CZ2002266A3 - Způsob přípravy prostředku s prodlouľeným uvolňováním - Google Patents
Způsob přípravy prostředku s prodlouľeným uvolňováním Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2002266A3 CZ2002266A3 CZ2002266A CZ2002266A CZ2002266A3 CZ 2002266 A3 CZ2002266 A3 CZ 2002266A3 CZ 2002266 A CZ2002266 A CZ 2002266A CZ 2002266 A CZ2002266 A CZ 2002266A CZ 2002266 A3 CZ2002266 A3 CZ 2002266A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- polymer
- units
- isopropyl alcohol
- solution
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
- A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/593—Polyesters, e.g. PLGA or polylactide-co-glycolide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Biological Depolymerization Polymers (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká způsobu přípravy komplexu s prodlouženým uvolňováním, sloučeniny (I), který obsahuje sloučeninu (A), která má vzorec
HO(CH2)2-N N-(CH2)-CO-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 a kopolymer obsahující kyselinu póly-(1)-mléčnou-glykolovouvinnou (P(l)LGT), ve kterém je amino skupina sloučeniny (A) iontově vázána ke karboxylové skupině P(1)LGT.
Dosavadní stav techniky
Pro farmaceutické prostředky s in uvolňováním bylo vyvinuto, odzkoušeno doručovacích systémů léčiv. Například vivo regulovaným a využito mnoho se k uvolňování biologicky aktivních molekul, jako je progesteron, využívají kyselina), různé jiné filmů nebo polyestery, jako jsou póly(DL-mléčná póly(glykolová kyselina), póly(ε-kaprolakton) a kopolymery, které jsou ve formě mikrokapslí, tyčinek (Dekker, Biodegradable Polymers as Drug Delivery Systems, vydavatelé M. Chasin a R. Langer, NY (1990)) . Po implantaci prostředku tvořeného polymerem/léčivem, například podkožně nebo nitrosvalově, je léčivo uvolňováno po určitý časový úsek. Takové biologicky slučitelné biologicky degradovatelné systémy polymerů jsou projektovány tak, že umožňují uzavřenému léčivu difundovat ze sítě polymeru. Po uvolnění léčiva je nosič degradován in vivo, což umožňuje vyhnout se chirurgickému odstranění implantátu. Ačkoliv
4· ♦ 4 ·
4 4 4· • 4 4 ♦
4 4 · *4
4 4 4 4 4 ·
4 ♦ 4 4 ·
4 4 4 4 > 4
4 4 4 4 4 4 ·· 44 4444 nosiče nejsou dobře známy, věří se, že taková degradace může být, pokud jde o polyestery, regulována pomocí přístupnosti esterových spojů neenzymatické autokatalytické hydrolýze složek polymeru.
Několik EPO publikací a US patentů se věnuje otázkám komstrukce polymerní sítě a její úlohy při regulaci rychlosti a rozsahu uvolňování léčiva in vivo.
Například, Deluka (publikace EPO 0 467 389 A2) popisuje fyzikální interakci mezi hydrofobním biologicky degradovatelným polymerem a proteinem nebo polypeptidem. Vytvořený prostředek byl směsí léčiva a hydrofobního polymeru, který po zavedení do pacienta prodlužoval uvolňování léčiva difúzí ze sítě.
Hutchinson (US patent č. 4 767 628) reguluje uvolňování léčiva pomocí rovnoměrné disperze v polymerním přípravku. Zjistilo se, že tento přípravek poskytuje regulované kontinuální uvolňování pomocí přesahování dvou fází: první, na difúzi závislého vymývání léčiva z povrchu přípravku; a druhé, uvolňování pomocí vodných kanálků vytvořených degradací polymeru.
Publikace PCT WO 93/24150 popisuje prostředek s prodlouženým uvolňováním, který obsahuje peptid s bazickými skupinami a karboxylovou skupinou zakončený polyester.
US patent č. 5 612 052 popisuje mikročástice měňičů kationtů, připravené obvykle z polyesterových řetězců nesoucích karboxylové skupiny, ve kterých jsou bazická biologicky aktivní činidla imobilizována, čímž poskytují
4444
4 4 4 44 • 44 444 4 444 4 4 • 444 4 4 4 4 444
44 44 ·4 >4 4444 v rámci absorbovatelného gel tvořícího kapalného polyesteru systém s regulovaným uvolňováním.
Sloučenina (A) je popsána a pokryta patentovými nároky v US patentu č. 5 552 520.
PCT publikace přihlašovatelů, WO 97/40085, popisuje biologicky degradovatelné polyestery obsahující jednotky kyseliny mléčné, jednotky kyseliny glykolové a jednotky hydroxylované polykarboxylové kyseliny, jako je kyselina vinná nebo kyselina pamová a způsob přípravy uvedených polyesterů. Podrobněji, popisuje polymery poly-mléčnéglykolové-vinné kyseliny v poměru 65/33/2, respektive.
PCT publikace přihlašovatelů, WO 94/15587, popisuje iontové konjugáty polyesterů, které obsahují volné skupiny COOH, s biologicky aktivním peptidem, který obsahuje nejméně jeden aktivní ionizovatelný amin. Podrobněji uvádí, že polymery jsou učiněny polykarboxylovými pomocí reakce kopolymerů s kyselinou jablečnou nebo citrónovou. US patent č. 5 672 659 je pokračováním národního stadia US přihlášky patentu WO 94/15587. US patent č. 5 863 985 je pokračováním US patentu č. 5 672 659. US přihláška č. 09/237 405, očekávající vyřízení, je pokračováním části US patentu č.
863 985, který navíc popisuje polyester, který musí obsahovat kyselinu citrónovou, ε-kaprolakton a glykolid; prostředky obsahující bezprostředně předtím uvedené polyestery a polypetid; polyester, který musí, jako jednu ze svých složek, obsahovat kyselinu vinnou; prostředky obsahující bezprostředně předtím uvedené polyestery a polypeptid; a bezpostředně předtím uvedené prostředky, které jsou popřípadě potažené biologicky degradovatelným polymerem.
φ>φ ♦ · φ φ · · · * • Φφ φφ · φφφφ • φ··« φφ φ φφ φ φ φφ φφφ φ φφφ φ · φφφφ φφφφ φφφ φφ φφ φφ ·· φφ φφφφ
PCT publikace přihlašovatelů, WO 97/39738, přípravy mikročástic z iontového konjugátu s uvolňováním, jak je popsán ve WO 94/15587.
uvádí způsob prodlouženým
| Obsah bezprostředně patentových přihlášek a publ celistvosti. | předtím ikací je | uvedených zde zahrnut | patentů, v jejich |
| Podstata vynálezu | |||
| Předkládaný vynález je | zaměřen | na výhodný | způsob |
| přípravy výhodného ztělesnění | iontového konjugátu | polymeru |
s prodlouženým uvolňováním a sloučeniny (A) , který je charakterizován pomocí výsledné překvapující a nikoliv samozřejmé vlastnosti řádově nulového uvolňování sloučeniny (A) z konjugátu. Další výhodou způsobu podle předkládaného vynálezu je to, že použitá rozpouštědla vylučují vedlejší reakce a je pokud jde o použití levnější než způsoby dříve popsané.
Předkládaný vynález je zaměřen na způsob přípravy sloučeniny (I), ve kterém sloučenina (I) obsahuje sloučeninu (A) ,
HO(CH2)2-N N-(CH2)-CO-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 (A) a polymer, ve kterém polymer obsahuje laktidové jednotky, glykolidové jednotky a jednotky kyseliny vinné, kde podíl laktidových jednotek v polymeru je od a zahrnuje 71 až 73 %, podíl glykolidových jednotek je od a zahrnuje 26 až 28 %, a φ φ φ φ φ φ ·
ΦΦΦ 9 9 9
9 ΦΦ«Φ ·
ΦΦΦΦ ΦΦΦ
ΦΦ ΦΦ φΦ ΦΦΦΦ • φ • · • φ φ φ ·* φφφφ φφ podíl jednotek kyseliny vinné je od a zahrnuje 1 až 3 %, a kde je aminoskupina sloučeniny (A) v polymeru iontově vázána ke karboxylové skupině jednotek kyseliny;
uvedený způsob sloučeniny (A) acetonitrilu a zahrnuje krok reakce vodného roztoku nebo její soli s polymerem ve směsi vody, ve které je hmotnostní poměr acetonitrilu k vodě asi 3 : 1, respektive, při teplotě od asi 0 do 5 C, dokud není v podstatě dokončena tvorba sloučeniny (I) .
Výhodným způsobem z bezprostředně předtím uvedených způsobů je způsob, kde je teplota reakční směsi asi 2,5 “C; a způsob obsahuje dodatečný krok izolace sloučeniny (I).
V jiném aspektu, zahrnuje předkládaný vynález způsob přípravy mikročástic sloučeniny (I), jak je zde popsán dříve, přičemž uvedený způsob zahrnuje kroky: rozprášení ethylacetátového roztoku sloučeniny (I) do isopropylalkoholu, čímž se získá disperze mikročástic sloučeniny (I), ve kterém koncentrace sloučeniny (I) v ethylacetátovém roztoku je asi od 8 % do asi 12 % (hmotnost/hmotnost) ; rychlost rozstřiku roztoku sloučeniny (I) z rozprašovače do isopropylalkoholu je asi od 4,9 ml/min do asi 5,1 ml/min; rozprašovač je nastaven na takovou četnost rozstřiku, že neprská ethylacetátový roztok sloučeniny (I); objem isopropylalkoholu představuje ve srovnání s objemem ethylacetátu asi 20 až 30-násobný objemový přebytek; a teplota isopropylalkohlu je od asi -60 do asi -78 C;
dovolení ohřevu isopropylalkoholu na teplotu od asi 0 do 22 °C; a izolaci uvedené mikročástice z isopropylalkoholu.
• 0 «0 0* 0 Λ 9 0 0 0
0 0 « 0 * «000 0 0 00* 0 0 0 0 * 0
0 «0 000 0 000 0 0 0000 000 0 000
00 00 00 00 0000
Výhodným způsobem z bezprostředně předtím uvedených způsobů jsou ty způsoby, kde je rychlost rozstřiku asi 5 ml/min a objem isopropylalkohlu představuje asi 20-násobný objemový přebytek ve srovnání s objemem ethylacetátu.
Výhodným způsobem z bezprostředně předtím uvedených způsobů je způsob, kde polymer obsahuje asi 72 % laktidových jednotek, asi 27 % glykolidových jednotek a asi 1 % jednotek kyseliny vinné.
Výhodným způsobem z bezprostředně předtím uvedených způsobů je způsob, kde mají mikročástice střední průměr od asi 10 x 106 m (10 mikronů) do asi 100 x 10~6 m (100 mikronů).
Výhodným způsobem z bezprostředně předtím uvedených způsobů je způsob, kde mají mikročástice střední průměr od asi 40 x 106 m (40 mikronů) do asi 70 x 10-6 m (70 mikronů) .
Výraz „asi, jak je používán zde ve spojení s parametry nebo množstevními údaji, znamená, že parametr nebo množství se pohybuje v rozmezí ±5 % od uvedeného parametru nebo množství.
Výraz „mikročástice, jak je používán zde, se týká částic iontového konjugátu, které obsahují sloučeninu (A) a polymer poly-mléčné-ko-glykolové-ko-L-(+)-vinné kyseliny o velikosti řádově 10-6 m (mikronové velikosti), které jsou výhodně hlavně ve sférické formě.
Tato patentová přihláška označuje aminokyseliny použitím standardní zkratky ze tří písmen známé v oboru, například Phe = fenylalanin, Alu = α-aminobutyrová kyselina.
• 4 ·
4444 > ·4 4
4 4 >4 44
Obecné postupy
Tvorba kopolymeru:
Kopolymer skládající se z L-laktidu, glykolidu a kyseliny L(+)-vinné může být připraven podle způsobů dobře známých osobám kvalifikovaným v oboru a jak je to možné zde. Proto je reaktor naplněn monomery glykolidu, L-laktidu a L(+)-vinné kyseliny a 2-ethylhexanoátem cínatým v toluenovém roztoku. Výhodně jsou molární procenta L-laktidu, glykolidu a L(+)-vinné kyseliny asi 72/27/1, respektive.
Kyselina L( + ).-vinná je předtím sušena, výhodně silikagelem, v Abderhaldenově sušičce po asi 10 hodin. Reaktor se pak za míchání převede na vakuum, aby se odstranil toluen. Reaktor s kyslikovou-bezdusíkovou atmosférou je pak zahříván, výhodně ponořen do olejové lázně o teplotě = asi 180 až 190 °C a rychlost míchání je zvýšena na asi 125 otáček za minutu. Před ponořením je na víko reaktoru umístěna ohřívací páska (např. typ Thermolyne 45500, nastavení regulace přívodu tepla = 4). Čas potřebný k úplnému roztavení obsahu reaktoru je významný, obvykle asi 15 minut pro náplň asi 300 g při asi 180 °C. Vzorky jsou během syntézy odebírány každou hodinu a analyzovány pomocí gelové chromatografie (GPC) pro stanovení procentického obsahu zbytkového monomeru a pro získání hodnot střední číselné molekulové hmotnosti (Mn) a střední hodnoty hmotnostních distribucí (Mw) . Obvyklé reakční časy jsou řádově od asi 9 do 15 hodin. Finální polymer je také k stanovení čísla v miliekvivalentech/g analyzován pomocí titrace plynové chromatografie pro stanovení obsahu kyselosti a pomocí zbytkového nezreagovaného monomeru. Další analýzy zahrnují infračervenou spektroskopii (zjištění charakteristických veličin vrcholů
4« «4 9t 444« 44 ·· ··· 44 4 4 4 4 4 • 4 444 4 4« 4 · 4 « 4« 44« 4 444 · 4 «444 4444 444 »4 44 44 44 ·· 4444
C=0) , nukleárně magnetickou spektroskopii (stanovení obsahu laktidu a glykolidu v polymeru) a stanoveni zbytkového činu (stanoveni zbytkového činu pocházejícího z použití 2-ethylhexanoátu cínatého jako katalyzátoru).
Čištění/tvorba sodné soli výše uvedeného kopolymeru:
Zbytkový monomer (obvykle <5 % (hmotnost/hmotnost)) je odstraněn a kopolymer je v jednom kroku převeden na formu své sodné soli (čímž je podpořena tvorba iontové soli). Kopolymer L-mléčné-ko-glykolové-ko-L(+)-vinné kyseliny (PLGTA) se rozpustí v acetonu pomocí působení ultrazvuku v sonikační lázni, čímž je získán roztok s koncentrací v rozmezí od 19 do 21 % hmotnostních PLGTA.
K tomuto roztok je přidán slabý roztok anorganické báze, jako je NaOH nebo Na2CO3, výhodně je použit 0,2M uhličitan sodný - Na2CO3, v takovém množství, že výsledná koncentrace sodíku představuje 1 až 2-násobný molární přebytek, výhodně 1,2-násobný molární přebytek proti karboxylovým skupinám polymeru. Aby se napomohlo tvorbě sodné soli, nechá se roztok promíchávat po asi 15 až 60 minut, výhodně 30 minut, při teplotě místnosti. Roztok je pak přiveden rychlostí asi 50 až 300 ml/min, výhodně asi 100 ml/min, do oplášťovaného reaktoru obsahujícího deionizovanou vodu, ochlazen, využitím cirkulační lázně, na asi 1 až 4 °C, výhodně 2,5 °C; množství vody představuje asi 20-ti až 30-ti násobný objemový přebytek proti acetonu, výhodně objemový přebytek 20 : 1 proti acetonu. Voda je míchána rychlostí dostatečnou pro tvorbu povrchové turbulence použitím lopatky připojené k motoru míchadla, čímž je vyloučena aglomerace polymeru během srážení.
99 *9 9994 99 «9
999 99 9 9999 • 9 999 <99 9 9 9
9* 499 9 *99 9 9
9 4 9 99* 9 9 99
94 49 9« «9 ·*··
Když je vysrážení dokončeno, nechá se disperze promíchávat po dalších 30 až 60 minut, čímž se pomůže odstranění monomeru před umístěním do lahví odstředivky a odstředěním. Kapalina nad sedlinou je odstraněna a koláč je resuspendován v další deionizované vodě, znovu odstředěn a sušen, výhodně lyoflizací.
Příprava polymerního iontového koagulátu sloučeniny (A):
Syntéza znamená vázání sloučeniny (A) k sodné soli kopolymeru v prostředí, v kterém jsou obě rozpustné, výhodně 3 : 1 (hmotnost/hmotnost) acetonitril : voda, po kterém následuje vysrážení výsledného iontového konjugátu v deionizované vodě a odstranění vodou nerozpustného konjugátu vytvořené sraženiny.
Roztok acetátové soli sloučeniny (A) v deionizované vodě je přidán k roztoku, který se skládá z promyté sodné soli PLGTA o Mw 12 000, s poměrem od 71/28/1 do 73/26/1, v acetonitrilu (rozmezí 24 až 26 % (hmotnost/hmotnost) roztoku), do kterého byla přidána slabá báze, výhodně 0,5M Na2ŮO3, takže je výsledkem asi 1,05 násobný molární přebytek Na proti obsahu acetátu v acetátové soli sloučeniny (A) , a nechá se promíchávat po asi 5 minut, aby se získalo alkalické prostředí, výhodně o pH 8, pro neutralizaci acetátové skupiny sloučeniny (A). Přibližný hmotnostní poměr acetonitril : voda =3 : 1. Potřebné množství sloučeniny (A) je stanoveno ve vztahu na cílovou požadovanou náplň (obvykle asi od 8 do 12 %). Z tohoto se stanoví objem vodného uhličitanu sodného potřebného pro neutralizaci acetátu ze sloučeniny (A) a nakonec je objem vody pro rozpuštění sloučeniny (A) vypočítán na základě potřebného konečného objemového poměru acetonitril : voda (včetně přidaného uhličitanu sodného), který je asi «· ·· «· «·»· ·· ·· • · · ·· ····· • · ··· · · · · · · ······· · · · · » • · · · · · · · ··· ·< ·· ** ·· ···· : 1.
Roztok sloučeniny (A)-kopolymeru se nechá promíchávat po asi 10 až 15 minut při teplotě od asi 0 do 5 °C, výhodně 2,5 °C, čímž se zajistí iontová vázba a zabrání se kovalentnímu vázání (pomocí použití nízké teploty) mezi dvěmi složkami. Roztok se pak přivádí rychlostí asi 50 až 300 ml/min do asi 20 až 30-ti násobného objemového přebytku deionizované vody proti objemu acetonitrilu v předcházejícím 3 : 1 roztoku acetonitril-voda, míchá se rychlostí dostatečnou k vytvoření promíchávání povrchu a vyloučení aglomerace a ochladí se na asi 1 až 4 °C, výhodně 1,7 °C, v reaktoru s topným pláštěm napojeném na cirkulační lázeň.
při asi 5 v centrifuze
Když je dokončeno vysrážení, nechá se disperze promíchávat po dalších 30 až 60 minut, čímž se pomohou odstranit vodou rozpustné oligomerní sloučeniny sloučeniny (A) - (oligomery jsou ty frakce PLGTA o nižší molekulové hmotnosti, které jsou nežádoucí, jelikož jsou rozpustné ve vodě), dříve než se umístí do lahví odstředivky a odstředí se 000 otáčkách za minutu po asi 15 minut Výsledné odstředivkové koláče jsou znovu suspendovány v deionizované vodě a znovu odstředěny. Poté jsou zmrazený a sušeny po dva dny lyofilizaci a potom se získá sloučenina (I) (sloučenina (A) iontově vázaná k PLGTA). Obsah je stanoven pomocí vysoce výkonné chromatografické fázi (HPLC) sraženiy na nevázanou (A) a dusíkovou analýzou (obsah dusíku ve (A) je znám a polymer neobsahuje vůbec žádný dusík). Extrakce sloučeniny (A) ze sloučeniny (I) následovaná vysoce výkonnou chromatografickou analýzou v kapalné fázi (HPLC) také dovoluje stanovení obsahu.
analýzy v kapalné sloučeninu sloučenině • · • · ·
Rozprášení sloučeniny (I):
K získání prostředku dobře se hodícího pro inijekci do pacienta, je sloučenina (I) utvářena do mikrosfér pomocí rozpouštění v ethylacetátu a použití atomizace ultrazvukem (a. k. a. rozprašování) isopropanolu nebo směsi k nástřiku roztoku do ethanolu, isopropanolu o nízké hexanu a teplotě, asi -60 do -78 °C, což vede k tvorbě mikročástic sloučeniny (I) po kontaktu roztoku sloučeniny (I) s chladným isopropanolem. Roztok sloučeniny (I)/ethylacetát může být sterilizován pomocí průchodu přes 0,2pm filtr.
Sloučenina (I) je rozpuštěna v ethylacetátu výhodně pomocí působení ultrazvuku/míchání, čímž se získá asi 8% až asi 12% (hmotnost/hmotnost) roztok, výhodně 12%, v závisloti na molekulové hmotnosti a obsahu sloučeniny (A) , z nichž obě mohou měnit viskozitu roztoku. Tento roztok je přiváděn při asi 4,90 ml/min do 5,10 ml/min, výhodně 5,00 ml/min, do průmyslového atomizéru nebo rozprašovače (příkon-asi 70%, amplituda-asi 80%, frekvence asi od 34 do 35 kHz, výhodně 34,5 kHz, obecně by měl být rozprašovač dostatečně výkonný pro vytváření frekvence, která může rovnoměrně rozprášit (bez „prskání) sloučeninu (I)/ethylacetátové roztoky od asi 8% do asi 12% koncentrace (hmotnost/hmotnost) , přičemž taková koncentrace vede ke tvorbě pevných mikrosférických částic a frekvence by měla být taková, že je získána střední velikost částic mezi 40 a 70 x 10’6 m (40 a 70 mikrony) , která umožňuje snadnou injketáž jehlou o kalibru 21 nebo 19) a je rozprášen do objemu isopropanolu (IPA), který je od 20-ti do 30-ti násobku, výhodně 20-ti násobek, objemového přebytku ve srovnání s objemem ethylacetátu, ochlazen na asi -60 až -78 °C, ochlazení může být dosaženo (například prostřednictvím pláště reaktoru, přidáním suchého ledu nebo vložením • · · · « · • · · · ♦ · · ····· · · · * • · · ··· · · · · · · ·· · · ·· · · chladicího šneku), a míchán při nejméně 200 otáčkách za minutu (pro zamezení aglomerace mikrosférických částic). K vyloučení jakýchkoliv lokálních účinků zahřívání, které mohou způsobit selhání trysky nebulizéru z důvodu odpařování ethylacetátu, se do pláště rozprašovače přivede deionizované voda o teplotě asi 6 °C výhodně rychlostí 1,5 1/min. Roztok je rozprašován pravidelně a je pozorováno tvoření disperze bělavých částic v IPA. Té je umožněno tát od asi 0 do 22 °C po dobu od asi 30 minut do 2 hodin, předtím než prochází 125pm sítem (pro odstranění jakýchkoliv velkých injektáže neschopných kapek/částic) a Whatmanovým filtračním papírem č. 1, kde se vakuově filtruje. Filtrační koláč je promyt dalším IPA a pak sušen ve vakuu. Předkládaný vynález je vysvětlován pomocí následujících příkladů, ale není omezen detaily v nich uvedenými.
Přehled obrazů
Obr. 1 ukazuje in vivo profil uvolňování sloučeniny (A) ze vzorku sloučeniny (I) u psa, ve kterém se vzorek sloučeniny (I) skládá z asi 11,25 % sloučeniny (A), polymer je l-laktid:glykolid:vinná kyselina (72:27:1) a kde je sloučenina (I) podávána nitrosvalově jako mikročástice. Označení ozářený vzorek se týká vzorku sloučeniny (I), která byla ozářena γ-paprsky z kobaltového zdroje.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Iontový konjugát P(1)LGTA (72/27/1) a sloučeniny A • · · ·
Krok A: Syntéza 300 g kopolymerů P(l)LG/vinná kyselina (1laktid:glykolid:vinná kyselina = 72 : 27 : 1)
Reaktor se naplní monomery glykolidu (od společnosti Purac Biochem, Holandsko, 68,71 g) , laktidu (Purac Biochem, Holandsko, 227,53 g) a L(+)-vinné kyseliny (od společnosti Riedel-de-Haen, Seelze, Německo, počet částic 33801, 3,75 g) a 2-ethylbenzoátem cínatým (společnost Sigma, St. Louis, Missouri, USA, počet částic S-3252) v toluenu (společnost Riedel-de Haen, Seelze, Německo) roztok (0,0982M, 4,47 ml). To odpovídá obsahu v molámích procentech 71,8 %, 26, 82 % a
1,36 % po řadě L-laktidu, glykolidu a L(+)-vinné kyseliny.
L(+)-vinná kyselina se před použitím suší silikagelem (od společnosti Riedel-de Haen, Seelze, Německo) v Abderhaldenově sušičce po asi 10 hodin. Reaktor (připojený k vývěvě přes odlučovač kapalného dusíku) se pak pro odstranění toluenu převede na vakuum (4 Pa (0,04 mbar)) s mícháním po dobu asi 50 minut. Reaktor s kyslíkovou atmosférou bez dusíku (společnost BOC gases, Dublin, Irsko, obsah vlhkosti 8 VPM), se pak ponoří do lejové lázně (teplota = -180 °C) a míchání se zvýší na 125 otáček za minutu. Před ponořením se na víko reaktoru umístí vyhřívací páska (Thermolyne typ 45 500, stupeň regulace přívodu tepla = 4). Čas, který trvá úplné roztavení obsahu reaktoru je významný, obvykle asi 15 minut pro obsah 300 g při asi 180 °C. Vzorky se během syntézy odebírají každou hodinu a analyzují se, pro stanovení procentického obsahu zbytkového monomeru a získání hodnot číselného průměru molekulové hmotnosti (Mn) a distribuce hmotností (Mw) , pomocí plynové chromatografie. Obvyklé reakční časy jsou řádově okolo 15 hodin. Finální polymer se také analyzuje pro stanovení čísla kyselosti v miliekvivalentech/g, pomocí titrace a plynovou • · · · chromatografii k stanovení obsahu zbytkového nezreagovaného polymeru. Další analýzy zahrnují infračervenou spektroskopii (zjištění charakteristických veličin vrcholů C=0), nukleárně magnetickou spektroskopi (NMR) (stanovení obsahu laktidu a glykolidu v polymeru) a zbytkového cínu (stanovení obsahu residuálního cínu způsobeného použitím 2-ethylhexanoátu jako katalyzátoru).
Krok B: Čištění/tvorba sodné soli výše uvedeného polymeru
Zbytkový monomer (obvykle <5 % (hmotnost/hmotnost)) se odstraní a kopolymer se převede na formu své sodné soli (za účelem podpory tvorby iontové soli) v jednom kroku. 81,05 g 12 000 g/mol kopolymeru poly-L-mléčné-ko-glykolové-ko-L(+)-vinné kyseliny s poměrem 72/27/1 (číslo kyselosti zjištěné pomocí titrace = 0,231 miliekvivalentu/g) se rozpustí v 324,24 g acetonu (společnost Riedel-de Haen, Seelze, Německo) pomocí působení ultrazvuku v sonifikační lázni (společnost Branson, Danbury, Connecticut, USA), čímž se získá roztok s koncentrací 20,00 % hmotnostních PLGTA.
K tomuto roztoku se přidá 56,17 ml 0,2M Na2CC>3 (společnost Aldrich, Gillingham, Dorset, UK), čímž se vytvoří 1,2-násobný molární přebytek sodíku proti karboxylovým skupinám kopolymeru. Aby se pomohlo tvorbě sodné soli promíchává se roztok při teplotě místnosti po asi 30 minut. Roztok se pak plní při rychlosti asi 100 ml/min do 10-ti litrového oplášťovaného reaktoru obsahujícího 8,2 litru deionizované vody (přibližně objemový přebytek proti acetonu 20 : 1, ochladí se na asi 2,5 °C). Tato voda se míchá rychlostí dostatečnou pro vytvoření povrchové turbulence a vyloučení aglomerace polymeru během vysrážení za použití lopatky připojené k motoru míchadla.
Φ · · · · · • · · φ · • φφφφ · · • φ φ φφφ φ φφφφ
Jakmile je srážení dokončeno, nechá se disperze promíchávat po dalších 30 minut, čímž se pomůže odstranění monomeru před umístěním do lahví odstředivky a odstředění při 5 000 otáčkách za minutu po asi 15 minut v Sorvallově odstředivce (společnost DuPont Sorvall Products, Wilmington, delaware, USA) . Kapalina nad sedlinou se slije a koláč se resuspenduje v další deionizované vodě, znovu odstředí a zmrazí v mrazáku (-13 °C) přes noc, před sušením v maloprovozním lyofilizéru (společnost Edwards, Crawley, West Sussex, UK) příští den. Tento lyofilizér neobsahuje žádný chladicí systém. Po 5 dnech lyofilizace se získá 65,37 g promytého kopolymeru, což představuje výtěžek 80,65 %.
Krok C: Příprava sloučeniny (I)
Roztok 1,27 g acetátové soli sloučeniny (A) (šarže 97K-8501 od společnosti Kinerton ltd., Dublin, Irsko, síla = 85,8 % (síla se vztahuje k procentu bezbázového peptidu přítomného v acetátové soli peptidu), obsah acetátu = 10,87
%) v 5,87 g deionizované vody se přidá k roztoku, který se skládá z 8,01 g promyté sodné soli PLGTA o M„ 12 000 s poměrem 72/27/1 v 24,84 g acetonitrilu (společnost Riedel-de Haen) (24,38% roztok (hmotnost/hmotnost) , ke kterému se přidá 2,41 ml 0,5M Na2CC>3 (to odpovídá 1,05-násobnému přebytku proti obsahu acetátu v acetátové soli sloučeniny (A) ) a nechá se promíchávat po asi 5 minut, čímž se vytvoří alkalické prostředí skupin : voda (pH 8) pro neutralizaci acetátových sloučenin (A) . Přibližný hmotnostní poměr acetonitril =3 : 1. Obsah nevázané sloučeniny (A) se stanoví pomocí vysocevýkonné chromatografické analýzy v kapalné fázi (HPLC) kapaliny nad usazeninou a dusíkové analýzy (obsah dusíku v sloučenině (A) je známý a polymer neobsahuje vůbec žádný dusík). Extrakce sloučeniny (A) ze sloučeniny (I), která ·
následuje po HPLC analýze také dovoluje stanovení obsahu, který je například pro tento příklad 11,25 %.
Krok D: Rozprašování sloučeniny (I) ml/min do průmyslového společnosti Martin Walter
Sloučenina (I), 8,27 g z kroku C se rozpustí v 60,77 g ethylacetátu pomocí působení ultrazvuku/míchání (teplota místnosti), čímž se získá 12,00% (hmotnost/hmotnost) roztok. Ten se přivádí rychlostí 5 atomizéru/rozprašovače (přístroj
Powersonic model MW400GSIP, získaný od společnosti Sodeva, Francie) nastavení příkonu = 70 %, amplituda = 80 %, frekvence = 34,50 kHz a rozpráší se do 1,35 litru isopropylalkoholu (IPA) (20-násobný objemový přebytek ve srovnání s objemem ethylacetátu), ochladí na asi -74 ± 4 °C (ochlazení se dosáhne přes plášť reaktoru) a míchá se při 200 otáčkách za minutu (aby se vyloučila aglomerace mikrosférických částic) v reaktoru s topným pláštěm.
K vyloučení jakýchkoliv lokálních účinků zahřívání, které způsobit mohou selhání trysky rozprašovače z důvodu odpařování ethylacetátu, se do pláště rozprašovače přivede deionizované voda o teplotě asi 6 °C výhodně rychlostí 1,5 1/min. Roztok se stejnoměrně rozprašuje a pozoruje se vytvoření disperze bělavých částic v IPA. Těm se umožní roztát při teplotě od asi 0 do 4 °C po dobu od asi 30 minut do 2 hodin, předtím než prochází 125pm sítem (pro odstranění jakýchkoliv velkých injektáže neschopných kapek/částic) a Whatmanovým filtračním papírem č. 1, kde se vakuově filtruje. Filtrační koláč se promyje dalším IPA a pak se suší ve vakuu. Získá se 6,88 g injektáže schopné látky, což představuje výtěžek 83,19 %. Mikročástice sloučeniny (I) mají střední průměr kolem 54 x 10~6 m (54 mikronů) .
« · · · • » ♦ · • · · * · · • · · · · · • · · · · • · · · ··
In vivo uvolňování sloučeniny (A) z mikročástic sloučeniny (I) se může a zkouší se podle následujícího předpisu. In vivo studie se projektuje tak, že hodnotí profil in vivo uvolňování sloučeniny (A) , které následuje po nitrosvalovém podávání mikročástic sloučeniny (I) psům bíglům, mužského pohlaví, pomocí průměrných hodnot farmakokinetického profilu sloučeniny (A) , který nastává po jejím podávání.
Farmaceutické prostředky tvořené mikročásticemi sloučeniny (I) se podávají nitrosvalově do svalů zadní nohy. Po jednorázovém nitrosvalovém podání farmaceutických prostředků připravených s ozářením nebo bez ozáření, obsahujících mikročástice sloučeniny (I) (množství injektovaných mikročástic odpovídá 5 mg sloučeniny (A), založených na stanovení, že obsah sloučeniny (A) v sloučenině (I) je 11,23 %) skupině šesti psů pro každou farmaceutickou formu. Stanovení množství sloučeniny (A) ve vzorcích séra a farmakokinetická analýza se provádí následovně.
Odběr krve psům se provádí před inijekcí (čas 0) a 5, 15 a 30 minut, 1, 2, 4, 8 a 12 hodin, 1, 2, 3 a 4 dny, pak dvakrát za týden během prvního měsíce (například každé pondělí a čtvrtek) a nakonec jedenkrát za týden od druhého měsíce do dokončení pokusu, kdy se hladina sloučeniny (A) v séru již více nezjistí. Avšak při farmakokinetické analýze se zaznamenávají a používají skutečné časy odběru krve. Vzorky krve (5 ml) v časech 0 (před nitrosvalovým podáváním) a v 7, 21, 35, 56 a 84 dnech po nitrosvalově inijekcí a vzorky krve (4 ml) pokud jde o zbytek časů odběru vzorků, odebírají se přes hrdelní nebo hlavové žíly v předepsané časy.
444···» 4 · · · « • e · · ···· · · 4 · 4 · » * · · * ·· · ·
Vzorky se rozdělí na dvě frakce: vzorek asi 2,5 ml nebo 3,5 ml odebraný v určitý pevný čas odběru vzorků, ve zkumavkách, které obsahují 50 a 80 μΐ, respektive, roztoku aprotininu (10 ml Trasylolu 500 000 KJU lyofilizovaného a
| opakovaně zředěného | ve 2 ml | pyrofosfátové vody) | a druhý |
| vzorek asi 1,5 ml se | nechá stát | ve zkumavkách. | |
| Po vysrážení | červených | buněk se všechny | zkumavky |
odstředí po 20 minut při 30 000 otáček za minutu při +4 °C. Odstraní se sérum s aprotininem a skladuje se ve dvou frakcích při -20 °C dokud se vzorky analyzují na sloučeninu (A) .
Koncentrace sloučeniny (A) ve vzorcích séra se analyzují pomocí metody radioimunoanalýzy. Standardní křivky s plazmou neléčeného psa a standarním roztokem sloučeniny (A) se připravují denně. Při této metodě je limit stanovení obsahu sloučeniny (A) ve vzorcích psího séra asi 0,050 nanogramů (ng)/ml. Oblasti pod křivkou (AUC) a maximální koncentrace v séru (Cmax) se normují pomocí podané dávky (dávky podané každému ze zvířat vyjádřené v pg/kg). Počítá se také index rychlosti absorpce ( Cmax /AUC).
Výsledky dříve uvedených pokusů jsou zobrazeny na obr.
1.
Sloučenina (A) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, sloučenina (I) nebo mikročástice sloučeniny (I) se mohou podávat orálním, parenterálním (např. nitrosvalovou, nitropobřišnicovou, nitrožilní nebo podkožní inijekcí nebo implantátem), nasálním, vaginálním, rektálním, pod jazyk nebo lokálním způsobem podávání a mohou se pro zajištění dávkových • · ♦ · > · forem vhodných pro každý způsob podávání formovat s farmaceuticky přijatelnými nosiči.
Formy pevných dávek pro orální podávání zahrnují kapsle, tablety, pilulky, prášky a granule. V takových formách dávek, se aktivní sloučenina smíchá s nejméně jedním inertním farmaceuticky přijatelným nosičem, jako je sacharóza, laktóza nebo škrob. Takové formy dávek mohou také zahrnovat, jako je běžná praxe, pomocné látky jiné než jsou inertní ředidla, např. lubrikační činidla, jako je magnézium stearát. V případě kapslí, tablet a pilulek, mohou formy dávek také obsahovat pufrovací činidla. Tablety a pilulky se mohou navíc připravit s enterickým povlakem.
Formy kapalných dávek pro orální podávání zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy, elixíry obsahující inertní ředidla běžně používaná v oboru, jako je voda. Kromě takových inertních ředidel, může prostředek také obsahovat adjuvans, jako jsou bobtnací činidla, emulgační a suspenzní činidla a sladidla, příchuti a vonné látky.
Přípravky pro parenterální podávání zahrnují sterilní vodné nebo nevodné roztoky, suspenze nebo emulze. Příklady nevodných rozpouštědel nebo vehikul jsou propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, jako je olivový olej a kukuřičný olej, želatina a injikovatelné organické estery, jako je ethyloleát. Takové formy dávek mohou také obsahovat adjuvans jako jsou konzervační, bobtnací, emulgační a dispergační činidla. Mohou se také sterilizovat pomocí, například přes bakterie zadržující filtr, pomocí zabudování sterilizačniho činidla do prostředků, pomocí ozáření prostředků nebo tepelným zpracováním prostředků. Mohou se «· ♦ « φφ φφ φ ♦ · • Φ I Φ φ φφφ» také vyrábět ve formě sterilních pevných prostředků, které se mohou rozpustit v sterilní vodě nebo nějakém jiném injikovatelném prostředí bezprostředně před použitím.
Prostředky pro rektální nebo vaginální podávání jsou výhodně čípky, které mohou obsahovat, navíc k aktivní látce, vehikula, jako jsou kakaové máslo nebo čípkový vosk.
Prostředky pro nasální podávání nebo podávání pod jazyk se také připravují se standardními vehikuly dobře známými v oboru.
Výhodně je, že mikročástice sloučeniny (I) se mohou podávat parenterálním nebo orálním způsobem podávání.
Účinnou dávku mikročástic sloučeniny (I), která se má podat pacientovi, může veterinář a závisí na (A) a obsahu nebo sloučeniny sloučeniny stanovit ošetřující lékař správném zamýšleném dávkování sloučeniny (A) v mikročásticích
I) . Takové dávkování je buď známé nebo ho může stanovit osoba běžně znalá oboru. Výhodná dávka má mít za následek hladinu nejméně 200 pikogramů/ml sloučeniny (A) v plazmě pacienta.
Claims (7)
1. Způsob přípravy sloučeniny (I), vyznačuj í c í se t í m, že sloučenina (I) obsahuje sloučeninu (A)
HO(CH,),-N N-(CH,)-CO-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 (A) a polymer, ve kterém polymer obsahuje jednotky laktidu, jednotky glykolové a jednotky kyseliny vinné, kde podíl laktidových jednotek v polymeru se pohybuje od a zahrnuje 71 až 73 %, podíl glykolových jednotek se pohybuje od a zahrnuje 26 až 28 %, a podíl jednotek kyseliny vinné se pohybuje od a zahrnuje 1 až 3 %, a kde je aminoskupina sloučeniny (A) v polymeru iontově vázána ke karboxylové skupině jednotek kyseliny;
uvedený způsob sloučeniny (A) acetonitrilu a obsahuje krok reakce vodného roztoku nebo její soli s polymerem ve směsi vody, ve které je hmotnostní poměr acetonitrilu k vodě asi 3 : 1, respektive, při teplotě od asi 0 do 5 ’C, dokud není v podstatě dokončena tvorba sloučeniny (I) ·
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že teplota je asi 2,5 °C a uvedený způsob zahrnuje dodatečný krok izolace sloučeniny (I).
3. Způsob přípravy sloučeniny (I), vyznačující tím, že sloučenina (I) obsahuje sloučeninu (A)
9 * < ♦ • 9 • · · « • 9 9»· · • »9 9 9 9 ·· 9 9 9
9 9 99
9 « 9 9··
9 9 · · · • 9 9 9 * Φ
9 9 Φ 9 Φ Φ »· 49 9999
HO(CH2)2-N N-(CH2)-CO-D-Phe-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NK2 (A) a polymer, ve kterém polymer obsahuje jednotky laktidu, jednotky glykolové a jednotky kyseliny vinné, kde podíl laktidových jednotek v polymeru se pohybuje od a zahrnuje 71 až 73 %, podíl glykolových jednotek se pohybuje od a zahrnuje 26 až 28 %, a podíl jednotek kyseliny vinné se pohybuje od a zahrnuje 1 až 3 %, a kde je aminoskupina sloučeniny (A) v polymeru iontově vázána ke karboxylové skupině jednotek kyseliny;
uvedený způsob zahrnuje kroky:
rozprášení ethylacetátového roztoku sloučeniny (I) do isopropylalkoholu, sloučeniny (I), čímž se získá disperze mikročástic ve kterém koncentrace sloučeniny roztoku je asi od 8 % do asi 12 (I) v ethylacetátovém % (hmotnost/hmotnost);
rychlost nástřiku roztoku sloučeniny (I) z rozprašovače do isopropylalkoholu je asi od 4,9 ml/min do asi 5,1 ml/min; rozprašovač je nastaven na takovou četnost rozstřiku, že neprská ethylacetátový roztok sloučeniny (I); objem isopropylalkoholu představuje ve srovnání s objemem ethylacetátu asi 20 až 30-násobný objemový přebytek; a teplota isopropylalkohlu je od asi -60 do asi -78 °C;
což umožňuje isopropylalkoholu ohřát se na teplotu od asi 0 do 22 C; a izolovat uvedené mikročástice z isopropylalkoholu.
φ φφφ»
9 Φ · • · Φ
ΦΦ · ·
Φ ΦΦΦΦ Φ ΦΦΦ
ΦΦΦ Φ Φ
Φ * ·ΦΦ·
ΦΦΦ • Φ ΦΦΦΦ
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že rychlost rozstřiku je asi 5 ml/min a objem isopropylalkohlu představuje asi 20-násobný objemový přebytek ve srovnání s objemem ethylacetátu.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že polymer obsahuje asi 72 % laktidových jednotek, asi 27 % glykolových jednotek a asi 1 % jednotek kyseliny vinné.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že mikročástice mají střední průměr od asi 10 x 10 m (10 mikronů) do asi 100 χ 10-6 m (100 mikronů).
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že mikročástice mají střední průměr od asi 40 x 10 m (40 mikronů) do asi 70 χ 10’6 m (70 mikronů) .
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IE19990700A IES990700A2 (en) | 1999-08-18 | 1999-08-18 | Process to make a sustained release formulation |
| PCT/IE2000/000099 WO2001012232A2 (en) | 1999-08-18 | 2000-08-14 | Process to make a sustained release formulation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2002266A3 true CZ2002266A3 (cs) | 2002-05-15 |
| CZ294433B6 CZ294433B6 (cs) | 2005-01-12 |
Family
ID=11042112
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2002266A CZ294433B6 (cs) | 1999-08-18 | 2000-08-14 | Způsob přípravy prostředku s prodlouženým uvolňováním |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6893645B1 (cs) |
| EP (1) | EP1212095B1 (cs) |
| JP (1) | JP3730917B2 (cs) |
| CN (2) | CN1246040C (cs) |
| AR (1) | AR022647A1 (cs) |
| AT (1) | ATE243044T1 (cs) |
| AU (1) | AU755229B2 (cs) |
| BR (1) | BR0013349A (cs) |
| CA (1) | CA2380902C (cs) |
| CZ (1) | CZ294433B6 (cs) |
| DE (1) | DE60003438T2 (cs) |
| DK (1) | DK1212095T3 (cs) |
| ES (1) | ES2195925T3 (cs) |
| HK (1) | HK1044285A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0202895A3 (cs) |
| IE (1) | IES990700A2 (cs) |
| IL (1) | IL148044A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02001415A (cs) |
| NO (1) | NO20020762L (cs) |
| NZ (1) | NZ517251A (cs) |
| PL (1) | PL199862B1 (cs) |
| PT (1) | PT1212095E (cs) |
| RU (1) | RU2211694C1 (cs) |
| TW (1) | TWI230069B (cs) |
| WO (1) | WO2001012232A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200202027B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2209948T3 (es) * | 1999-08-18 | 2004-07-01 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. | Formulacion de un peptico de liberacion sostenida. |
| EP1348444B1 (en) * | 1999-08-18 | 2006-04-12 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. | Sustained release formulation of a peptide complexed with a polymer |
| US7109166B1 (en) | 1999-08-18 | 2006-09-19 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas | Sustained release formulation of a peptide |
| EP1697035B1 (en) * | 2003-12-22 | 2017-11-15 | Warren H. Finlay | Powder formation by atmospheric spray-freeze drying |
| JP2008518026A (ja) | 2004-10-27 | 2008-05-29 | ユニバーシティ・オブ・デンバー | 副腎皮質刺激ホルモンアナログおよびこれに関連する方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6221958B1 (en) * | 1993-01-06 | 2001-04-24 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides |
| RU2185393C2 (ru) | 1993-01-06 | 2002-07-20 | Кинертон Лимитед | Сложный полиэфир и конъюгат на его основе |
| US5863985A (en) * | 1995-06-29 | 1999-01-26 | Kinerton Limited | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides |
| DE69434181T2 (de) | 1993-08-09 | 2005-12-01 | Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques S.A.S. | Therapeutische Peptidderivate |
| IE960308A1 (en) * | 1996-04-23 | 1997-11-05 | Kinerton Ltd | Sustained release ionic conjugate |
| WO1998008528A1 (en) * | 1996-08-30 | 1998-03-05 | Biomeasure Incorporated | Method of inhibiting fibrosis with a somatostatin agonist |
| US5972893A (en) * | 1997-05-06 | 1999-10-26 | Cedars-Sinai Medical Center | Method of treating hyperprolactinemia and prolactinomas |
| PT1051194E (pt) | 1998-01-29 | 2003-09-30 | Kinerton Ltd | Processo para producao de microparticulas absorviveis |
| JP3497135B2 (ja) | 1998-08-28 | 2004-02-16 | 株式会社ミツトヨ | 被測定ワークの自動洗浄装置及び自動洗浄装置を備えた自動生産システム |
| ES2209948T3 (es) * | 1999-08-18 | 2004-07-01 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. | Formulacion de un peptico de liberacion sostenida. |
-
1999
- 1999-08-18 IE IE19990700A patent/IES990700A2/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-07 TW TW089115867A patent/TWI230069B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-08-14 CA CA002380902A patent/CA2380902C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-14 DE DE60003438T patent/DE60003438T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-14 PL PL354263A patent/PL199862B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-08-14 EP EP00951802A patent/EP1212095B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-14 IL IL14804400A patent/IL148044A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-14 DK DK00951802T patent/DK1212095T3/da active
- 2000-08-14 AT AT00951802T patent/ATE243044T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-08-14 WO PCT/IE2000/000099 patent/WO2001012232A2/en active IP Right Grant
- 2000-08-14 HU HU0202895A patent/HUP0202895A3/hu unknown
- 2000-08-14 BR BR0013349-3A patent/BR0013349A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-08-14 CZ CZ2002266A patent/CZ294433B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-08-14 CN CNB008113963A patent/CN1246040C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-14 ES ES00951802T patent/ES2195925T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-14 PT PT00951802T patent/PT1212095E/pt unknown
- 2000-08-14 RU RU2002106809/04A patent/RU2211694C1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-08-14 NZ NZ517251A patent/NZ517251A/en unknown
- 2000-08-14 JP JP2001516575A patent/JP3730917B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-14 US US10/049,692 patent/US6893645B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-14 CN CNA2005100488321A patent/CN1823736A/zh active Pending
- 2000-08-14 AU AU64647/00A patent/AU755229B2/en not_active Ceased
- 2000-08-14 MX MXPA02001415A patent/MXPA02001415A/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-17 AR ARP000104254A patent/AR022647A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-02-15 NO NO20020762A patent/NO20020762L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-03-12 ZA ZA200202027A patent/ZA200202027B/xx unknown
- 2002-08-10 HK HK02105860A patent/HK1044285A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2237471C2 (ru) | Абсорбируемые микрочастицы | |
| AU740493B2 (en) | Process for making absorbable microparticles | |
| EP0904062B1 (en) | Sustained release ionic conjugate | |
| CA2358829C (en) | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides | |
| CZ2002333A3 (cs) | Sloučenina 1 obsahující sloučeninu A, farmaceutický prostředek a pouľití sloučeniny A pro výrobu léčiva pro léčení chorob | |
| SK74495A3 (en) | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters with bioactive polypeptides and a method of preparation thereof | |
| US20080161233A1 (en) | Sustained Release Formulation of a Peptide | |
| CZ2002266A3 (cs) | Způsob přípravy prostředku s prodlouľeným uvolňováním | |
| KR100497256B1 (ko) | 서방출형 제제의 제조 방법 | |
| EP1348444B1 (en) | Sustained release formulation of a peptide complexed with a polymer | |
| CZ20002654A3 (cs) | Absorbovatelné mikročástice |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090814 |