CZ220392A3 - Substituted 1-phenyl-1-benzoylamino-5-aminopentanes, their preparation and use - Google Patents

Description

(72) Mashkovsky Mikhail Davidivich, Moskau, SU;

Glushkov Robert Georgievich, Moskau, SU;

Skachilova Sofiya Yakovlevna, Staraya Kupavna, SU; Dorodnikova Elena Vladimirovna, Moskau, SU; Rosenshtraukh Leonid Valentinovich, Moskau, SU; Voronin Vasily Grigorevich, Staraya Kupavna, SU; Zheltukhin Nikolai Konstantinivich, Staraya Kupavna,

SU;

Anjukhovsky Evgenii Pavlovich, Moskau, SU;

Nesterenko Vladislav Vladislavovich, Moskau, SU; Cherkasova Elena Mikhailovna, Moskau, SU;

Zaitzeva Klara Alekseevna, Moskau, SU;

(54) Substituované l-fenyl-l-benzoylamino-5 -aminopentany, jejich výroba a použití (57) Jsou popsány l-fenyl-l-benzoylamino-5-amino- pentany, jejich optické isomery, jejich soli a způsob jejich výroby. Tyto sloučeniny jsou vhodné pro potlačování chorob.

JUDr. Ivan KORBČBS

Advokátní a patentová kancelář 11000 Praha 1, Jungmannova 16 tel.: 26 14 68

7/^z Α2θ3~<?&

Substituované l-fenyl-l-benzoylamino-5-aminopentany, jejich výroba a použiti

Oblast techniky

Oř oí

CG > CZI ic cg c pr

N i ho

Tento vynalez se týká substituovaných l^-fehyl-l-benzoylamino-5-aminopentanů, způsobu jejich výroby a použiti jako léčiva (farmaceutického prostředku), které projevuje antiarytmický a antifibrilační účinek.

Dosavadní stav technikv

Nalezení nových prostředků určených k ošetřování poruch rytmu srdce je v současné době nalévavý problém.

Porucha rytmu srdce často komplikuje průběh různých kardiovaskulárních chorob. Arytmie jsou zvláště běžné mezi pacienty postiženými chorobnou chronickou ischemií srdce. Tak v 80 až 90 % případů arytmie komplikuje průběh akutního infarktu myokardu a je jednou z hlavních příčin fatálního odchodu.

V oboru jsou známé různé antiarytmické prostředky, například novokainamid (hydrochlorid přokainamidu - hydrochlorid β-diethylaminoethylamidu kyseliny p-aminobenzoové) nebo disopyramid (fosfát 4-diisopropylamino-2-fenyl-(2-pyridyl)butyramidu) (M. D. Maškovsky, Medicinal Agents, 1984, Medicína /Moskva/, str. 403 a 406, Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 28. vyd., Londýn 1982, str. 1375 až 1378 ) .

Novokainamid má řadu vedlejších účinků a tak jeho použití v klinické praxi je omezeno. Disopyramid je účinnější a je lépe snášen pacienty. Tato sloučenina má však také určité vedlejší účinky, jako je snížení kontraktility myokardu, hypotenze, ochablost střev a močového měchýře a podobně.

V oboru je také znám amiodaron (hydrochlorid

2-butyl-3-benzofuranyl-4-(2-diethylaminoethoxy)-3,5-dijodfenylketonu), který má antiarytmické a antianginové účinky a široce se používá pro profylaxi a ošetřování rytmických poruch (Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 28. vyd., Londýn 1982, str. 1374 až 1375, M. D. Maškovsky, Medicinal Agents, 1984, Medicína /Moskva/, sv. 1, str. 425, Am. Heart J. 109, 949 /1985/, J. Clin. Pharmacol. 27, 708 /1987/).

Toto léčivo však vykazuje nežádoucí vedlejší účinky, vzhledem k přítomnosti jodu ve své molekule. Léčivo způsobuje mimo jiné fotodermatitidu, zánět oční rohovky a alergické reakce.

V oboru je také znám chinidin (sulfát (+)-isomeru

5-vinyl-2-chinuklidyl-(6-methoxy-4-chinolyl)methanolu), který má antiarytmický účinek a používá se pro ošetřování tachykardických záchvatů, atriální fibrilace a předčasných srdečních stahů. Avšak v případě předávkování a zvýšené individuální citlivosti chinidin snižuje srdeční aktivitu a má řadu vedlejších účinků (alergické reakce, diarhea, nuktání ke zvracení a podobně) (Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 28. vyd., Londýn 1982, str. 1370 až 1373,

M. D. Maškovsky, Medicinal Agents, 1984, Medicína /Moskva/, sv. 1, str. 351).

Dále je známo, že určité l-fenyl-l-benzoylamino-5-aminopentany mají antiarytmický účinek (Chimicko-Farmaceutičeskij Žurnál .15, 43 /1981/, Doklady Akademii Nauk SSSR 313, 616 /1990/).

Tento vynález pomáhá při vývoji nových sloučenin, které mají vysoký antiarytmický a antifibrilační účinek, a dobře snášenlivých léčiv na bázi těchto sloučenin.

Podstata vynálezu

Tento vynález se týká 1-fenyl-l-benzoylamino-5-aminopentanů a jejich opticky aktivních isomerů, které mají obecný vzorce I

ve kterém

R¹ znamená atom halogenu, nitroskupinu, aminoacylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo sulfonamidoskupinu,

R² a R³ znamenají alkylovou skupinu s 1 až 5 atoirry uhlíku nebo dohromady tvoří alkylenovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, a jejich solí s fyziologicky přijatelnými kyselinami.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se získají tím, že se

1. acylují l-fenyl-l-amino-5-aminopentany obecného vzorce II

- 4 NH₂ <u

C-(CH₂) 4-NR²R³

H

PD ve kterém

R² a R³ mají významy uvedené výše, působením benzoylhalogenidu obecného vzorce III

Hal— CO—ý— R¹ ve kterém

R¹ má význam uvedený výše, nebo

2. sloučenina obecného vzorce IV (III) \\ //

CHOH— CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ NR²R³ (IV) ve kterém

R² a R³ mají významy uvedené výše, nechá reagovat s nitrilem obecného vzorce V

R¹

CN (V) ve kterém

R¹ má význam uvedený výše, a pokud je zapotřebí, výsledná sloučenina následně rozdělí na své opticky aktivní antipody a/nebo převede na svou sůl s fyziologiciky přijatelnou kyselinou.

V případě způsobu popsaného pod 1) se reakce výhodně provádí v přítomnosti aprotického ředidla nebo rozpouštědla, například v etheru, ketonu nebo acetonitrilu, a doporučuje se pracovat při teplotách mezi 0 ’C a teplotou varu použitého rozpouštědla.

Výhodným rozpouštědlem pro reakci sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III je methyl-terc.-butylether. Reakce se s výhodou provádí za teploty od 0 do 45 °C.

Reakční doba závisí na použitých reakčních složkách. Reakce je obvykle ukončena po době 2 až 20 hodin.

Reakční produkt se může získat obvyklým způsobem, například filtraci nebo odstraněním ředidla nebo rozpouštědla z reakční směsi destilací. Reakční sloučenina se čistí běžným způsobem, například rekrystalizací z rozpouštědla.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce II jsou známé nebo se mohou vyrobit metodami známými z literatury a popsanými například v publikaci Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Metody organické chemie), sv. 11/1, str. 611 a násl., vyd. G. Thieme, Stuttgart 1957), katalytickou hydrogenaci v přítomnosti amoniaku nebo reakcí odpovídajících aminoketonů s mravenčanem amonným.

Reakce sloučenin obecného vzorce IV s nitrilem obecného vzorce V se může provádět za teploty od 0 do 25 °C. Tuto reakci se doporučuje provádět za přídavku minerální kyseliny. Výhodnou minerální kyselinou je kyselina sírová o koncentraci od 60 do 90 %.

Reakční produkt se může získat obvyklým způsobem, například zředěním reakční směsi a poté filtrací nebo extrakcí. Výsledná sloučenina se čistí běžným způsobem, například rekrystalizací z rozpouštědla. Následující konverze na adiční sloučeninu (sůl) s kyselinou se provádí obvyklým způsobem.

Výchozí sloučeniny Obecného vzorce IV se mohou vyrábět způsoby známými z literatury, například katalytickou hydrogenaci odpovídajících ketonů nebo redukcí těchto ketonů komplexními hydridy.

Sloučeniny obecného vzorce V jsou známé látky nebo se mohou vyrobit podle způsobů známých v oboru.

Výsledné sloučeniny podle tohoto vynálezu je také možné převést na jejich adiční soli s kyselinou, která je fyziologicky snášenlivá. Příklady vhodných obvyklých fyziologicky přijatelných organických nebo anorganických kyselin jsou kyselina chlorovodíková, kyselina oxalová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina adipová a kyselina benzoová. Jiné kyseliny je možné najít v publikaci Fortschritte der

Arzneimittelforschung, sv. 10, str. 224 a násl., nakl. Birkhauser, Basilej a Stuttgart 1966. Hydrochlorid je výhodný.

Adiční soli s kyselinami se zpravidla získají obvyklým způsobem, smícháním volné báze nebo jejich roztoku s příslušnou kyselinou nebo jejím roztokem v organickém rozpouštědle, například nižším alkoholu, jako je methanol, ethanol nebo propanol, nebo etheru, jako je diethylether nebo methyl-terc.-butylether. Je také možné zlepšit ukládání krystalů za použití směsí svrchu uvedených rozpouštědel.

Kromě toho farmaceuticky přijatelné vodné roztoky sloučenin obecného vzorce I ve formě adičních soli s kyselinami podle tohoto vynálezu se mohou vyrábět rozpuštěním volných bází ve vodném roztoku kyseliny.

Sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu mají chirální střed a získávají se jako racemáty, které se mohou dělit obvyklými způsoby na opticky aktivní antipody, například zpracováním na diastereomerní soli s opticky aktivními kyselinami.

Racemický 1-fenyl-l-p-nitrobenzoylamino-5-N,N-diethylaminopentan se dělí na opticky aktivní isomery za použití například kyseliny dibenzoyl-(+)-vinné, jako asymetrického reakčního činidla, v acetonu nebo benzenu a získané tartráty se rekrystalují z acetonitrilu s následující izolací enantiomerů z tartrátů ve formě báze a jejím převedením na své soli.

Výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou:

1-fenyl-l-p-nitrobenzoylamino-5-N, N-diethylaminopentan (sloučenina la), (-) -1-f enyl-l-p-nitrobenzoylamino-5-N, N-diethylamínopentan (sloučenina lb), (+)-1-fenyl-l-p-nitrobenzoylamino-5-N,N-diethylaminopentan (sloučenina lc), a zvláště jejich hydrochloridy, které tvoři bílé krystalické látky s odstínem do žlutá, snadno rozpustné ve vodě a v ethylalkoholu.

Struktura a stereochemie sloučenin podle tohoto vynálezu je potvrzena spektrálními údaji (IČ spektrální analýza, PMR spektrum, hmotnostní spektroskopie), stejně jako elementární analýzou.

Využitelnost

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou používat proti arytmii. Sloučeniny jsou zvláště vhodné proti návratu arytmie v předsíni a srdeční komoře a proti arytmii v souvislosti s kardiomyopatií a srdeční nedostatečností. Sloučeniny mají nízkou toxicitu a neprojevují kardiotoxické účinky. Sloučeniny nejsou ani alergenické ani mutagenní.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou podávat perorálně nebo s výhodou parenterálně obvyklým způsobem.

Dávkování závisí na věku, stavu a hmotnosti pacienta a na způsobu podání. Zpravidla je denní dávka účinné látky od 0,1 do 1,5 mg na kilogram tělesné hmotnosti při parenterálním podání.

Nové sloučeniny se mohou podávat v obvyklých tuhých nebo kapalných farmaceutických formách, například jako nepovlečené nebo (filmem) povlečené tablety, kapsle, prášky, granule nebo roztoky. Tyto formy se vyrábějí obvyklým způsobem. Účinné látky se mohou k tomuto účelu zpracovávat s běžnými farmaceutickými pomocnými látkami, jako jsou pojivá tablet, plniva, ochranné látky, látky napomáhající rozpadu tablet, regulátory tečení, plastifikátory, povrchově aktivní látky, dispergační činidla, emulgátory, rozpouštědla, retardanty, antioxidační prostředky a/nebo plynné vynášeče (propelenty) (srov. H. Sucker a kol.: Pharmazeutische Technologie, nakl. G. Thieme, Stuttgart 1978). Formy prostředků získané tímto způsobem obvykle obsahují od 0,1 do 90 % hmotnostních účinné látky.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady ilustrují vynález.

Příklad 1

3,04 g (0,01 mol) dihydrochloridu l-fenyl-l-amino-5-Ν,Ν-diethylaminopentanu, 20 ml (0,04 mmol) 10% vodného roztoku hydroxidu sodného a 6 ml acetonu se umístí do trojhrdlé baňky vybavené mechanickým míchadlem a teploměrem. Směs se ochladí na teplotu 0 až 5 °C a při této teplotě se zavádí 2 g (0,011 mol) p-nitrobenzoylchloridu rychlostí 0,5 g sloučeniny každých 5 minut. Poté se reakční směs míchá až do vzniku homogenní suspenze. Sraženina se odfiltruje, postupné promyje 10 ml 2% vodného roztoku hydroxidu sodného, ml vody a 5 ml ethyletheru a vysuší za teploty místnosti na vzduchu.

Získá se 2,4 g (0,0062 mol) 1-fenyl-l-p-nitrobenzoylamino-5-N,N-diethylaminopentanu, který má teplotu tání 99 až 101 ’C. Výtěžek odpovídá 62 % teorie. K získání hydrochloridu se sloučenina rozpustí v acetonu a okyselí kyselinou chlorovodíkovou ve formě isopropanolového roztoku. Sraženina se odfiltruje. Dostane se 2,45 g hydrochloridu 1-fenyl-l-p-nitrobenzoylamino-5-N,N-diethylaminopentanu, který má teplotu tání 165 až 167 C.

Elementární analýza hydrochloridu benzoylamino-5-N,N-diethylaminopentanu,

1-fenyl-l-p-nitroodpovídajícího vzorci ^C22^H30^N3°3^C1: vypočteno: nalezeno:

62,92 % C, 62,48 % C,

7,14 % H, 7,64 % H,

10,01 % N, 9,67 % N,

8,44 % Cl, 8,41 % Cl.

IČ spektrum:

V CO 1636 crn^-1, V C-C 1598 cm“¹, /

Hmotnostní spektrum: m/z 86 H₂C = N⁺ \

^c2^h5

M⁺ 383 (odpovídá molekulové hmotnosti 382 + 1),

PMR spektrální analýza (v D₂0) δ, ppm: protony CH₂ - N: 3,21-2,81, p-C_gH₄N0₂ 8,32, 7,91, 8,8 H 5,0, triplet 7,2, CH₂-CH₃ 1,28, triplet 7,3.

Obdobným způsobem se vyrobí sloučeniny uvedené dále:

Příklad 2

Hydrochlorid l-fenyl-l-p-nitrobenzoylamino-5-piperidin-l-ylpentanu, teplota tání 128 až 130 ’C.

Příklad 3

Hydrochlorid l-fenyl-l-p-brombenzoylamino-5-piperidin-l-ylpentanu, teplota tání 101 až 103 °C.

Přiklad 4 r

Hydrochlorid 1-feny1-1-p-acetamidobenzoylamino-5-piperidin-l-ylpentanu, teplota tání 99 až 101 °C.

Přiklad 5 l-Fenyl-l-p-nitrobenzoylamino-5-N,N-diethylaminopentan (racemát) se vyrobí obdobným způsobem jako je popsán v příkladě 1 a rozštěpí se na své opticky aktivní isomery tímto postupem:

g (0,026 mol) 1-fenyl-l-p-nitrobenzoylamino-5-N,N-diethylaminopentanu ve 100 ml (92,8 g) acetonu se umístí do trojhrdlé baňky opatření míchadlem, zpětným chladičem a přikapávací nálevkou. Do baňky se přidá roztok 9,33 g (0,026 mol) kyseliny dibenzoyl-(+)-vinné v 50 ml acetonu smíceného s benzenem v poměru 1:1 a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny. Sraženina se odfiltruje. Dostane se 8,9 g (+)-tartrátu l-fenyl-l-p-nitrobenzoylamino-(+)-5-N,N-diethylaminopentanu, který má teplotu táni 136 až 137 C a optickou otáčivost [a]_D ²⁰ = 14,3 ’ (2%, dimethylformamid). Výtěžek činí 92 % teorie. Matečné louhy se odpaří za sníženého tlaku, odparek se promyje acetonem a získá se 9,0 g (+)-tartrátu l-fenyl-l-p-nitrobenzoylamino-(-)-5-N,N-diethylaminopentanu, který má teplotu tání 135 až 136 ’C a optickou otáčivost [a]_D ²⁰ = -40,6 ’ (2%, dimethylformamid). Výtěžek odpovídá 95 % teorie.

Získané diastereomerní soli se rozloží vodným roztokem amoniaku a extrahují ethylacetátem. Po oddestilováni ethylacetátu se dostane 4,45 g (-)-enantiomeru (což odpovídá

96,5 %, vztaženo na tartrát) s teplotou tání 102 až 104 °C a optickou otáčivostí (a]_D ²⁰ = -31,85 ’ (3%, acetonitril).

Získané enantiomery se rozpustí v isopropylalkoholu, k roztoku se přidává alkoholický roztok kyseliny chlorovodíkové až do dosaženi hodnoty pH 4, rozpouštědlo se oddestiluje a odparek se rekrystaluje z acetonu. Získá se 4,68 g hydrochloridu (+)-enantiomerů, který má teplotu tání 155 až 165 °C a optickou otáčivost [a]_D ²® = +31,6 ⁰ (3%, dimethylformamid) a +13,2 ° (1%, voda). Výtěžek odpovídá 95

Elementární	analýza	pro c22	H30	iN3°3c1:
vypočteno:	62,92 %	C, 7,42	%	H, 10,01	%	N,	8,44	%	Cl,
nalezeno:	62,78 %	C, 7,53	%	H, 9,78	%	N,	8,45	%	Cl.

Také se získá 4,09 g hydrochloridu (-)-enantiomerů, který má teplotu tání 155 až 165 ’C a optickou otáčivost

[a]D 20 = -30,6 ’	(3%, dimethylformamid) a -13,8 0	(1%, voda).
Výtěžek odpovídá	92 %.
Elementární analýza pro ΰ22Η30Ν3Ο3ΰ1:
vypočteno:	62,92 % C, 7,42 % H, 10,01 % N,	8,44 % Cl,
nalezeno:	62,70 % C, 7,57 % H, 9,76 % N,	8,46 % Cl.

JUDr. Ivan KOREČFK ₁₃ _

Advokátní a patentová kancelář

110 00 Praha 1. Jungtnannova lo tel.: 26 14 68

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (2)

PATENTOVÉ NÁROKY

1. acylují l-fenyl-l-amino-5-aminopentany obecného vzorce II

-NR²R³ (II) ve kterém

R² a R³ mají významy uvedené výše, působením benzoylhalogenidu obecného vzorce III

Hal— CO \\ //

R^A (III) ve kterém

R¹ má význam uvedený výše, nebo

1. l-Fenyl-l-benzoylamino-5-aminopentany a jejich opticky aktivní isomery, které mají obecný vzorec I ve kterém

R¹ znamená atom halogenu, nitroskupinu, aminoacylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo sulfonamidoskupinu,

R² a R³ znamenají alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo dohromady tvoří álkylenovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, a jejich soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami.

2. Hydrochlorid (±)-l-fenyl-l-p-nitrobenzoylamino-5-N,N-diethylaminopentanu.

3. Hydrochlorid (-)-l-fenyl-l-p-nitrobenzoylamino-5-N,N-diethylaminopentanu.

4. Hydrochlorid (+)-l-fenyl-l-p-nitrobenzoylamino-5-N,N-diethylaminopentanu.

5. Farmaceutický prostředek s antiarytmickým a antifibrilaóním účinkem, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 4 a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.

14 ,6. Způsob výroby l-fenyl-l-p-benzoylamino-5-diethylaminopentanů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se

2.

sloučenina obecného vzorce IV

CHOH-'CH₂-CH₂-CH₂ CH₂ NR²R³ (IV) ve kterém r² a R³ mají významy uvedené výše, nechá reagovat s nitrilem obecného vzorce V ve kterém

R¹ má význam uvedený výše, a pokud je zapotřebí, výsledná sloučenina následně převede na své opticky aktivní antipody a/nebo převede na svou sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou.

JUDr. Ivan KOREČEK

Advokátní a patentová kancelář 11000 Praha 1, Jungmannova 16 tel.: 26 14 68