CZ2010583A3

CZ2010583A3 - Zpusob výroby dialkyl haloalkylfosfonátu a dialkyl haloalkyloxyalkylfosfonátu

Info

Publication number: CZ2010583A3
Application number: CZ20100583A
Authority: CZ
Inventors: Jansa@Petr; Holý@Antonín; Cesnek@Michal
Original assignee: Ústav organické chemie a biochemie Akademie ved CR, v.v.i.
Priority date: 2010-07-29
Filing date: 2010-07-29
Publication date: 2012-02-08
Also published as: EP2598509B1; WO2012013168A1; CZ305011B6; EP2598509A1

Abstract

Rešení se týká zpusobu výroby dialkyl haloalkylfosfonátu a dialkyl haloalkyloxyalkylfosfonátu pomocí mikrovlnne zahrívané Michaelisovy- Arbuzovovy reakce trialkylfosfitu s dihaloalkany ci bis(haloalkyl)ethery v uzavrené nádobe, pri níž se reakcní smes, obsahující dihaloalkan ci bis(haloalkyl)ether a trialkylfosfit, zahrívá mikrovlnným zárením se standardní frekvencí (2,45 GHz) k dosažení reakcní teploty, která je specifická pro každý jednotlivý halogen. V následné reakci prvního atomu halogenu dihaloalkanu ci bis(haloalky)etheru s trialkyl fosfitem se vytvorí žádoucí dialkyl haloalkylfosfonát ci dialkyl haloalkyloxyalkylfosfonát, pricemž reakce jeho atomu halogenu s dosud prítomným trialkylfosfitem, vedoucí ke vzniku príslušného bisfosfonátu, již neprobehne. V prípade nehomogenní reakcní smesi se k její homogenizaci pridá do reakcní smesi i požadovaný produkt v množství 0,1 až 5 % molárních, který ji zhomogenizuje a zabrání tak jejímu nekontrolovatelnému prehrátí. Celý postup výroby je efektivnejší, rychlejší, levnejší a šetrnejší k životnímu prostredí než postupy dosud popsané v literature. Možnost provedení popisovaného postupu i v prutokovém mikrovlnném reaktoru dovoluje prumyslovou výrobu s minimálními nároky na optimalizaci reakcních podmínek pro vetší navážky, eliminuje nekterá bezpecnostní rizika, dramaticky snižuje prostorové nároky pri výrobe a redukuje nutnost použití velkotonážních prumyslových reaktoru.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby dialkyl haloalkylfosfonátů a dialkyl haloalkyloxyalkylfosfonátů pomocí mikrovlnně zahřívané Michaelisovy-Arbuzovovy reakce za přísné kontroly reakční teploty.

Dosavadní stav techniky

Fosfonáty jsou sloučeniny široce zastoupené mezi biogenními látkami. Mezi přírodně se vyskytující sloučeniny tohoto typu patří fosfonopyruvát (Siedel a spol.; Nátuře 1984, 335, 457) nebo fosfonoacetát (Hilderbrand a Henderson; The Role of Phosphonates in Living Systems 1983, CRC Press, Boča Raton, Florida, str. 5-30), ale také některá antibiotika syntetizovaná rodem Streptomyces, jako například bialaphos (L-alanyl-L-alanyl-fosfinotricin), který je známý jako přírodní inhibitor glutaminsyntetázy u Escherichia coli a rostlin (Bayer a spol.; Helvetica Chimica. Acta. 1972, 55. 224 a Calanduoni, Villafranca; Bioorg. Chem. 1986, 14, 163).

Přestože jsou fosfonáty přítomné v mnoha přírodně se vyskytujících látkách a mohou působit jako inhibitory určitých biosyntetických drah, jsou degradovány pouze některými prokaryotickými mikroorganismy (Kononova a Nesmeyanova; Biochemistry (Moscow), 2002, 67, 184). Vysoká chemická stálost fosfonátů, spolu s jejich odolností vůči degradaci působením většiny enzymových systémů, činí sloučeniny této třídy zvláště zajímavými pro návrh a přípravu nových léků (Holý; Curr. Pharm. Des. 2003, 9, 2567).

Při výrobě alkylfosfonátů se často využívá tzv. Michaelisovy-Arbuzovovy (Μ-Λ) reakce trialkylfosfítů s haloalkany (Michaelis, Kaehne; Ber. 1898, 31, 1048; Arbuzov; J. Russ. Phys. Chem. Soc. 1906, 38, 687; přehledový referát: Brill, Landon; Chem. Rev. 1984, 84, 577). V posledních letech bylo pro zvýšení reaktivity výchozích látek pri M-A rekaci využito mikrovlnné (MV) zahřívání (viz např. Peyrottes a spol.: Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids 2007, 26, 1513; Gallier a spol.: European Journal of Organic Chemistry 2007, 6, 925; Peyrottes a spol.: Tetrahedron Letters 2006, 47, 7719; Kaboudin, Balakrishna:

Synthetic Communications 2001, 31, 2773; Kiddle, Gurley: Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements 2000, 160, 195). Zmíněné práce se ovšem zabývají pouze přípravou látek vycházejících z monohaloalkanů, kde není nutné reakci řídit a zamezit tvorbě bisfosfonátů a dalších vedlejších produktů, jak je tomu při reakcích dihaloalkanů ve smyslu

M-A reakce.

Velmi důležitou a komerčně zajímavou podskupinou alkylfosfonátů jsou haloaikylfosfonáty (viz Průmyslová využitelnost), které mají přímé komerční použití, nebo se využívají pro výrobu funkcionalizovaných alkylfosfonátů. Příprava těchto haloalkylfosfonátů je však značně komplikovaná vlivem přítomnosti dvou reaktivních atomů halogenu v molekule výchozích dihaloalkanů. Při selektivní výrobě haloalkylfosfonátů je tedy potřebné potlačit reakci zbylého halogenu v molekule haloalkylfosfonátů s přítomným trialkylfosfítem, která jinak vede k tvorbě příslušných bisfosfonátů.

V literatuře existuje pouze jediný záznam, zabývající se přípravou diesterů haloalkylfosfonátů pomocí mikrovlnně (MV) zahřívané M-A reakce trialkylfosfitů s dihaloalkany (Villemin a spol.: Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements 1998, 133, 209). V tomto článku byl problém reaktivity druhého atomu halogenu řešen vysokým přebytkem výchozího dihaloalkanů vůči použitému trialkylfosfitů. Tímto postupem stoupá statisticky pravděpodobnost reakce dihaloalkanů s trialkylfosfítem, čímž se snižuje množství vznikajícího bisfosfonátů. Toto řešení je laboratorně použitelné, ale značně ekonomicky náročné a neekologické při průmyslové výrobě vlivem vysokého nadbytku dihaloalkanů v reakční směsi (který často není možné účinně regenerovat). V literatuře uvedený způsob řešení (Villemin a spol. viz výše) má ještě jedno velké omezení. Reakce byly prováděny pouze v otevřené reakční nádobě za refluxu reakční směsi, což dovoluje provést M-A reakci pouze ideálně vroucích výchozích látek. V tomto provedení jsou však dichloralkany příliš těkavé a nereaktivní, zatímco dibromalkany a dijodalkany jsou často až příliš reaktivní a poskytují bohatou směs vedlejších produktů.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález řeší výrobu dialkyl haloalkylfosfonátů a dialkyl haloalkyloxyalkylfosfonátů (tj. diesterů haloalkylfosfonátů a haloalkyloxyalkylfosfonátů) • · pomocí mikrovlnně urychlené M-A reakce v uzavřené reakční nádobě. Tímto postupem je možno provádět M-A reakce různých dihaloalkanů či bis(haloalkyl)etherů bez ohledu na jejich těkavost či reaktivitu.

Podstatou nového řešení je velmi překvapivé zjištění, že reaktivita prvního atomu halogenu dihaloalkanů či bis(haloalkyl)etheru je skutečně urychlována mikrovlnným zahříváním, zatímco následná reakce atomu halogenu ve vzniklém dialkyl haloalkylfosfonátu či dialkyl haloalkyloxyalkylfosfonátu mikrovlnným zářením příliš ovlivněna není. Pro reakci tohoto druhého atomu halogenu s další molekulou fosfitu je proto potřebná vyšší reakční teplota než pro reakci prvního atomu halogenu v použitém dihaloalkanů či bis(haloalkyl)etheru. Překvapivý rozdíl v reaktivitách obou atomů umožňuje dosáhnout toho, že za přísné kontroly reakční teploty proběhne mikrovlnně urychlená reakce pouze za účasti prvního atomu halogenu, což umožní selektivní přípravu výhradně dialkyl haloalkylfosfonátů či dialkyl haloalkyloxyalkylfosfonátu. Reakce atomu halogenu v molekule dialkyl haloalkylfosfonátů či dialkyl haloalkyloxyalkylfosfonátu s přítomným trialkylfosfitem, která jinak vede k tvorbě příslušných bisfosfonátů, už při řízené reakční teplotě neproběhne.

V případě vysokého rozdílu hustot obou reagujících látek dochází k tvorbě téměř nehomogenní reakční směsi. MV zahříváním této směsi následně dochází k nekontrolovatelnému průběhu reakce - skokovému přehřátí reakční směsi o několik desítek stupňů Celsia (Obr. 1A), čímž se ztrácí možnost řídit reakční teplotu a selektivitu reakce. Předkládaný vynález řeší velmi elegantně i tento problém. Homogenizování reakční směsi je invenčně řešeno malým přídavkem požadovaného produktu přímo do reakční směsi. Tím se získá homogenní reakční směs, při jejímž MV zahřívání dochází už pouze ke kontinuálnímu nárůstu teploty (Obr. 1B), což znovu umožňuje využít rozdílu reaktivit obou atomů halogenidu k účinnému řízení selektivity reakce. Přidání malého množství produktu je výhodné i z toho důvodu, že na rozdíl od jiných případně využitelných látek tuto sloučeninu není nutné na konci reakce z reakční směsi odstraňovat a tím zvyšovat nákladnost postupu.

Dalším přínosem předkládaného postupu je vyřešení až příliš vysoké reaktivity dijodalkanů či bis(jodalkyl)etherů, kde bylo s úspěchem využito snížení maximálního aplikovaného MV výkonu tak, aby se maximálně eliminovalo riziko lokálního přehřátí při nižších teplotách, při kterých právě dijodalkany či bis(jodalkyl)ethery reagují.

·* ·· · · ·♦·· • « * « · · • · ♦ φ *· • · · · · φ ·· Λ · · · ♦· ······* · «

Podstatou vynálezu je tedy způsob výroby dialkyl haloalkylfosfonátů či dialkyl haloalkyloxyalkylfosfonátů pomocí mikrovlnně zahřívané Michaelisovy-Arbuzovovy reakce tri alkyl fosfitů s dihaloalkany či bis(haloalkyl)ethery v uzavřené nádobě. Vyznačuje se tím, že se reakční směs, obsahující dihaloalkan či bis(haloalkyl)ether a trialkylfosfit, zahřívá mikrovlnným zářením (se standardní frekvencí 2,45 GHz) k dosažení reakční teploty, která je specifická pro každý jednotlivý druh atomu halogenu. V následné reakci prvního atomu halogenu dihaloalkanu či bis(haloalkyl)etheru s trialkylfosfitem se vytvoří žádoucí dialkyl haloalkylfosfonát či dialkyl haloalkyloxyalkylfosfonát, přičemž reakce jeho atomu halogenu se zbylým trialkylfosfitem, vedoucí ke vzniku bisfosfonátu, za dosažené reakční teploty již neproběhne.

Význakem způsobu výroby dialkyl haloalkylfosfonátů a dialkyl haloalkyloxyalkylfosfonátů je skutečnost, že se jako dihaloalkan resp. bis(haloalkyl)ether použije derivát jodu, bromu nebo chloru.

Dalším význakem způsobu výroby dialkyl haloalkylfosfonátů a dialkyl haloalkyloxyalkylfosfonátů je také skutečnost, že se reakční teplota udržuje v rozmezí od 180 °C do 200 °C pro dichloralkany a bis(chloralkyl)ethery, v rozmezí od 130 °C do 170 ^QC pro dibromalkany a bis(bromalkyl)ethery a v rozmezí od 90 °C do 110 °C pro dijodalkany a bis(jodalkyl)ethery, měřeno pomocí infračerveného (IČ) teplotního čidla (tepelné vyzařování povrchu reakční nádoby).

(Způsob měření reakční teploty je zmiňován pro jednoznačnost popisu reakce. V mikrovlnné chemii se běžně používají dva druhy měření reakční teploty - IČ čidlo a vnitřní teploměr, přičemž mezi naměřenými teplotami pomocí těchto dvou metod je rozdíl 20-30 ®C.)

Význakem způsobu výroby dialkyl haloalkylfosfonátů a dialkyl haloalkyloxyalkylfosfonátů je rovněž skutečnost, že se jako fosfít s výhodou použije triethylfosfit nebo triisopropylfosfit.

Význakem způsobu výroby dialkyl haloalkylfosfonátů a dialkyl haloalkyloxyalkylfosfonátů je dále skutečnost, že v případě nehomogenní reakční směsi se

• · kjejí homogenizaci přidá do reakční směsi i požadovaný produkt v množství 0,1-5 molámích procent, který ji zhomogenizuje a zabrání jejímu nekontrolovatelnému přehřátí.

Význakem způsobu výroby dialkyl haloalkylfosfonátů a dialkyl haloalkyloxyalkylfosfonátů je i skutečnost, že se jako uzavřená nádoba použije vsádkový nebo průtokový mikrovlnně zahřívaný reaktor.

Dalším význakem způsobu výroby dialkyl haloalkylfosfonátů a dialkyl haloalkyloxyalkylfosfonátů je skutečnost, že se v případě použití průtokového reaktoru zásobní reakční směs zahřívá nad bod varu vznikajícího alkylhalogenidu, který se vrací zpět z MV reaktoru společně s částečně zreagovanou reakční směsí. Vzniklý alkylhalogenid se tak kontinuálně odděluje destilací pro snížení rizika jeho reakce s přítomným fosfítem.

Význakem způsobu výroby dialkyl haloalkylfosfonátů a dialkyl haloalkyloxyalkylfosfonátů je rovněž skutečnost, že se nadměrná reaktivita dijodalkanů či bis(jodalkyl)etherů potlačí snížením maximálního použitého mikrovlnného výkonu reaktoru na 5 až 50 procent maximálního výkonu v závislosti na konstrukčních detailech konkrétního reaktoru k zamezení místního přehřátí reakční směsi při nižších teplotách, při kterých dijodalkany či bis(jodalkyl)ethery reagují.

Selektivnost reaktivity obou halogenových atomů není podstatně ovlivněna povahou a velikostí alkanové části v použitém dihaloalkanu či bis(haloalkyl)etheru - selektivity se nečekaně dosahuje i v případě, kdy je mezi oběma atomy halogenu více atomů uhlíků a elektronové a sférické efekty nově zavedeného fosfonátového zbytku se tak nemohou projevit.

Lze předpokládat, že podstatou tohoto fenoménu je skutečnost, že dihaloalkan či bis(haloalkyl)ether absorbuje ve velké míře mikrovlnné záření, avšak nově vzniklý dialkyl haloalkylfosfonát či dialkyl haloalkyloxyalkylfosfonát MV záření ve stejné míře neabsorbuje.

Výše uvedené řešení tedy dovoluje provést příslušnou M-A reakci pouze sjedním ekvivalentem dihaloalkanu či bis(haloalkyl)etheru, a to s vysokou selektivitou a tím i vysokým výtěžkem.

Obecné reakční schéma I, znázorňující reakci dihaloalkanu s trialkylfosfitem za vzniku dialkyl haloalkylfosfonátu a alkylhalogenidu:

ju^OR ₊x $U or ⁺n

RX kde: X = atom halogenu (Cl, Br, I); n = 0, 1,2, 3, 4, 5; R = C2-C6

Obecné reakční schéma I je použito v Příkladu 1, kde:

X = Cl, n = 1, R = isopropyl pro přípravu diisopropyl 2-chlorethyIfosfonátu (1) reakcí 1,2dichlorethanu (A) s triisopropylfosfítem (B).

Dále je použito pro Příklad 3, kde:

X = Br, n = 1, R = isopropyl pro přípravu diisopropyl 2-bromethylfosfonátu (3) reakcí 1,2dibromethanu (G) s triisopropylfosfítem (B).

Dále je použito pro Příklad 4, kde: X = Br, n = 0, R ^; isopropyl pro přípravu diisopropyl brommcthylfosfonátu (4) reakcí dibrommethanu (H) s triisopropylfosfítem (B).

Dále je použito pro Příklad 5, kde: X = I, n = 0, R = isopropyl pro přípravu diisopropyl jodmethylfosfonátu (5) reakcí dijodmethanu (I) s triisopropylfosfitem (B).

Dále je použito pro Příklad 6, kde: X = Cl, n = 1, R = ethyl pro přípravu diethyl 2chlorethylfosfonátu (6) reakcí 1,2-dÍchlorethanu (A) s triethylfosfítem (K).

A K 6

Obecné reakční schéma II, znázorňující reakci symetrického bis(haloalkyl)etheru s trialkylfosfítem za vzniku haloalkyloxyalkylfosfonátu a alkylhalogenidu:

i

+ RX

R

X = atom halogenu (Cl, Br, I) n = 2,3,4

R = C2-C6

Obecné reakční schéma II je využito v Příkladu 2, kde: X = Cl, n = 2, R = isopropyl pro přípravu diisopropyl 2-(2-chlorethoxy)ethylfosfonátu (2) reakcí 2,2'-dichlordiethyletheru (F) s triisopropylfosfitem (B).

Zde popsaný postup výroby může být označen jako „zelený“ nebo „ekologicky šetrný“, neboť vyžaduje pouze jeden ekvivalent každé z výchozích sloučenin, nejsou při něm používána rozpouštědla a oba vedlejší produkty (dialkyl fosfonát a trialky! fosfát), které jsou snadno odstranitelné na rotační odparce, mohou být převedeny na anorganický fosfát prostřednictvím kyselé hydrolýzy a oxidace. Například při přípravě Ethephonu (2chlorethylfosfonát, stimulátor růstu rostlin) se tedy vedlejší produkty M-A reakce nemusí vůbec odstraňovat. Společnou kyselou hydrolýzou (za přístupu vzduchu) celé reakční směsi, která vzniká při přípravě diisopropyl 2-ch!orethylfosfonátu (1), se získá agrochemicky používaná sloučenina Ethephon znečištěná anorganickým fosfátem, který se ale v agrochemii používá jako hnojivo.

Celý postup výroby je efektivnější, rychlejší, levnější a šetrnější k životnímu prostředí než postupy dosud popsané v literatuře. Možnost provedení popisovaného postupu i v průtokovém mikrovlnném reaktoru dovoluje průmyslovou výrobu s minimálními nároky na optimalizaci reakčních podmínek pro větší navážky, eliminuje některá bezpečnostní rizika, dramaticky snižuje prostorové nároky při výrobě a redukuje nutnost použití velkotonážních průmyslových reaktorů.

Přehled obrázku na výkresech

Obr. 1A znázorňuje průběh reakční teploty modelové reakce při přípravě diisopropyl jodmethylfosfonátu (5) s využitím konstantního MV výkonu 30W - teplotní šok (explozi) při 90 °C, který vede k nekontrolovatelnému ohřevu reakční směsi až na 115 °C. Složení reakční ·· ·»·« směsi: triisopropylfosfit (4,0 ml; 16,0 mmol) a dijodmethan (1,3 ml; 16,0 mmol) ve zkumavce o objemu 10 ml.

Obr. 1B znázorňuje průběh reakční teploty modelové reakce při přípravě diisopropyl jodmethylfosfonátu (5) s využitím konstantního MV výkonu 30W - přídavek produktu do reakční směsi vede k hladkému průběhu reakce. Složení reakční směsi: triisopropylfosfit (4,0 ml; 16,0 mmol), dijodmethan (1,3 ml; 16,0 mmol) a diisopropyl jodmethylfosfonát (5) (0,1 ml; 0,5 mmol) ve zkumavce o objemu 10 ml.

U obou grafů je na ose x vynesen čas v hodinách a minutách a na ose y teplota ve stupních Celsia.

Příklady provedení vynálezu

Mikrovlnné (MV) zahřívání bylo prováděno v následujících komerčních mikrovlnných reaktorech:

Typ I - CEM Discover®, zařízení se soustředěným MV zahříváním (MV výkon 0-300 W, navyšování po 1 W, infračervený (IČ) teplotní senzor, možnost práce v otevřené či uzavřené nádobě, rozmezí pracovních tlaků 0-20 bar, objem reakční nádoby 10 ml či 80 ml).

Typ II - Biotage Initiator®, zařízení s nesoustředěným MV zahříváním (MV výkon 0-400 W, navyšování po 1 W, IČ teplotní senzor, možnost práce pouze v uzavřené nádobě, rozmezí pracovních tlaků 0-20 bar, objem reakční nádoby 5 ml).

Typ III - Milestone BatchSYNTH®, zařízení pro poloprovozní výroby (MV výkon 0-1000 W, navyšování po 10 W, vnitřní teplotní senzor, vsádkový mód, rozmezí pracovních tlaků 030 bar, objem reakční nádoby 250 ml).

Typ IV - Milestone FlowSYNTH®, průtokový poloprovozní reaktor (MV výkon 0-1000 W, navyšování po 10 W, vnitřní teplotní senzor, průtokový mód, rozmezí pracovních tlaků 0-30 bar, objem reakční cely 200 ml, průtok 10-100 ml/min).

GC/MS analýzy byly měřeny na plynovém chromatografu 6890N (Agilent, Santa Clara, CA, USA) připojeném ke kvadrupólovému hmotnostnímu detektoru. Pro analýzy byla použita kapilára s označením HP 5ms (30 m x 0,25 mm; 0,25 pm; Agilent). Nosným plynem bylo hélium s průtokem 1 ml/min. FAB hmotnostní spektra byla měřena na přístroji s označením ZAB-EQ spectrometer (VG Analytical) s využitím FAB (ionizace pomocí Xe, urychlující napětí 8 kV, glycerolová matrice).

NMR spektra byla měřena na FT NMR spektrometru (Bruker Avance II 500) v DMSO-í4 (*H pri 500 MHz a ¹³C pri 125,7 MHz, chemické posuny jsou uváděny v částech z milionu, ppm a interakční konstanty J v Hz). Vakuové destilace byly prováděny s využitím chemické hybridní pumpy VACUUBRAND - RC6® (maximální vakuum 0,002 mbar, max. rychlost čerpání 5,9 m³/h). Velikost vakua byla měřena pomocí detektoru VACUUBRAND VAP 5 ® (měřící rozsah 1000-10'³ mbar, chyba měření ±10%).

Optimalizovaná reakce byla ponechána proběhnout desetkrát pro získání co nejreprodukovatelnějšich výsledků (jednotlivých výtěžků). Získané reakční směsi byly následně společně odpařeny a destilovány. Uváděné výtěžky jsou tedy průměrnými výtěžky získanými z desetinásobného opakování téže reakce. Reaktivita byla potvrzena pro jod, brom a chlor. Optimalizované reakční podmínky byly úspěšně použity pro další podobné reakce.

Popis procedury sekurace

Uzavřené reakční zkumavky či reakční nádoby s namíchanou reakční směsí byly prostřednictvím septa s jehlou připojeny k lince pro aplikaci vakua a inertní atmosféry. Za intenzivního míchání magnetickým míchadlem byl nejprve připojen zdroj vakua, který byl udržován v činnosti, dokud se nepřestaly objevovat bublinky vzduchu. Následně byla reakční směs sycena argonem. Tento cyklus střídavé aplikace vakua a argonu byl několikrát opakován (viz detailní popis reakčního postupu).

Příklad 1

Optimalizace přípravy diisopropyl 2-chlorethylfosfonátu (1) reakcí 1,2-dichlorethanu (A) s triisopropylfosfitem (B) za současného vzniku diisopropyl fosfonátu (C), triisopropyl fosfátu (D) a tetraisopropyl ethylenbisfosfonátu (E) jako vedlejších produktů.

o

Pro optimalizaci této reakce byl použit MV reaktor typu I (s reakčními zkumavkami o objemu 10 ml). Do MV zkumavky byly předloženy triisopropylfosfit (2,0 ml; 8 mmol) a odpovídající množství 1,2-dichlorethanu (viz Tabulka 1). Navážka 20 byla provedena z polovičního množství tak, aby nedošlo k přeplnění 10 ml zkumavky - 1,0 ml triisopropylfosfítu (4 mmol) a 2,7 ml 1,2-dichlorethanu (40 mmol). Navážka 30 byla z důvodu nízkého množství 1,2-dichlorethanu provedena z dvojnásobného množství - 4,0 ml triisopropylfosfítu (16 mmol) a 1,3 ml 1,2-dichlorethanu (19 mmol). Reakční zkumavky byly sekurovány vždy 5x a následně MV zahřívány dle Tabulky 1.

Tabulka 1. Podmínky optimalizace přípravy diisopropyl 2-chlorethylfosfonátu (1) podle příkladu 1 složení reakční směsi dle GC/MS (molámí %)

navážka ě.	čas (min)	teplota (°C)	molámí poměr A:B	B	c	D	l	E	poznámka
1	20	130	4:1	98,7	0,0	1,3	0,0	0,0	a
2	20	150	4:1	98,6	0,0	1,4	0,0	0,0	a
3	20	130	4:1	96,0	0,0	4,0	0,0	0,0	a+b
4	20	150	4:1	98,2	0,0	1,8	0,0	0,0	a+b
5	20	180	4:1	93,0	0,0	3,1	3,9	0,0	a
6	20	200	4:1	85,2	0,0	3,5	11,4	0,0	a
7	20	180	4:1	97,3	0,0	2,7	0,0	0,0	a+b
8	20	200	4:1	95,5	0,0	4,5	0,0	0,0	a+b
9	80	210	4:1	8,6	15,5	28,7	46,7	0,5	a
10	80	200	4:1	15,5	10,1	20,4	54,0	0,0	a
11	80	180	4:1	78,1	0,0	21,9	0,0	0,0	a+b
12	80	200	4:1	81,2	0,0	18,8	0,0	0,0	a+b
13	80	200	4:1	0,0	13,4	3,2	83,4	0,0	c
14	80	200	4:1	0,0	13,9	5,0	81,1	0,0	d
15	80	190	4:1	19,5	5,3	1,3	73,9	0,0	c
16	80+80	190	4:1	0,0	12,0	3,3	84,8	0,0	e
17	80	190	4:1	98,9	0,0	1,1	0,0	0,0	c+f
18	160	180	4:1	44,2	1,9	1,4	52,6	0,0	c
19	160	190	4:1	0,0	10,3	2,2	87,5	0,0	c
20	160	190	10:1	0,0	8,5	2,3	89,2	0,0	c

21	160	190	4:1	87,9
22	160	190	4:1	85,3
23	160	190	4:1	0,0
24	160	190	4:1	82,9
25	160	190	4:1	15,3
26	160	190	4:1	0,0
27	160	190	3:1	1,4
28	160	190	2:1	0,1
29	160	190	1:1	4,4
30	190	190	1,2:1	0,0

	·· ·· ♦ ♦ * f · * • ··« · • ♦ ·««· ··	·« ··-· • t · • · Φ • « · ··	• ♦♦ ·· * · • · · * · · 1 • · 4 ♦ ··
0,0	3,3	8,8	0,0	c+g
0,3	3,5	10,9	0,0	c+h
73,9	23,7	2,4	0,0	c+i
0,6	3,7	12,8	0,0	c+j
13,0	5,9	65,8	0,0	c+k
22,0	8,6	69,5	0,0	c+l
11,2	10,8	76,1	0,5	a
13,5	12,8	72,3	1,3	a
15,8	14,3	63,1	2,4	a
15,7	2,9	79,1	2,3	c

A = 1,2-dichlorethan, B = triisopropylfosfit, C = diisopropyl fosfonát, D = triisopropyl fosfát a E = tetraisopropyl ethylenbisfosfonát

Poznámka: a (bez sekurace), b (+20 molámích ekvivalentů toluenu), c (5x sekurováno), d (5x sekurováno, otevřeno pro pro přístup vzduchu a znovu uzavřeno), e (navážka 15 po reakci otevřena pro přístup vzduchu, uzavřena a zahřívána dalších 80 min.),/(+1 molámí ekvivalent toluenu), g (+10 molámích ekvivalentů p-xylenu), Λ (+10 molámích ekvivalentů THF), i (+10 molámích ekvivalentů pyridinu), / (+10 molámích ekvivalentů diglymu), k (+10 molámích ekvivalentů CH3CN), l (+10 molámích ekvivalentů DMF). Vliv přídavku organického rozpouštědla byl studován pro potřeby průtokového MV reaktoru, kde byla následně testována tlaková těsnost celé soustavy pomocí vhodného rozpouštědla (nesnižujícího výtěžek prováděné MV reakce - tj. CH3CN či DMF), které bylo před připojením reakční směsi z reaktoru vypuštěno. Tlaková těsnost reaktoru tedy nemusí být testována relativně nebezpečnou a toxickou reakční směsí, ale pouze vhodným rozpouštědlem, jehož zbytky v MV reaktoru nijak nesnižují výtěžek reakce.

la - Příprava diisopropyl 2-chlorethylfosfonátu (1) (viz Tabulka 1, navážka 19)

Triisopropylfosfit (2,0 ml; 8 mmol) a 1,2-dichlorethan (2,2 ml; 32 mmol) byly předloženy do MV zkumavky o objemu 10 ml, celá reakční směs byla sekurována (5x) a za míchání MV zahřívána v reaktoru typu I na 190 °C po dobu 160 min (max. výkon 300 W). Následně byl postup proveden ještě devětkrát. Všech 10 takto získaných reakčních směsí bylo poté společně odpařeno na vakuové rotační odparce (65 °C; 2 mbar). Dle GC/MS analýzy obsahovala tato surová reakční směs požadovaný produkt ve velkém množství (> 90 % • · molámích) a hlavní nečistotou byl triisopropyl fosfát. Čistý diisopropyl 2-chlorethylfosfonát (1) byl izolován s 83%výtěžkem (15,2 g) vakuovou destilací při teplotě 74-75 °C a tlaku 0,056 mbar. 'H NMR a ¹³C NMR analýzy byly identické se vzorkem izolovaným v příkladu lb.

lb - Příprava diisopropyl 2-chlorethylfosfonátu (1) (viz Tabulka 1, navážka 30)

Triisopropylfosfit (4,0 ml; 16 mmol) a 1,2-dichlorethan (1,3 ml; 19 mmol) byly předloženy do MV zkumavky o objemu 10 ml, celá reakční směs byla sekurována (5x) a za míchání MV zahřívána v reaktoru typu I na 190 °C po dobu 190 min (max. výkon 300 W). Tento postup byl proveden ještě devětkrát. Všech 10 takto získaných reakčních směsí bylo následně společně odpařeno na vakuové rotační odparce (65 °C, 2 mbar). Dle GC/MS analýzy obsahovala tato surová reakční směs požadovaný produkt ve velkém množství (> 88 % mol.) a hlavními nečistotami byly triisopropyl fosfát a tetraisopropyl ethylenbisfosfonát. Čistý diisopropyl 2-chlorethylfosfonát (1) byl izolován se 74% výtěžkem (27,2 g) vakuovou destilací při teplotě 72-73 °C a tlaku 0,051 mbar. Pro zjištění reprodukovatelnosti předkládaného řešení pro různé MV reaktory byl tento pokus opakován za jinak identických reakčních podmínek v MV reaktoru typu II. Dle GC/MS analýzy obsahovala tato nová reakční směs prakticky stejná množství všech komponent. Jediným rozdílem bylo to, že pro dosažení stejné míry konverze bylo potřeba prodloužit reakční dobu o 40 minut, což je v logickém souladu s konstrukčními rozdíly obou reaktorů. Typ II (na rozdíl od typ I) neposkytuje soustředěný MV výkon do centra reakční nádoby a tak je pro stejnou mírů MV záření potřeba delší reakční čas.

Diisopropyl 2-chlorethylfosfonát (1), bezbarvý olej, bod varu (b.v.) 74-75 °C při tlaku 0,056 mbar nebo 72-73 °C při tlaku 0,051 mbar. GC/MS-EI (Rr 16,75 min), miz (%): 145 [volná kyselina*] (100). FABMS, miz (%): 229 [M⁺] (26), 191 (19), 145 [volná kyselina*] (100). ’H NMR (DMSO-í/6): 4,58 d septetů, 2 H, J(1 ’,2') = 6,2, J(1',P) = 7,9 (Η-Γ); 3,69 dm, 2 H, J(2,P) = 11,0 (H-2); 2,26 dm, 2 H, J(hP) = 18,3 (H-l); 1,25 d, 12 H, J(2’,l’) = 6,2 (H-2’). ¹³C NMR (DMSO-í/6)· 70,03 d, J(1',P) = 6,4 (C-T); 38,66 (C-2); 30,50 d, J(1,P) = 136,3 (C1); 23,92 d a 23,86 d, J(2’,P) = 3,9 a J(2’,P) = 4,8 (C-2’). Pro C_gH_]8C10₃P (228,7) vypočteno: 42,02 % C, 7,93 % H, 15,51 % Cl, 13,55 % P; nalezeno: 41,95 % C, 8,04 % H, 15,47 % Cl, 13,43 %P.

Příklad 2

2a - Příprava diisopropyl 2-(2-chlorethoxy)ethylfosfonátu (2) (odpovídající navážce 19 z Tabulky 1)

Triisopropylfosfit (2,0 ml; 8 mmol) a 2,2'-dichlordiethylether (3,8 ml; 32 mmol) byly předloženy do MV zkumavky o objemu 10 ml, celá reakční směs byla sekurována (5x) a za míchání MV zahřívána v reaktoru typu I na 190 °C po dobu 160 min (max. výkon 300 W). Tento postup byl proveden ještě devětkrát. Všech 10 takto získaných reakčních směsí bylo následně společně odpařeno na vakuové rotační odparce (70 ^ŮC, 2 mbar). Dle GC/MS analýzy obsahovala tato surová reakční směs požadovaný produkt ve velkém množství (> 90 % mol.). Čistý diisopropyl 2-(2-chlorethoxy)ethylfosfonát (2) byl izolován vakuovou destilací při teplotě 102-104 °C a tlaku 0,5 mbar s 81% výtěžkem (17,7 g). ’H NMR a ¹³C NMR analýzy byly identické se vzorkem izolovaným v příkladu 2c.

Příklad 2b, 2c

Pro zvýšení kapacity výroby byly použity následující postupy:

2a - Příprava diisopropyl 2-(2-chlorethoxy)ethylfosfonátu (2) (odpovídající navážce 30 z Tabulky 1)

Triisopropylfosfit (32,0 ml; 130 mmol) a 2,2'-dichlordiethylether (18,3 ml; 156 mmol) byly předloženy do MV zkumavky o objemu 80 ml, celá reakční směs byla sekurována (5x) a za míchání MV zahřívána v reaktoru typu I na 190 °C po dobu 190 min (max. výkon 300 W). Reakční směs byla následně odpařena na vakuové rotační odparce (70 °C, 2 mbar). Dle GC/MS analýzy obsahovala tato surová reakční směs požadovaný produkt ve velkém množství (> 90 % mol.) a byla kontaminována především odpovídajícím bisfosfonátem. Čistý diisopropyl 2-(2-chlorethoxy)ethylfosfonát (2) byl izolován vakuovou destilací při teplotě 101-102 °C za tlaku 0,47 mbar se 73% výtěžkem (25,9 g). ’H NMR a ¹³C NMR analýzy byly identické se vzorkem izolovaným v příkladu 2c.

2c - Optimalizace přípravy diisopropyl 2-(2-chlorethoxy)ethylfosfonátu (2) v průtokovém mikrovlnném reaktoru reakcí 2,2'-dichlordiethyletheru (F) s triisopropylfosfitem (B) za současného vzniku diisopropyl fosfonátu (C) a triisopropyl • · tt· · Β

	15	♦ · • · ♦ * ♦ ·	• · B · • · · ♦ ·
fosfátu (D) jako vedlejších produktů.
F B	C	D	2
Y	Ϋ	Y + Vf. ^Clr ^r
Cl Cl _ό 1	Y

Tabulka 2: Podmínky optimalizace přípravy diisopropyl 2-(2-chlorethoxy)ethylfosfonátu (2) v průtokovém mikrovlnném reaktoru podle příkladu 2c složení reakční směsi dle GC/MS (molámí %) vzorek teplota (°C) B C D 2

1	120	91,0	3,7	1,5	3,8
2	140	88,0	3,1	1,6	7,3
3	150	83,4	4,5	1,9	10,2
4	160	78,9	5,4	2,4	13,4
5	170	64,6	7,3	2,3	25,8
6	180	38,6	9,2	2,3	50,0
7	190	19,2	11,6	2,6	66,5
8	200	H.2	12,8	2,2	73,9
9	210	0,0	15,5	2,4	82,0
dichlordiethyl	[ether, B -	triisopropylfosfít, C	= diisoproj	pyl fosfonát	a

D = triisopropyl fosfát

Triisopropylfosfít (320 ml; 1,30 mol) a 2,2'-dichlordiethylether (183 ml; 1,56 mol) byly předloženy do baňky s obsahem 1000 ml, Reakční směs byla sekurována (5x) a připojena ke kontinuálnímu průtokovému MV reaktoru - typu IV, který byl napuštěn CH3CN (pro kontrolu tlakové těsnosti). Teplota reakční směsi v 1000 ml baňce byla udržována na 60 °C olejovou lázní. Při této teplotě byl následně destilací odstraněn vznikající isopropylchlorid (který se vrací z MV reaktoru spolu s částečně zreagovanou reakční směsí). Reakční směs byla poté MV zahřívána (max. výkon 500 W) tak, že reakční teplota postupně vzrůstala ze 120 °C na 210 °C v krocích po 10 °C během 7 h při průtoku 40 ml/min, kdy se částečně zreagovaná reakční směs vracela zpět do zásobní 1000 ml baňky. Po každém navýšení byl odebrán vzorek reakční směsi opouštějící MV reaktor na GC/MS analýzu (viz Tabulka 2 a «a * graf 1). Po 20 min. při 210 °C došlo dle GC/MS analýzy reakční směsi kplné konverzi.

Reakční směs byla následně odpařena na vakuové rotační odparce (70 °C, 2 mbar). Dle

GC/MS analýzy tato surová reakční směs obsahovala požadovaný produkt ve velkém množství (> 80 % mol.). Čistý diisopropyl 2-(2-chlorethoxy)ethyIfosfonát (2) byl izolován vakuovou destilací při teplotě 85-87 °C za tlaku 0,32 mbar se 70% výtěžkem (249 g).

Diisopropyl 2-(2-chlorethoxy)ethylfosfonát (2), bezbarvý olej, b.v. 102-104°C/0,5 mbar, 101-102°C/0,47 mbar nebo 85-87°C/0,32 mbar. GC/MS-EI (R_T 16,60 min), m/z (%): 189 [volná kyselina*] (76), 125 [volná kyselina*-C2H4Cl] (100). FABMS, m/z (%): 295 [M+Na*] (49), 273 [M⁺] (81), 189 [volná kyselina*] (100). 'H NMR (DMSO-4)-· 4,56 d septetů, 2 H,J(1,2) = 6,2, J(1,P) = 8,0 (Η-Γ'); 3,57-3,74 m, 6 Η, (H-2; H-Γ; H-2'); 2,01 dm, 2H, J(1,P) = 18,7 (H-l); 1,23 d, 6 H a 1,23 d, 6 Η, 7(2,Γ') = 6,2 a J(2,l) = 6,2 (H-2). ¹³C NMR (DMSO-ίή,): 70,34 (C-l'); 69,60 d, J(1,P) = 6,2 (C-l); 64,80 (C-2); 43,79 (C-2'); 27,42 d, J(1,P) = 138,2 (C-l); 24,03 d a 23,97 d, J(2,P) = 3,7 a J(2,P) = 4,9 (C-2). Pro C10H22CIO4P (272,7) vypočteno: 44,04 % C, 8,13 % H, 13,00 % Cl, 11,36 % P; nalezeno: 43,93 % C, 8,18 % H, 13,11 % Cl, 11,38 % P.

Příklad 3

Optimalizace přípravy diisopropyl 2-bromethylfosfonátu (3) reakcí 1,2-dibromethanu (G) s triisopropylfosfitem (B) za současného vzniku diisopropyl fosfonátu (C), triisopropyl fosfátu (D) a tetraisopropyl ethylenbisfosfonátu (E) jako vedlejších produktů.

Pro optimalizaci této reakce byl použit MV reaktor typu I (s reakčními zkumavkami o objemu 10 ml). Do MV zkumavky byly předloženy triisopropylfosfit (4,0 ml; 16 mmol) a 1,2dibromoethan (1,7 ml; 19,2 mmol). Reakční zkumavky byly sekurovány vždy 5x a následně MV zahřívány dle Tabulky 3.

G B

C D

• * · · ·

Tabulka 3. Podmínky optimalizace přípravy diisopropyl 2-bromethylfosfonátu (3) podle příkladu 3 složení reakční směsí dle GC/MS (molární %) navážka č. teplota (°C) čas (min) B C D 3 E

1	130	30	41,5	2,6	2,0	53,4	0,4
2	130	60	9,7	2,1	2,5	83,8	2,0
3	130	90	2,5	2,9	3,3	89,0	2,3
4	130	120	0,0	2,7	3,8	90,5	3,1
5	150	30	0,7	4,0	4,9	87,3	3,0
6	170	10	0,0	4,4	4,4	88,7	2,5
1,2-dibromethan, B	= triisopropylfosfít, C =	diisopropyl fosfonát, D	= triisopropyl fosfát

a E = tetraisopropyl ethylenbisfosfonát

Příprava diisopropyl 2-bromethylfosfonátu (3) (viz Tabulka 3, navážka 6)

Triisopropylfosfít (4,0 ml; 16 mmol) a 1,2-dibromoethan (1,7 ml; 19,2 mmol) byly předloženy do MV zkumavky o objemu 10 ml, celá reakční směs byla sekurována (5x) a za míchání MV zahřívána pomocí reaktoru typu I na 170 °C (max. výkon 300 W). Tento pokus byl následně opakován devětkrát. Všech 10 takto získaných reakčních směsí bylo následně společně odpařeno na vakuové rotační odparce (65 °C, 2 mbar). Dle GC/MS analýzy obsahovala tato surová reakční směs požadovaný produkt ve velkém množství (> 95 % mol.) a hlavními nečistotami byly triísopropylfosfát a odpovídající bisfosfonát. Čistý diisopropyl 2bromethylfosfonát (3) byl izolován vakuovou destilací při teplotě 82-83 °C za tlaku 0,053 mbar s 84% výtěžkem (36,6 g). Dle GC/MS analýzy obsahoval konečný produkt odpovídající bisfosfonát v množství 2,6 % molámích.

Diisopropyl 2-bromethylfosfonát (3): bezbarvý olej, b.v. 82-83 °C/0,053 mbar. GC/MS-EI (R_T 13,93 min), m/z (%): 191 a 189 [volná kyselina] (100). FABMS, m/z (%): 297 a 295 [M+Na] (9), 275 a 273 [M⁺] (23), 191 a 189 [volná kyselina] (100). *H NMR (DMSO-í/₆): 4,58 d septetů, 2 H, J(T,2') = 6,2, J(1',P) = 7,9 (H-l'); 3,52 dm, 2 H, .7(2,P) = 10,1 (H-2); 2,36 dm, 2 H, J(1,P) = 18,5 (H-I); 1,24 d, 12 H, J(2’,l’) = 6,2 (H-2’). ^,3C NMR (DMSO-ďe): 70,21 d, J(1’,P) = 6,4 (C-l'); 30,90 d, J(1,P) = 133,8 (C-l); 25,81 (C-2); 23,99 d • · ·· • · *

a 23,93 d, J(2',P) = 3,9 a J(2',P) = 4,7 (C-2'). Pro C₈H₎₈BrO₃P (273,1) vypočteno: 35,18 % C, 6,64 % H, 29,26 % Br, 11,34 % P; nalezeno: 35,24 % C, 6,57 % H, 29,05 % Br, 11,47 % P.

Příklad 4

Příprava diisopropyl brommethylfosfonátu (4)

Triisopropylfosfit (4,0 ml; 16 mmol) a dibrommethan (1,4 ml; 19,2 mmol) byly předloženy do MV zkumavky o objemu 10 ml, celá reakční směs byla sekurována (5x) a za míchání MV zahřívána v reaktoru typu I na 150 °C po dobu 30 min (max. výkon 300 W). Tento postup byl opakován ještě devětkrát. Všech 10 takto získaných reakčních směsí bylo následně společně odpařeno na vakuové rotační odparce (65 °C, 2 mbar). Dle GC/MS analýzy obsahovala tato surová reakční směs požadovaný produkt ve velkém množství (> 95 % mok), kde hlavní nečistotou byl odpovídající bisfosfonát. Čistý diisopropyl brommethylfosfonát (4) byl izolován vakuovou destilací při teplotě 93-95 °C za tlaku 0,26 mbar se 78% výtěžkem (32,2 g).

Diisopropyl brommethylfosfonát (4): bezbarvý olej, b.v. 93-95 °C/0,26 mbar. GC/MS-E1 (Rτ 12,76 min), m/z (%): 177 a 175 [volná kyselina*] (100). FABMS, m/z (%): 261 a 259 [M⁺] (11), 177 a 175 [volná kyselina*] (100). ’H NMR (DMSO-í4): 4,62 d septetů, 2 H, J(l',2') = 6,2, J(r,P) = 7,1 (H-Γ); 3,25 d, 2 H, J(1,P) = 9,7 (H-l); 1,37 d, 6 H a 1,37 d, 6 H, J(2',l’) = 6,2, J(2',l’) = 6,2 (H-2'). ¹³C NMR (DMSO-í/₆): 72,10 d, J(1',P) = 6,9 (C-Γ); 23,96 d a 23,76 d, J(2’,P) = 4,1 a J(2',P) = 5,3 (C-2’); 18,74 d, J(1,P) - 159,5 (C-l). Pro C₇H₁₆BrO₃P (259,1) vypočteno: 32,45 % C, 6,22 % H, 30,84 % Br, 11,96 % P; nalezeno: 32,57 % C, 6,20 % H, 30,75 % Br, 11,84 % P.

Příklad 5

Optimalizace přípravy diisopropyl jodmethylfosfonátu (5) reakcí dijodmethanu (I) s triisopropylfosfitem (B) za současného vzniku diisopropyl fosfonátu (C), triisopropyl fosfátu (D) a tetraisopropyl methylenbisfosfonátu (J) jako vedlejších produktů.

• ♦

Pro optimalizaci reakce byl použit MV reaktor typu I (s 10 ml reakčními zkumavkami o objemu 10 ml). Triisopropylfosfit (2,0 ml; 8 mmol) a odpovídající množství dijodmethanu (viz Tabulka 4) byly předloženy do MV zkumavky o objemu 10 ml, reakční směs byla následně sekurována vždy 5x a poté MV zahřívána díe Tabulky 4.

Tabulka 4. Podmínky optimalizace přípravy diisopropyl jodmethylfosfonátu (5) podle příkladu 5 a složení reakční směsi dle GC/MS (molámí %) molámí

navážka č.	čas (min)	teplota (°C)	poměr I:B	B	C	D	5	J	pozn.
1	15	80	4:1	93,8	0,6	1,5	4,1	0,0	a
2	120	90	4:1	4,9	8,9	7,4	73,5	5,3	a
3	120	90	4:1	5,7	6,4	6,7	79,3	1,9	a+b
4	120	90	4:1	9,6	0,7	2,3	87,4	0,0	a+b+c
5	150	90	4:1	2,3	1,2	4,1	92,4	0,0	a+b+c
6	60	100	4:1	0,0	2,2	2,1	95,5	0,2	a+b+c
7	180	90	2:1	0,5	1,6	3,2	94,6	0,1	a+b+c
8	180	90	1:1	6,7	2,7	3,4	87,1	0,1	a+b+c
9	200	90	1:1	0,2	3,1	3,6	92,8	0,3	a+b+c

I ~ dijodmethan, B = triisopropylfosfit, C = diisopropyl fosfonát, D ~ triisopropyl fosfát a J = tetrai sopropyl methyl enb i sfosfonát

Poznámka: a (5x sekurováno), b (max. výkon 50W), c (+0.1 ml látky 5). Efekt maximálního MV výkonu byl studován vzhledem možnosti lokálního přehřívání při aplikaci maximálního dosažitelného MV výkonu.

5a - Příprava diisopropyl jodmethylfosfonátu (5)

Triisopropylfosfit (4,0 ml; 16,0 mmol), dijodmethan (1,3 ml; 16,0 mmol) a diisopropyl jodmethylfosfonát (5) (0,1 ml; 0,5 mmol) byly předloženy do MV zkumavky o objemu 10 ml, celá reakční směs byla sekurována (5x) a za míchání MV zahřívána v reaktoru typu I na 90 °C ·« · · · po dobu 200 min (max. výkon 50 W). Tento postup byl opakován ještě devětkrát. Následně bylo všech 10 takto získaných reakčních směsí společně odpařeno na vakuové rotační odparce (65 °C, 2 mbar). Dle GC/MS analýzy obsahovala tato surová reakční směs požadovaný produkt ve velkém množství (> 90 % mol.), kde hlavní nečistotu tvořil odpovídající bisfosfonát. Čistý diisopropyl jodmethylfosfonát (5) byl izolován vakuovou destilací při teplotě 76-77 °C za tlaku 0,05 mbar s 86% výtěžkem (43,3 g). ’H NMR a ^l3C NMR analýzy byly identické se vzorkem izolovaným v příkladu 5b. Pro zjištění reprodukovatelnosti předkládaného řešení pro různé MV reaktory byl tento pokus opakován za jinak identických reakčních podmínek v MV reaktoru typu II. Dle GC/MS analýzy obsahovala tato nová reakční směs prakticky stejná množství všech komponent. Jediným rozdílem bylo to, že pro dosažení stejné míry konverze bylo potřeba prodloužit reakční dobu o 40 minut, což je v logickém souladu s konstrukčními rozdíly obou reaktorů. Typ II (na rozdíl od typ I) neposkytuje soustředěný MV výkon do centra reakční nádoby a tak je pro stejnou mírů MV záření potřeba delší reakční čas.

Příklad 5b

Ke zvýšení kapacity výroby byla provedena optimalizace reakce dijodmethanu s triisopropylfosfitem, při níž byl použit MV reaktor typu III (s 250 ml reakční nádobou). Triisopropylfosfit (113 ml; 470 mmol) a dijodmethan (38 ml; 470 mmol) byly předloženy do MV reakční nádoby o objemu 250 ml, reakční směs byla následně sekurována vždy 5x a poté MV zahřívána dle Tabulky 5 vždy po dobu 160 minut.

Tabulka 5. Podmínky optimalizace přípravy diisopropyl jodmethylfosfonátu (5) podle příkladu 5 b

navážka č.	maximální výkon (W)	teplota co	složení reakční směsi dle GC/MS (molámí %)
B	c	D	5	J	poznámka
1	200	100	51,2	1,5	3,2	43,9	0,2	a+b
2	200	110	12,5	2,3	4,6	80,1	0,5	a+b
3	200	120	0,0	4,1	6,0	85,4	4,5	a+b
4	200	120	0,0	10,4	11,4	70,5	7,7	a
5	100	120	0,0	3,8	6,2	87,9	2,1	a+b
6	100	130	0,0	4,8	5,2	84,5	5,5	a+b

• ♦ ·· «Φ··

Β = triisopropylfosfít, C = diisopropyl fosfonát, D = triisopropyl fosfát a J = tetraisopropyl methyl enbi sfosfonát

Poznámka: a (5x sekurováno), b (1 ml látky 5). Efekt maximálního MV výkonu byl studován vzhledem k možnosti lokálního přehřívání při aplikaci maximálního dosažitelného MV výkonu.

5b - Příprava diisopropyl jodmethylfosfonátu (5)

Triisopropylfosfít (113 ml; 470 mmol), dijodmethan (38 ml; 470 mmol) a diisopropyl jodomethylfosfonát (5) (1 ml; 5 mmol) byly předloženy do reakční nádoby o objemu 250 ml MV reaktoru typu III, celá reakční směs byla sekurována (5x) a za míchání MV zahřívána pomocí reaktoru typu III na 120 °C po dobu 120 min (max. výkon 100 W). Reakční směs byla následně odpařena na vakuové rotační odparce (69 °C, 2 mbar). Dle GC/MS analýzy obsahovala tato surová reakční směs požadovaný produkt ve velkém množství (> 90 % mol.), kde hlavní nečistotu představoval odpovídající bisfosfonát. Čistý diisopropyljodmethylfosfonát (5) byl izolován vakuovou destilací při teplotě 75-76 °C za tlaku 0,05 mbar s 80% výtěžkem (116 g).

Diisopropyl jodmethylfosfonát (5): bezbarvý olej, b.v. 76-77 °C (75-76 °C v Příkladu 5b)/0,05 mbar. GC/MS-EI (Rr 14,03 min), m/z (%): 223 [volná kyselina*] (100). FABMS, m/z (%): 329 [M+Na*] (17), 307 [M⁺] (34), 223 [volná kyselina*] (100). 'Η NMR (DMSO-í/ó): 4,76 d septetů, 2 H, J(l',2') = 6,2, J(1',P) = 7,6 (Η-Γ); 3,01 d, 2 H, J(1,P) = 10,3 (H-l); 1,36 m, 12 Η, (H-2’). ¹³C NMR (DMSO-ífc): 71,99 d, J(1',P) = 6,5 (C-F); 23,97 d a 23,80 d, J(2',P) = 3,7 a J(2',P) = 5,3 (C-2’); 12,70 d, J(1,P) = 156,8 (C-l). Pro C₇H₁₆IO₃P (306,1) vypočteno: 27,47 % C, 5,27 % H, 41,46 % I, 10,12 % P; nalezeno: 27,58 % C, 5,34 % H, 41,40 %I, 10,19 %P.

Příklad 6

Příprava diethyl 2-chlorethylfosfonátu (6)

Triethylfosfít (2,8 ml; 16 mmol) a 1,2-dichlorethan (4,5 ml; 64 mmol) byly předloženy do MV zkumavky o objemu 10 ml, celá reakční směs byla sekurována (5x) a za míchání MV

ΦΦ ΦΦ »1 Φφφφ V φφ • •Φ φ φ φ φ φ φ φ • ♦ · ♦ · Φ Φ φ Β • ΦΦΦΦ* · φ φ φφ φ 'AQ · ·*·φ φφφ

ΖΖ ·*♦· φφ φ* φ φφ* φφ zahřívána v reaktoru typu I na 190 °C po dobu 120 min (max. výkon 300 W). Tento postup byl opakován ještě devětkrát. Všech 10 takto získaných reakčních směsí bylo následně společně odpařeno na vakuové rotační odparce (65 °C, 2 mbar). Dle GC/MS analýzy tato surová reakční směs obsahovala požadovaný produkt ve směsi s diethyl ethylfosfonátem. Diethyl 2-chlorethylfosfonát (6) byl izolován vakuovou destilací při teplotě 74-75 °C za tlaku 0,08 mbar s 62% výtěžkem (19,8 g).

Diethyl 2-chlorethylfosfonát (6): bezbarvý olej, b.v. 74-75 °C/0,08 mbar. GC/MS-EI (Třy- 12,12 min), m/z (%): 145 [volná kyselina*] (90), 138 [M*-C2FL|C1] (100). FABMS, m/z (%): 201 [M⁺] (100), 145 [volná kyselina*] (38). 'H NMR (DMSO-tZ6): 4,13 m, 4 Η, (Η-Γ); 3,72 dm, 2 H, J(2,P) = 9,4 (H-2); 2,30 dm, 2 H, J(1,P) = 18,5 (H-l); 1,34 t, 6 H, J(2’,l’) = 7,0 (H-2'). ¹³C NMR (DMSO-cZé): 61,97 d, J(1’,P) = 6,5 (C-Γ); 37,59 (C-2); 30,29 d, J(1,P) = 136,9 (C-l); 16,37 d, (2’,P) = 5,9 (C-2¹). Pro C6H₁₄C1O₃P (200,6) vypočteno: 35,92 % C, 7,03 % H, 17,67 % Cl, 15,44 % P; nalezeno: 36,18 % C, 7,14 % H, 17,49 % Cl, 15,53 % P.

Průmyslová využitelnost

Aplikovatelnost tohoto postupu i pro průtokový mikrovlnný reaktor dovoluje i masovou průmyslovou výrobu dialkyl haloalkylfosfonátů či dialkyl haloalkyloxyalkylfosfonátů, které jsou dále použitelné v:

agrochemii - např. ethephon (celosvětově používaná látka), chemii detergentů a chelatačních činidel, syntetické organické chemii - v přípravě činidel pro Wittig-Homerovu reakci a tzv. organicko-anorganických katalyzátorů, přípravě antivirotik, kancerostatik, antimalarik, antibiotik a bojových nervových plynů.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby dialkyl haloalkylfosfonátů a dialkyl haloalkyloxyalkylfosfonátů pomocí mikrovlnně zahřívané Michaelisovy-Arbuzovovy reakce trialkylfosfitů s dihaloalkany či bis(haloalkyl)ethery v uzavřené nádobě, vyznačující se t í m, že reakční směs, zahrnující dihaloalkan či bis(haloalkyl)ether a trialkylfosfít, se zahřívá mikrovlnným zářením se standardní frekvencí 2,45 GHz k dosažení reakční teploty, která je specifická pro každý jednotlivý halogen, v následné reakci prvního atomu halogenu dihaloalkanu či bis(haloalkyl)etheru s trialkyl fosfitem se vytvoří žádoucí dialkyl haloalkylfosfonát resp. dialkyl haloalkyloxyalkylfosfonát a reakce jeho atomu halogenu se zbylým trialkylfosfitem, vedoucí ke vzniku příslušného bisfosfonátu, za dosažené reakční teploty již neproběhne,
2. Způsob výroby dialkyl haloalkylfosfonátů a dialkyl haloalkyloxyalkylfosfonátů podle nároku 1,vyznačující se tím, že se jako dihaloalkan čí bis(haloalkyl)ether použije derivát jodu, bromu nebo chloru.
3. Způsob výroby dialkyl haloalkylfosfonátů a dialkyl haloalkyloxyalkylfosfonátů podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se t í m, že se reakční teplota, měřená pomocí IČ teplotního čidla na povrchu reakční nádoby, udržuje v rozmezí od 180 °C do 200 °C pro dichloralkany a bis(chloralkyl)ethery, v rozmezí od 130 °C do 170 °C pro dibromalkany a bis(bromalkyl)ethery a v rozmezí od 90 °C do 110 °C pro dijodalkany a bis(jodalkyl)ethery.
4. Způsob výroby dialkyl haloalkylfosfonátů a dialkyl haloalkyloxyalkylfosfonátů podle nároků 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se jako trialkylfosfitů použije triethylfosfit nebo triisopropylfosfít.
5. Způsob výroby dialkyl haloalkylfosfonátů a dialkyl haloalkyloxyalkylfosfonátů podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se t í m, že v případě nehomogenní reakční směsi se kjejí homogenizaci přidá do reakční směsi i požadovaný produkt v množství 0,1 až 5 procent molárních, který ji zhomogenizuje a zabrání jejímu nekontrolovatelnému přehřátí.

• β
6. Způsob výroby dialkyl haloalkylfosfonátů a dialkyl haloalkyloxyalkylfosfonátů podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se t í m, že se jako uzavřená nádoba použije vsádkový nebo průtokový mikrovlnně zahřívaný reaktor.
7. Způsob výroby dialkyl haloalkylfosfonátů a dialkyl haloalkyloxyalkylfosfonátů podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že v případě použití průtokového reaktoru se zásobní reakční směs zahřívá nad bod varu vznikajícího alkylhalogenidu, který se vrací zpět z mikrovlnného reaktoru společně s částečně zreagovanou reakční směsí a takto vzniklý alkylhalogenid se kontinuálně odděluje destilací pro snížení rizika jeho reakce s přítomným fosfitem.
8. Způsob výroby dialkyl haloalkylfosfonátů a dialkyl haloalkyloxyalkylfosfonátů podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že se vysoká reaktivita dijodalkanů či bis(jodalkyl)etherů omezí snížením maximálního použitého mikrovlnného výkonu reaktoru na 5 až 50 procent maximálního výkonu v závislosti na konstrukčních detailech konkrétního reaktoru k zamezení místního přehřátí reakční směsi při nižších teplotách, při kterých dijodalkany či bis(jodalkyl)ethery reagují.