CZ2008621A3 - Zpusob prípravy farmaceuticky cisté 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl)octové kyseliny (licofenolu) - Google Patents

Abstract

Zpusob výroby 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl)octové kyseliny vzorce I (licofelonu), pri nemž se alkyl 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl)acetát vzorce IV, kde R je C.sub.1.n.-C.sub.4.n. (ne)rozvetvená alkylskupina, hydrolyzuje alkalickým louhem obecného vzorce AOH, kde A je jakýkoliv alkalický kov, v alkoholu vzorce R.sup.1.n.OH, kde R.sup.1.n. je methyl nebo ethyl a po probehnutí reakce se smes okyselí karboxylovou kyselinou obecného vzorce R.sup.2.n.COOH s pKa vetším než 4, kde R.sup.2.n. je (ne)rozvetvená poprípade substituovaná C.sub.1.n.-C.sub.6.n. alkylskupina, nacež se v co nejkratším intervalu pridá voda. Farmaceutická kompozice obsahující licofelon a polymorfní forma licofelonu.

Description

Způsob přípravy farmaceuticky čisté 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydrol//-pyrrolizin-5-yl)octové kyseliny (licofelonu)

Oblast techniky

Vynález se týká nového způsobu přípravy farmaceuticky čisté 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-l//-pyrrolizin-5-yl)octové kyseliny (I) (licofelonu)

Licofelon (I) byl vyvinut firmou Merckle jako protizánětlivé léčivo použitelné i jako antiarthritikum.

Dosavadní stav techniky

Většina popsaných metod získání licofelonu (I) využívá jako klíčového meziproduktu 6-(4chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-l#-pyrrolizinu (II), který lze získat několika postupy popsanými jak v příslušných patentech (US 5260451, US 7078535, US 6417371, WO 98/17666), tak ve vědecké literatuře (J. Org. Chem. 1997,62,7900; Tetrahedron 1999, 55,

5145).

Způsobem popsaným v patentech US 5260451 a US 7078535 se pyrrolizinový meziprodukt (II) reakcí s oxalyl chloridem v prostředí THF převede na látku (III), která je následnou Wolff-Kishnerovou redukcí hydrazinem v alkalickém prostředí zredukována. Za použitých • ·· reakčních podmínek zároveň dojde k transformaci chloridu kyseliny na volnou karboxylovou kyselinu I (licofelone). Nevýhodou výše uvedeného postupu je nutnost redukce oxoskupiny Wolf-Kishnerovou reakcí, která probíhá za drsných podmínek a používá toxický hydrazin, Kjeho odstranění je potřeba několikrát promývat extrakt zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, což vede k rozkladu látky dekarboxylací a vzniká řada nepolárních nečistot. Firma Merckle dále popisuje (US 6417371), že čistou látku lze získat jen ve formě nového polymorfu A, který je stabilní. Výtěžek takového postupu však dosahuje jen 62 %. Později, v nové přihlášce (WO 2006/100019), firma Merckle popisuje nový stabilní polymorf B, který vzniká desolvatací toluenového hemisolvátu licofelonu. Výtěžky postupu jsou však nižší, 53 % na toluenový hemisolvát, který se ještě musí desolvatovat.

V několika dalších publikacích a patentech (US 5260451, WO 98/17666, J. Med. Chem. 1994, 37, 1894-1897; J. Org. Chem. 1997, 62, 7900; Tetrahedron 1999, 55, 5145) je popsána příprava ethyl 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dÍmethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-lJ/-pyrrolizin-5yl)acetátu (IVa), jeho transformace na čistý licofelone (I) však v těchto publikacích není řešena.

Z výše uvedených zdrojů plyne, že ethylester Iva lze v alkalickém prostředí hydrolyzovat na licofelon (I), vzhledem k značné nestabilitě této látky ale vzniká při běžném zpracování značně nečistý produkt.

Z uvedeného vyplývá, že dosud není popsán postup pro přípravu licofelonu (I) s vyhovujícím výtěžkem v Čisté formě.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je zlepšený způsob přípravy farmaceuticky čisté 2-(6-(4-chlorfenyl )-2,2dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro- lH-pyrrolizin-5-yl)octové kyseliny (licofelonu).

Podstata spočívá v překvapivém zjištění, že licofelon (I) lze získat ve farmaceuticky vyhovující čistotě ve formě nového polymorfu, který krystaluje ze směsi rozpouštědel obsahující alkohol, vodu a karboxylovou kyselinu.

Následuje podrobný popis vynálezu:

Při vývoji substance licofelon (I) jsme zjistili, že alkylestery (IV) lze snadno připravit radikálovou reakcí ze 6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyL2,3-dihydro-l#-pynOlizinu (II) a příslušného jodacetátu působením Fentonova činidla.

Alkylestery IV, kde R = C1-C4 (ne)rozvětvená alkylskupina, lze snadno hydrolyzovat alkalickými hydroxidy, nicméně pro získání licofelonu (I) je potřeba po provedení hydrolýzy okyselit směs na určité pH, při které dochází k převedení soli licofelonu na volnou kyselinu licofelonu. Protože však v kyselém prostředí dochází k dekarboxylaci a dalším rozkladům produktu, je třeba, aby licofelon (I) byl vystaven kyselému prostředí co možná nejkratší dobu. V našem případě bylo překvapivě nalezeno, že po provedení hydrolýzy v alkoholech (methanolu, ethanolu) alkalickými hydroxidy, je možno získat čistý licofelon (I) okyselením karboxylovou kyselinou a přidáním vody. V tom případě totiž dochází k okamžité krystalizaci licofelonu (I) ve velmi čisté formě. Při přípravě není možno použít k extrakci volné kyseliny, protože doba extrakce a tudíž vystavení licofelonu kyselému prostředí je příliš dlouhá a dochází k významnému rozkladu látky. V následující tabulce je uvedena čistota (HPLC) roztoku licofelonu v methanolu v závislosti na čase, pH a přítomné kyselině.

Způsob podle vynálezu tedy spočívá v tom, že alkyl 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl2,3-dihydro- l/Z-pyrrolizin-5-yl)acetát vzorce IV, kde R je C1-C4 (ne)rozvětvená alkylskupina, se hydrolyzuje alkalickým louhem obecného vzorce AOH, kde A je jakýkoliv alkalický kov, v alkoholu vzorce R’OH, kde R¹ je methyl nebo ethyl a po proběhnutí reakce se směs okyselí karboxylovou kyselinou obecného vzorce R²COOH spKa větším než 4, kde R² je (ne)rozvětvená popřípadě substituovaná Cj-Cg alkylskupina, načež se přidá voda v poměru, který vede k okamžité krystalizaci produktu (I) z reakční směsi. Voda se přidává okamžitě po přidání karboxylové kyseliny, doba přidávání nesmí přesáhnout 10 minut. K úplné krystalizaci dojde během 10 minut po přidání vody. Úplná krystalizace znamená, že poměr nerozpuštěné a rozpuštěné složky je větší než 8:1. Jak vyplývá z tabulky 1, 20 minut je dostatečná doba, kdy ještě nedochází k rozkladu látky ve slabě kyselém roztoku. Platí tedy, že krystalizace by měla být dokončena nejpozději 20 minut po zahájení přidávání vody. Poměr vody se liší s ohledem na použitou karboxylovou kyselinu. Například v případě kyseliny octové je vhodný hmotnostní poměr vody a kyseliny mezi 0,5 až 1. V případě kyseliny propionové a butanové je vhodný hmotností poměr voda a kyselina 1 až 1,5.

Tabulka 1:

čas	0 min.	5 min.	20 min.	60 min.
pH, kyselina
3,1 (kyselina chlorovodíková)	98,7 %	98,0 %	93,1 %	84,2 %
3,8 (kyselina mravenčí)	98,7 %	98,1 %	95,0%	88.0 %
4,4 (kyselina octová)	98,7 %	98,6%	97,9%	94,5 %
4,8 (kyselina propionová)	98,7 %	98,6 %	98,1 %	94,9 %

Z tabulky 1 vyplývá, že krystalizace licofelonu musí být dokončena vnejkratší době. Krystalický licofelon (I) se poté v mírně kyselém prostředí již prakticky nerozkládá. V našem případě bylo navíc překvapivě nalezeno, že použij e-li se k okyselení kyseliny octové, propionové nebo butanové, vzniká nový, dosud nepopsaný polymorf licofelonu (I) s výtěžkem, který se pohybuje okolo 90 % ve farmaceuticky přijatelné čistotě. Zároveň ale musí být pro krystalizaci použito určité množství vody, při větším množství vody látka vypadává v nečisté amorfní formě. Množství vody závisí na použité karboxylové kyselině. Při použití silnější kyseliny mravenčí vzniká polymorf A, čistota produktu je však nižší než v případě našeho nového polymorfu. Takto vyrobený nový polymorf lze bez dalšího čištění využít pro výrobu farmaceutické kompozice. Tuto kompozici lze vyrobit vlhkou granulací a následným tabletováním. Pro provedení granulace lze použít různé typy pojiv; osvědčily se například polyvinylpyrolidon nebo étery celulózy.

-4' • ·♦·

Charakteristické píky nové formy jsou shrnuty v tabulce níže:

2 theta	d	Irel
6,4383	13,71725	24,74
9,132	9,6762	22,04
10,7525	8,2213	32,06
12,8736	6,8711	10,9
15,5636	5,68903	4,83
17,5347	5,05372	4,52
17,8311	4,97035	7,78
18,3039	4,84303	17,81
19,3576	4,58171	17,11
19,6201	4,52101	100
21,9557	4,04505	17,49
22,9878	3,86573	5,82
25,7524	3,45665	3,53
25,9031	3,43689	3,78
27,6082	3,22837	3,53
32,179	2,77948	4,99

Přehled obrázku na výkrese

Obrázek 1 představuje RTG práškový záznam nové krystalové formy podle vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

RTG difrakční analýza: Difraktogram byl získán na difraktometru X‘PERT PRO MPD PANalytical sgrafitovým monochromátorem, použité záření CuKa (X=1.5402Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 4 - 40° 29, velikost kroku: 0,008° 2Θ, měření probíhalo na plochém vzorku o ploše/tloušťce 10/0,5 mm.

Příklad 1 2-(6-(4-Chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydroUH-pyrrolizin-5-yl)octová kyselina (I) Směs esteru (IV) (1 g, 2,45 mmol), methanolu (4 ml) a hydroxidu draselného (0,4 g, 7,1 mmol) byla refluxována 1 h. Po přidání kyseliny octové (1,5 g, 25 mmol) a okamžitém přidání * ··· vody (1 g) krystaluje produkt, který se ochladí na 25 °C a odsaje. Bylo získáno 0,84 g produktu (I) v 90% výtěžku. HPLC 99,75 %. T.t. 164-166°C.‘H-NMR spektrum (CDClj): 1.30s, 6H (2xCH₃); 2.85s, 2H (CH₂); 3.57s, 2H (CH₂); 3.75s, 2H (CH₂); 7.02-7.27m, 9H_Ar.

Příklad 2

2-(6-(4-Chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-l//-pyrrolizin-5-yl)octová kyselina (I) Směs esteru (IV) (1 g, 2,45 mmol), methanolu (4 ml) a hydroxidu draselného (0,4 g, 7,1 mmol) byla refluxována 1 h. Po přidání kyseliny propionové (1,5 g) a okamžitém přidání vody (1,8 g) krystaluje produkt, který se ochladí na 25 °C a odsaje. Bylo získáno 0,83 g produktu (I) v 89% výtěžku.

Příklad 3

2-(6-(4-Chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyL2,3-dihydro-l.řApyrrolizm-5-yl)octová kyselina (I) Směs esteru (IV) (1 g, 2,45 mmol), methanolu (4 ml) a hydroxidu draselného (0,4 g, 7,1 mmol) byla refluxována 1 h. Po přidání kyseliny butanové (1,5 g, 25 mmol) a okamžitém přidání vody (1,9 g) krystaluje produkt, který se ochladí na 25 °C a odsaje. Bylo získáno 0,80 g produktu (I) v 86% výtěžku, HPLC 99,68 %.

Příklad 4

2-(6-(4-Chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dÍhydro-l//-pyrrolizin-5-yl)octová kyselina (I) Směs esteru (IV) (2 g), ethanolu (10 ml) a hydroxidu draselného (0,8 g) byla refluxována 1 h. Po přidání kyseliny octové (2,5 g) a okamžitém přidání vody (2 g) krystaluje produkt, který se ochladí na 25 °C a odsaje. Bylo získáno 1,72 g, HPLC 99,51 %. produktu (I) v 92% výtěžku.

Příklad 5

2-(6-(4-Chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-l/7-pyrrolizin-5-yl)octová kyselina (I) Směs esteru (IV) (2 g), ethanolu (10 ml) a hydroxidu sodného (0,56 g) byla refluxována 1 h, Po přidání kyseliny octové (2,5 g) a okamžitém přidání vody (2.3 g) krystaluje produkt, který se ochladí na 25 °C a odsaje. Bylo získáno 1,60 g produktu (I) v 86% výtěžku.

Claims (7)

1. Způsob výroby 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-l/Apyrrolizin-

5-yl)octové kyseliny vzorce I (I) vyznačující se tím, že alkyl 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-l/A pyrrolizin-5-yl)acetát vzorce IV (IV) kde R je C1-C4 (nejrozvětvená alkylskupina, se hydrolyzuje alkalickým louhem obecného vzorce AOH, kde A je jakýkoliv alkalický kov, v alkoholu vzorce R^H, kde R¹ je methyl nebo ethyl a po proběhnutí reakce se směs okyselí karboxylovou kyselinou obecného vzorce R²COOH s pKa větším než 4, kde R² je (ne)rozvětvená popřípadě substituovaná Ci-Cé alkylskupina, načež se přidá voda v hmotnostním poměru ke kyselině 0,5 až 1,5, který vede k okamžité krystalizaci produktu (I) z reakční směsí.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako se jako výchozí surovina použije ethylester vzorce IVa.

3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako alkohol se použije methanol.

4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako karboxylová kyselina se použije kyselina octová.

5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako karboxylová kyselina se použije kyselina propioniová.

6. Polymorfní forma licofelonu (I), mající charakteristické píky v RTG difřaktogTamu [°2 Θ] (Cu): 6,44; 9,13; 10,75; 12,87; 18,30; 19,36; 19,62; 21,96 ± 0,2 °2 Θ.

7. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje 2-(6-(4-chlorfenyl)-2,2dimethyl-7-fenyl-2,3-dihydro-1 H-pyrrolizin-5 -yl)octovou kyselinu podle kteréhokoliv z předchozích nároků a popřípadě další farmaceuticky akceptovatelné excípienty.