SK131293A3 - Controlled precipitation of particulate diagnostic imaging contrast agents - Google Patents
Controlled precipitation of particulate diagnostic imaging contrast agents Download PDFInfo
- Publication number
- SK131293A3 SK131293A3 SK1312-93A SK131293A SK131293A3 SK 131293 A3 SK131293 A3 SK 131293A3 SK 131293 A SK131293 A SK 131293A SK 131293 A3 SK131293 A3 SK 131293A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- solvent
- relatively
- particles
- acid
- cavities
- Prior art date
Links
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 title claims description 7
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title description 8
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 title description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 77
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 31
- 239000011368 organic material Substances 0.000 claims abstract description 20
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 11
- 229960005223 diatrizoic acid Drugs 0.000 claims abstract description 11
- YVPYQUNUQOZFHG-UHFFFAOYSA-N amidotrizoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I YVPYQUNUQOZFHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000011800 void material Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 29
- -1 diatrizoic acid ester Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 claims description 7
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 abstract description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 16
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 16
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 15
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 14
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 11
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OBISGMNJKBVZBT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,5-diacetamido-2,4,6-triiodobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(NC(C)=O)=C1I OBISGMNJKBVZBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 5
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 5
- ARRNBPCNZJXHRJ-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;phosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC ARRNBPCNZJXHRJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 5
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 5
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N ZrO2 Inorganic materials O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 3
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 3
- RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);zirconium(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[Zr+4] RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011362 coarse particle Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000007794 visualization technique Methods 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- GFQYVLUOOAAOGM-UHFFFAOYSA-N zirconium(iv) silicate Chemical compound [Zr+4].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] GFQYVLUOOAAOGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 238000000498 ball milling Methods 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000010902 jet-milling Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002907 paramagnetic material Substances 0.000 description 1
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000003134 recirculating effect Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005029 sieve analysis Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RTVVXRKGQRRXFJ-UHFFFAOYSA-N sodium;2-sulfobutanedioic acid Chemical compound [Na].OC(=O)CC(C(O)=O)S(O)(=O)=O RTVVXRKGQRRXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M sodium;dodecane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- KBLZDCFTQSIIOH-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC KBLZDCFTQSIIOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- RUDFQVOCFDJEEF-UHFFFAOYSA-N yttrium(III) oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Y+3].[Y+3] RUDFQVOCFDJEEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001928 zirconium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
- A61K49/0447—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is a halogenated organic compound
- A61K49/0461—Dispersions, colloids, emulsions or suspensions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Acoustics & Sound (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
Description
Regulované zrážanie častíc diagnostického zobrazovacieho kontrastného činidla
Oblasť techniky
Tento vynález je zameraný na spoločné zrážanie dvoch organických látok, kde jedna z týchto organických látok je selektívne solubilizovaná.
Doterajší stráv techniky
Zobrazovanie ultrazvukom závisí od objemu zadržaného vzduchu alebo iného plynu, ktorý poskytuje dostatočný kontrast s okolitými tkanivami pre vytvorenie obrazu ultrazvukom. Vo zvyčajných činidlách pre zobrazovanie ultrazvukom, ktoré vytvárajú mikrobubliny, sa používajú ultrazvukové činidlá (pozri napríklad US patent č. 4 681 119) .
Podobne zobrazovanie rôntgenovým žiarením závisí od použitia činidla nepriepustného pre žiarenie. Pri zobrazovaní rôntgenovým žiarením sa prenášaná radiácia používa na vytvorenie rádiografu založeného na celkových charakteristikách vyšetrovaného tkaniva. Róntgenové žiarenie prechádza rôznymi tkanivami a je zoslabované rozptylom, to znamená reflekciou, refrakciou alebo absorpciou energie. Avšak určité telesné organizmy, cievy a anatomické miesta vykazujú takú nízku absorpciu róntgenového žiarenia, že sa rádiografy týchto častí tela získavajú obťažne. Na prekonanie tohoto problému rádiológovia používajú obvyklý postup spočívajúci v zavádzaní prostredia absorbujúceho róntgenové žiarenie, ktoré obsahuje kontrastné činidlo, do telesných organizmov, ciev a anatomických miest.
Zobrazovanie magnetickou rezonanciou (MR) závisí od času relaxácie typu spin - mriežka (T-jJ a/alebo typu spin - spin (T2) pre protóny v rôznych tkanivách. Kontrastné činidlá pre magnetickú rezonanciu zahrňujú paramagnetické látky, ako sú cheláty gadolínia a látky, u ktorých sa prejavujú magnetické momenty.
Podstata vynálezu
Tento vynález sa týka nových partikulárnych prostriedkov pre zobrazovanie ultrazvukom, ktoré poskytujú vysoký kontrast vhodný pre zobrazovanie rontgenovým žiarením alebo magnetickou rezonanciou, a taktiež obsahujú zadržaný vzduch alebo iný vhodný plyn.
Teraz sa uvádza krátky popis tohoto vynálezu.
Tento vynález je zameraný na prostriedok pozostávajúci z dvoch spoločne zrážaných organických látok, z ktorých jedna je selektívne rozpúšťaná v neskoršom čase za vzniku častíc obsahujúcich dutiny. Pri výhodnom uskutočnení častice obsahujúce dutiny sa sušia vymrazovaním. Pritom sa dutiny naplnia vzduchom za vzniku častíc, ktoré sú týmto vzduchom naplnené.
Tento vynález je taktiež zameraný na spôsob prípravy častíc Obsahujúcich dutinu, ktorý spočíva v súčasnom, zrážaní dvoch organických látok za podmienok a po čas postačujúci na vznik koprecipitátu a tento koprecipitát sa uvádza do styku s rozpúšťadlom po čas a za podmienok postačujúcich na rozpustenie jednej z organických látok, za vzniku častíc obsahujúcich dutinu. Pri výhodnom uskutočnení sa častice obsahujúce dutinu ďalej podrobia sušeniu vymrazovaním po čas a za podmienok postačujúcich na vytvorenie častíc naplnených vzduchom. Pri inom výhodnom uskutočnení sa u častíc obsahujúcich dutinu zmenší ich rozmer, napríklad mletím na mokro.
Tento vynález je ďalej zameraný na spôsob diagnózy, ktorý zahrňuje podávanie kontrastne účinného množstva častíc obsahujúcich dutinu cicavcovi a vytváraní diagnostického obrazu u cicavca. Pri výhodnom uskutočnení je diagnostickým zobrazením obraz vytvorený rontgenovým žiarením. Pri inom uskutočnení je diagnostickým zobrazením zobrazenie vyvolané magnetickou rezonanciou.
Tento vynález je ešte ďalej zameraný na spôsob diagnózy, ktorý spočíva v tom, že sa podáva kontrastne účinné množstvo častíc obsahujúcich dutinu cicavcovi a vytvára sa diagnostický obraz cicavca. Pri výhodnom uskutočnení je diagnostickým zobrazením obraz vytvorený ultrazvukom.
Ďalej je uvedený detailný popis vynálezu.
Častice obsahujúce dutinu podľa tohoto vynálezu sa tu ďalej popisujú v súvislosti s ich výhodným použitím, to znamená s diagnostickými prípravkami. Okrem toho častice podľa tohoto vynálezu sú taktiež vhodné pri iných použitiach, napríklad ako terapeutické a kozmetické prípravky.
Tento vynález poskytuje prostriedky, ktoré obsahujú koprecipitát organickej látky relatívne rozpustnej v rozpúšťadle a organickej látky relatívne nerozpustnej v rozpúšťadle, pričom organická látka relatívne rozpustná v rozpúšťadle je selektívne rozpúšťaná, aby ša dosiahlo vytvorenie častíc obsahujúcich dutinu
Koprecipitát sa tvorí, pokiaľ sa jedna organická látka zavádza do roztoku druhej organickej látky, takže sa tvorí zrazenina, ktorá pozostáva z oboch organických látok. Ako je dobre známe v odbore, tvorba koprecipitátu závisí predovšetkým od koncentrácií organických látok použitých pre vznik koprecipitátu, rovnako ako od iných okolností, ako je teplota, hodnota pH a podobne .
Pokiaľ rozpustná v rozpustná v nickej látke, sa tu používa výraz organická látka relatívne rozpúšťadle, jedná sa o organickú látku, ktorá je špecifickom systéme rozpúšťadiel, vo vzťahu k orgaktorá je nerozpustná v takomto systéme rozpúšťadiel. Pri výhodnom uskutočnení je organickou látkou relatívne rozpustnou v rozpúšťadle karboxylová kyselina, ako je kyselina benzoová, kyselina salicylová alebo kyselina diatrizoová.
Analogicky sa tu používa výraz organická látka relatívne nerozpustná v rozpúšťadle, čo je organická látka, ktorá je nerozpustná v rovnakom systéme rozpúšťadiel, vo vzťahu k organickej látke, ktorá je rozpustná v takomto systéme rozpúšťadiel. Pri výhodnom uskutočnení je organickou látkou relatívne nerozpustnou v rozpúšťadle akékoľvek obmedzene rozpustné kontrastné činidlo pre rôntgnové žiarenie, ako sú estery, napríklad etylester kyseliny diatrizoovej.
Rozpustnosť, ktorá je dobre známa v odbore, závisí od takých okolností, ako je hodnota pH, teplota, použité rozpúšťadlo a podobne. Rozpustnosť organických látok použiteľných podlá tohoto vynálezu preto závisí od týchto okolností, s prvotným dôrazom na jednotlivo použité rozpúšťadlo.
Pri starostlivej voľbe rozpúšťadla, jedna z týchto organických látok (organická látka relatívne rozpustná v rozpúšťadle) sa môže selektívne solubilizovať a poskytuje častice pozostávajúce predovšetkým z látky relatívne nerozpustnej v rozpúšťadle a dutín v priestore, kde sa v koprecipitáte pred solubilizáciou vyskytovala látka relatívne rozpustná v rozpúšťadle.
Tieto dutiny môžu byť naplnené vzduchom alebo iným plynom. Pri výhodnom uskutočnení sú dutiny naplnené vzduchom. Toto sa môže ľahko dosiahnuť sušením pri vymrazovaní častíc obsahujúcich dutiny (napríklad lyofilizáciou) po čas a za podmienok postačujúcich pre naplnenie týchto dutín vzduchom alebo plynom, s výhodou vzduchom. Tak sušenie vymrazovaním v podstate vysušuje častice obsahujúce dutiny za zníženého tlaku. Po rekonštitúcii mrazom vysušených častíc sa dutiny naplnia vzduchom. Podobne pri sušení častíc vymrazovaním v prítomnosti iného plynu, napríklad argónu, sa dutiny častíc, ktoré takéto dutiny obsahujú, naplnia plynným argónom.
Pre zobrazovanie ultrazvukom môže byť stredná veľkosť častíc od 1 do asi 20 μιη, predovšetkým od 1 do približne 12 μη.
Pri výhodnom uskutočnení zobrazenia róntgenovým žiarením a magnetickou rezonanciou majú častice podľa tohoto vynálezu strednú veľkosť menšiu ako asi 400 nm. Keď sa tu používa veľkosť častíc, táto sa vzťahuje k hmotnosti priemernej veľkosti častíc, ktorá sa stanovuje obvyklým technickým spôsobom merania velkosti častíc, ktorý je dobre známy pracovníkovi v odbore, ako sedimentačnou frakcionáciou tokom v poli, fotónovou korelačnou spektroskopiou alebo diskovým odstreďovaním. Výraz priemerná velkosť častíc menšia ako asi 400 nm znamená, že najmenej 90 % častíc má hraotnostnú priemernú veľkosť častíc menšiu ako približne 400 nm, pokiaľ sa meria vyššie uvedenými technickými spôsobmi. Pri výhodnom uskutočnení tohoto vynálezu účinná priemerná veľkosť častíc je menšia ako asi 300 nm a výhodnejšie menšia ako približne 250 nm. Pri určitých uskutočneniach vynálezu sa dosahuje účinná priemerná veľkosť častíc menšia ako asi 200 nm. V súvislosti s účinnou priemernou veľkosťou častíc je výhodné, ak najmenej 95 % a výhodnejšie najmenej 99 % častíc má veľkosť menšiu ako je účinný priemer, napríklad 400 nm. Pri predovšetkým výhodných uskutočneniach v podstate všetky častice majú veľkosť menšiu ako 400 nm. V určitých prípadoch v podstate všetky častice majú veľkosť menšiu ako 250 nm.
Tento vynález zahrňuje častice obsahujúce dutiny alebo častice obsahujúce vzduch, ako je tu popísané, spracované na prostriedky spolu s jedným alebo väčším počtom netoxických fyziologicky prijateľných nosných látok, adjuvancií (látok, ktoré zosilňujú účinok vlastnej účinnej látky alebo vehikulí (látok riediacich alebo objemovo zväčšujúcich účinnú látku), ktoré sa tu súhrnne označujú ako nosné látky, pre parenterálne injekcie, pre orálne podanie v tuhej alebo kvapalnej forme, pre rektálne alebo lokálne podanie, pre inhalácie a podobne.
Využiteľnosť
Prostriedky sa môžu podávať ľuďom a zvieratám buď orálne, rektálne, parenterálne (intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne), intracisternálne, intravaginálne, intraperitoneálne, lokálne (prášky, masti alebo kvapky) alebo ako bukálny alebo nasálny sprej.
Prostriedky vhodné pre parenterálne injekcie môžu zahňovať fyziologicky prijateľné sterilné vodné alebo nevodné roztoky, disperzie, suspenzie alebo emulzie a sterilné prášky pre rekonštitúciu na sterilné injekčné roztoky alebo disperzie. Príklady vhodných vodných alebo nevodných nosných látok, riedidiel, rozpúšťadiel alebo vehikulí zahrňujú vodu, etanol, polyoly (propylénglykol, polyetylénglykol, glycerol a podobne), ich vhodné zmesi, rastlinné oleje (ako olivový olej) a organické estery, ktoré je možné zavádzať injekciou, ako etyloleát. Vlastná tekutosť sa môže udržať napríklad pri použití poťahu, ako z lecitínu, pre dosiahnutie požadovanej veľkosti častíc v prípade disperzie a použitím povrchovo aktívnych látok.
Tieto prostriedky môžu takto obsahovať adjuvancie, ako sú konzervačné prostriedky, zmáčacie prostriedky, emulgačné prostriedky a dispergačné činidlá. Ochrana pred účinkom mikroorganizmov sa môže zabezpečiť rôznymi antibakteriálnymi a antifungálnymi prípravkami, napríklad parabénmi, chlórbutanolom, fenolom, kyselinou sorbovou a podobne. Môže byť taktiež žiadúce, aby boli zahrnuté izotonické prípravky, napríklad cukry, chlorid sodný a podobne .
Pevné dávkové formy pre orálne podanie zahrňujú kapsule, tablety, pilulky, prášky a granule. V takýchto pevných dávkových formách je účinná látka zmiešaná s najmenej jednou inertnou pomocnou látkou (alebo nosnou látkou), ako je citrát sodný alebo hydrogénfosforečnan vápenatý alebo
a) plnidlami alebo nadstavovadlami, napríklad škrobmi, laktózou, sacharózou, glukózou, manitolom alebo kyselinou kremičitou ,
b) spájadlami, napríklad karboxymetylcelulózou, alginátmi, želatínou, polyvinylpyrrolidónom, sacharózou alebo akáciou,
c) zvlhčovadlami, napríklad glycerolom,
d) látkami napomáhajúcimi rozpadu, napríklad agarom, uhličitanom vápenatým, zemiekovým alebo tapiokovým škrobom, kyselinou alginovou, určitými komplexnými kremičitanmi alebo uhličitanom sodným,
e) retardérmi rozpúšťania, napríklad parafínom,
f) urýchľovačmi absorpcie, napríklad kvartérnymi amóniovými zlúčeninami,
g) zmáčacími prostriedkami, napríklad cetylalkoholom alebo monostearátom glycerolu,
h) adsorbčnými činidlami, napríklad kaolínom alebo bentonitom a
1) mazadlami, napríklad mastencom, stearátom vápenatým, stearátom horečnatým, tuhými polyetylénglykolmi alebo laurylsufonátom sodným, alebo ich zmesami. V prípade kapsúl, tabliet a piluliek dávkové formy môžu taktiež obsahovať pufrovacie činidlá.
Tuhé prostriedky alebo prostriedky podobného typu môžu byt taktiež používané ako náplň do mäkkých želatínových kapsúl a plnených tuhých želatínových kapsúl, kde sa používajú takéto pomocné látky, ako je laktóza alebo mliečny cukor, rovnako ako polyetylénglykoly s vysokou molekulovou hmotnosťou a podobné látky.
Tuhé dávkové formy, ako sú tablety, dražé, kapsule, pilulky a granule, sa môžu vyrábať s poťahmi a obalmi, ako s enterálnymi poťahmi a inými poťahmi dobre známymi v odbore. Tieto formy môžu obsahovať činidlá spôsobujúce nepriehľadnosť, a môže sa taktiež jednať o také prostriedky, ktoré uvoľňujú účinnú zlúčeninu alebo zlúčeninu v určitej časti intestinálneho traktu protrahovaným spôsobom. Príklady činidiel spôsobujúcich zapustenie, ktoré sa môžu používať, sú polymérne látky a vosky.
Účinné zlúčeniny môžu byť taktiež . v mikroenkapsulovanej forme, pokiaľ je to výhodné, s jedným alebo väčším počtom vyššie uvedených pomocných látok.
Kvapalné dávkové formy pre orálne podanie zahrňujú farmaceutický prijateľné emulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a elixíry. Okrem účinnej látky môžu kvapalné dávkové formy obsahovať inertné riedidlá všeobecne používané v odbore, ako' napríklad vodu alebo iné rozpúšťadlá, solubilizačné činidlá a emulgátory, napríklad etanol, izopropylalkohol, etylkarbonát, etylacetát, benzylakohol, benzylbenzoát, propylénglykol, 1,3-butylénglykol, N,N-dimetylformamid, oleje, predovšetkým olej z bavlníkového semena, olej z podzemnice olejnej, ricínový olej a sezamový olej, glycerol, terahydrofurfurylalkohol, polyetylénglykoly a estery sorbitanu s mastnými kyselinami alebo zmesi týchto látok a podobne.
Popri takýchto inertných riedidlách, prostriedky môžu taktiež obsahobvať adjuvancie, ako zmáčacie prostriedky, emulgačné a suspendačné činidlá, sladidlá ochutovadlá a látky dodávajúce vôňu.
Suspenzie okrem účinných látok môžu obsahovať suspendačné činidlá, napríklad etoxylované izostearylalkoholy, polyoxyetylénsorbitol a estery sorbitanu, mikrokryštalickú celulózu, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar a tragant alebo zmesi týchto látok a podobne.
Prostriedky pre rektálne podanie sú s výhodou čipky, ktoré sa môžu vyrobiť zmiešaním zlúčenín podlá tohoto vynálezu s vhodnými nedráždivými pomocnými látkymi alebo látkami nosnými, ako je kakaové maslo, polyetylénglykol alebo vosk pre čipky, ktoré sú tuhé pri obvyklých teplotách, ale kvapalné pri telesnej teplote, a preto nastáva ich roztavenie v konečníku alebo vaginálnej dutine a uvolnenie účinnej látky.
Dávkové formy pre lokálne podávanie zlúčeniny podlá tohoto vynálezu zahrňujú masti, prášky, spreje a inhalanty. Účinná látka sa zmieša pri sterilých podmienkach s fyziologicky prijateľnou nosnou látkou a ľubovoľnými konzervačnými prostriedkami, tlmivými roztokmi alebo vyháňadlami, ako sa môže požadovať. Cielom je zahrnúť do rozsahu tohoto vynálezu taktiež oftalmické prostriedky, očné masti, prášky a roztoky.
Skutočné dávkové hladiny účinných látok v prostriedkoch podľa tohoto vynálezu sa môžu meniť tak, že sa dosiahne množstvo účinnej látky, ktoré je účinné pre dosiahnutie požadovanej terapeutickej odozvy pre špecifickú zlúčeninu a spôsob podania. Zvolená dávková hladina preto závisí od požadovaného terapeutického účinku, od spôsobu podania, od požadovaného trvania ošetrenia a iných okolností.
Celková denná dávka zlúčenín podlá tohoto vynálezu, podávaná pacientovi v jedinej dávke alebo v dávke rozdelenej, môže byt napríklad v množstve od približne 1 nmol do asi 5 μιηοΐ na kilogram telesnej hmotnosti. Prostriedky vo forme dávkových jednotiek môžu obsahovať také množstvá rozdelených dávok, ktoré sa môžu používať pre dosiahnutie dennej dávky. Je potrebné vziať do úvahy, že špecifická dávková hladina pre ľubovoľného jednotlivého pacienta bude závisieť od rôznych okolností vrátane telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, diéty, času a spôsobu podania, rýchlosti absorpcie a vylučovania, kombinácie s inými liečivými látkami a závažnosť konkrétnej choroby, ktorá sa má ošetrovať.
Podlá ďalšieho znaku tohoto vynálezu sa uvádza spôsob výroby častíc obsahujúcich dutiny, ktorý spočíva v tom, že sa spoločne zráža organická látka relatívne rozpustná v rozpúšťadle a organická látka relatívne nerozpustná v rozpúšťadle za podmienok po čas postačujúci na vytvorenie koprecipitátu a tento koprecipitát sa uvedie do styku s rozpúšťadlom po čas a za podmienok postačujúcich na rozpustenie tejto organickej látky relatívne rozpustnej v rozpúšťadle, za vzniku častíc obsahujúcich dutiny.
Množstvo látky relatívne rozpustnej v rozpúšťadle použitom pre vytvorenie koprecipitátu závisí od rôznych podmienok, ako je teplota, rozpustnosť, molárna koncentrácia látky relatívne nerozpustnej v rozpúšťadle a podobne. Výhodné množstvo látky relatívne rozpustnej v rozpúšťadle je od 5 do približne 90 %, s výhodou od 10 do asi 80 %.
Množstvo látky relatívne nerozpustnej v rozpúšťadle použitom pre tvorbu koprecipitátu podobne závisí od takýchto podmienok, ktoré však v tomto prípade zahrňujú molárnu koncentráciu látky relatívne rozpustnej v rozpúšťadle. Výhodné množstvo látky relatívne nerozpustnej v rozpúšťadle je od 10 do približne 95 %, s výhodou od 20 do asi 90 %.
Koprecipitát pozostávajúci z látky relatívne rozpustnej v rozpúšťadle a látky relatívne nerozpustnej v rozpúšťadle sa potom uvedie do styku s rozpúšťadlom vhodným pre dosiahnutie rozpustnosti organickej látky. To znamená, že rozpúšťadlo., ktoré sa uvedie do styku s koprecipitátom je rozpúšťadlom, ktoré bude solubilizovat organickú látku relatívne rozpustnú v rozpúšťadle, zatiaľ čo nebude solubilizovať organickú látku relatívne nerozpustnú v rozpúšťadle. Pri výhodnom uskutočnení sa vodný roztok s hodnotou pH vyššou ako 7 použije pre solubilizáciu karboxylovej kyseliny, ako kyseliny benzoovej, použitej ako zložka solubilizujúca rozpúšťadlo.
Zatiaľ čo sa koprecipitát uvádza do styku so zvoleným rozpúšťadlom, organická látka relatívne rozpustná v rozpúšťadle sa solubilizuje v prostredí obklopujúcom organickú látku relatívne nerozpustnú v rozpúšťadle, pričom sa tvoria dutiny v organickej látke relatívne nerozpustnej v rozpúšťadle.
V niektorých prípadoch je podľa tohoto vynálezu predovšetkým výhodné, ak častice obsahujúce dutinu, získané po solubilizácii látky v rozpúšťadle, sú štrukturálne krehké. Výsledkom je, že u týchto častíc sa môže ďalej znižovať ich veľkosť rôznymi technickými spôsobmi rozomieľania, s výhodou mletím na mokro, ako je popísané v ďalšom.
Pri jednom uskutočnení, častice podľa tohoto vynálezu, buď častice obsahujúce dutiny alebo častice obsahujúce vzduch, majú priemernú veľkosť častíc menšiu ako približne 400 nm, ako už bolo uvedené inde. Častice, tu niekedy označované ako nanočastice, vhodné pre uskutočňovanie tohoto vynálezu, sa môžu vyrobiť spôsobmi uvedenými v US patente č. 5 145 684. V krátkosti zhrnuté, nanočastice sa pripravujú dispergovaním obmedzene rozpustnej liečivej látky alebo diagnostického prípravku v kvapalnom dispergačnom prostredí a mletím na mokro v prítomnosti tuhého mlecieho prostredia pre zníženie veľkosti častíc kontrastného činidla na účinnú priemernú veľkosť častíc menšiu ako približne 400 nm. Veľkosť častíc sa môže zmenšiť v prítomnosti povrchového modifikátora .
Všeobecný spôsob výroby častíc vhodných pri uskutočňovaní tohoto vynálezu je tento:
Zvolená terapeutická látka alebo diagnostický prípravok sa dostane na trhu a/alebo sa vyrobí technickým spôsobom, ktorý je známy v odbore, vo zvyčajnej hrubozrnnej forme. Je výhodné, avšak nie nutné, aby veľkosť častíc jadra zvolenej terapeutickej látky alebo diagnmostického prípravku bola menšia ako asi 100 μπι, podlá stanovenia sitovou analýzou. Pokial veľkosť hrubozrnných častíc takéhoto činidla je väčšia ako približne 100 μπι, potom je výhodné, aby sa veľkosť hrubozrnných častíc terapeutickej látky alebo diagnostického prípravku znížila na veľkosť menšiu ako 100 μπι pri použití zvyčajného spôsobu mletia, ako fragmentačné mletie vzduchovou tryskou.
Hrubozrnná zvolená terapeutická látka alebo diagnostický prípravok sa potom pridajú ku kvapalnému prostrediu, v ktorom sú v podstate nerozpustné, za vzniku premixu. Koncentrácia terapeutickej látky alebo diagnostického prípravku v kvapalnom prostredí sa môže meniť od približne 0,1 do 60 % hmotnostných, s výhodou od 5 do 30 % hmotnostných. Je výhodné, avšak nie nutné, keď je v premixe prítomný povrchový modifikátor. Koncentrácia povrchového modifikátora sa môže meniť v rozmedzí od 0,1 do 90 % hmotnostných, s výhodou od 1 do 75 % hmotnosntých, výhodnejšie od 10 do 60 % hmotnostných a predovšetkým výhodne od 10 do 30 % hmotnostných, vztiahnuté na celkovú hmotnosť kombinácie účinnej látky a povrchového modifikátora. Zdanlivá viskozita suspenzie v premixe je s výhodou menšia ako približne 1000 mPa.s.
Premix sa môže použiť priamo pri mletí ria mokro na zníženie priemernej veľkosti častíc v disperzii na menej ako 400 nm. Je výhodné, pokiaľ sa premix použije priamo, keď sa na roztieranie použije guľový mlyn. Pri inom uskutočnení vynálezu sa terapeutická látka alebo diagnostický prípravok a.poprípade povrchový modifikátor môžu dispergovať v kvapalnom prostredí pri použití vhodného spôsobu miešania, napríklad pomocou valcového mlyna alebo mixéru typu Cowles, pokiaľ sa nastanoví homogénna disperzia, v ktorej nie sú voľným okom viditeľné veľké aglomeráty. Je výhodné, keď sa premix podrobí takémuto stupňu predbežného rozomletia disperzie, pokial sa pre rozotieranie použije mlyn s recirkulujúcim prostredím.
Mletie sa môže uskutočňovať v ľubovoľnom vhodnom dispergačnom mlecom zariadení, medzi ktoré sa zahrňuje guľový mlyn, roztierací mlyn, vibračný mlyn a mlyny obsahujúce prostredie, ako je pieskový mlyn a guličkový mlyn. Prostredie v mlyne je výhodné v dôsledku relatívne kratších časov mletia, ktoré sa požadujú pre dosiahnutie zamýšľaného výsledku, to znamená zmenšenia veľkosti častíc. Pre mletie v prostredí je zdanlivá viskozita premixu s výhodou od približne 100 do 1000 mPa.s. Pre mletie v guličkovom mlyne je zdanlivá viskozita premixu s výhodou od približne 1 až do asi 100 mPa.s. Takéto rozmedzie má sklon dosiahnuť optimálnu vyváženosť medzi účinnou fragmentáciou častíc a eróziou prostredia .
Mlecie prostredie použité pre stupeň znižovania veľkosti častíc sa môže zvoliť z tuhých prostredí, s výhodou sférických alebo partikulárnych (časticových), vo forme, ktorá má priemernú veľkosť menšiu ako asi 3 mm a výhodnejšie menšiu ako približne 1 mm. Takto zvolené prostredie môže poskytnúť častice podľa vynálezu pri skrátenom čase spracovania a môže nastávať menšie vydrenie mlecieho zariadenia. Výber materiálu pre mlecie prostredie sa nejaví byť rozhodujúcim. Avšak výhodné prostredie má špecifickú , o hmotnost väčšiu ako približne 3 g/cmJ. Oxid zirkoničitý, ako je 95 % oxid zirkoničitý stabilizovaný oxidom horečnatým, ortokremičitan zirkoničitý a sklo ako mlecie prostredie poskytujú častice, ktoré majú hladinu kontaminácie, ktorá sa pokladá za prijateľnú pre výrobu terapeutických látok alebo diagnostických prípravkov. Jestvuje však domnienka, že iné prostredia, ako je nehrdzavejúca oceľ, oxid titaničitý, oxid hlinitý a 95 % oxid zirkoničitý stabilizovaný ytriom, sú taktiež vhodné.
čas rozotierania sa môže v rozsiahlej miere meniť a závisí predovšetkým od špeciálne vybraného mlyna pre mletie na mokro. Pre valcové mlyny sa môže vyžadovať čas spracovania až do 5 dní alebo dlhšie. Na rozdiel od toho čas spracovania kratší ako 1 deň (čas zotrvania od približne 1 minúty až do niekoľkých hodín) poskytuje požadované výsledky pri použití mlynov s vysokým strihom v prostredí. Je predovšetkým výhodné, že nanočastice sa môžu dosiahnuť pri kratšom čase mletia, pri použití častíc obsahujúcich dutinu podľa tohoto vynálezu.
U častíc sa musí znižovať veľkosť pri teplote, ktorá nespôsobuje degradáciu terapeutickej látky alebo diagnostického prípravku. Vo všeobecnosti výhodné sú prevádzkové teploty nižšie ako približne 30 až 40 ’C. Ak je to žiadúce, výrobné zariadenie sa môže chladiť zvyčajnou chladiacou výbavou. Spôsob sa bežne uskutočňuje za podmienok laboratórnej teploty a za prevádzkového tlaku, ktorý je bezpečný a účinný pre proces mletia. Napríklad prevádzkový tlak zodpovedajúci okoliu je obvyklý u gulových mlynov, roztieracích mlynov a vibračných mlynov. Prevádzkové tlaky od približne 1,4 kg/cm2 sú typické pre mletie v prostredí.
Povrchový modifikátor, pokial nie je prítomný v premixe, sa musí pridávať k disperzii po rozotretí v množstve aké je predpísané pre premix. Potom sa disperzia môže miešať, napríklad intenzívnym pretrepávaním. Podlá potreby sa disperzia môže podrobiť stupňu, v ktorom sa pôsobí ultrazvukom, napríklad pri dodávaní ultrazvukovej energie, ktorá má frekvenciu od 20 do 80 kHz po čas od približne 1 do 120 sekúnd.
Relatívne množstvo terapeutickej látky alebo diagnostického prípravku a povrchového modifikátora sa môže v rozsiahlej miere meniť a optimálne množstvo povrchového modifikáítora môže závisieť napríklad od jednotlivej terapeutickej látky alebo diagnostického prípravku a zvoleného povrchového modifikátora, kritickej koncentrácie micel povrchového modifikátora, pokial je vo forme micel, hydrofilo - lipofilnej rovnováhy (HLB) stabilizátora, teploty topenia stabilizátora, jeho rozpustnosti vo vode, povrchového napätia vodného roztoku stabilizátora a podobne. Povrchový modifikátor je s výhodou prítomný v množstve od približne n
0,1 do 10 mg/m plochy povrchu terapeutickej látky alebo diagnostického prípravku.
Tento vynález je taktiež zameraný na spôsob diagnózy, ktorý spočíva v tom, že sa cicavcovi podá kontrasne účinné množstvo častíc obsahujúcich dutiny alebo obsahujúcich vzduch, aké sú tu popísané, ktoré sú rozpúšťané alebo dispergované vo fyziologicky prijateľnej nosnej látke a vytvára sa obraz tohoto cicavca.
Spôsob diagnostického zobrazovania pre použitie v lekárskych procedúrach podľa tohoto vynálezu spočíva v podávaní do tela vyšetrovaného pacienta, vyžadujúceho takéto diagnostické zobrazenie, vyššie popísaného prostriedku obsahujúceho dutiny v množstve vytvárajúcom účinný kontrast. Okrem ľudí ako pacientov sa medzi vyšetrovaných pacientov môžu zahrňovať iné druhy cicavcov, ako sú králiky, psy, mačky, opice, ovce, ošípané, kone, hovädzí dobytok a podobne.
Pri výhodnom uskutočnení sa potom aspoň časť tela obsahujúceho podané kontrastné činidlo vystaví róntgenovému žiareniu, pôsobeniu ultrazvukovej energie alebo magnetickému poľu za vzniku charakteristického obrazu spôsobeného róntgenovým žiarením alebo magnetickým poľom, ktoré odpovedá na prítomnosť kontrastného činidla. Charakteristický obraz sa potom môže vizualizovať.
Pri zobrazovaní róntgenovým žiarením sa prenášaná radiácia používa pri vytváraní rádiografu založeného na celkových charakteristikách sledovaného tkaniva. Obvyklým spôsobom sa môže použiť ľubovoľný vizualizačný technický spôsob založený na róntgenovom žiarení, s výhodou vysoko kontrastný technický spôsob, ako počítačová tomografia. Podľa iného uskutočnenia sa charakteristické zobrazenie môže pozorovať priamo na kombinácii fosforovej obrazovky senzitívnej na róntgenové žiarenie a fotografického filmu na báze halogenidu strieborného. Vizualizácia s magnetickým rezonančným zobrazovacím systémom sa môže dosiahnuť komerčne dostupnými systémami zobrazovania, ako so systémom vytvárania obrazu General Electric 1.5 T Sigma (rezonančná frekvencia je 63,9 MHz). Komerčne dostupné magnetické rezonančné zobrazovacie systémy sú zvyčajne charakterizované silou použitého magnetického poľa, so silou poľa od 2,0 tešia ako priebežným maximom a 0,2 tešia ako priebežným minimom.
Pre danú silu poľa má každé stanovené jadro frekvenčnú charakteristiku. Napríklad pri sile poľa 1,0 tešia je rezonančná frekvencia pre vodík 42,57 MHz, pre 31P je 17,24 MHz a pre 23Na je 11,26 MHz.
Pri ďalšom výhodnom uskutočnení sa testovaný pacient vystaví pôsobeniu ultrazvukovej energie, Pritom sa môže použiť obvyklým vizualizačný technický spôsob.
pre ultrasonickú vizualizáciu. spôsobom lubovolný ultrazvukový je
Kontrastne účinné množstvo prostriedku pódia tohoto vynálezu množstvo, ktoré je potrebné pre dosiahnutie vizualizácie tkaniva, napríklad zobrazením pôsobením pôsobením ultrazvuku.
magnetickým rezonančným zobrazovaním, róntgenového žiarenia alebo zobrazovaním Potreba pri stanovení kontrastne účinného množstva pre jednotlivého pacienta bude závisiet, ako je dobre známe v odbore, od povahy použitého magneticky reaktívneho materiálu, hmotnosti pacienta, ktorý sa podrobuje zobrazeniu, citlivosti magnetického rezonančného systému alebo systému pre zobrazovanie róntgenovým žiarením a podobne.
Pre podanie prostriedku pódia tohoto vynálezu sa cicavec ako pacient ponechá po časové obdobie, ktoré postačuje pre podanú zlúčeninu, aby sa rozptýlila v tele pacienta a vstúpila do tkaniva cicavca. Zvyčajne postačujúcim časovým obdobím je rozmedzie od približne 20 minút do asi 90 minút a s výhodou od približne 20 minút do asi 60 minút.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález bude teraz ilustrovaný v súvislosti s d’alej popísanými príkladmi, ktoré žiadnym spôsobom nie sú mienené ako obmedzenie tohoto vynálezu.
Príklad 1
Spôsob spoločného zrážania etyl-(3,5-diacetamido-2,4,6-trijódbenzoátu) a kyseliny diatrizoovej
4,13 g (6,43 mmol) etyl-(3,5-diacetamido-2,4,6-trijódbenzoátu) a 5,92 g (9,64 mmol, 1,5 ekvivalentu) kyseliny diatrizoovej v 20,1 ml dimetylformamidu (pomer 2 : 1 ml dimetylformamidu na 1 g zlúčeniny) sa vyleje pri teplote 20 ’C do 101 ml roztoku chloridu sodného, ktorý obsahuje 0,5 ml 6-molárnej kyseliny chlorovodíkovej za intenzívneho miešania. Zmes sa ochladí na teplotu t
- 16 10 °C, filtruje a zrazenina sa vysuší pri teplote 70 ’C a tlaku 13 Pa nad oxidom fosforečným počas 18 hodín. Takto sa získa 8,31 g bielej tuhej látky.
Častice obsahujúce dutiny sa pripravia tým, že sa podrobia spoločnému zrážaniu podlá spôsobu popísaného v príklade 2.
Príklad 2
Spôsob spoločného zrážania etyl-(3,5-diacetamido-2,4,6-trijódbenzoátu) a kyseliny diatrizoovej
Uskutoční sa rad pokusov za použitia vyššie popísaného roztoku etylesteru kyseliny diatrizoovej a kyseliny diatrizoovej v dimetylformamide ako reakčnej zložky, ktorá sa čerpá do vodnej fázy. Teplota, rýchlosť toku a prísady tvorené soľou vnášanou do veľkého množstva vodného roztoku sú testované premenné parametre.
Látka získaná zrážaním podľa príkladu 1 sa podrobí postupu uvedenému ďalej, predtým ako sa podrobí preskúšaniu rastrovacou elektrónovou mikroskopiou (SEM). Použije sa tento postup:
1. Zabezpečí sa otáčanie pri frekvencii otáčok 3500 za minútu počas 30 minút.
2. Dekantuje sa supernatant.
3. Uskutoční sa opláchnutie a resuspendovanie s približne 30 ml deionizovanej vody.
4. Opakujú sa stupne 1 a 2.
5. Supernatant sa resuspenduje v približne 30 ml vody a v suspenzii sa upraví hodnota pH na 10 pôsobením 0,1 N roztoku hydroxidu sodného.
6. Všetko sa trepe cez noc.
7. Dvakrát sa opakujú stupne 1 a 2.
8. Supernatant sa resuspenduje v 10 ml vhodnej povrchovo aktívnej látky pre dosiahnutie finálnej 10 % suspenzie.
9. Alikvotná časť sa melie s guličkami ortokremičitanu zirkoničitého o priemere 1,1 mm počas 24 hodín.
10. Vzorky nerozomletej a rozomletej látky sa podrobia analýze rastrovacou elektrónovou mikroskopiou (SEM).
Výsledky týchto analýz sú uvedené v tabuľke 1
Tabuľka 1
| Pokus | Výsledok |
| 1 ml/min, laborat. | zomleté na 250 nm (3 % Tyloxapolu) |
| teplota | SEM: bloky s takmer hladkým povrchom |
| 5 ml/min, laborat. teplota | zomleté na 290 nm (3 % Tyloxapolu) SEM: polygonálny povrch pokrytý jamkami |
| 1 ml/min, nízka teplota | zomleté na 240 nm (3 % Tyloxapolu) SEM: doštičky s otvormi |
| 5 ml/min, nízka | zomleté na 290 nm (3 % Tyloxapolu) |
| teplota | SEM: agregovaný polygonálny povrch s trhlinami |
| 1 ml/min, | zomleté na 360 nm (3 % Tyloxapolu) |
| 0,5 M TBAP* | SEM: polygonálne doštičky |
| 1 ml/min, | zomleté na 310 nm (3 % Tyloxapolu) |
| 0,5 M NaHPO4 | SEM: krivolaké kúsky, zomleté na jemnejšiu monodisperziu ako sa ukazuje pri fotónovej korelačnej spektroskopii (PCS) |
| 0,5 ml/min, | zomleté na 400 nm (3 % Tyloxapolu) |
| 0,5 M NaHPO4 | SEM: polygonálne hladké doštičky |
| • 0,15 ml/min, | zomleté na 440 nm (3 % Tyloxapolu) |
| 1 0,5 M NaHPO4 | SEM: polygonálne hladké doštičky |
| 0,5 ml/min, | zomleté na 400 nm (3 % Tyloxapolu/ |
| 0,5 M TBAP* | 0,5 % AOT**) SEM: tenké vyleptané polygonálne doštičky |
| 1 ml/min, | zomleté na 400 nm (3 % Tyloxapolu/ |
| 0,5 M TBAP* | 0,5 % AOT**) SEM: polygonálne doštičky s trhlinami |
| 2 ml/min, | zomleté na 400 nm (3 % Tyloxapolu/ |
| * 0,5 M TBAP* | 0,5 % AOT**) |
| SEM: tenké hladké doštičky |
| 1 ml/min, | zomleté na 440 nm (3 % Tyloxapolu) |
| 0,5 M NaHPO4 | SEM: vzorky odoberané po každom stupni, nakoniec tenké polygonálne doštičky s trhlinami |
1,0 ml/min, zomleté na 450 nm (3 % Tyloxapolu)
0,5 M NaHPO4* ***
SEM: vzorky odoberané po každom stupni, nakoniec tenké polygonálne slabo vyleptané doštičky *TBAP = tetrabutylamóniumperchlorát ’ TM **A0T = Aerosol OT , oktadecylester sodnej soli kyseliny sulfojantárovéj, dostupný u firmy American Cyanamid *** = stupne 5 až 7 popísané vyššie sa pri tomto teste neuskutočňujú, aby sa zamedzilo rozpusteniu kyseliny diatrizoovej
Výsledky uvedené vyššie ukazujú, že všetky vzorky mali častice väčšie ako 1 pm po počiatočnom zrážaní. Mletím po čas 24 hodín poklesla veľkosť častíc na menej ako 240 nm. Dlhším mletím by poklesla veľkosť častíc tiež na nižšiu hodnotu.
Príklad 3
Spôsob spoločného zrážania etyl-(3,5-diacetamido-2,4,6-trijódbenzoátu) a kyseliny salicylovej
Podobným spôsobom ako v príklade 1 sa vyrábajú rôzne koprecipitáty, u ktorých sa používa etyl-(3,5-diacetamido-2,4,6trijódbenzoát) a kyselina salicylová v hmotnostných pomeroch 2:l,l:lal:2. Pomer dimetylformamidu k počtu gramov zmesi zlúčenín je 2 : 1. Pomer počtu mililitrov vody k počtu mililitrov dimetylformamidu je 7 : 1.
Príklad 4
Spôsob spoločného zrážania etyl-(3,5-diacetamido-2,4,6-trijódbenzoátu) a kyseliny benzoovej
Podobným spôsobom ako v príklade 1 sa vyrobia dva koprecipitáty, u ktorých sa používa etyl-(3,5-diacetamido-2,4,6trijódbenzoát) a kyselina benzoová v hmotnostných pomeroch 1 : 1 a 1 : 2. Častice obsahujúce dutiny sa pripravia tým, že sa koprecipitát podrobí spôsobu popísanému v príklade 5.
Príklad 5
Spôsob zobrazenia pôsobením róntgenového žiarenia
Koprecipitát z etyl-(3,5-diacetamido-2,4,6-trijódbenzoátu) a kyseliny salicylovej v hmotnostnom pomere 1 : 2, popísaný v príklade 3, sa suspenduje vo vode a potom sa na suspenziu pôsobí 0,1-normálnym roztokom hydroxidu sodného, pokiaľ hodnota pH suspenzie nezostáva stabilná v rozmedzí od 8 do 10. Výsledná suspenzia sa potom odstreďuje počas 5 minút pri frekvencii otáčok 3500 za minútu, aby sa dosiahla sedimentácia zostávajúcich tuhých častíc. Supernatant sa potom vyleje a spôsob sa opakuje za použitia čerstvej vody. Po druhom odstreďovaní sa tuhé častice znova suspendujú pri použití vodného roztoku stabilizátora, v tomto prípade Tyloxapolu. Suspenzia sa potom umiestni do sklenenej nádoby s prostredím tvoreným oxidom zirkoničitým o veľkosti častíc 1 mm a melie sa na valci počas 24 hodín.
Výsledná suspenzia nanočastíc má veľkosť približne 170 nm. Štúdia zobrazovania bola uskutočnená v Center for Imaging and Pharmaceutic Research (CIPR) pri nemocnici Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts, USA. Po subkutánnej injekcii 0,5 ml prostriedku do prednej labky králika suspenzia migrovala lymfatickými cievami a zakaľovala vyprázdnenú oblast lymfatických uzlín súvisiacich s miestom injekcie, ako bolo stanovené pri zobrazovaní počítačovou tomografiou (CT). Intenzita obrazu je dostatočná, aby napomohla diagnostickému stanoveniu choroby.
Claims (12)
1. Prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje koprecipitát organickej látky relatívne rozpustnej v rozpúšťadle a organickej látky relatívne nerozpustnej v rozpúšťadle, pričom organická látka relatívne rozpustné! v rozpúšťadle je selektívne rozpúšťaná pre vytvorenie častíc obsahujúcich dutinu .
2. Prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že dutiny častíc, ktoré tieto dutiny obsahujú, sú vyplnené vzduchom.
3. Prostriedok podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že organickou látkou relatívne rozpustnou v rozpúšťadle je karboxylová kyselina.
4. Prostriedok podľa nároku 3,vyznačujúci sa tým, že karboxylová kyselina je zvolená zo súboru zahrňujúceho kyselinu benzoovú, kyselinu diatrizoovú a kyselinu salicylovú.
5. Prostriedok podľa niektorého z nárokov 1 a 2, vyznačujú c i sa tým, že organickou látkou relatívne nerozpustnou v rozpúšťadle je ester kyseliny diatrizoovej.
6. Prostriedok podľa nároku 5,vyznačujúci sa tým, že esterom je etylester.
7. Prostriedok podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že častice majú priemernú veľkosť menšiu ako približne 400 nm.
8. Spôsob výroby častíc obsahujúcich dutiny, vyznačujúci sa tým, že sa spoločne zráža organická látka relatívne rozpustná v rozpúšťadle a organická látka relatívne nerozpustná v rozpúšťadle, za podmienok a po čas postačujúci pre vznik koprecipitátu a tento koprecipitát sa uvedie do .styku s rozpúšťadlom po čas a za podmienok postačujúcich na rozpustenie organickej látky relatívne rozpustnej v rozpúšťadle za vzniku častíc obsahujúcich dutiny.
9. Spôsob podlá nároku 8,vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrňuje sušenie vymrazovaním týchto častíc obsahujúcich dutiny po čas a za podmienok postačujúcich pre naplnenie dutín vzduchom.
10. Spôsob podlá nároku 8,vyznačujúci sa tým, že organická látka relatívne rozpustná v rozpúšťadle a organická látka relatívne nerozpustná v rozpúšťadle sú látky podlá niektorého z nárokov 3 až 6.
11^/Spôsob diagnózy, vyznačujúci sa tým, že sa podáva cicavcovi kontrastne účinné množstvo častíc obsahujúcich dutiny buď podlá nároku 1 alebo podlá nároku 2, ktoré sú rozpustené alebo dispergované vo fyziologicky prijatelnej nosnej látke a vytvára sa diagnostické zobrazenie tohoto cicavca.
12. Spôsob podlá nároku 11,vyznačujú c i sa tým, že diagnostickým zobrazením je obraz vytvorený pôsobením róntgenového žiarenia, zobrazenie pomocou ultrazvuku alebo zobrazenie magnetickou rezonanciou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US99087392A | 1992-12-15 | 1992-12-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK131293A3 true SK131293A3 (en) | 1994-07-06 |
Family
ID=25536605
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1312-93A SK131293A3 (en) | 1992-12-15 | 1993-11-24 | Controlled precipitation of particulate diagnostic imaging contrast agents |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0602691A3 (sk) |
| JP (1) | JPH06192067A (sk) |
| KR (1) | KR940013543A (sk) |
| AU (1) | AU673535B2 (sk) |
| CA (1) | CA2107164A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ240193A3 (sk) |
| FI (1) | FI934713A (sk) |
| HU (1) | HUT67446A (sk) |
| IL (1) | IL107193A0 (sk) |
| MX (1) | MX9305804A (sk) |
| NO (1) | NO933653L (sk) |
| NZ (1) | NZ248650A (sk) |
| SK (1) | SK131293A3 (sk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9710604D0 (en) * | 1997-05-22 | 1997-07-16 | Nycomed Imaging As | Contrast media |
| GB9822158D0 (en) * | 1998-10-09 | 1998-12-02 | Nycomed Imaging As | Compositions |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0052575B1 (en) * | 1980-11-17 | 1986-01-08 | Schering Aktiengesellschaft | Composition generating microbubbles |
| AU2317592A (en) * | 1991-07-05 | 1993-02-11 | University Of Rochester | Ultrasmall non-aggregated porous particles entrapping gas-bubbles |
-
1993
- 1993-09-13 NZ NZ248650A patent/NZ248650A/en unknown
- 1993-09-14 AU AU47323/93A patent/AU673535B2/en not_active Ceased
- 1993-09-22 MX MX9305804A patent/MX9305804A/es unknown
- 1993-09-28 CA CA002107164A patent/CA2107164A1/en not_active Abandoned
- 1993-09-30 EP EP93202796A patent/EP0602691A3/en not_active Withdrawn
- 1993-10-05 IL IL107193A patent/IL107193A0/xx unknown
- 1993-10-11 NO NO933653A patent/NO933653L/no unknown
- 1993-10-14 KR KR1019930021259A patent/KR940013543A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-10-25 FI FI934713A patent/FI934713A/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-11-09 JP JP5279210A patent/JPH06192067A/ja active Pending
- 1993-11-10 CZ CZ932401A patent/CZ240193A3/cs unknown
- 1993-11-24 SK SK1312-93A patent/SK131293A3/sk unknown
- 1993-12-08 HU HU9303488A patent/HUT67446A/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR940013543A (ko) | 1994-07-15 |
| AU4732393A (en) | 1994-06-30 |
| NO933653D0 (no) | 1993-10-11 |
| JPH06192067A (ja) | 1994-07-12 |
| FI934713A (fi) | 1994-06-16 |
| FI934713A0 (fi) | 1993-10-25 |
| CA2107164A1 (en) | 1994-06-16 |
| CZ240193A3 (en) | 1994-07-13 |
| IL107193A0 (en) | 1994-01-25 |
| EP0602691A2 (en) | 1994-06-22 |
| MX9305804A (es) | 1994-06-30 |
| NO933653L (no) | 1994-06-16 |
| AU673535B2 (en) | 1996-11-14 |
| NZ248650A (en) | 1994-08-26 |
| HU9303488D0 (en) | 1994-04-28 |
| EP0602691A3 (en) | 1995-11-15 |
| HUT67446A (en) | 1995-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100320390B1 (ko) | 틸록사폴(Tyloxapol)을미소입자안정제및분산제로사용하는방법 | |
| US5593657A (en) | Barium salt formulations stabilized by non-ionic and anionic stabilizers | |
| EP0810855B1 (en) | Polyalkylene block copolymers as surface modifiers for nanoparticles | |
| US5326552A (en) | Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants | |
| EP0804162B1 (en) | Butylene oxide-ethylene oxide block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanocrystal formulation | |
| CA2232879C (en) | Reduction of intravenously administered nanoparticulate-formulation-induced adverse physiological reactions | |
| US5336507A (en) | Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation | |
| SK142693A3 (en) | In water nonsolubility particles of manganese as agents strengthening the contrast by magnetic resonance | |
| JPH04317053A (ja) | 医療用画像形成に有用なｘ線コントラスト組成物 | |
| WO1996025182A1 (en) | Process of preparing x-ray contrast compositions containing nanoparticles | |
| JPH08509217A (ja) | 医療診断イメージング用の処理されたカルシウム／オキシアニオン含有粒子 | |
| WO1997004756A2 (en) | Methacrylate backbone surfactants in nanoparticulate formulations | |
| SK131293A3 (en) | Controlled precipitation of particulate diagnostic imaging contrast agents | |
| EP0524239B1 (en) | Insoluble salts of lanthanides for the visual display, using nuclear magnetic resonance, of the gastro-intestinal tract | |
| EP0673655A1 (en) | Mri contrast medium and diagnostic method | |
| JP2001525846A (ja) | 造影剤 | |
| Liao et al. | Magnetic resonance imaging combined with computed tomography in the diagnosis of multiple myeloma and the killing effect of doxorubicin nano-drug delivery system on myeloma cells |