CZ20022074A3 - Nové modulátory neurotransmise dopaminu - Google Patents

Nové modulátory neurotransmise dopaminu Download PDF

Info

Publication number
CZ20022074A3
CZ20022074A3 CZ20022074A CZ20022074A CZ20022074A3 CZ 20022074 A3 CZ20022074 A3 CZ 20022074A3 CZ 20022074 A CZ20022074 A CZ 20022074A CZ 20022074 A CZ20022074 A CZ 20022074A CZ 20022074 A3 CZ20022074 A3 CZ 20022074A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
disorders
group
treatment
diseases
compound
Prior art date
Application number
CZ20022074A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ302907B6 (cs
Inventor
Clas Sonesson
Susanna Waters
Nicholas Waters
Joakim Tedroff
Bengt Andersson
Original Assignee
A. Carlsson Research Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by A. Carlsson Research Ab filed Critical A. Carlsson Research Ab
Publication of CZ20022074A3 publication Critical patent/CZ20022074A3/cs
Publication of CZ302907B6 publication Critical patent/CZ302907B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Control Of El Displays (AREA)
  • Measurement And Recording Of Electrical Phenomena And Electrical Characteristics Of The Living Body (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Error Detection And Correction (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových modulátorů dopaminové neurotransmise a specifičtěji nových substituovaných 4-{ fenyl N-alkyl) - piperazinů a 4-( fenyl N-alkyl) - piperidinu a jejich použití.
Dosavadní stav techniky
Dopamin je neurotransmiter v mozku. Od jeho objevení v padesátých letech byla funkce dopaminu v mozku intenzivně zkoumána. Dnes je dobře známo, že dopamin je nezbytný v několika aspektech funkce mozku včetně motorických, kognitivních, senzorických, emočních a autonomních funkcí (například regulace chuti k jídlu, tělesné teploty, spánku). Modulace dopaminergní funkce může být tedy prospěšná v léčbě širokého spektra poruch ovlivňujících mozkové funkce. Neurologické i psychiatrické choroby jsou skutečně léčeny léky založenými na interakcích dopaminového systému a dopaminových receptorů v mozku.
Léky, které účinkují přímo nebo nepřímo na centrálních dopaminových receptorech, jsou běžně používány v léčbě neurologických a psychiatrických onemocnění, například Parkinsonovy choroby a schizofrenie. V současnosti dostupné dopaminergní farmaceutika mají závažné vedlejší účinky, jako jsou například vedlejší extrapyramidové účinky a tarditivní dyskinéze u dopaminergních antagonistů užívaných jako antipsychotické látky, a dyskineze a psychózy u dopaminergních agonistů užívaných jako antiparkinsonika. Terapeutické účinky jsou neúspěšné v mnoha ohledech. Ke zlepšení účinnosti a ke snížení vedlejších účinků dopaminergních farmaceutik jsou hledány nové ligandy dopaminového receptorů se selektivitou ke specifickým subtypům dopaminového receptorů nebo s regionální ·· · · · · · · · · • · · · « · « • · · · · · ·· · · · ···· selektivitou. V tomto kontextu jsou vyvíjeny také částeční agonisté dopaminového receproru, tj. ligandy dopaminového receptoru s určitou, ale ne plnou vnitřní aktivitou vůči dopaminovému receptoru, aby se získal optimální stupeň stimulace na dopaminových receptorech, vyloučila nadměrná blokáda dopaminových receptorů, nebo nadměrná stimulace.
Již dříve byly popsány sloučeniny patřící do třídy substituovaných 4-(fenyl -N-alkyl) - piperazinů a 4-( fenyl -Nalkyl) - piperidinů. Mezi těmito sloučeninami jsou některé v CNS neaktivní, některé vykazují serotoninergní/dopaminergní farmakologické účinky, zatímco některé jsou úplnými nebo částečnými antagonisty dopaminového receptoru nebo agonisty s vysokou afinitou pro dopaminové receptory.
Je znám a popsán velký počet derivátů 4-fenylpiperazinů a 4fenylpiperidinů, viz například Costall et al. Eur J Pharm 31, 94, 1975 a Mehaw et al., Bioorg Med Chem Lett, 8, 295, (1988). Popsané sloučeniny jsou substituované 4-fenylpiperaziny, z nichž většina je 2-, 3- nebo 4-OH fenyl substituovaná a vykazuje agonistické vlastnosti k DA autoreceptoru.
Fuller RW et al., J Pharmacol Exp Terapeut. 218, 636, (1981) uvádí substituované piperaziny ( například l-( mtrifluorometylfenyl) piperazin), který údajně účinkuje jako serotoninový agonista a inhibuje vychytávání serotoninu. Fuller RW et al. , Res Commun Chem Pathol Pharmacol 17, 551, 1977, uvádějí srovnatelné účinky na koncentraci 3,4dihydroxyfenyloctové kyseliny, a Res Commun Chem Pathol Pharmacol 29, 201, 1980 uvádí srovnatelné účinky na koncentraci 5-hydroxyindoloctové kyseliny v mozku potkana pomocí 1-(p-chlorofenol)-piperazinů.
* ·· · · ···· · · ·· • · · · ·· · ·»·· • · · · · · · ··· ·· · · · · · ··
Boissier J et al., Chem disubstituované piperaziny.
adrenolytika, antihypertenziva, tlumí centrální nervový systém navíc uvádějí bifenylderiváty antagonismus vůči dopaminovým D2 vůči 5-HT2 receptoru.
Abstr 61:10961c uvádějí
Sloučeniny jsou údajně potenciátory barbiturátů a . Asaka et al. (EP 0675118) piperazinů, které vykazují receptorům a/nebo antagonismus
Celá řada různých substituovaných piperazinů byla publikována jako ligandy 5-HTiA receptoru, viz například Glennon RA et al., J Med Chem 31, 1968 (1988) a van Steen BJ. J Med Chem, 36,
2751 (1993), Dukát ML, J Med Chem, 39, 4017, (1996). Glennon
RA uvádějí mezinárodní patentové přihlášky WO 93/00313 a WO 91/09594, různé aminy, mezi nimi substituované piperaziny, jako ligandy sigma receptoru. Klinické studie zkoumající vlastnosti ligandů sigma receptoru u schizofrenních pacientů nepřinesly důkazy o antipsychotické aktivitě nebo aktivitě vůči jakémukoli jinému onemocnění CNS. Dva nejvíce studovaní selektivní antagonisté sigma receptoru, BW23U (rimcazol) a BMY14802, oba selhaly v klinických studiích u schizofrenních pacientů ( Borison et al, 1991, Psychopharmacol Bull 27(2): 103-106; Gewirtz et al. , 1994, Neuropsychopharmacology 10:3740) .
Popis vynálezu
Mezi dříve popsanými sloučeninami patřícími do třídy substituovaných 4-(fenyl N-alkyl) - piperazinů a substituovaných 4-(fenyl N-alkyl) - piperidinů jsou některé neaktivní v CNS, některé vykazují serotoninergní nebo smíšené serotoninergní/dopaminergní farmakologické účinky, zatímco některé jsou úplnými nebo částečnými antagonisty dopaminového receptoru nebo agonisty s vysokou afinitou pro dopaminové receptory.
Cílem předkládaného vynálezu je poskytnout nové farmaceutické aktivní sloučeniny, obzvláště užitečné v léčbě poruch centrálního nervového systému, které nemají nevýhody výše popsaných látek.
V práci vedoucí k předkládanému vynálezu bylo zjištěno, že je žádoucí poskytnout substance se specifickými farmakologickými vlastnostmi, zejména modulující účinky dopaminové neurotransmise. Tyto vlastnosti nebyly dříve popsány a není je možné získat s dříve známými sloučeninami.
Bylo neočekávaně, zjištěno, že sloučeniny, které jsou předmětem předkládaného vynálezu účinkují preferenčně na dopaminergních systémech v mozku. Ovlivňují v mozku biochemické parametry s charakteristickými rysy dopaminového antagonismu, například zvyšují koncentrace metabolitů dopaminu.
Antagonisté receptoru pro dopamin charakteristicky potlačují behaviorální aktivitu na celé řadě experimentálních modelů, které zahrnují spontánní lokomoci, hyperaktivitu indukovanou amfetaminy. Je také známo, že indukují katalepsii u hlodavců. Sloučeniny, které jsou předmětem tohoto vynálezu však vykazují žádné či jen omezené inhibični účinky lokomoční aktivity. Ačkoli některé ze sloučenin mohou snížit lokomoci, neindikují výraznou behaviorální inhibici charakteristickou pro antagonisty D2 receptoru pro dopamin. Sloučeniny, které jsou předmětem tohoto vynálezu buďto postrádají inhibični účinky na lokomotorickou aktivitu, nebo vykazují účinky na lokomotorickou aktivitu než mírnější inhibični je očekáváno od Dále mohou být dokonce mírnými dopaminergních antagonistů. behaviorálními stimulanty.
Navzdory jejich behaviorálním stimulačním vlastnostem mohou některé ze sloučenin snižovat hyperaktivitu indukovanou d-amfetaminem.
• ·« «· ···· ·« ·· • · · · ·· · ·«·· • · · · · ·· · • ····· · · · · ·· ··· ··· ··· ···· ·· · ·· ···*
Sloučeniny, které jsou předmětem tohoto vynálezu, překvapivě vykazují dopaminergní profil účinků s jasnými antagonismu podobnými účinky na neurochemii mozku, ale žádné, nebo jen mírné antagonismu podobné účinky na normální chování, mohou aktivovat zvířata s nízkou bazální aktivitou, ale mohou také inhibovat chování za hyperaktivních stavů. Profil účinků naznačuje modulaci dopminergních funkcí, jasně odlišný od známých sloučenin patřících do těchto chemických tříd nebo účinků předpokládaných pro typické antagonisty receptoru pro dopamin nebo agonisty z těchto nebo jiných chemických tříd.
Při účinku dopaminu na velké množství funkcí CNS a při klinických nedostatcích v současnosti dostupných farmaceutik účinkujících na dopaminový systém může nová třída dopaminergních modulátorů předkládaných v tomto vynálezu dosáhnout nadřazenosti nad v současnosti známými dopaminergními sloučeninami v léčbě některých poruch vztahujícím se k dysfunkcím CNS, co se týká účinnosti, stejně tak jako vedlejších účinků.
Bylo zjištěno, že některé sloučeniny tohoto vynálezu mají překvapivě dobré farmakokinetické vlastnosti včetně vysoké perorální biodostupnosti. Jsou tedy vhodné pro přípravu perorálně podávaných farmaceutik. V dosavadním stavu techniky neexistují doporučení, jak získat sloučeniny s tímto účinkem na dopaminové systémy v mozku.
Předkládaný vynález se týká nových di-substituovaných (4fenyl-N-alkyl)-piperazinů a di-substituovaných (4-fenyl-Nalkyl)-piperidinů ve formě volné báze nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, postupu jejich přípravy, farmaceutických preparátů obsahujících řečenou terapeuticky aktivní sloučeninu a použití řečené sloučeniny v léčbě. Cílem vynálezu je poskytnout sloučeninu pro terapeutické použití, • · · · · í · ··· ·· · · · ·»·· přesněji sloučeninu pro modulaci dopaminergnich systémů v mozku savců včetně člověka. Cílem tohoto vynálezu je také poskytnout sloučeninu s terapeutickými účinky po perorálním podání.
Předkládaný vynález je přesněji namířen směrem k substituovaným (4-fenyl-N-alkyl)-piperazinovým nebo (4-fenylN-alkyl)-piperidinovým sloučeninám definovaných vzorcem 1:
kde:
X je vybráno ze skupiny obsahující N, CH nebo C, avšak X může být pouze C, když sloučenina obsahuje dvojnou vazbu v místě čárkované linie;
Ri je vybrán ze skupiny obsahující CF3, OSO2CF3ř OSO2CH3, SOR7, SO2R7, COR7, CN, 0R3, N02, CONHR3ř 3-thiofen, 2-thiofen, 3furan, 2-furan, F, Cl, Br nebo I, kde R7 je definován níže;
R2 je vybrán ze skupiny obsahující F, Cl, Br, I, CN, CF3, CH3, OCH3, OH a NH2;
R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující H nebo C3C4 alkyl ;
R5 je vybrán ze skupiny obsahující Ci-C4 alkyly, alyly, CH2SCH3, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, CH2CF3z 3,3,3-trifluoropropyl, 4,4,4trifluorobutyl nebo -(CH2)-R6, kde R7 je definován níže;
R6 je vybrán ze skupiny obsahující C3-Cs cykloalkyly, 2tetrahydrofuran nebo 3 -tetrahydrofuran,·
R7 je vybrán ze skupiny obsahující Ci-C3 alkyly, CF3 nebo N(R4)2, kde R4 je definován výše, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
(··· ·« · · · ····
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají dopamin modulující vlastnosti a jsou užitečné v léčbě četných poruch centrálního nervového systému zahrnujících psychiatrické i neurologické symptomy.
Onemocnění, u kterých mohou být sloučeniny dysfunkcí sdružených se v dětství nebo v adolescenci, schizofrenie s modulačními účinky na dopaminergní systémy prospěšné, jsou onemocnění se vztahem ke stárnutí, prevence bradykineze a deprese a ke zlepšení mentálních funkcí. Mohou být také použity ke zmírnění symptomů poruch nálady. Mohou být použity u pacientů s obezitou jako anorektika, a také u jiných poruch příjmu potravy. Mohou být použity ke zlepšení kognitivních funkcí a příbuzných emočních poruch u neurodegenerativních onemocnění, stejně tak jako po poškození mozku indukovaném vaskulárními nebo traumatickými inzulty. Podobně může dojít ke zlepšení kognitivních a motorických s vývojovými poruchami objevujícími
Mohou být použity ke zlepšení všech symptomů a schizofreniformních poruch, ke zlepšení pokračujících symptomů, stejně tak jako k prevenci výskytu nových psychotických epizod. Mohou být zlepšeny také další necharakterizované psychotické poruchy jako schizofrenie, schizoafektivní syndromy, stejně tak jako psychotické symptomy, bludy a halucinace indukované jinými léky. Ke zlepšení může dojít také u disruptivních behaviorálních poruch, jako jsou například hyperaktivitní porucha pozornosti (ADHD), poruchy jednání a opoziční vzdorovité poruchy. Mohou být použity také u poruch charakterizovaných tiky, jako jsou například syndrom Gilles de la Tourette nebo jiné poruchy. Mohou se také zlepšit poruchy řeči, jako například koktání. Mohou být také použity pro regulaci patologických poruch příjmu potravy, kávy, čaje, tabáku, alkoholu a návykových drog a také ke zlepšení mentálních poruch sdružených s nadužíváním psychoaktivních substancí (včetně alkoholu) zahrnujících halucinace, symptomy z vysazení, bludy, poruchy nálady, sexuální a kognitivní poruchy.
»· ·»·· ·» · r • · * • » · ·*Μ «<
♦ · ·«· ·
Pomocí sloučenin, které jsou předmětem vynálezu, mohou být také léčeny úzkostné poruchy, obscesivně kompulzivní poruchy a další poruchy kontroly impulzivního chování, potraumatický stresový syndrom, poruchy personality a konverzní hysterie. Další indikace zhrnují poruchy spánku, poruchy biorytmu při překračování časových pásem a poruchy sexuálních funkcí.
Neurologické indikace zahrnují léčbu Huntigtonovy choroby, pohybových poruch, jako jsou například dyskinéze včetně dalších typů choreí, stejně tak jako primární, sekundární a paroxysmální dystonie, tarditivní poruchy pohybu, jako jsou například tarditivní dyskinéze a tarditivní dystonie, stejně tak jako další pohybové poruchy vyvolané léky. Sloučeninami zahrnutými ve vynálezu mohou být také léčeny syndrom neklidných nohou, periodické pohyby nohou a narkolepsie. Mohou také zlepšit mentální a motorické funkce u Parkinsonovy nemoci a u příbuzných parkinsonických syndromů, jako jsou například atrofie více systémů, progresivní supranukleární obrna, nemoc s difúzními Lewyho tělísky a vaskulární parkinsonismus. Mohou být také použity ke zmírnění tremoru různého původu. Sloučeniny vynálezu mohou být také použity k léčbě vaskulárních bolestí hlavy, jako, jsou například migrény a bolesti hlavy podobné migréně, jak v akutní fázi, tak také jako profylaxe. Tyto sloučeniny mohou zlepšit rehabilitaci po vaskulárním nebo traumatickém poškození mozku. Navíc mohou být použity ke zmírnění bolestí za podmínek charakterizovaných zvýšeným svalovým tonem.
Detailní popis vynálezu
Farmakologie
Existují důkazy, že u psychiatrických a neurologických onemocnění je narušená neurotransmise. V mnoha případech, například u schizofrenie nebo u Parkinsonovy nemoci, je užitečná farmakoterapie založená na antagonismu nebo agonismu na dopaminových receptorech, tato léčba však není optimální. V posledních letech bylo věnováno mnoho úsilí nalézt nové a selektivní ligandy pro podtypy dopaminových receptorů (D1( D2, D3, D5) s cílem zlepšit účinnost a snížit výskyt nežádoucích účinků.
Předkládaný vynález nabízí další princip nových terapeutik založených na interakcích s dopaminovými systémy. Sloučeniny tohoto vynálezu mají účinky na neurochemii mozku podobnou antagonismu na dopaminových D2 receptorech. Na rozdíl od běžně používaných antagonistů receptoru pro dopamin vykazují sloučeniny tohoto vynálezu žádné, nebo jen omezené inhibiční účinky na lokomoci. Mohou být dokonce mírně aktivující. Sloučeniny vynálezu mohou také překvapivě snižovat zvýšení aktivity indukované přímými nebo nepřímými dopaminergními agonisty, tj. d-amfetaminem a příbuznými látkami. Některé ze sloučenin vykazují vysokou perorální biodostupnost.
Níže jsou detailněji diskutovány některé příklady přednostních sloučenin podle vynálezu.
Jednou přednostní sloučeninou je 4-( 4-chloro -3trifluorometyl-fenyl) -1- propyl-piperidin, dále ilustrovaný v Příkladu provedení vynálezu 9. 4-( 4-chloro -3trifluorometyl-fenyl) -1- propyl-piperidin zvyšuje u potkana 3,4-dihydroxyfenyl octovou kyselinu v corpus striatum z 1089±102 (kontroly) na 1680 + 136 ng/g tkáně, p méně než 0,05, n = 4, při koncentraci 50 umol/kg s.c. Překvapivě nedošlo • · · · k signifikantní inhibici spontánního chování; 1287 + 272 cm/30 min (kontroly) vs. 944 ± 114 cm/30 min při koncentraci 50 umol/kg s.c. Tato sloučenina ani neovlivnila lokomotorickou aktivitu habituovaných potkanů, hodnoty 1381 ± 877 cm/60 min ( kontroly) na 1300 ± 761 cm/60 min při koncentraci 50 umol/kg s.c.
Hyperaktivita indukovaná d-amfetaminem byla signifikantně snížena z 8376 ± 2188 cm/30 min na 3399 ± 1247 cm/30 min při koncentraci 50 umol/kg s.c., p méně než 0,05, n = 4, Fischer PLSD. 4-(4-chloro -3- trifluorometyl-fenyl) -1- propylpiperidin měl u potkanů překvapivě 55% perorální dostupnost (F) .
Podobně jako 4-( 4-chloro -3- trifluorometyl-fenyl) -1- propylpiperidin zvyšuje 4-(4-fluoro -3- trifluorometylfenyl) -1propyl-piperidin, což je sloučenina podle Příkladu provedení vynálezu 43, kyselinu 3,4-dihydroxyfenyloctovou v corpus striatum z 974 + 39 (kontroly) na 1895 ± 100 ng/g tkáně, p méně než 0,05, n = 4, při koncentraci 100 umol/kg sc. Podle behaviorální analýzy u potkanů, kteří nebyli předléčeni, zvyšuje tato sloučenina mírně lokomotorickou aktivitu z 14 + 4 cm/30 minut (kontroly) na 540 + 128 cm/30 minut, 30-60 minut, p méně než 0,05, n = 4, při koncentraci 100 umol/kg sc. 4-(4fluoro -3- trifluorometylfenyl) -1- propyl-piperidin tedy vykazuje vlastnosti požadované podle předkládaného vynálezu.
Význam substituce v para pozici je demonstrována 1-propyl -4(3- trifluorometylfenyl) piperazinem, který není sloučeninou podle předkládaného vynálezu, který nese stejný substituent jako 4-(4-chloro -3- trifluorometylfenyl) -1- propyl-piperidin ( Sloučenina z Příkladu 9) v meta pozici, ale postrádá substituci v pozici para. S touto změnou jsou udrženy neurochemické účinky, ale behaviorální účinky jsou výrazně narušeny. 1-propyl -4-(3- trifluorometylfenyl) piperazin tedy zvyšuje 3,4-dihydroxyfenyloctovou kyselinu v corpus striatum z
1066 + 46 (kontroly) ng/g tkáně na 3358 ± 162 ng/g tkáně při koncentraci 50 umol/kg sc. , p méně než 0, 05, n = 4. Tyto vlastnosti nejsou požadovány podle předkládaného vynálezu a proto 1-propyl -4-(3- trifluorometylfenyl) piperazin není látkou podle předkládaného vynálezu. 1-propyl -4-( 3trifluorometylfenyl) piperazin má u potkanů 9, 5% perorální dostupnost (F).
1-(4-chloro-3-nitrofenyl) -4- propyl-piperazin, který je sloučeninou podle Příkladu provedení vynálezu 19 zvyšuje kyselinu 3,4-dihydroxyfenyloctovou v corpus striatum z 1074 + 42 (kontroly) na 1693 + 104 ng/g tkáně, p méně než 0,05, n = 4, při koncentraci 100 umol/kg sc. Podle behaviorální analýzy zvyšuje tato sloučenina lokomotorickou aktivitu z 56 + 25 cm/30 minut (kontroly) na 266 ± 89 cm/30 minut, 30-60 minut, p = 0,06, n = 4, při koncentraci 100 umol/kg sc. 1-(4-chloro-3nitrofenyl) -4- propyl-piperazin snižuje hyperreaktivitu indukovanou d-amfetaminem z 29792 + 3212 cm/60 minut (damfetaminové kontroly) na 3767 ± 2332 cm/60 minut, p méně než 0,05, n = 4, při koncentraci 100 umol/kg sc. 1- (4-chloro-3nitrofenyl) -4- propyl-piperazin tedy vykazuje požadované vlastnosti.
cis -4- (4-fluoro -3- trifluorometyl-fenyl) -2,6- dimetyl -1propyl-piperazin, který je sloučeninou podle Příkladu provedení vynálezu 34 má schopnost zvyšovat spontánní chování u habituovaných potkanů; z 415 ± 214 cm/60 min ( kontroly) na 919 ± 143 cm/60 min, p = 0, 056, n .= 4, při koncentraci 33 umol/kg sc. v kombinaci s mírným zvýšením kyseliny 3,4dihydroxyfenyloctové v corpus striatum z 1015 + 61 (kontroly) na 1278 ± 143 ng/g tkáně, p = 0,13, n = 4, při koncentraci 33 umol/kg sc.
Schopnost inhibovat hyperaktivitu indukovanou d-amfetaminem je demonstrována cis -4- (3,4- dichlorofenyl) -2,6- dimetyl -1propyl-piperazinem, který je sloučeninou podle Příkladu provedení vynálezu 35. Hyperaktivita indukovaná d-amfetaminem je snížena z 19595 + 2999 cm/60 minut (pro d-amfetaminové kontroly) na 6514 ± 3374 cm/60 minut, p méně než 0,05, n = 4, při koncentraci 100 umol/kg sc.
Sloučeniny podle vynálezu jsou obzvláště vhodné pro léčbu onemocnění centrálního nervového systému a obzvláště pro léčbu onemocnění ovlivněných dopaminem. Tyto sloučeniny mohou být například použity ke zmírnění příznaků poruch nálady, u obezity jako anorektika, a i u jiných poruch příjmu potravy, ke zlepšení kognitivních funkcí a příbuzných emočních poruch, ke zlepšení kognitivních a motorických dysfunkcí sdružených s vývojovými poruchami, ke zlepšení všech příznaků psychózy včetně schizofrenie a schizofreniformních onemocnění, ke zlepšení probíhajících příznaků stejně tak jako k prevenci výskytu nových psychotických epizod, k regulaci patologických poruch způsobených příjmem potravy, kávy, čaje, tabáku, alkoholu a návykových drog, atd.
Sloučeniny podle vynálezu mohou tedy být použity k léčbě symptomů například:
schizofrenie a jiných psychotických onemocnění, jako jsou například katatonická, deorganizovaná, paranoidní, reziduální nebo diferencovaná schizofrenie;
schizofreniformní poruchy; schizoafektivní poruchy; halucinační poruchy; krátké psychotické poruchy; sdílené psychotické poruchy; psychotické poruchy způsobené celkovým zdravotním stavem s bludy a/nebo halucinacemi; poruchy nálady, jako jsou například depresivní poruchy, například dysrytmické poruchy, nebo vážnější depresivní
onemocnění; bipolární poruchy; bipolární poruchy I; bipolární poruchy II a cyklothymické poruchy; poruchy nálady způsobené celkovým zdravotním stavem s depresemi a/nebo manickými rysy; poruchy nálady látkově indukované; úzkostné poruchy, jako jsou například akutní stresové poruchy, agorafobie bez anamnézy panické poruchy, úzkostné poruchy způsobené celkovým zdravotním stavem, generálizované úzkostné poruchy, obscesivně kompulzívní poruchy, panické poruchy s agorafobií, panické poruchy bez agorafobie, posttraumatické stresové poruchy, specifické fóbie, sociální fóbie a úzkostné poruchy látkově indukované;
poruchy příjmu potravy, jako jsou například anorexia nervosa, bulimia nervosa a obezity;
poruchy spánku, jako jsou. například dyssomnie, například poruchy spánku se vztahem k dýchání, spánkové poruchy se vztahem k cirkadiálnímu rytmu, hypersomnie, insomnie, narkolepsie a poruchy biorytmu při přesunech mezi časovými pásmy;
poruchy kontroly impulzivního chování, které nejsou klasifikovány jinde, jako jsou například intermitentní explozivní poruchy, kleptomanie, patologické hráčství, pyromanie a trichotilomanie;
poruchy osobnosti, jako jsou například paranoidní schizoidní nebo schizotypové poruchy; antisociální, hraniční, histrionické a narcisistické poruchy; a avoidantní, dependentní, obscesivně kompulzívní poruchy; poruchy pohyblivosti indukované léky, jako jsou například neuroleptiky indukovaný parkinsonismus, neuroleptický maligní syndrom, neuroleptiky indukovaná akutní a tarditivní dystonie, neuroleptiky indukovaná akathísia, neuroleptiky indukovaná tarditivní dyskineze, medikací indukovaný tremor, medikací indukované dyskineze;
• · látkově navozené poruchy, jako jsou například abusus, závislost, úzkostné poruchy, intoxikace, intoxikační psychotické poruchy, psychotické poruchy poruchy nálady, perzistující amnezie, demence, perzistující porucha vnímání, delirium, s bludy, perzistuj ící porucha, receptivně pervazivní vývojová a koktání; Aspergerova porucha například sexuální dysfunkce, porucha spánku, poruchy z vysazení a delirium z vysazení způsobené užitím nebo zneužitím alkoholu, amfetaminu (nebo látek podobných amfetaminu), kofeinu, kanabisu, opioidů, fencyklidinů (nebo látek podobných fencyklidinů), sedativ, hypnotik a/nebo anxiolytik;
poruchy obvykle poprvé diagnostikované v dětství nebo adolescenci, jako jsou například mentální retardace; poruchy učení, poruchy motorických schopností, například poruchy vývojové koordinace;, komunikační poruchy, například expresivní jazyková porucha, fonologická expresivní porucha, porucha, autistická porucha, dětská dezintegrační porucha a Rettova porucha, poruchy s deficitem pozornosti a disruptivního chování, například porucha s deficitem pozornosti/hyperaktivitou, poruchy chování a poruchy s opozičním vzdorovitým chováním; poruchy příjmu potravy v časném dětství, pica, poruchy s přežvykováním, tiky, například chronický motorický nebo vokální tik a Tourretova porucha; další poruchy dětství nebo adolescence, například selektivní mutismus a poruchy se sterotypními pohyby;
delirium, demence, amnestické a další kognitivní poruchy, jako jsou například Alzheimerova choroba, CreutzfeldJakobova choroba, smrtelné trauma, Huntingtonova choroba, onemocnění HIV, Pickova nemoc a demence s difúzními
Lewyho tělísky; konverzní hysterie;
Onemocnění spojená s normálním stárnutím, jako jsou například poruchy motorických funkcí a mentálních funkcí; Parkinsonova choroba a příbuzná onemocnění, jako jsou například mnohočetné systémové atrofie, například striatonigrální degenerace, olivopontocerebelární atrofie a Shy-Dragerův syndrom; progresivní supranukleární obrna; kortikobazální degenerace; a vaskulární parkinsonismus;
- Tremory, jako jsou například esenciální, ortostatický, klidový, cerebelární a sekundární tremor;
Bolesti hlavy, jako jsou například migrény, bolesti hlavy podobné migréně, bolesti hlavy tenzního typu a paroxysomální bolesti hlavy;
Poruchy pohyblivosti, jako jsou například dyskineze, například u celkových onemocnění, sekundárně u traumat nebo askulárních inzultů, hemibalismu, atetózy, Sydenhamovy chorey a paroxysomálně; dystonie; Ekbomův syndrom (syndrom neklidných nohou); Wilsonova choroba; Hallerworden-Spátzova choroba;
Rehabilitační medicína, například ke zlepšení rehabilitace po vaskulárním nebo traumatickém poranění mozku;
Bolesti u onemocnění charakterizovaných zvýšeným muskulárním tonem, jako jsou například fibromyalgie, myofasciální syndrom, dystonie a parkinsonismus; stejně tak jako onemocnění příbuzná onemocněním uvedeným výše, které spadají do širších kategorií, ale která nesplňují kritéria žádného specifického onemocnění v těchto kategoriích.
Syntéza
Syntéza předkládaných sloučenin je provedena způsoby, které jsou konvenční pro syntézu příbuzných známých sloučenin. Syntézy sloučenin ve Vzorci 1 zahrnují obecně reakci • · · · meziproduktu, který dodává alkylovou skupinu s meziproduktem piperidinem nebo piperazinem, který dodává aminovou skupinu definovanou Vzorcem 2:
NH (2)
Pohodlný způsob syntézy předkládaných sloučenin je použití alkyl jodidu (například 1-propyl-j odidu) . Alternativně mohou být samozřejmě použity na alkylové skupině kromě jodidu i jiné odstupující skupiny, jako jsou například sulfonáty, obzvláště metansulfonát, nebo toluensulfonát, brom a podobně. Alkylový meziprodukt je podroben reakci s příslušnými aminem v přítomnosti jakékoli vhodné látky vychytávající kyseliny. Jako tyto látky jsou užitečné obvyklé zásady, jako jsou například karbonáty, bikarbonáty a hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako jsou některé organické zásady, jako například trialkylaminy a trialkanolaminy. Reakční médium pro takové reakce může být jakékoli vhodné organické rozpouštědlo, které je inertní k bazickým podmínkám; užitečné jsou acetonitril, estery, jako jsou například etylacetát a podobně a halogenovaná alkanová rozpouštědla. Reakce je obvykle prováděna při zvýšených teplotách, jako jsou například laboratorní teplota až teplota používaná pro zpětné chlazení reakční směsi, obzvláště od 50° C do zhruba 100° C.
Další vhodný způsob syntézy předkládaných sloučenin zahrnuje redukční aminaci aminem definovaným Vzorcem 2:
(2)
S aldehydem nebo ketonem, buďto v přítomnosti redukující látky, jsou například kyanoborohydrid sodný nebo triacetoxyborohydrid sodný, nebo následováno redukcí, například za použití katalytické hydrogenace za vzniku odpovídající sloučeniny definované Vzorcem 1.
Sloučenina definovaná Vzorcem 3:
kde X = N je dosaženo reakcí sloučenin definovaných Vzorcem *1:
Bi
Se sloučeninami
definovanými Vzorcem (4)
5:
(5) • · · · • · • · kde Z je odstupující skupina jako například jodid. Další odstupující skupiny kromě jodidu mohou být samozřejmě použity na alkylové skupině, jako jsou například sulfonáty, obzvláště metansulfonát nebo toluensulfonát, brom a podobně. Alkylový meziprodukt je podroben reakci s příslušným aminem v přítomnosti jakékoli vhodné látky vychytávající kyseliny. Jako tyto,'· látky jsou užitečné obvyklé zásady, jako jsou například karbonáty, bikarbonáty a hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako jsou některé organické zásady, jako například trialkylaminy a trialkanolaminy. Reakce je prováděna ve vhodném rozpouštědle, jako je například nbutanol zahříváním na zhruba 50-100° C.
Sloučenin definovaných Vzorcem 1, kde X = N je také dosaženo reakcí sloučenin definovaných Vzorcem 6:
R3 Hpl yuK
R4 r5 (6) s arylem substituovaným odstupující skupinou definovanou Vzorcem 7:
*2 (7) kde Z je halid, například chlor, brom, jod, nebo sulfonát, například -OSO2CF3, nebo -OSO2F, v přítomnosti zásady a katalyzátoru na bázi nulově valentního přechodového kovu, jako jsou například Pd nebo Ni, podle známého způsobu ( Tetrahedron • ·
Letters, sv. 37, 1996, 4463-4466, J Org Chem, sv. 61, 1996,
1133-1135).
Katalyzátor, přednostně Pd, má schopnost tvořit komplex s ligandem a podléhá oxidativní adici. Typický Pd katalyzátor je Pd2(dba)3, (kde dba znamená dibenzyliden aceton), Pd(PPh3)4, Pd(Oac)2, nebo PdCl2 (P (o-tol) 3) 2 a typické fosfinové ligandy jsou BINAP, P(o-tol)3)2, dppf nebo podobně. Obvyklé zásady, jako jsou například karbonáty, bikarbonáty a alkyloxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin jsou užitečné látky vychytávající kyseliny, jako jsou některé organické zásady, například trialkylaminy a trialkanolaminy. Reakčním médiem pro takové reakce mohou být jakákoli vhodná organická rozpouštědla, která jsou inertní k zásaditým podmínkám; užitečnými rozpouštědly jsou acetonitril, toluen, dioxan, NMP (N-metyl-2-pyrolidon) , DME (dimetoxyetan) , DMF (N, řídíme tyl formamid) , DMSO (dimetylsulfoxid), a THF (tetrahydrofuran). Reakce jsou obvykle prováděny při zvýšených teplotách, jako jsou například laboratorní teplota až teplota používaná pro zpětné chlazení reakční směsi, obzvláště od 50 °C do zhruba 120°C.
Sloučeniny definované Vzorcem 1, kde X = N, jsou také získány reakcí sloučenin definovaných vzorcem 6 s arylem substituovaným odstupující skupinou (například F nebo Cl) prostřednictvím nukleofilních aromatických náhradových reakcí za přítomnosti zásady, jak je vysvětleno výše.
Sloučeniny definované Vzorcem 1, kde X = CH, jsou také získány zkříženě navazující reakcí katalyzovanou přechodovými kovy, známou osobám znalým oboru jako například Suzukiho a Stilleho reakce.
• · · · · ·
Reakce mohou být provedeny mezi sloučeninami definovanými
Vzorcem 8:
• ·· ·
(8) kde Y je například dialkylboran, dialkenylboran nebo kyselina boronová (například Bet2, (B(OH)2) nebo trialkyltin (například SnMe3í SnBu3) a aryl substituovaný odstupující skupinou definovanou Vzorcem 7:
A I
(7)
(definice Z viz výše) za přítomnosti zásady a nulově
valentního přechodového kovu jako katalyzátoru, jako jsou
například Pd nebo Ni, podle známých metod (Chem Pharm Bull, sv. 33, 1985, 4755-4763, J Am Chem Soc, sv. 109, 1987, 54785486., Tetrahedron Lett., sv. 33, 1992, 2199-2202). Y může být navíc zinkovou nebo hořečnatou haličovou skupinou ( například ZnCl2, ZnBr2, Znl2, MgBr, Mgl) podle známých způsobů (Tetrahedron lett, sv. 33, 1992, 5373-5374, Tetrahedron Lett., sv. 37, 1996, 5491-5494).
Katalyzátor, přednostně Pd, má schopnost tvořit komplex s ligandem a podléhá oxidativní adici. Definice ligandů, zásad a rozpouštědel je zmíněna výše.
• · · · « · · · • · ·
Alternativně může být zkříženě vazebná reakce katalyzovaná přechodovým kovem provedena opačně probíhající substitucí:
(9) s heteroarylem/alkenylem substituovaným odstupující skupinou definovanou Vzorcem 10:
R4 (ío) za přítomnosti zásady a nulově valentního přechodového kovu jako katalyzátoru, jako jsou například Pd nebo Ni, podle známých metod diskutovaných v předchozím odstavci.
Sloučeniny definované vzorcem 11:
(11) mohou být připraveny katalytickou hydrogenací tetrahydropyridinu nebo pyridinu z předchozího odstavce za použití standardních způsobů známých v oboru, obecně pomocí • ·· · paladia na aktivním uhlí, PtO2/ nebo Raneyova niklu jako katalyzátoru. Reakce je provedena v inertním rozpouštědle, jako jsou například etanol nebo etylacetát, buďto s, nebo bez protové kyseliny, jako jsou například kyselina octová nebo kyselina chlorovodíková. Je-li pyridinový kruh kvarternizován alkylovou skupinou, může být kruh částečně redukován pomocí NaBH4 nebo NaCBH4 za vzniku tetrahydropyridinového analoga, které může být dále redukováno katalytickou hydrogenací.
Dalším vhodným způsobem syntézy sloučenin definovaných Vzorcem 1, kde X = CH nebo C je způsob s reakcí arylhalidů definovaných Vzorcem 7:
(7) kde Z je Cl, Br, nebo I s alkyllithiovými činidly, například butyllithiem, sec-butyllithiem, nebo tert-butyllithiem, přednostně butyllithiem nebo Mg (Grignardova reakce) Vhodná rozpouštědla zahrnují tetrahydrofuran, přednostně tetrahydrofuran. Reakční teploty jsou v rozmezí od zhruba -110° C do zhruba 0° C. Lithiové nebo hořečnaté anionty meziproduktu takto tvořené mohou být dále podrobeny reakci s vhodným elektrofilem definovaným vzorcem 12:
v inertním například rozpouštědle, éter nebo
(12) • · • · · · ·« kde A je definováno jako chránící skupinu jako t-Boc (tertbutoxykarbonyl), Fmoc (fluorenylmetoxykarbonyl), Cbz (benzyloxykarbonyl) nebo alkylová skupina jako benzyl.
Meziprodukty definované vzorcem 13:
které jsou tvořeny, vyžadují, aby byla odstraněna hydroxy skupina, takže vedou ke vzniku sloučenin definovaných Vzorcem 1 (X = CH nebo C).
Tento krok může být dosažen jedním nebo několika standardními způsoby známými v oboru. Thiokarbonylový derivát ( například xantát) může být například připraven a odstraněn způsobem pomocí volných radikálů, který je znám osobám znalým oboru. Alternativně může být hydroxylová skupina redukcí hydridovým zdrojem , jako je například trietylsilan za kyselých podmínek, za použití například kyseliny trifluorooctové nebo boron trifluoridu. Redukční reakce může být provedena čistě nebo v rozpouštědle, jako je například metylen chlorid. Další alternativou může být nejprve konverze hydroxylové skupiny na vhodnou odstupující skupinu, jako je například tosylát nebo chlorid, za použití standardních způsobů. Odstupující skupina je poté odstraněna pomocí nukleofilního hydridu, jako je například.lithium aluminium hydrid. Tato poslední reakce je provedena typicky v inertním rozpouštědle, jako je například éter nebo tetrahydrofuran. Dalším alternativním způsobem pro odstranění hydroxylové skupiny je nejprve dehydratace alkoholu na olefin pomocí činidla, jako je například Burgessova sůl (J Org Chem, sv. 38, 1973, 26) následovaná katalytickou • · · · • · • ·· · · · · * • · · · · · · ····· ··· · • · · · · · · ··· ·· · · · ···· hydrogenací dvojné vazby za standardních podmínek s katalyzátorem, jako je například paladium na aktivním uhlí.
Alkohol může být také dehydratován na olefin reakcí s kyselinou, jako je například kyselina p-toluensulfonová nebo kyselina trifluoroctová.
Chránící skupina A je odstraněna za standardních podmínek známých osobám znalým oboru. Například t-Boc odštěpení jsou pohodlně provedena kyselinou trifluoroctovou buďto čistě s ní nebo v kombinaci s metylen chloridem. F-moc odštěpení je pohodlně provedeno jednoduchými zásadami, jako jsou například DMF a acetonitril. Je-li A Cbz nebo benzyl, jsou tyto skupiny pohodlně odštěpeny za podmínek katalytické hydrogenace. Benzylová skupina může být také odštěpena za podmínek Ndealkylace, jako je například reakce s achloroetylchloroformátem (J Org Chem, sv. 49, 1984, 20812082).
Dále je možné konvertovat radikál R1 ve sloučenině definované Vzorcem 1 na další radikál Rl, například oxidací metylsulfidu na metylsulfon ( například kyselinou m-chloroperoxybenzoovou), substitucí trifluorátové nebo halidové skupiny kyano skupinou ( například paladiem katalyzovaná kyanace), substitucí trifluorátové nebo halidové skupiny ketonem ( například paladiem katalyzovaná Heckova reakce butyl vinyl éterem), substitucí trifluorátové nebo halidové skupiny karboxamidem ( například paladiem katalyzovaná karbonylace) , nebo odštěpením éteru například konverzí metoxy skupiny na odpovídající hydroxylový derivát, který může být dále konvertován na odpovídající mesylát nebo trifluorát. Termíny mesylát a trifluorát se vztahují na OSO2CH3, CH3SO3 nebo respektive OSO2CF3, CF3SO3.
na • · • ·· ·· ··»· ·· ·· · · · · · ··· • · · · · · · • · · · · · ··· ος ·· ··· · · · ······· ·· · β·····
Souhrnně řečeno má obecný postup přípravy předkládaných sloučenin šest hlavních variací, které mohou být stručně popsány následujícím způsobem:
to· • · • · • · · to · · • fc · • · ·
Rs-Z
Zásada
R2 XR3
R* Z je odstupující skupina X=N,CHorC ^-n-r5
R4
X = N,CHorC
Nebo podle schématu 2:
yy </^NH
R4
X = N, CH nebo C redukující látka
Y = nezávisle H nebo malé alkylové skupiny
X = N, CH nebo C
Nebo podle schématu 3
O
Zásada
Nebo podle schématu 4 .NH
Ri
Ra «p,
Z je odstupující skupina
• * · ·
Nebo podle schématu 5:
(Z je odstupující skupina Y je Zn, Mg, B(alkyl)2, B(OH)2,
nebo Sn(alkyl) 3)
Nebo podle schématu 6:
je Cl,
Pí
Odštěpení A ♦ ·
Jak je zde používáno, týká se termín C1-C4 alkyl alkylu obsahujícího 1-4 uhlíkové atomy v jakékoli izomerní formě. Různé uhlíkové skupiny jsou definovány následovně: Alkyl se týká alifatického uhlovodíkového radikálu a zahrnuje větvené nebo nevětvené formy, jako jsou například metyl, etyl, npropyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl.
Termín cykloalkyl se týká radikálu nasyceného cyklického uhlovodíku, jako jsou například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl.
Zde používaný termín pacient se týká jedince potřebujícího léčbu a/nebo prevenci podle vynálezu.
Zde používaný termín léčba se týká léčby za účelem léčení a zmírnění onemocnění nebo stavu, i léčby za účelem prevence rozvoje onemocnění nebo stavu. Léčba může být buďto prováděna akutně i chronicky. K tvorbě farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí sloučenin tohoto vynálezu mohou být použity organické i anorganické kyseliny. Ilustrativními kyselinami jsou kyseliny sírová, dusičná, fosforečná, chlorovodíková, citrónová, octová, mléčná, vinná, paloová, etan disulfonová, sulfamová, jantarová, cyklohexylsulfamová, fumarová, maleinová a benzoová. Tyto soli jsou snadno připraveny způsoby známými v oboru.
Farmaceutický preparát obsahující sloučeninu podle vynálezu může také obsahovat látky používané k usnadnění tvorby farmaceutického preparátu nebo podání preparátů. Takové látky jsou dobře známé osobám znalým oboru a mohou být například farmaceuticky přijatelnými adjuvantními látkami, nosiči a konzervačními látkami.
·· r*· • · « · «· »·**
V klinické praxi budou sloučeniny používané podle předkládaného vynálezu podávány normálně perorálně, rektálně t
nebo injekčně, ve formě farmaceutických preparátů obsahujících aktivní složku buďto jako volnou bázi nebo jako farmaceuticky přijatelnou netoxickou kyselou adiční sůl, jako jsou například soli hydrochloridové, laktátové, acetátové, sulfamátové ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem. Nosič může být pevný polo-pevný nebo tekutý. Aktivní látka bude tvořit obvykle mezi 0,1 a 99% z váhy, specifičtěji mezi 0,5 a 20% z váhy preparátů zamýšlených pro injekci a mezi 0,2 a 50% z váhy preparátů vhodných k perorálnímu podání.
K tvorbě farmaceutických preparátů obsahujících sloučeninu podle vynálezu ve formě dávkovačích jednotek pro perorální podání mohou být vybrané sloučeniny smíšeny s pevnou excipientní látkou, například laktózou, sacharózou, sorbitolem, manitolem, škroby, jako jsou například bramborový škrob, kukuřičný škrob, nebo amylopektin, deriváty celulózy, vaz.ebná látka, jako je například želatina nebo polyvinylpyrolidon a lubrikační látka, jako jsou například magnézium stearát, kalcium stearát, polyetylenglykol, vosky, parafin, a podobně, a poté jsou komprimovány do tablet. Pokud jsou požadovány potažené tablety, mohou být jádra připravená, jak je popsáno výše, potažena koncentrovaným roztokem cukru, který může obsahovat arabskou gumu, želatinu, talek, titan dioxid, a podobně. Tablety mohou být alternativně potaženy polymerem, který je znám osobám znalým oboru, rozpuštěným v snadno těkavém organickém rozpouštědle nebo ve směsi organických rozpouštědel. K těmto potahům mohou být přidána barviva, aby se snadno rozlišilo mezi tabletami obsahujícími různé aktivní látky nebo různá množství aktivní sloučeniny.
Pro přípravu měkkých želatinových kapslí může být aktivní složka smíšena s například rostlinným olejem nebo polyetylén r ·· • φ · · φφ φφφφ φφ ·φ • · · · · · • · · » φ * * φφ* «φφφ φφ glykolem. Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granule aktivní složky za použití buďto uvedených excipientních látek pro tablety, například laktózu, sacharózu, sorbitol, manitol, škroby ( například bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo amylopektin) , deriváty celulózy nebo želatinu. Do tvrdých želatinových kapslí mohou být plněny také tekuté nebo polopevné léky.
Dávkovači jednotky pro rektální aplikaci mohou být roztoky nebo suspenze, nebo mohou být připraveny ve formě čípků obsahujících aktivní látku ve směsi s neutrální tukovou bází, nebo ve formě želatinových rektálních kapslí obsahujících aktivní látku ve směsi s rostlinným olejem nebo s parafinovým olejem. Tekuté preparáty pro perorální podání mohou být ve formě sirupů nebo suspenzí, například roztoků obsahujících od zhruba 0,2% do zhruba 20% váhově aktivní látky zde popsané, kde rovnováhu tvoří cukr a směs etanolu, vody, glycerolu a propylen glykolu. Takové tekuté preparáty mohou volitelně obsahovat barvící látky, dochucující látky, sacharin a karboxymetylcelulózu jako látky zvětšující objem, nebo další excipientní látky známé osobám znalým oboru.
Roztoky pro parenterální injekční podání mohou být připraveny ve vodném roztoku ve vodě rozpustné farmaceuticky přijatelné soli aktivní látky, přednostně v koncentraci od 0,5% do zhruba 10% váhově. Tyto roztoky mohou také obsahovat stabilizační látky a/nebo pufrující látky a mohou být pohodlně poskytnuty v ampulích s rozličnými dávkovacími jednotkami. Použití a podání pacientovi, který má být léčen budou snadno zjevné osobě běžně znalé oboru.
Je také navíc zamýšleno, že vynález obsahuje stereoizomery, stejně tak jako optické izomery, například směsi enantiomerů, stejně tak jako jednotlivé enantiomery a disatereomery, které vznikají jako důsledek strukturální asymetrie určitých sloučenin běžné řady sloučenin. Separace jednotlivých izomerů je dosaženo aplikací různých způsobů, které jsou dobře známé osobám znalým oboru.
V léčbě jsou účinná množství nebo terapeutické množství sloučenin vynálezu od zhruba 0,01 do zhruba 500 mg/kg tělesné váhy denně, přednostně 0,1-10 mg/kg tělesné váhy denně. Sloučeniny mohou být podávány jakýmkoli vhodným způsobem, jako například perorálně nebo parenterálně. Denní dávka bude přednostně podávána v jednotlivých dávkách 1 až 4 krát denně.
Vynález je dále ilustrován v příkladech provedení vynálezu níže, které nejsou žádným způsobem zamýšleny jako omezující rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: l-( 4-Chloro-3-trifluormetyl-fenyl)-4-propylpiperazin
Směs 5-bromo -2- chlorobenzotrifluorídu (0,2 g, 0,85 mmol), npropyl piperazinu (0,15 g, 1,17 mmol), tert-butoxidu sodného (0,134, dppf (14 mg) a (Pd2(dba)3 (10 mg) v dioxanu (5 ml) byla zahřívána pod argonem při teplotě 100°C po dobu 24 hodin. Po ochlazení na pokojovou teplotu byla reakční směs vyextrahována do Et2O (40-50 ml) a promyta solným roztokem (15-20 ml). Organická frakce byla vysušena (MgSO4) , zfiltrována a odpařena do sucha. Hrubý materiál byl purifikován chromatografíčky na silika gelu za použití CH2Cl2:MeOH (9:1) (v/v) ) . Amin byl zkonvertován na HCI sůl a rekrystalizován z etanolu/dirtyléteru, bod tání 268°C (HCI); MS M/z (relativní intenzita, 70 eV) ) 307 (M+, 6), 279 (33), 277 (98), 70 (bp) , (40). Rf = 0,35 (EtOAc).
• ·
Příklad 2: l-( 3-Chloro-5-trifluormetyl-fenyl)-4-propylpiperazin
Suspenze 1-(3-Chloro-5-trifluormetyl-fenyl)piperazin (100 mg) a rozemletého K2CO3 (200 mg) byla promíchávána v CH3CN (30 ml) při pokojové teplotě. Po kapkách byl přidán roztok 1-bromopropylu (52 mg) v CH3CN ( 5 ml) . Směs byla promíchávána při teplotě 50°C přes noc. Reakční směs byla zfiltrována a těkavé látky byly odpařeny ve vakuu. Olejové reziduum bylo chromatograf ováno na sloupci siliky s MeOH:CH2Cl2 (1:9) jako eluční látkou. Sesbírání frakcí obsahujících čistý produkt a odpaření rozpouštědla vedlo k získání sloučeniny uvedené v titulku (85 mg) . MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) 3 06 (M+, 25), 277 (bp), 234 (23, 206 (23), 179 (23).
Příklad 3: l-( 3-Chloro-5-trifluormetyl-fenyl)-4-etyl-piperazin Při použití 1—( 3-Chloro-5-trifluormetyl-fenyl) piperazinů a jodoetanu byla sloučenina uvedená v titulku získána postupem popsaným v Příkladu 2. MS m/z ( relativní intenzita, 70 eV) 292 (M+, bp), 277 (88), 234 (33), 206 (55), 179 (49).
Příklad 4: l-( 3-Chloro-5-trifluormetyl-fenyl)-4-izopropylpiperazin
Při použití l-( 3-Chloro-5-trifluormetyl-fenyl)piperazinu a izopropylbromidu byla sloučenina uvedená v titulku získána postupem popsaným v Příkladu 2. MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) 306 (M+, 30), 291 (bp), 206 (25), 193 (15), 179 (20).
Příklad 5: l-( 4-Chloro-5-trifluormetyl-fenyl)-4-etyl-piperazin Při použití 1—( 3-Chloro-5-trifluormetyl-fenyl)piperazinu a bromoetanu byla sloučenina uvedená v titulku získána postupem popsaným v Příkladu 2. MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) 293 (M+,6), 292 (30), 277 (29), 57 (bp), 56 (41).
• · · ·
Příklad 6: 1-( 3, 5-Bis-trifluormetyl-fenyl)-4-propyl-piperazin Při použití l-( 3, 5-Bis-trifluormetyl-fenyl)-4-piperazinu a 1propyljodidu byla sloučenina uvedená v titulku získána postupem popsaným v Příkladu 2. Bod tání 266, 1 ( HC1), MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) 340 (M+,20), 311 (95), 240 (30), (bp), 56 (46).
Příklad 7: l-( 3, 5-Bis-trifluormetyl-fenyl)-4-etyl-piperazin Při použití 1—( 3, 5-Bis-trifluormetyl-fenyl)-4-piperazinu a 1jodoetanu byla sloučenina uvedená v titulku získána postupem popsaným v Příkladu 2. MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) 326 (M+,65), 311 (bp), 268 (35), 240 (70), 213 (65).
Příklad 8: 4-( 4-Chloro-3-trifluormetyl-fenyl)-1-butylpiperidin
Při použití 4-( 4-Chloro-3-trifluormetyl-fenyl)-piperidinu a 1butylbromidu byla sloučenina uvedená v titulku získána postupem popsaným v Příkladu 2. MS m/z ( relativní intenzita, 70 eV) 319 (M+,6), 278 (31), 277 (19), 276 (bp), 70 (30).
Příklad 9: 4-( 4-Chloro-3-trifluormetyl-fenyl)-1-propylpiperidin
Při použití 4-( 4-Chloro-3-trifluormetyl-fenyl)-piperidinu a 1propyljodidu byla sloučenina uvedená v titulku získána postupem popsaným v Příkladu 2. Bod tání 218-220°C (HC1), MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) 305 (M+,4), 278 (35), 277 (13), 276 (bp), 70 (40).
Příklad 10: 4-( 4-Chloro-3-trifluormetyl-fenyl)-1-etylpiperidin
Při použití 4-( 4-Chloro-3-trifluormetyl-fenyl)-piperidinu a jodoetanu byla sloučenina uvedená v titulku získána postupem popsaným v Příkladu 2. MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) 291 (M+,6), 278 (29), 277 (11), 276 (bp), 70 (50).
···· ·· · · · · · • ···· ·· · • · · · · · ·· ·. · · · · ··
Příklad 11: 1-( 3, 4-dichloro-fenyl)-4-propyl-piperazin
Při použití l-( 3, 4-dichloro-fenyl)-4-piperazinů a jodopropanu byla sloučenina uvedená v titulku získána postupem popsaným v Příkladu 2. MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) 273 (M+,7),
272 (37), 245 (64), 243 (bp), 70 (48).
Příklad 12: l-( 2-Chloro-5-trifluorometyl-fenyl)-4-propylpiperazin
Při použití 1—( 2-Chloro-5-trifluorometyl-fenyl)-piperazinů a 1-jodopropanu byla sloučenina uvedená v titulku získána postupem popsaným v Příkladu 2. Bod tání 234° C (HCI) , MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) 306 (M+,20), 279 (34), 277 (bp), (99), 56 (48) .
Příklad 13: 2- Fluoro -5- (4-propyl-piperazin -1- yl) benzonitril
Při použití 2- fluoro -5- piperazin -1- yl -benzonitrilu a 1jodopropanu byla sloučenina uvedená v titulku získána postupem popsaným v Příkladu 2. MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) 247 (M+,25), 218 (bp), 175 (28), 147 (33), 70 (65).
Příklad 14: l-( 4-metyl -3- nitro-fenyl) -4- propyl-piperazin Při použití 1—( 4-metyl -3- nitro-fenyl) piperazinů a 1bromopropanu byla sloučenina uvedená v titulku získána postupem popsaným v Příkladu 2. MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) 263 (M+,26), 234 (bp), 191 (19), 70 (84), 56 (40).
Příklad 15: 1-Etyl -4- ( 4-metyl -3- nitro-fenyl) -piperazin Při použití 1- ( 4-metyl -3- nitro-fenyl) -piperazinů a 1bromoetanu byla sloučenina uvedená v titulku získána postupem popsaným v Příkladu 2. MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) 249 (M+,53), 234 (47), 84 (36), 57 (bp), 56 (46).
Příklad 16: 1-Allyl -4- (4-metyl -3- nitro-fenyl) -piperazin
Při použití 1- ( 4-metyl -3- nitro-fenyl) -piperazinu a 1allylbromidu byla sloučenina uvedená v titulku získána postupem popsaným v Příkladu 2. MS m/z (relativní intenzita, eV) 261 (M+,60), 96 (70), 69 (bp), 68 (48), 56 (73).
Příklad 17: 1-Izopropyl -4- (4-metyl -3- nitro-fenyl) piperazin
Při použití 1- ( 4-metyl -3- nitro-fenyl) -piperazinu a 1izopropylbromidu byla sloučenina uvedená v titulku získána postupem popsaným v Příkladu 2. MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) 263 (M+,31), 249 (15), 248 (bp), 84 (15), 56 (42).
Příklad 18: 1-Butyl -4- ( 4-metyl -3- nitro-fenyl) -piperazin Při použití 1- ( 4-metyl -3- nitro-fenyl) -piperazinu a 1butylbromidu byla sloučenina uvedená v titulku získána postupem popsaným v Příkladu 2. MS m/z ( relativní intenzita, 70 eV) 277 (M+,23), 234 (bp), 191 (17), 70 (64), 56 (33).
Příklad 19: 1- ( 4-chloro -3- nitro-fenyl) -piperazin
Při použití 1- ( 4-chloro -3- nitro-fenyl) -piperazinu a 1bromopropanu byla sloučenina uvedená v titulku získána postupem popsaným v Příkladu 2. Bod tání 249° C (HC1) ; MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) 283 (M+,27), 254 (87), 165 (bp) ,
153 (78) , 56 (90) .
Příklad 20: 1- ( 4-fluoro -3- trifluorometyl-fenyl) -4- propylpiperazin
Při použití 1- (4-fluoro -3- trifluorometyl-fenyl) -piperazinu a 1-bromopropanu byla sloučenina uvedená v titulku získána postupem popsaným v Příkladu 2. Bod tání 238° C (HC1) ; MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) 290 (M+,17), 261 (70), 190 (34), (bp) , 56 (44) .
• *
Příklad 21: 1- ( 3-fluoro -3- trifluorometyl-fenyl) -4- propylpiperazin
Při použití 1- ( 3-fluoro -3- trifluorometyl-fenyl) -piperazinu a 1-bromopropanu byla sloučenina uvedená v titulku získána postupem popsaným v Příkladu 2. Bod tání 242° C (HCl) ; MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) 290 (M+,34), 261 (bp) , 218 (22),
190 (20), 70 (37).
Příklad 22: 1- Etyl -4- ( 3-fluoro -5- trifluorometyl-fenyl) piperazin
Při použití 1- ( 3-fluoro -3- trifluorometyl-fenyl) -piperazinu a 1-jodoetanu byla sloučenina uvedená v titulku získána postupem popsaným v Příkladu 2; MS m/z ( relativní intenzita, 70 eV) 276 (M+,46), 261 (41), 190 (30), 84 (30), 57 (bp) .
Příklad 23: 1- Butyl -4- ( 3-fluoro -5- trifluorometyl-fenyl) piperazin
Při použití 1- ( 3-fluoro -3- trifluorometyl-fenyl) -piperazinu a 1-bromobutanu byla sloučenina uvedená v titulku získána postupem popsaným v Příkladu 2; MS m/z ( relativní intenzita, 70 eV) 304 (M+,22), 261 (bp), 218 (22), 190 (21), 70 (46).
Příklad 24: 1- Izopropyl -4- (3-fluoro -5- trifluorometylfenyl) -piperazin
Při použití 1- ( 3-fluoro -3- trifluorometyl-fenyl) -piperazinu a izopropylbromidu byla sloučenina uvedená v titulku získána postupem popsaným v Příkladu 2; MS m/z ( relativní intenzita, 70 eV) 290 (M+,30), 275 (bp), 190 (20), 84 (23), 56 (64).
Příklad 25: 1- ( 3-Metansulfonyl -4- metoxy-fenyl) -4- propyl piperazin
Při použití 1- ( 3-Metansulfonyl -4- metoxy-fenyl) -piperazinu a n-Pr-I byla sloučenina uvedená v titulku získána postupem • ·· · · · · · • · · · · · · popsaným v Příkladu 2; MS m/z ( relativní intenzita, 70 eV) 312 (M+,38), 284 (17), 283 (bp) , 70 (49), 56 (17).
Příklad 26: 1- Butyl -4- ( 3-metansulfonyl -4- metoxy-fenyl) piperazin
Při použití 1- ( 3-metansulfonyl -4- metoxy-fenyl) -piperazinu a n-Bu-Br byla sloučenina uvedená v titulku získána postupem popsaným v Příkladu 2;: MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) 326 (M+,32), 284 (16), 283 (bp), 70 (58), 56 (23).
Příklad 27: 1- Etyl -4- ( 3-Metansulfonyl -4- metoxy-fenyl) piperazin
Při použití 1- ( 3-metansulfonyl -4- metoxy-fenyl) -piperazinu a Et-I byla sloučenina uvedená v titulku získána postupem popsaným v Příkladu 2: MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) 298 (M+,81), 283 (45), 84 (36), 57 (bp), 56 (41).
Příklad 28: 1- Izopropyl -4- (3-metansulfonyl -4- metoxyfenyl) -piperazin
Při použití 1- ( 3-metansulfonyl -4- metoxy-fenyl) -piperazinu a izopropylbromidu byla sloučenina uvedená v titulku získána postupem popsaným v Příkladu 2: MS m/z ( relativní intenzita, 70 eV) 312 (M+,43), 297 (bp), 84 (35), 71 (33), 56 (73).
Příklad 29: 1- Allyl -4- (3-Metansulfonyl -4- metoxy-fenyl) piperazin
Při použití 1- ( 3-metansulfonyl -4- metoxy-fenyl) -piperazinu a allylbromidu byla sloučenina uvedená v titulku získána postupem popsaným v Příkladu 2: MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) 310 (M+,91), 214 (73), 96 (86), 69 (80), 56 (bp) .
··
Příklad 30: 2-Metansulfonyl -4- (4-propyl-piperazin -1-yl) fenol
1- (3-Metansulfonyl -4- metoxy-fenyl) -4- propyl -piperazin ( 30 mg) byl rozpuštěn v 48% HBr ( 2 ml) a promícháván při teplotě 120°C pod argonovou atmosférou po dobu 3 hodin. Nadbytek HBr byl poté odpařen, byl přidán absolutní etanol a odpařen. Tento postup byl zopakován několikrát za vzniku rezidua 2-metansulfonyl -4- (4-propyl-piperazin -1- yl)-fenolu x HBr. MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) 298 (M+,35), 269 (bp), 226 (15), 199 (12), 70 (62).
Příklad 31: 4-( 4-Butyl-piperazin -1- yl) -2- metansulfonylfenol
Při použití 1- butyl -4- ( 3-metansulfonyl -4- metoxy-fenyl) piperazinu byla sloučenina uvedená v titulku získána postupem popsaným v Příkladu 30: MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) 312 (M+,29), 270 (15), 269 (bp), 226 (13), 70 (29).
Příklad 32: 4-( 4-Izopropyl-piperazin -1- yl) -2metansulf ony1-fenol
Při použití 1- izopropyl -4- (3-metansulfonyl -4- metoxyfenyl) -piperazinu byla sloučenina uvedená v titulku získána postupem popsaným v Příkladu 30: MS m/z ( relativní intenzita, 70 eV) 298 (M+,39), 284 (18), 283 (bp), 84 (23), 56 (51).
Příklad 33: cis -4- ( 4-Chloro -3- trifluorometyl-fenyl) 2,6dimetyl -1- propyl-piperazin
Při použití 5-bromo -2- chlorobenzotrifluoridu a cis-2,6dimetyl -1- propyl-piperazinu byla sloučenina uvedená v titulku získána postupem popsaným v Preparátu 9: bod tání
256° C (HCI) , MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) 335 (M+,5),
305 (55), 112 (bp), 70 (67), 56 (82).
• * ·· 44 ··«· ·· • · * « ·
4 · 4 4 · · • » 4 4 · · · • 44 44 · « · 44 4 4 « 4
Příklad 34: cis -4- ( 4-Fluoro -3- trifluorometyl-fenyl) 2,6dimetyl -1- propyl-piperazin
Při použití 5-bromo -2- fluorobenzotrifluoridu a cis-2,6dimetyl -1- propyl-piperazinu byla sloučenina uvedená v titulku získána postupem popsaným v Preparátu 9: bod tání 221° C (HCI), MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) 318 (M+,32), 289 (74), 112 (bp), 70 (71), 56 (85).
Příklad 35: cis -4- ( 3, 4-Dichloro -fenyl) 2,6-dimetyl -1propyl-piperazin
Při použití 4-bromo -1,2- dichlorbenzonu a cis-2,6- dimetyl 1- propyl-piperazinu byla sloučenina uvedená v titulku získána postupem popsaným v Preparátu 9: bod tání 225°C (HCI), MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) 301 (M+,24), 271 (64), 112 (bp) , (47), 56 (53).
Příklad 36: 4- (4-Fluoro -3- trifluorometylfenyl) -1- propyl 1,2,3,6- tetrahydropyridin
Při použití 4-fluoro -3- trifluorometylfenyl) -1- propyl piperidin-4-olu byla sloučenina uvedená v titulku získána postupem popsaným v Preparátu 5: MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) 287 (M+,20), 259 (15), 258 (bp), 177 (17), 147 (21).
Příklad 37: 4- (3-Fluoro -5- trifluorometylfenyl) -1- propyl 1,2,3,6- tetrahydropyridin
Při použití 4-fluoro -3- trifluorometyl-fenyl) -1- propyl piperidin-4-olu byla sloučenina uvedená v titulku získána postupem popsaným v Preparátu 5: MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) 287 (M+,27), 259 (14), 258 (bp), 177 (6), 146 (7).
Příklad 38: 4- ( 2-Chloro -5- trifluorometylfenyl) -1- propyl 1,2,3,6- tetrahydropyridin
Při použití 4- ( 2-Chloro -5- trifluorometylfenyl) -1- propyl piperidin-4-olu byla sloučenina uvedená v titulku získána • a *· · ♦· · » · • · · · ·*·· • to « · · · » · · · to* * * to tototo to······ ·« · ·< ♦>·· postupem popsaným v Příkladu 5: MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) 303 (M+,18), 276 (32), 274 (bp), 177 (6), 128 (5).
Příklad 39: 4- ( 1-Propyl -1,2,3,6- tetrahydropyridin -4- yl) 2- trifluorometyl-fenylaamin
4-Pyridin -4- yl -2- trif luorometyl-fenylaamin (270 mg) byl rozpuštěn v 1-j odo-propanu ( 2 ml) a zahříván na teplotu 100°C po dobu 2 hodin. Poté byly těkavé látky odpařeny a reziduum bylo znovu rozpuštěno v absolutním etanolu (20 ml) a po částech byl přidán při teplotě -20° C NaBH4 (800 mg). Směs byla poté vytemperována na pokojovou teplotu a promíchávána přes noc. Ke směsi byl přidán 10% roztok Na2CO3 (20 ml) . Vodná vrstva byla extrahována pomocí CH2C12 a zkombinované organické vrstvy byly vysušeny (MgSO4) , zfiltrovány a odpařeny do sucha. Hrubý produkt byl purifikován chromatograficky (MeOH:CHCl2 (1:9) ( v/v) ). Posbírání frakcí obsahujících čistý produkt a odpaření rozpouštědla vedlo k získání čistého 4- ( 1-Propyl 1,2,3,6- tetrahydropyridin -4- yl) -2- trifluorometylfenylaaminu (200 mg) . MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) 284 (M+,53), 255 (bp), 144 (40), 127 (39). Rf 0,28 (MeOH)
Příklad 40: 2,4- Difluoro -N,N- dimetyl -5- (1- propyl 1,2,3,6- tetrahydropyridin -4- yl- benzensulfonamid Při použití 2,4- difluoro -N,N- dimetyl -5- pyridin -4- ylbenzensulfonamidu byla sloučenina uvedená v titulku získána postupem popsaným v Příkladu 39: MS m/z ( relativní intenzita, 70 eV) 344 (M+,22), 316 (18), 315 (bp) , 207 (10), 164 (9). Rf
0,27 (MeOH)
Příklad 41: 4- (3- Metansulfonyl -4- metoxy-fenyl) -1- propyl-1,2,3,6- tetrahydropyridin
Při použití 4- ( 3- metansulfonyl -4- metoxy-fenyl) pyridinu byla sloučenina uvedená v titulku získána postupem popsaným
» ·· • 9 ♦ * 9 • 9 ·►· · • 9 9 9 »9 9 9
• · 9 « 9 • 9 t
9 9 • 9 9 9 9
·· t • 9 • A99
eV) 309 v Příkladu 39: MS m/z (relativní intenzita, (M+,31), 281 (12), 280 (bp), 128 (20), 115 (30).
Příklad 42: 2-Fluoro -5- (1- propyl -1,2,3,6tetrahydropyridin -4- yl) -benzonitril
Při použití 2-fluoro -5- pyridin -4- yl -benzonitrilu byla sloučenina uvedená v titulku získána postupem popsaným v Příkladu 39: MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) 244 (M+,24), 217 (16), 216 (bp), 158 (11), 134 (10).
Příklad 43: 4-(4-Fluoro -3- trifluorometylfenyl) -1- propylpiperidin
Při použití 4-(4-fluoro -3- trifluorometylfenyl) -1- propyl1,2,3,6- tetrahydropyridinu byla sloučenina uvedená v titulku získána postupem popsaným v Příkladu 6: Bod tání 195-197°C (HCI), MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) 289 (M+,4), 261 (15), 260 (bp), 177 (7), 70 (13).
Příklad 44: 4-(3-Fluoro -3- trifluororaetylfenyl) -1- propylpiperidin
Při použití 4-(3-fluoro -3- trifluorometylfenyl) -1- propyl1,2,3,6- tetrahydropyridinu byla sloučenina uvedená v titulku získána postupem popsaným v Příkladu 6: Bod tání 215° C (HCl) , MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) 289 (M+,4), 261 (15), 260 (bp), 177 (7), 70 (11).
Příklad 45: 4-( 2-Chloro -5- trifluorometylfenyl) -1- propylpiperidin
Při použití 4-( 2-chloro -3- trifluorometylfenyl) -1- propyl1,2,3,6- tetrahydropyridinu byla sloučenina uvedená v titulku získána postupem popsaným v Příkladu 6: MS m/z ( relativní intenzita, 70 eV) 305 (M+,4), 290 (3), 278 (32), 277 (15), 276 (bp) .
Příklad 46: 4-( 1-Propyl-piperidin. -4- yl) -2trifluorometylfenyl-fenylamin
Při použití 4-( 1-propyl-piperidin -1,2,3,6- tetrahydropyridin -4- yl) -2- trifluorometylfenyl-fenylaminu byla sloučenina uvedená v titulku získána postupem popsaným v Příkladu 6: MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) 286 (M+,2), 257 (17), 98 (10), 96 (8), 70 (bp), Rf = 0,28 (MeOH).
Příklad 47: 2,4-Difluoro -N,N- dimetyl -5- (1-propylpiperidin- 4 -yl -benzensulf onamid
Při použití 2, 4-difluoro -N,N- dimetyl -5- (1-propyl- 1,2,3,6tetrahydro-pyridin -4- yl benzen-sulfonamidu byla získána sloučenina uvedená v titulku postupem popsaným v Preparátu 6: MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) , 346 (M+, 2) , 318 (19) ,
317 (bp), 209 (10), 70 (13).
Příklad 48: 4-( 3-Metansulfonyl -4- metoxy-fenyl) -1-propylpiperidin
Při použití 4-( 3-metansulfonyl -4- metoxy-fenyl) -1-propylpiperidinu byla získána sloučenina uvedená v titulku postupem popsaným v Preparátu 6: MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) , 311 (M+, 6), 283 (17), 282 (bp) , 280 (11), 70 (22), Rf = 0,3 (MeOH).
Příklad 49: l-(4-Chloro -3-metansulfonyl-fenyl) -4-propylpiperidin
Při použití l-( 4-Chloro -3-metansulfonyl fenyl)-piperazinu a 1-j odopropanu byla získána sloučenina uvedená v titulku postupem popsaným v Příkladu 2: MS m/z ( relativní intenzita, 70 eV), 316 (M+, 25), 289 (41),
287 (bp) , 70 (59) , 56 (23) .
Příklad 50: 1-Allyl -4-(3-Chloro -5- trifluorometyl-fenyl) piperazin
Při použití 1—( 3-chloro -5- trifluorometyl-fenyl) -piperazinu a allylbromidu byla získána sloučenina uvedená v titulku postupem popsaným v Příkladu 2: MS m/z ( relativní intenzita, 70 eV), 305 (M+, 7), 96 (57), 69 (bp), 68 (48), 56 (69).
Příklad 51: 2-Fluoro -5- (1-propyl-piperidin -4- yl) benzonitril
Při použití 2-fluoro -5- (1-propyl-tetrahydropiperidin -4- yl) benzonitrilu byla získána sloučenina uvedená v titulku postupem popsaným v Preparátu 6: MS m/z (relativní intenzita, 70 eV), 246 (M+, 6), 217 (bp), 174 (5), 146 (6), 134 (7).
Syntézy meziproduktů používaných ve výše uvedených Příkladech jsou uvedeny v postupech přípravy Preparátů níže.
Preparát 1: 1- (3-Chloro -5- trifluorometyl-fenyl) -piperazin Při použití 3,5-dichlorobenzotrifluoridu (500 mg, 2,32 mmol) a piperazinu (1 g, 11,6 mmol) bylo získáno 320 mg sloučeniny uvedené v titulku postupem popsaným v Příkladu 1.
Preparát 2: 1- (4-Chloro -5- trifluorometyl-fenyl) -piperazin Při použití 5-bromo -2-chlorobenzotrifluoridu (602 mg) a piperazinu ( 1 g) bylo získáno 480 mg sloučeniny uvedené v titulku postupem popsaným v Příkladu 1.
Preparát 3: 1- (3,5-Bis- trifluorometyl-fenyl) -4- piperazin
Při použití 1-jodo-3,5-bis(trifluorometyl)-benzenu a piperazinu byla získána sloučenina uvedená v titulku postupem popsaným v Příkladu 1.
• · · · · · • · · · • · · • · · · • · · ··»· «·
Preparát 4: 1- Benzyl -4- (4-Chloro -3- trifluorometyl-fenyl)
-piperidin -4-ol ( Připraveno podle Collection Czechoslav. Chem. Commun. 1973,
38, 3879)
Ke směsi Mg ( 470 mg) v suchém dietyléteru byl pod proudem dusíku ( g) po kapkách přidán při pokojové teplotě roztok 5bromo -2- chlorobenzotrifluoridu (5 g, 19,2 mmol) v suchém dietyléteru (40 ml) . Reakce vedla ke vzniku roztoku Grignardova činidla. Po kapkách byl injekční stříkačkou přidán při pokojové teplotě roztok l-benzyl-4-piperidonu (1,3 g, 6,88 mmol) v suchém dietyléteru ( 30 ml) . Zkombinovaná směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny a reakce byl nakonec potlačena nasyceným roztokem chloridu amonného ( 40 ml). Směs byla několikrát extrahována pomocí EtOAc a zkombinované organické fáze byly vysušeny (MgS04) , zfiltrovány a odpařeny do sucha. Olejové reziduum bylo chromatografováno na sloupci siliky za
použití EtOAc:toluenu (1:1 (v/v) ) jako eluentu, COŽ vedlo ke
vzniku sloučeniny uvedené v titulku (i,6 g, 64%) . MS m/ z
(relativní intenzita, 70 eV) , 369 (M+, 23), 278 (15) , 91 (bp),
(16), 56 (21).
Preparát 5: 1- Benzyl -4- (4-Chloro -3- trifluorometyl-fenyl)
-1,2,3,6- tetrahydro-pyridin
1- Benzyl -4- (4-Chloro -3- trifluorometyl-fenyl) -piperidin 4- ol (1,5 g) byl rozpuštěn v kyselině trifluoroctové (35 ml a zahříván pod zpětným chlazením po dobu 24 hodin a poté byl přidán CH2C12 (200 ml) . Fáze byly separovány a poté byla organická fáze promyta dvěmi porcemi 10% Na2CO3, vysušena (MgSO4) , zfiltrována a odpařena do sucha. Výtěžek 1, 5 g. MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) , 351 (M+, 27) , 172 (9) , 92 (11) , (bp), 65 (21).
Preparát 6: 1- Benzyl -4- (4-Chloro -3- trifluorometyl-fenyl) piperidin
1- Benzyl -4- (4-Chloro -3- trifluorometyl-fenyl) -1,2,3,6tetrahydro-pyridin (1,45 g) byl rozpuštěn v metanolu (40 ml) . Byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková ( é, 2 ml) a 50 mg Pd/C. Výsledná směs byla hydrogenována v atmosféře vodíku ( 40 psi) po dobu 1 hodiny a poté zfiltrována přes celit. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a reziduum bylo purifikováno chromatograf i cky (SiO2) , CH2C12 :MeOH) , 9:1 (v/v) za vzniku čisté sloučeniny uvedené v titulku (1,2 g) . MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) , 353 (M+, 16) , 262 (20) , 91 (bp) , 65 (18), 56 (14).
Preparát 7: 4- (4-Chloro -3- trifluorometyl-fenyl) piperidin Roztok 1- benzyl -4- (4-chloro -3- trifluorometyl-fenyl) piperidinu (1,1 g) v 1,2 dichloretanu (50 ml) byl ochlazen na teplotu 0°C. Poté byl po kapkách přidán při teplotě 0° C achloroetylchloroformát (1,5 g) rozpuštěný v 1,2 dichloretanu ( 30 ml) . Výsledná směs byla poté zahřívána pod zpětným chlazením po dobu 2 dnů. Těkavé látky byly odpařeny ve vakuu a reziduum bylo rozmělněno s metanolem. Směs byla zahřívána pod zpětným chlazením po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za vzniku sloučeniny uvedené v titulku ve formě HCI soli (světle hnědé krystaly, 1,0 g) . MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) , 263 (M+, 34), 262 (22), 83 (22), 57 (60), 56 (bp) .
Preparát 8: 1- (3,4-dichlorofenyl) -piperazin
Při použití 4-bromo 1,2- dichlorbenzenu (200 mg, 0,88 mmol) a piperazinu (91 mg, 1,06 mmol) bylo získáno 98 mg sloučeniny uvedené v titulku postupem popsaným v Příkladu 1.
Preparát 9: 1- (3-Metansulfonyl -4- metoxy-fenyl) piperazin Směs 4-bromo -2- metansulfonyl -1- metoxybenzenu (0,65 g), piperazinu (0,43 g) , tert-butoxidu sodného (0,13 g) , BINAP (19 • · · · mg) a Pd2(dba)3 (27 mg) v dioxanu (5 ml) byla zahřívána pod argonem při teplotě 100°C po dobu 24 hodin. Po ochlazení na pokojovou teplotu byla reakční směs vyextrahována do Et2O (4050 ml) a promyta solným roztokem (15-20 ml) . Organická vrstva byla vysušena (MgSO4) , zfiltrována a odpařena do sucha. Hrubý materiál byl purifikován chromatograficky na silika gelu za použití CH2Cl2:MeOH (9.1 ( v/v) ) . Výtěžek 0,14 g: MS m/z (relativní intenzita 70 eV)) 270 (M+, 23), 229 (11), 228 (bp),
148 (7), 56 (17).
Preparát 10: 4-(4-Fluoro -3- trifluorometyl-fenyl) -1- propylpiperidin -2-ol.
Při použití 4-bromo -1- fluoro -2- trifluorometylbenzenu a 1propyl-4-piperidonu byla získána sloučenina uvedená v titulku postupem popsaným v Preparátu 1.
MS m/z (relativní intenzita 70 eV)) 305 (M+, 5), 276 (bp), 258 (50), 191 (13), 185 (33).
Preparát 11: 4-(3-Fluoro -3- trifluorometyl-fenyl) -1- propylpiperidin -2-ol.
Při použití 1-bromo -3- fluoro -2- trifluorometylbenzenu a 1propyl-4-piperidonu byla získána sloučenina uvedená v titulku postupem popsaným v Preparátu 4.
MS m/z (relativní intenzita 70 eV)) 305 (M+, 6), 276 (bp) , 258 (34) , 358 (34), 185 (14) .
Preparát 12: 2,4-Difluoro -N,N-dimetyl -5- pyridin -4- ylbenzensulfonamid
5-Bromo-2,4-difluoro -N,N- dimetyl-benzensulfonamid (400 mg) a 4-pyridin boronová kyselina (165 mg) byly rozpuštěny v toluenu ( 5 ml) a absolutním etanolu ( 5 ml) . Ke směsi byl poté přidán Na2CO3 (200 mg) a Pd (PPh3)4 (79 mg) pod argonovou atmosférou.
Výsledná směs byla zahřívána na 90°C po dobu 18 hodin. Poté byl přidán CH2C12 a organická fáze byla promyta vodou a vysušena.
• · · · · ·
Reziduum bylo poté použito bez další purifikace. (MS m/z (relativní intenzita 70 eV)) 298 (M+, 77), 256 (36), 191 (bp),
190 (98), 143 (74).
Preparát 13: 4-Pyridin -4- yl -2- trifluorometyl-fenylamin Při použití 4-bromo -2- trifluorometylfenylalaninu byla získána sloučenina uvedená v titulku postupem popsaným v Preparátu 12. MS m/z (relativní intenzita 70 eV) ) 238 (M+,
52), 218 (44), 191 (27), 75 (41), 51 (bp).
Preparát 14: 4-(3- Metansulfonyl -4- metoxy-fenyl) -pyridin Při použití 4-bromo -2- metansulfonyl -1- metoxy-benzenu byla získána sloučenina uvedená v titulku postupem popsaným v Preparátu 12. MS m/z (relativní intenzita 70 eV) ) 263 (M+, bp), 182 (36), 169 (18), 154 (32), 127 (18).
Preparát 15: 4-(2- Chloro -5- trifluormetyl-fenyl) -1-propyl piperidin -4-ol
Při použití 4-chloro -3- jodobenzotrifluoridu a l-propyl-4piperidonu byla získána sloučenina uvedená v titulku postupem popsaným v Preparátu 4. MS m/z (relativní intenzita 70 eV) 321 (M+, 8), 294 (38), 292 (bp), 274 (52), 56 (35).
Preparát 16: 4-(4- Chloro -5- trifluormetyl-fenyl) -piperazin Při použití 5-bromo -2- chloro- metansulfonyl -benzenu a piperazinů byla získána sloučenina uvedená v titulku postupem popsaným v Příkladu 1. MS m/z ( relativní intenzita 70 eV) 274 (M+, 20), 234 (40), 232 (bp), 153 (9), 56 (12).
Ke zhodnocení sloučenin podle vynálezu byly použity následující testy.
........
···· · ; .
. . · · · ..· · . ... ...
... .· · ......
In vivo test: Chováni
Pro testování chování byla zvířata umístěna do oddělených boxů o rozměrech 50x50x50 cm pro měření motility s řadou 16x16 fotobuněk ( Digiscan aktivitní monitor RXYZM (16) TAO, Omnitech Electronic, USA) připojených k analyzátoru Omnitech Digiscan a počítači Apple Macintosh vybaveném digitálním rozhraním ( NB DIO-24, National Instruments, USA). Údaje o chování z každého boxu reprezentující pozici (střed zatížení) zvířete v každém okamžiku byly zaznamenány s frekvencí 25 Hz a získány za použití běžné LABView™ aplikace. Data z každého zaznamenávaného sezení byla analyzována s ohledem na vzdálenost, kterou zvířata urazila, a na malé pohyby, například zastávky ve středu prostoru, kde probíhalo zaznamenávání chování během zaznamenávacího sezení. K určení rychlosti pohybů malé velikosti v každém okamžiku byl použit výpočet uražené vzdálenosti od předcházejícího údaje vydělený časem uplynutým od předcházejícího vzorku. Poté byl vypočten počet zastávek jako počet časů, kdy se mění rychlost z nenulové hodnoty na hodnotu nulovou. Počet zastávek ve středu prostoru pro zaznamenávání chování byl vypočten jako počet zastávek, ke kterým došlo v pozici alespoň deset centimetrů od hran zaznamenávacího prostoru. Pro testování chování habituovaných potkanů byla zvířata umístěna v boxech pro měření motility 30 minut před podáním testované sloučeniny. Každé sezení zaznamenávající chování trvalo 60 nebo 30 minut, začínajíce okamžitě po injekci testované sloučeniny. Podobné postupy zaznamenávající chování byly aplikovány pro nehabituované potkany, habituované potkany a potkany předléčené léky. Potkani byly předléčení d-amfetaminem v dávce
1,5 mg/kg sc. 5 minut před měřením motility při sezení s hodnocením chování.
• ·
·..* : ......
In vivo test: Neurochemie
Po měření behaviorální aktivity byli potkani dekapitováni a jejich mozky byly rychle vyjmuty a umístěny na vychlazené Petriho misky. Limbický přední mozek, corpus striatum, frontální kůra a zbylé hemisferální části každého potkana byly disekovány a zamraženy. Část každého mozku byla následně analyzována s ohledem na obsah monoaminů a jejich metabolitů. Analyzovanými monoaminergními parametry byly dopamin (DA), 3,4-dihydroxyfenyl octová kyselina (DOPAC), kyselina homovanilová (HVA), 3-metoxytyramin (3-MT), serotonin (5-HT), 5-hydroxyindoloctová kyselina (5-HIAA) a noradrenalin (NA). Všechny monoaminergní parametry v disekované tkáni byly analyzovány prostřednictvím HPLC s elektrochemickou detekcí, jak je popsáno Svenssonem et al., 1986, Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 334: 234-245 a v referencích zde citovaných.
In vivo test: Farmakokinetika u potkana
Byly provedeny experimenty k určení perorální dostupnosti ( F) a plazmatického poločasu (t ty testovaných sloučenin tohoto vynálezu. První den byl potkanům implantován jeden katétr do jugulární žíly a jeden katétr do karotické tepny pod anestézií ketaminem. Třetí den byla injikována testovaná sloučenina buďto perorálně nebo katétrem v jugulární žíle. Z arteriálního katétru byly odebrány vzorky krve během 8 hodin. Krevní vzorky byly heparinizovány a centrifugovány. Ze zcentrifugovaných vzorků byla stažena plazma a byla zamražena. Následně byly pomocí plynové chromatografie-hmotové spektrometrie (HewlettPackard 5972 MSD) určeny koncentrace testované sloučeniny v každém vzorku. Vzorky plazmy odebrané potkanům kmene SpagueDawley ( 0, 5 ml) byly naředěny vodou ( 0, 5 ml) bylo přidáno 30 pmol (50 ul) ((-) -S-3- (3-Etylsulfonylfenyl) -N-n-propylpiperidinu jako vnitřní standard. Hodnota pH byla upravena na 11,0 přidáním 25 ul nasyceného Na2CO3. Po promíchání byly vzorky extrahovány 4 ml dichlormetanu protřepáváním po dobu 20 • to • •♦toto ·· minut. Organická vrstva byla po centrifugaci přenesena do menší zkumavky a odpařena do sucha pod proudem dusíku a následně znovu rozpuštěna ve 40 ul toluenu pro analýzu pomocí GC-MS. Byla připravena standardní křivka v rozmezí 1-500 pmol přidáním příslušných množství testované sloučeniny ke slepým vzorkům plazmy. GC byla. provedena na kapilární koloně HP Ultra 2 (12 mm x 0,2 mm ID) a 2 ul byly injikovány v módu splitless. GC teplota byla udržována na 90° C po dobu 1 minuty po injikaci a byla poté zvýšena o 30° C/minutu na finální teplotu 290° C. Každý vzorek byl analyzován v dubletu. Nejnižší detekovatelná koncentrace testované sloučeniny byla obecně 1 pmol/ml.

Claims (37)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituovaná (4-fenyl-N-alkyl)-piperazinová nebo (4-fenylN-alkyl)-piperidinová sloučenina definované vzorcem 1:
    (1) kde:
    X je vybráno ze skupiny obsahující N, CH nebo C, avšak X může být pouze C, když sloučenina obsahuje dvojnou vazbu v místě čárkované linie;
    Ri je vybrán ze skupiny obsahující CF3, OSO2CF3, OSO2CH3, SOR7, SO2R7, COR7z CN, OR3, NO2í CONHR3í 3-thíofen, 2-thiofen, 3furan, 2-furan, F, Cl, Br nebo I, kde R7 je definován níže;
    R2 je vybrán ze skupiny obsahující F, Cl, Br, I, CN, CF3, CH3, OCH3, OH a NH2;
    R3 a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující H nebo CxC4 alkyl;
    R5- je vybrán ze skupiny obsahující C3-C4 alkyly, alyly, CH2SCH3, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, CH2CF3, 3,3,3 - trif luoropropyl, 4,4,4trifluorobutyl nebo -(CH2)-R6, kde R7 je definován níže;
    R6 je vybrán ze skupiny obsahující C3-C6 cykloalkyly, 2tetrahydrofuran nebo 3-tetrahydrofuran;
    R7 je vybrán ze skupiny obsahující Ci-C3 alkyly, CF3 nebo
    N(R4)2, kde R4 je definován výše, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. Sloučenina nebo farmaceuticky přijatelná sůl podle patentového nároku 1, kde X je CH nebo C.
  3. 3. Sloučenina nebo farmaceuticky přijatelná sůl podle patentového nároku 1 nebo 2, kde X je CH.
  4. 4. Sloučenina nebo farmaceuticky přijatelná sůl podle jednoho z patentových nároků 1-3, kde Rx je SO2CH3, SO2CF3, COCH3, CN, nebo CF3.
  5. 5. Sloučenina nebo farmaceuticky přijatelná sůl podle jednoho z patentových nároků 1-4, kde R2 je CH3, F nebo Cl.
  6. 6. Sloučenina nebo farmaceuticky přijatelná sůl podle jednoho z patentových nároků 1-5, kde R5 je vybrána ze skupiny obsahující n-propyl a etyl.
  7. 7. Sloučenina nebo farmaceuticky přijatelná sůl podle jednoho z patentových nároků 1-6, kde R3 i R4 jsou H.
  8. 8. Sloučenina nebo farmaceuticky přijatelná sůl podle jednoho z patentových nároků 1-7, kde Rx je CF3, R2 je Cl, R3 a R4 jsou H a R5 je n-propyl.
  9. 9. Sloučenina nebo farmaceuticky přijatelná sůl podle jednoho z patentových nároků 1-8, kde řečenou sloučeninou R5 je 4- (4chloro -3- trifluorometyl-fenyl) -1- propyl-piperidin.
  10. 10. Farmaceutický preparát obsahující sloučeninu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl podle jakéhokoli z patentových nároků 1-9.
  11. 11. Farmaceutický preparát podle patentového nároku 10 pro léčbu onemocnění centrálního nervového systému.
  12. 12. Farmaceutický preparát podle patentového nároku 11 pro léčbu onemocnění ovlivňovaných dopaminem.
  13. 13. Farmaceutický preparát podle jakéhokoli z patentových nároků 10-12 pro léčbu onemocnění vybraných ze skupiny obsahující poruchy pohybu, jako jsou například iatrogenní a neiatrogenní parkinsonismus, dyskineze a dystonie, tiky, tremor, Tourettova nemoc, koktání a další poruchy řeči.
  14. 14. Farmaceutický preparát podle jakéhokoli z patentových nároků 10-12 pro léčbu onemocnění vybraných ze skupiny obsahující iatrogenní a neiatrogenní psychózy a halucinózy, zahrnující schizofrenii a schizofreniformní nemoci.
    patentových
  15. 15. Farmaceutický preparát podle jakéhokoli z patentových nároků 10-12 pro léčbu onemocnění vybraných ze skupiny obsahující poruchy nálady a úzkostlivé poruchy zahrnující maniodepresivní syndrom, deprese a obscesivně kompulzivní onemocnění.
  16. 16. Farmaceutický preparát podle jakéhokoli z nároků 10-12 pro léčbu onemocnění vybraných ze skupiny obsahující neurovývojové poruchy a poruchy se vztahem k věku zahrnující poruchy pozornosti, autistické poruchy, bradykineze a bradyfrenie a kognitivní dysfunkce.
  17. 17. Farmaceutický preparát podle jakéhokoli z patentových nároků 10-12 pro léčbu onemocnění vybraných ze skupiny obsahující poruchy spánku, sexuální poruchy, poruchy příjmu potravy, obezitu, bolesti hlavy a další bolesti.
  18. 18. Farmaceutický preparát podle jakéhokoli z patentových nároků 10-12 pro zlepšení motorických funkcí, kognitivních funkcí a příbuzných emočních disturbancí v neurodegenerativních a vývojových poruchách a po poranění mozku indukovanými traumatickými, toxickými, zánětlivými, infekčními, neoplastickými, vaskulárními, hypoxickými nebo metabolickými příčinami, léčbou nebo onemocněním vybraným ze skupiny obsahující schizofrenii a schizofreniformními poruchami.
  19. 19. Farmaceutický preparát podle jakéhokoli z patentových nároků 10-12 pro léčbu látkově podmíněných onemocnění.
  20. 20. Použití sloučeniny nebo farmaceuticky přijatelné soli podle jakéhokoli z patentových nároků 10-12 pro výrobu farmaceutického preparátu pro nervového systému.
  21. 21. Použití podle patentového farmaceutický preparát je pro léčbu onemocnění ovlivněných dopaminem.
  22. 22. Použití podle patentového nároku 20 nebo patentového nároku 21, kde řečený farmaceutický preparát je pro léčbu léčbu poruch nároku 20, centrálního kde řečený « · • · · · onemocněni poruchy a onemocnění vybraných ze skupiny obsahující poruchy pohybu, jako jsou například iatrogenní a neiatrogenní parkinsonismus, dyskineze a dystonie, tiky, tremor, Tourettova nemoc, koktání a další poruchy řeči.
  23. 23. Použití podle patentového nároku 20 nebo patentového nároku 21, kde řečený farmaceutický preparát je pro léčbu onemocnění vybraných ze skupiny obsahující iatrogenní a neiatrogenní psychózy a halucinózy, zahrnující schizofrenii a schizofreniformní nemoci.
  24. 24. Použití podle patentového nároku 20 nebo patentového nároku 21, kde řečený farmaceutický preparát je pro léčbu onemocnění vybraných ze skupiny obsahující poruchy nálady a úzkostlivé poruchy zahrnující maniodepresivní syndrom, deprese a obscesivně kompulzivní onemocnění.
  25. 25. Použití podle patentového nároku 20 nebo patentového nároku 21, kde řečený farmaceutický preparát je pro léčbu vybraných ze skupiny obsahující neurovývojové poruchy se vztahem k věku zahrnující poruchy pozornosti, autistické poruchy, bradykineze a bradyfrenie a kognitivní dysfunkce.
  26. 26. Použití podle patentového nároku 20 nebo patentového nároku 21, kde řečený farmaceutický preparát je pro léčbu onemocnění vybraných ze skupiny obsahující poruchy spánku, sexuální poruchy, poruchy příjmu potravy, obezitu, bolesti hlavy a další bolesti.
  27. 27. Použití podle patentového nároku 20 nebo patentového nároku 21, kde řečený farmaceutický preparát je pro zlepšení motorických funkcí, kognitivních funkcí a příbuzných emočních disturbancí v neurodegenerativních a vývojových poruchách a po poranění mozku indukovanými traumatickými, toxickými, zánětlivými, infekčními, neoplastickými, vaskulárními, hypoxickými nebo metabolickými příčinami, léčbou nebo onemocněním vybraným ze skupiny obsahující schizofrenii a schizofreniformními poruchami.
  28. 28. Použití podle patentového nároku 20 nebo patentového nároku 21, kde řečený farmaceutický preparát je pro léčbu látkově podmíněných onemocnění.
  29. 29. Způsob léčby pro léčbu onemocnění centrálního nervového systému pacienta, kde farmaceuticky aktivní množství sloučeniny nebo farmaceuticky přijatelná sůl podle jakéhokoli z patentových nároků 1-9 je podána řečenému pacientovi.
  30. 30. Způsob podle patentového nároku 29 pro léčbu onemocnění ovlivněných dopaminem.
  31. 31. Způsob podle patentového nároku 29 nebo patentového nároku 30 pro léčbu onemocnění vybraných ze skupiny obsahující poruchy pohybu, jako jsou například iatrogenní a neiatrogenní parkinsonismus, dyskineze a dystonie, tiky, tremor, Tourettova nemoc, koktání a další poruchy řeči.
  32. 32. Způsob podle patentového nároku 29 nebo patentového nároku 30 pro léčbu onemocnění vybraných ze skupiny obsahující iatrogenní a neiatrogenní psychózy a halucinózy, zahrnující schizofrenii a schizofreniformní nemoci.
  33. 33. Způsob podle patentového nároku 29 nebo patentového nároku 30 pro léčbu onemocnění vybraných ze skupiny obsahující poruchy nálady a úzkostlivé poruchy zahrnující maniodepresivní syndrom, deprese a obscesivně kompulzivní onemocnění.
  34. 34. Způsob podle patentového nároku 29 nebo patentového nároku 30 pro léčbu onemocnění vybraných ze skupiny obsahující neurovývojové poruchy a poruchy se vztahem k věku zahrnující poruchy pozornosti, autistické poruchy, bradykineze a bradyfrenie a kognitivní dysfunkce.
  35. 35. Způsob podle patentového nároku 29 nebo patentového nároku 30 pro léčbu onemocnění vybraných ze skupiny obsahující poruchy spánku, sexuální poruchy, poruchy příjmu potravy, obezitu, bolesti hlavy a další bolesti.
  36. 36. Způsob podle patentového nároku 29 nebo patentového nároku 30 pro zlepšení motorických funkcí, kognitivních funkcí a příbuzných emočních disturbancí v neurodegenerativních a vývojových poruchách a po traumatickými, toxickými, poranění mozku zánětlivými, indukovanými infekčními, neoplastickými, vaskulárními, hypoxickými nebo metabolickými příčinami, léčbou nebo onemocněním vybraným ze skupiny obsahující schizofrenii a schizofreniformními poruchami.
  37. 37. Způsob podle patentového nároku 29 nebo patentového nároku j
    30 pro léčbu látkově podmíněných onemocnění.
CZ20022074A 1999-12-22 2000-12-22 Substituovaná (4-fenyl-N-alkyl)piperidinová sloucenina, její použití a farmaceutická kompozice s jejím obsahem CZ302907B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9904723A SE9904723D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 New modulators of dopamine neurotransmission II

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20022074A3 true CZ20022074A3 (cs) 2002-10-16
CZ302907B6 CZ302907B6 (cs) 2012-01-18

Family

ID=20418252

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022074A CZ302907B6 (cs) 1999-12-22 2000-12-22 Substituovaná (4-fenyl-N-alkyl)piperidinová sloucenina, její použití a farmaceutická kompozice s jejím obsahem

Country Status (30)

Country Link
US (2) USRE41315E1 (cs)
EP (2) EP1240143A1 (cs)
JP (1) JP5096654B2 (cs)
KR (1) KR100771287B1 (cs)
CN (1) CN1196680C (cs)
AT (1) ATE397446T1 (cs)
AU (1) AU778183B2 (cs)
BG (1) BG65698B1 (cs)
BR (1) BR0016635A (cs)
CA (1) CA2394606C (cs)
CZ (1) CZ302907B6 (cs)
DE (1) DE60039131D1 (cs)
DK (1) DK1419773T3 (cs)
EE (1) EE05083B1 (cs)
ES (1) ES2307861T3 (cs)
HK (1) HK1054228B (cs)
HR (1) HRP20020539B1 (cs)
HU (1) HUP0203874A3 (cs)
IL (2) IL150350A0 (cs)
MX (1) MXPA02006317A (cs)
NO (1) NO323329B1 (cs)
NZ (2) NZ531643A (cs)
PL (1) PL205092B1 (cs)
PT (1) PT1419773E (cs)
RU (1) RU2262504C2 (cs)
SE (1) SE9904723D0 (cs)
SK (1) SK287366B6 (cs)
UA (1) UA73337C2 (cs)
WO (1) WO2001046146A1 (cs)
ZA (1) ZA200204813B (cs)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE46117E1 (en) 1999-12-22 2016-08-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Modulators of dopamine neurotransmission
SE9904723D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission II
SE9904724D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission I
US20070021404A1 (en) * 2003-06-24 2007-01-25 Dan Peters Novel aza-ring derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
DE10361259A1 (de) * 2003-12-24 2005-07-28 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotine in einem Frühstadium von Morbus Parkinson zur Prävention des weiteren Neuronenverlustes
SE0401465D0 (sv) 2004-06-08 2004-06-08 Carlsson A Research Ab New substituted piperdines as modulators of dopamine neurotransmission
JP2008501749A (ja) * 2004-06-08 2008-01-24 ニューロサーチ スウェーデン アクチボラゲット ドーパミン及びセロトニン神経伝達のモジュレーターとしての新規なジ置換フェニルピペリジン
DE602005017784D1 (de) * 2004-06-08 2009-12-31 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab Neue disubstituierte phenylpiperidine als modulatoren der dopamin- und serotoninneurotransmission
SE0401464D0 (sv) * 2004-06-08 2004-06-08 Carlsson A Research Ab New disubstituted phenylpiperidines/piperazines as modulators of dopamine neurotransmission
MXPA06013945A (es) * 2004-06-08 2007-10-08 Neurosearch Sweden Ab Piperidinas sustituidas, novedosas, como moduladores de la neurotransmision de dopamina.
US7851629B2 (en) 2004-06-08 2010-12-14 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Disubstituted phenylpiperidines as modulators of dopamine and serotonin neurotransmission
JP2008502652A (ja) * 2004-06-18 2008-01-31 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ モノアミン神経伝達物質再取込み阻害剤としての、新規アルキル置換ピペラジン誘導体及びその使用
CN101056854B (zh) 2004-10-13 2013-06-05 Nsab神经研究瑞典公司分公司 合成4-(3-甲磺酰基苯基)-1-n-丙基-哌啶的方法
EP1807394A1 (en) * 2004-10-13 2007-07-18 Neurosearch Sweden AB Process for the synthesis of 4-(3-sulfonylphenyl)-piperidines
ITMI20051193A1 (it) * 2005-06-24 2006-12-25 Acraf Uso farmaceutico di una 1-3-clorofenil-3-alchilpiperazina
SE529246C2 (sv) * 2005-10-13 2007-06-12 Neurosearch Sweden Ab Nya disubstituerade fenyl-piperidiner som modulatorer för dopaminneurotransmission
EP1963268B1 (en) 2005-12-07 2010-12-01 NSAB, Filial af NeuroSearch Sweden AB, Sverige Disubstituted phenylpiperidines as modulators of cortical catecholaminergic neurotransmission
BRPI0810161A2 (pt) * 2007-04-12 2014-12-30 Nsab Af Neurosearch Sweden Ab Composto, preparação farmacêutica, composição farmacêutica, e, uso de um composto
AU2008258599B2 (en) 2007-06-05 2013-06-13 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Disubstituted phenylpyrrolidines as modulators of cortical catecholaminergic neurotransmission
JP2010529080A (ja) 2007-06-05 2010-08-26 エヌエスエイビー、フィリアル アヴ ノイロサーチ スウェーデン エービー、スヴェーリエ 皮質カテコールアミン作動性神経伝達の調節因子としての新規な二置換フェニルピロリジン
JP5514804B2 (ja) * 2008-04-29 2014-06-04 エヌエスエイビー、フィリアル アヴ ノイロサーチ スウェーデン エービー、スヴェーリエ ドーパミン神経伝達のモジュレーター
EP2271638B1 (en) * 2008-04-29 2011-08-31 NSAB, Filial af NeuroSearch Sweden AB, Sverige Modulators of dopamine neurotransmission
JP2011519839A (ja) * 2008-04-29 2011-07-14 エヌエスエイビー、フィリアル アヴ ノイロサーチ スウェーデン エービー、スヴェーリエ ドーパミン神経伝達のモジュレーター
WO2011107583A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Substituted 4-phenyl-n-alkyl-piperidines for preventing onset or slowing progression of neurodegenerative disorders
US20130197031A1 (en) 2010-09-03 2013-08-01 IVAX International GmbH Deuterated analogs of pridopidine useful as dopaminergic stabilizers
CA2847736A1 (en) 2011-09-07 2013-03-14 IVAX International GmbH A new polymorphic form of pridopidine hydrochloride
EP2787997A4 (en) 2011-12-08 2015-05-27 Ivax Int Gmbh HYDROBROMIDE SALT OF PRIDOPIDINE
HK1206297A1 (en) 2012-04-04 2016-01-08 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Pharmaceutical compositions for combination therapy
AR105434A1 (es) 2015-07-22 2017-10-04 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Proceso para preparar pridopidina
JOP20210312A1 (ar) * 2019-05-24 2023-01-30 Integrative Res Laboratories Sweden Ab أملاح مقبولة صيدلانياً من [2-(3- فلورو-5- ميثان سلفونيل فينوكسي) إيثيل ](بروبيل) أمين واستخداماتها
CN116554127B (zh) * 2022-01-28 2025-03-21 成都麻沸散医药科技有限公司 哌嗪取代苯酚类衍生物及其用途

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2027703A (en) * 1934-06-21 1936-01-14 Ribar Peter Shoe jack
DE1019308B (de) * 1954-07-19 1957-11-14 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung gegen Bilharzia-Infektionen wirksamer 4-Phenyl-piperazine
GB850662A (en) 1956-10-22 1960-10-05 Parke Davis & Co Substituted piperazines and processes for their production
BE662455A (cs) 1964-04-14
GB1060160A (en) 1964-08-05 1967-03-01 Allen & Hanburys Ltd 4-phenylpiperidine derivatives
NL6607959A (cs) * 1965-06-10 1966-12-12
US3539573A (en) 1967-03-22 1970-11-10 Jean Schmutz 11-basic substituted dibenzodiazepines and dibenzothiazepines
CA1061356A (en) * 1975-10-03 1979-08-28 Dieter H. Klaubert 2-cyano-3- or 4-(substituted amino) oxanilic acid derivatives
GB1560271A (en) * 1977-01-14 1980-02-06 Joullie International Sa Therapeutically useful m-trifluoromethylphenylpiperazine derivatives
US4202898A (en) * 1978-06-05 1980-05-13 Synthelabo Method of treating anxiety and depression
US4267328A (en) 1978-08-01 1981-05-12 Synthelabo 1-Phenylpiperazines
FR2459797A2 (fr) * 1978-08-01 1981-01-16 Synthelabo Derives de phenyl-1 piperazine et leur application en therapeutique
US4333942A (en) 1979-08-03 1982-06-08 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Anti-depressant and analgesic 4-phenoxypiperidines
US4518712A (en) 1980-06-30 1985-05-21 Taiho Pharmaceutical Company Limited Piperazine derivative and analgesic composition containing the same
JPS5714585A (en) * 1980-06-30 1982-01-25 Taiho Yakuhin Kogyo Kk 1-cycloalkylmethylpiperazine derivative
GB2083476B (en) 1980-09-12 1984-02-08 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
FR2501506A1 (fr) 1981-03-11 1982-09-17 Sanofi Sa Compositions pharmaceutiques a action anorexigene contenant des derives de la tetrahydropyridine
JPS5815979A (ja) * 1981-07-11 1983-01-29 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規なピペリジン誘導体およびその製造法
US4415736A (en) 1981-12-28 1983-11-15 E. I. Du Pont De Nemours & Co. Certain tetrahydropyridine intermediates
ATE50987T1 (de) 1982-05-10 1990-03-15 Takeda Chemical Industries Ltd Dihydropyridinderivate, deren herstellung und verwendung.
US4504660A (en) 1982-07-06 1985-03-12 American Home Products Corporation Process for the production of 2,6-diaminobenzonitrile derivatives
ES540226A0 (es) * 1985-02-07 1985-12-01 Inst Investigacion Desarrollo Un nuevo procedimiento de obtencion de derivados del acido quinolincarboxilico
US4892975A (en) 1987-09-28 1990-01-09 President And Fellows Of Harvard College Diethynyl monomers and polymers thereof
HU198454B (en) 1987-12-14 1989-10-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for production of new derivatives of tetrahydrospiridin and medical compositions containing these compounds
FR2639226B1 (fr) * 1988-11-18 1993-11-05 Sanofi Utilisation de trifluoromethylphenyltetrahydropyridines pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles anxio-depressifs
CA2071897A1 (en) * 1989-12-28 1991-06-29 Richard A. Glennon Sigma receptor ligands and the use thereof
KR100196888B1 (ko) 1991-04-17 1999-06-15 파마시아 앤드 업죤 컴패니 중추 작용성을 갖는 신규한 치환된 페닐아자사이클로 알칸
EP0591426A4 (en) * 1991-06-27 1996-08-21 Univ Virginia Commonwealth Sigma receptor ligands and the use thereof
IE914218A1 (en) 1991-09-11 1993-03-24 Mcneilab Inc Novel 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
DE69232003T2 (de) 1991-09-18 2002-04-25 Glaxo Group Ltd., Greenford Benzanilidderivate als 5-HT1D-Antagonisten
GB9119920D0 (en) * 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9119932D0 (en) 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TW240217B (cs) * 1992-12-30 1995-02-11 Glaxo Group Ltd
GB2276160A (en) * 1993-03-17 1994-09-21 Glaxo Group Ltd Ethanone compounds.
US5502050A (en) 1993-11-29 1996-03-26 Cornell Research Foundation, Inc. Blocking utilization of tetrahydrobiopterin to block induction of nitric oxide synthesis
EP0659743A1 (en) 1993-12-27 1995-06-28 Hoechst Aktiengesellschaft Piperidine derivatives as inhibitors of platelet aggregation and their preparation
CA2144669A1 (en) 1994-03-29 1995-09-30 Kozo Akasaka Biphenyl derivatives
US5571822A (en) * 1994-09-30 1996-11-05 The University Of North Carolina At Chapel Hill Antitumor compounds
WO1997003986A1 (fr) 1995-07-19 1997-02-06 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Composes fusionnes de triazole
FR2740134B1 (fr) * 1995-10-18 1998-01-09 Pf Medicament Derives d'amines cycliques d'aryl-piperazines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
US5892041A (en) 1996-08-12 1999-04-06 Neurogen Corporation Fused indolecarboxamides: dopamine receptor subtype specific ligands
DE19637237A1 (de) * 1996-09-13 1998-03-19 Merck Patent Gmbh Piperazin-Derivate
DZ2376A1 (fr) * 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant.
US6232326B1 (en) 1998-07-14 2001-05-15 Jodi A. Nelson Treatment for schizophrenia and other dopamine system dysfunctions
JP2000086603A (ja) 1998-07-15 2000-03-28 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 桂皮酸アミド誘導体および３―フェニルプロピオン酸アミド誘導体
BR0011823A (pt) 1999-06-22 2002-03-19 Neurosearch As Derivado de benzimidazol, composto, composição farmacêutica, uso de um derivado de benzimidazol, e, método para tratamento, prevenção ou alìvio de uma doença ou de um distúrbio ou de uma condição de um corpo animal vivo
SE9904723D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission II
SE9904724D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission I
US6906120B1 (en) 2000-06-20 2005-06-14 General Electric Poly(arylene ether) adhesive compositions
AU2001280599A1 (en) * 2000-07-15 2002-01-30 Smith Kline Beecham Corporation Compounds and methods
EP1370558B1 (en) 2001-01-23 2005-08-24 Eli Lilly And Company Piperazine- and piperidine-derivatives as melanocortin receptor agonists
US6663587B2 (en) * 2001-06-22 2003-12-16 Medela Holding Ag Breastshield with multi-pressure and expansible chamber construction, related breastpump and method
US20050004164A1 (en) 2003-04-30 2005-01-06 Caggiano Thomas J. 2-Cyanopropanoic acid amide and ester derivatives and methods of their use
US7160888B2 (en) 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
JP2008501749A (ja) 2004-06-08 2008-01-24 ニューロサーチ スウェーデン アクチボラゲット ドーパミン及びセロトニン神経伝達のモジュレーターとしての新規なジ置換フェニルピペリジン
US7851629B2 (en) 2004-06-08 2010-12-14 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Disubstituted phenylpiperidines as modulators of dopamine and serotonin neurotransmission
SE0401465D0 (sv) 2004-06-08 2004-06-08 Carlsson A Research Ab New substituted piperdines as modulators of dopamine neurotransmission
DE602005017784D1 (de) 2004-06-08 2009-12-31 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab Neue disubstituierte phenylpiperidine als modulatoren der dopamin- und serotoninneurotransmission
SE529246C2 (sv) 2005-10-13 2007-06-12 Neurosearch Sweden Ab Nya disubstituerade fenyl-piperidiner som modulatorer för dopaminneurotransmission
EP1963268B1 (en) 2005-12-07 2010-12-01 NSAB, Filial af NeuroSearch Sweden AB, Sverige Disubstituted phenylpiperidines as modulators of cortical catecholaminergic neurotransmission

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20020539B1 (hr) 2009-06-30
DE60039131D1 (de) 2008-07-17
CZ302907B6 (cs) 2012-01-18
EP1419773A3 (en) 2004-05-26
KR100771287B1 (ko) 2007-10-29
HUP0203874A2 (hu) 2003-03-28
PT1419773E (pt) 2008-07-01
IL150350A0 (en) 2002-12-01
MXPA02006317A (es) 2004-05-14
CA2394606A1 (en) 2001-06-28
ES2307861T3 (es) 2008-12-01
BG106845A (en) 2003-04-30
JP2003518096A (ja) 2003-06-03
US20030004169A1 (en) 2003-01-02
CN1420870A (zh) 2003-05-28
AU2570601A (en) 2001-07-03
DK1419773T3 (da) 2008-09-22
HUP0203874A3 (en) 2005-03-29
USRE41315E1 (en) 2010-05-04
CA2394606C (en) 2009-06-02
HK1054228A1 (en) 2003-11-21
AU778183B2 (en) 2004-11-18
WO2001046146A1 (en) 2001-06-28
PL362251A1 (en) 2004-10-18
KR20020067565A (ko) 2002-08-22
NZ519566A (en) 2004-05-28
EP1419773B1 (en) 2008-06-04
UA73337C2 (en) 2005-07-15
RU2002119417A (ru) 2004-01-10
PL205092B1 (pl) 2010-03-31
EE200200345A (et) 2003-06-16
SK8662002A3 (en) 2003-02-04
EP1419773A2 (en) 2004-05-19
EE05083B1 (et) 2008-10-15
NO20022879L (no) 2002-08-21
NO20022879D0 (no) 2002-06-17
EP1240143A1 (en) 2002-09-18
US6924374B2 (en) 2005-08-02
BR0016635A (pt) 2002-10-15
ZA200204813B (en) 2003-08-27
NO323329B1 (no) 2007-03-26
HRP20020539A2 (en) 2004-08-31
ATE397446T1 (de) 2008-06-15
BG65698B1 (bg) 2009-07-31
SE9904723D0 (sv) 1999-12-22
RU2262504C2 (ru) 2005-10-20
JP5096654B2 (ja) 2012-12-12
CN1196680C (zh) 2005-04-13
NZ531643A (en) 2005-03-24
IL150350A (en) 2010-05-31
HK1054228B (zh) 2005-09-16
SK287366B6 (sk) 2010-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20022074A3 (cs) Nové modulátory neurotransmise dopaminu
CZ20022070A3 (cs) Nové modulátory neurotransmise dopaminu
AU2005200729A1 (en) New modulators of dopamine neurotransmission

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20131222