CZ2016256A3 - Pevná farmaceutická léková forma obsahující gefitinib - Google Patents

Abstract

Řešení se týká kompozice tablety obsahující N-(3-chloro4-ťluorofenyI)-7-methoxy-6-[3-(morfolin-4- yl)propoxy]chinazolin-4-amin, známý také jako gefitinib a omezovač srážení, přičemž omezovač srážení je obsažen v jádru tablety

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká pevné farmaceutické lékové formy obsahující N-(3-chloro-4fluorofenyl)-7-methoxy-6-[3-(morfolin-4-yl)propoxy]chinazolin-4-amin, známý také jako gefitinib, a způsob přípravy farmaceutické lékové formy podle tohoto vynálezu.

Dosavadní stav techniky

Gefitinib je slabě zásaditá látka se dvěma zásaditými skupinami, jejichž hodnoty pKa činí 5,3 a 7,2. Vzhledem k této povaze vykazuje dobrou rozpustnost v kyselém médiu a slabou rozpustnost v alkalickém médiu. To může představovat problém s biodostupností gefitinibu, protože se účinná látka může rozpouštět v žaludku, ale srážet v tenkém střevu.

Dokument EP1480679 popisuje, že když se vytvoří formulace gefitinibu s éterem celulózy rozpustným ve vodě nebo s esterem éteru celulózy rozpustného ve vodě, pomáhá to snížit srážení gefitinibu v alkalických podmínkách. Podle tohoto patentu se éter celulózy volí z hydroxyethylcelulózy, hydroxypropylcelulózy, hydroxypropylmethylcelulózy a ze soli karboxymethylcelulózy rozpustné ve vodě a ester éteru celulózy rozpustného ve vodě je ester hydrohypropylmethylcelulózy nebo hydroxypropylcelulózy, který nese jednu nebo více esterových skupin zvolených z acetátu, jantaranu, ftalátu, isoftalátu, tereftalátu a trimelitátu. V příkladech tohoto patentuje ester éteru celulózy rozpustného ve vodě nebo éter celulózy rozpustný ve vodě přítomen v potahu tablet.

Podrobný popis vynálezu

Podle jednoho aspektu předkládaného vynálezu je vytvořena farmaceutická kompozice obsahující gefitinib a omezovač srážení, kde je omezovač srážení přítomen v jádru tablety.

Po rozsáhlé práci bylo zjištěno, že omezovač srážení může být obsažen v jádru tablety a nemusí být obsažen v potahu tablety. V takovém případě, když je omezovač srážení obsažen v jádru tablety, to vede k mnohem jednodušší výrobě farmaceutické lékové formy, protože se může vynechat celý krok potahování.

• ·

Podle dalšího aspektu předkládaného vynálezu může být omezovač srážení, který může být obsažen v jádru tablety, zvolený z následujících polymerů: Roubovaný kopolymer polyetylénglykolu, etylénglykolu a vinylalkoholu, alginát sodný, jota-karagenan, kappa-karagenan, lambda-karagenan, poly(butyl methakrylát, (2-dimethylaminoethyl) methakrylát, methyl methakrylát) 1:2:1, poly(methakrylová kyselina, methylmethakrylát) 1:1, galaktomanan guar, akácie, rohovník, Povidon K90, škrob předželatinovaný, škrob modifikovaný, pullulan, tragakant a xantanová guma nebo jejich kombinace. Výhodné omezovače srážení, které mohou být obsaženy v jádru tablety, jsou poly(butyl methakrylát, (2-dimethylaminoethyl) methakrylát, methylmethakrylát) 1:2:1a Povidon K90.

Kompozice obsahující gefítinib a omezovač srážení může dále obsahovat plnivo, rozvolňovadlo, pojivo, povrchově aktivní činidlo, lubrikant, kluzný přípravek, barvivo, změkčovadlo nebo libovolnou jinou další vhodnou pomocnou látku. Kompozice podle předkládaného vynálezu může být dále opatřena potahem. Příklady možných potahových přípravků, které se používají v kompozici obsahující gefítinib a omezovač srážení, jsou ricinový olej hydrogenovaný, chitosan, polyvinylacetát, polyvinylalkohol, polydextróza a kamaubský vosk.

Příklad 1

Příklady formulací jsou připraveny za použití běžné vysokosmykové granulace. Gefítinib plnivo, omezovač srážení a rozvolňovadlo se předem smíchají ve vhodném vysokosmykovém granulátoru. Pojivo a povrchově aktivní činidlo se rozpustí ve vhodném množství vody, aby se získal granulační roztok. Získaný granulační roztok se použije ke granulací směsi vytvořené předběžným smícháním. Získané granule se vysuší na sušičce s fluidním ložem a přesejí přes síto. Přesáté granule se míchají 3 minuty s lubrikantem ve vhodné bubnové míchačce, čímž se získá směs připravená k tabletování. Směs připravená k tabletování se tabletuje na vysokorychlostním tabletovacím stroji a tím se vytvoří tablety obsahující gefítinib a omezovač srážení, v nichž je omezovač srážení obsažen v jádru tablety.

Volitelně se tablety obsahující gefítinib a omezovač srážení, v nichž je omezovač srážení obsažen v jádru tablety, mohou potáhnout. Potahovací roztok může obsahovat polyvinylalkohol (potahovací látku), polyethylénglykol (změkčovadlo) a oxid železitý červený (barvivo), rozpuštěné ve vhodném množství vody. Získané tablety se potahují ve standardním potahovacím stroji tak, že se na tabletu nanáší 3 % hmotn. potahovací látky (vztaženo na suchou hmotu).

♦ ·

		1A	1B	1C	ID
Gefitinib	Účinná látka	250,0 0	250,0 0	250,0 0	250,0 0
Laktóza monohydrát	Plnivo	138,5 0	153.5 0	138,5 0	153.5 0
Mikrokrystalická celulóza	Plnivo	50,00	50,00	50,00	50,00
Kroskarmelóza sodná	Rozvolňovadlo	20,00	20,00	20,00	20,00
Poly(butylmethakrylát, (2- dimethylaminoethyl) methakrylát, methylmethakrylát) 1:2:1	Omezovač srážení	25,00	10,00
Povidon K90	Omezovač srážení			25,00	10,00
Povidon K30	Pojivo	10,00	10,00	10,00	10,00
Laurylsulfát sodný	Povrchově aktivní činidlo	1,50	1,50	1,50	1,50
Stearan hořečnatý	Lubrikant	5,00	5,00	5,00	5,00
Tableta celkem		500,0 0	500,0 0	500,0 0	500,0 0

v · ♦ *

Claims (5)

1. Patentové nároky

   1. Kompozice tablety obsahující gefitinib a omezovač srážení, vyznačující se tím, že omezovač srážení je obsažen v jádru tablety.
2. 2. Kompozice tablety podle nároku 1, vyznačující se tím, že omezovač srážení je zvolen z následujících polymerů: roubovaný kopolymer polyetylénglykolu, etylénglykolu a vinylalkoholu, alginát sodný, jota-karagenan, kappa-karagenan, lambda-karagenan, poly(butyl methakrylát, (2-dimethylaminoethyl) methakrylát, methyl methakrylát) 1:2:1, poly(methakrylová kyselina, methylmethakrylát) 1:1, galaktomanan guar, akácie, rohovník, Povidon K90, škrob předželatinovaný, škrob modifikovaný, pullulan, tragakant a xantanová guma nebo jejich kombinace.
3. 3. Kompozice tablety podle nároku 1 až 2, vyznačující se tím, že omezovač je výhodně zvolen z látek poly(butylmethakrylát, (2-dimethylaminoethyl) methakrylát, methylmethakrylát) 1:2: 1 a Povidon K90.
4. 4. Kompozice tablety podle nároku 1 až 3, vyznačující se tím, že množství omezovače je 1 až 20 % hmotn. vztaženo k celkové hmotnosti tablety.
5. 5. Kompozice tablety podle nároku 4, vyznačující se tím, že množství omezovače je 2 až 5 % hmotn. vztaženo k celkové hmotnosti tablety.