JP2003522787A - 骨形成の調整 - Google Patents

骨形成の調整

Info

Publication number
JP2003522787A
JP2003522787A JP2001559453A JP2001559453A JP2003522787A JP 2003522787 A JP2003522787 A JP 2003522787A JP 2001559453 A JP2001559453 A JP 2001559453A JP 2001559453 A JP2001559453 A JP 2001559453A JP 2003522787 A JP2003522787 A JP 2003522787A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
acid
bone
use according
activator
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Abandoned
Application number
JP2001559453A
Other languages
English (en)
Inventor
スカット、アンドリュー
スティル、カレン
Original Assignee
ユニヴァーシティー オヴ シェフィールド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ユニヴァーシティー オヴ シェフィールド filed Critical ユニヴァーシティー オヴ シェフィールド
Publication of JP2003522787A publication Critical patent/JP2003522787A/ja
Abandoned legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/201—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having one or two double bonds, e.g. oleic, linoleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Abstract

(57)【要約】 骨疾患の治療および予防のための薬剤の製造における、ＰＰＡＲγ以外のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の活性化因子またはリガンドの、あるいは前記活性化因子またはリガンドの製薬上許容可能な誘導体の使用は、初めて、骨同化を可能にし、骨沈着増大の恩恵を得る状態の骨沈着を強化する。また逆に、骨沈着の抑制および／または遅延となる場合も容易になる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、治療におけるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）
の活性を調整する作用物質の使用、ならびにこのような作用物質のためのアッセ
イに関する。
【０００２】 哺乳類骨格は、例えば支持の提供、内部臓器の保護、ならびに動物が動くこと
ができるよう作働的に機能する筋肉および腱の付着のための部位の提供といった
多数の機能を提供する。骨は、成長および発達中に絶えず再吸収され、置き換え
られ、そしてリモデリングされている生きた組織である。これは、骨格の成長が
哺乳類の種々の器官系の成長および発達と調和的に働かされねばならない場合、
哺乳類の発達段階中に特に広く用いられる。成人骨格が形成される場合、その機
能が適切に維持されるのを保証するための不変の維持を要する。
【０００３】 骨組織の沈着、再吸収および／またはリモデリングは、特殊化され、骨芽細胞
として既知の同化細胞（骨組織沈着に関与）および破骨細胞として既知の異化細
胞（骨組織の再吸収および／またはリモデリングに関与）により着手される。こ
れらの特殊化細胞の活性は、成長および発達中に変化する。正常初期ヒト発達中
は、新しい骨組織は古い骨が再吸収されるよりも速く形成されて、骨はより大き
く、重く且つより密になる。完全に発達したヒト成人では、ピーク骨密度質量は
２０代後半に達成される。しかしながらその後の人生において、破骨細胞活性は
骨芽細胞の活性を上回り、骨密度の低減を生じ、したがって骨質量の低減を引き
起こす。
【０００４】 異常骨形成を引き起こし、そして初期発達中および／または後半生において重
症結果を引き起こしうる多数の症状が存在する。この種類の疾患としては、骨粗
鬆症、大理石骨病、低ホスファターゼ血症、骨形成不全、パジェット病、難聴お
よび癌の結果としての高カルシウム血症が挙げられる。
【０００５】 飛びぬけて最も一般的な骨疾患は、骨粗鬆症である。骨粗鬆症は、骨格が典型
的には脊椎、手首または股関節の骨折を受け易くなるようにさせる骨組織の構造
的完全性の希薄化および損失を特徴とする疾患である。２０億人までの人々が世
界中で骨粗鬆症に罹患し、欧州、米国および日本において毎年７００，０００人
の人々が股関節骨折を蒙っている。これらのうち、２０％が６ヶ月以内に死亡し
、そして５０％が完全な個々のライフスタイルに戻らない。
【０００６】 女性は骨粗鬆症に一層罹り易いが、しかし他の関与因子としては、痩せている
および／または小柄であること、年齢、西洋人であること、ならびに遺伝因子が
挙げられる。さらに、異常ホルモンレベル（例えば女性における低エストロゲン
レベル、男性における低テストステロンレベル）ならびにカルシウムおよび／ま
たはビタミンＤの欠乏も関与し得る。これらは制御不可能であるが、しかし制御
可能因子としては、座りがちなライフスタイルを有すること、早期閉経、神経性
食欲不振または過食症、無月経、ある種の治療薬（例えばコルチコステロイド、
鎮痙剤）、喫煙およびアルコール乱用が挙げられる。予防手段としては、運動、
食餌中の十分なカルシウムの供給の確保、ならびにビタミンＤサプリメントの供
給が挙げられる。
【０００７】 その他の物質は、成体動物に投与され場合、骨形成を刺激することが示されて
おり、これらの例としては、上皮小体ホルモン（ＰＴＨ）、プロスタグランジン
Ｅ2（ＰＧＥ2）および１，２５−（ＯＨ）2−ビタミンＤ3［１，２５−（ＯＨ） 2 −Ｄ3］が挙げられる。しかしながらこれらは全て、それらの臨床的使用を制限
する副作用を伴う。例えばＰＧＥ2は、自然流産、下痢および循環虚脱に関連し
、一方、１，２５−（ＯＨ）2−Ｄ3は高カルシウム血症を引き起こして、腎石灰
化を生じ得るし、注射により投与されねばならないＰＴＨは、軽度の高カルシウ
ム血症を引き起こし得る。ラロキシフェンおよびアレンドロネートはともに有用
であるが、しかし副作用、例えば顔面潮紅、深在静脈血栓症、腹部または筋骨格
痛、吐気、胸やけまたは食道過敏を伴う。
【０００８】 ホルモン代償療法（ＨＲＴ）は、閉経後骨粗鬆症の治療のために用いられてき
たが、しかしエストロゲンおよびカルシトニン（ＨＲＴの構成成分）はともに、
危険性および／または副作用を伴う。エストロゲンは子宮内膜癌の危険を増大し
得る一方で、カルシトニンは顔面および手の潮紅、排尿増大、悪心および皮膚発
疹を引き起こしてしまう。
【０００９】 骨粗鬆症の治療のための既存の治療は、骨沈着を促し、または過剰骨再吸収を
抑制するのに有効であるが、しかしそれらの臨床的使用を制限する許容不可能な
副作用を有する、ということは明らかである。さらに有効療法が依然として必要
とされている。
【００１０】 異常骨形成を生じるもうひとつの疾患は、パジェット病である。これは、典型
的には骨の拡大および変形を生じ、これが骨を弱くして、骨折増大、骨疼痛およ
び関節炎を生じ得る。パジェット病の関連症状は難聴である．パジェット病の原
因はあまり明らかに限定されていない。患者の４０％までが障害の陽性家族歴を
有するが、しかしデータはまた、パジェット病に関するウイルス病因説も支持す
る。骨粗鬆症の場合と同様に、パジェット病の症状を改善するための療法として
は、運動、ならびにカルシトニンまたはビスホスホネートの投与が挙げられる。
【００１１】 上皮小体機能亢進症は、骨の損失を生じ得るホルモン性症状であり、上皮小体
が過活性になり、多すぎる上皮小体ホルモンを産生するようになった場合に起こ
る。ＰＴＨは骨からのカルシウムの放出を促し、食物からのカルシウムの吸収を
調節する。上皮小体機能亢進症に伴う症状としては嗜眠、疲労、筋肉脆弱、関節
痛および便秘が挙げられ、そしてカルシウムの高血清レベルは腎臓におけるカル
シウム沈着をも生じ、これは結石を生じ得る。この疾患の原因は、目下不明であ
る。治療は、典型的には１つまたはそれ以上の上皮小体の除去によるが、しかし
これは、不可逆的で且つ治療不可能である上皮小体機能低下症をもたらし得る。
【００１２】 骨形成不全（ＯＩ）は、脆弱な骨を特徴とする疾患であり、コラーゲンを産生
する骨組織の能力の異常または低減に起因する。異なる種類は、種々の重症度お
よび作用を有し、最も軽症の種類は、骨折に対する素因、脊柱彎曲傾向、脆い歯
および難聴を特徴とする。治癒は未知であり、治療は、症状を最小限にし、骨折
の可能性を低減するための物理療法による。特に成長中の小児においてビスホス
ホネートに関して有望な結果が報告されているが、しかしこれらの試みは未だ盲
検化またはプラセボ対照化されていない。
【００１３】 低ホスファターゼ血症と呼ばれる関連の遺伝的に受け継がれた障害は、ＯＩと
共通した多数の症状を有する。この疾患の重症例では、個体は子宮中で骨格を形
成できず、死産である。より軽症の症例、例えば歯牙低ホスファターゼ症では、
当該疾患は歯の早発性損失により明白になる。低ホスファターゼ血症のための治
療はない。
【００１４】 その他の症状も骨形成に関する間接的結果を有し得る。特に重要なのは癌であ
り、これは低カルシウム血症を、これに続いて脆弱骨を生じ得る。
【００１５】 ペルオキシソーム増殖因子(proliferator)活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、核中
に位置するホルモン受容体の一群であり、これらは脂質ホメオスタシスに関与す
る遺伝子の発現を制御している。ＰＰＡＲは、ペルオキシソームの複製、ならび
にペルオキシソーム内に含入される酵素の発現増大を介して脂肪酸を代謝するそ
れらの能力を促進する多数の化合物に応答することが示されている。
【００１６】 ＰＰＡＲαは、特性化されたこのファミリーの最初のメンバーであり（Issema
n & Green (1991), Nature, 347:645-650）、ペルオキシソームβ−酸化に関与
する遺伝子の発現を刺激する多数の媒質および長鎖脂肪酸により活性化される。
ＰＰＡＲαは上流ＤＮＡエンハンサーエレメントにより脂質代謝にその作用を及
ぼし、またレチノイドＸ受容体とヘテロ二量体を形成することが示されており（
Kliewer et al.(1992), Nature, 358:771-774）、この複合体はエンハンサーエ
レメントを結合し、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ転写を活性化することが示されてい
る。
【００１７】 ＰＰＡＲαの同定以来、ＰＰＡＲファミリーの他のメンバーが同定されており
、これには、例えばＰＰＡＲγ（Kliewer et al., Pro. Nat. Acad. Sci. USA,
91:7355-7359）およびＰＰＡＲδ（Lim H., et al.,(1999), Cyclo-oxygenase-2
-derived prostacyclin mediates embryo implantation in the mouse via PPAR
δ）が挙げられる。これらのＰＰＡＲ相同体の各々は、ＰＰＡＲ遺伝子特異的転
写を介してペルオキシソーム複製／活性を誘導可能な多数の化合物を結合するこ
とが示された。
【００１８】 ＰＰＡＲ相同体を結合することが示された作用物質の多くは、治療における可
能性を有することが示されている。例えばＷＯ９９／３２４６５は、ＰＰＡＲα
、δおよび／またはγを結合し、そして糖尿病、高血糖症、高脂血症、アテロー
ム硬化症または肥満症の治療または予防に有用であり得るアリールチアゾリジン
ジオン誘導体を記載する。
【００１９】 一般的なＰＰＡＲアゴニストに加えて、特定のＰＰＡＲ転写因子を特異的に活
性化すると主張される多数の特異的作用物質が同定されている。例えばＷＯ９７
／３６５７９は、肥満症の治療に実用性を有するＰＰＡＲαアゴニストを開示す
る。ＷＯ９７／２８１４９は、高密度リポタンパク質血漿レベルを上げ、それに
よりアテローム硬化性心臓血管性疾患の進行を阻止するのに有用なＰＰＡＲδア
ゴニストである化合物を開示する。ＵＳ−Ａ−５９２５６５７は、典型的に慢性
関節リウマチに関連した炎症応答に関連するサイトカイン産生の抑制におけるＰ
ＰＡＲγアゴニストの使用を開示する。
【００２０】 ＷＯ９９／１０５３２は、ＰＰＡＲ相同体の活性の調節に用途を有し得る作用
物質を同定するためのＰＰＡＲアゴニストおよびＰＰＡＲアンタゴニストの両方
を同定するためのさらなる方法を開示する。
【００２１】 ＥＰ−Ａ−７８３８８８は、骨粗鬆症の治療および予防のための薬剤の製造に
おけるトログリタゾンおよび関連チアゾリジンジオンの使用を開示するが、しか
し骨組織における同化活性は実証されていない。
【００２２】 ＷＯ００／２７８３２は中間文書であり、骨粗鬆症の治療に用いられ得るＰＰ
ＡＲγアンタゴニストを開示する。
【００２３】 ＷＯ００／２３４５１は中間文書であり、ＰＰＡＲにより仲介される症状、特
に低脂血症および糖尿病の治療および／または予防における置換三環性化合物を
開示する。
【００２４】 ＪＰ−Ａ−２０２２２２６は、骨芽細胞に及ぼすポジティブ作用を立証するこ
とにより、骨疾患の治療におけるプロスタグランジンＤおよびＪ類似体の使用を
開示する。ＰＰＡＲに及ぼすいかなる作用についても記述はない。
【００２５】 ＷＯ００／１８２３４は中間文書であり、腫瘍治療のための治療薬としての組
合せにおけるＰＰＡＲγアゴニストとしてのチアゾリジンジオンを開示する。腫
瘍は低減されたが、しかし骨同化活性は示されなかった。
【００２６】 Okazaki等（Endocrinology, (1999), 140(11):5060-5）は、骨髄ストロマ細胞
（ＢＭＳＣ）からの破骨細胞の形成をin vitroで抑制するチアゾリジンジオン化
合物（ＰＰＡＲγアゴニスト）の一群の関与を報告する。チアゾリジンジオンに
曝露されたＢＭＳＣは、脂肪細胞の形成を誘導し、破骨細胞形成を抑制する。
【００２７】 骨芽細胞形成を犠牲にしての脂肪細胞の分化におけるＰＰＡＲアゴニストの関
与は、Johnson等（Endocrinology (1999), 140(7), p3245）に記載されている。
骨芽細胞および脂肪細胞はともに骨髄間充織幹細胞から生じ、一方の生成促進は
、他方の生成を抑制する。グルココルチコイド受容体は前骨芽細胞活性を有する
ことが示されているが、しかしＰＰＡＲリガンドはここでは、脂肪細胞分化を促
すことが示される。
【００２８】 Johnson等は、骨芽細胞株であるＭＢ−１．８細胞に及ぼすＰＰＡＲγアゴニ
ストであるＴＺＤ［５−（４−｛［Ｎ−メチル−Ｎ（２−ピリジル）−アミノ］
エトキシ｝ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン］の、デキサメタソン（グ
ルココルチコイド）と組合せた作用を記載する。ＭＢ−１．８細胞は、ＴＺＤに
曝露されると、脂肪細胞脂肪酸タンパク質の発現を増強しながら、アルカリ性ホ
スファターゼ活性と、骨芽細胞関連遺伝子の発現との両方の低減を示した。デキ
サメタソンは、アルカリ性ホスファターゼおよび骨芽細胞遺伝子マーカー発現に
及ぼすＴＺＤの作用を妨害するが、しかし脂肪細胞脂肪酸タンパク質の発現を増
加させる。したがって繰り返しになるが、ＰＰＡＲアゴニストは骨芽細胞分化を
犠牲にして脂肪細胞分化を促すことが示される。
【００２９】 したがって、ＰＰＡＲの活性の主要領域は脂質ホメオスタシスにあるが、それ
らはまた骨代謝に及ぼす作用も有することができる、ということが確定された。
この作用は骨における幹細胞の分化に影響を及ぼすことによると思われ、陰性で
あることが示されただけであるが、この場合、活性化ＰＰＡＲは骨芽細胞を犠牲
にして脂肪細胞の形成に有利である。これは、ＰＰＡＲが脂質ホメオスタシスに
おいて活性であり、例えば今日までに研究されてきたプログリタゾンのようなＰ
ＰＡＲγアゴニストについて確かに言えることであるとすれば、少しも驚くべき
ことではない。
【００３０】 破骨細胞の数を低減し、それにより骨再吸収を遅延することができるが、例え
ば骨粗鬆症が診断されるまでには、患者はすでに骨質量の５０％を損失し得ると
いうことも示されており、さらなる破骨細胞の生成を阻止することによって得ら
れるような静止療法でなく、再生療法が必要とされている。
【００３１】 意外にも、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδは、脂質ホメオスタシスに関与するだ
けでなく、骨芽細胞による骨形成の調節にも関与し、そして適切に活性化された
場合には骨芽細胞活性を実際に増強する、ということをここにわれわれは見出し
た。
【００３２】 したがって第一の態様では、骨疾患の治療または予防のための薬剤の製造にお
ける、ＰＰＡＲγ以外のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の活性化因子ま
たはリガンド、あるいは前記活性化因子またはリガンドの製薬上許容可能な誘導
体の使用が提供される。
【００３３】 他の態様では、少なくとも１つの骨疾患の治療のための薬剤の製造における少
なくとも１つのＰＰＡＲ転写因子の活性を調整可能な少なくとも１つの作用物質
の使用が提供される。
【００３４】 「活性化因子(activator)」という用語は、本明細書中では、ＰＰＡＲを活性
化する物質を指すために用いられる。このような物質はＰＰＡＲを直接活性化し
てもよく、あるいはin vivoで代謝されてＰＰＡＲと結合することによりＰＰＡ
Ｒを活性化するためのリガンドを形成してもよい。
【００３５】 所定の物質は汎活性化因子(pan-activators)または汎アゴニスト(pan-agonist
s)であり、すべてのＰＰＡＲを活性化することができること、またこれらの物質
はそれ自体、必ずしも本受容体を結合するわけではないことが理解される。この
ような物質は、活性化ＰＰＡＲによってもたらされる骨芽細胞活性が、好ましく
は以下に記載される本発明のアッセイにより測定して正常より大きいならば、本
発明の範囲内に含まれる。本発明に用いるための好ましい汎アゴニストとしては
、リノール酸、リノレン酸およびアラキドン酸が挙げられる。
【００３６】 本発明の活性化因子またはリガンドの製薬上許容可能な誘導体は、所望に応じ
て用いられ得る、と理解される。このような誘導体は、リガンドまたは活性化因
子のプロドラッグ、塩またはエステルの形態をとってもよく、それ自体で活性で
あってもよい。好ましい塩は単純塩、例えば塩化物、硫酸塩または酢酸塩である
。好ましいエステルとしては、エチルおよびメチルエステルが挙げられるが、適
切なプロドラッグとしては本化合物のグリコシドが挙げられる。
【００３７】 少なくとも３つの型のＰＰＡＲ、即ちＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲ
δが存在することが理解される。このファミリー中にはさらなる受容体が存在し
てもよく、これらもまた本発明の範囲内に含まれる。
【００３８】 本発明に用いるための化合物は、ＰＰＡＲと結合するかまたはそれらを活性化
するものであり、それらがＰＰＡＲγ以外のまたはそれに加えて、ＰＰＡＲを結
合または活性化するならば、すべて本発明に包含されることが理解される。
【００３９】 本発明は本明細書中に開示されるような新規の化合物にまで及ぶことも理解さ
れる。
【００４０】 好ましい実施態様では、用いられる化合物はＰＰＡＲアンタゴニストであり、
パジェット病の治療に用いられ得る。
【００４１】 しかしながら、本発明に用いるための化合物は、ＰＰＡＲのアゴニストまたは
活性化因子であることが特に好ましい。ＰＰＡＲγ以外のＰＰＡＲに関するアゴ
ニストは骨芽細胞活性を促し、また患者が低減化または不十分な骨質量をこうむ
る症状、例えば骨粗鬆症の治療に有用である。従来の治療は静止的であるに過ぎ
なかったが、しかし本発明の本実施態様の化合物は骨を再生させる。
【００４２】 好ましい種類の化合物は、ＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲδを活性化するものであ
る。
【００４３】 フィブレートも好ましい。いくつかのフィブレートはＰＰＡＲγを活性化する
が、しかしフェノフィブレートはＰＰＡＲαに対するアゴニストであり、ベザフ
ィブレートはＰＰＡＲδに対するアゴニストである。これらの化合物のいずれも
、それぞれ好ましい。
【００４４】 アゴニストという用語は、ＰＰＡＲ転写因子の活性を促進可能な作用物質の全
般的群を指すことは、当業者には明らかである。したがってアンタゴニストとい
う用語の使用は、ＰＰＡＲ転写因子の転写活性を抑制可能な如何なる作用物質も
指す。
【００４５】 本発明のさらに別の好ましい実施態様では、アゴニストは、フィブレートまた
はＮ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｌ−チロシン誘導体である。ＰＰＡＲγア
ゴニストとして役立つだけであるグリタゾンは本発明の一部ではなく、グリタゾ
ンは、それらが他のＰＰＡＲに対するアゴニストまたはアンタゴニストとして役
立つ場合に好ましいだけである。
【００４６】 以下の作用物質はすべて、別々に好ましい： ３−｛４−［２−（２−ベンズオキサゾリルメチルアミノ）エトキシ］ベンゼ
ン｝−２−（２Ｓ）−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸；ドコ
サヘキサエン酸；ＬＹ１７１８８３；リノール酸；オレイン酸；パルミチン酸；
クロフィブレート；エイコサテトラエン酸；８（Ｓ）−ヒドロキシ−６,８,１１
,１４−エイコサテトラエン酸；メチルパルミテート；Ｗｙ−１４６４３（［４
−クロロ−６−（２，３−キシリジノ）−２−ピリミジニルチオ］酢酸）；ナフ
ェノピン｛２−メチル−２［ｐ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチ
ル）フェノキシ］プロピオン酸｝；クロフィブリン酸［２−（［ｐ］−クロロフ
ェノキシ）−２−メチルプロピオン酸］；ＭＫ−５７１（（＋−）−３−［（｛
３−［２−（７−クロロ−２キノリニル）エテニル］フェニル｝｛［３−（ジメ
チルアミノ）−３−オキソプロピル］チオ｝メチル）−（チオ）（プロパン酸）
）；ＰＧＪ（２）［プロスタグランジンＪ2］；△（１２）ＰＧＪ（２）［△（
１２）プロスタグランジンＪ2］；１５−デオキシ−△（１２，１４）−ＰＧＪ
（２）［１５−デオキシ−△（１２，１４）−プロスタグランジンＪ2］；ＰＤ
１９５５９；共役リノール酸；カルバプロスタサイクリン；９−ヒドロキシオク
タデカジエン酸；ＫＲＰ−２９７；イロプロスト；Ｌ７８３４８３；ペトロセリ
ン酸；エライジン酸；エルカ酸；リノレン酸；Ｌ１６５４６１：Ｌ７９６４４９
；Ｌ１６５０４１；ＧＷ２４３３；ＧＷ１９２９；ＧＷ２３３１；２ブロモパル
ミテート；ヘプチル−４−イン−ＶＰＡ（ヘプチル−４−イン−バルプロ酸）；
ヘキシル−４−イン−ＶＰＡ（ヘキシル−４−イン−バルプロ酸）；メチルパル
ミテート；４−［３−（２−プロピル−３−ヒドロキシ−４−アセチルフェノキ
シ）プロピルオキシ］−フェノキシ酢酸；３−クロロ−４−｛３−［２−プロピ
ル−３−ヒドロキシ−４−（１−ヒドロキシルイミノプロピル）フェノキシ］プ
ロピルチオ｝フェニル酢酸；３−クロロ−４−［３−（３−エチル−７−プロピ
ル−６−ベンズ［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ］フェニル酢
酸；３−クロロ−４−［３−（２−プロピル−３−トリフルオロメチル−６−ベ
ンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ］フェニル酢酸；４−
（２−アセチル−６−ヒドロキシウンデシル）桂皮酸；３−クロロ−４−［３−
（３−フェニル−７−プロピルベンゾフラン−６−イルオキシ）プロピルチオ］
フェニル酢酸；および３−プロピル−４−［３−（３−トリフルオロメチル−７
−プロピル−６−ベンズ［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ］フ
ェニル酢酸。
【００４７】 治療のための好ましい標的は、別々に、骨粗鬆症；パジェット病；骨形成不全
、低ホスファターゼ血症；上皮小体機能亢進症；難聴；歯科矯正異常；または高
カルシウム血症を引き起こす癌、特に骨髄腫である。
【００４８】 骨粗鬆症標的は、好ましくは閉経後骨粗鬆症、男性骨粗鬆症または、特にグル
ココルチコイドにより誘導されるホルモン誘導性骨粗鬆症である。
【００４９】 本発明はさらに、骨障害に罹り易いかまたは骨障害を有する哺乳類、好ましく
はヒトの治療方法であって、薬理学的有効量の本発明の活性化因子またはリガン
ドを投与することを包含する方法を意図する。
【００５０】 本発明はさらに、本明細書中に記載されるようなリガンドおよび活性化因子の
製剤処方物であって、特に治療的使用に関して従来開示されたことのない製剤処
方物を提供する。
【００５１】 治療用処方物は、如何なる適切な形態もとってもよく、そして如何なる製薬上
許容可能な単数または複数の担体も用いられてもよいことが理解される。これら
は、順にプロドラッグ、塩またはエステルの形態であり得る処方物中に用いられ
る化合物（単数または複数）の性質によっている。
【００５２】 適切な担体は単に水または食塩水であり得るが、しかし化合物は全身投与され
るのが一般的に好ましい。これは、例えば注射、経時放出性カプセル／錠剤、ま
たは経皮パッチによってもよい。これらの全てに関して適切な処方物は当業界で
周知であり、当業者には容易に明らかになるであろう。
【００５３】 本発明のさらに別の好ましい実施態様では、薬剤は少なくとも１つの担体およ
び／または賦形剤を含む。理想的には、担体または賦形剤は、活性のその好まし
い部位、一般的には骨組織に対する作用物質の安定性および／またはターゲッテ
ィングを調整するよう機能する。ターゲッティングのための適切な担体および／
または賦形剤は当業界で周知であり、これには選定細胞タイプによって区別可能
に発現されるポリペプチドに特異的な抗体；ならびにリポソーム、例えばいわゆ
るＳＴＥＡＬＴＨ（登録商標）リポソームが挙げられる。その他の適切なターゲ
ッティング物質は、リガンドまたは活性化因子を含むベジクル、リポソームまた
はミセル中に組入れられてもよく、関連ＰＰＡＲを活性化することが望ましい領
域に一般的に近接した、標的のためにリガンドまたは抗体を包含し得る。
【００５４】 抗体はポリクローナルまたはモノクローナルであり得るし、あるいは単にその
有効または等価部分（例えばＦＡＢ断片）を含み得ることが理解される。ヒト化
モノクローナル抗体あるいはその断片または等価物が特に好ましい。ヒト化モノ
クローナル抗体を製造するために用いられる方法は、当業界で周知である。
【００５５】 リポソームは、選定作用物質を封入する脂質ベースのベジクルであり、これは
次に患者に導入される。リポソームは、純性リン脂質またはリン脂質およびリン
グリセリドの混合物から製造される。典型的には、リポソームは２００ｎｍ未満
の直径で製造されて、それらを静脈内注射させ、肺毛管床を通させる。さらにリ
ポソームの生化学的性質は、血管膜を通した透過性を付与し、選定組織へのアク
セスを得る。リポソームは、比較的に短い半減期を有する。ポリエチレングリコ
ール（ＰＥＧ）で被覆されたリポソームを含むいわゆるＳＴＥＡＬＴＨ（登録商
標）リポソームが開発された。ＰＥＧ処理リポソームは、患者に静脈内投与され
ると、半減期の有意の増大を示す。
【００５６】 処方物は、所望に応じて、また所望された場合に、患者に適用され得る。いず
れの場合にも、熟練医師は、容易に有効用量およびレジメンを処方し得る。投与
される用量は、レシピエントの年齢、健康状態および体重、もしあれば同時治療
の種類、治療頻度ならびに所望の作用の性質に依存する。全身１日投与量の例は
、約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇである。普通は１回またはそれ以上の投与回数／
日で１日約１０ｍｇ〜１００ｍｇの活性化因子またはリガンドが、所望の結果を
得るために有効である。
【００５７】 骨同化薬剤の活性に関する細胞基準の理解の欠如の主な理由は、適切な方法で
これらの薬剤に応答する単一in vitroアッセイが目下存在しないことである。し
かしながら、新生仔ラット頭蓋冠器官培養と組合せて用いられた場合に骨同化剤
を予測し得る多数のアッセイを、われわれはここに開発した。
【００５８】 したがって本発明のさらなる態様によれば、ＰＰＡＲ転写因子の活性を調整す
る作用物質のスクリーニング方法であって、以下の： ｉ 骨形成細胞の培養物を提供すること、 ii 少なくとも１つのＰＰＡＲ転写因子の活性を調整可能な作用物質に骨形成
細胞を曝露すること iii 細胞培養物の骨形成能力に及ぼす作用物質の作用をモニタリングする こと、を包含する方法が提供される。
【００５９】 この種類のスクリーンは当業界で周知であるが、しかしＰＰＡＲ転写因子の活
性を調整する作用物質に関してスクリーニングするために用いられてこなかった
。例えばこれらの例としては、石灰化繊維芽細胞性コロニー形成単位アッセイ（
Scutt A. Bertram P. Bone marrow cells are targets for the anabolic actio
ns of prostaglandin E2 on bone: Induction of a transition from non-adher
ent to adherent osteoblast precursors. J. Bone and Mineral Res. 10:474-4
89, 1995）；非接着性ストロマ前駆体細胞培養スクリーン（Miao D, Scutt A. N
on-adherent stromal precursor cells are possible targets for bone anabol
ic agents. J Bone and Miner. Res. 23:S537, 1998）；ならびにコラーゲンの
生成をモニタリングするのに用いるための頭蓋冠コラーゲン合成スクリーン［Ch
yun Y.S., Raisz L.G., (1984) Stimulation of bone formation by prostaglan
din E2. Prostaglandins 27:97-103］が挙げられる。
【００６０】 本発明のさらに別の態様によれば、本発明のスクリーニング方法により得られ
る作用物質が提供される。
【００６１】 本発明を単に図示し、限定しない添付の図面において、特定の化合物の作用は
、それぞれアルカリ性ホスファターゼ活性、カルシウム取込みおよびコラーゲン
合成に関して示されており、最後の棒は、骨同化に及ぼす化合物の累積的および
確定的作用を示す。
【００６２】 以下の実施例で本発明をさらにここに説明するが、本発明はそれらに限定され
ない。
【００６３】 予備例 本化合物を試験する前に、アッセイを調製することが必要であった。用いた材
料およびアッセイの調製を以下に示す。
【００６４】 全骨髄細胞の調製 全骨髄細胞（ＢＭＣ）は、１２５ｇ雄のウィスターラットの脛骨および大腿骨
から得た。骨を無菌条件下で取り出し、全柔軟付着組織を取り出した。各骨の末
端を除去し、１８ゲージ注射針で反対端に孔を作り、細胞を遠心分離により単離
した（Dobson K.R., et al., Calcif. Tissue Int., 65:411-413(1999)）。ピペ
ッティングを繰り返すことによって、細胞を１０ｍｌのＤＭＥＭ（１２％のＦＣ
Ｓ、１ｘ１０-8Ｍのデキサメタソンおよび５０ｍｇ／ｍｌのアスコルビン酸を含
有）中に分散し、２０ゲージ注射針を通して細胞を強制的に排出することにより
単一細胞懸濁液を達成した。次に、下記のプロトコールで細胞を用いた。
【００６５】 繊維芽細胞コロニー形成単位培養物 全ＢＭＣまたは高密度非付着性ストロマ前駆体（ＮＡＳＰ）細胞培養中の繊維
芽細胞コロニー形成単位（ＣＦＵ−ｆ）の数を分析するために、１０6有核ＢＭ
Ｃまたは高密度ＮＡＳＰ細胞培養物からの非付着性細胞を、１２％のＦＣＳ、１
ｘ１０-8Ｍのデキサメタソンおよび５０μｇ／ｍｌのアスコルビン酸を含有する
ＤＭＥＭ中の５５ｃｍ2ペトリ皿上に撒いた。全ＢＭＣのＣＦＵ−ｆ分析の場合
、試験作用物質を培養期間の開始時に一旦付加した。ＮＡＳＰ細胞培養の場合、
試験作用物質は、ＮＡＳＰ細胞培養それ自体の開始時に付加し、ＣＦＵ−ｆアッ
セイのみを用いてＮＡＳＰ細胞培養中に作り出されるＣＦＵ−ｆの数を査定した
。培地を５日後に、その後週２回、取り替えた。培養物を１８日間維持し、その
後、細胞をＰＢＳで洗浄し、冷エタノールの付加により固定した。
【００６６】 固定後、Scutt & Bertram (J. Bone and Mineral Res. 10:474-489,1995)に記
載されているように、培養物をアルカリ性ホスファターゼ（ＡＰアーゼ）陽性、
カルシウム陽性、コラーゲン陽性および総コロニーに関して染色した。次にデジ
タルカメラを用いて培養物を写真撮影し、バイオイメージ「Intelligent Quanti
fier」画像分析ソフトウェア［Dobson K., et al.,A cost effective method fo
r the automatic quantitative analysis of fibroblastic-colony forming uni
ts with osteoblastic potential. Calcif. Tissue Int., 65: 166-172(1999)］
を用いてＡＰアーゼ陽性、カルシウム陽性、コラーゲン陽性および総コロニーを
定量した。
【００６７】 高密度ＮＡＳＰ細胞培養物 １２％のＦＣＳ、１ｘ１０-8Ｍのデキサメタソンおよび５０μｇ／ｍｌのアス
コルビン酸を含有する０．７５ｍｌのＤＭＥＭ中、２ｃｍ2ウエル当たり１．５
ｘ１０6細胞の密度で、ＢＭＣを培養した。試験される作用物質の溶液をウエル
に添加し、その後４日間培養した。次に上清中に存在するＮＡＳＰ細胞の数を、
ＣＦＵ−ｆ培養に関して前記したように定量した。これを実行するために、培養
を静かに撹拌し、非付着性細胞を含有する上清を５５ｃｍ2ペトリ皿に移した。
１２％のＦＣＳ、１ｘ１０-8Ｍのデキサメタソンおよび５０μｇ／ｍｌのアスコ
ルビン酸を含有する１０ｍｌのＤＭＥＭを添加し、ＣＦＵ−ｆ培養物について上
述したように、培養物をさらに維持した。
【００６８】 新生仔ラット頭蓋冠の器官培養 １日齢仔ラットを屠殺し、頭蓋冠（頭蓋骨枠（skull cases））を切開した。
次に頭蓋冠を矢状縫合に沿って切断して、胎仔当たり２つの半頭蓋冠を得た。３
５ｍｍ組織培養ウエル中、１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ，５０μｇ／ｍｌのアスコルビ
ン酸、６０μｇ／ｍｌのペニシリンおよび５０μｇ／ｍｌのストレプトマイシン
および１ｘ１０-8Ｍのデキサメタソンを含有する２ｍｌのＤＭＥＭ中で各骨を培
養した。２４時間後、培地を新鮮な培地と取り替えて、試験作用物質のいずれも
を付加し、組織をさらに４８時間培養した。
【００６９】 コラーゲン合成のアッセイ このアッセイにおいては、培養期間の終了時に２４時間、１０μＣｉの［3Ｈ
］プロリンを用いて各骨をパルス処理した。骨を、トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）、
アセトンおよびエーテルで連続的に洗浄し、次に乾燥させた。コラゲナーゼ消化
性タンパク質（ＣＤＰ）中への［3Ｈ］プロリンの取り込みを、Peterkofsky B.
およびDiegelmann R. (Biochemistry, 6:988-994, 1971)の方法により精製細菌
コラゲナーゼを用いて確定し、ｄｐｍとして表した。
【００７０】 実施例 ＰＧＥ2は、非酵素的にＡシリーズのプロスタグランジンに転換され得る（Neg
ushi N., et al., Lipid Mediators Cell Signalling 12, 443-448, 1995により
再検討されている）し、ＰＧＥ2の同化活性は、これらの代謝物質により仲介さ
れ得る。したがって、前記のアッセイにしたがってＰＧＡ1を調べて、これらの
アッセイのうち３つすべてにおいて、陽性応答を生じることが判明した。図１に
示した結果は、ＰＧＥ2により生成されたものに匹敵する大きさを有し、骨同化
活性を示す。
【００７１】 他の化合物に関する試験の結果から、それらが相互作用するＰＰＡＲにかかわ
らず、フィブレートファミリーの化合物はすべて、骨同化活性を有することが分
かる。例えばフェノフィブレート（図２）はＰＰＡＲαを結合するが、一方ベン
ザフィブレート（図３）はＰＰＡＲδを結合する。ともにＰＧＥ2の場合を上回
る活性を有する。
【００７２】 上に示したように、有力なＰＰＡＲδアゴニストであることが既知であるＰＧ
Ａ1は、コロニー数の有意の用量依存性増大を生じた。メチルパルミテートも刺
激を生じた。別のＰＰＡＲδアゴニストであるイロプロストも、ＰＧＡ1の場合
に匹敵する刺激を生じた。
【００７３】 ＰＰＡＲのすべてと結合することが既知であるリノール酸（図４）も、骨同化
活性を示した。
【００７４】 有用な活性を示す他の化合物は、ＰＧＡ2（図５）、オレイン酸（図６）およ
びセサミン（図７）であった。概して、有用な活性を示す化合物はＰＧＥ2の場
合と等価の活性を有するものと解釈されたが、本化合物を含有しない対照のもの
を上回る活性を有する如何なる化合物も、当該技術との比較において良好である
ことが理解される。
【００７５】 従来、最も活発な骨同化剤はＰＧＥ2であった。しかしながら、ＰＧＥ2受容体
が偏在性であるため、その使用は多数の重篤な合併症、例えば嘔吐、下痢、自然
流産および最も重篤なのは循環虚脱を生じる。しかしながらＰＧＥ2代謝物質Ｐ
ＧＡ1は、ＰＧＥ2と少なくとも同様に良好な活性レベルを示す。ＰＧＡ1は細胞
膜受容体と結合せず、そこでＰＧＥ2を用いて観察された副作用を生じると思わ
れない。
【００７６】 上述のように、骨同化活性に関して信頼できるように報告し得る単一アッセイ
はない。個々のアッセイは特定の推定骨同化剤を同定し得るが、しかし多数のメ
カニズムにより作用する多数の骨同化剤が存在するため、多くは依然として同定
されていない。ＣＦＵ−ｆおよびＮＡＳＰ細胞アッセイを新生仔ラット頭蓋冠器
官培養と組合せて用いることにより、擬陰性が最小限に低減されるので、骨同化
剤は信頼できるように同定され得る。
【図面の簡単な説明】
【図１】 ＰＧＡ1に関する棒グラフである。
【図２】 フェノフィブレートに関する棒グラフである。
【図３】 ベンザフィブレートに関する棒グラフである。
【図４】 リノール酸に関する棒グラフである。
【図５】 ＰＧＡ2に関する棒グラフである。
【図６】 オレイン酸に関する棒グラフである。
【図７】 セサミンに関する棒グラフである。
【手続補正書】
【提出日】平成１５年１月２９日（２００３．１．２９）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/5575 Ａ６１Ｋ 31/5575 Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 7/00 7/00 19/00 19/00 19/10 19/10 27/16 27/16 35/00 35/00 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｚ 33/50 33/50 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 2G045 BB14 BB20 BB51 CB01 GC22 4C084 AA17 ZA342 ZA512 ZA672 ZA962 ZA972 ZB262 4C086 AA02 CA01 DA03 MA01 MA04 ZA34 ZA51 ZA67 ZA96 ZA97 ZB26 4C206 AA02 DA04 DB06 DB25 DB43 KA01 MA01 MA04 MA13 MA20 ZA34 ZA51 ZA67 ZA96 ZA97 ZB26

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 骨疾患の治療および予防のための薬剤の製造における、ＰＰ
    ＡＲγ以外のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の活性化因子またはリガン
    ド、あるいは前記活性化因子またはリガンドの製薬上許容可能な誘導体である化
    合物の使用。
  2. 【請求項２】 前記活性化因子は、汎活性化因子である請求項１記載の活性
    化因子の使用。
  3. 【請求項３】 前記活性化因子は、リノール酸、リノレン酸またはアラキド
    ン酸である請求項２記載の使用。
  4. 【請求項４】 前記リガンドは、アゴニストである請求項１記載の使用。
  5. 【請求項５】 前記リガンドは、ＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲδのアゴニスト
    である請求項４記載の使用。
  6. 【請求項６】 前記物質は、ＰＧＥ2と等しいかまたはそれより大きい骨同
    化活性を有する前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
  7. 【請求項７】 前記物質は、アンタゴニストである請求項１記載の使用。
  8. 【請求項８】 前記骨疾患は、パジェット病である請求項７記載の使用。
  9. 【請求項９】 前記物質は、フィブレートである請求項１記載の使用。
  10. 【請求項１０】 前記物質は、フェノフィブレートまたはベザフィブレート
    である請求項９記載の使用。
  11. 【請求項１１】 前記物質は、Ｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｌ−チロ
    シン誘導体である請求項１記載の使用。
  12. 【請求項１２】 前記物質は、ＰＧＡ1、ＰＧＡ2またはセサミンである請求
    項１記載の使用。
  13. 【請求項１３】 前記物質は、３−｛４−［２−（２−ベンズオキサゾリル
    メチルアミノ）エトキシ］ベンゼン｝−２−（２Ｓ）−（２，２，２−トリフル
    オロエトキシ）プロパン酸；ドコサヘキサエン酸；ＬＹ１７１８８３；リノール
    酸；オレイン酸；パルミチン酸；クロフィブレート；エイコサテトラエン酸；８
    （Ｓ）−ヒドロキシ−６,８,１１,１４−エイコサテトラエン酸；メチルパルミ
    テート；Ｗｙ−１４６４３（［４−クロロ−６−（２，３−キシリジノ）−２−
    ピリミジニルチオ］酢酸）；ナフェノピン｛２−メチル−２［ｐ−（１，２，３
    ，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）フェノキシ］プロピオン酸｝；クロフィブ
    リン酸［２−（［ｐ］−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸］；ＭＫ
    −５７１（（＋−）−３−［（｛３−［２−（７−クロロ−２キノリニル）エテ
    ニル］フェニル｝｛［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル］チオ｝メ
    チル）−（チオ）（プロパン酸））；ＰＧＪ（２）［プロスタグランジンＪ2］
    ；△（１２）ＰＧＪ（２）［△（１２）プロスタグランジンＪ2］；１５−デオ
    キシ−△（１２，１４）−ＰＧＪ（２）［１５−デオキシ−△（１２，１４）−
    プロスタグランジンＪ2］；ＰＤ１９５５９；共役リノール酸；カルバプロスタ
    サイクリン；９−ヒドロキシオクタデカジエン酸；ＫＲＰ−２９７；イロプロス
    ト；Ｌ７８３４８３；ペトロセリン酸；エライジン酸；エルカ酸；リノレン酸；
    Ｌ１６５４６１：Ｌ７９６４４９；Ｌ１６５０４１；ＧＷ２４３３；ＧＷ１９２
    ９；ＧＷ２３３１；２ブロモパルミテート；ヘプチル−４−イン−ＶＰＡ（ヘプ
    チル−４−イン−バルプロ酸）；ヘキシル−４−イン−ＶＰＡ（ヘキシル−４−
    イン−バルプロ酸）；メチルパルミテート；４−［３−（２−プロピル−３−ヒ
    ドロキシ−４−アセチルフェノキシ）プロピルオキシ］−フェノキシ酢酸；３−
    クロロ−４−｛３−［２−プロピル−３−ヒドロキシ−４−（１−ヒドロキシル
    イミノプロピル）フェノキシ］プロピルチオ｝フェニル酢酸；３−クロロ−４−
    ［３−（３−エチル−７−プロピル−６−ベンズ［４，５］−イソキサゾールオ
    キシ）プロピルチオ］フェニル酢酸；３−クロロ−４−［３−（２−プロピル−
    ３−トリフルオロメチル−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プ
    ロピルチオ］フェニル酢酸；４−（２−アセチル−６−ヒドロキシウンデシル）
    桂皮酸；３−クロロ−４−［３−（３−フェニル−７−プロピルベンゾフラン−
    ６−イルオキシ）プロピルチオ］フェニル酢酸；または３−プロピル−４−［３
    −（３−トリフルオロメチル−７−プロピル−６−ベンズ［４，５］−イソキサ
    ゾールオキシ）プロピルチオ］フェニル酢酸である請求項１記載の使用。
  14. 【請求項１４】 プロドラッグ、塩またはエステルである前記請求項のいず
    れか一項に記載の誘導体の使用。
  15. 【請求項１５】 骨疾患は、骨粗鬆症；パジェット病；骨形成不全、低ホス
    ファターゼ血症；上皮小体機能亢進症；難聴；歯科矯正異常；または高カルシウ
    ム血症を引き起こす癌、特に骨髄腫である前記請求項のいずれか一項に記載の使
    用。
  16. 【請求項１６】 ＰＰＡＲ転写因子の活性を調整する作用物質のスクリーニ
    ング方法であって、以下の： ｉ 骨形成細胞の培養物を提供すること、 ii 少なくとも１つのＰＰＡＲ転写因子の活性を調整可能な作用物質に骨形成
    細胞を曝露すること、 iii 細胞培養物の骨形成能力に及ぼす作用物質の作用をモニタリングする こと、 を包含する方法。
JP2001559453A 2000-02-15 2001-02-15 骨形成の調整 Abandoned JP2003522787A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0003310.0 2000-02-15
GBGB0003310.0A GB0003310D0 (en) 2000-02-15 2000-02-15 Bone formation
PCT/GB2001/000626 WO2001060355A1 (en) 2000-02-15 2001-02-15 Modulation of bone formation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2003522787A true JP2003522787A (ja) 2003-07-29

Family

ID=9885521

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001559453A Abandoned JP2003522787A (ja) 2000-02-15 2001-02-15 骨形成の調整

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20030139372A1 (ja)
EP (1) EP1259233A1 (ja)
JP (1) JP2003522787A (ja)
KR (1) KR20020093808A (ja)
CN (1) CN1430512A (ja)
AU (1) AU3212101A (ja)
BR (1) BR0108344A (ja)
CA (1) CA2399810A1 (ja)
CZ (1) CZ20022741A3 (ja)
GB (1) GB0003310D0 (ja)
HK (1) HK1049618A1 (ja)
HU (1) HUP0204511A3 (ja)
IL (1) IL151243A0 (ja)
MX (1) MXPA02007901A (ja)
NO (1) NO20023837L (ja)
NZ (1) NZ520764A (ja)
WO (1) WO2001060355A1 (ja)
ZA (1) ZA200206318B (ja)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006126541A1 (ja) * 2005-05-27 2006-11-30 Shionogi & Co., Ltd. ビタミンｋ類含有医薬組成物
JP2007502300A (ja) * 2003-08-13 2007-02-08 カイロン　コーポレイション Ｇｓｋ−３インヒビターおよびその使用
JP2007505907A (ja) * 2003-09-19 2007-03-15 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ４−（（フェノキシアルキル）チオ）−フェノキシ酢酸および類似化合物
JP2007505916A (ja) * 2003-09-19 2007-03-15 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ４−（（フェノキシアルキル）チオ）−フェノキシ酢酸および類似化合物
JP2011509257A (ja) * 2008-01-02 2011-03-24 マリーン バイオ カンパニー リミテッド 神経変性疾患を処置するための組成物および方法

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6716842B2 (en) 2002-04-05 2004-04-06 Warner-Lambert Company, Llc Antidiabetic agents
KR20060022668A (ko) * 2003-05-28 2006-03-10 에자이 가부시키가이샤 고급지방산 유도체 함유 조성물 및 음식물
NO20053517L (no) * 2005-07-18 2007-01-19 Thia Medica As Anvendelse av lipidsenkende midler
AU2008338963A1 (en) * 2007-12-13 2009-06-25 Sri International PPAR-delta ligands and methods of their use
WO2010137944A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 N.V. Nutricia Treatment of hypercalcaemia
JP2015517087A (ja) * 2012-02-15 2015-06-18 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ 骨障害を評価するための手段及び方法
US9763911B2 (en) 2013-12-12 2017-09-19 Mayo Foundation For Medical Education And Research Prostacyclin compositions for regulation of fracture repair and bone formation
CN105327333B (zh) * 2015-10-30 2018-09-07 大连大学 可促进牙种植体周围成骨的口腔施用组合物及其制剂
CN110433156A (zh) * 2019-08-27 2019-11-12 成都元素平衡生物科技有限公司 芝麻素在成骨分化中的新应用
US20220331267A1 (en) * 2019-09-05 2022-10-20 Rush University Medical Center Methods and compositions for treatment of demyelinating disorders
CN111789833A (zh) * 2020-08-31 2020-10-20 苏州大学 2-溴棕榈酸在制备防治骨丢失相关疾病的药物中的应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5312814A (en) * 1992-12-09 1994-05-17 Bristol-Myers Squibb Co. α-phosphonocarboxylate squalene synthetase inhibitors
EP0783888A1 (en) * 1995-12-26 1997-07-16 Sankyo Company Limited Use of troglitazone and related thiazolidinediones in the manufacture of a medicament for the treatment and prophylaxis of osteoporosis
JPH09295936A (ja) * 1996-04-30 1997-11-18 Kowa Techno Saac:Kk 人工透析患者の骨疾患治療用外用剤
US5804210A (en) * 1996-08-07 1998-09-08 Wisconsin Alumni Research Foundation Methods of treating animals to maintain or enhance bone mineral content and compositions for use therein
US5925657A (en) * 1997-06-18 1999-07-20 The General Hospital Corporation Use of PPARγ agonists for inhibition of inflammatory cytokine production
WO1999024032A1 (en) * 1997-11-10 1999-05-20 Novo Nordisk A/S Transdermal delivery of 3,4-diarylchromans
GB9824614D0 (en) * 1998-11-11 1999-01-06 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007502300A (ja) * 2003-08-13 2007-02-08 カイロン　コーポレイション Ｇｓｋ−３インヒビターおよびその使用
JP2007505907A (ja) * 2003-09-19 2007-03-15 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ４−（（フェノキシアルキル）チオ）−フェノキシ酢酸および類似化合物
JP2007505916A (ja) * 2003-09-19 2007-03-15 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ４−（（フェノキシアルキル）チオ）−フェノキシ酢酸および類似化合物
JP4928941B2 (ja) * 2003-09-19 2012-05-09 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ４−（（フェノキシアルキル）チオ）−フェノキシ酢酸および類似化合物
WO2006126541A1 (ja) * 2005-05-27 2006-11-30 Shionogi & Co., Ltd. ビタミンｋ類含有医薬組成物
JP2011509257A (ja) * 2008-01-02 2011-03-24 マリーン バイオ カンパニー リミテッド 神経変性疾患を処置するための組成物および方法

Also Published As

Publication number Publication date
GB0003310D0 (en) 2000-04-05
HUP0204511A2 (en) 2003-05-28
WO2001060355A1 (en) 2001-08-23
CN1430512A (zh) 2003-07-16
US20030139372A1 (en) 2003-07-24
HUP0204511A3 (en) 2004-11-29
BR0108344A (pt) 2003-03-11
CZ20022741A3 (cs) 2003-03-12
HK1049618A1 (zh) 2003-05-23
ZA200206318B (en) 2003-11-07
CA2399810A1 (en) 2001-08-23
EP1259233A1 (en) 2002-11-27
AU3212101A (en) 2001-08-27
MXPA02007901A (es) 2004-09-10
NO20023837D0 (no) 2002-08-14
NO20023837L (no) 2002-10-14
NZ520764A (en) 2004-05-28
KR20020093808A (ko) 2002-12-16
IL151243A0 (en) 2003-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2003522787A (ja) 骨形成の調整
Galli et al. Antidiabetic thiazolidinediones inhibit collagen synthesis and hepatic stellate cell activation in vivo and in vitro
AU2003268260B2 (en) Agents and methods for enhancing bone formation
Yang et al. Effectiveness of the PPARγ agonist, GW570, in liver fibrosis
EP1814582A1 (en) A method of reducing drug-induced adverse side effects in a patient
US20090281184A1 (en) Pharmaceutical for prevention and treatment of ophthalmic disease induced by in-crease in vasopermeability
CA2163118C (en) Aurintricaboxylic acid fractions and analogues with anti-angiogenic activity and methods of use
Chen et al. Osthole regulates TGF-β1 and MMP-2/9 expressions via activation of PPARα/γ in cultured mouse cardiac fibroblasts stimulated with angiotensin II
JP2002527393A (ja) 骨吸収阻害方法
US20040171692A1 (en) Modulation of bone formation
JPWO2002102780A1 (ja) テトラヒドロキノリン誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤
JP2012072095A (ja) 骨形成促進剤
JP4744882B2 (ja) アディポネクチンプロモーターおよびその用途
Palacios et al. Expression of adipogenesis markers in a murine stromal cell line treated with 15-deoxy Δ12, 14-prostaglandin J2, interleukin-11, 9-cis retinoic acid and vitamin K2
AU2020405182B2 (en) Combination treatment of liver diseases using integrin inhibitors
TW202135811A (zh) 使用整聯蛋白抑制劑組合治療肝臟疾病
JP2003517002A (ja) ステロイドスルファターゼのインヒビターとしてのハロゲン化スルファメート−、ホスホネート−、チオホスホネート−、スルホネート−、およびスルホンアミド−化合物
KR100944397B1 (ko) 데커시놀을 유효 성분으로 포함하는 비만 예방 및 치료용조성물
JP2002527386A (ja) 骨形成調節方法
Yeh et al. Induction of rat jejunal epithelial cell expression of sucrase-isomaltase by glucocorticoids in priimary cell culture and in vivo
WO2023025856A1 (en) Use of ezh2 inhibitors for the treatment of aortic valve stenosis
JP2001515863A (ja) 骨体積増加方法
LORA et al. Artur J. de BRUM-FERNANDES". 2, Stéphane LAPORTE?, Martin HEROUX

Legal Events

Date Code Title Description
A762 Written abandonment of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A762

Effective date: 20051107

RD01 Notification of change of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7426

Effective date: 20051107

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20051107