CZ20022461A3 - Léčivo pro zlepšení nežádoucích stavů úzkosti a farmaceutický prostředek vhodný k tomuto účelu - Google Patents
Léčivo pro zlepšení nežádoucích stavů úzkosti a farmaceutický prostředek vhodný k tomuto účelu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20022461A3 CZ20022461A3 CZ20022461A CZ20022461A CZ20022461A3 CZ 20022461 A3 CZ20022461 A3 CZ 20022461A3 CZ 20022461 A CZ20022461 A CZ 20022461A CZ 20022461 A CZ20022461 A CZ 20022461A CZ 20022461 A3 CZ20022461 A3 CZ 20022461A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- buspirone
- bmy
- anxiety
- concentrations
- composition
- Prior art date
Links
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 title claims abstract description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 21
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 abstract description 19
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract 1
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 151
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 148
- KOZNAHJIJGCFJJ-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy buspirone Chemical compound O=C1CC2(CCCC2)C(O)C(=O)N1CCCCN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 KOZNAHJIJGCFJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 27
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 24
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 24
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 24
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-Pyrimidyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=NC=CC=N1 MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 13
- 102000004328 Cytochrome P-450 CYP3A Human genes 0.000 description 12
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 12
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 11
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 10
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 9
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 9
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101000822895 Homo sapiens 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000009011 Cytochrome P-450 CYP3A Inhibitors Diseases 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229940015273 buspar Drugs 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000000338 anxiogenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 2
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 2
- -1 elixir Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(COC(Cl)=O)C=C1 MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- AZUVBPVDRHGGEP-UHFFFAOYSA-N 6a,9a-dimethyl-4,5,7,8,9,9a-hexahydro-6aH-dipyrrolo(2,3-b;3',2',1'-hi)indole Natural products CC(=C)C1CCC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CC1O AZUVBPVDRHGGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 8-OH-DPAT Chemical compound C1=CC(O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 101100126625 Caenorhabditis elegans itr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- WSTYNZDAOAEEKG-UHFFFAOYSA-N Mayol Natural products CC1=C(O)C(=O)C=C2C(CCC3(C4CC(C(CC4(CCC33C)C)=O)C)C)(C)C3=CC=C21 WSTYNZDAOAEEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- IAWYWVVBKGWUEP-UHFFFAOYSA-N benzyl phenylmethoxycarbonyloxy carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)OOC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IAWYWVVBKGWUEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229960001768 buspirone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- QOIGKGMMAGJZNZ-UHFFFAOYSA-N gepirone Chemical compound O=C1CC(C)(C)CC(=O)N1CCCCN1CCN(C=2N=CC=CN=2)CC1 QOIGKGMMAGJZNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000647 gepirone Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229960001800 nefazodone Drugs 0.000 description 1
- VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N nefazodone Chemical compound O=C1N(CCOC=2C=CC=CC=2)C(CC)=NN1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000008062 neuronal firing Effects 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000011176 pooling Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000003723 serotonin 1A agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Tento vynález se týká použití 6-hydroxy-8-[4-[4-(2-pyrimidinyl)piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4,5]-7,9-dionu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou nebo jeho hydrátu pro výrobu léčiva pro zlepšení nežádoucích stavů úzkosti u savců, stejně jako farmaceutického prostředku, který obsahuje uvedenou sloučeninu, její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou nebo její hydrát a farmaceuticky přijatelný nosič nebo excipient.
Tato přihláška je pokračováním části přihlášky č.
09/484 161, podané 18.ledna 2000, která je vyloučenou přihláškou z přihlášky č. 09/368 842, která byla podána dne 5.srpna 1999.
Dosavadní stav techniky
Sloučeninu 6-hydroxy-8-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4,5]-7,9-dion poprvé popsal Jajoo a kol. v Drug Metab. and Disposition, 17/6, 634 až 640 (1989) jako jeden z několika metabolitů klinicky užitečného anxiolytického léčiva buspironu. Struktura tohoto metabolitů byla potvrzena srovnáním se standardem této sloučeniny připraveným synteticky. Tato metabolitní sloučenina byla označena BMY 28674 a je rovněž známa jako BMY 28674.
Výchozí léčivo buspiron má následující chemickou strukturu.
·· • · ·· ··· · la ··· ··
buspiron • 9 • ♦ .1 (náhradní strana)
Buspiron, chemicky 8-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4,5]dekan-7, 9-dion, je farmaceuticky aktivní sloučeninou, u které bylo nalezeno, že je účinná při léčbě poruch způsobených úzkosti a deprese. V současné době je akceptováno, že buspiron vyvolává svoje účinky prostřednictvím serotoninového receptoru ΙΑ (5-HT1A). Avšak u buspironu se projevuje velmi rychlý prvotní průběh metabolizmu, obecně pouze asi 4 % terapeutické dávky buspironu po orální aplikaci dosahují velkého krevního oběhu v nemetabolizované formě (Mayol a kol., Clín. Pharmacol. Ther., 37, 210 (1985)). Také byly pozorovány velké rozdíly při absorpci buspironu mezi jednotlivými pacienty. Toto bylo prokázáno až 10násobnými rozdíly maximální plasmové koncentrace léčiva mezi jednotlivými pacienty (Gammans a kol., American J. Med., 80, Suppl. 3B, 41 až 51 (1986)).
Syntéza buspironu a jeho odvozených analogů a popis jejich psychotropních vlastností je uveden v publikaci Wu a kol., U.S. patentový spis č. 3 717 634. Použití hydrochloridu buspironu jako nového činidla proti úzkosti při léčbě neurotických pacientů popsal Častěn a kol. v U.S. patentovém spise č. 4 182 763.
BMY 28674 bylo dříve testováno na protiúzkostlivé vlastnosti za použití laboratorních metod specificky vyvinutých pro měření protiúzkostlivých vlastností azapironových sloučenin, jako je buspiron, gepiron ajejich strukturální analogy. V tomto testování nebyla nikdy detekována významná protiúzkostlivé aktivita BMY 28674. Rovněž nikdy nebyla popsána jakákoliv významná biologická aktivita této sloučeniny. S výjimkou 1-pyrimidinylpiperazinu (1-PP) nebyla popsána žádná významná protiúzkostlivé aktivita u jakéhokoliv známého metabolitu buspironu. Viz Gammans a kol., JAMA (březen 1986), sv. 80, Supp. 3B, str. 43 a 44. V důsledku výše ·
(náhradní strana) uvedených skutečností se předpokládalo, že při léčbě úzkosti orální aplikací buspironu je nutno postupovat takovým způsobem, který by maximalizoval koncentraci nezměněného léčiva vůči jeho matabolitům.
JUDr. Petr Kalenský advokát
AOVOKÁTNÍKA^CFUŘ < avONCiX KauíNSKÝ
Λ PAftTiMSŘi
t.<·-..! ΐΛ, 2, naikova 2
Česka republika • ·· ·
V U.S. patentovém spise 5, 431,922 byl popsán přípravek buspironu s prodlouženým uvolňováním, který má poskytovat zlepšení při orálním podávání na základě toho, že krevní koncentrace nezměněného buspironu byla zvýšena zatímco koncentrace metabolitů se snížila. Toto bylo zjišťováno měření poměru koncentrací buspironu a 1-PP metabolitů v plasmě. Avšak doposud nebyly publikovány údaje o účinnosti těchto přípravků ani tyto přípravky nebyly komerčně používány.
U.S. patentový spis popisuje a nárokuje transdermální náplasti pro dodávání buspironu. Jak se očekávalo, transdermální dodávání spolehlivě poskytovalo vyšší koncentrace buspironu v krvi (AUC) s mnohem nižšími koncentracemi metabolitů, které byly stanoveny z koncentrace 1-PP. Typická náplast byla navržena pro transportování 60 mg buspironu v časovém intervalu 24 hodin. Klinické studie prováděné s touto náplastí překvapivě ukázaly, že anxiolytický účinek nebyl rozlišitelný od účinku placeba.
Nedávno byl v U.S. patentovém spise č. 6,008,222 nárokován zlepšený způsob pro orální podávání buspironu, ve kterém je zvýšena biologická dostupnost nezměněného buspironu a snížena tvorba metabolitů. Popsaný způsob zahrnuje současné podávání buspironu s léčivem nefazodonem, který je inhibitorem cytochromu P4503A4 (CYP 3A4). Na základě vyhodnocení předběžných klinických údajů již nebyl naplánován další vývoj farmaceutického přípravku s tímto léčivem.
Bylo zjištěno, že BMY 28674 je jedním z několika metabolitů u lidí, které vznikají při orálním podávání anxiolytického léčiva buspironu a doposud před tímto vynálezem nebyla žádná užitečná biologická aktivita spojována s touto sloučeninou. Zejména v předchozích • ·· ·
- » · · • * · ········ · e testech nebyla detekována žádná anxiolytická aktivita. Doporučení pro dávkování buspironu byla v souladu s předpokladem, že inhibice metabolismu buspironu by vytvořila silnější protiúzkostlivou odezvu. Klinická pozorování ukazující, že u určitého procenta pacientů trpících úzkostí se nedostavila úleva po podání buspironu, byla připisována nedostatečné koncentraci výchozího léčiva u těchto nereagujících pacientů. Druhé klinické pozorování, připisovalo 7 až 10-denní lag periodu před pozorováním anxiolytického účinku, požadavku změny dynamiky receptorového místa jako důsledek chronického podávání buspironu. Neočekávané objevení anxiolytických účinků BMY 28674 navrhuje další vysvětlení pro tato pozorování.
Popis obrázků na výkresech
Obrázek 1. Účinek BMY 28674 na ultrazvukovou vokalizaci a pohybovou aktivitu vyvolanou izolací u krysích mláďat.
Obrázek 2. Účinek buspironu na ultrazvukovou vokalizaci a pohybovou aktivitu vyvolanou izolací u krysích mláďat.
Obrázek 3. Koncentrace buspironu v lidské krvi po orálním dávkování buspironu lidským subjektům.
Obrázek 4. Koncentrace 1-PP v lidské krvi po orálním dávkování buspironu lidským subjektům.
Obrázek 5. Koncentrace BMY 28674 v lidské krvi po orálním dávkování buspironu lidským subjektům.
Obrázek 6. In vitro metabolická studie: Metabolismus buspironu lidskými jaterními mikrosomy za vzniku BMY 28674.
• ·
• ··· · • ·
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je použití 6-hydroxy-8-[4-[4-(2-pyrimidinyl)piperazinyljbutyl]-8-azaspiro[4,5]-7,9-dionu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou nebo jeho hydrátu pro výrobu léčiva pro zlepšení nežádoucích stavů úzkosti u savců.
Předmětem tohoto vynálezu také je farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje 6-hydroxy-8-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4,5]-7,9-dion nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou nebo jeho hydrát a farmaceuticky přijatelný nosič nebo excipient.
Dále se uvádí podrobnější popis tohoto vynálezu v širších souvislostech.
Bylo zjištěno, že 6-hydroxy-8~[4-[4-(2-pyrimidinyl)piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4,5]-7,9-dion (I) je užitečný jako činidlo k léčbě úzkosti. Uvedená sloučenina je dále též označována jako BMY 28674. Tato sloučenina má následující strukturní vzorec:
o
OH 0
BMY 28674 a věří se, že tato sloučenina je aktivním metabolitem buspironu.
V důsledku dřívějšího vlastního testování klinicky užitečného anxiolytického činidla buspironu a několika jeho domnělých a skutečných metabolitů převažoval názor, že anxiolytický účinek byl hlavně způsoben samotným • 9 ·· 9·9·
5a
9 9 9 9
9 9 9 9 • 9 999 9 9 • 9 9 9 buspironem s malým, pokud vůbec nějakým, příspěvkem metabolitů buspironu. Například systémové podávání (nitrožilní a nitrožaludeční) určitých domnělých metabolitů krysám mělo za následek malou až žádnou inhibici aktivace neuronů dorsálního švu (dorsal rape neuronal firing). Naopak, buspiron sám silně inhibuje. aktivaci neuronů dorzálního švu. Viz: VanderMaelen a kol., Eur. J. Pharmacol., 129, 123 - 130, 1986. Jeden metabolit, strukturní-'fragment 1-=02-pyrímidinyl) piperazinu, tak/ známý jako 1-PP,
1-PP
UDr. Petr Kalenskř advoká' •KÁTWÍ KANCELÁŘ
a 2, Hálkova 2 á republika • · ·· ···
* · ·· · · ····
vykazoval slabou inhibici podnícení dorsálního švu a právě tak vyvolával určitou protiúzkostlivou aktivitu v určitých dalších předklinických testech (viz. U.S. patentový spis 4,409,223). Tato sloučenina také vykazuje anxiogenní vlastnosti v dalších testech chování. Viz. Cervo a kol.: Life Science, 43, s. 2095 - 2102, 1988; Martin,
Psychopharmacology, 104, s. 275 - 278, 1991. Je pravděpodobné, že biologický účinek 1-PP je zprostředkován přes alfa 2 adrenergický mechanismus, protože 1-PP nevykazuje vazbu na receptor 5-HT ΙΑ. V současné době je klinický účinek 1-PP nejasný.
Na základě obecného souhlasu, že aktivním anxiolytickým činidlem je samotný buspiron, jsou v současné době uváděny takové dávkovači instrukce, aby byla maximalizována krevní koncentrace nezměněného buspironu u pacientů trpících úzkostí. U pacientů, kde je metabolismus buspironu inhibován buď z důvodu hladin jaterních enzymatických aktivit u pacientů nebo z důvodu užívání látek, které mají inhibiční účinky na jaterní metabolismu, zvláště na CYP3A4, je pacientům doporučováno, aby snížili množství přijímaného buspironu. Je zajímavé, že nebyla stanovena žádná specifická korelace mezi nepříznivými účinky a vyššími koncentracemi buspironu v krvi. S objevem přímého aktivního metabolitu by se měly změnit dávkovači instrukce tak, aby byly preferovány podmínky výhodné pro enzymatickou produkci BMY 28674. U pacientů s inhibicí metabolismu buspironu by dávka buspironu měla vzrůstat a nikoliv klesat.
Další široce uznávaná hypotéza se zabývá buspironem, který neposkytuje úlevu od úzkosti u určitého procenta pacientů. Tento nedostatek účinku je připisován nedostatečné krevní koncentraci nezměněného buspironu dosažené u nereagujících pacientů, ačkoliv krevní ·· ···« • · * · ·
9 9 9
9 9 9
99 koncentrace buspironu byly velmi nízké u všech pacientů. Vědecké potvrzení tohoto vysvětlení neúspěšné léčby je nedostatečné. Alternativní vysvětlení se vynořuje z hlediska objevu aktivního metabolitu BMY 28674 a jeho anxiolytického účinku. Pravděpodobnější vysvětlení neúspěšné léčby u určitých pacientů se týká vztahu mezi anxiolytíckou účinnosti a krevní koncentrací BMY 28674. Nereagující pacienti jsou potom ti pacienti, jejichž metabolícká přeměna buspironu na BMY 28674 je nedostatečná pro dosažení účinné koncentrace BMY 28674. Co se týká tohoto vysvětlení, je pozorování široké variability krevních koncentrací buspironu po orálním podání pozorováno jak u jednoho pacienta, tak i mezi pacienty. Tato variabilita může být výsledkem známých odchylek, ke kterým dochází tím, že v průběhu každodenního života se měni aktivity lidského jaterního metabolismu. Avšak protože krevní koncentrace samotného buspironu jsou velmi nízké, tak i rozdíly v krevních koncentracích buspironu jsou obecně malé ve srovnání s rozdíly v krevních koncentracích častěji se vyskytujících metabolitů.
Podobně lag fáze (doba zdržení) pozorovaná na začátku anxiolytického působení po zahájení léčby buspironem může zahrnovat čas potřebný pro akumulaci metabolitu, jakož i pro opětnou regulaci dynamiky receptorového místa. Obecně závislost anxiolytického působení na výskytu metabolitu BMY 28674 dobře koreluje s klinickými pozorováními prováděnými s ohledem na orální podávání buspironu u pacientů trpících úzkostí.
Na základě klinicky uznaného odůvodnění, že nezměněný buspiron poskytoval užitečné protiúzkostlivé působení, byl vyvinut systém pro transport buspironu pomocí transdermálních náplastí (viz. U.S. spis 5,633,009). Bylo předpovídáno, že buspironové transdermální náplasti budou ·· ···· • · ·♦ ·· ► · · I • · · · ·· «4 lepší pro léčbu úzkosti, protože transdermální transport léčiv minimalizuje metabolismus buspironu, a tím poskytuje významně větší množství výchozího léčiva s mnohem nižší koncentrací metabolitů. Při klinických zkouškách buspironových transdermálních náplastí byla překvapivě pozorována malá až žádná anxiolytická aktivita. Tento neočekávaný výsledek vedl k opětnému hodnocení buspironových metabolitů a objevení silného působení BMY 28674 proti úzkosti.
Následující metabolické schéma (Schéma 1) buspironu je převzato z publikace Jajoo a kol., Xenobiotica, 1990, sv. 20, č. 8, s. 779 - 786, „ In vitro metabolism of the antianxlety drug buspirone as a predictor of its metabolism in vivo.
Schéma 1
Schéma metabolismu buspironu krysími jaterními mikrosomy a hepatocyty.
/—\ ,N=\
HN N-<\ ý-OH -\—t N_y
S-OH-1-PP
Ό S-OH-Bu (-Hj).
(HO).
Oxa-Bu .0
Nový výzkum začal určením relevantního receptoru vážícího metabolity buspironu. Proto byl buspironu (Bu; MJ 9022) a jeho metabolity hodnocen z hlediska in vitro aktivity vůči lidskému receptoru 5-HT1A. Jedná se o následující metabolity: 1-PP (BMY 13653), 3'-OH-buspiron (BMY 14295), 5-OH-buspiron (BMY 14131) a 6'-OH-buspiron (BMY28674). Výsledky těchto experimentů jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
Sloučenina | IC50[nM] | STDEV | Hodnota Ki | N |
8-OH-DPAT (reference) | 2,5 | 0,9 | 1 | 8 |
Buspiron (MJ 9022) | 30 | 18 | 15 | 8 |
6-OH-buspiron (BMY 28674) | 114 | 85 | 57 | 7 |
5-OH-buspiron (BMY 14131) | 928 | 176 | 464 | 7 |
3-OH-buspiron (BMY 14295) | 652 | 402 | 32 6 | 7 |
1-PP (BMY 13653) | >1000 | — | - | 3 |
Tabulka 1 shrnuje nové in vitro působení MJ 90022 (buspironu) a jeho metabolitů BMY 13653 (1-PP), BMY 14131 (5-OH-buspiron), BMY 14295 (3-OH-buspiron) a BMY 28674 ( 6-OH-buspiron) na lidský serotoninový receptor 1A (5-HT1A) . Buspiron vykazuje vysokou afinitu vůči lidskému receptoru 5-ΉΤ1Α (Ki = 15 nM) . Vazebná afinita BMY 28 674 se blíží vazebné afinitě buspironu (Ki= 57 nM) . Další testované metabolity mají relativně slabou afinitu k lidskému receptoru 5-HT1A ve srovnání s buspironem.
Zdá se, že BMY 28674 je aktivním metabolitem buspironu. Není pouze druhým nej četnějším metabolitem získaným při metabolických studiích z lidské moči (5hydroxy-lPP
9
9 · ·· · • · 9 9 • · 9 · · ♦ 9 9 • 9 9 9 ·« «· φ
Ν•OH
Ν5-hydroxy-l-PP je nejčetnější), ale, což je daleko důležitější, jsou krevní koncentrace BMY 28674 u lidí asi 40-krát větší než koncentrace buspironu a několikrát vyšší než koncentrace 1-PP. Významná je také skutečnost, že skeletální struktura buspironu zůstává v BMY 28674 neporušena. Dále vazebné údaje na receptoru 5-HT1A ukazují, že BMY 28674 má vazebnou afinitu blíže k vazebné afinitě buspironu v porovnání s ostatními metabolity, které vykazují pouze slabší interakci na místě 5-HT1A. Receptor 5-HT1A je v současné době uznáván jako serotonergický receptor detailně zapojený do regulace úzkosti. Cílem tohoto výzkumu byly metabolity buspironu, které si zachovávají buspironovou skeletální strukturu a které nemají více než jednu hydrofilní hydroxyskupinu v této molekule.
Přítomnost více než jedné hydrofilní skupiny by pravděpodobně snižovala distribuci a transport těchto polyhydroxylovaných metabolických produktů do oblastí CNS v těle, a tím by pravděpodobně nedocházelo k potřebným receptorovým interakcím v cílových oblastech.
Dřívější vlastní funkční testování BMY 28674 používalo in vivo testovací způsob založený na modifikaci Vogelova „Conflict testu, což je jednoduchý, spolehlivý, konfliktový postup určený pro testování činidel působících proti úzkosti (viz. Vogel a kol., Psychopharmacologia, (Berl.)21, s. 1-7, 1971). Avšak BMY 28674 nevykazoval protiúzkostlivou odezvu ve Vogelově testu. Dříve nebyla BMY 28674 připisována žádná protiúzkostlivá aktivita.
·· ··
Ultrazvuková vokalizace vydávaná krysími mláďaty po odloučení od jejich matky a sourozenců a vystavení řadě vnějších stimulů (například nízká teplota) se ukázala být citlivou metodou pro stanovení potenciálních anxiolytických a anxiogenních sloučenin (Wislow a Insel, 1991, Psychopharmacology, 105: 513 - 520). Psychoaktivní sloučeniny mají anxiolyticky potlačovat frekvenci ultrazvukových volání, zatímco volání jsou zvyšovány léčivy s anxiogenními vlastnostmi. Mnohem důležitější je, že ultrazvuková vokalizace vyvolaná izolací se jeví být nej citlivější pro zjišťování anxiolytických vlastností pro široké spektrum tříd léčiv, jako jsou benzodiazepiny, inhibitory zpětného příjmu 5-HT, 5-HT1A agonisty a rovněž NMDA antagonisty. V tomto zkoumání 6-hydroxylovaný metabolit buspironu (BMY 28 674), který má afinitu pro lidský receptor 5-HT1A (K±= 57 nM) , byl hodnocen pro potenciální anxiolytickou aktivitu za použití 9 až 11denních krysích mláďat, které byly odděleny od jejich matky a sourozenců a byly položeny na studenou desku (18 20 °C pro zjištění ultrazvukových vokalizací vyvolaných stresem. Viz obrázek 1. Obrázek 2 zobrazuje výsledky získané pro buspiron v této testovací metodě.
Podávání BMY 28674 (0,03 - 1 mg/kg, sc; obrázek 1) 30 minut před testem způsobuje dávkově závislé potlačení ultrazvukové vokalizace u krysích mláďat na studené desce [F(4,45) = 19,27, p = 0,0001]. Určená dávka BMY 28674 pro snížení počtu volání o 50 % (ID5o) byla 0,13 mg/kg.
Pohybová aktivita byla také významně snížena po podání BMY 28674 [F(4,45) = 5,85, p = 0,007]. Avšak odhadnutá dávka ID50 u BMY 28674 (0,41 mg/kg) pro snížení pohybové aktivity byla přibližně 3-krát vyšší než pozorovaná ID50 dávka u buspironu pro potlačení ultrazvukových volání, k anxiolytickým vlastnostem BMY 28674 dochází při nižších dávkách.
• · ··· ·
Podávání buspironu (0,03 - 1 mg/kg, sc; obrázek 2) 30 minut před testem způsobuje dávkově závislé potlačení ultrazvukové vokalizace u krysích mláďat na studené desce [F(4,42) = 15,44, p = 0,0001]. Určená dávka buspironu pro snížení počtu volání o 50 % (ID50) byla 0,10 mg/kg.
Pohybová aktivita byla také snížena [F(4,42) = 4,343, p - 0,005) přibližně 5-násobně vyššími dávkami oproti těm dávkám, které potlačují ultrazvukové volání.
Předložené výsledky ukazují, že podobně jako buspíron, tak i metabolit BMY 28674 vykazuje anxiolyticky podobnou aktivitu u krysích mláďat v modelu pro stanovení úzkosti po vyvolání ultrazvukové vokalizace separací zvířat. K anxiolytické aktivitě spojené s BMY 28674 (a buspironem) dochází při mnohem nižších dávkách, než které jsou vyžadovány pro potlačení pohybové aktivity.
Předcházející in vitro a in vivo testy ukazují pozitivní protiúzkostlivé výsledky jak pro buspiron, tak i pro BMY 28674; avšak krevní koncentrace buspironu jsou nepatrné po orální podání lidským pacientům. Před prací na tomto vynálezu neexistovaly informace ohledně klinických krevních koncentrací BMY 28674.
Byly provedeny farmakokinetické studie na lidech, které poskytly překvapující výsledky dále podporující úlohu BMY 28674 jako aktivního anxiolytického metabolitu.
Lidským pacientům (n = 13) byl orálně podáván buspiron po dobu 25 dní s celkovou denní dávkou v rozsahu od 10 mg do 60 mg. Dávkovači časový plán byl rozdělen do pěti 5-denních dávkovačích intervalů s BID dávkováním zvyšujícím se v každém intervalu. Farmakokinetická měření byla prováděna 5. den v každém intervalu a tyto údaje byly použity pro stanovení farmakokinetiky buspironu, 1-PP a BMY 28674. Dávkovači časový plán je uveden níže.
Dávkovači | BID dávka | PK měření |
interval | buspironu (mg) | (den studie) |
1 | 5 | 5 |
2 | 7,5 | 10 |
3 | 15 | 15 |
4 | 20 | 20 |
5 | 30 | 25 |
Tyto vícenásobné orální dávky buspironu při pěti dávkovačích koncentracích byly shledány jako bezpečné a obecně dobře snášené zdravými dospělými jedinci účastnícími se této 25-denní studie.
Obrázky 3,4 a 5 zobrazují střední koncentrace buspironu, 1-PP a BMY 28674 v krvi v časovém intervalu 12 hodin posledního dne každého dávkovacího intervalu. Koncentrace buspironu (obrázek 3) jsou obecně velmi nízké (asi 1-2 ng/ml při vyšších dávkách) a klesají ke koncentracím nižším než 1 ng/ml 2 hodiny po dávce. Naopak, koncentrace 1-PP (obrázek 4) a koncentrace BMY 28674 (obrázek 5) jsou mnohem vyšší a jsou udržovány konstantní ve srovnání s buspironem. BMY 28674 má několikrát vyšší koncentraci než 1-PP a asi 30 až 40-krát větší koncentraci než buspiron.
Studie ukazují, že po orálním podání buspironu jsou krevní koncentrace metabolitu, BMY 28674, významné ve srovnání se zanedbatelnými krevními hladinami buspironu. Ačkoliv samotný buspiron dokazuje, že má anxiolytické vlastnosti v testovacích modelech, jako je model krysích mláďat, u kterých byla vyvolána zde popsaná ultrazvuková vokalizace, nízké krevní koncentrace pozorované u lidí vedou k závěru, že je to četně se vyskytující metabolit ··«···«<
·· ··
BMY 28674, který zprostředkovává protiúzkostlivý účinek pozorovatelný klinicky. Před tímto hodnocením metabolitů buspironu nebylo známo, že existuje u lidí relativní hojnost BMY 28674 po orálním podávání.
• Zatímco je zřejmé, že samotný BMY 28674 může být podáván pro dosažení anxiolytického účinku, orální podávání jeho prekurzoru, buspironu, za vhodných podmínek může také poskytovat zlepšený způsob zavádění BMY 28674 do oběhu pacientů trpících úzkosti. Z důvodu získání lepší definice těchto podmínek byly prováděny in vítro metabolické experimenty, týkající se metabolismu buspironu v lidských jaterních mikrosomech (HLM - human liver microsomal). Preparáty z více dárců HLMbyly vybrány z důvodu jejich CYP 3A4 enzymových aktivit. HLM preparáty byly zakoupeny od Gentest Corporation (Woburn, MA; katalogová #, HO23, HO56, HO70, HO93 a H112) a byly charakterizovány za použití standardních postupů. Kromě měření ztráty výchozí sloučeniny při inkubacích, byly také měřeny koncentrace metabolitu, BMY 28674.
První sada experimentů stanovovala korelaci zobrazenou na obrázku 6 mezi specifickou aktivitou CYP3A4 v HLM preparátech a metabolismem buspironu a tvorbou metabolitu. Jedna koncentrace C14 buspironu (10 μΜ) byla inkubována s pěti HLM preparáty od pěti dárců jater. Inkubace s 0,5 mg/ml mikrosomálního proteinu byly prováděny po dobu 15 minut za použití NADPH jako generujícího systému. Koncentrace C14 buspironu a BMY 28674 v inkubačních vzorcích byly stanoveny HPLC na reverzní fázi za použití on-line detektoru radioaktivity a srovnáním s autentickými standardy. Byl vypočten i kvantitativní výtěžek C14. Poměr koncentrací BMY 28674 k buspironu vůči specifické aktivitě CYP3A4 měřené v HLM preparátech od pěti dárců jater je zobrazen na obrázku 6
· ·«
99 (výsledek je průměrem dvou jednotlivých měření). Tyto výsledky ukazují, že poměr BMY 28674 k buspironu stoupá s rostoucí CYP3A4 specifickou aktivitou v HLM. Změna v poměru s tím, jak se zvyšuje CYP3A4 aktivita, je ovlivněna jak zvýšením koncentrací BMY 28674, tak i snížením koncentrací buspironu (výsledky nejsou zobrazeny).
Druhá sada inkubací s HLM byla prováděna z důvodu stanovení potenciálu CYP3A4 inhibitoru měnit poměr BMY 28674 k buspironu. Jedna koncentrace C14 buspironu (10 μΜ) byla inkubována se spojeným HLM preparátem (preparát vznikl spojením stejných objemů od pěti dárců jater, jak je popsáno výše). Ketokonazol, dobře charakterizovaný inhibitor CYP3A4, byl při různých koncentracích přidáván do inkubačních směsi. Všechny další inkubační podmínky a rovněž i analýzy vzorků byly prováděny, jak je popsáno výše. V nepřítomnosti ketokonazolu po 15 minutové inkubaci buspironu se spojeným preparátem HLM byl poměr BMY 28674 k buspironu 0,42 (tabulka 2). Až do koncentrací 0,125 μΜ ketokonazolu nebyl zaznamenán žádný účinek na metabolismus buspironu. Při koncentraci ketokonazolu 0,25 μΜ klesl poměr 6'-hydroxybuspironu k buspironu na hodnotu 0,32. Při vyšších koncentracích ketokonazolu 1,25 μΜ a 2,5 μΜ klesl dále poměr BMY 28674 k buspironu na hodnotu 0,06 a respektive na hodnotu 0,01.' Tyto výsledky ukazují, že když je ketokonazol společně inkubován s buspíronem ve spojeném preparátu HLM, poměr BMY 28674 k buspironu klesá se stoupající koncentrací ketokonazolu, inhibitoru CYP3A4. Změna poměru s tím, jak koncentrace ketokonazolu stoupá, je ovlivněna jak poklesem koncentrací BMY 28674, tak i zvýšením koncentrace nezměněného buspironu.
• · · ·
Tabulka 2: Inhibice metabolismu buspironu ketokonazolem
Ketokonazol | Buspiron | BMY 28674 | BMY 28674/ buspiron |
(μΜ) | (Relativní CPM) | (poměr) | |
0 | 20054 | 8400 | 0, 42 |
0, 025 | 18645 | 7884 | 0,42 |
0,125 | 19648 | 8201 | 0,42 |
0,25 | 21957 | 7052 | 0,32 |
1,25 | 36117 | 2111 | 0,06 |
2,5 | 43712 | 576 | 0, 01 |
Tyto in vitro experimenty ukazují závislost jak metabolismu buspironu, tak i výskytu metabolitů BMY 28674 na aktivitě CYP3A4 v lidských játrech.
Cílem tohoto vynálezu je poskytnout zlepšený způsob vyvolání anxiolytické odezvy u pacientů trpících úzkostí. Tento cíl je splněn zjištěním anxiolyticky účinných krevních koncentrací BMY 28674 u pacientů trpících úzkostí. Nejpatrnějším prostředkem k dosažení tohoto cíle by bylo systémové podávání samotného BMY 28674 těmto pacientům. Proto jeden aspekt tohoto vynálezu se týká způsobu zmírnění úzkostných stavů u savců, kteří to potřebují, léčbou systémovým podáváním účinné protiúzkostlivé dávky BMY 28674.
Účinná dávka by obecně měla poskytovat minimální krevní koncentrace (CMIN) BMY 28674, které jsou alespoň 1 až 2 ng/ml. Obecně se CMIN koncentrace měří 12 hodin po aplikaci dávky; tj. právě před další BID dávkou. ΒΜΎ 28674 může být podáván různými způsoby, například orálně; sublingválně; bukálně; transnazálne; nebo parenterálně, • 9 9 9 9 9
9«
9 t
9 9 9 » 9 β jako například intramuskulárně, intravenózně, subkutáně atd., ale bez omezení na tyto způsoby.
Terapeuticky BMY 28674 může být aplikován jedním z těchto způsobů jako přípravek obsahující účinné anxiolytické množství BMY 28674 nebo jednu z jeho farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí nebo hydrát, ve farmaceuticky přijatelném nosiči. Výhodné jsou farmaceutické kompozice, které poskytují ód asi 5 do 50 mg aktivní složky na jednotku dávky a mohou být běžně připraveny jako vodné roztoky a vodné nebo olejovité suspenze. BMY 28674 může také být podáván orálně po přimíchání do orálního dávkovacího přípravku, jako je tableta, pastilka, kapsle, sirup, elixír, vodný roztok nebo suspenze.
Farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli BMY 28674 jsou také považovány za užitečné jako anxiolytická činidla. Podle definice to jsou ty soli, ve kterých anion významně nepřispívá k toxicitě nebo farmakologické aktivitě bazické formy BMY 28674.
Kyselé adiční soli jsou také připraveny reakcí BMY 28674 s organickou nebo anorganickou kyselinou, výhodně rozpuštěním v roztoku, nebo jakýmikoli standardními způsoby podobně popsanými v literatuře a dostupnými jakémukoli odborníkovi v oboru. Příkladem vhodných organických kyselin jsou karboxylové kyseliny, jako je kyseliny maleinová, kyselina octová, kyseliny vinná, kyselina propionová, kyselina fumarová, 2hydroxyethansulfonová kyselina, kyselina jantarová, kyselina pamoová atd.; vhodnými anorganickými kyselinami jsou hydrgenhalogenové kyseliny jako je HC1, HBr, HI; kyselina sírová; kyselina orthofosforečná atd.
Výhodné orální kompozice jsou ve formě tablet nebo kapslí a kromě BMY 28674 mohou obsahovat běžná vehikula, • · · · · ♦ jako jsou pojivá (například sirup, arabská guma, želatina, sorbitol, tragant nebo polyvinylpyrrolidon), plniva (například laktóza, cukr, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin), maziva (například stearat horečnatý, mastek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý), bobtnadla (například škrob) a smáčedla (například natriumlaurylsulfat). Roztoky a suspenze BMY 28674 s běžnými farmaceutickými vehikuly jsou použity pro parenterální kompozice, jako je vodný roztok pro intravenózní injekci nebo olejovitá suspenze pro intramuskulátní injekci. Takové kompozice mající požadovanou čistotu, stabilitu a adaptabilitu pro parenterální použití jsou připraveny rozpuštěním od 0,1 do 10 hmotn.% aktivní složky (BMY 28674 nebo jeho farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli nebo hydrátu) ve vodě nebo vehikulu složeném z polyhydridového alifatického alkoholu, jako je glycerin, propylenglykol a polyethylenglykoly nebo jejich směsi. Polyethylenglykoly jsou složené ze směsi netěkavých, obvykle kapalných polyethylenových glykolů, které jsou rozpustné jak ve vodě, tak i v organických kapalinách, a které mají relativní molekulovou hmotnost od asi 200 do 1500.
BMY 28674 může být synteticky připraven způsoby snadno dostupnými v chemické literatuře, které jsou známy odborníkům z oboru syntetické organické chemie. Jeden způsob přípravy používá buspiron jako výchozí látku a postup je znázorněn na schématu 2.
Schéma 2
Příprava BMY 28674
Ό-© —> N=
O buspiron. (báze)
Li N (SiMej)j θιΝ-^Ο- (III)
THF
O II ch2oco
(II)
30% H,0, 2N NaOH H2O
- O2N -<Q>-ch2oc-ci (IV) ,Ý
10% Pd/C
(l)
BMY 28674
Tento způsob přípravy je poskytnut jako pomocný příklad a vysvětluje vhodnou syntézu BMY 28674.
Mělo by být si také poznamenáno, že BMY 28674 může také být připraven enzymaticky (lidské nebo krysí jaterní mikrosomy) přeměnou z buspironu in vitro. (Viz Jajoo a kol., Xenobiotica, 1990, sv. 20, č. 8, s. 779 - 786).
Systémové podávání může být také uskutečněno druhou metodou dosahující účinných anxiolytických krevních koncentrací BMY 28674, která spočívá v orálním podávání prekursorové formy BMY 28674. Takové formy prekursorů léčiv by měly být podávány v dávkovačích množstvích, aby vytvářely účinné anxiolytické působení bez způsobení škodlivých nebo neočekávaných vedlejších účinků. Systémové podávání BMY 28674 může být provedeno orálním podáváním prekursoru nebo prekursoru léčivé formy BMY 28674, například buspironu, savcům.
Tento způsob systémového zavádění BMY 28674 vylepšuje a zároveň se odlišuje od známých standardních způsobů • « • · · · · »
orálního podávání buspironu. Prekursor léčiva buspironu je použit ve zlepšeném způsobu ovlivnění anxiolýzy v tomto vynálezu. Další aspekt tohoto vynálezu je zaměřen na zmírnění úzkosti u savců pomocí zlepšeného způsobu orálního podávání buspironu. Toto zlepšení zahrnuje orální podávání buspironu takovým způsobem, že je zvýhodněna metabolická produkce BMY 28674, a tím poskytnuto anxiolyticky účinného množství BMY 28674 pacientovi. Tento přístup je v rozporu s v současnosti uznávanými způsoby podávání, které jsou vedeny k maximalizování krevních koncentrací nezměněného buspironu. Například při vedení dávkování v minulosti se prosazovalo, že jestliže je buspiron podáván za podmínek zvýhodňující inhibici jeho metabolismu, tj. za podmínek, když budou vznikat vyšší koncentrace nezměněného buspironu a nižší koncentrace metabolitů, měla by být dávka buspironu snížena. Zlepšený způsob je přímo opačný oproti předchozím způsobům podávání buspironu. Namísto snížení dávky buspironu v případě inhibice metabolismu by měla být dávka buspironu zvýšena za účelem dosažení vhodných koncentrací BMY 28674. Nebyla pozorována žádná specifická korelace mezi vážnými nepříznivými účinky a zvýšenými množstvími vstřebaného buspironu.
Druhý aspekt tohoto vynálezu se týká zlepšeného způsobu zmírnění nežádoucích stavů úzkosti u savců orálním podáváním buspironu nebo jeho farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli způsobem preferující metabolickou produkci BMY 28674 savcům. Obecně množství buspironu, které má být podáno je dávka, která vyvolá minimální krevní koncentraci (CMIN) 1 až 2 ng/ml BMY 28674.
Stanovení CMIN u pacientů jsou obvykle prováděna 12 hodin po aplikaci léčiva a právě před další dávkou.
• · · · · · · • · 9 9 9 9 9
9 9 9 9 • « · · · · • · · 9 * ···«··· 99 99 9
9999
9 9
9 9
Příkladem jednoho faktoru ovlivňujícího produkci BMY 28674 je účinek potravy na orální dávkování buspironu. Podle příbalového letáku přípravku BUSPAR® {buspiron HC1, orální tablety) je dáván standardní pokyn, aby byl buspiron aplikován společně s potravou pro zvýšení plasmové koncentrace nezměněného buspironu.
Druhým příkladem dávkovači modifikace podle příbalového letáku přípravku BUSPAR® je doporučení snížit dávkování buspironu, když je podáván společně s inhibitorem CYP3A4.
Pro účely zlepšeného způsobu zmírnění nežádoucích stavů úzkosti orálním podáváním buspironu je třeba se odnaučit předcházejícím pokynům z těchto příkladů. Místo dávkování buspironu v době jídla by k dávkování mělo docházet asi 2 hodiny nebo více před nebo po jídle. Podobně v případě snížení činnosti cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) by se dávka buspironu měla zvyšovat a ne snižovat, jak je uvedeno v příbalovém letáku přípravku BUSPAR®.
Další dávkovači modifikace doporučované pro zlepšený anxiolytický způsob zahrnující systémové zavádění BMY 28674 orální podáváním buspironu zahrnují následující pokyny.
• Orálně podávat buspiron v souladu s denními cykly maximální aktivity CYP3A4 u savců.
• Vysadit původní léčiva nebo potraviny, které inhibují aktivitu CYP3A4.
• Zvýšit dávku buspironu z důvodu upravení snížené aktivity CYP3A4, když vysazení původních léčiv, které inhibují aktivitu cytochromu je medicínsky neúčelné.
Lze shrnout, že orální podávání buspironu pacientům trpícím úzkostí je modifikováno ve způsobu a stupni, v souladu s dobrou medicínskou praxí tak, aby metabolícká produkce BMY 28674 byla preferována. Při dodržení dobré klinické praxe je výhodné podávat BMY 28674 nebo jeho prekursorovou formu v koncentracích, které by vyvolaly účinné anxiolytické působení bez způsobení škodlivých nebo neočekávaných vedlejších účinků.
Příklady provedení vynálezu
Sloučenina, jejíž použití je základem tohoto vynálezu a její způsob přípravy bude více objasněn v následujících příkladech, avšak tyto příklady neomezují oblast a rozsah tohoto vynálezu.
Příklad 1
Příprava sloučeniny BMY 28674 (I)
A. Di-4-nitrobenzylperoxydikarbonat (III)
Di-4-nítrobenzylperoxydikarbonat byl připraven za použití modifikované procedury známé z literatury (F. Strain, et al., J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 1254). Do ledově studeného roztoku 4-nitrobenzylchloroformiatu (10,11 g, 4,7 mmol) v acetonu (20 ml) byla přidána po kapkách v časovém intervalu 30 minut ledově studená směs 30% H2O2 (2,7 ml, 24 mmol) a 2,35 N NaOH (20 ml, 47 mmol). Tato směs byla silně míchána po dobu 15 minut a potom byla filtrována a filtrační koláč byl promyt vodou a následně hexanem. Výsledná vlhká tuhá látka byla převedena do dichlormethanu, roztok byl potom vysušen NaSC>4 a byl zředěn stejným objemem hexanu. Dále byl tento roztok odpařen na rotační odparce, vzniklá krystalická sraženina byla odfiltrována, promyta hexanem a vysušena za vakua. Tímto postupem byla připravena světle žlutá krystalická sloučenina III (6,82 g, 74%), t.t. 104 °C (rozklad sloučeniny).
• * ·· · ·
Bylo zjištěno, že di-nitrobenzylperoxydikarbonat je relativně stálá látka, která se rozkládá při teplotě tání s pomalým vývinem plynu. Ve srovnání s tím se dibenzylperoxydikarbonat (por. s Μ. P. Gor, J. C. Vederas,
J. Org. Chem., 1986, 51, 3700) rozkládá náhlým prudkým vypuzením látky z kapiláry pro stanovení teploty tání.
B. 6-(Nitrobenzylperoxydicarbonatyl)-8-[4-[4-(2pyrímidinyl)piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4,5]-7,9-dion (II)
K roztoku 8-[4-[4-(2-pyrimidinyl)piperazinyl]butyl]8-azaspiro[4,5]-7,9-dionu (buspiron: 10 g, 26 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (THF) (250 ml) byl přidán LiN(Me3Si)2 (28,5 ml 1M THF roztoku) při teplotě -78 °C a tento roztok byl míchán po dobu 3 hodin a potom byl po kapkách přidán roztok di-4-nitrobenzylperoxydikarbonatu (11,2 g) v bezvodém THF (150 ml) v časovém intervalu 1 hodiny, dále byl roztok míchán při teplotě -78 °C po dobu 1 hodiny.
Chladící lázeň byla odstraněna a reakční roztok byl nalit do směsi H2O a EtOAc. Organická fáze byla oddělena a promyta H2O a solankou. Organická báze byla sušena a potom odpařena až na viskózní olej. Separací tohoto oleje rychlou chromatografií (silikagelová kolona, eluční činidlo MeCN-EtOAc) byl získán surový produkt, který byl promyt acetonem z důvodu odstranění nezregovaného buspironu. Tímto postupem bylo připraveno 6,23 g bílé tuhé látky (46 %) - produktu (II).
9999
9 9
C. 6-Hydroxy-8-[4-(4-(2-pyrimidinyl)piperazinyl]butyl]-8azaspiro[4,5j-7,9-dion (I; BMY 28674)
Směs produktu (11)(4,0 g; 6,9 mmol) a 10% Pd/C (asi 1 g) v MeOH (100 ml) byla hydrogenována v Parrově třepačce při tlaku 40-45 psi po dobu 1 hodiny. Hydrogenační směs byla filtrována přes lože celitu, které bylo potom promyto EtOAc. Filtrát byl odpařen a vzniklá guma přečištěna rychlou chromatografií na silikagelové koloně s EtOAc jako elučním činidlem. Tímto postupem bylo připraveno 0,41 g téměř bílé tuhé látky (I), která byla podrobena organické analýze.
Vypočtené hodnoty pro C2iH3iN5O3: C, 62,82; H, 7,78; N, 17,44.
Nalezené hodnoty pro C2iH3iN5O3: C, 62,84; H, 7,81; N,
17,33.
Příklad 2
Vazebná zkouška receptoru 5-HT1A
Membrány byly připraveny pro vazbu použitím lidského receptoru 5HT1A exprimovaného v HEK 293 buňkách. Buňky byly shromažďovány a rozrušeny za použití homogenízátoru. Buňky byly odstřeďovány při 18000 G po dobu 10 minut a peleta byla resuspendována ve zkušebním pufru, zamrazena v kapalném dusíku a skladována při teplotě -80 °C až do dne provedení zkoušky.
Celkově bylo použito 30 pg proteinu na jamku. Zkouška byla provedena v 96 jamkových destičkách. Zkušební pufr, mM HEPES, obsahoval 2,5 mM MgCl2 a 2 mM EGTA. Membránový preparát byl inkubován při teplotě 25 °C po dobu 60 minut s 0,1 nM až 1000 nM testovanou sloučeninou a 1 nM 3H-8-OHDPAT. 10 mM roztok serotoninu sloužil jako blokační činidlo pro stanovení nespecifické vazby. Reakce byla »··.···· ukončena přidáním 1 ml ledově studeného 50 mM HEPES pufru a potom se provedla rychlá filtrace přes Brandel Cell Harvester za použití GF/B filtrů od firmy Whatman. Radioaktivita filtračních loží byla stanovena kapalným scintilačním čítačem od firmy LKB (přístroj Trilux), Hodnoty IC50 byly stanoveny použitím nelineární regrese proložením pomoci programu Excel.
Příklad 3
Test vyvolání ultrazvukové vokalizace po separaci krysích mláďat
Krysí mláďata druhu Harlan Sprague-Dawley stáří 9-11 dnů (samci a samice) byla umístěna do polykarbonátových klecí s přepážkami. Třicet minut před testováním byla mláďata odebrána z kotců a byla vložena do nové klece s malým kusem lůžkoviny, potom byla přenesena do laboratoře, kde byla položena pod světlo k udržení tělesné teploty na hodnotě 37 °C. Potom byla mláďata zvážena, označena, bylo zjištěno pohlaví a mláďata byla vrácena ke svým sourozencům, kde byla až do hodnocení chování. Testování proběhlo v záznamové komoře z plexiskla, která obsahovala kovovou desku temperovanou na teplotu 18 - 20 °C s mřížkou 5 x 5 cm přetaženou přes desku. Mikrofon byl pověšen 10 cm nad desku k zaznamenávaní ultrazvukových vokalizací. Ultrazvuková volání byla zaznamenána systémem Noldus UltraVox poskytujícím nepřetržitou analýzu frekvence a trvání volání. Počet vstoupení mláďat do buněk mřížky byl také zaznamenáván vizuálním zaznamenáváním. Z farmakologického hodnoceni byla vyloučena mláďata, kterým se nepodařilo během předtestové zkoušky vydat během 5 minut 60 volání. Okamžitě po určení základní linie měření bylo mláďatům podkožně vstříknuto vehikulum nebo léčivo do zadní části krku a byla vrácena ke svým sourozencům. Po 30 • · ·· 9 * *····· · · · · · · · 99 9
9999 999 • · · · · 9999 •99 99·· ·· ··· ·· ·9 minutách byla mláďata opět testována na každé měření (vokalizace, přechody přes mřížku) pro stanovení účinků léčiv. Jestliže není uvedeno jinak, každé mládě se účastnilo testu pouze jedenkrát. Rozdíly základní linie a procento změny od základní linie u frekvence ultrazvukových vokalizaci a přechodů mřížky byly statisticky hodnoceny jednosměrnou ANOVA. Bonferroni/Dunn post hoc srovnání bylo provedeno k akutnímu stanovení účinků léčiv ve srovnání s kontrolou, které bylo aplikováno vehikulum. Log-probit analýza byla použita k odhadu dávky (mg/kg) každého agonisty pro předpověď 50% inhibice ultrazvukové vokalizace vyvolané izolací (ID50) . Všechna srovnání byla prováděna na hladině pravděpodobnosti 0,05.
Dávky každého léčiva byly podávány v nepravidelném pořadí přes několik vrhů. BMY 28674 a buspiron byly rozpuštěny ve fyziologickém roztoku (0,9% NaCl, vehikulum). Všechny injekce byly aplikovány podkožně v objemu 10 ml/kg. Dávky léčiv jsou vztaženy na hmotnost solí.
Příklad 4
In vitro metabolické studie: Přeměna buspironu na BMY 28674 • 5 dárcovských preparátů HLM bylo vybráno na základě jejich enzymové aktivity CYP3A4 cytochromu P450.
• 14C-buspiron (10 μΜ) byl inkubován s pěti HLM preparáty z pěti jater dárců (15 minut s 0,5 mg/ml mikrosomálního proteinu).
• Koncentrace 14C-buspironu a BMY 28674 v inkubovaných vzorcích byly stanoveny HPLC s reverzními fázemi s on-line ···· ··* detektorem radioaktivity a byly porovnány s autentickými standardy.
• Druhá sada inkubací byla prováděna za účelem stanovení potenciálu ketokonazolu (inhibitor CYP3A4) a ovlivnění poměru BMY 28674 ku přípravku BUSPAR® při inkubacích HLM.
• 14C-buspiron (10 μΜ) byl inkubován se spojeným HLM preparátem (15 minut s 0,5 mg/ml mikrosomálního proteinu).
«5»ní. pOua ÁDVOKATM? KANCR-AR e. í LOKÁ ifcl-fcí/Y išVGKCM řV<.i.fc;NSKÝ
A PARTNER!
120 00 Pi-aha 2, Hálkova 2
Česna republika • · »9 ··· · • * · · • · ··· • · ·
Ťt/ £Uh>2. —
Claims (10)
1. Použití 6-hydroxy-8-[4-[4-(2-pyrimidinyl)piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4,5]-7,9-dionu nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou nebo jeho hydrátu pro výrobu léčiva pro zlepšení nežádoucích stavů úzkosti u savců.
2. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje 6-hydroxy-8-[4-[4-(2-pyrimidinyl)piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4,5]-7,9-dion nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou nebo jeho hydrát a farmaceuticky přijatelný nosič nebo excipient.
3. Prostředek podle nároku 2,vyznačující se tím, že adiční solí s kyselinou je hydrochlorid.
4. Prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že je formulován v dávkové formě vhodné pro cestu podání zvolenou ze souboru zahrnujícího orální, sublungvální, bukální, transnasální a parenterální podání.
5. Prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že je formulován v orální dávkové formě.
6. Prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že je formulován ve formě s prodlouženým uvolňovánním.
♦· ·*··
7. Prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že je formulován v orální dávkové formě.
8. Prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že je formulován ve formě s prodlouženým uvolňovánním.
9. Prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že je ve formě tablety.
10. Prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že je ve formě tablety.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US48416100A | 2000-01-18 | 2000-01-18 | |
US09/588,221 US6150365A (en) | 1999-08-05 | 2000-06-06 | Anxiety method |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20022461A3 true CZ20022461A3 (cs) | 2003-09-17 |
Family
ID=27047894
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20022461A CZ20022461A3 (cs) | 2000-01-18 | 2000-10-18 | Léčivo pro zlepšení nežádoucích stavů úzkosti a farmaceutický prostředek vhodný k tomuto účelu |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6150365A (cs) |
EP (1) | EP1248622B1 (cs) |
JP (1) | JP2003520236A (cs) |
KR (1) | KR20020073176A (cs) |
CN (1) | CN1424911A (cs) |
AR (1) | AR028201A1 (cs) |
AT (1) | ATE300302T1 (cs) |
AU (1) | AU775591B2 (cs) |
BR (1) | BR0016971A (cs) |
CA (1) | CA2406732A1 (cs) |
CZ (1) | CZ20022461A3 (cs) |
DE (1) | DE60021609D1 (cs) |
HU (1) | HUP0204285A3 (cs) |
IL (1) | IL150019A0 (cs) |
MX (1) | MXPA02007003A (cs) |
NO (1) | NO20023425L (cs) |
NZ (1) | NZ520823A (cs) |
PL (1) | PL355966A1 (cs) |
RU (1) | RU2254132C2 (cs) |
TW (1) | TWI226831B (cs) |
UY (1) | UY26440A1 (cs) |
WO (1) | WO2001052853A1 (cs) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050137206A1 (en) * | 1999-08-05 | 2005-06-23 | Yevich Joseph P. | Method for treatment of anxiety and depression |
US20030069251A1 (en) * | 1999-08-05 | 2003-04-10 | Yevich Joseph P. | Antianxiety composition |
US6150365A (en) * | 1999-08-05 | 2000-11-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Anxiety method |
EP1373545A4 (en) * | 2001-03-22 | 2005-07-20 | Merck & Co Inc | MICE WITH MCH1R LACK |
US6593331B2 (en) | 2001-04-17 | 2003-07-15 | Laboratories Upsa | Method for treatment of pain |
WO2003009851A1 (en) * | 2001-07-24 | 2003-02-06 | Bristol-Myers Squibb Company | R-6-hydroxy-buspirone |
US6821976B2 (en) * | 2001-07-24 | 2004-11-23 | Bristol-Myers Squibb Company | S-6-hydroxy-buspirone |
CN1674904A (zh) * | 2002-08-12 | 2005-09-28 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 用于羟基氮哌酮类的改进方法 |
US20040147581A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-07-29 | Pharmacia Corporation | Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy |
CA2514574A1 (en) * | 2003-01-30 | 2004-08-12 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Use of sodium channel modulators for treating gastrointestinal tract disorders |
KR101825972B1 (ko) | 2010-10-15 | 2018-02-06 | 콘테라 파르마 에이피에스 | 운동 장애 치료를 위한 세로토닌 수용체 작용제의 조합 |
US10561618B2 (en) | 2012-04-18 | 2020-02-18 | Contera Pharma Aps | Orally available pharmaceutical formulation suitable for improved management of movement disorders |
PL3160464T3 (pl) | 2014-06-26 | 2018-12-31 | Contera Pharma Aps | 6-hydroksybuspiron do stosowania w leczeniu zaburzeń ruchowych |
KR102443161B1 (ko) | 2016-07-11 | 2022-09-14 | 콘테라 파르마 에이/에스 | 아침 운동 불능을 치료하기 위한 박동성 약물 전달 시스템 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE759371A (fr) * | 1969-11-24 | 1971-05-24 | Bristol Myers Co | Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation |
US4182763A (en) * | 1978-05-22 | 1980-01-08 | Mead Johnson & Company | Buspirone anti-anxiety method |
US4409223A (en) * | 1982-08-06 | 1983-10-11 | Riblet Leslie A | Anxiolytic method |
US5633009A (en) * | 1990-11-28 | 1997-05-27 | Sano Corporation | Transdermal administration of azapirones |
US5431922A (en) * | 1991-03-05 | 1995-07-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for administration of buspirone |
US6008222A (en) * | 1996-12-04 | 1999-12-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for oral administration of buspirone and nefazodone |
US6150365A (en) * | 1999-08-05 | 2000-11-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Anxiety method |
-
2000
- 2000-06-06 US US09/588,221 patent/US6150365A/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-18 IL IL15001900A patent/IL150019A0/xx unknown
- 2000-10-18 RU RU2002118304/14A patent/RU2254132C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-10-18 AT AT00973636T patent/ATE300302T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-10-18 HU HU0204285A patent/HUP0204285A3/hu unknown
- 2000-10-18 CN CN00818472A patent/CN1424911A/zh active Pending
- 2000-10-18 JP JP2001552900A patent/JP2003520236A/ja active Pending
- 2000-10-18 NZ NZ520823A patent/NZ520823A/en unknown
- 2000-10-18 PL PL00355966A patent/PL355966A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-10-18 CZ CZ20022461A patent/CZ20022461A3/cs unknown
- 2000-10-18 KR KR1020027009260A patent/KR20020073176A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-10-18 CA CA002406732A patent/CA2406732A1/en not_active Abandoned
- 2000-10-18 EP EP00973636A patent/EP1248622B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-18 BR BR0016971-4A patent/BR0016971A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-10-18 WO PCT/US2000/028800 patent/WO2001052853A1/en active IP Right Grant
- 2000-10-18 DE DE60021609T patent/DE60021609D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-18 AU AU12130/01A patent/AU775591B2/en not_active Ceased
- 2000-10-18 MX MXPA02007003A patent/MXPA02007003A/es unknown
- 2000-11-13 TW TW089124000A patent/TWI226831B/zh active
- 2000-11-16 UY UY26440A patent/UY26440A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-01-18 AR ARP010100231A patent/AR028201A1/es unknown
-
2002
- 2002-07-17 NO NO20023425A patent/NO20023425L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1248622B1 (en) | 2005-07-27 |
HUP0204285A3 (en) | 2004-07-28 |
RU2254132C2 (ru) | 2005-06-20 |
MXPA02007003A (es) | 2003-01-28 |
DE60021609D1 (de) | 2005-09-01 |
HUP0204285A2 (en) | 2003-05-28 |
KR20020073176A (ko) | 2002-09-19 |
WO2001052853A1 (en) | 2001-07-26 |
RU2002118304A (ru) | 2004-01-10 |
ATE300302T1 (de) | 2005-08-15 |
JP2003520236A (ja) | 2003-07-02 |
US6150365A (en) | 2000-11-21 |
NZ520823A (en) | 2004-05-28 |
AR028201A1 (es) | 2003-04-30 |
TWI226831B (en) | 2005-01-21 |
CN1424911A (zh) | 2003-06-18 |
AU1213001A (en) | 2001-07-31 |
NO20023425D0 (no) | 2002-07-17 |
BR0016971A (pt) | 2002-10-15 |
UY26440A1 (es) | 2001-08-27 |
EP1248622A4 (en) | 2004-02-04 |
CA2406732A1 (en) | 2001-07-26 |
NO20023425L (no) | 2002-09-05 |
PL355966A1 (en) | 2004-05-31 |
EP1248622A1 (en) | 2002-10-16 |
IL150019A0 (en) | 2002-12-01 |
AU775591B2 (en) | 2004-08-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9593100B2 (en) | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors | |
RU2463299C2 (ru) | Соединения ди(ариламино)арила | |
EP1949902B1 (en) | USE OF COMBINATION OF ANTI-ANGIOGENIC SUBSTANCE AND c-kit KINASE INHIBITOR | |
US9051320B1 (en) | Methods for the treatment of metabolic disorders by a selective small molecule autotaxin inhibitor | |
CZ20022461A3 (cs) | Léčivo pro zlepšení nežádoucích stavů úzkosti a farmaceutický prostředek vhodný k tomuto účelu | |
US11384076B2 (en) | Synthesis, pharmacology and use of new and selective FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) FLT3 inhibitors | |
EA006604B1 (ru) | Сочетание агониста (5-ht2) и антагониста (5-ht6) серотонина в качестве фармацевтической композиции | |
US20200172529A1 (en) | Chemical Compound, Pharmaceutical Composition Thereof, and Use and Application Thereof | |
US20050137206A1 (en) | Method for treatment of anxiety and depression | |
JPH11501051A (ja) | 強迫性障害、睡眠時無呼吸、性的機能障害、嘔吐および乗物酔いの処置を意図する医薬 | |
US20180008587A1 (en) | Thiohydantoin androgen receptor antagonists for the treatment of cancer | |
US20220162200A1 (en) | Pkm2 modulators and methods for their use | |
JP2008150371A (ja) | 性機能障害を治療するための化合物 | |
CZ300429B6 (cs) | Lécivo ke zmírnení deprese nebo úzkostných stavu | |
AU2022253869A1 (en) | Heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions and their use in the treatment or amelioration of cancer | |
US20190209539A1 (en) | Thiohydantoin androgen receptor antagonists for the treatment of cancer | |
JP2023500755A (ja) | 癌細胞成長抑制効果を示す新規なヘテロ環置換ピリミジン誘導体及びそれを含む薬剤学的組成物 | |
US20010009913A1 (en) | Anxiety method | |
US20230000876A1 (en) | Treating cancers with a cyclin-dependent kinase inhibitor | |
US20030069251A1 (en) | Antianxiety composition | |
US20130281464A1 (en) | Biguanide derivative compound | |
NZ519002A (en) | Use of pyrimidine endothelin antagonists in companion animals | |
TW202115070A (zh) | 新穎的egfr抑制劑 | |
TW201217341A (en) | Receptor-type kinase modulator and methods of treating polycystic kidney disease |