KR20020093808A - 뼈 형성의 조절 - Google Patents

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Abstract

PPARγ이외의 퍼옥시좀 증식-활성 리셉터(PPAR's; peroxisome proliferator-activated receptors)의 활성제 또는 리간드, 또는 상기 활성제 또는 리간드의 약제학적으로 허용가능한 유도체를, 뼈 질환의 치료 및 예방을 위한 약제를 제조하는 데에 사용하는 용도는, 우선, 증대된 뼈 침탁으로부터 얻을 수 있는 상태에서 뼈의 침착을 증대할 수 있는 뼈 동화작용을 하도록 한다. 뼈 침착의 완화 및 저해가 있는 곳에서는 그 반대작용도 촉진된다.

Description

뼈 형성의 조절{MODULATION OF BONE FORMATION}
포유동물의 골격은 예를 들면, 지지부의 제공, 내부 기관의 보호 및 동물이 움직일 수 있도록 효과적으로 기능하는 힘줄과 근육의 연결부위의 제공과 같은 여러 가지의 기능을 부여한다. 뼈는 살아있는 조직으로, 성장 및 발달하는 동안 끊임없이 흡수되고, 교체되며, 개조되는 것이다. 이것은 특히 골격의 성장이 포유류의 다양한 기관계의 발달 및 성장과 함께 조정되어야 하는 때인 포유류의 발달 단계에서 행하여진다. 성인의 골격이 형성되면 그 기능이 적절히 유지되는 것을 보장하기 위하여 연속적인 메인테넌스(maintenance)가 요구된다.
뼈 조직의 침착, 흡수 및/또는 개조는 분화된, 파골세포로 알려져 있는 (뼈 조직의 흡수 및/또는 개조를 포함하는) 이화작용 세포와 조골세포로 알려져 있는 (뼈 조직의 접착을 포함하는) 동화작용 세포에 의하여 이루어진다. 이들 분화된 세포들의 활동은 성장 및 발달 단계 동안 다양화된다. 정상적인 초기 인간의 발달단계에서, 새로운 뼈 조직은 오래된 뼈가 흡수되는 것보다 더 빨리 형성되어 뼈가 더크고, 무겁고 더 밀도 있게 되도록 한다. 완전히 발달된 성인에 있어서, 최고의 뼈밀도 질량은 20대 후반에 얻어진다. 그러나, 더 나이가 들면, 파골세포의 활동이 조골세포의 활동을 초과하여 뼈 밀도가 감소하고, 결국은 뼈 질량이 감소하게 된다.
비정상적인 뼈 형성의 결과를 초래하고, 또한 초기 발달 단계 및/또는 인생의 후반기에 심각한 결과를 야기하는 많은 상황이 있다. 이러한 형태의 질환은 골다공증, 골화석증(osteopetrosis), 저인산증(hypophosphatasia), 불완전골생성증 (osteogenesis imperfecta), 파제트씨병(Paget's disease), 청각장애(deafness), 및 암의 결과로서의 칼슘과다혈증(hypercalcaemia)이 포함된다.
현재까지 가장 흔한 뼈 질환은 골다공증이다. 골다공증은 뼈 조직의 구조적 정합성에 손실과 박화되는 특징이 있는 질환으로 골격에 전형적으로 척추, 손목, 고관절 골절을 일으키기 쉽게 만든다. 세계적으로 2억명 정도가 골다공증으로 고통받고 있으며, 해마다 유럽, 미국 및 일본에서 70만명이 고관절 골절로 고통받고 있다. 이들 중, 20%는 6개월 이내에 사망하고, 50%는 다시는 완전히 독립적인 생활을 영위할 수 없게 된다.
여성들이 더 골다공증에 걸리기 쉽지만, 다른 기여요인들로서는 마르고/또는 작은 체형, 나이, 서양인, 및 유전적인 요인이 포함된다. 부가적으로 비정상적인 호르몬 수준(예를 들면, 여성에 있어서의 낮은 에스트로겐 수준, 남성에 있어서의 낮은 테스토스테론 수준)과 칼슘 및/비타민 D의 부족도 영향을 미친다. 이들은 조절이 불가능하지만, 조절 가능한 요인들로는 오래 앉아 있는 생활습관, 조기 폐경,신경성 식욕부진 또는 식욕항진, 월경불순, 특정 치료제 (예를 들면, 코르티코스테로이드, 진경제), 흡연 및 알코올의 남용이 포함된다. 예방법으로는, 운동, 식이요법상 충분한 칼슘의 공급 보장 및 비타민 D 보조제의 공급 등이 포함된다.
성숙한 동물에 투여하는 경우 뼈 형성을 자극하는 것으로 여겨지는 다른 물질들로는, 부갑상선 호르몬(PTH), 프로스타글란딘 E2(PGE2) 및 1,25-(OH)2-비타민 D3[1,25-(OH)2-D3]. 그러나, 이들은 모두 치료적인 용도가 제한되는 부작용이 수반된다. 예를 들면, PGE2는 자연유산, 설사 및 혈행장애를 수반하며; 1,25-(OH)2-D3은 신장 석회화(kidney calcification)를 유발하는 칼슘과다혈증을 일으키기도 하고; 또한 주입법으로 투여되는 PTH는 가벼운 칼슘과다혈증을 일으킬 수도 있다. 라록시펜(Raloxifene) 과 알렌드로네이트(Alendronate)는 둘 다 유용하나, 안면홍조(hot flushes), 심부정맥혈전증(deep vein thrombosis), 복부 또는 근골격 통증(abdominal or musculoskeletal pain), 구토(nausea), 가슴앓이(heartburn) 또는 식도의 염증(irritation of the oesophagus)을 포함하는 부작용을 수반한다.
호르몬 대체 요법(HRT; Hormone replacement therapy)은 폐경후 골다공증의 치료에 사용되고 있으나, 에스트로겐 및 칼시토닌(HRT의 성분)은 모두 위험 및/또는 부작용을 수반한다. 에스트로겐은 자궁내막암(endometrial cancer)의 위험을 증가시킬 수 있으며, 칼시토닌은 안면 및 손의 홍조, 이뇨 증가, 구토 및 피부발진을 야기할 수 있다.
골다공증의 치료를 위한 현존 요법은, 뼈의 침착 또는 과도한 뼈의 흡수 예방을 촉진하는 데에 효과적일지라도, 그들의 치료적 사용을 제한하는 수용할 수 없는 부작용을 가지고 있다는 것이 명백하다. 아울러, 효과적인 치료법이 여전히 요구되고 있다.
비정상적인 뼈 형성의 결과를 야기하는 또 다른 질환은 파제트씨병이다. 이것은 전형적으로 뼈를 확대 및 변형되도록 하여 뼈를 약해지는 결과를 초래할 수도 있으며, 골절을 증대시키고, 뼈 통증 및 관절염을 야기한다. 파제트씨병의 원인은 그리 잘 규명되어 있지 않다. 환자의 약 40%는 가족이 양성 질환을 가지고 있으나, 데이터는 파제트씨병의 바이러스성 원인론도 뒷받침하고 있다. 골다공증과 마찬가지로, 파제트씨병의 증상을 개선하기 위한 치료법은 운동, 및 칼시토닌 또는 비스포스포네이트(bisphosphonate)의 투여를 포함한다.
부갑상선기능항진증(hyperparathyroidism)은 부갑상선샘이 과잉 활동하여 부갑상선 호르몬을 너무 많이 생산하게 될 때 일어나는, 뼈의 손상을 야기할 수 있는 호르몬의 상태이다. PTH는 뼈로부터 칼슘의 분비를 촉진하고 음식에서 칼슘 흡수를 조절한다. 부갑상선기능항진증에 수반되는 증상은 혼수상태(lethargy), 피로, 근육쇠약, 관절통 및 변비를 포함하고, 칼슘의 고혈청 수준(high serum level)이 신장에 칼슘침착을 야기하여 결석을 초래하기도 한다. 이러한 질환의 원인은 현재까지 알려져 있지 않다. 전형적으로 하나 또는 그 이상의 부갑상선의 제거에 의하여 치료하는데, 이러한 방법은 회복불능 및 치료불가능한 부갑상선기능저하증을 야기할 수도 있다.
불완전골생성증(OI)은 허약한 뼈로 특징지어지는 질환으로, 콜라겐을 생성하는 뼈 조직의 비정상적인 또는 감퇴된 활동의 결과이다. 각각의 형태가 가혹한 정도 및 효과에 있어서 다양하고, 가벼운 형태는 뼈가 골절되는 경향, 척추 만곡(spinal curvature), 치아 약화(brittle teeth) 및 난청의 경향을 보이는 것이 특징이다. 알려진 치료법은 없으며, 치료는 증상을 완화시키고 뼈 골절의 경향을 완화시키기 위한 물리적인 치료를 통한다. 특히 성장하는 어린이에게 있어서, 비스포스포네이트가 유망한 것으로 보고되고 있으나, 이러한 시도는 아직 눈가림(blinded) 또는 위약대조(placebo controlled) 실험은 이루어지지 않았다.
저인산증으로 알려진, 관련된 유전성 유전 질환은 불완전골생성증(OI)과 공통의 많은 질환을 가지고 있다. 이 질환은 심각한 경우 개인이 자궁 내에 골격을 형성할 수 없어 사산아가 된다. 가벼운 경우, 예를 들면, 치아저인산증(odontohypophosphatasia)인 경우에는 치아의 조기손상으로 병이 나타난다. 저인산증에 대한 치료방법은 없다.
다른 상황들은 뼈 형성의 간접적인 결과를 가질 수도 있다. 특히 중요한 것은 암이며, 이는 칼슘과다혈증과 결국 뼈의 약화를 초래한다.
퍼옥시좀 증식-활성 리셉터(PPAR's)는 핵에 위치하고 있으며, 지질 항상성에 관여하는 유전자 발현을 조절하는 일련의 호르몬 리셉터이다. PPAR's 은 퍼옥시좀의 복제 및 퍼옥시좀 내에 함유된 효소의 증대된 발현을 통하여 지방산을 대사하는 능력을 촉진하는 다수의 화합물에 반응하는 것으로 보여져 왔다.
PPARα는 [Isseman & Green (1991), Nature, 347: 645~650]로 특징지어지는 이러한 계열의 첫 번째 멤버로서, 퍼옥시좀의 β-산화에 개입되는 유전자 발현을자극하는 긴 사슬의 지방산과 다수의 매질에 의하여 활성화된다. PPARα는 상류부분의 DNA 증대성분을 통하여 지질 대사에 효과를 발휘하며, 레티노이드 X 리셉터[Kliewer et al.(1992), Nature, 358: 771-774]와 헤테로다이머를 형성하는 것으로 보이며, 그 복합물이 상기 증대 성분과 결합하여 RNA 폴리머라아제 Ⅱ 전사를 활성화시키는 것으로 보인다.
PPARα의 동정 이후, PPARγ(Kliewer et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 91:7355-7359) 및 PPARδ[Lim H., et al.,(1999), 시클로-옥시제나아제-2 에서 유도된 프로스타시클린이 PPARδ를 통하여 쥐에서 배(embryo)이식을 매개함]를 포함하는 PPAR 그룹의 다른 성분들이 동정되어 왔다. 이들 PPAR 동족체 각각은, PPAR 유전자의 특정 전사를 통하여 퍼옥시좀 복제/활성을 유도할 수 있는 다수의 화합물을 결합하는 것으로 보인다.
PPAR 동족체와 결합하는 것으로 보이는 많은 약제 치료에 잠재력을 갖는 것으로 보여져 왔다. 예를 들면, WO 99/32465 에서는 아릴티아졸리딘디온 유도체가 PPARα, β및/또는 γ와 결합하며, 당뇨병, 고혈당(hyperglycaemia), 고지혈증 (hyperlipidaemia), 동맥경화증(atherosclerosis), 또는 비만(obesity)의 예방 및 치료에 유용한 것으로 기술되어 있다.
일반적인 PPAR 작용제에 더하여, 특별히 PPAR 전사 인자를 활성화시키는 것으로 주장되는 약제가 많은 것으로 알려져 있다. 예를 들면 WO 97/36579 에는 PPARα작용제가 비만의 치료에 유용성을 갖는다고 개시되어 있다. WO 97/28149 에는 고밀도 지방 단백질 플라즈마 수준을 높이는 데에 유용하고, 이에 의하여 동맥경화성 심장 혈관 질환의 진행을 막을 수 있는 PPARδ작용제 화합물이 개시되어 있다. US-A-5925657 에는 전형적으로 류마티스성 관절염과 결합된 전형적인 소염 반응에 관련된 시토킨 생성 저해에 사용되는 PPARγ작용제의 용도가 개시되어 있다.
WO 99/10532 는 PPAR 동족체의 활성을 조절하는 데에 사용될 수 있는 약제를 식별하기 위하여 PPAR 작용제와 PPAR 길항제 양쪽을 식별할 수 있는 방법에 대하여 부가적으로 개시하고 있다.
EP-A-783888 은 뼈 조직에서 동화작용이 증명되고 있지는 않다 하더라도, 골다공증의 예방 및 치료용 약제를 제조하는 데에 트로글리타존(troglitazone)과 관련된 티아졸리딘디온(thiazolidinediones)의 용도를 개시하고 있다.
WO 00/27832 는 중간 서류이고, PPARγ길항제가 골다공증의 치료에 사용될 수 있다는 것을 개시한다.
WO 00/23451 은 중간 서류이고, PPAR's 에 의하여 매개되는 상황, 특히 저지혈증 및 당뇨병의 예방 및/또는 치료에 대체된 트리시클릭 화합물을 개시한다.
JP-A-2022226 은 조공세포에 양성의 효과를 나타냄으로써 프로스타글란딘D 및 J 유사체를 뼈 질환의 치료에 사용되는 용도를 개시한다. PPAR에 관한 어떠한 효과도 기재되어 있지 않다.
WO 00/18234 는 중간 서류이고, 종양 치료용 치료제로써 배합되어 있는 PPARγ길항제로서의 티아졸리딘디온을 개시한다. 종양들은 줄어들지만 뼈 동화작용 활성은 보이지 않았다.
Okazaki 외. [Endocrinology, (1999), 140(11): 5060-5]는 골수 간질세포(BMSC's: bone marrow stromal cells)로부터의 파골세포 형성을, 생체외적으로, 저해하는 일련의 티아졸리딘디온 화합물(PPARγ길항제)의 개입을 보고하고 있다.
조골세포 형성시, 지방세포(adipocytes)의 분화에 PPAR 길항제가 개입되는 것은, Johnson 외. [Endocrinology (1999), 140(7), p3245]에 기술되어 있다. 조골세포와 지방세포는 둘 다 골수간질세포에서 유래하며, 하나의 형성을 증대하는 것이 다른 하나의 생성을 저해한다. 글루코코르티코이드 리셉터는 전-조골세포(pro-osteoblast)의 활성을 갖는 것처럼 보이나, 여기에서 PPAR 리간드는 지방세포 분화를 촉진하는 것으로 보인다.
Johnson 외. 는 MB-1.8 세포 즉, 즉 조골세포-선상에서 덱사메타손(글루코코르티코이드)과 연관된 TZD 즉, [5-(4-{[N-메틸-N(2-피리딜)-아미노]에톡시}벤질)티아졸리딘-2,4-디온] PPARγ길항제의 효과를 기술하고 있다. MB-1.8 세포는 TZD에 노출되었을 때, 알칼리 포스파타아제 활성과 조골세포-결합 유전자의 발현 둘 다에서 감소를 나타내는 반면, 지방세포 지방산 단백질의 발현은 증대되는 것을 보여준다. 덱사메타손은 알칼리 포스파타아제와 조골세포 유전자 표지 발현에 대한 TZD의 효과를 저해하였으나, 지방 세포 지방산 단백질의 발현은 증가시켰다. 따라서, 다시 한번, PPAR길항제가 조골세포 분화의 발현시에 지방세포 분화를 촉진한다는 것을 보여주고 있다.
따라서, PPAR's 활성의 주 영역은 지질 항상성인 반면, 그들은 또한 뼈의 신진 대사에 영향을 줄 수 있다는 것으로 확립되었다. 이들 효과는 배아 세포의 분화에 효과를 미치는 것으로 보이고, 조골세포 발현시 지방세포의 형성에 조력하게 된다는 점에서 부정적인 것으로 보여 왔다.
이는 PPAR's이 지질 항상성에 활성을 보이기 때문에 그다지 놀라운 일은 아니며, 예를 들어 지금까지 연구되어온 프로글리타존과 같은 PPARγ길항제에서는 분명히 그러하다.
또한 파골세포의 수가 줄어들 가능성이 있는데, 이 경우 뼈 흡수는 서서히 일어나지만, 예를 들어 골다공증의 진단을 받아 환자가 이미 뼈 밀도의 50%가 감소되었을 수도 있는 경우에는 더 이상 파골세포의 생성을 억제하는 것에 의하여 얻어질 수도 있는 것과 같은 정적 치료법이 아닌, 재생적인 치료법이 필요하게 된다.
본 발명은, 퍼옥시좀 증식-활성 리셉터(PPAR's; peroxisome proliferator-activated receptors)의 활성을 조절하는 약물의 치료(therapy)와 그러한 약물의 분석에 사용하는 용도에 관한 것이다.
첨부된 도면에서는, 알칼리성 포스파타아제 활성, 칼슘 섭취 및 콜라겐 합성에 대한 효과를, 화합물이 뼈 동화작용에 미치는 결정적이고 축적된 효과를 나타내는 마지막 막대와 함께 각각 보여주고 있으며, 이는 순수하게 예시적인 것으로 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
도 1은 PGA1용 막대 그래프;
도 2는 페노피브레이트용 막대 그래프;
도 3은 베자피브레이트용 막대 그래프;
도 4는 리놀레인산용 막대 그래프;
도 5는 PGA2용 막대 그래프;
도 6은 올레인산용 막대 그래프;
도 7은 세사민용 막대 그래프이다.
놀랍게도, 우리는 PPARα및 PPARβ는 단지 지질 항상성에만 개입하는 것이 아니라, 조골세포에 의한 뼈 형성의 조절에 관여하며, 또한 알맞게 활성화되었을 때에는, 실제로 조골세포의 활성을 증대시킨다는 것을 알게 되었다.
따라서, 첫 번째 견지에서, PPARγ가 아닌 퍼옥시좀 증식-활성 리셉터의 활성제 및 또는 리간드, 또는 그 활성제 또는 리간드의 약제학적으로 허용된 유도체를 뼈 질환의 예방을 위한 약제의 제조에 사용하는 용도를 제공한다.
또 다른 견지에서, 적어도 하나의 PPAR 전사 인자의 활성을 조절할 수 있는 적어도 하나의 약제를, 적어도 하나의 뼈 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 사용하는 용도를 제공한다.
여기서 사용된 "활성제"라는 용어는 PPAR을 활성화하는 물질을 의미한다.그러한 물질은 PPAR을 직접적으로 활성화 할 수도 있으며, 또는 생체내에서 대사되어 PPAR에 결합됨으로써, PPAR을 활성화시킬 리간드를 형성할 수도 있다.
특정의 물질들은 전-활성제(pan-activators) 또는 전-작용제(pan-agonists)로서, 모든 PPAR's 를 활성화할 수 있는 것으로 알려져 있고, 이들 물질들은 본질적으로 리셉터와 반드시 결합하지 않는다. 바람직하게는 하기에 기술된 본 발명의 실험에 의하여 확정되는 것과 같이, 활성화된 PPAR 로부터의 결과인 조골세포의 활성이 통상적인 것보다 크다면, 그러한 물질들은 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명의 용도를 위하여 바람직한 전-작용제는 리놀레인산(linoleic acid), 리놀렌산(linolenic acid) 및 아라키돈산(arachidonic acid)을 포함한다.
원하는 경우, 본 발명의 리간드 또는 활성제의 약제학적으로 허용 가능한 유도체가 사용될 수 있을 것이다.
그러한 유도체는 전구약물(pro-drugs), 염(salts)의 형태를 띨 수도 있고, 리간드 또는 활성제의 에스테르의 형태를 취할 수도 있으며, 그들의 자체가 활성적일 수도 있다. 바람직한 염은 클로라이드, 설페이트 또는 아세테이트와 같은 단순 염이다. 바람직한 에스테르는 에틸 및 메틸 에스테르를 포함하여, 적합한 전구약물은 글리코사이드 화합물을 포함한다.
적어도 세 가지 형태의 PPAR 즉, PPARα, PPARγ, PPARδ가 있는 것으로 알려져 있다. 이들 그룹에 부가적인 리셉터가 적절히 있으며, 이들은 또한 현재 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에서의 용도를 위한 화합물은 PPAR에 결합되거나, PPAR를 활성화하며, PPARγ이외의 또는 이에 부가하여 다른 PPAR을 활성화시키거나 또는 결합된다면, 이들 모두가 본 발명에 포함된다.
본 발명은 여기에 기술된 바와 같이 신규의 화합물에까지 범위를 미칠 것이다.
바람직한 실시예에서는, 사용된 화합물이 PPAR 길항제이며, 파제트씨병의 치료에 사용될 것이다.
그러나, 본 발명의 용도를 위한 화합물로는 PPAR's 의 작용제 또는 활성제가 특히 바람직하다. PPARγ이외의 PPAR's를 위한 작용제는 조골세포의 활성을 촉진하며, 골다공증과 같이 뼈 질량이 감소되거나 불충분함으로 인하여 고통받는 환자들의 상황을 치료하는 데에 사용된다. 이전의 치료는 단지 정적이었으나, 본 발명의 현재 양태에 따른 화합물은 뼈가 재생되도록 한다.
바람직한 화합물들은 PPARα또는 PPARδ를 활성화시키는 것이다.
또한 피브레이트(fibrates)도 바람직하다. 피브레이트 중 일부는 PPARγ을 활성화시키지만, 페노피브레이트(fenofibrate)는 PPARα의 작용제이고, 베자피브레이트(bezafibrate)는 PPARδ의 작용제이다. 이들 화합물은 둘 다, 개별적으로, 바람직하다.
"작용제(agonist)"라는 용어가 PPAR 전사 인자의 활성을 촉진할 수 있는 제제의 일반적인 그룹을 의미한다는 것은 이 분야의 숙련된 자에게는 명확할 것이다. 따라서, "길항제(antagonist)"라는 용어의 사용은 PPAR 전사 인자의 전화 활성을 저해할 수 있는 어떠한 제제를 의미한다.
본 발명의 더욱 바람직한 태양에 있어서, 작용제는 피브레이트 또는 N-(2-벤조일페닐)-L-티로신 유도체이다. PPARγ작용제로서만 사용되는 길타존(Giltazones)은 본 발명의 일부가 아니며, 길타존이 다른 PPAR's를 위한 길항제 또는 작용제로 사용될 때만 바람직하다.
하기에 기재된 제제는 모두, 독립적으로 바람직하다:
3-{4-[2-(2-벤즈옥사졸릴메틸아미노)에톡시]벤젠}-2-(2S)-(2,2,2-트리플루오로에톡시) 프로판산(propanoic acid); 도코사헥사엔산(docosahexaenoic acid); LY171883; 리놀레인산; 올레인산; 팔미트산; 클로피브레이트(clofibrate); 에이코사테트라엔산 (eicosatetraenoic acid); 8(S)-히드록시-6,8,11,14-에이코사테트라엔산; 메틸 팔미트산염; Wy-14643([4-클로로-6-(2,3-자일디노)-2-피리미디닐티오]아세트산); 나페노핀{2-메틸-2[p-(1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸)페녹시]프로피온산}; 클로피브린산[2-([p]-클로로페녹시)-2-메틸프로피온산]; MK-571((+-)-3-[({3-[2-(7-클로로-2퀴놀리닐)에테닐]-페닐}{[3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필]티오}메틸)-(티오)(프로판산); PGJ(2)[프로스타글란딘 J2]; Δ(12)PGJ(2)[Δ(12)프로스타글란딘 J2]; 15-데옥시-Δ(12,14)-PGJ(2)[15-데옥시-Δ(12,14)-프로스타글란딘 J2]; PD19559; 공중합 리놀레인산; 카르바프로스타시클린; 9-히드록시옥시옥타데카디엔산; KRP-297; 일로프로스트(Iloprost); L783483; 페트로셀린산; 엘라이딘산; 에루크산, 리놀렌산; L165461; L796449; L165041; GW2433; GW1929; GW2331; 2 브로모팔미트산염; 헵틸-4-인-VPA(헵틸-4-인-발프로인산)(heptyl-4-yn-VPA(heptyl-4-yn-valproic acid); 헥실-4-인-VPA(헥실-4-인-발프로인산); 메틸 팔미트산염; 4-[3-(2-프로필-3-히드록시-4-아세틸페녹시)프로필옥시]-페녹시아세트산; 3-클로로-4-{3-[2-프로필-3-히드록시-4-(1-히드록실이미노프로필)-페녹시]프로필티오}페닐아세트산; 3-클로로-4-[3-(3-에틸-7-프로필-6-벤즈[4,5]-이속사졸옥시)프로필티오]페닐아세트산; 3-클로로-4-[3-(2-프로필-3-트리플루오로메틸-6-벤즈-[4,5]-이속사졸옥시)프로필티오]페닐 아세트산; 4-(2-아세틸-6-히드록시운데실)시나민산; 3-클로로-4-[3-(3-페닐-7-프로필벤조푸란-6-일옥시)프로필티오]페닐아세트산; 또는 3-프로필-4-[3-(3-트리플루오로메틸-7-프로필-6-벤즈[4,5]-이속사졸옥시)프로필티오]페닐아세트산.
치료를 위한 바람직한 타겟은 각각 골다공증; 파제트씨병; 불완전골생성증; 저인산증; 부갑상선기능항진증; 청각상실; 치아교정 이상(orthodontic abnormalities); 또는 암으로 인한 칼슘과다혈증, 특히 골수종이다.
골다공증 타겟으로는, 폐경후 골다공증, 남성 골다공증 또는 호르몬 유도 골다공증, 특히 글루코코르티코이드에 의하여 유발된 경우가 바람직하다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 활성제 또는 리간드를 약학적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는, 포유류, 바람직하게는 뼈 질환에 걸리거나 또는 걸리기 쉬운 인간을 치료하는 방법을 고찰한다.
본 발명은 또한, 특히 이전에 치료적 용도로 개시되어 있지 않았던 본 명세서에 기재되어 있는 바와 같은 활성제 및 리간드의 약제학적 포뮬레이션을 제공한다.
치료용 포뮬레이션은 어떠한 알맞은 형태를 취할 수도 있을 것이며, 어떠한 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 담체들을 사용할 수도 있다. 이들은 상기 포뮬레이션에 사용된 화합물의 특성에 의존될 것이며, 각각 전구약물, 염 또는 에스테르의 형태가 될 수도 있다.
적합한 담체들은 단지 물 또는 염수일 것이나, 일반적으로 상기 화합물은 조직적으로 투여되는 것이 바람직하다. 이것은 예를 들면, 주입, 서방성 캡슐/정제, 또는 경피적 패치 등이 될 수 있을 것이다. 이들 모두의 적합한 포뮬레이션은 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들면, 당업계에서 숙련된 자들에게는 명백할 것이다.
본 발명의 부가적인 바람직한 태양에 있어서, 상기 약제는 적어도 하나의 담체 및/또는 부형제를 포함한다. 이상적으로 상기 담체 또는 부형제는 활성의 바람직한 부위, 일반적으로 뼈 조직에의 약물의 타겟화 및/또는 안정성을 조절하는 작용을 한다. 상기 타겟화를 위한 적합한 담체 및/또는 부형제는 당업계에 잘 알려져 있으며, 선택된 셀 타입; 및 STEALTH(상표명)등과 같은 리포좀에 의하여 분화적으로 발현되는 폴리펩타이드에 특이한 항체를 포함한다.
다른 적합한 타겟화된 물질은 리간드 또는 활성제를 포함하는 소포, 리포좀 또는 미셀로 혼입될 수도 있고, 관련 PPAR을 활성화하고 싶은 부위에 근접한 곳에 있는 타겟을 위한 항체 또는 리간드를 포함할 수도 있다.
항체들은 폴리클로날 또는 모노클로날일 수 있고, 또는 단순히 그의 동등물또는 효과적인 부분을 포함할 수도 있다(예를 들면, FAB 절편). 인체화 모노클로날 항체들(humanised monoclonal antibodies) 또는 절편들 또는 이들의 동등물들이 특히 바람직하다. 인체화 모노클로날 항체들을 제조하는 데에 사용되는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
리포좀은 지질 기초 소포로서, 선택된 제제를 캡슐화하고 이후 환자에게 도입한다. 상기 리포좀은 순수 인지질 또는 인지질과 포스포글리세이드의 혼합물로부터 제조된다. 전형적으로, 리포좀은 정맥 내로 주입되거나, 폐모세혈관상(pulmonary capillary bed)을 통과할 수 있도록 200nm미만의 직경으로 제조될 수 있다. 더구나, 리포좀의 생화학적 특성은 선택된 조직에 접근하기 위하여 혈관막을 가로지른 침투성을 부여한다. 리포좀은 비교적 반감기가 짧다. 소위 STEALTH(상표명)라는 리포좀은 폴리에틸렌 글리콜(PEG)로 코팅된 리포좀을 포함하는 것으로 알려져 왔다. PEG 처리된 리포좀은 환자의 정맥 내에 투여한 경우 반감기가 현저하게 증가되었다.
포뮬레이션은 원하는 경우 원하는 대로 환자에게 적용될 수 있다. 어떠한 경우에, 숙련된 의사는 효과적인 복용량 및 복용방법을 처방할 수 있을 것이다. 투약되는 1회량은 환자의 몸무게, 건강 및 나이, 동시 치료법의 종류, 치료의 횟수 및 원하는 효과의 특성에 따라 달라질 것이다. 전형적인 시스템의 하루 투여량은 약 0.1mg 내지 약 500mg이다. 통상, 약 10mg 내지 100mg의 활성제 또는 리간드를 하루에 1회 또는 그 이상을 투여하는 것이 원하는 효과를 얻는 데에 효과적이다.
뼈 동화작용 약물의 활동을 위한 효과를 위한 세포의 주성분에 대한 이해가 부족한 이유는, 현재 적합한 방법으로 이들 약물에 반응하는 생체외 단일 검정법이없다는 것이다. 그러나, 우리는 지금, 갓 태어난 쥐의 두개골 기관 배양물과 함께 사용하는 경우, 뼈 동화작용 제제를 예견할 수 있는 많은 검정방법을 개발했다.
따라서, 본 발명의 부가적인 양태에 따르면,
i. 뼈 형성 세포의 배양물을 제공하는 단계;
ii. 상기 뼈 형성 세포를 적어도 하나의 PPAR 전사 인자의 활성을 조절할 수 있는 제제에 노출시키는 단계;
iii. 상기 세포 배양물의 뼈 형성 능력에 대한 상기 제제의 효과를 모니터링하는 단계를 포함하는 PPAR 전사 인자의 활성을 조절하는 약물를 선별하기 위한 방법이 제공된다.
이러한 형태의 선별법은 당업계에서 잘 알려져 있으며나 PPAR 전사 인자의 활성을 조절하는 제제를 선별하는 데에 사용되지는 않았다. 예를 들면, 이들은 석회화 섬유아세포의-콜로니 형성 단위 검정(Scutt A. Bertram P.Bone marrow cells are targets for the anabolic actions of prostaglandin E2on bone: Induction of a transition from non-adherent to adherent osteoblast precursors. J.Bone and Mineral Res. 10: 474-489, 1995); 비-접착 간질 전구 세포 배양 선별법(Miao D, Scutt A. Non-adherent stromal precursor cells are possible targets for bone anabolic agents. J Bone and Miner. Res. 23:S537, 1998); 및 콜라겐의 생성을 모니터링하는 용도의 두개골 콜라겐 합성 선별법[Chyun Y.S.,Raisz L.G.,(1984) Stimulation of bone formation by prostaglandin E2. Prostaglandins 27: 97-103]을 포함한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명에 따른 선별방법에 의하여 유도된 약물을 제공한다.
본 발명을 한정하는 것이 아닌 하기 실시예를 통하여 부가적으로 설명할 것이다.
예비 실시예
화합물을 테스트하기 전에, 분석물을 준비할 필요가 있다. 재료와 분석물의 제조방법은 하기와 같다.
전체 골수세포의 준비
수컷 위스터 쥐(male Wistar rats)의 경골 및 대퇴골 125g으로부터 전체 골수세포(BMC's)를 얻었다. 뼈는 무균 상태하에서 제거하였고, 부드러운 접착 조직도 모두 제거하였다. 각 뼈의 한쪽 말단을 제거하고, 반대쪽 말단에 18게이지의 주사바늘로 구멍을 만든 후, 각 세포를 원심분리 하였다[Dobson K.R. 외, Calcif. tissue Int., 65:411-413(1999)]. 세포들을 피펫으로 여러 번 계량하여 10ml DMEM(12% FCS함유, 1x10-8M 덱사메타손 및 50mg/ml 아스코르브산)에 분산시키고, 20게이지의 주사바늘을 통하여 세포를 격렬하게 방출하여 단일-세포 부유액을 얻었다. 세포들은 이후 하기에 기술된 프로토콜에 사용되었다.
섬유아세포 콜로니 형성 단위 배양물
전체 BMC 또는 고밀도 비-접착 간질 전구(NASP)세포 배양물에서 세포섬유아세포-콜로니 형성 유닛(CFU-f)의 수를 분석하기 위하여, 106유핵 BMC, 또는 고밀도 NASP세포 배양물로부터의 비-접착 세포를 12%의 FCS, 1x10-8M의 덱사메타손 및 50μg/ml의 아스코르브산이 함유된 DMEM내의 55㎠ 페트리 접시에 올려놓았다. CFU-f 분석의 경우, 시험 약제는 배양기간의 초기에 한번만 가하였다. NASP세포 배양물의 경우, 시험 약제는 NASP세포 배양 자체와 NASP세포 배양 동안 생성된CFU-f의 수를 판단하기 위하여서만 사용된 CFU-f 분석의 초기에 가하였다. 배지는 5일 후에 교환되었고, 이후에는 일주일에 2번 교환되었다. 배양물은 18일 동안 유지되었고, 이후 세포를 PBS 로 세정하고 차가운 에탄올을 첨가하여 고정시켰다.
고정화 이후, 배양물을 알칼리 포스파타아제(APase)양성, 칼슘 양성, 콜라겐 양성 및 총 콜로니용으로 Scutt & Bertram(J. Bone and Mineral Res. 10:474-489, 1995)에 기술된 바와 같이 착색시켰다. 이후 배양물을 디지털 카메라를 사용하여 촬영하였으며, APase 양성, 칼슘 양성, 콜라겐 양성 및 총 콜로니를 Biomage "Intelligent Quantifier" 이미지 분석기 소프트웨어[Dobson K.,외., A cost effective method for the automatic quantitative analysis of fibroblastic-colony forming units with osteoblastic potential. Calcif. Tissue Int. 65:166-172(1999)]를 사용하여 정량 하였다.
고밀도 NASP 세포 배양물
BMC를 12%의 FCS, 10-8M의 덱사메타손 및 50μg/ml의 아스코르브산이 함유된 DMEM 0.75ml내의 2㎠ 웰 당 1.5 x 106세포의 밀도로 배양하였다. 테스트될 이들 약물의 용액을 상기 웰에 가하고, 4일 동안 배양하였다. 상청액에 있는 NASP세포의 수를 상기 CFU-f 배양물의 경우에 기술한 것과 같이 정량 하였다. 이렇게 하기 위하여 상기 배양물을 부드럽게 교반하고, 비-접착 세포를 포함한 상청액을 55㎠ 페트리 접시에 이동시켰다. 12%의 FCS, 10-8M의 덱사메타손 및 50μg/ml의 아스코르브산이 함유된 DMEM 10ml를 가하여 상기 배양물을 CFU-f 배양물의 경우에 기술한 것과 같이 더 유지시켰다.
갓 태어난 쥐의 두개골 기관 배양
늙은 쥐의 새끼들을 죽인 후 두개골(두개골 케이스)을 해부하였다. 이후 두개골을 시상봉합을 따라 절단하여 태아당 두개의 반-두개골을 얻었다. 각각의 뼈를 35mm조직 배양 웰에서, 1mg/ml의 BSA, 50μg/ml의 아스코르브산, 60μg/ml 페니실린, 및 50μg/ml 스트렙토마이신 및 1x10-8M의 덱사메타손이 함유된 DMEM 2ml내에서 배양하였다. 24시간 후, 배지를 신선한 것으로 교환하여 시험 약물을 가하고, 상기 배양된 조직을 48시간동안 더 배양하였다.
콜라겐 합성의 검정
이 검정에서, 배양 기간의 후반부에 24시간동안 각 뼈를 10μCi 의 [3H]프롤린으로 펄스하였다. 상기 뼈를 트리클로로아세트산(TCA), 아세톤, 및 에테르에서 연속적으로 세정한 후, 건조시켰다. 콜라게나아제를 소화할 수 있는 단백질(CDP)내로의 [3H]프롤린의 혼입을, Perterkofsky B. 및 Diegelmann R.(Biochemistry, 6: 988-994, 1971)의 방법으로 정제된 박테리아 콜라게나아제를 사용하여 측정하였고, 이를 dpm 단위로 나타내었다.
실시예
PGE2은 효소처리 없이 A-시리즈의 프로스타글란딘으로 전환될 수도 있고, PGE2의 동화작용 활성은 이들 대사물질에 의하여 매개될 수도 있다. 따라서, PGA1은 상기 분석법에 따라서 연구되었고, 이들 세 개의 분석법에서 양성 반응을 만들어낸다는 것을 알게 되었다. 도 1에 나타낸 이러한 결과는, 뼈 동화작용 활성을 나타내는 PGE2에 의하여 생산된 것과 비교될 수 있는 중요한 것이다.
다른 화합물에 대한 테스트의 결과로부터, 피브레이트 계열의 화합물은 그들과 작용하는 PPAR에 관계없이 모두 뼈 동화작용 활성을 가지고 있는 것으로 볼 수 있다. 예를 들면, 페노피브레이트(도 2)는 PPARα와 결합하고, 베자피브레이트(도 3)는 PPARδ와 결합한다. 둘 다 PGE2보다 우수한 활성을 나타낸다.
상기한 바와 같이, 잠재적인 PPARδ작용제로 알려져 있는 PGA1는, 콜로니 수의 증가에 의존하여 현저히 양을 생산하였다. 메틸팔미트산염도 자극을 만들었다. 또 다른 PPARδ작용제인 일로프로스트도 역시 PGA1의 것과 비교할만한 자극을 만들었다.
PPAR's 모두와 결합하는 것으로 알려져 있는 리놀레인산(도 4)도 뼈 동화작용 활성을 나타내었다.
유용한 활성을 나타내는 다른 화합물은 PGA2(도 5), 올레인산(도 6), 및 세사민(도 7)이었다. 종래와 비교하여, 화합물 없이 제어되는 것 이상의 활성을 갖는 어떠한 화합물도 좋다고 알려져 있음에도 불구하고, 일반적으로, 유용한 활성을나타내는 화합물은 PGE2의 것과 동등한 활성을 가지고 있는 것으로 여겨진다.
이전에는, 가장 활동적인 뼈 동화작용 약물은 PGE2이었다. 그러나, PGE2리셉터가 편재되어 있기 때문에, 그것의 사용은, 구토, 설사, 자연유산 및 가장 심각한 경우에는 혈행장애를 포함하는 많은 심각한 합병증을 야기한다. 그러나, PGE2대사산물 PGA1은 적어도 PGE2의 활성만큼 좋은 활성 수준을 나타낸다. PGA1는 세포막 리셉터에 결합되지 않고, 따라서, PGE2에서 보이는 부작용은 일어나지 않는 것 같다.
상기한 바와 같이, 뼈 동화작용 활성에 대하여 신뢰성 있게 보고할 수 있는 단일 분석법은 없다. 개별분석은 특정의 추정적인 뼈 동화작용 약물를 구별할 수 있지만, 많은 메커니즘에 의하여 활동하는 많은 뼈 동화작용 약물이 있듯이, 많은 것이 식별되지 않은 채 남아있다. 갓 태어난 쥐의 두개골 기관의 배양과 결합하여 CFU-f와 NASP 세포 분석법을 사용하는 것에 의하여, 가음성(false negatives)이 최소로 줄어들기 때문에, 뼈 동화작용 약물은 신뢰성 있게 식별될 수 있다.

Claims (16)

  1. PPARγ이외의 퍼옥시좀 증식-활성 리셉터(PPAR's; peroxisome proliferator-activated receptors)의 활성제 또는 리간드, 또는 상기 활성제 또는 리간드의 약제학적으로 허용 가능한 유도체인 화합물을 뼈 질환의 예방을 위한 약물의 제조에 사용하는 용도.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 활성제가 전-활성제(pan-activator)인
    용도.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 활성제가 리놀레인산(linoleic acid), 리놀렌산(linolenic acid) 또는 아라키돈산(arachidonic acid)인
    용도.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 리간드가 작용제인
    용도.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 리간드가 PPARα또는 PPARγ의 작용제인
    용도.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 물질은 PGE2의 뼈 동화작용 활성과 같거나 더 큰
    용도.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 물질은 길항제인
    용도.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 뼈 질환은 파제트씨병인
    용도.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 물질은 피브레이트인
    용도
  10. 제9항에 있어서,
    상기 물질은 페노피브레이트(fenofibrate) 또는 베자피브레이트 (bezafibrate)인
    용도.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 물질은 N-(2-벤조일페닐)-L-티로신 유도체인
    용도.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 물질은 PGA1, PGA2또는 세사민(sesamin)인
    용도.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 물질은 3-{4-[2-(2-벤즈옥사졸릴메틸아미노)에톡시]벤젠}-2-(2S)-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판산; 도코사헥사엔산; LY171883; 리놀레인산; 올레인산; 팔미트산; 클로피브레이트; 에이코사테트라엔산; 8(S)-히드록시-6,8,11,14-에이코사테트라엔산; 메틸 팔미트산염; Wy-14643([4-클로로-6-(2,3-자일디노)-2-피리미디닐티오]아세트산); 나페노핀{2-메틸-2[p-(1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸)페녹시]프로피온산}; 클로피브린산[2-([p]-클로로페녹시)-2-메틸프로피온산]; MK-571((+-)-3-[({3-[2-(7-클로로-2퀴놀리닐)에테닐]-페닐}{[3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필]티오}메틸)-(티오)(프로판산); PGJ(2)[프로스타글란딘 J2]; Δ(12)PGJ(2)[Δ(12)프로스타글란딘 J2]; 15-데옥시-Δ(12,14)-PGJ(2)[15-데옥시-Δ(12,14)-프로스타글란딘 J2]; PD19559; 공중합 리놀레인산; 카르바프로스타시클린; 9-히드록시옥시옥타데카디엔산; KRP-297; 일로프로스트(Iloprost); L783483; 페트로셀린산; 엘라이딘산; 에루크산, 리놀렌산; L165461; L796449; L165041; GW2433; GW1929; GW2331; 2 브로모팔미트산염; 헵틸-4-인-VPA(헵틸-4-인-발프로인산); 헥실-4-인-VPA(헥실-4-인-발프로인산); 메틸 팔미트산염; 4-[3-(2-프로필-3-히드록시-4-아세틸페녹시)프로필옥시]-페녹시아세트산; 3-클로로-4-{3-[2-프로필-3-히드록시-4-(1-히드록실이미노프로필)-페녹시]프로필티오}페닐아세트산; 3-클로로-4-[3-(3-에틸-7-프로필-6-벤즈[4,5]-이속사졸옥시)프로필티오]페닐아세트산; 3-클로로-4-[3-(2-프로필-3-트리플루오로메틸-6-벤즈-[4,5]-이속사졸옥시)프로필티오]페닐 아세트산; 4-(2-아세틸-6-히드록시운데실)시나민산; 3-클로로-4-[3-(3-페닐-7-프로필벤조푸란-6-일옥시)프로필티오]페닐아세트산; 또는 3-프로필-4-[3-(3-트리플루오로메틸-7-프로필-6-벤즈[4,5]-이속사졸옥시)프로필티오]페닐아세트산 인
    용도.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 유도체가 전구약물(pro-drug), 염(salts) 또는 에스테르(ester)인
    용도.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 뼈 질환은 골다공증(osteoporosis); 파제트씨병(Paget's disease); 불완전골생성증 (osteogenesis imperfecta); 저인산증(hypophosphatasia); 부갑상선기능항진증(hyperparathyroidism); 청각장애(deafness); 치아교정 이상(orthodontic abnormalities); 또는 암으로 인한 칼슘과다혈증(hyperclacaemia), 특히 골수종(myeloma)인
    용도.
  16. i. 뼈 형성 세포의 배양물을 제공하는 단계;
    ii. 상기 뼈 형성 세포를 적어도 하나의 PPAR 전사 인자의 활성을 조절할 수 있는 약물에 노출시키는 단계; 및
    iii. 상기 세포 배양물의 뼈 형성 능력에 대한 상기 약물의 효과를 모니터링하는 단계
    를 포함하는 PPAR 전사 인자의 활성을 조절하는 약물을 선별하는 방법.
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