CZ20031589A3

CZ20031589A3 - Farmaceutický prostředek s obsahem gepironu

Info

Publication number: CZ20031589A3
Application number: CZ20031589A
Authority: CZ
Inventors: Johannes Gerardus Joseph Egberink; John Francis Engelhart
Original assignee: Akzo Nobel N. V.
Priority date: 2000-12-08
Filing date: 2001-11-30
Publication date: 2003-11-12
Also published as: MXPA03005099A; AU2002226371A1; CN1479620A; EP1343504A2; ZA200303915B; ECSP034627A; WO2002045753A3; SK6942003A3; JP2004517083A; WO2002045753A2; KR20040018314A; RU2003120446A; AR031461A1; IL155855A0; BR0115976A; HUP0401021A2; NO20032581L; PL362445A1; CA2436692A1; NO20032581D0

Description

Předkládaný vynález se týká farmaceutického prostředku pro orální podávání, s vlastnostmi rozšířeného uvolňování, který obsahuje určité množství hydrochloridu gepironu, určité množství celulozního polymerního matrixu a určité množství mikrokrystalické celulózy.

Dosavadní stav techniky

Takové farmaceutické prostředky jsou popsány v EP 700 680 pro použití k léčbě poruch centrální nervové soustavy (CNS), jako jsou úzkost, deprese a panické poruchy. Gepiron je léčivem, které při dosažení vysokých špičkových hodnot indukuje nežádoucí účinky. K získání vhodně tolerovaného léčebného dávkového množství je žádoucí stejnoměrné rozšíření, tedy distribuce v krvi. Bylo uvedeno, že optimální ovlivnění hlavní depresivní poruchy (major depressive disorder) bylo dosaženo za použití denních dávek do 100 mg hydrochloridu gepironu (gepironu-HCI, Wilcox se spoluautory, Psychopharmacology Bulletin). Podávání celkového denního množství gepironu bylo rozšířeno na celý den poskytováním tablet s rozšířeným uvolňováním gepironu-HCI o hmotnosti 20 mg v danných intervalech během dne. K tomu bylo přistoupeno nejen proto, že v předchozím stavu techniky (EP 700 680) bylo popsáno, že íze spolehlivě vyrábět přípravky s rozšířeným uvolňováním a ty mají vlastnosti pomalého uvolňování, pokud obsah gepironu-HCI představuje nejvýše 12 %-z celkového složení, přičemž upřednostňované maximum činí 11 % hmotnostních a pokud obsah mikrokrystalické celulózy představuje alespoň 10 %, s upřednostňoavným minimem 11 % hmotnostních, ale i proto, že lze očekávat špatnou snášenlivost vůči vysokým dávkám, podávaným • · • ·

- 2 jednou denně i v tom případě, že se bude jednat o prostředky s rozšířeným uvolňováním.

Nalezen však byl opak toho, co bylo možné předpokládat, a to, že je možné připravit tablety s rozšířeným uvolňováním o vhodně vysoké síle a ty jsou pacienty, kteří již přivykli nízkým dávkám, dobře snášeny při použití dávkovači formy, podávané jednou denně.

Pro takové pacienty je zjevně výhodnější používat dostupný prostředek, podávaný jednou denně.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje farmaceutický prostředek podle úvodního odstavce, u něhož představuje množství farmaceuticky přijatelného celulozního polymerního matrixu (základní hmoty) od 70 do 85 % hmotnostních, množství sacharidového pojivá představuje od 7 do 10 % hmotnostních a množství hydrochloridu gepironu představuje od 13 do 21 % hmotnostních. Prostředek může volitelně obsahovat i další farmaceuticky přijatelné přídavné látky, jako kluzné látky, maziva (lubrikanty) a barviva.

Předkládaný vynález umožňuje léčebné ovlivnění, prováděné jednou denně gepironem-HCI ve farmaceutickém prostředku pro orální podávání, majícím výše uvedené složení. Toto ovlivnění (léčba) je účinné a dobře snášené pacienty, kteří se léčí na depresi nebo poruchu, týkající se centrálního nervového systému a kteří započali s léčebným režimem, začínajícím dávkami přibližně 20 mg gepironu-HCL na den a postupně se zvyšujícími až na 60 -100 mg gepironu-HCI na den.

Farmaceutickým prostředkem pro orální podávání je obvykle tableta nebo tobolka. Na rozdíl od tmotnosti tablety podle EP 700 680, • · · ·

která představovala 80 mg, může mít tableta podle předkládaného vynáleztu hmotnost až 450 mg. Přes vysoké relativní množství gepironu-HCI vzhledem k celuloznímu polymernímu matrixovému materiálu (základní hmotě) a také vzhledem k sacharidovému pojivu mohou být orálně podávané prostředky, zejména pak tablety, stále vyrobeny s přijatelnými vlastnostmi týkajícími se rozpouštění gepironu a s dostatečnou stálostí během výroby a zpracování (manipulace).

Funkcí armaceuticky přijatelného celulozového polymerního matrixu je zadržovat gepiron-HCI tak, aby bylo dosaženo účinku rozšířeného uvolňování. Vhodné matrixy zahrnují hydroxyalkylem substituované alkylcelulózy, mající viskozitu od 15 do 100 Pa.s (15 000 cps do 100 000 cps). Přednost se dává hydroxymethylpropylcelulóze (HPMC) v kvalitě K15M a K100M a zvláště se upřednostňuje kvalita K100M, Prémium (Methocel). Množství složek ve farmaceutickém prostředku podle předkládaného vynálezu jsou vyjádřena v hmotnostních procentech z celkové hmotnosti prostředku, kterým je obvykle tableta. Výraz alkyl, tak, jak je zde používán, označuje rozvětvený nebo nerozvětvený, nasycený, nesubstituovaný uhlíkový řetězec. S ohledem na vyžadované viskozity neobsahují alkylové skupiny, popisované v tomto odstavci, více než 6 uhlíkových atomů.

Výraz farmaceuticky přijatelný se u vhodných pomocných látek, používaných k provádění vynálezu, týká požadavků, stanovených obecně pro farmaceutické pomocné látky. Tyto požadavky, týkající se ohledu na bezpečnost a vzájemné neovlivňování se s aktivní přísadou ve farmaceutických prostředcích, jsou «-odborníkovi v oboru obecné známé. Standardní souhrn farmaceuticky přijatelných nosičů a pomocných látek je možné najít v publikaci Handbook of Pharmaceutical excipients (2. vydání, editoři A. Wade a P. J. Weller; vydáno American Pharmaceutical Association, Washington a Pharmaceutical Press, Londýn v roce 1994).

• · · ·

- 4 Přídavné látky k farmaceutickým prostředkům jako jsou nosiče, pojivá, kluzné látky, maziva a barviva se používají například pro získáni určité soudržnosti, roztékavosti a určitého zabarvení tablety. V upřednostňoavném ztělesnění tohoto vynálezu se používají stearát hořečnatý, koloidní oxid křemičitý a pigmenty na bázi oxidů železa.

Kluzné látka a maziva jsou činidla, snižující přilnavost práškové směsi nebo tablet během výroby. Způsoby použití takových přídavných látek jsou v oboru výroby farmaceutických prostředků známé, jak je popsáno například v kapitole 19 publikace Remingtoďs Pharmaceutical Sciences (18. vydání, editor A. R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania).

Pojivá jsou činidla, používaná pro udělení vlastností soudržnosti farmaceutickému prostředku, jejichž výsledkem je minimální ztráta farmaceutického prostředku během výroby a zpracování. Sacharidovými pojivý jsou například celulóza, methylcelulóza, ethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, cukry, škroby, amylopektin, dextrin, maltodextrin, gumy a algináty. Upřednostňovaným pojivém v tomto vynálezu je mikroktystalická celulóza a zejména Avicel pH 101.

V tomto popisu vynálezu se výraz farmaceutický prostředek pro orální podávání s vlastnostmi rozšířeného uvolňování používá ve vztahu k charakteristikám rozšířeného uvolňování gepironu podle poznatků, uvedených v EP 700 680. Prostředek podle tohoto vynálezu má specificky rychlost uvolňování gepironu z prostředku takovou, že k dosažení přibližně 90% až 95% absorpce gepironu je potřeba přibližně 18 až 24 hodin.

Orální farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být vyrobeny postupy, které jsou v oboru známé, například tak, jak je popsáno ve standardním odkazu, Gennaro se spoluautory, • · * · 4 4 4 4

- 5 Remingtonů Pharmaceutical Sciences (18. vydání, Mack Publishing Company 1990, viz zejména část 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture). Při zacházení se silnými lisovanými prostředky podle tohoto vynálezu je žádoucí vynaložení určité pozornosti k vyvarování se rozlámání a popraskání tablet.

Gepiron může být připraven jakýmkoli postupem, který je v oboru známý. Typicky se tato sloučenina připraví postupem, popsaným v US patentu č. 4 423 049. Farmaceutické prostředky s rozšířeným uvolňováním, které obsahují gepiron, jsou předloženy v EP 700 680. Obsahy obou těchto dokumentů jsou zde začleněny jako odkaz.

Následující Příklady provedení vynálezu budou sloužit k dokreslení toho, jak vynález uskutečňovat.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1: Postup výroby vsádky 160 000 tablet

Složení tablet (údaje v tabulce označují množství v mg)

přísady	40 mg	60 mg	80 mg	funkce
gepiron-HCI	40,0	60,0	80,0	aktivní složka
hydroxypropylmethylcelulóza (Methocel K100M, Prémium	290,0	290,0	290,0	polymer, řídící uvolňování léčiva (akt. složky)
mikrokrystalická celulóza (Avicel pH 101)	52,12	31,Ó”	33,7	ředidlo
žlutý či červený Euroxid (E7055, E7056 či E7016)	0,08	1,2	3,5	barvivo

koloidní oxid křemičitý (cab-o-sil M5)	1,6	1,6	1,6	kluzné činidlo
stearát hořečnatý, podle nár. lékopisu	1,2	1,2	1,2	mazivo

Aktivní předsměs:

Koloidní oxid křemičitý podle národního lékopisu, barvivo (40 mg: Euroxid žlutý E 7056, 60 mg: Euroxid žlutý E7055, 80 mg: Euroxid žlutý E7055 a Euroxid červený E 7016), práškový gepiron-HCI a 20% hydroxypropylmethylcelulóza podle US lékopisu byly vloženy do planetového mixeru (Hobart mixer) o objemu 56,6 . 10'³ m³ (56,6 I, tj. 2 krychlové stopy). Přísady byly v tomto planetovém mixeru (Hobart) mixovány 15 minut. Poté byla vzniklá směs označena jako aktivní předsměs.

Směs pro předlisování

Aktivní předsměs byla rozemleta v mlýnu Fitzmill za použití děrované desky č. 0020 za vysoké rychlosti, působící dopředu k rozmělnění hrudek, pokud se nějaké vyskytly.

Aktivní předsměs byla převedena do V-mísiče o objemu 0,283 m³(283 I) bez l-tyče, přičemž procházela přes síto o velikosti otvorů 1,4 mm (12 mesh) a do V-mísiče bez l-tyče byl převeden také zůstatek 80 % mikrokrystalické celulózy, HPMC, podle národního lékopisu a 50 % stearátu hořečnatého podle národního lékopisu. Přísady byly ve V-mísiči bez l-tyče míšeny 24 minut a poté byla směs označena jako směs pro předlisování.

Předlisování

- 7 ·· «···

Směs byla stlačena do předlisků za použití nástroje o velikosti 7/8 (177/203 mm) s kruhovitou plochou čelní stěnou o zkosené hraně (40) zkosené roviny (60, 80), za použití otočného lisu Kikusui-Hercules.

Výrobní kontroly:

hmotnost	2 250 mg
tvrdost	68,6 N (7 kp)
požadovaná tloušťka	6,4 mm, tj. 0,255

Konečná směs

Předlisky byly rozemlety v mlýnu S.S. Fitzmill se šnekovým plničem za použití děrované desky č. 0093 při střední rychlosti, s noži směřujícími vpřed a za nastavení šnekového plniče na 3,5 ± 0,5. Rozemletá hmota byla převedena do V-mísiče bez l-tyče o objemu 0,283 m³ (283 I). Zůstatek 50 % stearátu hořečnatého podle národního lékopisu bylpo prošití přes síto o velikosti otvorů 0,841 mm (18 mesh) rovněž převeden do V-mísiče. Míšení trvalo 6 minut.

Tablety byly lisovány na otočném lisu Kikusui-Libra za použití elipsovitých pravoúhlých raznic o rozměrech 8,58 x 10,28 mm (0,338 x 0,405).

Výrobní kontroly:

síla, mg	40 a 60	80
průběžná hmotnost, mg	385 ±27	410 ± 29
tvrdost, N	176,5 ± 39,2	196,1 ± 78,4
tloušťka, mm	5,84 až 6,6	5,96 až 6,74

- 8 ·· «♦ ·« ·· * · * · 9 * · • 9 99 9 · · · •9 ·· 9 9 9 9

Tablety se až do dalšího použití nebo testování skladují v uzavřených zásobnících.

Profil uvolňování léčiva z tablety je takový, jak je popsáno v tomto Příkladu. Postupem, popsaným v EP 700 680, byly pro srovnání profilu uvolňování léčiva z tablet o síle 60 a 80 mg podle tohoto vynálezu vyrobeny také tablety o síle 20 mg účinné látky.

Profil uvolňování gepironu z tablet (čísla v tabulce představují procentní rozpuštění teoretického obsahu tablet):

uvolněno po uplynutí	1 h	5 h	12 h	20 h	výtěžek
tablety 20 mg	19	49	77	93	102
tablety 40 mg	21	50	77	93	100
tablety 60 mg	21	51	81	97	102
tablety 80 mg	22	52	80	96	101

Příklad 2

Pro převedení výroby do měřítka 800 000 tabletové vsádky byly učiněny některé úpravy:

Postupy se prováděly podle metod, popsaných v Příkladu 1, ovšem aktivní předsměs se mísila 28 minut v mixeru Glen AZMF o objemu 0.384 m³ (384,2 I), velikost použitého V-mísiče byla 0,849 m³(849 I) a konečné míšení probíhalo po dobu 7 minut.

Tablety měly podobné vlastnosti, jaké byly zjištěny v Příkladu 1. Zvláštní pozornost je věnována problému· drolivosti tablet o síle 80 mg aktivní složky. Přednost se dává lisování tablet o síle 80 mg aktivní

- 9 • · · 0 » ·0 · 0 0 »00 složky rychlostí stlačování 20 otáček za minutu, tj. obecně rychlostí menší než 30 otáček za minutu, nastavených na lisovacím zařízení ke snížení počtu tablet, které popraskají.

Zastupuje:

- 10 Φ Φ « · Φ· ♦ φ » Φ Φ Φ ·

Φ ♦ Φ« Φ Φ

Φ ΦΦ ΦΦ* ΦΦ φ *« « « · β Φ

Φ φ Φ

Φ Φ *

Claims

1. Farmaceutický prostředek pro orální podávání s vlastnostmi rozšířeného uvolňování, obsahující hydrochlorid gepironu, celulozní polymerní základní hmotu a mikrokrystalickou celulózu, v y z n a ču j í c í setím, žemnožství farmaceuticky přijatelné celulozní polymerní základní hmoty představuje od 70 do 85 % hmotnostních, množství sacharidového pojivá představuje od 7 do 10 % hmotnostních a množství hydrochloridu gepironu představuje od 13 do 21 % hmotnostních.

2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že celulozní polymerní základní hmotou je hydroxymethylpropylcelulóza, mající viskozitu od 15 do 100 Pa.s.

3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m, že mikrokrystalickou celulózou je Avicel pH 101.

4. Léčba deprese nebo příbuzných poruch centrálního nervového systému gepironem, podávaným v jednou denně aplikovaném orálním prostředku pro rozšířené uvolňování gepironu, vyznačující se tím, že tímto prostředkem je prostředek podle nároku 1.