CZ20022741A3 - Ovlivňování tvorby kostí - Google Patents
Ovlivňování tvorby kostí Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20022741A3 CZ20022741A3 CZ20022741A CZ20022741A CZ20022741A3 CZ 20022741 A3 CZ20022741 A3 CZ 20022741A3 CZ 20022741 A CZ20022741 A CZ 20022741A CZ 20022741 A CZ20022741 A CZ 20022741A CZ 20022741 A3 CZ20022741 A3 CZ 20022741A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ligand
- activator
- pparγ
- acid
- compound
- Prior art date
Links
- 230000011164 ossification Effects 0.000 title claims description 11
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 54
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 53
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims abstract description 41
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims abstract description 41
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 41
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 claims abstract description 37
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 31
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 20
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 41
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 claims description 36
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 23
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 claims description 22
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 claims description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 18
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 16
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 16
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 16
- 230000000858 peroxisomal effect Effects 0.000 claims description 14
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- -1 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl Chemical group 0.000 claims description 10
- FLIACVVOZYBSBS-UHFFFAOYSA-N Methyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC FLIACVVOZYBSBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 claims description 10
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 claims description 7
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 6
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 claims description 6
- ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N elaidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N 0.000 claims description 6
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 claims description 6
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 claims description 6
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 claims description 6
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 claims description 5
- 206010049933 Hypophosphatasia Diseases 0.000 claims description 5
- 210000002449 bone cell Anatomy 0.000 claims description 5
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 claims description 5
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 claims description 4
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N all-cis-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 claims description 4
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 claims description 4
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 4
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims description 4
- 231100000895 deafness Toxicity 0.000 claims description 3
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 claims description 3
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 claims description 3
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 claims description 3
- UQOQENZZLBSFKO-POPPZSFYSA-N prostaglandin J2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](C\C=C/CCCC(O)=O)C=CC1=O UQOQENZZLBSFKO-POPPZSFYSA-N 0.000 claims description 3
- BLWKWOVOFWHFLD-FQEVSTJZSA-N (2s)-2-(2-benzoylanilino)-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical class C([C@@H](C(=O)O)NC=1C(=CC=CC=1)C(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 BLWKWOVOFWHFLD-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 claims description 2
- 239000003315 2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoic acid Substances 0.000 claims description 2
- JLVVAYSKHQLKES-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-[3-[4-(C-ethyl-N-hydroxycarbonimidoyl)-3-hydroxy-2-propylphenoxy]propylsulfanyl]phenyl]acetic acid Chemical compound CCCc1c(O)c(ccc1OCCCSc1ccc(CC(O)=O)cc1Cl)C(CC)=NO JLVVAYSKHQLKES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HBBVCKCCQCQCTJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]phenoxy]acetic acid Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCOC1=CC=C(OCC(O)=O)C=C1 HBBVCKCCQCQCTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DPRAYRYQQAXQPE-UHFFFAOYSA-N 2-bromohexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(Br)C(O)=O DPRAYRYQQAXQPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]-2-methoxy-n-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C(OC)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JBYXPOFIGCOSSB-GOJKSUSPSA-N 9-cis,11-trans-octadecadienoic acid Chemical compound CCCCCC\C=C\C=C/CCCCCCCC(O)=O JBYXPOFIGCOSSB-GOJKSUSPSA-N 0.000 claims description 2
- DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N Brassidinsaeure Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 claims description 2
- URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N Erucic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 claims description 2
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 claims description 2
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TXCGAZHTZHNUAI-UHFFFAOYSA-N clofibric acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 TXCGAZHTZHNUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950008441 clofibric acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229940108924 conjugated linoleic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229940090949 docosahexaenoic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- IQLUYYHUNSSHIY-HZUMYPAESA-N eicosatetraenoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O IQLUYYHUNSSHIY-HZUMYPAESA-N 0.000 claims description 2
- PEYUIKBAABKQKQ-UHFFFAOYSA-N epiasarinin Natural products C1=C2OCOC2=CC(C2OCC3C2COC3C2=CC=C3OCOC3=C2)=C1 PEYUIKBAABKQKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N erucic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims 5
- KAPDPGZDHUCILF-UHFFFAOYSA-N 2-[3-chloro-4-[3-[(3-phenyl-7-propyl-1-benzofuran-6-yl)oxy]propylsulfanyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC=2C(C=3C=CC=CC=3)=COC=2C(CCC)=C1OCCCSC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1Cl KAPDPGZDHUCILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CUHJQOVOXFVMSQ-UHFFFAOYSA-N 9-hydroxyoctadeca-2,4-dienoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)CCCC=CC=CC(O)=O CUHJQOVOXFVMSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 12
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000010256 bone deposition Effects 0.000 abstract description 4
- 230000008021 deposition Effects 0.000 abstract description 3
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 abstract 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 10
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 8
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 8
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 7
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 7
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 7
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 6
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 6
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 230000001582 osteoblastic effect Effects 0.000 description 6
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 5
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 5
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 5
- 229940124325 anabolic agent Drugs 0.000 description 5
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 210000002824 peroxisome Anatomy 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 4
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 4
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 4
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 4
- 230000004322 lipid homeostasis Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 4
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 4
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 3
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 210000004271 bone marrow stromal cell Anatomy 0.000 description 3
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 3
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- 230000004129 fatty acid metabolism Effects 0.000 description 3
- 230000003328 fibroblastic effect Effects 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 2
- 206010009192 Circulatory collapse Diseases 0.000 description 2
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 2
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 229940080774 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonist Drugs 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 2
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 2
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 2
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 2
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 2
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 description 2
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 2
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 2
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 2
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 2
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 2
- HKEUNPBPUZYDBD-IBGZPJMESA-N (2S)-2-hydroxyicosa-6,8,11,14-tetraenoic acid Chemical compound CCCCCC=CCC=CCC=CC=CCCC[C@H](O)C(O)=O HKEUNPBPUZYDBD-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 1
- AXJJJWQGBRLBBH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-propyl-4-[3-[[7-propyl-3-(trifluoromethyl)-1,2-benzoxazol-6-yl]oxy]propylsulfanyl]phenyl]acetic acid Chemical compound CCCC1=CC(CC(O)=O)=CC=C1SCCCOC1=CC=C(C(=NO2)C(F)(F)F)C2=C1CCC AXJJJWQGBRLBBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- TWCBKKJDNHNNOJ-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-7-propyl-1-benzofuran Chemical compound C=1OC=2C(CCC)=CC=CC=2C=1C1=CC=CC=C1 TWCBKKJDNHNNOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 101100310593 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) SOD4 gene Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 1
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010020100 Hip fracture Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021024 Hypolipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000000038 Hypoparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000001697 Odontohypophosphatasia Diseases 0.000 description 1
- 206010070818 Oesophageal irritation Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N Prostaglandin A&2% Natural products CCCCCC(O)C=CC1C=CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008866 Prostaglandin E receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010088540 Prostaglandin E receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000009572 RNA Polymerase II Human genes 0.000 description 1
- 108010009460 RNA Polymerase II Proteins 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 102000034527 Retinoid X Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101100190148 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PGA2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000207961 Sesamum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008312 Tooth Loss Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000010478 bone regeneration Effects 0.000 description 1
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 description 1
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000037319 collagen production Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 230000004821 effect on bone Effects 0.000 description 1
- 230000000678 effect on lipid Effects 0.000 description 1
- 230000032692 embryo implantation Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 150000002327 glycerophospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004247 hand Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 230000030991 negative regulation of bone resorption Effects 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004072 osteoblast differentiation Effects 0.000 description 1
- 208000002865 osteopetrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000003614 peroxisome proliferator Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 1
- SZRPDCCEHVWOJX-UHFFFAOYSA-N pirinixic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2N=C(SCC(O)=O)N=C(Cl)C=2)=C1C SZRPDCCEHVWOJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 206010036601 premature menopause Diseases 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N prostaglandin A2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1C=CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N 0.000 description 1
- 150000003166 prostaglandin E2 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026011 regulation of ossification Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000000276 sedentary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009645 skeletal growth Effects 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 1
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/201—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having one or two double bonds, e.g. oleic, linoleic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká použití látek, které ovlivňují aktivitu receptorů, aktivovaných peroxisomovým proliferátorem (peroxisome proliferator-activated receptors, PPAR), v terapii a způsobů stanovení těchto činidel.
Současny stav techniky
Kostra savců má řadu funkcí, včetně funkce podpůrné, ochrany vnitřních orgánů a zajištění míst pro připojení svalů a šlach, která zajišťují funkce, umožňující pohyb živočicha. Kost je živou tkání, která se ustavičně v průběhu růstu a vývoje resorbuje, nahrazuje a přestavuje, což převládá hlavně ve vývojových fázích živočicha, kdy růst kostry musí být koordinován s růstem a vývojem různých orgánových systémů savce. Je-li dospělá kostra vytvořena, vyžaduje ustavičné udržování, aby bylo zajištěno, že její funkce budou odpovídajícím způsobem udržovány.
Ukládání, resorpce a/nebo přestavba kostní tkáně je úkolem specializovaných anabolických buněk, známých jako osteoblasty (účastní se ukládání kostní tkáně) a katabolických buněk, známých jako osteoklasty (účastní se resorpce a/nebo přestavby kostní tkáně). Aktivity těchto specializovaných buněk se v průběhu růstu a vývoje mění.
V normálním, počátečním stadiu vývoje lidského jedince je nová kostní tkáň tvořena rychleji než je stará kost resorbována. Výsledkem je vznik větších, těžších a hustějších kostí. U zcela vyvinutého dospělého člověka je dosaženo vrcholu hustoty kostí koncem třetí dekády jeho života. V pozdějším životě však aktivita osteoklastů převyšuje aktivitu osteoblastů, výsledkem čehož je snižování hustoty kostí a jako důsledek i snižování hmoty kostí.
Existuje mnoho stavů, jejichž výsledkem je abnormální tvorba kostí, a které mohou mít zlé důsledky v průběhu počátečního vývoje a/nebo v pozdějším životě. Chorobami tohoto typu jsou osteoporosa, osteopetrosa, hypofosfatasie, imperfektní osteogenese, Pagetova choroba, hluchota a hyperkalcemie jako důsledek rakoviny.
Zdaleka nejrozšířenější kostní poruchou je osteoporosa. Osteoporosa je choroba, charakteristická řídnutím a ztrátou strukturní integrity kostní tkáně, zapříčiňující náchylnost kostry ke zlomeninám, hlavně páteře, zápěstí a kyčle. Na světě trpí osteoporosou na 200 milionů lidí a každoročně v Evropě, USA a v Japonsku utrpí 700 000 lidí zlomeninu kyčle.
·» ··· • ·
I · ·
I · 9
9···
9 • ♦ »9 ·
«9
Z nich 20 % umírá do šesti měsíců a 50 % se nikdy nevrátí ke zcela nezávislému životnímu stylu.
Ženy jsou k osteoporose více náchylnější. Ostatní, přispívající faktory jsou, malá a/nebo hubená postava, věk, civilizovaný, západní způsob života a dědičné faktory. Kromě toho mohou také přispívat abnormální hladiny hormonů (např., nízká hladina estrogenů u žen, nízká hladina testosteronu u mužů) a nedostatky vápníku a/nebo vitaminu D. Tyto faktory jsou nekontrolovatelné. Mezi kontrolovatelné faktory patří sedavý způsob života, časná menopausa, anorexia nervosa nebo bulimie, amenorhea, některé terapeutické látky (např., kortikosteroidy, antikonvulsanty), nadměrné kouření a požívání alkoholu. Preventivními opatřeními jsou cvičení, zajištění dodávky dostatečného množství vápníku ve výživě a dodávka doplňků vitaminu D.
Ostatní látky, které stimulují tvorbu kostí, jsou-li podávány dospělým živočichům, jsou parathormon (PTH), prostaglandin E2 (PGE2) a 1,25-(OH)2-vitamin D3 [1,25(OH)2-D3j. Všechny tyto látky jsou však spojeny s postranními účinky, které omezují jejich klinické použití. PGE2 bývá například spojován se spontánním potratem, průjmem a oběhovým kolapsem; 1,25-(OH)2-D3 může způsobit hyperkalcemii, vedoucí ke kalcifikaci ledvin a PTH může po injekčním podání způsobit mírnou hyperkalcemii. Raloxifen a Alendronat jsou oba používány, ale jsou spojeny s postranními účinky, včetně zarudnutí, trombosy hluboko uložených cév, bolesti břicha, svalů nebo kostí, zvracení, pálení žáhy nebo podráždění jícnu.
Pro léčbu postmenopausální osteoporosy byla použita hormonální náhradní léčba (hormone replacement therapy, HRT), ale jak estrogen, tak i kalcitonin (složky HRT), byly spojeny s riziky a/nebo postranními účinky. Estrogen může zvyšovat riziko rakoviny endometria, zatímco kalcitonin může způsobovat zarudnutí tváře a rukou, zvýšené močení, zvracení a kožní vyrážky.
Je zřejmé, že existující terapie pro léčbu osteoporosy, i když jsou účinné při vyvolání ať již ukládání kostní hmoty nebo inhibici resorpce kostí, mají nepřijatelné postranní účinky, které omezují jejich klinické použití. Účinné terapie jsou tedy stále potřebné.
Jinou chorobou, která je výsledkem abnormální tvorby kostí, je Pagetova choroba. Jejím typickým výsledkem jsou zvětšené a deformované kosti, což může dále vést k změknutí kostí, projevujícím se zvýšenou možností fraktur, bolestí kostí a artritidou.
Spojeným symptomem Pagetovy choroby je ztráta sluchu. Příčiny Pagetovy choroby jsou velmi nejasně definovány. Až 40 % pacientů má positivní rodinnou anamnézu, co se týče této choroby, ale současně existují údaje, které podporují virovou etiologii Pagetovy choroby. Stejně jako u osteoporosy, therapie pro zlepšení symptomů Pagetovy choroby obsahují cvičení a podání kalcitoninu nebo bisfosforitanu.
• ·· ·* · * ♦ · * ·· » · · , · · • · · • · * ·· ···· ·· • 1 ··»*
Hyperparathyroidismus je hormonální stav, který může vést až ke ztrátě kostní hmoty, nastávající, když je parathyroidní žláza hyperaktivní a produkuje příliš mnoho parathormonu. PHT je promotorem uvolňování vápníku z kostí a regulátorem absorpce vápníku z potravy. Symptomy spojené s hyperparathyroidismem obsahují letargii, únavu, svalovou ochablost, bolesti kloubů a zácpu. Vysoká hladina vápníku v séru může také vést k ukládání vápníku v ledvinách a tvorbě kamenů. Příčina této choroby je dodnes neznáma. Léčbou je typicky odstranění jedné nebo více příštitných tělísek, ale to může opět vést k hypoparathyroidismu, který je nevratný a neléčitelný.
Imperfektní osteogenesa (Ol) je chorobou, charakterisovanou lámavými kostmi a jejím výsledkem je abnormální nebo snížená schopnost kostní tkáně produkovat kolagen. Různé typy mají různou tíži a účinek, nejlehčí typ je charakterizován predisposicí k lámavosti kostí, tendencí ke křivení páteře a křehkosti zubů a ztrátě sluchu. Léčba zde není známa, fyzikální léčba minimalizuje symptomy a snižuje pravděpodobnost zlomené kosti. Slibné výsledky byly popsány u bisfosforitanů, hlavně u dětí v růstu, ale tyto pokusy neměly kontrolní pokus nebo placebo.
Příbuzná, geneticky založená porucha, označovaná jako hypofosfatasie, má mnohé příznaky společné s OL V některých případech této choroby přestávají plody vytvářet kostru a narodí se mrtvé. V lehčích případech, například odontohypofosfatasie, je choroba manifestována předčasnou ztrátou zubů. Proti hypofosfatasii neexistuje žádná léčba.
Některé chorobné stavy mohou mít také nepřímé důsledky pro tvorbu kostí.
Hlavní význam má rakovina, která může vyústit v hyperkalcemii a jako důsledek v křehké kosti.
Receptory aktivované peroxisomálním proliferátorem (PPAR) jsou skupinou hormonálních receptorů, které jsou umístěny v jádře, kontrolují geny, zahrnuté v lipidové homeostáze. O PPAR je známo, že reagují na mnoho sloučenin, které usnadňují replikaci peroxisomů a jejich kapacitu pro metabolizování mastných kyselin, cestou zvýšené exprese enzymů, obsažených v peroxisomech.
Prvním členem této skupiny, PPARa, který byl charakterizován [Isseman & Green (1991), Nátuře, 347: 645 až 650] a je aktivován mnoha prostředky a mastnými kyselinami s dlouhým řetězcem, který stimuluje expresi genů, zahrnutých při β-oxidaci v peroxisomech. PPARa vykonává svůj účinek na lipidový metabolismus prostřednictvím v metabolické dráze před DNA umístěných zesilujících elementů a bylo dokázáno, že tvoří heterodimer s retinoidním X receptorem [Kliewer et al. (1992), 358: 771 až 774], O tomto komplexu bylo zjištěno, že se váže k zesilovacím prvkům, a že aktivuje transkripci RNA polymerasy II.
fcfc fcfc fc fcfc •
fc fc ·» • fc <1 i · fc • fc fcfcfcfc fc • ·· • · • fc fc · fc · fc fc ··
Od doby identifikace PPARa bylo identifikováno více členů skupiny PPAR, včetně PPARy (Kliewer et al., Proč. Nat. Acad. Sci. USA, 91: 7355 až 7359) a PPARa [Lim H., et al., (1999), Cyclo-oxygenase-2-derived prostacyclin mediates embryo implantation in the mouše via PPARa]. Každý z těchto PPAR homologů váže více sloučenin, schopných indukce replikace peroxisomů/aktivity peroxisomů přes specifickou transkripci PPAR genů.
Mnohé z těchto látek, vážících homology PPAR, jsou potenciálně použitelné v terapii. Například, WO 99/32 465 popisuje deriváty arylthiazolidindionu, které váží PPARa, a a/nebo γ, a které mohou být použitelné v léčbě nebo prevenci diabetů, hyperglykemie, hyperlipidemie, aterosklerosy nebo obezity.
Kromě obecných agonistů PPAR byl identifikován ještě větší počet specifických činidel, které jsou patentovány jako specifické aktivátory jednotlivých faktorů transkripce PPAR. Například, WO 97/36 579 popisuje PPARa agonistů, který je použitelný v léčbě obezity. WO 97/28 149 popisuje sloučeniny, které jsou agonisty PPARa a jsou použitelné při zvyšování hladiny plasmatických lipoproteinů s vysokou hustotou a tudíž zastavením rozvoje aterosklerotických kardiovaskulárních chorob. US-A-5 925 657 popisuje použití agonisty PPARy při inhibici produkce cytokinu, spojené se zánětlivou odpovědí, typicky spojenou s rheumatoidní artritidou.
WO 99/10 532 popisuje další způsoby identifikace agonistů PPAR a antagonistů PPAR pro identifikaci látek, které by mohly mít použití v regulaci aktivity homologů PPAR.
EP-A-783 888 popisuje použití troglitazonu a příbuzných thiazolidindionů ve výrobě léčiv pro léčbu a profylaxi osteoporosy, i když anabolická aktivita v kostní tkáni nebyla prokázána.
WO 00/27 832 je zprostředkující dokument a popisuje antagonisty PPARy, použitelné při léčbě osteoporosy.
WO 00/23 451 je zprostředkující dokument a popisuje substituované, tricyklické sloučeniny při léčbě a/nebo prevenci stavů, zaviněných PPAR, hlavně hypolipidemie a diabetů.
JP-A-2 022 226 popisuje použití analogů prostaglandinu D a J v léčbě nemocí kostí a prokazuje positivní účinky na osteoblasty. Nezmiňuje se o jakémkoliv vlivu na PPAR.
WO 00/18 234 je zprostředkující dokument a popisuje thiazolidindiony jako agonisty PPARy ve spojení therapeutickými činidly pro léčbu tumorů. Tumory byly redukovány, ale nebyly předvedena žádná anabolická aktivita v kostech.
Okazaki et al., [Endocrinology, (1999), 140 (11) :5060 až 5065] popisují zapojení skupiny thiazolidindionových sloučenin (agonistů PPAR), které in vitro inhibují tvorbu •9 ·9 • 4 9 • 9 «9*
4
44· osteoklastů stromatálních buněk kostní dřeně (BMSC). BMSC po vystavení účinku thiazolidindionům indukují tvorbu adipocytů a inhibují tvorbu osteoklastů.
Začlenění agonistů PPAR do diferenciace adipocytů, zahrnutých v tvorbě osteoklastů, popisují Johmnson et al. [Endocrinology (1999), 140(7), 3245], Osteoblasty i adipocyty pocházejí z mesenchymálních kmenových buněk kostní dřeně a zesilování produkce jednoho inhibuje produkci druhého. Bylo zjištěno, že receptory glukokortikoidů mají proosteoblastickou aktivitu, ale že ligandy PPAR jsou promotory diferenciace adipocytů.
Johnson et al. popisují účinky TZD [5-(4-{N-methyl-N(2-pyridyl)amino]ethoxy}benzyl(thiazolidin-2,4-dion], agonisty PPARy, ve spojení s dexamethazonem (glukokortikoidem) na buňky osteoblastické buněčné linie MB-1,8. MB-1,8 buňky, pokud byly vystaveny TZD, vykázaly snížení exprese genů, spojených jak s aktivitou alkalické fosfatasy, tak i s osteoblasty, ale naopak zvýšení exprese adipocytámích proteinů metabolismu mastných kyselin. Dexamethason rušil účinky TZD na alkalickou fosfatasu a na expresi osteoblastických genových markérů, ale zvyšoval expresi proteinů metabolismu mastných kyselin v adipocytech. Tím je tedy opět ukázáno, že agonisté PPAR jsou promotory diferenciace adipocytů na úkor diferenciace osteoblastů.
Takto bylo tedy zjištěno, že i když hlavní oblastí aktivity PPAR je homeostasa lipidů, mohou také účinkovat v metabolismu kostí. Zdá se, že tento účinek spočívá v ovlivňování diferenciace kmenových kostních buněk, a to negativním, protože aktivovaný PPAR zvýhodňuje tvorbu adipocytů na úkor osteoblastů. Toto není vůbec překvapivé, vezmeme-li v úvahu, že PPAR se aktivně účastní při udržování homeostasy lipidů a je to určitě pravda v případě agonistů PPARy, jako například proglitazonu, který byl studován dosud studován.
Bylo ukázáno, že je možné snížit počet osteoklastů, čímž dojde ke zmenšení resorpce kostí, ale například, v případě diagnostikované osteoporosy, mohl pacient již ztratit 50 % kostní hmoty a v důsledku toho je potřeba regenerativní terapie a nikoliv statické terapie, jaké může být dosaženo bráněním produkce osteoklastů.
K našemu překvapení jsme zjistili, že PPARa a PPARa nejsou zahrnuty jenom v lipidové homeostase, ale také v regulaci tvorby kostí osteoblasty a v případě vhodné aktivace i současně zesilují osteoblastickou aktivitu.
·· ··· φ · ·· φφφ ·· • ·· ·* ·* φφ φ φ · · · φ φ · · · · φφφ··· · ··· ®· ·· φ
Φ···
Podstata vynálezu
V prvním ohleduje zde poskytnuto použití aktivátoru nebo ligandů receptorů, aktivovaného proliferátorem peroxisomu, jiného než PPARy nebo farmaceuticky přijatelného derivátu uvedeného aktivátoru nebo ligandů ve výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi choroby kostí.
Ve druhém ohleduje zde poskytnuto použití nejméně jedné látky, schopné ovlivňovat aktivitu nejméně jednoho PPAR transkripčního faktoru, ve výrobě léčiva pro léčbu nejméně jedné choroby kostí.
Zde používaný termín „aktivátor“ označuje látky, které aktivují PPAR. Tyto látky mohou aktivovat PPAR přímo nebo mohou být metabolisovány in vivo a tvorbou ligandů, vážícího se k PPAR, aktivovat PPAR.
Je třeba si uvědomit,, že určité látky jsou pan aktivátory nebo pan agonisty a mohou aktivovat všechny PPAR, a že všechny tyto látky se samy o sobě neváží nezbytně k receptorů. Tyto látky jsou zahrnuty do rozsahu předkládaného vynálezu, za předpokladu, že osteoblastická aktivita, která je výsledkem aktivace PPAR, je větší než normální, jak lze výhodně zjistit způsobem podle předkládaného vynálezu, popsaným níže. Výhodnými pan agonisty, použitelnými v předkládaném vynálezu, jsou kyselina linoleová, linolenová a arachidonová.
Je třeba si také uvědomit, že mohou být využívány i farmaceuticky přijatelné deriváty aktivátorů nebo ligandů podle tohoto vynálezu. Tyto deriváty mohou mít formu prekursorů léčiv, solí nebo esterů ligandů nebo aktivátoru a mohou být aktivní samy o sobě. Výhodnými solemi jsou jednoduché soli, jako je chlorid, síran nebo acetát. Výhodnými estery jsou ethyl a methyl estery, zatímco pro prekursory léčiv jsou vhodné glykosidy těchto sloučenin.
Je třeba si uvědomit, že existují nejméně tři typy PPAR, a sice PPARa, PPARy a PPARa. Případné další receptory této skupiny, které se jistě mohou vyskytovat, patří také do rozsahu tohoto vynálezu.
Je třeba si uvědomit, že sloučeniny pro použití podle předkládaného vynálezu jsou ty, které se váží nebo aktivují PPAR. Dále jsou obsaženy v tomto vynálezu všechny sloučeniny, za předpokladu, že se váží na nebo aktivují PPAR jiný než PPARy nebo navíc k PPARy.
Je třeba si také uvědomit, že předkládaný vynález se rozšiřuje i na nové sloučeniny, které jsou zde popsány.
Ve výhodném provedení jsou těmito použitými sloučeninami antagonisté PPAR a mohou být použity pro léčbu Pagetovy choroby.
Hlavně je však výhodné, že sloučeniny, používané podle předkládaného vynálezu jsou agonisty nebo aktivátory PPAR. Agonisté PPAR, jiných než PPARy, podněcují osteoblastickou aktivitu a jsou použitelní pro léčbu stavů, ve kterých pacienti trpí sníženou nebo nedostatečnou kostní hmotou, jako například, osteoporosou. Předchozí léčby byly pouze statické, ale sloučeniny podle předkládaného vynálezu umožňují regeneraci kostí.
Výhodnou skupinou sloučenin jsou ty, které aktivují PPARa nebo PPARa.
Výhodné jsou také fibráty. Některé fibráty aktivují PPARy, ale fenofibrát je agonistou PPARa a bezafibrát je agonistou PPARa. Každá z těchto sloučenin je jednotlivě výhodná.
Odborník v této oblasti chápe, že termín agonista označuje obecnou skupinu látek, které jsou schopny podněcovat (jsou promotory) aktivitu transkripčních faktorů PPAR.
V souhlase s tím, použití termínu antagonista označuje libovolnou látku, schopnou inhibice transkripční aktivity transkripčních faktorů PPAR.
V ještě jiném výhodném provedení vynálezu je agonistou fibrat nebo derivát N-(2benzoylfenyl)-L-tyrosinu. Glitazony, které slouží pouze jako agonisté PPARy, nejsou součástí předkládaného vynálezu. Glitazony jsou pouze výhodné, když slouží jako agonisté nebo antagonisté ostatních PPAR.
Následující činidla jsou všechna, nezávisle na sobě, výhodná:
3-{4-[2-(2-benzoxyazolylmethylamino)ethoxy]benzen}-2-(2S)-(2,2,2-trifluorethoxy) propanová kyselina; kyselina dokosahexaenová; LY 171 883; kyselina linoleová; kyselina olejová; kyselina palmitová; ethylester kyseliny 2-(p-chlorfenoxy)-2-methylpropionové; kyselina eikosatetraenová ; 8(S)-hydroxy-6,8,ll,14-eikosatetraenovákyselina; methylpalmitát; Wy-14 643 ([4-chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinylthio] octová kyselina; nafenopin {2-methyl-2[p(l,2,3,4-tetrahydro-l-naftyl)fenoxy] propionová kyselina}; kyselina klofíbrová [2-([p]chlorfenoxy)-2-methyl-propionová kyselina]; MK-571 ((+-)-3-[({3-[2-(7-chlor-2chinolinyl)ethenyl]-fenyl} {[3-(dimethylamino)-3-oxopropyl]thio}methyl-(ťhio) propanová kyselina; PGJ(2)[prostaglandin J2]; A(12)PGJ(2)[A(12)prostaglandin J2]; 15-deoxy-A(12,14)PGJ(2) [15-deoxy-Á(12,14)-prostaglandin J2]; PD 19 559; konjugovaná kyselina linoleová; karbaprostacyklin; kyselina 9-hydroxyoktadekadienová; KRP-297; Iloprost; L 783 483; kyselina cis-6-oktadecenová; kyselina elaidová; kyselina eruková; kyselina linolenová; L 165 461; L 796 449; L 165 041; GW 2 433; GW 1 929; GW 2 331; 2-brompalmitát; heptyl-4-yn-VPA (kyselina • 0 « 0 · · · · « 0 • · · 0··· 0··
0000 000 0· ·
000 000 000
000 00 000 00 0· 0000 heptyl-4-yn-2-propylpentanová); hexyl-4-yn- VPA (kyselina hexyl-4-yn-2-propylpentanová); methylpalmitát; 4-[3-(2-propyl-3-hydroxy-4-acetylfenoxy)propyloxy] fenoxyoctová kyselina; 3-chlor-4-{3-[2-propyl-3-hydroxy-4-(l-hydroxyliminopropyl)-fenoxy]propylthio} fenyloctová kyselina; 3-chlor-4-[3-(3-(3-ethyl-7-propyl-benz-[4,5] isoxazoloxy)propylthio] fenyloctová kyselina; 3 -chlor-4- [3 -(2-propyl-3 -trifluormethyl-6-benz- [4,5]isoxazoloxy)propylthio]fenyloctová kyselina; 4-(2-acetyl-6-hydroxyundecyl) skořicová kyselina; 3-chlor-4-[3-(3-fenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propylthio] fenyloctová kyselina nebo 3 -propyl-4- [3 -(3-trifluormethyl-7-propyl-6-benz[4,5]-isoxazoloxy)propylthio] fenyloctová kyselina.
Výhodnými cílovými chorobami pro terapii jsou, jednotlivě: osteoporosa; Pagetova choroba; imperfektní osteogenesa; hypofosfatasie; hyperparathyroidismus; hluchota; ortodontické abnormality; případně rakovina, která vyústí do hyperkalcemie, zvláště myelom.
Výhodnými cílovými formami osteoporosy pro terapii jsou postmenopausální osteoporosa, mužská osteoporosa nebo osteoporosa indukovaná hormonálně, zvláště, je-li indukována glukokortikoidem.
Tento vynález dále představuje způsob léčby savce, výhodně člověka, který je náchylný nebo již má kostní poruchu, který obsahuje podání farmakologický účinného množství aktivátoru nebo ligandu podle předkládaného vynálezu.
Předkládaný vynález dále poskytuje farmaceutické formulace zde popsaných ligandů a aktivátorů, zvláště kde dosud nebyly popsány terapeutické použití.
Je třeba si uvědomit, že farmaceutické formulace mohou používat libovolnou vhodnou formu a libovolný farmaceuticky přijatelný nosič nebo nosiče. Tyto budou záviset na povaze sloučeniny nebo sloučenin, které jsou použity ve formulaci, která může naopak být ve formě prekursoru léčiva, soli nebo esteru.
Vhodnými nosiči mohou být jednoduše voda nebo fyziologický roztok, aleje obecně doporučováno, aby byly tato sloučeniny podávány systémově. Toto může být například injekcí, kapslí nebo tabletou se zpomaleným uvolňováním nebo kožní náplastí. Vhodné formulace pro všechny tyto formy jsou v oboru dobře známy a jsou lehce srozumitelné odborníkům v této oblasti.
V ještě jiném výhodném provedení tohoto vynálezu obsahuje léčivo nejméně jeden nosič a/nebo přenašeč. Ideální funkcí nosiče nebo přenašeče je ovlivňování stability a/nebo cílení činidla do výhodných míst jeho aktivity, obecně do kostní tkáně. Vhodné nosiče a/nebo přenašeče pro cílení jsou v oboru dobře známy a obsahují protilátky, specifické
k peptidům, diferenciálně exprimováným vybranými typy buněk a liposomy, tak jako STEALTH®. Jiné vhodné cílící látky mohou být zabudovány do měchýřků, liposomů nebo micel, obsahujících ligand nebo aktivátor a mohou obsahovat ligandy nebo protilátky pro cíle obecně v blízkosti oblasti, ve které je žádoucí aktivovat předmětný PPAR.
Je třeba si uvědomit, že protilátky mohou být být polyklonální nebo monoklonální nebo mohou jednoduše obsahovat jejich účinnou nebo ekvivalentní část (např., FAB fragment). Hlavně jsou výhodné humanisované monoklonální protilátky nebo jejich fragmenty. Způsoby použité pro výrobu humanisovaných monoklonální ch protilátek jsou v oboru dobře známy.
Liposomy jsou měchýřky založené na lipidech, které zapouzdřují vybrané činidlo, které je třeba zavést do pacienta. Liposom je vyráběn buď z čistého fosfolipidu nebo ze směsi fosfolipidu a fosfoglyceridu. Typicky jsou liposomy vyráběny s průměrem menším než 200 nm, což umožňuje jejich intravenosní injekci a jejich průchod plicními kapilárními komůrkami. Biochemická povaha liposomů jim uděluje schopnost procházet membránami krevního řečiště a tím se dostat k vybraným tkáním. Liposomy mají relativně krátký poločas života. Byly vyvinuty tak zvané STEALTH® liposomy, které jsou potaženy poly(ethylen)glykolem (PEG). PEG povlečené liposomy mají při intravenosním podávání pacientovi průkazně prodlouženou dobu života.
Přípravky mohou být aplikovány pacientovi podle potřeby. V každém případě bude zkušený lékař lehce schopen určit účinnou dávku a léčebný režim. Dávka bude záviset na stáří, zdraví a váze příjemce, případně druhu současně aplikované léčby, frekvence léčby a povaze požadovaných účinků. Exemplární systematickou denní dávkou je 0,1 mg až 500 mg. Normálně je pro dosažení požadovaných výsledků účinných 10 mg až 100 mg aktivátoru nebo ligandu denně ve jedné nebo více dávkách.
Hlavním důvodem nedostatku pochopení buněčného základu účinků kostních anabolických látek je, že v současnosti neexistují žádná jednoduchá in vitro stanovení, která odpovídajícím způsobem stanoví tyto látky. My jsme však nyní vyvinuli celou řadu testů, které při použití v kombinaci s kulturami neonatálních krysích lebečních orgánů jsou schopny predikovat kostně anabolické látky.
V souhlasu s dalším aspektem předkládaného vynálezu je předložen způsob skríninku látek, které ovlivňují aktivitu faktorů transkripce PPAR, který obsahuje:
i poskytnutí kultury kostních buněk, ii vystavení kostních buněk látce, která je schopna ovlivnění aktivity nejméně jednoho z faktorů transkripce PPAR a iii sledování účinku této látky na kapacitu tvorby kosti v buněčné kultuře.
• ·· • · ·
Skríninky tohoto typu jsou v oboru velmi dobře známy, ale nebyly použity pro skrínink látek, které ovlivňují aktivitu faktorů transkripce PPAR. Patří k nim, například, test kalcifikace jednotek, tvořících fibroblastické kolonie (Scutt A. Bertram P. Bone marrow cells are targets for the anabolic actions of prostaglandin E2 on bone: Induction of transition from non-adherent to adherent osteoblast precursor. J. Bone and Minerál Res. 10: 474 až 489,1995); skrínink kultur neadherentních stromálních buněčných prekursorů (Miao D, Scutt A. Nonadherent stromal precursor cells are possible targets for bone anabolic agents. J Bone and Minerál. Res. 23: S537, 1998) atest synthesy lebečního kolagenu, pro použití při sledování produkce kolagenu [Chyun Y.S., Raísz L.G., (1984) Stimulation of bone formation by prostaglandin E2. Prostaglandins 27: 97 až 103.].
V souhlase s dalším aspektem tohoto vynálezu je poskytnuta látka, která je odvozena pomocí skríninku podle tohoto vynálezu.
Přehled obrázků na výkresech
Na připojených obrázcích, které slouží výhradně pro ilustraci vynálezu a nikoliv pro jeho omezení, je předveden účinek určitých sloučenin na aktivitu alkalické fosfatasy, případně příjem vápníku a synthesu kolagenu, zároveň s výsledným sloupcem, který ukazuje kumulativní účinek sloučeniny a její určující účinek na anabolismus kostí:
Obrázek 1 je sloupcový diagram pro PGAi;
Obrázek 2 je sloupcový diagram pro fenofmrát;
Obrázek 3 je sloupcový diagram pro bezafibrát;
Obrázek 4 je sloupcový diagram pro kyselinu linoleovou;
Obrázek 5 je sloupcový diagram pro PGA2;
Obrázek 6 je sloupcový diagram pro kyselinu olejovou a
Obrázek 7 je sloupcový diagram pro sezamin.
Předkládaný vynález je dále znázorněn na následujících neomezujících příkladech.
Příklady provedení vynálezu
Před testováním sloučenin bylo nezbytné vyvinout způsoby testování. Příprava materiálů a použitých testů byla následující:
Příprava celých buněk kostní dřeně
Celé buňky kostní (BMC) byly získání z tibií a femurů krysích samců Wistar o hmotnosti 125 g. Tyto kosti byly vyňaty za aseptických podmínek a byly z nich odstraněny veškeré související tkáně. Konec každé kosti byl oddělen, do protilehlého konce byl učiněn pomocí injekční jehly o průměru 46 pm (18 gauge) otvor a buňky byly isolovány centrifugačně [Dobson K.R., et al., Calcif. Tissue Int., 65:411 až 413 (1999)]. Buňky byly dispergovány v 10 ml DMEM (obsahujícím 12 % FCS, 1 x 10'8 M dexamethasonu a 50 mg/ml kyseliny askorbové) opakovaným pipeto váním a suspense jednotlivých buněk byla získána protlačováním této suspense injekční jehlou o průměru 50 pm (20 gauge). Buňky byly potom používány níže popsaným způsobem.
Kultury jednotek tvořících fibroblastické kolonie
Pro analysu počtů jednotek tvořících fibroblastické kolonie v buněčných kulturách buď celých BMC nebo v kulturách s vysokou hustotou neadherentních stromálních prekursorů (non adherent stromal precursors, NÁSP), bylo 106 BMC buněk s jádry nebo NÁSP buněk naoočkováno na Petriho misky o ploše 55 cm2 v DMEM, obsahujícím 12 % FCS, 1 x 10'8M dexamethasonu a 50 pg/ml kyseliny askorbové. V případě analysy CFU-f celých BMC byly testované látky přidány jednou na začátku kultivační periody. V případě buněčných kultur NÁSP byly testované látky přidány na počátku pěstování samotných kultur NÁSP buněk a CFU-f test byl použit pouze pro určení počtu CFU-f vytvořených v průběhu kultivace NÁSP buněk. Medium bylo udržováno 5 dní, poté byly buňky promyty s PBS a fixovány přidáním chladného ethanolu.
Po fixaci byly kultury obarveny na alkalickou fosfatasu (Apasa), kalcium, kolagen a všechny kolonie byly popsány podle Scutt & Bertram (J. Bone and Minerál Res. 10: 474 až 489,1995). Kultury byly poté fotografovány digitální kamerou a Apasa positivní, kalcium positivní, kolagen positivní a všechny kolonie kvantifikovány pomocí Bioimage (Intelligent Quantifier“ softwarem obrazovéanalysy [Dobson K., et al., A cost effective method for the automatic quantitative analysis of fibroblast-colony forming units with osteoblastic potential. Calcif.Tissue Int. 65:166 až 172(1999).
• ·· · ·· ·· · · ♦ * ♦ · · · · ···
Kultury s vysokou hustotou buněk NÁSP
BMC byly kultivovány při hustotě 1,5 x 106 buněk na cm2 jamky v 0,75 ml DMEM, obsahujícím 12 % FCS, 10' M dexamethasonu a 50 pg/ml kyseliny askorbové. Roztoky testovaných látek byly přidány do jamek a potom 4 dny kultivovány. Počty buněk NÁSP, přítomných v supernatantu, byly kvantifikovány, jak je popsáno shora pro kultury CFU-f. Kultury byly proto opatrně zamíchány a supernatanty, obsahující neadherované buňky, byly přeneseny do Petriho misek o 55 cm2 plochy. Bylo přidáno 10 ml DMEM, obsahující 12 % FCS, 1 x 10’8 dexamethasonu, 5 pg/ml kyseliny askorbové a kultury byly udržovány dále, jak je popsáno shora pro kultury CRU-f.
Orgánové kultury neonatálních krysích lebečních kostí
Jeden den staří krysí jedinci byli zabiti a byly preparovány jejich lebky. Lebky byly potom rozříznuty podél lebečního švu, aby byly získány dvě poloviny lebky na plod. Každá kost byla kultivována ve 2 ml DMEM, obsahujícím 1 mg/ml BSA, 50 pg/ml kyseliny askorbové, 60 o
pg/ml penicilinu a 50 pg/ml streptomycinu a 1 x 10' M dexamethasonu v 35mm jamkách tkáňových kultur. Po 24 hodinách bylo medium nahrazeno čerstvým mediem, byla přidána příslušná testovaná látka a tkáň byla kultivována po dalších 48 hodin.
Test synthesy kolagenu
V tomto testu byla každá kost na konci kultivace značena 10 pCi [3H]prolinem po dobu 24 hodin. Kosti byly důkladně promyty v kyselině trichloroctové (TCA), acetonu a etheru a potom usušeny. Inkorporace [3H]prolinu do proteinů, které podléhají digesci kolagenasou (CDP), byla určena pomocí čištěné bakteriální kolagenasy způsobem podle Peterkofsky B. a Diegelmann R. (Biochemistry, 6:988 až 994,1971) a vyjádřena jako dpm.
Příklad
PGE2 může být neenzymaticky přeměněna na prostaglandiny serie A (popsáno u Negushi N., et al., Lipid Mediators Cell Signalling 12: 443 až 448,1995) a těmito metabolity může být anabolická aktivita PGE2. V souhlase s tím, byl podle shora uvedeného testu prozkoumán PGAi a bylo zjištěno, že poskytuje positivní odpověď všech třech testech. Tyto výsledky, uvedené na obrázku 1, byly ve své důležitosti srovnatelné s důležitostí PGE2, což prokazuje jejich anabolickou aktivitu v kostech.
« ·
I ♦ · • · * · « · · · · «
Z výsledků těchto testů na jiných sloučeninách, je zřejmé, že skupina sloučenin fíbrátu má celá kostně anabolickou aktivitu, nehledě na to, se kterým PPAR reagují. Například, fenofibrát (obrázek 2) váže PPAa, zatímco bezafíbrát (obrázek 3), váže PPARa. Oba mají aktivitu vyšší ve srovnání s PGE2.
Jak je uvedeno shora, PGAi, o kterém je známo, že je silným agonistou PPARa, produkuje v závislosti na dávce průkazně zvýšený počet kolonií. Stimulaci také poskytuje methylpalmitát. Jiný agonista PPARa, iloprost, také poskytuje stimulaci, srovnatelnou se stimulací PGAi.
Kyselina linoleová (obrázek 4), o které je známo, že se váže ke všem PPAR, vykazuje také kostně anabolickou aktivitu.
Jinými sloučeninami, vykazujícími použitelnou aktivitu, byly PGA2, kyselina olejová (obrázek 6) a sesamin (obrázek 7). Za sloučeniny s použitelnou aktivitou byly obecně brány ty sloučeniny, které mají stejnou aktivitu s aktivitou PGE2, i když je třeba si uvědomit, že kterákoliv sloučenina, která má aktivitu vyšší než kontrola, neobsahující žádnou sloučeninu, je dobrá ve srovnání se stavem věci.
Doposud byl nejaktivnější anabolickou látkou PGE2. V důsledku toho, že receptory pro PGE2 jsou však všudypřítomné, přináší použití PGE2 mnohé vážné komplikace, včetně zvracení, průjmů, spontánních potratů a vážných oběhových kolapsů. Metabolit PGE2, PGAi, vykazuje hladinu aktivity nejméně tak dobře jako u PGE2. PGAi se neváže k buněčným membránovým receptorům a je tudíž nepravděpodobné, že by vyvolával postranní účinky, jako jsou pozorovány u PGE2.
Jak bylo zmíněno shora, neexistuje žádný jednoduchý způsob, který by spolehlivě popsal kostní anabolickou aktivitu. Jednotlivé způsoby mohou identifikovat určité látky s domnělou kostní anabolickou aktivitou, ale protože existuje mnoho kostně anabolických látek, které účinkují podle různých mechanismů, zůstávají mnohé z nich neidentifikovány. Použitím testování CFU-f a NÁSP buněk ve spojení s kulturami neonatálních krysích lebečních orgánů mohou být anabolické látky spolehlivě identifikovány, protože chybné negativní výsledky jsou redukovány na minimum.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití sloučeniny, která je aktivátorem nebo ligandem peroxisomálním proliferátoremaktivováného receptoru, jiného než PPARy, nebo farmaceuticky přijatelného derivátu uvedeného aktivátoru nebo ligandu, ve výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi kostní choroby, přičemž uvedená sloučenina se váže nebo aktivuje PPAR jiný než PPARy.
- 2. Použití sloučeniny, která je aktivátorem nebo ligandem peroxisomálním proliferátorem-aktivováného receptoru, jiného než PPARy, nebo farmaceuticky přijatelného derivátu uvedeného aktivátoru nebo ligandu, ve výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi kostní choroby, přičemž uvedená sloučenina se váže nebo aktivuje PP AR jiný než PPARy, podle patentového nároku 1, když ligandem je agonista.
- 3. Použití sloučeniny, která je aktivátorem nebo ligandem peroxisomálním proliferátorem-aktivo váného receptoru, jiného než PPARy, nebo farmaceuticky přijatelného derivátu uvedeného aktivátoru nebo ligandu, ve výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi kostní choroby, přičemž uvedená sloučenina se váže nebo aktivuje PP AR jiný než PPARy, podle patentového nároku 2, když tento ligand je agonistou PPAR nebo PPARa.
- 4. Použití sloučeniny, která je aktivátorem nebo ligandem peroxisomálním proliferátoremaktivo váného receptoru, jiného než PPARy, nebo farmaceuticky přijatelného derivátu uvedeného aktivátoru nebo ligandu, ve výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi kostní choroby, přičemž uvedená sloučenina se váže nebo aktivuje PPAR jiný než PPARy, podle kteréhokoliv předcházejícího patentového nároku, když tato látka má stejnou nebo vyšší anabolickou aktivitu v kostech než PGE2.
- 5. Použití sloučeniny, která je aktivátorem nebo ligandem peroxisomálním proliferátoremaktivovaného receptoru, jiného než PPARy, nebo farmaceuticky přijatelného derivátu uvedeného aktivátoru nebo ligandu, ve výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi kostní choroby, přičemž uvedená sloučenina se váže nebo aktivuje PPAR jiný než PPARy, podle patentového nároku 1, když touto látkou je antagonista.00 000 0 00 0 00 0 00 0 000 0000 • 0 •0000 000 00 « 0 • 0
- 6. Použití sloučeniny, která je aktivátorem nebo ligandem peroxisomálním proliferátorem-aktivováného receptoru, jiného než PPARy, nebo farmaceuticky přijatelného derivátu uvedeného aktivátoru nebo ligandu, ve výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi kostní choroby, přičemž uvedená sloučenina se váže nebo aktivuje PP AR jiný než PPARy, podle patentového nároku 5, když kostní chorobou je Pagetova choroba.
- 7. Použití sloučeniny, která je aktivátorem nebo ligandem peroxisomálním proliferátorem-aktivovaného receptoru, jiného než PPARy, nebo farmaceuticky přijatelného derivátu uvedeného aktivátoru nebo ligandu, ve výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi kostní choroby, přičemž uvedená sloučenina se váže nebo aktivuje PP AR jiný než PPARy, podle patentového nároku 1, když touto látkou je fibrát.
- 8. Použití sloučeniny, která je aktivátorem nebo ligandem peroxisomálním proliferátoremaktivovaného receptoru, jiného než PPARy, nebo farmaceuticky přijatelného derivátu uvedeného aktivátoru nebo ligandu, ve výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi kostní choroby, přičemž uvedená sloučenina se váže nebo aktivuje PP AR jiný než PPARy, podle patentového nároku 7, když toto látkou je fenofibrát nebo benzofibrát.
- 9. Použití sloučeniny, která je aktivátorem nebo ligandem peroxisomálním proliferátorem-aktivovaného receptoru, jiného než PPARy, nebo farmaceuticky přijatelného derivátu uvedeného aktivátoru nebo ligandu, ve výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi kostní choroby, přičemž uvedená sloučenina se váže nebo aktivuje PP AR jiný než PPARy, podle patentového nároku 1, když touto látkou je derivát N-(2-benzoylfenyl)-L-tyrosinu.
- 10. Použití sloučeniny, která je aktivátorem nebo ligandem peroxisomálním proliferátorem-aktivovaného receptoru, jiného než PPARy, nebo farmaceuticky přijatelného derivátu uvedeného aktivátoru nebo ligandu, ve výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi kostní choroby, přičemž uvedená sloučenina se váže nebo aktivuje PPAR jiný než PPARy, podle patentového nároku 1, když touto látkou je PGAi, PGA2 nebo sesamin.
- 11. Použití sloučeniny, která je aktivátorem nebo ligandem peroxisomálním proliferátoremaktivovaného receptoru, jiného než PPARy, nebo farmaceuticky přijatelného derivátu uvedeného aktivátoru nebo ligandu, ve výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi kostní * · · « ··· ·« 9·94 4 4444 4 choroby, přičemž uvedená sloučenina se váže nebo aktivuje PP AR jiný než PPARy, podle patentového nároku 1, kde touto látkou je:3-{4-[2-(2-benzoxyazolylmethylamino)ethoxy]benzen}-2-(2S)-(2,2,2-trifluorethoxy) propanová kyselina; kyselina dokosahexaenová; LY 171 883; kyselina linoleová; kyselina olejová; kyselina palmitová; ethylester kyseliny 2-(p-chlorfenoxy)-2-methylpropionové; kyselina eikosatetraenová; 8(S)-hydroxy-6,8,l 1,14-eikosatetraenová kyselina; methylpalmitát; Wy-14 643 - 4-chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinylthio octová kyselina; nafenopin - 2-methyl-2[p-(l,2,3,4-tetrahydro-l-naftyl)fenoxy] propionová kyselina; kyselina klofíbrová - 2-([p]-chlorfenoxy)-2-methyl-propionová kyselina; MK-571- (+-)3 - [({3 -[2-(7-chlor-2-chinolinyl)ethenyl] -fenyl} {[3 -(dimethylamino)-3 oxopropyl]thio}methyl-(thio) propanová kyselina; PGJ(2)- prostaglandin J2; A(12)PGJ(2)A(12)prostaglandin J2; 15-deoxy-A(12,14)-PGJ(2)- 15-deoxy-A(12,14)-prostaglandin J2; PD 19 559; konjugovaná kyselina linoleová; karbaprostacyklin; kyselina 9hydroxyoktadekadienová; KRP-297; Iloprost; L 783 483; kyselina cis-6-oktadecenová; kyselina elaidová; kyselina eruková; L 165 461; L 796 449; L 165 041; GW 2433; GW 1929; GW 2331; 2-brompalmitát; heptyl-4-yn-VPA- kyselina heptyl-4-yn-2propylpentanová; hexyl-4-yn- VPA- (kyselina hexyl-4-yn-2-propylpentanová; methylpalmitát; 4-[3-(2-propyl-3-hydroxy-4-acetylfenoxy)propyloxy] fenoxyoctová kyselina; 3-chlor-4-{3-[2-propyl-3-hydroxy-4-(l -hydroxyliminopropyl)-fenoxy]propylthio} fenyloctová kyselina; 3-chlor-4-[3-(3-(3-ethyl-7-propyl-benz-[4,5] isoxazoloxyjpropylthio] fenyloctová kyselina; 3-chlor-4-[3-(2-propyl-3-trifluormethyl-6-benz-[4,5]isoxazoloxy)propylthio] fenyloctová kyselina; 4-(2-acetyl-6-hydroxyundecyl) skořicová kyselina; 3-chlor-4-[3-(3-fenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propylthio] fenyloctová kyselina nebo 3-propyl-4-[3-(3-trifluormethyl-7-propyl-6-benz[4,5]-isoxazoloxy)propylthio] fenyloctová kyselina.
- 12. Použití sloučeniny, která je aktivátorem nebo ligandem peroxisomálním proliferátoremaktivovaného receptoru, jiného než PPARy, nebo farmaceuticky přijatelného derivátu uvedeného aktivátoru nebo ligandu, ve výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi kostní choroby, přičemž uvedená sloučenina se váže nebo aktivuje PP AR jiný než PPARy, podle kteréhokoliv předcházejícího patentového nároku, kde tento derivát je prekursorem léčiva, solí nebo esterem.
to toto 9 ·· • to • to toto to • to t • to to to • to toto • · • • • ♦ • « to to t · to • ♦ • • to · ·· ··· • to ·♦·» - 13. Použití sloučeniny, která je aktivátorem nebo ligandem peroxisomálním proliferátoremaktivováného receptoru, jiného než PPARy, nebo farmaceuticky přijatelného derivátu uvedeného aktivátoru nebo ligandu, ve výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi kostní choroby, přičemž uvedená sloučenina se váže nebo aktivuje PPAR jiný než PPARy, podle kteréhokoliv předcházejícího patentového nároku 1, kde uvedenou kostní chorobou je: osteoporosa; Pagetova choroba; imperfektní osteogenese; hypofosfatasie; hyperparathyroidismus; hluchota; othodontické abnormality nebo rakoviny, které vedou ke hyperkalcemii, zvláště myelom.
- 14. Způsob skríninku látek, které ovlivňují aktivitu transkripční ch faktorů PPAR, vyznačující se tím, že se (i) připraví kultura kostních buněk, (ii) tyto kostní buňky se vystaví účinku látky, která je schopna ovlivnění aktivity nejméně jednoho faktoru transkripce PPAR (iii) a sleduje se účinek této látky na kapacitu tvorby kosti kultu iii a sleduje se účinek této látky na kapacitu tvorby kosti buněčné kultury.
• ** 0 • V 0« 00 ·· · • · « • • 0 0 • · ·· • · • • • • i · · • 0 « ·· 0 0 0·· 4 0 • • • 0 0 0 • •0 0
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0003310.0A GB0003310D0 (en) | 2000-02-15 | 2000-02-15 | Bone formation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20022741A3 true CZ20022741A3 (cs) | 2003-03-12 |
Family
ID=9885521
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20022741A CZ20022741A3 (cs) | 2000-02-15 | 2001-02-15 | Ovlivňování tvorby kostí |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20030139372A1 (cs) |
| EP (1) | EP1259233A1 (cs) |
| JP (1) | JP2003522787A (cs) |
| KR (1) | KR20020093808A (cs) |
| CN (1) | CN1430512A (cs) |
| AU (1) | AU3212101A (cs) |
| BR (1) | BR0108344A (cs) |
| CA (1) | CA2399810A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20022741A3 (cs) |
| GB (1) | GB0003310D0 (cs) |
| HK (1) | HK1049618A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0204511A3 (cs) |
| IL (1) | IL151243A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02007901A (cs) |
| NO (1) | NO20023837L (cs) |
| NZ (1) | NZ520764A (cs) |
| WO (1) | WO2001060355A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200206318B (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6716842B2 (en) | 2002-04-05 | 2004-04-06 | Warner-Lambert Company, Llc | Antidiabetic agents |
| KR20060022668A (ko) * | 2003-05-28 | 2006-03-10 | 에자이 가부시키가이샤 | 고급지방산 유도체 함유 조성물 및 음식물 |
| MXPA05013637A (es) * | 2003-08-13 | 2006-02-24 | Chiron Corp | Inhibidores gsk-3 y usos de los mismos. |
| DE602004028500D1 (de) * | 2003-09-19 | 2010-09-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyessigsäuren und analoga |
| EP1667964B1 (en) * | 2003-09-19 | 2009-07-22 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs |
| JPWO2006126541A1 (ja) * | 2005-05-27 | 2008-12-25 | 塩野義製薬株式会社 | ビタミンｋ類含有医薬組成物 |
| NO20053517L (no) * | 2005-07-18 | 2007-01-19 | Thia Medica As | Anvendelse av lipidsenkende midler |
| AU2008338963A1 (en) * | 2007-12-13 | 2009-06-25 | Sri International | PPAR-delta ligands and methods of their use |
| US8168675B2 (en) * | 2008-01-02 | 2012-05-01 | Marin Bio Co., Ltd. | Compositions and methods for treating neurodegenerative diseases |
| WO2010137944A1 (en) | 2009-05-27 | 2010-12-02 | N.V. Nutricia | Treatment of hypercalcaemia |
| JP2015517087A (ja) * | 2012-02-15 | 2015-06-18 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ | 骨障害を評価するための手段及び方法 |
| US9763911B2 (en) | 2013-12-12 | 2017-09-19 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Prostacyclin compositions for regulation of fracture repair and bone formation |
| CN105327333B (zh) * | 2015-10-30 | 2018-09-07 | 大连大学 | 可促进牙种植体周围成骨的口腔施用组合物及其制剂 |
| CN110433156A (zh) * | 2019-08-27 | 2019-11-12 | 成都元素平衡生物科技有限公司 | 芝麻素在成骨分化中的新应用 |
| US20220331267A1 (en) * | 2019-09-05 | 2022-10-20 | Rush University Medical Center | Methods and compositions for treatment of demyelinating disorders |
| CN111789833A (zh) * | 2020-08-31 | 2020-10-20 | 苏州大学 | 2-溴棕榈酸在制备防治骨丢失相关疾病的药物中的应用 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5312814A (en) * | 1992-12-09 | 1994-05-17 | Bristol-Myers Squibb Co. | α-phosphonocarboxylate squalene synthetase inhibitors |
| EP0783888A1 (en) * | 1995-12-26 | 1997-07-16 | Sankyo Company Limited | Use of troglitazone and related thiazolidinediones in the manufacture of a medicament for the treatment and prophylaxis of osteoporosis |
| JPH09295936A (ja) * | 1996-04-30 | 1997-11-18 | Kowa Techno Saac:Kk | 人工透析患者の骨疾患治療用外用剤 |
| US5804210A (en) * | 1996-08-07 | 1998-09-08 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Methods of treating animals to maintain or enhance bone mineral content and compositions for use therein |
| US5925657A (en) * | 1997-06-18 | 1999-07-20 | The General Hospital Corporation | Use of PPARγ agonists for inhibition of inflammatory cytokine production |
| WO1999024032A1 (en) * | 1997-11-10 | 1999-05-20 | Novo Nordisk A/S | Transdermal delivery of 3,4-diarylchromans |
| GB9824614D0 (en) * | 1998-11-11 | 1999-01-06 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
-
2000
- 2000-02-15 GB GBGB0003310.0A patent/GB0003310D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-02-15 EP EP01904207A patent/EP1259233A1/en not_active Withdrawn
- 2001-02-15 IL IL15124301A patent/IL151243A0/xx unknown
- 2001-02-15 US US10/203,695 patent/US20030139372A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-15 MX MXPA02007901A patent/MXPA02007901A/es unknown
- 2001-02-15 CZ CZ20022741A patent/CZ20022741A3/cs unknown
- 2001-02-15 CN CN01807911A patent/CN1430512A/zh active Pending
- 2001-02-15 AU AU32121/01A patent/AU3212101A/en not_active Abandoned
- 2001-02-15 HU HU0204511A patent/HUP0204511A3/hu unknown
- 2001-02-15 KR KR1020027010501A patent/KR20020093808A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-02-15 WO PCT/GB2001/000626 patent/WO2001060355A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-02-15 BR BR0108344-9A patent/BR0108344A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-02-15 NZ NZ520764A patent/NZ520764A/en unknown
- 2001-02-15 CA CA002399810A patent/CA2399810A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-15 JP JP2001559453A patent/JP2003522787A/ja not_active Abandoned
-
2002
- 2002-08-07 ZA ZA200206318A patent/ZA200206318B/xx unknown
- 2002-08-14 NO NO20023837A patent/NO20023837L/no not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-03-10 HK HK03101711.3A patent/HK1049618A1/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB0003310D0 (en) | 2000-04-05 |
| HUP0204511A2 (en) | 2003-05-28 |
| WO2001060355A1 (en) | 2001-08-23 |
| CN1430512A (zh) | 2003-07-16 |
| US20030139372A1 (en) | 2003-07-24 |
| HUP0204511A3 (en) | 2004-11-29 |
| BR0108344A (pt) | 2003-03-11 |
| HK1049618A1 (zh) | 2003-05-23 |
| ZA200206318B (en) | 2003-11-07 |
| CA2399810A1 (en) | 2001-08-23 |
| EP1259233A1 (en) | 2002-11-27 |
| AU3212101A (en) | 2001-08-27 |
| JP2003522787A (ja) | 2003-07-29 |
| MXPA02007901A (es) | 2004-09-10 |
| NO20023837D0 (no) | 2002-08-14 |
| NO20023837L (no) | 2002-10-14 |
| NZ520764A (en) | 2004-05-28 |
| KR20020093808A (ko) | 2002-12-16 |
| IL151243A0 (en) | 2003-04-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20022741A3 (cs) | Ovlivňování tvorby kostí | |
| Xi et al. | IGF-I and IGFBP-2 stimulate AMPK activation and autophagy, which are required for osteoblast differentiation | |
| US5770609A (en) | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies | |
| CA2223595C (en) | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues | |
| AU2003268260B2 (en) | Agents and methods for enhancing bone formation | |
| US20090202660A1 (en) | Agents and Methods for Osteogenic Oxysterols Inhibition of Oxidative Stress on Osteogenic Cellular Differentiation | |
| JP2009512422A (ja) | 骨形成及び抗脂肪細胞形成オキシステロール類 | |
| EP1814582A1 (en) | A method of reducing drug-induced adverse side effects in a patient | |
| US20090281184A1 (en) | Pharmaceutical for prevention and treatment of ophthalmic disease induced by in-crease in vasopermeability | |
| JP2001515864A (ja) | 非天然ｆｐ選択的作用薬を使用した骨体積増加方法 | |
| US7094550B2 (en) | Method to determine TGF-beta | |
| CA2163118C (en) | Aurintricaboxylic acid fractions and analogues with anti-angiogenic activity and methods of use | |
| JP2002527393A (ja) | 骨吸収阻害方法 | |
| US20040171692A1 (en) | Modulation of bone formation | |
| JPH11502862A (ja) | 腎機能障害患者における燐酸塩過剰血症予防のための１９−ノル−ビタミンｄ化合物の使用 | |
| JP2012072095A (ja) | 骨形成促進剤 | |
| EP1465627B1 (en) | DOSING REGIMEN FOR PPAR&minus;GAMMA ACTIVATORS | |
| JP2002527386A (ja) | 骨形成調節方法 | |
| KR100944397B1 (ko) | 데커시놀을 유효 성분으로 포함하는 비만 예방 및 치료용조성물 | |
| EP1328277B1 (en) | Bisphosphonic compounds for strengthening of cortical bone | |
| Erkılıc et al. | Pathological and biochemical investigation of the effects of L-carnitine and gemfibrozil on peroxisome proliferator activated receptors (PPARS) and lipidosis in rabbits on a high-fat diet | |
| Tunca et al. | The effects of gemfibrozil and ovariectomy on the peroxisome proliferator activated receptors (PPARs) in mice with experimentally induced obesity | |
| KR20210051381A (ko) | Thrap3을 유효성분으로 포함하는 대사성 질환 치료용 조성물 | |
| JP2001515863A (ja) | 骨体積増加方法 | |
| Anusree | Punicic acid, a partial PPAR gamma agonist, enhances insulin sensitivity in 3T3-L1 adipocytes by safeguarding mitochondria and ameliorating inflammation |