CZ20045A3

CZ20045A3 - Zpusob prípravy N-Methyl-N-(4-hydroxyfenethyl)-6-brom-3-hydroxy-4-methoxybenzylaminu

Info

Publication number: CZ20045A3
Application number: CZ20040005A
Authority: CZ
Inventors: Vontor@Tomás
Original assignee: Vontor@Tomás
Priority date: 2004-01-05
Filing date: 2004-01-05
Publication date: 2006-02-15

Abstract

Je popsán zpusob prípravy derivátu fenethylbenzylaminu reakcí slouceniny vzorce II s alkylaminem a následnou redukcí vzniklého enaminu na amin obecného vzorce I, kondenzací tohoto meziproduktu obecného vzorce I se slouceninou vzorce III za vzniku meziproduktu obecného vzorce IV, redukcí vzniklého amidu na amin a odstranením chránící benzyloxyskupiny za vzniku meziproduktu obecného vzorce V, kterýje klícovým meziproduktem pro oxidacní cyklizaci na narwedin pro prípravu galantaminu. R1 a R2 v obecných vzorcích jsou nezávisle vodík nebo alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, aralkyl, aryloxyalkyl, formyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkoxykarbonyl, arylaoxykarbonyl, alkylsulfonyl, aralkysulfonyl nebo arylsulfonyl skupina, prípadne substituované nejméne jedním halogenem. Zpusob poskytuje prekurzor pro prípravu galataminu ve vysoké výteznosti jednotlivých stupnu, cistote finálního produktu a nízkécene výchozích surovin.

Description

Způsob přípravy N-Methyl-N-(4-hydroxyfenethyl)-6-brom-3-hydroxy-4methoxybenzylaminu/

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu přípravy N-Methyl-N-(4-hydroxyfenethyl)-6-brom-3-hydroxy-4methoxybenzylaminu

Dosavadní stav techniky

N-Methyl-N-(4-hydroxyfenethyl)-6-brom-3-hydroxy-4-methoxybenzylamin je základní surovina pro přípravu (-)galantaminu, látky používající se k léčbě Alzheimerovy choroby. US patent 6,043,359 z roku 2000 chrání postup syntézy vycházející z vanilinu a tyraminu. Vzniklá Schiffova báze se redukuje na příslučný sekundární amin, který se následně methyluje na terciární amin. Velká nevýhoda tohoto postupuje vysoká cena tyraminu a malá výtěžnost některých reakčních stupňů.

Podstata vynálezu

Podstatou nového syntetického postupu přípravy N-Methyl-N-(4-hydroxyfenethyl)-6-brom-3hydroxy-4-methoxybenzylaminu dle vynálezu je reakce methylaminu s aldehydickou skupinou za vzniku enamínu, který bez izolace redukcí poskytuje příslušný sekundární amin, jenž s chloridem kyseliny 4-benzyloxyfenyloctové poskytuje amid, který po redukci amidické skupiny a odblokování „hydroxylů“ poskytuje prekurzor pro přípravu (-)galantaminu. Zásadním znakem tohoto postupuje vysoká výtěžnost jednotlivých stupňů, čistota finálního produktu (velmi jednoduchá purifikace) a nízká cena výchozích surovin.

Příklady provedení vynálezu

Příklad l

3-Benzyloxy-4-methoxy-N-benzylamin

K roztoku 10 g (0,041 M) O-benzylisovanilinu v 25 ml methanolu bylo přidáno 6 ml 30% vodného roztoku methylaminu (0,061 M) při normální teplotě. Po dvouhodinovém míchání bylo rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku, zbytek rozpuštěn ve vodě a extrahován etherem (2x 50 ml). Odpařením rozpouštědla byl produkt získán ve formě oleje, který byl rozpuštěn v 15 ml methanolu a přidáním 6M kyseliny chlorovodíkové (cca 10 ml) byla vzniklá sraženina hydrochloridu odfiltrována a promyta etherem. Výtěžek 9,7 g (85 %).

Příklad 2

K roztoku 10 g (0,041 M) O-benzylisovanilinu v 25 ml methanolu bylo přidáno 6 ml 30% vodného roztoku methyaminu (0,061 M) při normální teplotě. Po 1 hod. bylo přidáno 2,2 g (0,056 M) borohydridu sodného opět při normální teplotě. Po dvouhodinovém míchání bylo rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku, zbytek rozpuštěn ve vodě a extrahován etherem (2x 50 ml). Odpařením rozpouštědla byl produkt získán ve formě oleje, který byl rozpuštěn v 15 ml methanolu a přidáním 6M kyseliny chlorovodíkové (cca 10 ml) byla vzniklá sraženina hydrochloridu odfiltrována a promyta etherem. Výtěžek 9,5 g (84 %).

Příklad 3

N-(3-Benzyloxy-4-methoxybenzyl)-N-methyl-4-benzyloxyfenylacetamid

25,6 g (0,1 M) 3-benzyloxy-4-methoxy-N-benzylaminu.se rozpustilo v 50 ml pyridinu a za chlazení (cc 10 °C) byl přidán roztok 6,9 g chloridu fosforitého v 50 ml pyridinu. Po 0,5 hod. byl do reakční směsi přidán roztok 15,2 g (0,1 M) kyseliny 4-benzyloxyfenyloctové v 50 ml pyridinu. Reakční směs byla míchána 3 hod. při teplotě 100 IC. Po oddestilování pyridinu za sníženého tlaku byla zbytek rozpuštěn ve 100 ml octanu ethylnatého, promyt roztokem 1,5 M HCl, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení roztoku bezv. síranem sodným, oddestilování rozpouštědla byl surový produkt překrystalován ze směsi octa ethylnatý-hexan. Výtěžek 40,4 g (84 %).

«4 4444 44 • 4 4 4 4 • 4 444 4 4

4 4 4 4 4 • 4 · 4 4

444 44

4

4 · 4

4 4·· • · · ····· • · ♦ · • · 4 · 4· ·

Příklad 4

K suspenzi 15,2 g (0,1 M) kyseliny 4-benzyloxyfenyloctové ve 100 ml toluenu bylo přidáno 15,5 g (0,1 M) oxalyl chloridu. Reakční směs byla refluxována cca 2 hod. (do rozpuštění veškeré kyseliny). Přebytečný oxalyl chlorid a toluen byl oddestilován za sníženého tlaku a zbytek rozpuštěn v 50 ml toluenu. K roztoku 25,6 g (0,1 M) 3-benzyloxy-4-methoxybenzyl-N-methylaminu v 50 ml toluenu bylo přidáno 14,2 g (0,14 M) pyridinu a reakční směs byla ochlazena na 0 °C. K této směsi byl běhen 1 hod. přidán roztok chloridu kyseliny 3-benzyloxyfenyloctové v toluenu. Reakční směs byly ponechána 12 hod. při normální teplotě. Vzniklý hydrochlorid pyridinu byl odfiltrován, roztok promyt postupně 1,5 M HCl, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení roztoku bezv. síranem sodným a oddestilování rozpouštědla byl surový produkt překrystalován ze směsi octan ethylnatý-hexan. Výtěžek 40,8 g (85 %).

Příklad 5

4-Benzyloxy-N-(3-benzyloxy-4-methoxybenzyl)-N-methylfenethylamin

K suspenzi 1,81 g (0,05 M) borohydridu sodného a 4,8 g (0,01 M) N-(3-benzyloxy-4-methoxybenzyl)N-methyl-4-benzyloxyfenylacetamidu ve 12 ml THF během 10 min. při teplotě cca 10 °C. Reakční směs byla míchána a refluxována 2 hod. po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku, byl zbytek činidla rozložen přidáním vody a reakční směs byla extrahována octanem ethylnatým. Extrakt byl promyt vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušen síranem sodným. Po oddestilování rozpouštědla byl surový produkt překrystalován z acetonu. Výtěžek 4,4 g (95 %).

Příklad 6

4-Hydroxy-N-(3-hydroxy-4-methoxybenzyl)-N-methylfenethylamin

Do roztoku 1,5 g (3,2 mM) 4-benzyloxy-N-(3-benzyloxy-4-methoxybenzyl)-N-methylfenethylaminu v 50 ml methanolu, 0,4 ml kyseliny chlorovodíkové a 0,15 g 10% Pd/C byl zaváděn vodík cca 2 hod. TLC kontrola. Po odfiltrování katalyzátoru byl roztok koncentrován na objem 15 ml. Přidáním 6 M HCl byl získán hydrochlorid, který byl odfiltrován a promyt etherem. Volná báze byla získána rozložením hydrochloridu nasyceným roztokem uhličitanu sodného. Krystalizace ze směsi ethanolpetrolether. Výtěžek 0,84 g (82 %).

Příklad 7

3- Hydroxy-N-(4-hydroxyfenethyl)-4-methoxy-N-methylbenzamid

4,81 g(0,01 M) 3-benzyloxy-N-(4-benzyloxyfenethyl)-4-methoxy-N-methylbenzamidubylo zahříváno· s 50 ml ethanolu a 50 ml HBr na 100 °C 9 hod. Reakční směs byla nalita do 1 lt vody a míchána 2 hod. Produkt byl odfiltrován a promyt vodou, krystalyzován z ethylacetátu. Výtěžek 2,7 g (96 %).

Příklad 8

4- Hydroxy-N~(3-hydroxy-4_methoxybenzyl)-N-methylfenethylamin

4,67 g (0,01 M) 4-benzyloxy-N-(3-benzyloxy-4-methoxybenzyl)-N-methylfenethylaminu bylo zahříváno s 50 ml HBr na 90 °C 9 hod. Reakční směs byla nalita do 1 lt vody a míchána 2 hod. Hydrogenuhličitanem sodným bylo upraveno pH na 7. Produkt byl odfiltrován, promyt vodou a překrystalován z octanu ethylnatého. Výtěžek 2,7 g (95%).

Příklad 9

4-Hydroxy-N-(3-hydroxy-4_methoxybenzyl)-N-methylfenethylamin K suspenzi 1,81 g (0,05 M) borohydridu sodného a 2,85 h (0,01) M 3-hydroxy-N-(4hydroxyfenethyl)-4-methoxy-N-methylbenzamidu v 15 ml THF bylo přidáno 5,7 g (0,05 M) kyseliny trifluoroctové v 10 ml THF během 10 min. při teplotě cc 10 °C. Reakční směs byla míchána a refluxována 2 hod. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku, byl zbatek činidla rozložen přidáním vody a reakční směs byla extrahována octanem ethylnatým. Extrakt byla promyt vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušen síranem sodným. Po oddestilování rozpouštědla byl surový produkt překrystalován z acetonu. Výtěžek 2,6 g (94 %).

Μ · ·· · • ·

3^.

• 9 9

9 999

9 ,9 9

9 '9

9 99 9

9

9 « · • *

9»

Příklad 10

6-Bromveratrolaldehyd

K roztoku 10 g (0,06 M) veratrolaldehydu v 25 ml kyseliny octové byl přidán roztok 9,6 g (0,06 M) bromu v 10 ml kyseliny octové při normální teplotě. Reakční směs byla ponechána přes noc, zředěna vodou. Produkt byl odfiltrován, promyt 1% siřičitanem sodným a vodou. Krystalyzován ze směsi ethanol a voda. Výtěžek 13,4 g (91 %).

Příklad 11

2- Brom-5-hydroxy-4-methoxybenzaldehyd

K 9,8 g (0,04 M) 6-Bromveratrolaldehydu bylo přidáno 36 ml konc. kyseliny sírové a tato směs byla zahřívána 5 hod. při teplotě 90 °C. Reakční směs byla nalita na led a vzniklý produkt byl odfiltrován. Krystalyzován ze směsi ethanol, voda. Výtěžek 8,2 g (89 %).

Příklad 12

4-Hydroxy-N-(3-hydroxy-4-methoxy-6-brom)-N-methylfenethylamin

31,5 g (0,1 M) 4-hydroxy-N-(3-hydroxy-4_methoxybenzyl)-N-methylfenethylaminu bylo rozpuštěno ve 150 ml isopropanolu. Reakční směs byla ochlazena na -20 °C a byl přidán roztok 5 ml (0,1 M) bromu ve 100 ml isopropanolu během 15 min. Reakční směsmbyla ponechána při této teplotě 30 min. Následně bylo oddestilováno rozpouštědlo a zbytek nalit do 1 lt vody. Pevný produkt byl odfiltrován a promyt vodou. Výtěžek 37,4 g (95 %).

Příklad 13

3- Benzyloxy-4-methoxy-6-brom-N-benzylamin

Dle přikladu 2. Výchozí substrát 13,2 g (0,041 M) 3-benzyloxy-4-methoxy-6-brombenzaldehyd. Výtěžek 11,3 g (80%).

Příklad 14

N-(3-Benzyloxy-4-methoxy-6-brombenzyl)-N-4-benzyloxyfenylacetamid

Dle příkladu 4. Výchozí substrát 32,2 g (0,1 M) 3-benzyloxy-4-methoxy-6-brom-N-benzylamin. Výtěžek 44,8 g (80%)

Příklad 15

4- Benzyloxy-N-(3-benzyloxy-4-methoxy-6-brombenzyl)-N-methylfenethylamin

Dle příkladu 5. Výchozí substrát 5,6 g (0,01 M) 3-benzyloxy-N-4-(3-benzyloxyfenethyl)-4-methoxy)N-methylbenzamidu. Výtěžek 5,1 g (94 %).

Příklad 16

6-Brom-3-hydroxy-N-(4-hydroxyfenethyl)-4-methoxy-N-methylbenzamid

Dle příkladu 7. Výchozí substrát 5,6 g (0,1 M) 3-benzyloxy-N-(4-benzyloxyfenethyl)-6-brom-4metboxy-N-methylbenzamidu. Výtěžek 3,5 g (95 %).

Příklad 17

4-Hydroxy-N-(3-hydroxy-4-methoxy-6-brom-methoxybenzyl)-N-methylfenethylamin Dle příkladu 8. Výchozí substrát 5,46 g (0,01 M) 4-benzyloxy-N-(3-benzyloxy-4-methoxy-6brombenzyl)-N-methylfenethylaminu. Výtěžek 3,3 g (94 %).

Příklad 18

4-Hydroxy-N-(3-hydroxy-4-methoxy-6-biOmbenzyl)-N-methylfenethylamin

Dle příkladu 9. Výchozí substrát 3,64 g (0,01 M) 6-brom-3-hydroxy-N-(4-hydroxyfenethyl)-4methoxy-N-methylbenzamidu. Výtěžek 3,3 g (94 %).

Průmyslová využitelnost

N-Methyl-n-(4-hydroxyfenethyl)-6-brom-3 -hydroxy-4-methoxybenzylamin, resp. 6-Brom-3 -hydroxy N-(4-hydroxyfenethyl)-4-methoxy-N-methylbenzamid je výchozí surovinou pro syntézu (-) galantaminu, který se používá k léčbě Alzheimerovy choroby. Galantamin signifikantně zlepšuje

9 9

9999 99 ·· 9 9 9 9 • 9 999 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9

999 99 9 kognitivní, funkční i behaviorální symptomy této choroby.

Claims

Patentové nároky

1. Proces pro přípravu meziproduktu syntézy narwedinu a galantaminu, jejich enantiomméru, diastereomérů a racemických směsí, zahrnuje následující kroky

A/ příprava meziproduktu I

Kde R] a R₂ jsou nezávisle vodík, nebo alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, aralkyl, aryloxyalkyl, formyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aralkykarbonyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkyloxykarbonyl, alkylsulfonyl, aralkysulfonyl nebo arylsulfonyl skupina, případně substituované nejméně jedním halogenem reakcí sloučeniny II s alkylaminem a následnou redukcí vzniklého enaminu na amin.