CZ20032338A3 - Použití inversních agonistů GABA A v kombinaci s parciálními agonisty receptoru nikotinuŹ estrogenemŹ selektivními modulátory estrogenu nebo vitaminem E při léčení kognitivních poruch - Google Patents

Description

Použití inversních agonistů GABA_a v kombinaci s parciálními agonisty receptoru nikotinu, estrogenem, selektivními modulátory estrogenu nebo vitaminem E při léčení kognitivních poruch

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutických kompozic pro prevenci a/nebo léčení chorob, při nichž dochází ke kognitivní dysfunkci, u savců, které obsahují inversní agonisty GABA_a v kombinaci s parciálními agonisty receptoru nikotinu (NRPA), estrogenem, selektivními modulátory receptorů estrogenu (ŠERM) nebo vitaminem E. Tyto farmaceutické kompozice jsou užitečné při zlepšování paměti u pacientů, kteří trpí chorobami, při nichž dochází ke kognitivní dysfunkci, jejichž neomezujícími příklady jsou Alzheimerova choroba, mírný pokles kognitivních funkcí, pokles kognitivních funkcí spojený s věkem, vaskulární demence, Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba, porucha paměti při depresi nebo úzkosti, schizofrenie, Downův syndrom, mrtvice, traumatické poškození mozku (TBI), demence při AIDS a hypoprosexie.

Dosavadní stav techniky

Klinickými příznaky kognitivních a/nebo degenerativních mozkových poruch je progresivní zhoršení paměti, kognice, dedukce, úsudku a emoční stability, které vede k těžkému mentálnímu úpadku a nakonec ke smrti. Obvyklou příčinou progresivního mentálního úpadku (demence) u starých lidí je Alzheimerova choroba, o níž se předpokládá, že je čtvrtou nej častější příčinou přirozené smrti v USA. Konkrétně Alzheimerova choroba je spojena s degenerací cholinergických neuronů v bazálním předním mozku, který hraje základní úlohu

• 9 9

9 9 · • ···· 9 · při kognitivních funkcích, včetně paměti [Becker et al., Drug Development Research, 12, 163-195 (1988)] . Kognitivní poruchy a/nebo degenerativní mozkové poruchy se vyskytuj í u různých ras a etnických skupin na celém světě a představují jeden z hlavních problémů zdravotnictví. V současné době se odhaduje, že tyto choroby jen v USA postihují asi 2 až 3 miliony jedinců. Tyto choroby nejsou léčitelné za použití současných prostředků medicíny a jejich výskyt s prodlužující se délkou lidského života poroste.

Modulátory receptorů GABA_a jsou schopné zlepšovat kognici u hlodavců, jako modelových zvířat. Na takových modelech se ukázalo, že profil selektivního inversního agonisty může vést k látkám zlepšujícím kognici, které by neměly prokonvulsivní, anxiogenní a stimulační účinky nebo které by tyto účinky vykazovaly jen v minimální míře. Vazebný a funkční profil inversního agonisty GABA_a je popsán v tabulce 1.

Tabulka 1

Vazebnost	Funkční profil (na oocytech)
Ki Rol5-1788 Kortex potkana	α1/32τ2 EC5o/působivost	o2/33t2 ECso/působivost	«3/33 72 ECso/působivost	«5/33^2 EC5o/působivost
lOOnM, přednostně <30nM	200 nM, přednostně <150nM/ <-10 % nebo >+10 %	jakákoliv*/ >10 %	jakákoliv/* >10 %	200nM, přednostně <150nM/ <-10 %

* Ačkoliv je přípustné široké rozmezí hodnot EC₅₀ na receptorech subtypu «2/3372 a «3/3372, v praxi se kritéria jakákoliv*/ />10 % používá pro sloučeniny, jejichž hodnoty EC₅₀ na těchto

ΦΦΦΦ φφφ φ • · φ · · · · • · • · φ φφφφφ subtypech jsou nižší nebo rovné stonásobku hodnot EC₅₀ na receptorech subtypu α1/32γ2 a οι5β3-γ2 . Pokud je hodnota EC₅₀ sloučeniny na receptoru subtypu α2/33γ2 a α3/33γ2 více než stonásobkem této hodnoty na receptorech subtypu α1(β2γ2 a α5/33γ2, potom je přijatelná hodnota působivosti (efficacy) in vitro <10 %.

Sloučenina je identifikována jako látka s potenciálem zlepšovat kognici, pokud je její hodnota EC₅₀ na receptorech subtypu α1/32γ2 a 0:5/3372 méně než 2 00nM, přednostně méně než 150nM a naměřená působivost je méně než -5 % nebo přednostně méně než -10 % a naměřená působivost na receptorech subtypu οι2β3^2 a α3/33γ2 je vyšší než 5 %, nebo přednostně vyšší než 10 %.

Pod pojmem NRPA se rozumí všechny chemické sloučeniny, které se vážou v neuronálních nikotinových acetylcholinových specifických receptorových místech v savčí tkáni a vyvolávají parciální agonistickou odpověď. Pod pojmem parciální agonistická odpověď se rozumí částečný nebo neúplný funkční účinek při dané funkční zkoušce. Kromě toho parciální agonista také bude vykazovat určitý stupeň antagonistické aktivity díky schopnosti blokovat působení plného agonisty (Feldman, R. S., Meyer, J. S. & Quenzer, L. F. Principles of Neuropsychopharmacology, 1997; Sinauer Assoc. Inc.).

NRPA jsou považovány za látky, které zlepšují kognitivní funkce při výše uvedených stavech. Tento předpoklad se opírá o dobře zdokumentovaná zjištění, že cholinergické mechanismy jsou důležité pro normální kognitivní procesy a že sníženou cholinergickou funkci doprovázejí kognitivní deficity, k nimž dochází u Alzheimerovy choroby. V minulosti se ukázalo, že podávání nikotinu zlepšuje některé aspekty kognitivního výkonu jak u zvířecích modelů kognitivní funkce, tak i u pacientů s ···· · ··· · ··· • · · · · · ···· · · · ···· /1 ······ ···

I ···· ·· ·· · ·· ·

Alzheimerovou chorobou [Wilson et al., Pharmacology Biochemistry and Behavior, 51, 509 až 514 (1995); Americ et al., Alzheimer Disease and Associated Disorders, 9(dopl. 2), 50 až 61 (1995); Buccafusco et al., Behavioural Pharmacology, 10,

681 až 690 (1999)].

Vynález se také týká kombinačního použití inversních agonistů GABA_a a NRPA, které vede ke zlepšení kognice. Jak již bylo uvedeno výše, modulátory receptorů GABA_a jsou schopné zlepšovat kognici při modelových zkouškách na hlodavcích. Při takových zkouškách se ukázalo, že profil selektivního inversního agonisty (jako je profil popsaný v tabulce 1) může vést k činidlům zlepšujícím kognitivní funkce, které vykazují jen minimální nebo nulovou prokonvulsivní, anxiogenní a stimulační aktivitu.

Vynález se také týká kombinačního použití inversních agonistů GABA_a a estrogenu a/nebo modulátorů selektivního receptorů estrogenu (ŠERM), které vede ke zlepšení kognice. Ukázalo se, že estrogen má protektivní účinky jak v in vivo modelových systémech, tak i při klinických studiích na lidech. Singh et al. [Brain Research, 644, 305 až 312 (1994)] prokázali, že podáváním estrogenu lze zabránit úpadku kognitivních funkcí u ovariektomizovaného potkana. Při 15 klinických studiích, které zkoumaly úlohu estrogenové substituční terapie při kognici, se prokázalo statisticky významné zlepšení kognitivních funkcí [Haskell et al., Journal of Clinical Epidemiology, 50(11), 1249 až 1264 (1997)].

Vynález se také týká kombinačního použití inverzních agonistů GABA_a a vitaminu E, které vede ke zlepšení kognice. Vitamin E vykazuje vlastnosti antioxidantu, a jako takový je považován za látku s neuroprotektivní účinností.

• · ·

9 9 9 · · · · 9 9 9 9 • · 9 · 9 9 9999 · · · ····

5··· ··· 9 9 9 ······ ·· 9 99 9

Má se za to, že kombinace inversních agonistu GABA_a s těmito činidly mohou být užitečné při léčení poruch spojených s narušením kognice, jejichž neomezujícími příklady jsou Alzheimerova choroba, mírný pokles kognitivních funkcí, pokles kognitivních funkcí spojený s věkem, vaskulární demence, Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba, porucha paměti při depresi nebo úzkosti, schizofrenie, Downův syndrom, mrtvice, traumatické poškození mozku (TBI), demence při AIDS a hypoprosexie.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je kombinace inversního agonisty GABA_a a parciálního agonisty receptoru nikotinu, estrogenového činidla, selektivního modulátoru receptoru estrogenu (ŠERM) nebo vitaminu E pro oddělené, následné nebo souběžné podávání.

Předmětem vynálezu je také kombinace parciálního agonisty receptoru nikotinu, estrogenového činidla, selektivního modulátoru receptoru estrogenu (ŠERM) nebo vitaminu E a inverzního agonisty receptoru GABA_a «5, přičemž inverzní agonista vykazuje funkční působivost na receptoru subtypu a5 méně než 20 % a funkční působivost na receptorech subtypů al, a2 a a3 v rozmezí od -20 do +20 %.

Předmětem vynálezu je také kombinace parciálního agonisty receptoru nikotinu, estrogenového činidla, selektivního modulátoru receptoru estrogenu (ŠERM) nebo vitaminu E a inverzního agonisty GABA_a, přičemž inverzní agonista vykazuje funkční působivost na receptorech subtypu al a/nebo a5 méně než -5 %, přednostně méně než -10 % a působivost měřenou na receptorech subtypů a2 a a3 vyšší než 5% nebo přednostně vyšší než 10 %.

·· . .

• · · • · · · • · « • · « ·· · · · · ·· ·

Předmětem vynálezu je také kombinace parciálního agonisty receptoru nikotinu, estrogenového činidla, selektivního modulátoru receptoru estrogenu (ŠERM) nebo vitaminu E a inverzního agonisty GABA_a, přičemž inverzní agonista vykazuje funkční účinnost, vyjádřenou pomocí hodnoty EC₅₀, na receptorech subtypu al a/nebo a5 200nM, přednostně méně než 150 nM.

Předmětem vynálezu je také kombinace parciálního agonisty receptoru nikotinu, estrogenového činidla, selektivního modulátoru receptoru estrogenu (ŠERM) nebo vitaminu E a inverzního agonisty GABA_a, přičemž inverzní agonista na receptorech subtypu al a/nebo a5 vykazuje vazebnou Ki lOOnM, přednostně méně než 30nM.

Předmětem vynálezu je také kombinace parciálního agonisty receptoru nikotinu, estrogenového činidla, selektivního modulátoru receptoru estrogenu (ŠERM) nebo vitaminu E a inverzního agonisty receptoru GABA_a a5, přičemž inverzní agonista vykazuje funkční působivost na receptoru subtypu a5 méně než -5 %, přednostně méně než -10 % a působivost měřenou na receptorech subtypů al, a2 a a3 vyšší než 5 % nebo přednostně vyšší než 10 %.

Předmětem vynálezu je také kombinace parciálního agonisty receptoru nikotinu, estrogenového činidla, selektivního modulátoru receptoru estrogenu (ŠERM) nebo vitaminu E a inverzního agonisty receptoru GABA_Aa5, přičemž inverzní agonista vykazuje funkční účinnost vyjádřenou pomocí hodnoty EC₅₀ na receptoru subtypu a5 200nM, přednostně méně než 150 nM.

Předmětem vynálezu je dále způsob zlepšování kogtinivních funkcí nebo léčení poruchy zahrnující kognitivní dysfunkci u savců, jehož podstata spočívá v tom, že se savci podává (a) inverzní agonista GABA_a nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl; a • 9 ·

999 • · ·

9 9 9 · 9999 · • · 9

9 9

9 «9

9 9 9

9999·

9 9 (b) parciální agonista receptorů nikotinu, estrogenové činidlo, selektivní modulátor receptorů estrogenu (ŠERM) nebo vitamin E nebo jejich farmaceuticky vhodná sůl; přičemž účinné přísady (a) a (b) se podávají v množstvích, která kombinaci těchto dvou přísad činí účinnou při zlepšování kognitivních funkcí nebo léčení poruchy zahrnující kognitivní dysfunkci.

Způsob léčení poruchy nebo stavu zvoleného ze souboru sestávajícího z Alzheimerovy choroby, mírného poklesu kognitivních funkcí, poklesu kognitivních funkcí spojeného s věkem, vaskulární demence, Parkinsonovy choroby, Huntingtonovy choroby, poruchy paměti při depresi nebo úzkosti, schizofrenie, Downova syndromu, mrtvice, traumatického poškození mozku, demence při AIDS a hypoprosexie, jehož podstata spočívá v tom, že se savci podává (a) inverzní agonista GABA_a nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl; a (b) parciální agonista receptorů nikotinu, estrogenové činidlo, selektivní modulátor receptorů estrogenu (ŠERM) nebo vitamin E nebo jejich farmaceuticky vhodná sůl; přičemž výše uvedená účinná činidla (a) a (b) se podávají v množstvích, která kombinaci těchto dvou přísad činí účinnou při léčení Alzheimerovy choroby, mírného poklesu kognitivních funkcí, poklesu kognitivních funkcí spojeného s věkem, vaskulární demence, Parkinsonovy choroby, Huntingtonovy choroby, poruchy paměti při depresi nebo úzkosti, schizofrenie, Downova syndromu, mrtvice, traumatického poškození mozku, demence při AIDS a hypoprosexie.

Předmětem vynálezu je dále způsob léčení kognitivních poruch u savců, jehož podstata spočívá v tom, že se savci, který takové léčení potřebuje, podává účinné množství kompozice obsahující inversního agonistu GABA_a v kombinaci s parciálním agonistou receptorů nikotinu, estrogenovým činidlem, selektivním modulátorem receptorů estrogenu (ŠERM) nebo ·· • ft ft • ftft • » · • · ·· • · • · • · · ···· ·· ··

vitaminem E, přičemž inversní agonista GABA_a je zvolen ze sloučenin obecného vzorce I

N

H (i) kde

X kde

X představuje vodík, halogen, -ORi, NR₂R₃, Ci-C₆ alkylskupinu popřípadě substituovanou až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu a hydroxyskupiny, nebo -NR₂R₃; nebo X představuje fenylskupinu, naftylskupinu, 1-(5,6,7,8-tetrahydro)naftylskupinu nebo 4-(1,2-dihydro)indenylskupinu, pyridinylskupinu, pyrimidylskupinu, isochinolylskupinu, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolylskupinu, benzofurylskupinu, benzothienylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována at třemi skupinami zvolenými z halogenu, C!-C₆ alkylskupiny, Ci-C₄ alkoxyskupiny, Ci~C₆ alkylthioskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mono- a di(Ci-C₆) alkylaminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluoromethylskupiny; nebo představuje karbocyklickou skupinu (karbocyklickou skupinu X), která obsahuje 3 až 7 členů, z nichž až 2 jsou popřípadě heteroatomy zvolené z kyslíku a dusíku, přičemž karbocyklická skupina X je popřípadě substituována jednou nebo více skupinami zvolenými z halogenu, (Ci-C₆) alkoxyskupiny, mono- a di (Ci-C₆) alkylaminoskupiny, sulfonamidové skupiny, aza(C₃-C₇)cycloalkylskupiny, (C3-C7) cycloalkylthioskupiny, (Ci-C_s) alkylthioskupiny, fenylthioskupiny a heterocyklická skupiny; a • · 9 · 9 · 9 • 99 9 · · • 999 9 9 9 · · · · · • 9 9 9 9 · 9999 9 · · ····

Y představuje nižší alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována až dvěma skupinami zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, (Ci-C₆) alkoxyskupiny, mono- a di (Ci~C₆) alkylaminoskupiny, sulfonamidové skupiny, aza (C₃-C₇) cycloalkylskupiny, (C₃-C₇) cycloalkylthioskupiny, (Ci-C₅) alkylthioskupiny, fenylthioskupiny, heterocyklické skupiny, -0R_4/ -NR₅R_Gí SR₇, a arylskupiny; nebo

Y představuje karbocyklickou skupinu (karbocyklickou skupinu Y), která obsahuje 3 až 7 členů, z nichž až tři jsou popřípadě heteroatomy zvolené z kyslíku a dusíku, přičemž kterýkoliv člen karbocyklické skupiny Y je popřípadě substituován halogenem, -0R₄, -NR₅R₆, SR₇, arylskupinou nebo heterocyklickou skupinou;

Ri představuje vodík, nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž každý alkyl je popřípadě substituován -0R₄ nebo NR5R6 ;

R₂ a R₃, které jsou stejné nebo různé, představují vodík, nižší alkylskupinu, která je popřípadě mono- nebo disubstituována alkylskupinou, arylskupinou, halogenem nebo mononebo di-nižší alkylskupinou; arylskupinu nebo aryl(Ci-Cg)alkylskupinu, přičemž každý aryl je popřípadě substituován až třemi skupinami zvolenými z halogenu, hydroxyskupiny, Ci-C₆ alkylskupiny, Ci~C₆ alkoxyskupiny a mono- a di (Ci-C₆) alkylaminoskupiny;

cycloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě mono- nebo disubstituována halogenem, alkoxyskupinou nebo mono- nebo di-nižší alkylskupinou; nebo -SO₂R₈;

• · • · · • · · · · • · · · · · 4 ····· · · · · · 4

R₄ má význam uvedený pro R_x;

R₅ a R₆ maj í význam uvedený pro R₂ a R₃ ;

R₇ představuje vodík, nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku; a

Rs představuje nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou fenylskupinu;

a přičemž kognitivní porucha je zvolena ze souboru sestávajícího z Alzheimerovy choroby, mírného poklesu kognitivních funkcí, poklesu kognitivních funkcí spojeného s věkem, vaskulární demence, Parkinsonovy choroby, Huntingtonovy choroby, poruchy paměti při depresi nebo úzkosti, schizofrenie, Downova syndromu, mrtvice, traumatického poškození mozku, demence při AIDS a hypoprosexie; a

Předmětem vynálezu je také způsob léčení kognitivních poruch u savců, jehož podstata spočívá v tom, že se savci, který takové léčeni potřebuje, podává účinné množství kompozice obsahující inversního agonistu GABA_a v kombinaci s parciálním agonistou receptoru nikotinu, estrogenovým činidlem, selektivním modulátorem receptoru estrogenu (ŠERM) nebo vitaminem E, přičemž inversní agonista GABA_a je zvolen ze souboru sestávajícího z

N-n-butyl-6-chlor-4-oxo-l,4-tetrahydro-1,5-naftyridin-3-karboxamidu;

N-n-butyl-6-ethoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-1,5-naftyridin-3-karboxamidu;

• · · • · • · ··

N-(2-ethylthio)ethyl-6-methoxy-4-oxo-1,4-tetrahydro-1,5-naftyridin-3-karboxamidu;

N-n-pentyl-6-ethoxy-4 -oxo-1,4 -1etrahydro-1,5-naf tyridin-3 -karboxamidu;

N-benzyl-6-ethoxy-4-oxo-1,4-tetrahydro-1,5-naftyridin-3 -karboxamidu;

N-(2-tetrahydrofuryl)methyl-6-ethoxy-4-oxo-1,4-tetrahydro-1,5 -naftyridin-3-karboxamidu;

N-isoamyl-6-ethoxy-4-oxo-1,4-tetrahydro-1,5-naftyridin-3 -karboxamidu;

N-(3-methoxybenzyl)-6-ethoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-1,5-naftyridin-3-karboxamidu;

N-(3-ethoxy)propyl-6-ethoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-1,5-naftyridin-3-karboxamidu;

N-2 -(2-methyl)butyl-6-ethoxy-4-oxo-1,4-tetrahydro-1,5-naftyridin-3-karboxamidu;

N-5-pentanol-6-ethoxy-4-oxo-1,4-tetrahydro-1,5-naftyridin-3 -karboxamidu;

N-benzyl-6-methoxy-4-oxo-1,4-tetrahydro-1,5-naftyridin-3-karboxamidu;

N-(2-fluorbenzyl)-6-methoxy-4-oxo-1,4-tetrahydro-1,5-naftyridin-3-karboxamidu;

IQ 444444

LZ, 4444 4 4 99 4

N-(3-fluorbenzyl)-6-methoxy-4-oxo-1,4-tetrahydro-l,5naftyridin-3-karboxamidu;

N-(4-fluorbenzyl)-6-methoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridin-3-karboxamidu;

N-(4/5-imidazolyl)methyl-6-ethoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridin-3-karboxamidu;

N-(3-thienyl)methyl-6-ethoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridin-3-karboxamidu;

N-(2-1 et rahydropyraný1)methy1-6-ethoxy-4 -oxo-1,4-1 et rahydro-1,5-naftyridin-3-karboxamidu;

N-(2-fluorbenzyl)-6-ethoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridin-3-karboxamidu;

N-(3,5-fluorbenzyl)-6-ethoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridin-3-karboxamidu;

N-(4-fluorbenzyl)-6-ethoxy-4-oxo-1,4-tetrahydro-l,5-naftyridin-3-karboxamidu;

N-(4-methoxybenzyl)-6-ethoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridin-3-karboxamidu;

N-(4-methylbenzyl)-6-ethoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridin-3-karboxamidu;

N-(2-thienyl)methyl-6-(2-methoxyethoxy)-4-oxo-1,4-tetrahydro -1,5-naftyridin-3-karboxamidu;

• · · · • · · · · · · • · · ··· · ··

N-(2-thienyl)methyl-6-morfolino-4-oxo-1,4-tetrahydro-1,5-naftyridin-3-karboxamidu;

N-(2-thienyl)methyl-6-dimethylamino-4-oxo-1,4 -tetrahydro-1,5-naftyridin-3-karboxamidu;

N-(4-methylaminomethyl)benzyl-6-ethoxy-4-oxo-1,4-tetrahydro-1,5-naftyridin-3-karboxamidu;

hydrochloridu N-(3-methylaminomethyl)benzyl-6-ethoxy-4-oxo-1,4-tetrahydro-1,5-naftyridin-3-karboxamidu; a

N-[4-(imidazolylmethy)Ibenzyl-6-ethoxy-4-oxo-1,4-tetrahydro-1,5-naftyridin-3-karboxamidu.

Předmětem vynálezu je také způsob léčení kognitivních poruch u savců, jehož podstata spočívá v tom, že se savci, který takové léčení potřebuje, podává účinné množství kompozi ce obsahující inversního agonistu GABA_a v kombinaci s parciál ním agonistou receptorů nikotinu, estrogenovým činidlem, selektivním modulátorem receptorů estrogenu (ŠERM) nebo vitaminem E, přičemž inversní agonista GABA_a je zvolen ze sloučenin obecného vzorce

kde představuje C!-C₆ alkylen;

• · · • · · · • ···· · ·

R_d a R_e představují nezávisle nižší alkylskupiny.

Předmětem vynálezu je také způsob léčení kognitivních poruch u savců, jehož podstata spočívá v tom, že se savci, který takové léčení potřebuje, podává účinné množství kompozice obsahující inversního agonistu GABA_a v kombinaci s parciálním agonistou receptorů nikotinu, estrogenovým činidlem, selektivním modulátorem receptorů estrogenu (ŠERM) nebo vitaminem E, přičemž inversní agonista GABA_a je zvolen ze sloučenin obecného vzorce

kde
A	představuj e	Ci-C6 alkylen;
Rd	představuje	nižší alkylskupinu;
Rf	představuje	skupinu vzorce

kde představuje kyslík nebo dusík; a představuje C1-C3 alkylen nebo dusík.

Předmětem vynálezu je také způsob léčeni poruch u savců, jehož podstata spočívá v tom, kognitivních že se savci, • · · · · · • · · · • · ·· · • · ♦ · · • · · • · * · • · · · · · · který takové léčení potřebuje, podává účinné množství kompozice obsahující inversního agonistu GABA_a v kombinaci s parciálním agonistou receptoru nikotinu, estrogenovým činidlem, selektivním modulátorem receptoru estrogenu (ŠERM) nebo vitaminem E, přičemž inversní agonista GABA_a je zvolen ze sloučenin obecného vzorce

A představuje Ci-C₆ alkylen;

R_d představuje nižší alkylskupinu; a

R_a ¹ představuje fenylskupinu, která je popřípadě mono-, dinebo trisubstituována halogenem, nižší alkylskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo mono- nebo di-Ci-C₆alkylaminoskupinou nebo mono-di-Ci-C₆ alkylamino-nižší alkylskupinou; nebo

R_a' představuje heteroarylskupinu, tj. jeden nebo více aroma tických kruhových systémů 5-, 6- nebo 7členných kruhů obsahujících nejméně jeden heteroatom a nejvýše 4 hetero atomy zvolené z dusíku, kyslíku a síry. Jako příklady takových heteroarylskupin lze uvést thienyl-, furyl-, thiazolyl-, imidazolyl-, (is)oxazolyl-, pyridyl-, pyrimi dinyl-, (iso)chinolyl-, naftyridinyl-, benzimidazolyl- a benzoxazolylskupinu.

• 99 • 9 · 9 • 9 9 • ··· • · · · • · · · · • 99 9 · 9 9 •9999 9 9 ·····

Předmětem vynálezu je také způsob léčení kognitivních poruch u savců, jehož podstata spočívá v tom, že se savci, který takové léčení potřebuje, podává účinné množství kompozice obsahující inversního agonistů GABA_a v kombinaci s parciálním agonistou receptorů nikotinu, estrogenovým činidlem, selektivním modulátorem receptorů estrogenu (ŠERM) nebo vitaminem E, přičemž inversní agonista GABAa je zvolen ze sloučenin obecného vzorce

kde

A představuje Ci-C₆ alkylen; a

Ra a R_e představují nezávisle nižší alkylskupiny.

Předmětem vynálezu je také způsob léčení kognitivních poruch u savců, jehož podstata spočívá v tom, že se savci, který takové léčení potřebuje, podává účinné množství kompozice obsahující inversního agonistů GABA_a v kombinaci s parciálním agonistou receptorů nikotinu, estrogenovým činidlem, selektivním modulátorem receptorů estrogenu (ŠERM) nebo vitaminem E, přičemž inversní agonista GABA_a je zvolen ze sloučenin obecného vzorce

• · • 4 44 ••444 4 kde

D představuje dusík nebo skupinu CH;

D¹ představuje skupinu -NH; -N nižší alkyl

A představuje Ci-C₆ alkylen; a

R_a ¹ představuje fenylskupinu, která je popřípadě mono-, dinebo trisubstituována halogenem, nižší alkylskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo mono- nebo di-Ci-C₆ alkylaminoskupinou nebo mono- nebo di-C!-C₆ alkylamino-nižší alkylskupinou .

Předmětem vynálezu je také způsob léčení kognitivních poruch u savců, jehož podstata spočívá v tom, že se savci, který takové léčení potřebuje, podává účinné množství kompozice obsahující inversního agonistů GABA_a v kombinaci s parciálním agonistou receptoru nikotinu, estrogenovým činidlem, selektivním modulátorem receptoru estrogenu (ŠERM) nebo vitaminem E, přičemž inversní agonista GABA_a je zvolen ze sloučenin obecného vzorce

A¹ \ (CH₂)_r /

kde

A představuje Ci-C₆ alkylen;

Rd představuje nižší alkylskupinu;

·· ··· 9·· ♦ 9 9 999 999 • ··· · 9 9 ♦ 9 999 • · 9 9 9 9 9999 9 9 9 9999

999 999 999

9999 99 99 9 99 9

A' představuje kyslík nebo methylen; a r představuje celé číslo 1 až 3.

Předmětem vynálezu je také způsob léčení kognitivních poruch u savců, jehož podstata spočívá v tom, že se savci, který takové léčení potřebuje, podává účinné množství kompozice obsahující inversního agonistu GABA_a v kombinaci s parciálním agonistou receptoru nikotinu, estrogenovým činidlem, selektivním modulátorem receptoru estrogenu (ŠERM) nebo vitaminem E, přičemž inversní agonista GABA_a je zvolen ze sloučenin obecného vzorce

představuje

Οχ-Οβ alkylen;

R_g představuje nižší alkyloxy-nižšíalkyl; a

R_a ¹ představuje fenylskupinu, která je popřípadě mono-, dinebo trisubstituována halogenem, nižší alkylskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo mono- nebo di-Ci-C₆ alkylaminoskupinou nebo mono- nebo di-Ci-C₆ alkylamino-nižší alkylskupinou.

Předmětem vynálezu je také způsob léčení kognitivních poruch u savců, jehož podstata spočívá v tom, že se savci, který takové léčení potřebuje, podává účinné množství kompozice obsahující inversního agonistu GABA_a v kombinaci s parciálním agonistou receptoru nikotinu, estrogenovým činidlem, selektivním modulátorem receptoru estrogenu (ŠERM) • « ·

999 9 9

9 ·

9999

9 9 9 9

9994 nebo vitaminem E, přičemž inversní agonista GABA_a je zvolen ze sloučenin obecného vzorce

kde

A představuje nižší alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována jednou nebo více hydroxyskupinami; a

Rh představuje nižší alkylskupinu.

Předmětem vynálezu je také způsob léčení kognitivních poruch u savců, jehož podstata spočívá v tom, že se savci, který takové léčení potřebuje, podává účinné množství kompozice obsahující inversního agonistu GABA_a v kombinaci s parciálním agonistou receptorů nikotinu, estrogenovým činidlem, selektivním modulátorem receptorů estrogenu (ŠERM) nebo vitaminem E, přičemž kognitivní porucha je zvolena ze souboru sestávajícího z Alzheimerovy choroby, mírného poklesu kognitivních funkcí, poklesu kognitivních funkcí spojeného s věkem, vaskulární demence, Parkinsonovy choroby, Huntingtonovy choroby, poruchy paměti při depresi nebo úzkosti, schizofrenie, Downova syndromu, mrtvice, traumatického poškození mozku, demence při AIDS a hypoprosexie.

Předmětem vynálezu je také způsob léčení kognitivních poruch u savců, jehož podstata spočívá v tom, že se savci, který takové léčení potřebuje, podává účinné množství kompo99 99 999

9 9 9 9 9

999 9 9 9 9

999 9 9999

9 9 9 9 9 •99999 99 9 • 9 zice obsahující inversního agonistu GABA_a v kombinaci s parciálním agonistou receptorů nikotinu, estrogenovým činidlem, selektivním modulátorem receptorů estrogenu (ŠERM) nebo vitaminem E, přičemž kognitivní poruchou je Alzheimerova choroba.

Předmětem vynálezu je také způsob léčení kognitivních poruch u savců, jehož podstata spočívá v tom, že se savci, který takové léčení potřebuje, podává účinné množství kompozice obsahující inversního agonistu GABA_a v kombinaci s parciálním agonistou receptorů nikotinu, estrogenovým činidlem, selektivním modulátorem receptorů estrogenu (ŠERM) nebo vitaminem E, přičemž kognitivní poruchou je mírný pokles kognitivních funkcí.

Předmětem vynálezu je také způsob léčení kognitivních poruch u savců, jehož podstata spočívá v tom, že se savci, který takové léčení potřebuje, podává účinné množství kompozice obsahující inversního agonistu GABA_a v kombinaci s parciálním agonistou receptorů nikotinu, estrogenovým činidlem, selektivním modulátorem receptorů estrogenu (ŠERM) nebo vitaminem E, přičemž parciální agonista receptorů nikotinu je zvolen ze souboru sestávajícího z

9-brom-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2-a][1,5]diazocin-8-onu;

9-chlor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2-a][1,5]di azocin-8-onu;

9-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-onu;

»· • 99 9 ·

9999 9 9 « 9 9 9 9 *9 ·

9 9 9 · 9 9 9 9 »•99 9 9 · 9999

9-ethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-onu;

9-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-onu;

9-fenyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-onu;

9-vinyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-onu;

9-brom-3-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2-a][1,5]diazocin-8-onu;

3-benzyl- 9-brom-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-onu;

3-benzyl-9-chlor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2-a][1,5]diazocin-8-onu;

-acetyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2a] [1,5]di azocin-8-onu;

9-jod-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-onu;

9-kyano-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-onu;

9-ethynyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido [1,2a] [1,5]diazocin-8-onu;

• · · • · *· • · · ·* · * · · • · · * • · ···· «· · • · · • · · « • · · · ·

9- (2-propenyl) -1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido [1,2a] [1,5]diazocin-8-onu;

9-(2-propyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-onu;

9-methoxykarbonyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-onu;

9-karboxyaldehyd-l, 2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-onu;

9-(2,6-difluorfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido [1,2a] [1,5]diazocin-8-onu;

9-fenyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2a] [1,5]diazocin-8-onu;

9-(2-fluorfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2a] [1,5]diazocin-8-onu;

9-(4-fluorfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-onu;

9- (3-fluorfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2a] [1,5]diazocin-8-onu;

9-(3,5-difluorfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido [1,2a][1,5]diazocin-8-onu;

9-(2,4-difluorfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido [1,2a] [1,5]diazocin-8-onu;

9- (2,5-difluorfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-onu;

6-methyl-5-oxo-6,13-diazatetracyklo (9,3,1, O²'^{6 * * * 10}, O^4,8] pentadeka-2(10),3,8-trienu;

5- oxo-6,13-diazatetracyklo [9,3,1, O^2,10, O^4,8] pentadeka-2 (10) ,3,8· -trienu;

6- oxo-5,7,13-triazatetracyklo [9,3,1, O^2,10, O^4,8] pentadeka-2(10),3,8-trienu;

4,5-difluor-10-azatricyklo [6,3,1, O^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trienu;

5-f luor-10-azatricyko [6,3,1, O^2,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien-4-karbo nitrilu;

4- ethynyl-5-fluor-10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trienu;

5- ethynyl-10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien-4-karbonitrilu;

6- methyl-5-thia-5-dioxa-6,13-diazatetracyklo [9,3,1, O^2,10, O^4,8] pentadeka-2(10),3,8-trienu;

10- azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trienu;

4-f luor-10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7) dodeka-2 (7) , 3,5-trienu;

4-methyl-10-azatricyklo [6,3,1, O^2,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trienu;

4-trifluormethyl-10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trienu;

• · · · ····

4-nitro-10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trienu;

7-methyl-5,7,13-triazatetracyklo [9,3,1, O^2,10, O^4,8]pentadeka-2 (10),3,5,8-tetraenu;

6-methyl-5,7,13-triazatetracyklo [9,3,1, O^2,10, O^4,8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraenu;

6.7- dimethyl-5,7,13-triazatetracyklo [9,3,1, O^2,10,⁴'^{6 * 8 *}] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraenu;

6-methyl-7-fenyl-5,7,13-triazatetracyklo [9,3,1, O²'¹⁰, O^4,8] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraenu;

6.7- dimethyl-5,8,14-triazatetracyklo [10,3,1, O²'¹¹, O^4,9] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu;

5,8,14-triazatetracyklo [10,3,1, O^2,11, O^4,9] hexadeka-2 (11) ,3,5,7,9-pentaenu;

14-methyl-5,8,14-triazatetracyklo [10,3,1, O²'¹¹, O^4,9] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu;

5- oxa-7,13-diazatetracyklo [9,3,1, O²'¹⁰, O⁴'⁸] pentadeka-2 (10) ,3,6,8-tetraenu;

6- methyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo [9,3,1, O²'¹⁰, 0^4,8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraenu;

4-chlor-10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trienu;

10-azatricyklo [6,3,1, O^2,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien-4-ylkyanidu;

• ·

I- (10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien-4-yl) -1-ethanonu;

10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien-4-olu;

7-methyl-5-oxa-6,13-diazatetracyklo [9,3,1, O^2,10, O^4,8] pentadeka-2,4(8),6,9-tetraenu;

4,5-dichlor-10-azatricyklo[6,3,1,0²'⁷)dodeka-2(7),3,5-trienu;

II- azatricyklo [7,3,1, O^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien-5-karbonitrilu;

1- [11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien-5-yl] -1-ethanonu;

1- [11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien-5-yl] -1-propanonu;

4- fluor-ll-azatricyklo [7,3,1, O²'⁷] trideka-2 (7) , 3,5-trien-5-karbonitrilu;

5- f luor-11-azatricyklo [7,3,1, O²'⁷] trideka-2 (7) , 3,5-trien-4-karbonitrilu;

6-methyl-7-thia-5,14-diazatetracyklo [10,3,1, o^2,1°O⁴'⁸] hexa-deka-2(10),3,5,8-tetraenu;

6-methyl-5,7,14-triazatetracyklo [10,3,1, O^2,10, O^4,8] hexadeka-2(10),3,5,8-tetraenu;

6,7-dimethyl-5,7,14-triazatetracyklo [10,3,1, O^2,10, O^4,8] hexadeka-2(10),3,5,8-tetraenu;

• · • · · · · · • ··· · · · · • · · · · · ···· • * · · · · • ··· · · ·· *

5,7,14-triazatetracyklo [10,3,1, Ο²'¹⁰, Ο⁴'⁸] hexadeka-2 (10) ,3,5,8-tetraenu;

5.6- dimethyl-5,7,14-triazatetracyklo [10,3,1, O²'¹⁰, O^4,8] hexadeka-2(10),3,6,8-tetraenu;

5- methyl-5,7,14-triazatetracyklo [10,3,1, O^2,10, O^4,8] hexadeka-2(10),3,6,8-tetraenu;

6- (trifluormethyl)-7-thia-5,14-diazatetracyklo- [10,3,1, O²'¹⁰,0⁴'⁸] hexadeka-2 (10) , 3,5,8-tetraenu;

5,8,15-triazatetracyklo [11,3,1, O²'¹¹, O^4,9] heptadeka-2 (11),3,5,7,9-pentaenu;

7- methyl-5,8,15-triazatetracyklo [11,3,1, O²'¹¹, O⁴'⁹] heptadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu;

6- methyl-5,8,15-triazatetracyklo [11,3,1, O²'¹¹, O^4,9] heptadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu;

6.7- dimethyl-5,8,15-triazatetracyklo [11,3,1, O²'.^1:LO⁴'⁹] heptadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu;

7- oxa-5,14-diazatetracyklo [10,3,1, O^2,10, O^4,8] hexadeka-2 (10),3,5,8-tetraenu;

6-methyl-7-oxa-5,14-diazatetracyklo [10,3,1,0^2,1°0^4,8] hexadeka-2 (10),3,5,8-tetraenu;

5-methyl-7-oxa-6,14-diazatetracyklo [10,3,1,0^2,1°0^4,8] hexadeka-2 (10),3,5,8-tetraenu;

• ·· · 9·· 999 999

999· · 99» · 999 • 9 999 9 9999 99 9 999

999 999 * · · / 999999 ·· · ·· ·

6- methyl-5-oxa-7,14-diazatetracyklo [10,3,1, O^2,10, O^4,8] hexadeka-2 (10),3,6,8-tetraenu;

7- methyl-5-oxa-6,14-diazatetracyklo [10,3,1, O²'¹⁰, O^4,8] hexadeka-2(10),3,6,8-tetraenu;

4.5- dif luor-ll-azatricyklo [7,3,1, O²'^{5 6 7 * *}] trideka-2 (7) , 3,5-trienu;

4- chlor-5-fluor-ll-azatricyklo [7,3,1, O^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trienu;

5- chlor-4-fluor-ll-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trienu;

4- (1-ethynyl) -5-fluor-ll-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2(7),3,5-trienu;

5- (1-ethynyl) -4-fluor-ll-azatricyklo [7,3,1, O²'⁷] trideka-2(7),3,5-trienu;

5.6- dif luor-ll-azatricyklo [7,3,1, O^2,7] trideka-2,4,6-trienu;

6- trif luormethyl-ll-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2,4,6trienu;

6-methoxy-ll-azatricyklo [7,3,1, O^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trienu;

11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien-6-olu;

6-f luor-ll-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trienu,·

11-azatricyklo [7,3,1, O^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien-5-olu;

4-nitro-ll-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trienu;

• · ·· · ·* · • · · 9 9 9 9 9 9

9 99 9 ··· « · · **ί* · i ϊ · «····· 9 9 9 99

5-nitro-ll-azatricyklo [7,3,1, O²'⁷] trideka-2 (7) , 3,5-trienu;

5- fluor-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trienu; a

6- hydroxy-5-methoxy-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5trienu a jejich farmaceuticky vhodných solí a optických isomerů těchto sloučenin.

Přednostně je parciální agonista nikotinového receptoru zvolen ze souboru sestávajícího z

9-brom-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-onu;

9-chlor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-onu;

9-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-onu;

9-acetyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a] [1,5]diazocin-8-onu;

9-jod-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a] [1,5]diazocin-8-onu;

9-kyano-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a][1,5] diazocin-8-onu;

9-methoxykarbonyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-onu;

9-karboxya1dehy d-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyri do [1,2a][1,5]diazocin-8-onu;

9-(2,6-difluorfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-onu;

9-fenyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-onu;

9-(2-fluorfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-onu;

6-methyl-5-thia-5-dioxa-6,13-diazatetracyklo [9,3,1, O^2,10, O^4,8] pentadeka-2(10),3,8 -1rienu;

4-f luor-10-azatricyklo [6,3,1, O^2,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trienu;

4-trifluormethyl-10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5trienu;

4- nitro-10-azatricyklo [6,3,1, O^2,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trienu;

6-methyl-5,7,13-triazatetracyklo [9,3,1, O^2,10, O^4,8] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraenu;

6,7-dimethyl-5,8,14-triazatetracyklo [10,3,1, O^2,11, O^4,9] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu;

5,8,14-triazatetracyklo [10,3,1, O²'¹¹, 0⁴'⁹] hexadeka-2 (11) ,3,5,7,9-pentaenu;

5- oxa-7,13-diazatetracyklo [9,3,1, O^2,10, O^4,8] pentadeka-2(10),3,6,8-tetraenu;

• · 9 · · · «··» ·· *· *

6-methyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo [9,3,1,0^2,1°, O^4,8] pentadeka-2(10),3,6,8-tetraenu;

10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien-4-ylkyanidu;

1- (10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien-4-yl) -1-ethanonu;

11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien-S-karbonitrÍlu;

1- [11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien-5-yl] -1-ethanonu;

1- [11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien-5-yl] -1-propanonu;

4-f luor-ll-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien-5-karbonitrilu;

5-fluor-ll-azatricyklo [7,3,1,0²'⁷] trideka-2 (7) , 3,5-trien-4-karbonitrilu;

6-methyl-7-thia-5,14-diazatetracyklo [10,3,1, O^2,10, O^4,8] hexadeka-2(10),3,5,8-tetraenu;

6-methyl-5,7,14-triazatetracyklo [10,3,1,0^2,1°, 0⁴'⁸] hexadeka-2(10),3,5,8-tetraenu;

6,7-dimethyl-5,7,14-triazatetracyklo [10,3,1,0^2,1°^^4,8] hexadeka-2(10),3,5,8-tetraenu;

·· • · · · ♦ · · * · • ··« · 99· · · · · • · » · · #»····· · ···· · · · · · · · · · Ol ···· ·* ·♦ * <· ·

6-methyl-7-oxa-5,14-diazatetracyklo [10,3,1, O^2,10, O^4,8] hexadeka-2(10),3,5,8-tetraenu;

6-methyl-5-oxa-7,14-diazatetracyklo [10,3,1, O²'¹⁰, O^4,8] hexadeka-2(10),3,6,8-tetraenu;

5,6-dif luor-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2,4,6-trienu;

6-trif luormethyl-11-azatricyklo [7,3,l,0²'⁷] trideka-2,4,6-trienu;

6-methoxy-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trienu;

6-fluor-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trienu; a

11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien-5-olu a jejich farmaceuticky vhodných solí a optických isomerů těchto sloučenin.

Pod pojmem estrogennové činidlo se rozumí estradiol nebo farmaceuticky vhodná forma estradiolu.

Modulátory receptoru estrogenu jsou zvoleny z estrogenu, lasofoxifenu, droloxifenu, tamoxifenu a raloxifenu (Evista).

Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro zlepšování zlepšování kogtinivních funkcí nebo léčení poruchy zahrnující kognitivní dysfunkci u savců, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje (a) inverzního agonistu GABA_a s vazebnými a funkčními vlastnostmi, jako jsou vlastnosti popsané v tabulce 1, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl; (b) parciálního agonistu receptoru nikotinu, estrogenové činidlo, selektivní modulátor receptoru estrogenu (ŠERM) nebo vitamin E

9 9 ♦·· 9 9 9

999 9 999 9 999 φ φ 999 9999999 999··* ····’»· »· · »· ♦ nebo jejich farmaceuticky vhodnou sůl; a (c) farmaceuticky vhodný nosič, přičemž výše uvedené účinné přísady (a) a (b) jsou přítomny v množstvích, které kompozici činí účinnou při zlepšování kognitivních funkcí nebo léčení poruchy zahrnující kognitivní dysfunkci.

Předmětem vynálezu jsou také kity, jejichž podstata spočívá v tom, že obsahují

a) první sloučeninu, kterou je sloučenina obecného vzorce I, její isomer, proléčivo této sloučeniny nebo isomeru nebo farmaceuticky vhodná sůl této sloučeniny, isomeru nebo proléčiva a farmaceuticky vhodný nosič, vehikulum nebo ředidlo v první jednotkové dávkovači formě;

b) druhou sloučeninu, která je zvolena ze souboru sestávajícího z parciálního agonisty receptoru nikotinu, estrogenového činidla, selektivního modulátoru receptoru estrogenu (ŠERM) a vitaminu E a farmaceuticky vhodný nosič, vehikulum nebo ředidlo ve druhé jednotkové dávkovači formě a

c) obalový prostředek pro první a druhou dávkovači formu, přičemž množství první a druhé sloučeniny vede ke zlepšenému terapeutickému účinku.

Farmaceutické kompozice jsou užitečné při zlepšování kognitivních funkcí nebo léčení poruch zahrnujících kognitivní dysfunkci, jejichž neomezujícími příklady jsou Alzheimerova choroba, mírný pokles kognitivních funkcí, pokles kognitivních funkcí spojený s věkem, vaskulární demence, Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba, porucha paměti při depresi nebo úzkosti, schizofrenie, Downův syndrom, mrtvice, traumatické poškození mozku, demence při AIDS a hypoprosexie.

«· ·· ·» ♦ ·· · ··· 9 9 9 9*9

9*99 9 9 9 9 9 999

9 999 9 9999 9 9 9 999» ····*»·* *··* I ··* *

V přednostním provedení je inverzní agonista GABA_a v kombinaci s parciálními agonisty receptoru nikotinu (NRPA) nebo farmaceuticky vhodnou formou uvedených sloučenin.

V jiném přednostním provedení je inverzní agonista GABA_a v kombinaci s estrogenovým činidlem nebo farmaceuticky vhodnou formou estrogenu.

V jiném přednostním provedení je inverzní agonista GABA_a v kombinaci se ŠERM zvoleným z lasofoxifenu, droloxifenu, tamoxifenu a raloxifenu (Evista), nebo farmaceuticky vhodnou solí jedné z těchto sloučenin.

V jiném přednostním provedení je inverzní agonista GABA_a v kombinaci s vitaminem E nebo farmaceuticky vhodnou formou vitaminu E.

V jiném přednostním provedení se inverzní agonista GABA_a podává v podstatě současně s NRPA, estrogenovým činidlem, ŠERM nebo vitaminem E.

Farmaceutické kompozice se používá ke zlepšování kognitivních funkcí nebo léčení poruch zahrnujících kognitivní dysfunkci, jejichž neomezujícími příklady jsou Alzheimerova choroba, mírný pokles kognitivních funkcí, pokles kognitivních funkcí spojený s věkem, vaskulární demence, Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba, porucha paměti při depresi nebo úzkosti, schizofrenie, Downův syndrom, mrtvice, traumatické poškození mozku, demence při AIDS a hypoprosexie, u savců, včetně člověka. Při způsobu podle vynálezu se savci výše uvedená kompozice, která obsahuje (a) inverzního agonistů GABA_a s vazebnými a funkčními vlastnostmi, jako jsou vlastnosti popsané v tabulce 1, nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl; (b) • »

9 9 9 99 parciálního agonistu receptorů nikotinu, estrogenové činidlo, selektivní modulátor receptorů estrogenu nebo vitamin E nebo jejich farmaceuticky vhodnou sůl; podává v množství, které je účinné při zmírňováni kognitivní dysfunkce. Ve farmaceutické kompozici jsou složky (a) a (b) přítomny v množstvích, která kompozici činí účinnou při léčení takových poruch.

Do rozsahu pojmu léčení, jak se ho používá v tomto textu, spadá preventivní (například profylaktické) léčení, léčení modifikující chorobu a paliativní léčení.

Odborníkům v tomto oboru bude zřejmé, že určité sloučeniny podle tohoto vynálezu obsahuji jeden nebo více atomů, které mohou být ve zvláštních stereochemických nebo geometrických konfiguracích. Takové sloučeniny tedy budou tvořit stereoisomery, tautomery a konfigurační isomery. Všechny tyto isomery a jejich směsi spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Do rozsahu vynálezu rovněž spadají hydráty sloučenin podle vynálezu.

Odborníkům v tomto oboru bude rovněž zřejmé, že určité kombinace uvedených substituentů obsahujících heteroatomy dávají vznik sloučeninám, které budou za fyziologických podmínek méně stabilní (například sloučeniny obsahující acetalové a aminalové vazby). Těmto sloučeninám se dává menší přednost.

Následuje podrobnější popis vynálezu.

Výše uvedené GABA_a ligandy je možno připravovat způsoby, které jsou popsány ve WO 99/10347 (Neurogen Corp.), zveřejněné 4. března 1999. Tato přihláška je citována náhradou za přenesení jejího obsahu do tohoto textu.

99 · 9 » 999

9 9 9 • «9

9 9 9

9 · 9 9

99·· 99

Pod pojmem nižší alkyl se rozumí alkylskupiny s řetězcem přímým nebo rozvětveným, které obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, jako například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, terc-butyl, pentyl, 2-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl a 3-methylpentyl.

Pod pojmem cykloalkyl se rozumí cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, jako například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl.

Pod pojmem aryl se rozumí aromatická karbocyklická skupina, kterou tvoří jeden kruh (například fenyl), více kruhů (například bifenyl) nebo více anelovaných kruhů, z nichž je alespoň jeden aromatický (například 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, naftyl, anthryl nebo fenanthryl), přičemž tato skupina je popřípadě mono-, di- nebo trisubstituována například halogenem, nižší alkylskupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkylthioskupinou, trifluormethy1skupinou, nižší acyloxyskupinou, arylskupinou, heteroarylskupinou a hydroxyskupinou.

Pod pojmem nižší alkoxy se rozumí přímá nebo rozvětvená alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jako například methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, terc-butoxy, pentoxy, 2-pentyl, isopentoxy, neopentoxy, hexoxy, 2-hexoxy, 3-hexoxy a 3-methylpentoxy.

Pod pojmem cykloalkoxy se rozumí cykloalkylalkoxyskupina se 3 až 7 atomy uhlíku, kde cykloalkyl má výše uvedený význam.

Pod pojmem halogen se rozumí fluor, brom, chlor a jod.

Pod pojmem heteroaryl (aromatický heterocyklus) se rozumí jeden nebo více aromatických kruhových systémů pěti-,

9 9 9 99 9 · · 9 · 9 9 ·99

999 * 999 9 »99 • 9 999 9 9999 · ♦ 9 »··«

9999 · · 9 9 šesti- nebo sedmičlenných kruhů obsahujících minimálně jeden a maximálně čtyři heteroatomy zvolené z dusíku, kyslíku a síry. Jako příklady takových heteroarylových skupin lze uvést thienyl, furyl, thiazolyl, imidazolyl, (is)oxazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, (iso)chinolinyl, naftyridinyl, benzimidazolyl, a benzoxazolyl.

Pro účely tohoto vynálezu je možno používat parciální agonisty savčího receptorů nikotinu (NRPA), jejich optické isomery a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin. Pod pojmem NRPA se rozumí chemické sloučeniny, které se vážou k neuronálním neuronálním receptorovým místům pro nikotin a vyvolávají parciální agonistickou odpověď.

Konkrétní NRPA sloučeniny uvedené výše, kterých je možno používat při způsobech a ve farmaceutických kompozicích podle tohoto vynálezu, lze připravovat způsoby, které jsou v oboru chemie známy. Jako příklady takových způsobů lze uvést způsoby popsané v US patentu č. 6 235 734 (Pfizer lne.), vydaném 22. května 2001; WO 99/35131 (Pfizer Products lne.), zveřejněném 15. července 1999 a WO 99/55680 (Pfizer Products lne.), zveřejněném 4. listopadu 1999, které jsou citovány náhradou za přeneseni jejich obsahu do tohoto textu.

Některé NRPA sloučeniny podle vynálezu jsou za fyziologických podmínek ionizovatelné. Například některé sloučeniny podle vynálezu jsou kyselé, a mohou tvořit soli obsahující farmaceuticky vhodné kationty. Do rozsahu vynálezu spadají všechny takové soli. Tyto soli je možno připravovat obvyklými způsoby, například jednoduše tak, že se uvede do styku kyselá a bázická entita, obvykle ve stechiometrickém poměru, podle potřeby ve vodném, nevodném nebo zčásti vodném médiu. Sůl se izoluje filtrací, vysrážením nerozpouštědlem, odpařením rozpouštědla nebo, v případě vodných roztoků, lyofilizací.

» · « ♦ • ♦·· ► · » «* · κ · • * · · * * • · * ♦ ♦ • «··»··* · r> * · « · 9 * · 9 • * * ·· *

Kromě toho některé NRPA sloučeniny, kterých se používá při tomto vynálezu, jsou bázické, a tvoří soli s farmaceuticky vhodnými kyselinami. Do rozsahu vynálezu spadají všechny takové soli. Tyto soli je možno připravovat obvyklými způsoby, například jednoduše tak, že se uvede do styku kyselá a bázická entita, obvykle ve stechiometrickém poměru, podle potřeby ve vodném, nevodném nebo zčásti vodném médiu. Sůl se izoluje filtrací, vysrážením nerozpouštědlem, odpařením rozpouštědla nebo, v případě vodných roztoků, lyofilizací.

Užitečnost NRPA sloučenin, kterých se používá pro účely tohoto vynálezu, jako léčivých látek při léčení ADHD u savců (například lidí) se demonstruje jako jejich aktivita při obvyklých zkouškách, zejména zkouškách, které jsou popsány dále. Tyto zkoušky také poskytují prostředek, jehož pomocí lze porovnávat aktivitu sloučenin podle vynálezu vzájemně i s aktivitou jiných známých sloučenin. Výsledky porovnání jsou užitečné při stanovení dávkování při podávání savcům, jako lidem, při léčení takových chorob.

Pro účely tohoto vynálezu je možno použít estrogenové činidlo nebo farmaceuticky vhodnou formu estrogenu.

Pro účely tohoto vynálezu je možno použít činidlo modukující receptor estrogenu nebo ŠERM nebo farmaceuticky vhodnou sůl těchto sloučenin, jako estrogen, lasofoxifen, droloxifen, tamoxifen nebo raloxifen (Evista).

Pro účely tohoto vynálezu je možno použít vitamin E nebo farmaceuticky vhodnou formu vitaminu E.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu je možno připravovat způsoby, které jsou v oboru chemie známé.

9

9 9

9 9 9

9 999

9 9 ♦ 9 9

9

9 9

9 9 9 9

9 9

9« ·· • 9 9

999 9 9 9

9 9 «99» 99

Některé způsoby, které jsou užitečné při výrobě sloučenin podle vynálezu, mohou vyžadovat ochranu vzdálených funkčních skupin (například primárních aminoskupin, sekundárních aminoskupin nebo karboxyskupin). Potřeba takové ochrany bude záviset na povaze vzdálené funkční skupiny a na podmínkách, za nichž se způsob provádí. Odborník v tomto oboru je schopen potřebu takové ochrany snadno stanovit. Použití způsobů zavádění a odstraňování takové ochrany rovněž spadá do rámce odborné rutiny. Obecný popis chránících skupin a jejich použití lze nalézt v publikaci T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New, York, 1991. Výchozí látky a reakční činidla, kterých se používá při výrobě sloučenin podle vynálezu, jsou snadno dostupné nebo je odborník v tomto oboru schopen je syntetizovat za použití obvyklých způsobu organické syntézy. Například některé sloučeniny, kterých se používá, jsou příbuzné sloučeninám, které se nacházejí v přírodě, nebo jsou jejich deriváty, a jsou předmětem velkého vědeckého zájmu a poptávky. Řada takových sloučenin je tedy dostupných na trhu nebo popsaných v literatuře, nebo je lze snadno připravit z jiných obvykle dostupných látek za použití způsobů popsaných v literatuře.

V některých situacích sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku, takže se mohou vyskytovat v různých stereoisomerních formách, například jako racemáty nebo opticky aktivní formy. V těchto situacích je asymetrickou syntézou nebo optickým štěpením racemátů možno získat individuální enantiomery, tj. opticky aktivní formy. Racemáty lze opticky štěpit například za použití obvyklých postupů, jako je krystalizace za přítomnosti štěpícího činidla nebo chromatografie, například na sloupci pro chirální HPLC.

· • 9 9

9 9 9

9 999

9 9 *

·· 99

9 9

999 9 *

9 9

9999 99

9 · • ···· • ·

Některé sloučeniny podle vynálezu jsou za fyziologických podmínek ionizovatelné. Například některé sloučeniny podle vynálezu jsou kyselé, a mohou tvořit soli obsahující farmaceuticky vhodné kationty. Do rozsahu vynálezu spadají všechny takové soli. Tyto soli je možno připravovat obvyklými způsoby, například jednoduše tak, že se uvede do styku kyselá a bázická entita, obvykle ve stechiometrickém poměru, podle potřeby ve vodném, nevodném nebo zčásti vodném médiu. Sůl se izoluje filtrací, vysrážením nerozpouštědlem, odpařením rozpouštědla nebo, v případě vodných roztoků, lyofilizací.

Kromě toho jsou některé sloučeniny podle vynálezu bázické, a mohou tvořit soli obsahující farmaceuticky vhodné anionty.

Do rozsahu vynálezu spadají všechny takové soli. Tyto soli je možno připravovat obvyklými způsoby, například jednoduše tak, že se uvede do styku kyselá a bázická entita, obvykle ve stechio-metrickém poměru, podle potřeby ve vodném, nevodném nebo zčásti vodném médiu. Sůl se izoluje filtrací, vysrážením nerozpouštědlem, odpařením rozpouštědla nebo, v případě vodných roztoků, lyofilizací.

Jako netoxické farmaceutické soli je možno uvést solí kyselin, jako kyseliny chlorovodíkové, fosforečné, bromovodíkové, sírové, sulfinové, mravenčí, toluensulfonové, methansulfonové, dusičné, benzoové, citrónové, vinné, maleinové, jodovodíkové, alkanových kyselin, jako kyseliny octové,

HOOC-(CH₂)n-COOH, kde n představuje číslo 0 až 4 apod. Jako netoxické farmaceutické soli s bázemi je možno uvést soli obsahující sodík, draslík, vápník, amonium apod. Odborníkům v tomto oboru bude známa celá řada různých netoxických farmaceuticky vhodných adičních solí.

Do rozsahu vynálezu také spadají hydráty nebo solváty sloučenin podle vynálezu.

• ft ftft • ftft ft ··· ftft* • ftft • ftftft ·· • ft • ftftft • ftft • ftftft·

Do rozsahu vynálezu dále spadají acylovaná proléčiva sloučenin obecného vzorce I. Odborníkům v tomto oboru budou zřejmé různé syntetické metodologie, kterých je možno použít při přípravě netoxických farmaceuticky vhodných adičních solí a acylovaných proléčiv sloučenin obecného vzorce X.

Užitečnost sloučenin podle vynálezu jako léčivých látek při léčení stavů, při kterých dochází ke snížení kognitivních funkcí (jako jsou Alzheimerova choroba, mírný pokles kognitivních funkcí, pokles kognitivních funkcí spojený s věkem, vaskulární demence, Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba, porucha paměti při depresi nebo úzkosti, schizofrenie, Downův syndrom, mrtvice, traumatické poškození mozku (TBI), demence při AIDS a hypoprosexie) u savců (například lidí) lze demonstrovat jako aktivitu při obvyklých stanoveních a stanoveních in vitro, které jsou popsány dále. Účinek samotných činidel nebo jejich kombinací na kognitivní funkce je možno měřit na hlodavcích v bludišti s paprskovitými rameny zkouškami přiřazení ke vzorku s prodlevou prováděnými na primátech. Taková stanovení také poskytují prostředek, jehož pomocí lze porovnávat aktivitu sloučenin podle vynálezu navzájem i s aktivitou jiných známých sloučenin. Výsledky porovnání jsou užitečné při stanovení dávkování při podávání savcům, jako lidem, při léčení takových chorob.

Biologické zkoušky

Postupy

GABA_a Stanovení • 9

999 • 9 9

9 »99 99 · 99 9 ♦ · 9 · 9 9 · 9 9 9 999

9 9 9999 9 9 9 999

9 9 9 9 9

9 99 9

O farmaceutické užitečnosti sloučenin a kompozic podle tohoto vynálezu svědčí následující stanovení aktivity receptoru GABA_a.

Stanovení se provádí způsobem popsaným v Thomas a Tallman (J. Bio. Chem. 156: 9838 až 9832, J. Neurosci. 3: 433 až 440, 1983). Tkáň kortex potkana se vyřízne a homogenizuje ve 25 objemech (hmotnost/objem) 0,05M pufru Tris HCl (pH 7,4 při 4°C). Tkáňový homogenát se 20 minut za chladu (4°C) centrifuguje při 20 000 x g. Supernatant se dekantuje a peleta se rehomogenizuje ve stejném objemu pufru a znovu centrifuguje při 20 000 x g. Supenatant se dekantuje. Peleta se zmrazí (-20°C, přes noc), poté roztaví a rehomogenizuje ve 25 objemech (původní poměr hmotnost/objem) pufru. Tento postup se provádí dvakrát. Na závěr se peleta resuspenduje v 50 objemech (hmotnost/objem 0,05M pufru Tris (pH 7,4 při 40°C)).

Inkubační směsi obsahují 100 μΐ tkáňového homogenátu, 100 μ,Ι radioligandu 0,5nM (³H-Rol5-1788 [³H-flumazenil] se specifickou aktivitou 80 Ci/mmol), léčiva nebo blokátoru a pufr (do celkového objemu 500 μΐ) . Inkubace se provádí 30 minut při 4°C. Inkubační směsi se rychle přefiltrují přes filtry GFB, aby se oddělil volný a navázaný ligand. Filtry se promyjí dvakrát čerstvým 0,05M pufrem Tris HCl (pH 7,4 při 4°C) a spočítají za použití kapalinového scintilačního čítače. Do některých zkumavek se přidá l,0mM diazepam, aby se stanovila nespecifická vazba. Data ze trojích provedení se zprůměrují a vypočítá se procento inhibice celkové specifické vazby. Celková specifická vazba představuje rozdíl celkové vazby a nespecifické vazby. V některých případech se množství neznačených léčiv mění a sestrojí se křivky celkového vytěsnění vazby. Údaje se převedou na hodnoty Ki. Sloučeniny podle vynálezu při této zkoušce vykazovaly hodnoty Ki méně než ΙμΜ.

9 9 >·♦ 999

999 * 999 9 · · *

999 9 9999 99 9 999

999 999 999

999999 ·· · ·· *

Kromě toho je za použití dále popsaného stanovení možno určit, zda jsou sloučeniny podle vynálezu agonisty, antagonisty nebo inversními agonisty, a tak zjistit jejich konkrétní farmaceutickou užitečnost. Dále popsanou zkoušku je možno použít při stanovení specifické aktivity receptoru GABA_a.

Stanovení se provádějí za použití modifikovaných způsobů, které jsou popsány v publikacích White a Gurley (NeuroReport 6: 1313-1316, 1995) a White, Gurley, Hartneft, Stirling a Gregory (Receptors and Channels 3: 1-5, 1995). Oocyty Xenopus Laevis se enzymaticky izolují a injekcí se do nich vpraví směs nepolyadenylované cRNA pro podjednotky α, β a γ humánního původu v poměru 4 : 1 : 4. V případě, že se používá ΙμΜ GABA, je u každé kombinace podjednotek nutno injikovat dostatečnou informaci, aby se dosáhlo proudové amplitudy více než 10 nA.

Elektrofyziologická měření se provádějí za použití postupu dvouelektrodového umělého udržování membránového potenciálu na -70 mV.

Sloučeniny se hodnotí proti koncentraci GABA, která evokuje méně než 10 % maximálního proudu evokovatelného GABA. Každý oocyt se vystaví zvyšujícím se koncentracím sloučeniny, aby bylo možno vyhodnotit vztah koncentrace a působivosti. Působivost sloučeniny se vyjádří jako změna amplitudy proudu v procentech: 100 x ((Ic/I)-1), kde Ic představuje amplitudu proudu evokovaného GABA pozorovanou za přítomnosti sloučeniny a I představuje amplitudu proudu evokovaného GABA pozorovanou za nepřítomnosti sloučeniny.

Po sestrojení křivky závislosti účinku na dávce se stanoví specificita sloučeniny pro místo Rol5-1788. Oocyty se dostatečně promyjí, aby se odstranily dříve použité sloučeniny a vystaví působení GABA + ΙμΜ Rol5-1788 a poté působení GABA +

9 9

9 9

9

9 9

9**9

ΙμΜ Rol5-1788 + sloučenina. Jakákoliv procentická změna pozorovaná za přítomnosti Rol5-1788 se odečte od procentických změn amplitudy proudu pozorovaných za nepřítomnosti ΙμΜ Rol5-1778. Těchto čistých hodnot se použije pro výpočet průměrné působivosti a hodnot EC₅₀.

Za účelem hodnocení průměrné působivosti a hodnot EC₅₀ se u buněk zprůměruji data závislosti účinku na koncentraci a proloží logistickou křivkou. Průměrné hodnoty se uvedou jako střední hodnota ± standardní chyba.

Zkouška vazby k receptoru nikotinu

Účinnost aktivních sloučenin při potlačování vazby nikotinu ke specifickým receptorovým místům se stanoví následujícím postupem, který je modifikací způsobů popsaných v Lippiello,

P. M. a Fernandes, K. G. (The Binding of L-[³H] - Nicotine To A Single Class of High-Affinity Sites in Rat Brain Membranes. Molecular Pharm., 29. 448-54, (1986)) a Anderson, D. J. a

Arneric, S. P. (Nicotinic Receptor Binding of ³H-Cytisine, ³H-Nicotine and ³H-Methylcarbamylcholine In Rat Brain, European J. Pharm., 253, 261-67 (1994)). Samci potkana Sprague-Dawley (200 až 300 g) od firmy Charles River se chovají ve skupinách v zavěšených drátěných klecích z nerezové oceli za podmínek 12hodinového cyklu světlo/tla (světlo od 7 do 19 hodin). Podává se jim standardní krmivo Purina Rat Chow a voda ad libitum. Potkani se usmrtí dekapitací. Mozky se vyjmou ihned po dekapitaci a způsobem popsaným v Lippiello a Fernandez (Molec. Pharmacol., 29, 448-454, (1986) s určitými modifikacemi se z mozkové tkáně získají membrány. Celé mozky se vyjmou, opláchnou v ledově chladném pufru a během 30 sekund při 0°C homogenizují v 10 objemech pufru (hmotnost/objem) za použití zařízení Brinkmann Polytron'*’ nastaveného na 6. Pufr je tvořen 50mM Tris HCI o pH 7,5 o teplotě místnosti. Homogenát se

4« 44 • 4 4

4

4··4 44 • 444 4 4

4 4 • 4

• 4 • t · » »·»* sedimentuje centrifugací (10 minut, 50 000 x g, teplota 0 až 4°C), supernatant se slije a membrány se za použití zařízení Polytron opatrně resuspenduj í. Výsledná suspenze se znovu centrifuguje (10 minut, 50 000 x g, 0 až 4°C). Po druhé centrifugací se membrány resuspendují ve zkouškovém pufru na koncentraci 1,0 g/100 ml. Složení standardního zkouškového pufru je následující: 50mM Tris HCI, 120mM chlorid sodný, 5mM chlorid hořečnatý a 2mM chlorid vápenatý. Tento pufr má pH 7,4 při teplotě místnosti. Rutinní zkoušky se provádějí ve zkumavkách z borosilikátového skla. Zkoušková směs obvykle sestává z 0,9 mg membránového proteinu v konečném inkubačním objemu 1,0 ml. Připraví se tři sady zkumavek, přičemž zkumavky v každé sadě obsahují 50 μΐ vehikula, slepý pokus nebo roztok zkoušené sloučeniny. Do každé zkumavky se přidá 200 μΐ [³H] -nikotinu ve zkouškovém pufru a poté 750 μΐ membránové suspenze. Konečná koncentrace nikotinu v každé zkumavce je 0,9nM. Konečná koncentrace cytisinu při slepém pokusu je ΙμΜ. Vehikulum sestává z deionizované vody obsahující 30 μΐ 1M kyseliny octové na 50 ml vody. Zkoušené sloučeniny a cytisin jsou rozpuštěny ve vehikulu. Po přídavku membránové suspenze do zkumavek se zkouška zahájí vortexováním. Vzorky se inkubují při 0 až 4°C v ledem chlazené třepané vodní lázni. Inkubace se ukončí rychlou vakuovou filtrací přes filtry Whatman GF/B⁸* ze skleněných vláken za použití zařízení pro vícečetnou sklizeň tkáňových kultur Brandel^e. Po počáteční filtraci zkouškové směsi se filtry dvakrát opláchnou ledově chladným zkouškovým pufrem (vždy 50 ml) a poté umístí do scintilačních zkumavek a před kvantifikací radioaktivity intenzivně promísí se 20 ml přípravku Ready Safe® Beckman. V čítači LKB Wallach Rackbeta® pro kapalinovou scintilaci s účinností 40 až 50 % se stanoví počet impulzů vzorků. Všechna stanovení se provádějí trojmo.

Specifickou vazbu (C) k membráně představuje rozdíl mezi celkovou vazbou ve vzorcích obsahujících pouze vehikulum a membránu (A) a nespecifickou vazbou ve vzorcích obsahujících membránu a cytisin (Β), tj.

Výpočty

• ft » • ftft • ftft* ft ♦ ftftft· ftftft

Specifická vazba = (C) = (A) - (B)

Specifickou vazbu za přítomnosti zkoušené sloučeniny (E) představuje rozdíl mezi celkovou vazbou za přítomnosti zkoušené sloučeniny (D) a nespecifickou vazbou (Β), tj.

(E) = (D) - (B) .

% Inhibice = (1 - ((E)/(C)) x 100

Sloučeniny podle vynálezu, které byly podrobeny výše popsané zkoušce vykázaly hodnotu IC₅₀ méně než ΙΟμΜ.

Obrat dopaminu

Aplikace potkanům se provádí subkutánní injekci nebo perorálně (sondou). Potkani se po 1 hodině nebo po 2 hodinách dekapitují. Nucleus accumbens se rychle rozřeže (2mm řezy,

4°C, v 0,32M sacharose), umístí do O,1N kyseliny chloristé a homogenizuje. Po centrifugaci se 10 μΐ supernatantu analyzuje pomocí HPLC-ECD. Obraz/utilizace dopaminu (DA) se vypočítá jako poměr koncentrace metabolitů v tkáni ( [DOPAC) + [HVA] ) k DA a vyjádří se jako procento kontroly.

Vazba k receptoru estrogenu cDNA klonování lidského ERa

4

4

4 4 « 4444 4

4

4 <* ··

4 · • 444

4 4

4 4

4444 44

4

4 4 • 4444

4

4

Kódující region lidského ERa se klonuje RT-PCR z mRNA lidských buněk nádoru prsu za použití PCR systému Expand(^R) High Fidelity PCR System podle pokynů výrobce (BoehringerMannhaim, Indianapolis, IN, USA) . Kódující region lidského ER/3 se klonuje PR-PCR z mRNA lidských varlat a hypofýzy za použití

PCR systému Expand(^R) High Fidelity PCR System podle pokynů výrobce (Boehringer-Mannhaim, Indianapolis, IN, USA). PCR produkty se klonují do pCR2.1 TA Cloning Kit (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) a sekvenují. Každý region kódující receptor se subklonuje do savčího expresního vektoru pcDNA3 (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA).

Exprese v savčích buňkách

Receptorové proteiny jsou nadexprimovány v buňkách 293T. Tyto buňky odvozené od buněk HEK293 (ATCC, Manassas, VA, USA) se modifikují, aby stabilně exprimovaly velký T antigen, a tedy mohly replikovat plasmidy, které obsahující SV40 počátek replikace, na vysoký počet kopií. Buňky 293T se transfekují bud' hERo;-pcDNA3 nebo hER/3-pcDNA3 za použití lipofektaminu podle pokynů výrobce (Gibco/BRL, Bethesda, MD, USA). Buňky se sklidí ve fosfátem pufrovaném solném roztoku (PBS) obsahujícím 0,5mM EDTA 48 hodin po transfekci. Buněčné pelety se promyjí jednou PBS/EDTA. Lysáty celých buněk se připraví homogenizací v TEG pufru (50mM Tris, pH 7,4, l,5mM EDTA, 50mM chlorid sodný, 10% glycerol, 5mM DTT, 5 gg/ml aprotinin, 10 gg/ml leupeptin, 0,1 mg/ml Pefabloc (Pentapharm, AG, Basilej, Švýcarsko) za použití homogenizátoru Dounce. Extrakty se 2 hodiny při 4°C centrifugují při 100 000 x g a supernatanty se shromáždí. Celková koncentrace proteinu se stanoví za použití reakčního činidla BioRad (BioRad, Hercules, CA, USA) .

·· « • · 9 · 9 *

9

9 9 • ···· * · • · · * 9 9 9

9 999

9 9

9

Zkouška kompetice o vazebná místa

Schopnos různých sloučenin inhibovat vazbu [³H]-estradiolu se měří zkouškou kompetice o vazebná místa za použití aktivního uhlí potaženého dextranem (viz Leake, R. E., Habib, F.,

1987, Steroid hormone receptors: assay and characterization, editoři B. Green a R. E. Leake, Steroid Hormones a Practical Approach, IRL Press Ltd., Oxford, 67 až 92). Extrakty buněk 293T exprimuj ících buď hERa nebo hER/3 se inkubují za přítomnosti rostoucích koncentrací kompetitoru a stálé koncentrace [³H]-estradiolu (141 Ci/mmol, New England Nuclear, Boston,

MA, USA) v 50mM TrisHCl (pH 7,4, 1,5mM EDTA, 50mM NaCl, 10% glycerol, 5mM DTT, 0,5 mg/ml /3-laktoglobulin) v konečném objemu 0,2 ml. Všechny kompetitory se rozpustí v dimethylsulfoxidu. Konečná koncentrace receptoru je 50pM s 0,5nM [³H]estradiolem. Po 16 hodinách při 4°C se přidá aktivní uhlí potažené dextranem (20 μΐ). Po 15 minutách při teplotě místnosti se aktivní uhlí odstraní centrifugací. Radioaktivní ligand v supernatantu se měří ve scintilačním čítači. Pokud není uvedeno jinak, pocházejí všechna reakční činidla od firmy Sigma (St. Louis, MO, USA).

Hodnocení v případě kognitivní dysfunkce

Bludiště s paprskovitými rameny

Zvířatům se omezí potrava na asi 85 % hmotnosti při normálním volném krmení a na této úrovni se udržuje 3 dny před prvním dnem expozice bludišti.

Adaptace: Přilepšení k potravě (lupínky s arašídovým máslem) se umístí poblíž vstupu a uprostřed každého ramene. Zvíře se umístí do bludiště a umožní se mu prozkoumat bludiště a zkonzumovat lupínky (10 minut nebo dokud nezkonzumuje • ··· · ··· · ··· • · · · · · ···· · · · ···· ··· ··· · · · ···· ·· ·· · ·· * všechny lupínky). Druhý den adaptace se lupínky umístí doprostřed každého ramene a do misky na potravu na konci každého ramene. Zvířeti se znovu poskytne čas na prozkoumání a zkonzumování všech lupínků (10 minut nebo dokud nezkonzumuje všechny lupínky).

Výcvik: Přilepšení k potravě se umístí pouze do misek na konci každého ramene. Zvíře se umístí do bludiště směrem od experimentátora a čelem ke stejnému rameni bludiště, kterým začíná každá zkouška. Zapnou se stopky a v posloupnosti se zaznamenává každý vstup. Za vstup se považuje, když zvíře do ramene vstoupí všemi čtyřmi končetinami. Zvířeti se umožní volba, dokud nevstoupí do všech osmi ramen a nezkonzumuje lupínky nebo dokud nevyprší 5 minut. Vstup do ramene, které si zvíře zvolilo již dříve, se zaznamená jako chyba. Pokud si zvíře nezvolí všech osm ramen během 5 minut, nezvolená ramena se také počítají jako chyby. Výcvik zvířete se provádí jednou denně. Kritériem pro schopnost učení je maximálně 1 chyba za den po dobu alespoň dvou po sobě následujících dnů. Závislými proměnnými jsou: počet chyb, doba potřebná na úplné absolvování bludiště a počet dnů potřebných pro splnění kritéria.

Podání léčiva: Sloučeniny, které se hodnotí z hlediska zlepšení kognice se podávají před každou lekcí výcviku nebo ihned po lekci výcviku.

Analýza dat: Počet chyb a doba potřebná pro absolvování bludiště se analyzují pomocí ANOVA Statview pro opakovaná měření (SAS Institute) a post hoc za použití Dunnettova testu.

Přiřazení k ukázce s prodlevou

Zvířata se testují ve svých domovských klecích za použití automaticky řízeného výcvikového a testovacího systému, který

kromě procenta správnosti u každé prodlevy měří a kategorizuje latenci odpovědi v každém stupni každého přiřazovacího problému a procento správnosti pro každou kombinaci přiřazování podnětů (poloha a barva). Podněty na testovacích panelech (připojených ke každé domovské kleci) jsou barevné kotoučky (červený, žlutý nebo zelený) o průměru 2,54 cm, kterým odpovídají světelné diody umístěné za čirými plastovými tlačítky. Zkouška se zahájí tak, že se ukázkové tlačítko osvětlí jedním z barevných kotoučků. Toto světlo svítí, dokud subjekt nestlačí ukázkové tlačítko, čímž dojde k zahájení jednoho ze čtyř předem naprogramovaných intervalů prodlevy, během které není osvětlen žádný kotouček. Po této prodlevě se rozsvítí dvě světla na výběr, která jsou umístěna pod ukázkovým tlačítkem. Jedno ze světel na výběr odpovídá barvě ukázkového světla. Kotoučky zůstanou osvětlené, dokud subjekt nestlačí jedeno ze dvou osvětlených tlačítek. Stlačení tlačítka odpovídajícího barvě ukázkového stimulu je odměněno odměřením 300 mg peletizovaného krmivá s ovocnou příchutí. Nesprávné přiřazení není odměněno ani trestáno. Konfigurace přiřazování je plně vyvážena z hlediska stran, prodlevy a barvy. Mezi jednotlivými pokusy je pětisekundový interval. Opice absolvují 96 pokusů každý den testování. Při standardních sezeních s přiřazováním k ukázce s prodlevou se využívá čtyř možných intervalů prodlevy mezi reakcí subjektu na barvu ukázky a nabídkou dvou světel na výběr: nulová prodleva a krátká, střední a dlouhá prodleva. Intervaly krátké, střední a dlouhé prodlevy se nastaví individuálně tak, aby se dosáhlo stálých úrovní výkonu, které přibližně odpovídají následujícím stupňům přesnosti: nulová prodleva (85 až 100 % správně), krátká prodleva (75 až 85 % správně), střední prodleva (65 až 75 % správně) a dlouhá prodleva (55 až 65 % správně).

Z proměnných vztahujících se k výkonu opice se sestaví ma tice pro každé denní sezení. Je možné oddělit dvě hlavní slož-

ky přiřazovaci úlohy, kterými jsou zpětné vybavení v paměti a kognitivní složka, která testuje abstraktní konceptualizaci přiřazování. Základní linie výsledků se stanovuje vždy v pondělí, léčivo se podává v úterý a ve čvrtek a testování se provádí ve středu a v pátek (při testování se nepodává žádné léčivo ani vehikulum). Během víkendů se zvířata netestují. Nebyl zjištěn žádný vliv dne testování na výkon zvířete při řešení přiřazovaci úlohy. Základní linie výkonu se však průběžně sleduje, a pokud by se výkon zvířete během studie měnil, znovu definuje. V takových případech by bylo třeba určit, zda je změna základní linie dočasná (například že souvisí s léčivem) nebo trvalá. V každém případě se zkoušení léčiva přeruší, aby bylo možno upravovat intervaly prodlení, dokud se znovu nedosáhne typické a stabilní úrovně základního výkonu [Paule et al., Neurotoxicology and Teratology, 20, 493502 (1998); Buccafusco et al., Behavioral Pharmacology, 10, 681-690 (1999)] .

Kombinace inversního agonisty GABAa a NRPA povede k vyšší působivosti ve srovnání s působivostí, kterou vykazuje každé z činidel samotné. Kromě toho taková kombinace může umožnit podávání dávek, které budou nižší, než by byly působivé dávky každého činidla aplikovaného samostatně, přičemž se dosáhne podobné působivosti jako u vyšších dávek samostatně podávaného činidla a snížení vedlejších účinků (či vyššího terapeutického indexu).

Kombinace inversního agonisty GABAa a estrogenu a/nebo ŠERM povede k vyšší působivosti ve srovnání s působivostí, kterou vykazuje každé z činidel samotné. Kromě toho taková kombinace může umožnit podávání dávek, které budou nižší, než by byly působivé dávky každého činidla aplikovaného samostatně, přičemž se dosáhne podobné působivosti jako u vyšších ♦ · • · • ·

........

dávek samostatně podávaného činidla a snížení vedlejších účinků (či vyššího terapeutického indexu).

Kombinace inversního agonisty GABA_a a vitaminu E povede k vyšší působivosti ve srovnání s působivostí, kterou vykazuje každé z činidel samotné. Kromě toho taková kombinace může umožnit podávání dávek, které budou nižší, než by byly působivé dávky každého činidla aplikovaného samostatně, přičemž se dosáhne podobné působivosti jako u vyšších dávek samostatně podávaného činidla a snížení vedlejších účinků (či vyššího terapeutického indexu).

Kompozice podle vynálezu je možno podávat jakýmkoliv způsobem pro systemickou a/nebo místní dodávku. Jako tyto způsoby je možno jmenovat perorální podávání, transdermální podávání atd. Sloučeniny podle vynálezu se obvykle podávají perorálně, ale je možno je podávat také parenterálně (například intravenosně, intramuskulárně, subkutánně nebo intramedulárně). Dvě různé sloučeniny podle vynálezu je možno spolupodávat současně nebo následně v jakémkoliv pořadí, nebo lze podávat jedinou farmaceutickou kompozici, která obsahuje výše popsaná činidla a farmaceuticky vhodný nosič.

Množství a doba podávání sloučenin budou samozřejmě založeny na rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Vzhledem k variabilitě pacientů jsou dále uvedené dávky pouze vodítkem. Ošetřující lékař nastaví dávkování činidla tak, aby se dosáhlo účinnosti, kterou považuje za vhodnou pro konkrétního pacienta. Při zvažování stupně požadované aktivity lékař musí brát v úvahu různé faktory, jako kognitivní funkce, věk pacienta, předchozí a současné choroby (například kardiovaskulární). V následujících odstavcích jsou uvedeny přednostní rozmezí dávek pro různé složky tohoto vynálezu (pro průměrného člověka o hmotnosti 70 kg).

• ·

Účinná denní dávka pro GABA_a obvykle leží v rozmezí od 0,001 so 30 mg/kg, přednostně v rozmezí od 0,01 do 10,0 mg/kg.

Účinná denní dávka NRPA obvykle leží v rozmezí od 0,001 do 200 mg/kg, přednostně v rozmezí od 0,01 do 10,0 mg/kg.

Konkrétní estrogeny nebo ŠERM se podávají v následujících dávkách:

- estradiol v denní dávce 0,005 až 0,03 mg/kg;

- lasofoxifen v denní dávce 0,0001 až 0,01 mg/kg;

- droloxifen v denní dávce 0,1 až 1,5 mg/kg;

- tamoxifen v denní dávce 0,05 až 0,5 mg/kg; a

- raloxifen (Evista) v denní dávce 0,1 až 1,7 mg/kg.

Vitamin A se podává v dávce 500 až 4000 jednotek za den, přednostně 1000 jednotek jednou nebo dvakrát za den.

Konkrétní výše dávek v případě daného pacienta bude samozřejmě záviset na řadě různých faktorů, jako je aktivita konkrétně použité sloučeniny, věk, tělesná hmotnost, celkový zdravotní stav, pohlaví a strava pacienta, doba a způsob podávání, rychlost vylučování, kombinace léčiv a závažnost léčeného onemocnění.

Kompozice podle vynálezu se obvykle podávají ve formě farmaceutických kompozic, které obsahují alespoň jednu sloučeninu podle tohoto vynálezu spolu s farmaceuticky vhodným vehikulem nebo ředidlem. Sloučeniny podle vynálezu je tedy možno podávat jednotlivě nebo společně v jakékoliv obvyklé formě pro perorální, parenterální nebo transdermální podávání.

Farmaceutické kompozice pro perorální podávání mohou mít formu roztoků, suspenzí, tablet, pilulí, tobolek, prášků apod.

• ·

• · · ·

Používá se tablet obsahujících různé excipienty, jako citran sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý, spolu různými s rozvolftovadly, jako jsou škrob, přednostně bramborový nebo kukuřičný škrob a určité komplexní silikáty, pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a klovatina. Z hlediska tabletování je často užitečné použití lubrikačních činidel, jako je stearan hořečnatý, laurylsulfát sodný a mastek. Pevných kompozic podobného typu se také používá jako náplní měkkých a tvrdých želatinových tobolek. V této souvislosti je jako přednostní látky možno uvést laktosu a vysokomolekulární polyethylenglykoly. Ve vodných suspenzích a/nebo elixírech pro perorální podávání sloučeniny podle vynálezu mohou být smíseny s různými sladidly, aromatizačními látkami, barvicími činidly, emulgátory a/nebo suspenzními činidly a také ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich různé kombinace.

Pro parenterální podávání je možno použít roztoků v sezamovém nebo arašídovém olej i nebo ve vodném propylenglykolu a sterilních vodných roztoků odpovídajících vodorozpustných solí. Takové vodné roztoky mohou být v případě potřeby s výhodou pufrovány a kapalné ředidlo může být izotonizováno za použití dostatečného množství solného roztoku nebo glukosy. Vodné roztoky se zvláště hodí pro intravenosní, intramuskulární, subkutánní a intraperitoneální injekční podávání. Sterilní vodná média jsou snadno dostupná za použití standardních způsobů, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy.

Pro účely transdermálního (například topického) podávání se podobně jako parenterální roztoky připravují zředěné sterilní vodné nebo zčásti vodné roztoky (obvykle o asi 0,1 až 5 % koncentraci).

• ·

Způsoby výroby různých farmaceutických kompozic obsahujících určité množství účinné přísady jsou známé, nebo odborníkům v tomto oboru budou zřejmé ve světle tohoto popisu. Například viz Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975) .

Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou obsahovat 0,1 až 95 %, přednostně 1 až 70 %, sloučeniny nebo sloučenin podle vynálezu. V každém případě však podávaná kompozice nebo formulace bude obsahovat množství sloučeniny nebo sloučenin podle vynálezu, které je účinné při léčení choroby/stavu léčeného subjektu.

Claims (15)

1. PATENTOVÉ

   NÁROKY

   1. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje kombinaci inversního agonisty receptoru GABA_a subtypu a5; parciálního agonisty receptoru nikotinu, estrogenu, selektivního modulátoru estrogenu nebo vitaminu E a farmaceuticky vhodný nosič.
2. 2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že inverzní agonista vykazuje funkční působivost na receptoru subtypu a5 méně než 20 % a funkční působivost na receptorech subtypů al, a2 a a3 v rozmezí od -20 do +20 %.
3. 3. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje kombinaci inversního agonisty receptoru GABA subtypu al a/nebo a5; parciálního agonisty receptoru nikotinu, estrogenu, selektivního modulátoru estrogenu nebo vitaminu E a farmaceuticky vhodný nosič; přičemž inverzní agonista GABA_a vykazuje funkční působivost na receptorech subtypu al a/nebo a5 méně než -5 %, přednostně méně než -10 % a působivost měřenou na receptorech subtypů a2 a a3 vyšší než 5% nebo přednostně vyšší než 10 %.
4. 4. Farmaceutická kompozice podle nároku 3, vyznačující se tím, že inverzní agonista GABA_a vykazuje funkční účinnost, vyjádřenou pomocí hodnoty EC₅oz na receptorech subtypu al a/nebo a5 200nM, přednostně méně než 150 nM.
5. 5. Farmaceutická kompozice podle nároku 3, vyznačující se tím, že inverzní agonista GABA_a vykazuje funkční působivost na receptoru subtypu a5 méně než -5 %, přednostně méně než -10 % a působivost měřenou na receptorech subtypů al, a2 a a3 vyšší než 5 % nebo přednostně vyšší než 10 %.

   • 99

   9 9 9 99

   9 9 • · • 9 • ··· > 9
6. 6. Farmaceutická kompozice podle nároku 5, vyznačující se tím, že inverzní agonista GABA_a vykazuje funkční účinnost, vyjádřenou pomocí hodnoty EC₅₀, na receptoru subtypu a 5 200nM, přednostně méně než 150 nM.
7. 7. Farmaceutická kompozice podle nároku 3, vyznačující se tím, že inverzní agonista GABA_a na receptorech subtypu al a/nebo a 5 vykazuje vazebnou Ki lOOnM, přednostně méně než 3 0nM.
8. 8. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že inverzní agonista GABA_a je zvolen ze souboru sloučenin obecného vzorce I kde

   X představuje vodík, halogen, -OR_X, NR₂R₃, Ci-C₆ alkylskupinu popřípadě substituovanou až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu a hydroxyskupiny, nebo -NR₂R₃; nebo X představuje fenylskupinu, naftylskupinu, 1-(5,6,7,8-tetrahydro)naftylskupinu nebo 4-(1,2-dihydro)indenylskupinu, pyridinylskupinu, pyrimidylskupinu, isochinolylskupinu, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolylskupinu, benzofurylskupinu, benzothienylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována at třemi skupinami zvolenými z halogenu, Ci-C₆ alkylskupiny, C1-C4 alkoxyskupiny, Ci-C₆ alkylthioskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mono- a di(Ci-C_e) alkylaminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluoromethylskupiny; nebo
9. 9 9 » · · • ·· ·· • 9 • ··· ·· · • · · • · · · • ····· • · ·

   X představuje karbocyklickou skupinu (karbocyklickou skupinu X), která obsahuje 3 až 7 členů, z nichž až 2 jsou popřípadě heteroatomy zvolené z kyslíku a dusíku, přičemž karbocyklická skupina X je popřípadě substituována jednou nebo více skupinami zvolenými z halogenu, (Ci-C₆) alkoxyskupiny, mono- a di (Ci-Cg) alkylaminoskupiny, sulfonamidové skupiny, aza(C₃-C₇)cycloalkylskupiny, (C₃-C₇) cycloalkylthioskupiny, (Ci-C₆) alkylthioskupiny, fenylthioskupiny a heterocyklické skupiny; a

   Y představuje nižší alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována až dvěma skupinami zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, (Ci~C₆) alkoxyskupiny, mono- a di (Ci-C₆)alkylaminoskupiny, sulfonamidové skupiny, aza (C₃-C₇) cycloalkylskupiny, (C₃-C₇) cycloalkylthioskupiny, (Ci-C_s) alkylthioskupiny, fenylthioskupiny, heterocyklické skupiny, -0R₄, -NR₅R₆, SR₇ a arylskupiny; nebo

   Y představuje karbocyklickou skupinu (karbocyklickou skupinu Y), která obsahuje 3 až 7 členů, z nichž až tři jsou popřípadě heteroatomy zvolené z kyslíku a dusíku, přičemž kterýkoliv člen karbocyklické skupiny Y je popřípadě substituován halogenem, -0R₄, -NR₅R₆, SR₇, arylskupinou nebo heterocyklickou skupinou;

   Ri představuje vodík, nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž každý alkyl je popřípadě substituován skupinou -0R₄ nebo -NR₅R₆;

   R₂ a R₃, které jsou stejné nebo různé, představují vodík, nižší alkylskupinu, která je popřípadě mono- nebo disubstituo9 9 9

   9 ··· • · ···· · ·· • 9 · « -99

   999 • 9 • · * vána alkylskupinou, arylskupinou, halogenem nebo mononebo di-nižší alkylskupinou;

   arylskupinu nebo aryl (Cx-Cg)-alkylskupinu, přičemž každý aryl je popřípadě substituo-ván až třemi skupinami zvolenými z halogenu, hydroxysku-piny, Ci-C₆ alkylskupiny, Cx-Cg alkoxyskupiny a mono- a di (Cx-C₆) alkylaminoskupiny; cycloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě mono- nebo disubstituována halogenem, alkoxyskupínou nebo mono- nebo di-nižší alkylskupinou; nebo -SO₂R₈;

   R₄ má význam uvedený pro R_x;

   R₅ a Rg ma j í význam uvedený pro R₂ a R₃ ;

   R₇ představuje vodík, nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku; a

   R₈ představuje nižší alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou fenylskupinu;

   nebo jejich isomerů a hydrát a farmaceuticky vhodných solí těchto sloučenin.

   9. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že inversní agonista GABA_a je zvolen ze souboru sestávají čího z

   N-n-butyl-6-chlor-4-oxo-1,4-tetrahydro-1,5-naftyridin-3-karboxamidu;

   N-n-butyl-6-ethoxy-4-oxo-1,4-tetrahydro-1,5-naftyridin-3-karboxamidu;

   • · ft ·« • · • · · • ·· · · • ft ·

   N-(2-ethylthio)ethyl-6-methoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridin-3-karboxamidu;

   N-n-pentyl-6-ethoxy-4-oxo-1,4-tetrahydro-1,5-naftyridin-3-karboxamidu;

   N-benzyl-6-ethoxy-4-oxo-1,4-tetrahydro-1,5-naftyridin-3-karboxamidu;

   N-(2-tetrahydrofuryl)methyl-6-ethoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-1,5-naftyridin-3-karboxamidu;

   N-isoamyl-6 -ethoxy-4-oxo-1,4-tetrahydro-1,5-naftyridin-3 -karboxamidu;

   N-(3-methoxybenzyl)-6-ethoxy-4-oxo-1,4-tetrahydro-1,5-naftyridin-3-karboxamidu;

   N-(3-ethoxy)propyl-6-ethoxy-4-oxo-1,4-tetrahydro-1,5-naftyridin-3-karboxamidu;

   N-2-(2-methyl)butyl-6-ethoxy-4-oxo-1,4-tetrahydro-1,5-naftyridin-3-karboxamidu;

   N-5-pentanol-6-ethoxy-4-oxo-1,4-1etrahydro-1,5-naftyridin-3 -karboxamidu;

   N-benzyl-6-methoxy-4-oxo-1,4-tetrahydro-1,5-naftyridin-3-karboxamidu;

   N-(2-fluorbenzyl)-6-methoxy-4-oxo-1,4-tetrahydro-1,5-naftyridin-3-karboxamidu;

   60 ........

   Ν-(3-fluorbenzyl)-6-methoxy-4-oxo-1,4-tetrahydro-l,5naftyridin-3-karboxamidu;

   N-(4-fluorbenzyl)-6-methoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-1,5-naftyridin-3-karboxamidu;

   N-(4/5-imidazolyl)methyl-6-ethoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridin-3-karboxamidu;

   N-(3-thienyl)methyl-6-ethoxy-4-oxo-1,4-tetrahydro-l,5-naftyridin-3-karboxamidu;

   N-(2 -tetrahydropyranyl)methyl- 6-ethoxy-4-oxo-1,4-tetrahydro-1,5-naftyridin-3-karboxamidu;

   N-(2-fluorbenzyl)-6-ethoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridin-3-karboxamidu;

   N-(3,5-fluorbenzyl)-6-ethoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-na f tyridin-3-karboxami du;

   N-(4-fluorbenzyl)-6-ethoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridin-3-karboxamidu;

   N-(4-methoxybenzyl)-6-ethoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-l,5-naftyridin-3-karboxamidu;

   N-(4-methylbenzyl)-6-ethoxy-4-oxo-1,4-tetrahydro-l,5-naftyridin-3-karboxamidu;

   N-(2-thienyl)methyl-6-(2-methoxyethoxy)-4-oxo-l,4-tetrahydro-1,5-naftyridin-3-karboxamidu;

   44 *4

   4 4 4 4 4·

   4 4 * · • 4 · >4·· · ·

   4 · 4 • 4 4 • 4 · ·

   4 4 44··

   4 · ·

   4» ·

   44 ·

   4 ·4

   4 4 · ·

   4 4 » »··

   4 · ®

   Ν-(2-thienyl)methyl-6-morfolino-4-oxo-1,4-tetrahydro-l,5-naftyridin-3-karboxamidu;

   N-(2-thienyl)methyl-6-dimethylamino-4-oxo-1,4-tetrahydro-l,5-naftyridin-3-karboxamidu;

   N-(4-methylaminomethyl)benzyl-6-ethoxy-4-oxo-1,4-tetrahydro-1,5-naftyridin-3-karboxamidu;

   hydrochloridu N-(3-methylaminomethyl)benzyl-6-ethoxy-4-oxo-1,4-tetrahydro-l,5-naftyridin-3-karboxamidu; a

   N-[4-(imidazolylmethy)]benzyl-6-ethoxy-4-oxo-l,4-tetrahydro-1,5-naftyridin-3-karboxamidu.
10. 10. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že parciální agonista receptoru nikotinu je zvolen ze souboru sestávajícího z

    9-brom-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2-a][1,5]diazocin-8-onu;

    9-chlor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido [1,2-a] [1,5]diazocin-8-onu;

    9-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-onu;

    9-ethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido [1,2-a] [1,5]diazocin-8-onu;

    9-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-onu;

    9 999 «Μ

    9-fenyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-onu;

    9-vinyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-onu;

    9-brom-3-methyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2-a][1,5]diazocin-8-onu;

    3-benzyl-9-brom-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2-a][1,5]diazocin-8-onu;

    3-benzyl-9-chlor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2-a][1,5]diazocin-8-onu;

    9-acetyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-onu;

    9-jod-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin- 8 -onu;

    9-kyano-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-onu;

    9-ethynyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2a] [1,5]diazocin-8-onu;

    9-(2-propenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-onu;

    9-(2-propyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-onu;

    • · · ♦ · · ·♦· ···· · ··· · ·· • · · · · · ···· · · · ··

    63 ······ · · * · ·

    9-methoxykarbonyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-onu;

    9-karboxyaldehyd-l,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-onu;

    9-(2,6-difluorfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a] [1,5] diazocin-8-onu;

    9-fenyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-onu;

    9-(2-fluorfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-onu;

    9-(4-fluorfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a] [1,5] diazocin-8-onu;

    9-(3-fluorfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-onu;

    9-(3,5-difluorfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-onu;

    9-(2,4-difluorfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-onu;

    9- (2,5-difluorfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-methanopyrido[1,2a] [1,5]diazocin-8-onu;

    6-methyl-5-oxo-6,13-diazatetracyklo [9,3,1, O²'¹⁰, O^4,8] pentadeka-2 (10),3,8-trienu;

    • ·

    64 .· j ; · ; ; ··:· *: : ·' ······ ·· · ··

    5-oxo-6,13-diazatetracyklo [9,3,1, O^2,10, O^4,8] pentadeka-2 (10) ,3,8-trienu;

    δ-οχο-5,7,13-triazatetracyklo [9,3,1, O^2,10, O^4,8] pentadeka-2(10) ,3,8-trienu;

    4,5-difluor-10-azatricyklo [6,3,1, O^2,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trienu;

    5-f luor-10-azatricyko [6,3,1, O^2,7] dodeka-2 (7)., 3,5-trien-4-karbonitrilu;

    4- ethynyl-5-f luor-10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trienu;

    5- ethynyl-10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien-4-karbonitrilu;

    6- methyl-5-thia-5 -dioxa-6,13-diazatetracyklo [9,3,1, O^2,10, O^4,8] pentadeka-2(10),3,8-trienu;

    10-azatricyklo [6,3,1, O^2,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trienu;

    4-f luor-10-azatricyklo [6,3,1, O²'^{6 7}) dodeka-2 (7) , 3,5-trienu;

    4-methyl-10-azatricyklo [6,3,1, O^2,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trienu;

    4-trifluormethyl-10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5-trienu;

    4-nitro-10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trienu;

    7- methyl-5,7,13-triazatetracyklo [9,3,1, O^2,10, O^4,8] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraenu;

    6-methyl-5,7,13-triazatetracyklo [9,3,1, O²'¹⁰, O⁴'⁸] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraenu;

    6.7- dimethyl-5,7,13-triazatetracyklo [9,3,1, O^2,10,⁴'⁸] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraenu;

    6-methyl-7-fenyl-5,7,13-triazatetracyklo [9,3,1, O²'¹⁰, 0^4,8]pentadeka-2(10),3,5,8-tetraenu;

    6.7- dimethyl-5,8,14-triazatetracyklo [10,3,1, O²'¹¹, O^4,9] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu;

    5,8,14-triazatetracyklo [10,3,1, O²'¹¹, O^4,9] hexadeka-2 (11) ,3,5,7,9-pentaenu;

    14-methyl-5,8,14-triazatetracyklo [10,3,1, O^2,11, O^4,9] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu;

    5- oxa-7,13-diazatetracyklo [9,3,1, O²'¹⁰,0^4,8]pentadeka-2(10),3,6,8-tetraenu;

    6- methyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo [9,3,1, O²'¹⁰, O⁴'⁸] pentadeka-2 (10) ,3,6,8-tetraenu;

    4-chlor-10-azatricyklo [6,3,1, O^2,7] dodeka-2 (7),3,5-trienu;

    10-azatricyklo [6,3,1, O²'⁷] dodeka-2 (7) , 3,5-trien-4-ylkyanidu;

    1- (10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien-4-yl) -1-ethanonu;

    10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien-4-olu;

    • · • · · • ··· • · · ·

    7-methyl-5-oxa-6,13-diazatetracyklo [9,3,1, O²'¹⁰, O⁴'⁸] pentadeka-2,4(8),6,9-tetraenu;

    4,5-dichlor-10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7) dodeka-2 (7) , 3,5-trienu;
11. 11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien-5-karbonitrilu;

    1- [11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien-5-yl] -1-ethanonu;

    1- [11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien-5-yl] -1-propanonu;

    4-fluor-ll-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien-5-karbonitrilu;

    5- fluor-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien-4-karbonitrilu;

    6- methyl-7-thia-5,14-diazatetracyklo [10,3,1,0^2,1θ0^4,θ]hexa-deka-2(10),3,5,8-tetraenu;

    6-methyl-5,7,14-triazatetracyklo [10,3,1, O^2,10, O^4,8] hexadeka-2(10),3,5,8-tetraenu;

    6,7-dimethyl-5,7,14-triazatetracyklo [10,3,1, O^2,10, O^4,8] hexadeka-2(10),3,5,8-tetraenu;

    5,7,14-triazatetracyklo [10,3,1, O^2,10, O^4,8] hexadeka-2 (10) ,3,5,8-tetraenu;

    5,6-dimethyl-5,7,14-triazatetracyklo [10,3,1, O²'¹⁰, O^4,8] hexadeka-2(10),3,6,8-tetraenu;

    • · • · • ft·· ft · ftftft • · · ftft· · • ftftftft · ft

    5- methyl-5,7,14-triazatetracyklo [10,3,1, O²'¹⁰, O⁴'^{7 8}] hexadeka-2(10),3,6,8-tetraenu;

    6- (trifluormethyl)-7-thia-5,14-diazatetracyklo- [10,3,1, O²'¹⁰, O⁴'⁸] hexadeka-2 (10) , 3,5,8-tetraenu;

    5,8,15-triazatetracyklo [11,3,1, O^2,11, O⁴'⁹] heptadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu;

    7- methyl-5,8,15-triazatetracyklo [11,3,1, O²'¹¹, O^4,9] heptadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu;

    6- methyl-5,8,15-triazatetracyklo [11,3,1, O^2,11, O^4,9] heptadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu;

    6,7-dimethyl-5,8,15-triazatetracyklo [11,3,1,0^2,110⁴'⁹] heptadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu;

    7- oxa-5,14-diazatetracyklo [10,3,1, O²'¹⁰, O^4,8] hexadeka-2 (10),3,5,8-tetraenu;

    6-methyl-7-oxa-5,14-diazatetracyklo [10,3,1,0^2,100⁴'⁸] hexadeka-2(10) ,3,5,8-tetraenu;

    5- methyl-7-oxa-6,14-diazatetracyklo [10,3,1,0^2,1°0⁴'⁸] hexadeka-2 (10),3,5,8-tetraenu;

    6- methyl-5-oxa-7,14-diazatetracyklo [10,3,1, O^2,10, O^4,8] hexadeka-2(10),3,6,8-tetraenu;

    7- methyl-5-oxa-6,14-diazatetracyklo [10,3,1, O^2,10, O^4,8] hexadeka-2(10),3,6,8-tetraenu;

    φφφ φ φ φφφφ φ φ

    4.5- dif luor-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trienu;

    4- chlor-5-fluor-ll-azatricyklo[7,3,l, O^2,7] trideka-2 (7),3,5-trienu;

    5- chlor-4-fluor-ll-azatricyklo [7,3,1, O^2,7] trideka-2 (7),3,5-trienu;

    4- (1-ethynyl) - 5-f luor-ll-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2(7),3,5-trienu;

    5- (1-ethynyl) -4-fluor-ll-azatricyklo [7,3,1, O^2,7] trideka-2(7),3,5-trienu;

    5.6- dif luor-ll-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2,4,6-trienu;

    6- trif luormethyl- 11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2,4,6-trienu;

    6-methoxy-11-azatricyklo [7,3,1, O^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trienu;

    11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trien-6-olu;

    6-f luor-ll-azatricyklo [7,3,1,0²'⁷] trideka-2 (7) , 3,5-trienu;

    11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien-5-olu;

    4- nitro-11-azatricyklo [7,3,1,0²'⁷] trideka-2 (7) , 3,5-trienu;

    5- nitro-ll-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trienu;

    5-f luor-ll-azatricyklo [7,3,1,0²'⁷] trideka-2 (7) , 3,5-trienu; a • · · • · · · • ···· · · • · ··

    6-hydroxy-5-methoxy-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) ,3,5-trienu a jejich farmaceuticky vhodných solí a optických isomerů těchto sloučenin.

    11. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že parciální agonista receptoru nikotinu je zvolen ze souboru sestávajícího z

    9-brom-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-onu;

    9-chlor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-onu;

    9-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2-a] [1,5]diazocin-8-onu;

    9-acetyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2a] [1,5]diazocin-8-onu;

    9-jod-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-onu;

    9-kyano-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-onu;

    9-methoxykarbonyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2a] [1,5]diazocin-8-onu;

    9-karboxyaldehyd-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2a] [1,5]diazocin-8-onu;

    • · · ·

    9 9 9 9 9

    9 · · · 9

    9 9 9 9

    9999 99

    9 9 9

    9 9 9 9 • 9 ·· 9 9

    9-(2,6-difluorfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-onu;

    9-fenyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2a] [1,5]diazocin-8-onu;

    9-(2-fluorfenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,5-methanopyrido[1,2a][1,5]diazocin-8-onu;

    6-methyl-5-thia-5-dioxa-6,13-diazatetracyklo [9,3,1, O^2,10, O^4,8] pentadeka-2(10),3,8-trienu;

    4-fluor-10-azatricyklo [6,3,1, O²'^{6 7}] dodeka-2 (7) , 3,5-trienu;

    4-trif luormethyl -10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) ,3,5trienu;

    4~nitro-10-azatricyklo [6,3,1, O²'⁷] dodeka-2 (7) , 3,5-trienu;

    6-methyl-5,7,13 -triazatetracyklo [9,3,1, O^2,10, O^4,8] pentadeka-2(10),3,5,8-tetraenu;

    6,7-dimethyl-5,8,14-triazatetracyklo [10,3,1, O²'¹¹, O^4,9] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu;

    5,8,14-triazatetracyklo [10,3,1, O²'¹¹, O^4,9] hexadeka-2 (11) ,3,5,7,9-pentaenu;

    5- oxa-7,13-diazatetracyklo [9,3,1, O²'¹⁰, O^4,8] pentadeka-2(10),3,6,8-tetraenu;

    6- methyl-5-oxa-7,13-diazatetracyklo [9,3,1, O^2,10, O^4,8] pentadeka-2(10),3,6,8-tetraenu;

    • · • · • · · • · · · ···

    10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7),3,5-trien-4-ylkyanidu;

    1- (10-azatricyklo [6,3,1,0^2,7] dodeka-2 (7) , 3,5-trien-4-yl) -1-ethanonu;

    11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien-5-karbonitrilu;

    1- [11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien-5-yl] -1-ethanonu;

    1- [11-azatricyklo [7,3,1,0²'⁷] trideka-2 (7) , 3,5-trien-5-yl] -1-propanonu;

    4- f luor-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien-5-karbonitrilu;

    5- fluor-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien-4-karbonitrilu;

    6-methyl-7-thia-5,14-diazatetracyklo [10,3,1, O^2,10, O^4,8] hexadeka-2(10),3,5,8-tetraenu;

    6-methyl-5,7,14-triazatetracyklo [10,3,1, O^2,10, O^4,8] hexadeka-2 (10),3,5,8-tetraenu;

    6,7-dimethyl-5,7,14-triazatetracyklo [10,3,1, O^2,10,0^4,8] hexadeka-2 (10),3,5,8-tetraenu;

    6-methyl-7-oxa-5,14-diazatetracyklo [10,3,1, O^2,10, O^4,8] hexadeka-2 (10),3,5,8-tetraenu;

    6-methyl-5-oxa-7,14-diazatetracyklo [10,3,1, O^2,10, 0^4,8] hexadeka-2(10),3,6,8-tetraenu;

    •· ·· ·· · • · · · φ * • ·ΦΦ · · · ·» • φ φ φ φ φ φφφφ φ φ φ · φ φ »··«·· φφ ·

    5,6-dif luor-11-azatricyklo [7,3,1, Ο²'⁷] trideka-2,4,6-trienu;

    6-trif luormethyl-11-azatricyklo [7,3,1, O^2,7] trideka-2,4,6-trienu;

    6-methoxy-11-azatricyklo [7,3,1, O²'⁷] trideka-2 (7) , 3,5-trienu;

    6-f luor-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trienu; a

    11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien-5-olu a jejich farmaceuticky vhodných solí a optických isomerů těchto sloučenin.
12. 12. Způsob léčení kognitivních poruch u savců, vyznačující se tím, že se savci, který takové léčení potřebuje, podává terapeuticky účinné množství kombinace, která obsahuje inversního agonistu GABA_a; a parciálního agonistu receptoru nikotinu, esetrogen, selektivní modulátor estrogenu nebo vitamin E.
13. 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že inversní agonista GABA_a je zvolen z inversních agonistů GABA_a popsaných ve kterémkoliv z předchozích nároků.
14. 14. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že parciální agonista receptoru nikotinu je zvolen z parciálních agonistů receptoru nikotinu popsaných ve kterémkoliv z předchozích nároků.
15. 15. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že inversní agonista GABA_a a parciální agonista receptoru nikotinu se podávají současně nebo postupně.

    9 9 9 9 9 « 9 9 9 9 9 9

    99999 9 9 9999

    9 9 9 9 9

    9 99 9

    99 9

    9 9 9 9

    9 9 99 9

    9 9 9 9 9

    9 9 9 9

    9999 99

    5,6-di fluor-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2,4,6-trienu;

    6-trif luormethyl -11 -azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2,4,6-trienu;

    6-methoxy-11-azatricyklo [7,3,1,0^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trienu;

    6-f luor-ll-azatricyklo [7,3,1,0²'⁷] trideka-2 (7) , 3,5-trienu; a

    11-azatricyklo [7,3,1, O^2,7] trideka-2 (7) , 3,5-trien-5-olu a jejich farmaceuticky vhodných solí a optických isomerů těchto sloučenin.

    12. Způsob léčení kognitivních poruch u savců, vyznačující se tím, že se savci, který takové léčení potřebuje, podává terapeuticky účinné množství kombinace, která obsahuje inversního agonistu GABA_a; a parciálního agonistu receptoru nikotinu, esetrogen, selektivní modulátor estrogenu nebo vitamin E.

    13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že inversní agonista GABA_a je zvolen z inversních agonistů GABA_a popsaných ve kterémkoliv z předchozích nároků.

    14. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že parciální agonista receptoru nikotinu je zvolen z parciálních agonistů receptoru nikotinu popsaných ve kterémkoliv z předchozích nároků.

    15. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že inversní agonista GABA_ň a parciální agonista receptoru nikotinu se podávaj í současně nebo postupně.