek dávkové formy mohou také obsahovat pufrovací činidla.

Tuhé prostředky nebo prostředky podobného typu mohou také být používány jako náplň měkkých želatinových kapslí a plněných tuhých želatinových kapslí, kde se používají takové pomocné látky, jako je laktóza neboli mléčný cukr, stejně jako polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmotnosti a podobné látky.

Tuhé dávkové formy, jako jsou tablety, dražé, kapsle, pilulky a granule, se mohou vyrábět s povlaky a obaly, jako s enterálními povlaky a jinými povlaky dobře známými v oboru. Tyto formy mohou obsahovat činidla způsobující neprůhlednost a může také jít o takové prostředky, které uvolňují účinnou sloučeninu nebo sloučeniny v určité části intestinálního traktu protrahovaným způsobem. Příklady činidel způsobujících zapuštění, které se mohou používat, jsou polymerní látky a vosky.

Účinné sloučeniny mohou být také v mikroenkapsulováné formě, pokud je to vhodné, s jedním nebo větším počtem svrchu uvedených pomocných látek.

Kapalné dávkové formy pro orální podání zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a elixíry. Kromě účinné látky mohou kapalné dávkové formy obsahovat inertní ředidla obecně používaná v oboru, jako například vodu nebo jiná rozpouštědla, solubilizační činidla a emulgátory, například ethanol, isopropylalkohol, ethylkarbonát, ethylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, N,N-dimethylformamid, oleje, zvláště olej z bavlníkového semene, olej z podzemnice olejně, olej z kukuřičných klíčků, olivový olej, ricinový olej a sezamový olej, glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglykoly a estery sorbitanu s mastnými kyselinami nebo směsi těchto látek a podobně.

Vedle takových inertních ředidel, prostředky mohou také obsahovat adjuvancie, jako smáčecí prostředky, emulgační a suspendační činidla, sladidla, ochucovadla a látky dodávající vůni.

Suspenze kromě účinných látek mohou obsahovat suspendační činidla, například ethoxylované isostearylalkoholy, polyoxyethylensorbitol a estery sorbitanu, mikrokrystalickou celulózu, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar a tragant nebo směsi těchto látek a podobně.

Prostředky pro rektální podání jsou s výhodou čípky, které se mohou vyrobit smísením sloučenin podle tohoto vynálezu s vhodnými nedráždivými pomocnými látkami nebo látkami nosnými, jako je kakaové máslo, polyethylenglykol nebo vosk pro čípky, které jsou tuhé při obvyklých teplotách, ale kapalné při tělesné teplotě, a proto dojde k jejich roztavení v konečníku nebo vaginální dutině a uvolnění účinné látky.

Dávkové formy pro lokální podávání sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují masti, prášky, spreje a inhalanty. Účinná látka se smíchá za sterilních podmínek s fyziologicky přijatelnou nosnou látkou a libovolnými konzervačními prostředky, pufry nebo vyháněči, jak může být vyžadováno.

V úmyslu je také do rozsahu tohoto vynálezu zahrnout oftalmické prostředky, oční masti, prášky a roztoky.

Skutečné dávkové hladiny účinných látek v prostředcích podle tohoto vynálezu se mohou měnit tak, že se dosáhne množství účinné látky, které je účinné k dosažení požadované terapeutické odezvy pro zvláštní sloučeninu a způsob podání.

Zvolená dávková úroveň proto závisí na požadovaném terapeutickém účinku, na cestě podání, na požadovaném trvání ošetření a jiných okolnostech.

Celková denní dávka sloučenin podle tohoto vynálezu, podávaná pacientovi v jediné dávce nebo dávce rozdělené, může být například v množství od přibližné 1 nmol do zhruba 5 μιηοΐ na kilogram tělesné hmotnosti. Prostředky ve formě dávkových jednotek mohou obsahovat taková množství rozdělených dávek, která se mohou používat k dosažení denní dávky. Je však třeba vzít v úvahu, že zvláštní dávková úroveň pro libovolného zvláštního pacienta bude záviset na různých okolnostech včetně tělesné hmotnosti, obecného zdravotního stavu, pohlaví, diety, doby a cesty podání, rychlosti absorpce a vylučování, kombinace s jiným i léčivými látkami a obtížnosti konkrétní choroby, která se má ošetřovat.

Podle dalšího znaku tohoto vynálezu se uvádí způsob výroby částic obsahujících dutiny, který spočívá v tom, že se společně sráží organická látka relativně rozpustná v rozpouštědle a organická látka relativné nerozpustná v rozpouštědle za podmínek a po dobu dostačující k vytvoření koprecipitátu a tento koprecipitát se uvede do styku s rozpouštědlem po dobu a za podmínek dostačujících k rozpuštění této organické látky relativně rozpustné v rozpouštědle, za vzniku částic obsahujících dutiny.

Množství látky relativně rozpustné v rozpouštědle použitém pro vznik koprecipitátu závisí na různých podmínkách, jako je teplota, rozpustnost, molární koncentrace látky relativně nerozpustné v rozpouštědle a podobně. Výhodné množství látky relativné rozpustné v rozpouštědle je od 5 do přibližně 90 %, výhodněji od 10 do zhruba 80 %.

Množství látky relativně nerozpustné v rozpouštědle použitém pro tvorbu koprecipitátu podobně závisí na takových podmínkách, které však v tomto případě zahrnují molární koncentraci látky relativně rozpustné v rozpouštědle. Výhodné množství látky relativně nerozpustné v rozpouštědle je od 10 do přibližně 95 %, výhodněji od 20 do zhruba 90 %.

Koprecipitát sestávající z látky relativně rozpustné v rozpouštědle a látky relativně nerozpustné v rozpouštědle se potom uvede do styku s rozpouštědlem vhodným pro dosažení rozpustnosti organické látky. To znamená, že rozpouštědlo, které se uvede do styku s koprecipitátem je rozpouštědlem, které bude solubilizovat organickou látku relativně rozpustnou v rozpouštědle, zatímco nebude solubilizovat organickou látku relativně nerozpustnou v rozpouštědle. Při výhodném provedení se vodný roztok s hodnotou pH vyšší než 7 použije k solubilizaci karboxylové kyseliny, jako kyseliny benzoové, použité jako složka solubilizujíci rozpouštědlo.

Zatímco se koprecipitát uvádí do styku se zvoleným rozpouštědlem, organická látka relativně rozpustná v rozpouštědle se solubilizuje v prostředí obklopujícím organickou látku relativně nerozpustnou v rozpouštědle, přičemž se tvoří dutiny v organické látce relativné nerozpustné v rozpouštědle.

V některých případech je podle tohoto vynálezu zvláště výhodné, když částice obsahující dutinu, získané po solubilizaci látky rozpustné v rozpouštědle, jsou strukturálně křehké. Výsledkem je, že u těchto částic se může dále snižovat jejich velikost různými technickými způsoby rozmělňování, výhodně mletím na mokro, jak je popsáno dále.

Při jednom provedení, částice podle tohoto vynálezu, bud částice obsahující dutiny nebo částice obsahující vzduch, mají průměrnou velikost částic menší než přibližně 400 nm, jak zde jinde bylo rozebráno. Částice, někdy zde označované jako nanočástice, vhodné při provedení tohoto vynálezu, se mohou vyrobit způsoby uvedenými v US patentu č. 5 145 684.

V krátkosti shrnuto, nanočástice se připravuji dispergováním omezeně rozpustné léčivé látky nebo diagnostického přípravku v kapalném dispergačním prostředí a mletím na mokro v přítomnosti tuhého mlecího prostředí ke snížení velikosti částic kontrastního činidla na účinnou průměrnou velikost částic menší než přibližně 400 nm. Velikost částic se může zmenšit v přítomnosti povrchového modifikátoru.

Obecný způsob výroby částic vhodných při provádění tohoto vynálezu je tento:

Zvolená terapeutická látka nebo diagnostický přípravek se dostane na trhu a/nebo vyrobí technickým způsobem, který je znám v oboru, ve obvyklé hrubozrnné formě. Je výhodné, avšak nikoli nutné, aby velikost částic jádra zvolené terapeutické látky nebo diagnostického přípravku byla menší než asi 100 μιη, podle stanovení sítovou analýzou. Pokud velikost hrubozrnných částic takového činidla je větší než přibližně 100 μια, potom je výhodné, aby se velikost hrubozrnných částic terapeutické látky nebo diagnostického přípravku snížila na velikost menší než 100 μπι za použití obvyklého způsobu mletí, jako fragmentačního mleti vzduchovou tryskou.

Hrubozrnná zvolená terapeutická látka nebo diagnostický přípravek se potom přidají k kapalnému prostředí, ve kterém jsou v podstatě nerozpustné, za vzniku premixu. Koncentrace terapeutické látky nebo diagnostického přípravku v kapalném prostředí se může měnit od přibližně 0,1 do 60 % hmotnostních, výhodně od 5 do 30 % hmotnostních. Je výhodné, avšak nikoli nutné, když je v premixu přítomen povrchový modifikátor. Koncentrace povrchového modifikátoru se může měnit v rozmezí od 0,1 do 90 % hmotnostních, výhodně od 1 do % hmostnostních, výhodněji od 10 do 60 % hmotnostních a obzvláště výhodně od 10 do 30 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost kombinace účinné látky a povrchového modifikátoru. Zdánlivá viskozita suspenze premixu je výhodně menší než přibližně 1000 mPa.s.

Premix se může použít přímo při mletí na mokro ke snížení průměrné velikosti čáístic v disperzi na méně než 400 nm. Je výhodné, pokud se premix použije přímo, když se k roztírání použije kulového mlýna. Při jiném provedení se terapeutická látka nebo diagnostický přípravek a popřípadě povrchový modifikátor mohou dispergovat v kapalném prostředí za použití vhodného způsobu míchání, například pomocí válcového mlýna nebo mixeru typu Cowles, dokud se nezjistí homogenní disperze, ve které nejsou pouhým okem patrné velké aglomeráty. Je výhodné, když se premix podrobí takovému stupni předběžného rozemletí disperze, pokud se pro roztírání použije mlýnu s recirkulujícím prostředím.

Mletí se může provádět v libovolném vhodném dispergačním mlecím zařízení, mezi které se zahrnuje kulový mlýn, roztírací mlýn, vibrační mlýn a mlýny obsahující prostředí, jako je pískový mlýn a kuličkový mlýn. Prostředí ve mlýnu je výhodné v důsledku relativně kratších dob mletí, které jsou vyžadovány pro dosažení zamýšleného výsledku, to znamená zmenšení velikosti částic. Pro mletí v prostředí je zdánlivá viskozita premixu výhodně od přibližně 100 do 1000 mPa.s. Pro mleti v kuličkovém mlýnu je zdánlivá viskozita premixu výhodně od přibližně 1 až do zhruba 100 mPa.s. Takové rozmezí má sklon dosáhnout optimální vyváženosti mezi účinnou fragmenataci částic a erozí prostředí.

Mlecí prostředí použité pro stupeň snižování velikosti částic se může zvolit z tuhých prostředí, s výhodou sférických nebo partikulárních (částicových), ve formé, která má průměrnou velikost menší než asi 3 mm a výhodněji menší než přibližně 1 mm. Takové žádoucí prostředí může poskytnout částice podle vynálezu při zkrácené době zpracování a může docházet k menšímu vydření mlecího vybavení. Výběr materiálu pro mlecí prostředí se nezdá rozhodující. Avšak výhodné prostředí má specifickou hmotnost větší než přibližně 3 g/cm³. Oxid zirkoničitý, jako je 95% oxid zirkoničitý stabilizovaný oxidem hořečnatým, orthokřemičitan zirkoničitý a sklo jako mlecí prostředí poskytují částice, které mají úroveň kontaminace, která je pokládána za přijatelnou pro výrobu terapeutických látek nebo diagnostických přípravků. Existuje však doměnka, že jiná prostředí, jako je nerezavějící ocel, oxid titaničitý, oxid hlinitý a 95% oxid zirkoničitý stabilizovaný yttriem, jsou také vhodné.

Doba roztírání se může široce měnit a závisí především na zvláštním vybraném mlýnu pro mletí na mokro. Pro válcové mlýny může se vyžadovat doba zpracování až do 5 dnů nebo delší. Naproti tomu doba zpracování kratší než 1 den (doba setrvání od přibližně 1 minuty až do několika hodin) poskytuje požadované výsledky za použiti mlýnů s vysokým střihem v prostředí. Je zvláště výhodné, že nanočástice se mohou dosáhnout při kratší době mletí, za použití částic obsahujících dutinu podle tohoto vynálezu.

U částic se musí snižovat velikost při teplotě, která nezpůsobuje významnou degradaci terapeutické látky nebo diagnostického přípravku. Obecné výhodné jsou provozní teploty nižší než přibližně 30 až 40 C. Pokud je žádoucí, výrobní zařízení se může chladit obvyklou chladicí výbavou. Způsob se běžně provádí za podmínek teploty místnosti a za provozního tlaku, který je bezpečný a účinný pro proces mletí. Například provozní tlak odpovídající okolí je obvyklý u kulových mlýnů, roztíracích mlýnů a vibračních mlýnů. Provozní tlaky až do přibližně 1,4 kg/cm³ jsou typické pro mletí v prostředí.

o

Povrchový modifikátor, pokud není přítomen v premixu, musí být přidáván k disperzi po rozetření v množství jaké je předepsáno pro premix. Poté se disperze může míchat, například intenzivním protřepáváním. Podle potřeby se disperze může podrobit stupni, ve kterém se působí ultrazvukem, například při dodávání ultrazvukové energie. Disperze se může například podrobit působení ultrazvukové energie, která má frekvenci od 20 do 80 kHz po dobu od přibližně 1 do 120 sekund.

Relativní množství terapeutické látky nebo diagnostického přípravku a povrchového modifikátoru se může široce měnit a optimální množství povrchového modifikátoru může záviset například na jednotlivé terapeutické látce nebo diagnostickém přípravku a zvoleném povrchovém modifikátoru, kritické koncentraci micel povrchového modifikátoru, pokud je ve formě micel, hydrofilné lipofilní rovnováze (HLB) stabilizátoru, teplotě tání stabilizátoru, jeho rozpustnosti ve vodě, povrchovém napětí vodného roztoku stabilizátoru a podobně. Povrchový modifikátor je s výhodou přítomen v množství od přibližné 0,1 do 10 mg/m² plochy povrchu terapeutické látky nebo diagnostického přípravku.

Tento vynález je také zaměřen na způsob diagnózy, který spočívá v tom, že se savci podá kontrastně účinné množství částic obsahujících dutiny nebo obsahujících vzduch, jaké jsou zde popsány, který jsou rozpuštěny nebo dispergovány ve fyziologicky přijatelné nosné látce a vytváří se obraz tohoto savce.

Způsob diagnostického zobrazování pro použití v lékařských procedurách spočívá v podáváni do těla zkoušeného pacienta, vyžadujícího takové diagnostické zobrazení, svrchu popsaného prostředku obsahujícího dutiny v množství vytvářejícím účinný kontrast. Kromě lidi jako pacientů se mezi zkoušené pacienty mohou zahrnovat jiné druhy savců, jako jsou králíci, psi, kočky, opice, ovce, prasata, koně, hovězí dobytek a podobně.

Při výhodném provedení se poté alespoň část těla obsahujícího podané kontrastní činidlo vystaví rentgenovému záření, působení ultrazvukové energie nebo magnetickému poli za vzniku charakteristického obrazu způsobeného rentgenovým zářením nebo magnetickým polem, který odpovídá na přítomnost kontrastního činidla. Charakteristický obraz se potom může vizualizovat.

Při zobrazování rentgenovým zářením se přenášená radiace používá při vytváření radiografu založeného na celkových charakteristikách sledované tkáně. Obvyklým způsobem se může použít libovolný vizualizační technický způsob založený na rentgenovém zářeni, výhodně vysoce kontrastní technický způsob, jako počítačová tomografie.

Podle jiného provedení se charakteristické zobrazení může pozorovat přímo na kombinaci fosforové obrazovky sensitivní pro rentgenové záření a fotografického filmu na bázi halogenidu stříbrného. Vizualizace s magnetickým resonančním zobrazovacím systémem se může dosáhnout komerčně dostupnými systémy zobrazování, jako se systémem vytváření obrazu General Electric 1.5 T Sigma (¼ resonanční frekvence je 63,9 MHz). Komerčně dostupné magnetické resonanční zobrazovací systémy jsou obvykle charakterizovány silou použitého magnetického pole, se silou pole od 2,0 tesla jako průběžným maximem a 0,2 tesla jako průběžným minimem.

Pro danou sílu pole má každé zjištěné jádro frekvenční charakteristiku. Například při síle pole 1,0 tesla je resonanční frekvence pro vodík 42,57 MHz, pro ³¹P je 17,24

MHz a pro ²³Na je 11,26 MHz.

Při dalším výhodném provedeni se testovaný pacient vystaví působení ultrazvukové energie, k ultrasonické vizualizaci. Přitom se může použít obvyklým způsobem libovolného ultrazvukového vizualizačního technického způsobu.

Kontrastné účinné množství prostředku podle tohoto vynálezu je množství, kterého je zapotřebí k dosažení vizualizace tkáně, například magnetickým resonančním zobrazováním, zobrazením působením rentgenového zářením nebo zobrazováním působením ultrazvuku. Potřeba při stanovení kontrastně účinného množství u jednotlivého pacienta budou záviset, jak je dobře známo v oboru, na povaze použitého magneticky reaktivního metariálu, hmotnosti pacienta, který se podrobuje zobrazení, citlivosti magnetického resonančního systému nebo systému pro zobrazováni rentgenovým zářením a podobně.

Po podání prostředku podle tohoto vynálezu se savec jako pacient ponechá po časové období, které dostačuje podané sloučenině, aby se rozvedla v těle pacienta a vstoupila do tkáně savce. Obvykle dostačujícím časovým obdobím je rozmezí od přibližně 20 minut do zhruba 90 minut a výhodně od přibližně 20 minut do zhruba 60 minut.

Příklady provedeni vynálezu

Vynález nyní bude ilustrován v souvislosti s dále popsanými příklady, které žádným způsobem nejsou zamýšleny jako omezení tohoto vynálezu.

Příklad 1

Způsob společného srážení ethyl-(3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoátu) a kyseliny diatrizoové

4,13 g (6,43 mmol) ethyl-(3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoátu) a 5,92 g (9,64 mmol, 1,5 ekvivalentu) kyseliny diatrizoové ve 20,1 ml dimethylformamidu (poměr 2:1 ml dimethylformamidu na 1 g sloučeniny) se vylije za teploty 20 °C do 101 ml roztoku chloridu sodného, který obsahuje 0,5 ml 6-molární kyseliny chlorovodíkové za intenzivního míchání. Směs se ochladí na teplotu 10 ’C, filtruje a sraženina se vysuší za teploty 70 ’C a tlaku 13 Pa nad oxidem fosforečným během 18 hodin. Tak se dostane 8,31 g bílé tuhé látky.

Částice obsahující dutiny se připraví tím, že se podrobí společnému srážení podle způsobu popsaného v příkladu

2.

Příklad 2

Provede se řada pokusů za použití výše popsaného roztoku ethylesterů kyseliny diatrizoové a kyseliny diatrizoové v dimethylformamidu jako reakčni složky, která se čerpá do vodné fáze. Teplota, rychlost toku a přísady tvořené solí vnášenou do velkého množstvi vodného roztoku jsou testované proměnné parametry.

Látka získaná srážením podle příkladu 1 se podrobí postupu uvedenému dále, předtím než se podrobí přezkoušení rastrovací elektronovou mikroskopií (SEM). Použije se tento postup:

1. Zajistí se otáčení při frekvenci otáček 3500 za minutu po dobu 30 minut.

2. Děkantuje se supernatant.

3. Provede se opláchnutí a resuspendování s přibližně 30 ml deionizované vody.

4. Opakují se stupně 1 a 2.

5. Supernatant se resuspenduje v přibližně 30 ml vody a v suspenzi se upraví hodnota pH na 10 působením 0,1-roztoku hydroxidu sodného.

6. Vše se třepe přes noc.

7. Dvakrát se opakují stupně 1 a 2.

8. Supernatant se resuspenduje v 10 ml vhodné povrchově aktivní látky k dosažení konečné 10% suspenze.

9. Alikvot se mele s kuličkami orthokřemičitanu zirkoničitého o průměru 1,1 mm po dobu 24 hodin.

10. Vzorky nerozemleté a rozemleté látky se podrobí analýze rastrovací elektronovou mikroskopií (SEM).

Výsledky těchto analýz jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1

Pokus Výsledek ml/min, teplota umleto na 250 nm (3 % Tyloxapolu) místnosti

SEM: bloky s takřka hladkým povrchem ml/min, teplota místnosti ml/min, nízká teplota ml/min, nízká teplota ml/min,

0,5M TBAP* ml/min,

0,5M NaHP0₄

0,5 ml/min,

0,5M NaHPO₄

0,15 ml/min, 0,5M NaHPO₄ umleto na 290 nm (3 % Tyloxapolu)

SEM: polygonální povrch posázený jamkami umleto na 240 nm (3 % Tyloxapolu)

SEM: destičky s otvory umleto na 290 nm (3 % Tyloxapolu)

SEM: agregovaný polygonální povrch s trhlinami umleto na 360 nm (3 % Tyloxapolu)

SEM: polygonální destičky umleto na 310 nm (3 % Tyloxapolu)

SEM: křivolaké kousky;

umleto na jemnější monodisperzi než se ukazuje při fotonové korelační spektroskopii (PCS) umleto na 400 nm (3 % Tyloxapolu)

SEM: polygonální hladké destičky umleto na 440 nm (3 % Tyloxapolu)

SEM: polygonální hladké destičky

Ο,5 ml/min, 0,5M TBAP* ml/min, 0,5M TBAP* ml/min,

0,5M TBAP* ml/min, 0,5M NaHPO₄

1,0 ml/min,

0,5M NaHPO₄*** umleto na 400 nm (3 % Tyloxapolu/ 0,5 % AOT**)

SEM: tenké vyleptané polygonální destičky umleto na 400 nm (3 % Tyloxapolu/ 0,5 % AOT**)

SEM: polygonální destičky s trhlinami umleto na 400 nm (3 % Tyloxapolu/ 0,5 % AOT**)

SEM: tenké hladké destičky umleto na 440 nm (3 % Tyloxapolu)

SEM: vzorky odebírány po každém stupni; nakonec tenké polygonální destičky s trhlinami umleto na 450 nm (3 % Tyloxapolu)

SEM: vzorky odebírány po každém stupni; nakonec tenké polygonální slabě vyleptané destičky *TBAP = tetrabutylamoniumperchlorát **AOT = Aerosol OT™, oktadecylester sodné soli kyseliny suxfojantarové, dostupný u firmy American Cyanamid *** = stupně 5 až 7 popsané výše se při tomto testu neprovádějí, aby se vyhnulo rozpuštění kyseliny diatrizoové

Výsledky uvedené výše ukazují, že všechny vzorky měly částice větší než 1 μπι po počátečním srážení. Mletím po dobu 24 hodin poklesla velikost částic na méně než 240 nm. Delším mletím by poklesla velikost částic také na menší hodnotu.

Příklad 3

Způsob společného srážení ethyl-(3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoátu) a kyseliny salicylové

Podobným způsobem jako v příkladu 1 se vyrábějí různé koprecipitáty, u kterých se používá ethyl-(3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoát) a kyselina salicylová v hmotnostních poměrech 2:1, 1:1 a 1:2. Poměr dimethylformamidu k počtu gramů směsi sloučenin je 2:1. Poměr počtu mililitrů vody k počtu mililitrů dimethylformamidu činí 7:1.

Příklad 4

Způsob společného srážení ethyl-(3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoátu) a kyseliny benzoové

Podobným způsobem jako v příkladu 1 se vyrobí dva koprecipitáty, u kterých používá ethyl-(3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoát) a kyselina benzoová v hmotnostních poměrech 1:1 a 1:2. Částice obsahující dutiny se připraví tím, že se koprecipitát podrobí způsobu popsanému v příkladu

5.

Příklad 5

Způsob zobrazení působením rentgenového záření

Koprecipitát z ethyl-(3,5-diacetamido-2,4,6-tri jodbenzoátu) a kyseliny salicylové v hmotnostním poměru 1:2, popsaný v příkladu 3, se suspenduje ve vodě a poté se na suspenzi působí 0,1-normálním roztokem hydroxidu sodného, dokud hodnota pH suspenze nezůstává stabilní v rozmezí od 8 do 10. Výsledná suspenze se potom odstřeďuje po dobu 5 minut při frekvenci otáček 3500 za minutu, aby se dosáhlo sedimentace zbývajících tuhých částic. Supernatant se potom vylije a způsob se opakuje za použití čerstvé vody. Po druhém odstředování se tuhé částice znovu suspendují za použití vodného roztoku stabilizátoru, v tomto případě Tyloxapolu. Suspenze se potom umístí do skleněné nádoby s prostředím tvořeným oxidem zirkoničitým o velikosti částic 1 mm a mele na válci po dobu 24 hodin.

Výsledná suspenze nanočástic má velikost přibližně 170 nm. Studie zobrazování byla provedena v Center for Imaging and Pharmaceutic Research (CIPR) při nemocnici Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts, USA.

Po subkutánní injekci 0,5 ml prostředku do přední tlapky králíka suspenze migrovala mízními cévami a zakalovala vyprázdněnou oblast lymfatických uzlin související s místem injekce, jak bylo stanoveno při zobrazení počítačovou tomografií (CT). Intenzita obrazu je dostatečná, aby napomohla diagnostickému stanovení choroby.

Claims

PATENTOVÉ NARO

1. Prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje koprecipitát organické látky relativně rozpustné v rozpouštědle a organické látky relativné nerozpustné v rozpouštědle, přičemž organická látka relativně rozpustná v rozpouštědle je selektivně rozpuštěna k vytvoření částic obsahujících dutinu.
2. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se t i m, že dutiny částic, které tyto dutiny obsahují, jsou vyplněny vzduchem.
3. Prostředek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že organickou látkou relativně rozpustnou v rozpouštědle je karboxylová kyselina.
4. Prostředek podle nároku 3, vyznačující se t í m, že karboxylová kyselina je zvolena ze souboru zahrnujícího kyselinu benzoovou, kyselinu diatrizoovou a kyselinu salicylovou.
5. Prostředek podle některého z nároků 1 a 2, vyznačující se tim, že organickou látkou relativné nerozpustnou v rozpouštědle je ester kyseliny diatrizoové.
6. Prostředek podle nároku 5, vyznačující se t í m, že esterem je ethylester.
7. Prostředek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že částice mají průměrnou velikost menší než přibližně 400 nm.
8. Způsob výroby částic obsahujících dutiny, vyznačující se tím, že se společně sráží organická látka relativně rozpustná v rozpouštědle a organická látka relativně nerozpustná v rozpouštědle, za « podmínek a po dobu dostačující pro vznik koprecipitátu a tento koprecipitát se uvede do styku s rozpouštědlem po ’ dobu a za podmínek dostačujících k rozpuštění organické látky relativně rozpustné v rozpouštědle za vzniku částic obsahujících dutiny.
9. Způsob podle nároku 8,vyznačující se tím, že dále zahrnuje sušení vymrazováním těchto částic obsahujících dutiny po dobu a za podmínek dostatečných pro naplnění dutin vzduchem.
10. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, organická látka relativně rozpustná v rozpouštědle a organická látka relativně nerozpustná v rozpouštědle jsou látky podle některého z nároků 3 až 6.