CZ2002166A3 - Způsob přípravy derivátů spiro[cis-4-(beta-hydroxyethyloxy)cyklo-hexan-[3H]indol]-2´[1´H]-onu - Google Patents
Způsob přípravy derivátů spiro[cis-4-(beta-hydroxyethyloxy)cyklo-hexan-[3H]indol]-2´[1´H]-onu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2002166A3 CZ2002166A3 CZ2002166A CZ2002166A CZ2002166A3 CZ 2002166 A3 CZ2002166 A3 CZ 2002166A3 CZ 2002166 A CZ2002166 A CZ 2002166A CZ 2002166 A CZ2002166 A CZ 2002166A CZ 2002166 A3 CZ2002166 A3 CZ 2002166A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acid
- fcfc
- cis
- dichloromethane
- cyclohexane
- Prior art date
Links
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 37
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 title claims abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 35
- -1 phenoxy, benzyloxy Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 6
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 10
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 6
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 5
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 5
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 claims description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 claims description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 2
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 claims description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 2
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 claims description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Způsob přípravy derivátů spiro[cis-4-(βhydroxyethyloxy)cyklo-hexan-[3H]indol] -2'[1
H]-onu
Oblast techniky
Tento vynález popisuje způsob přípravy derivátů spiro[cis-4-(β-hydroxyethyloxy)cyklohexan-[3H]indol]2'[l'H]-onu obecného vzorce I.
Dosavadní strav techniky
Spiro[cis-4-(β-hydroxyethyloxy)cyklohexan-1,3'- (5' ethoxy)-[3H]indol]-2' [1Ή]-on je důležitým meziproduktem antagonistického činidla vůči vazopresinu V2, SR 121463. Příprava této sloučeniny a jejího meziproduktu vzorce I je popsána v patentové přihlášce WO 9715556.
Podle způsobu popsaného výše v patentové přihlášce jsou sloučeniny vzorce I připraveny ze sloučenin vzorce II
H
II.
• · · • ·
ze použití redukčního činidla tetrahydroboritanu zinečnatého v přítomnosti chlortrimethylsilanu ve směsi dichlormethanu a diethyletheru. Tímto způsobem je požadovaný cis-izomer připraven s výtěžkem 50 - 54 % . Reakční doba je dlouhá, přibližně 20 hodin, činidlo tetrahydroboritan zinečnatý musí být připraveno in šitu (tato příprava také trvá přibližně 20 hodin) a diethylether nemůže být nahrazen jiným rozpouštědlem.
Překvapivě bylo zjištěno, že tato reakce může být prováděna za daleko jednodušších podmínek.
Podstata vynálezu
Tento vynález popisuje způsob přípravy derivátů spiro[cis-4-(β-hydroxyethyloxy)cyklohexan-[3H]indol]2'[l'H]-onu vzorce I,
OH kde
R1 a R2 jsou na sobě nezávisle vodík, Ci-4 alkyl, Ci_4 alkoxyskupina, Ci-4 alkylthioskupina, Cx_4 polyfluoralkyl, Cx-4 polyfluoralkoxyskupina, C3-7 cykloalkyloxyskupina, C3_7 cykloalkylthioskupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina nebo nitroskupina redukcí derivátu dispiro[(1,3-dioxolan)-2,4'-cyklohexan1',3''-[3H]indol]-2''[1'Ή]-onu obecného vzorce II,
II.
kde R1 a R2 jsou definovány stejně jako výše, přičemž tento způsob zahrnuje redukcí
a) kyanotetrahydroboritanem sodným za přítomnosti Lewisovy kyseliny, nebo
b) tetrahydroboritanem sodným za přítomnosti silné kyseliny.
Redukční činidla kyanotetrahydroboritan sodný a tetrahydroboritan sodný jsou komerčně dostupné.
Ve způsobu podle tohoto vynálezu je Lewisovou kyselinou chlorid hlinitý, chlorid zinečnatý, chlorid železitý, etherát fluoridu boritého; jako silnou organickou kyselinu lze použít trifluoroctovou kyselinu, dichloroctovou kyselinu, methansulfonovou kyselinu, trifluormethansulfonovou kyselinu, výhodně může být použita trichloroctová kyselina.
Další výhodou způsobu podle tohoto vynálezu je to, že použití diethyletheru jako rozpouštědla může být nahrazeno halogenovanými uhlovodíky, výhodně může být použit dichlormethan.
Způsobem podle tohoto vynálezu může být připraven čistý cis-izomer s výtěžkem 67 až 75 %.
··· 4 · • ···»··« • * · 4 »« »· ♦ · 4 • · ·
Další podrobnosti vynálezu jsou ukázányna následujících příkladech, avšak tyto příklady neomezují patentové nároky.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Do roztoku připraveného rozpuštěním 121,3 g dispiro[(1, 3-dioxolan)-2,4'-cyklohexan-1',3''-(5''-ethoxy)[3H]indol]-2''[1'Ή]-onu v 1000 ml dichlormethanu v prostředí inertní atmosféry bylo přidáno 37,2 g kyanotetrahydroboritanu sodného, pak bylo po kapkách při teplotě -5 °C přidáváno 170,3 g etherátu fluoridu boritého. Reakční směs byla nechána vytemperovat na pokojovou teplotu (přibližně 45 minut) a byla míchána při této teplotě po dobu 1,5 hodiny. Ke zředěné suspenzi bylo po kapkách přidáváno 500 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a po 30 minutách míchání byl dichlormethan oddestilován. Po ochlazení zpět na pokojovou teplotu bylo k vodné směsi pomalu přidáno 500 ml ethanolu a tato směs byla míchána a vařena pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Potom byl ethanol oddestilován za vakua, destilační zbytek byl zředěn 300 ml vody, extrahován 4 x 100 ml dichlormethanu, promyt 2 x 250 ml vody, vysušen síranem sodným a odpařen.
Zbývající hnědý olej byl rozpuštěn a vařen pod zpětným chladičem v 350 ml toluenu, čeřen aktivním uhlím a přefiltrován. Vysrážené krystaly byly odfiltrovány, čímž bylo získáno 100,6 g (82 %) produktu, který byl byl rekrystalizován z 300 ml toluenu. Tímto způsobem bylo připraveno 91 g konečného produktu vyhovující čistoty. Výtěžek byl 74,5 %. Poměr izomerů (HPLC): cis: 95,5 %; trans 1,8 %.
a,« «' φ '* φ « * φ * ·
Φ» · ·« Φ · · · · φ < » « Φ*·* » · * φ Φ ΦΦΦΦ · Φ · '»·· · Φ · * • φ Φ ΦΦ Φ φΦ· • Φ · ř*« * · ·· <*·*
Příklad 2
Ve 100 ml dichlormethanu bylo rozpuštěno.9,1 g dispiro[(1,3-dioxolan)-2,4'-cyklohexan-1', 3' '-(5' '-ethoxy)[3H] indol]-2 ' ' [1' Ή]-onu, k tomuto roztoku bylo přidáno 3,4 g tetrahydroboritanu sodného a 0,6 g benzyltriethylamonium chloridu. K této směsi byl při pokojové teplotě v časovém intervalu 1 hodiny přidán roztok 29,4 g trichloroctové kyseliny v 50 ml dichlormethanu. Takto připravená směs byla míchána další hodinu a potom k ní bylo přidáno 130 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Po 30 minutách míchání byl ze směsi za vakua oddestilován ethanol a zbývající část směsi byla zředěna 100 ml vody a byla extrahována dichlormethanem. Potom byla organická fáze odpařena a olejovitý zbytek byl krystalizován z 50 ml toluenu. Tímto způsobem bylo připraveno 6,25 g konečného produktu, jehož teplota tání byla 123 až 124 °C a výtěžek byl 68 %. Poměr izomerů (HPLC): cis: 98,7 %; trans 1,0 %.
Claims (4)
1. Způsob přípravy derivátů spiro[cis-4-(P-hydroxyethoxy)cyklohexan[3H]indol]-2'[1Ή]onu vzorce I
OH
O (I) kde
R1 a R2 jsou na sobě nezávisle vodík, Ci_4 alkyl, Ci_4 alkoxyskupina, Ci-4 alkylthioskupina, Ci_4 polyfluoralkyl, Ci_ 4 polyfluoralkoxyskupina, C3-3 cykloalkyloxyskupina, C3-7 cykloalkylthioskupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina nebo nitroskupina, redukcí derivátu dispiro[(1,3-dioxolan)-2,4'-cyklohexan-1',3''-[3H]indol]-2''[1' Ή]onu obecného vzorce II kde
R1 a R2 jsou definovány stejně jako výše,
44 44 • · * <1 ►
• · 4
4 4 4 • ··· • · « • · · • fc 4 4 • « ···· • · 4 (upravená strana) vyznačující se tím, že zahrnuje redukci
a) kyanotetrahydroboritanem sodným za přítomnosti Lewisovy kyseliny, nebo
b) tetrahydroboritanem sodným za přítomnosti silné kyseliny.
- 1 (upravenástrana) ·· 4 44 44 44 44'
4 *4 4··· 4404
4444 4404 4 0 ·
4 4 4444 44 4 444 4 · 4 4
44 4 44 4 444
44 4 44 44 04 4*44
Způsob přípravy derivátů spiro[cis-4-(β-hydroxyethoxy)cyklohexan[3H]indol]-2'[1Ή] onu
Oblast techniky
Tento vynález popisuje způsob přípravy derivátů spiro[cis-4-(β-hydroxyethoxy)cyklohexan[3H]indol]-2' [1Ή]onu obecného vzorce I
Dosavadní strav techniky
Spiro[cis-4-(β-hydroxyethoxy)cyklohexan-1,3'-(5'-ethoxy)[3H]indol]-2'[1Ή]on je důležitým meziproduktem antagonistického činidla vůči vazopresinu V2, SR 121463. Příprava této sloučeniny a jejího meziproduktu vzorce I je popsána v patentové přihlášce WO 9715556.
Podle způsobu popsaného výše v patentové přihlášce jsou sloučeniny vzorce I připraveny ze sloučenin vzorce II
H ·« · fcfc ·· ·· fcfc • · « fcfcfc· * · · · • fcfcfc fcfcfc· fcfc · • · fcfc·· fcfc fc ··· fc · · fc • fc fc fcfc · fcfcfc ·· · fcfc fcfc fcfc fcfcfc· za použití redukčního činidla tetrahydroboritanu zinečnatého v přítomnosti chlortrimethylsilanu ve směsi dichlormethanu a diethyletheru. Tímto způsobem je požadovaný cis-izomer připraven s výtěžkem 50 až 54 %. Reakční doba je dlouhá, přibližně 20 hodin, činidlo tetrahydroboritan zinečnatý musí být připraveno in šitu (tato příprava také trvá přibližně 20 hodin) a diethylether nemůže být nahrazen jiným rozpouštědlem.
Původci překvapivě zjistili, že tato reakce může být prováděna za daleko jednodušších podmínek.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy derivátů spiro[cis-4-(β-hydroxyethoxy)cyklohexan[3H]indol]-2' [1Ή]onu vzorce I
H (I)
ΦΦ φ φφ φφ φφ φφ • ΦΦ φφφφ φφφφ φ φ φ φ φφφφ φ φ φ φ φ φφφφ φ φ φ ··· φ « φ φ φφφ φφ φφφφ φφ φ φφ φφ φφ φφφφ (upravena strana) kde
R1 a R2 jsou na sobě nezávisle vodík, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxyskupina, C1-4 alkylthioskupina, C1-4 polyfluoralkyl, Ci4 polyfluoralkoxyskupina, C3-7 cykloalkyloxyskupina, C3-7 cykloalkylthioskupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina nebo nitroskupina, redukcí derivátu dispiro[(1,3-dioxolan)-2,4'-cyklohexan-1', 3'' [3H]indol]-2'' [1' Ή]onu obecného vzorce II kde
R1 a R2 jsou definovány stejně jako výše, přičemž tento způsob zahrnuje redukci
a) kyanotetrahydroboritanem sodným za přítomnosti Lewisovy kyseliny, nebo
b) tetrahydroboritanem sodným za přítomnosti silné kyseliny.
Redukční činidla kyanotetrahydroboritan sodný a tetrahydroboritan sodný jsou komerčně dostupné.
• fc (upravená strana) ♦ · · • · · fc fcfcfc fcfcfc··· fc • fcfc • fc fc · • fcfc * • fc fcfc • fcfcfc • · * • fcfc • fcfc fcfc fcfcfcfc
Při způsobu podle tohoto vynálezu je Lewisovou kyselinou chlorid hlinitý, chlorid zinečnatý, chlorid železitý, etherát fluoridu boritého; jako silnou organickou kyselinu lze použít trifluoroctovou kyselinu, dichloroctovou kyselinu, methansulfonovou kyselinu, trifluormethansulfonovou kyselinu, výhodně může být použita trichloroctová kyselina.
Další výhodou způsobu podle tohoto vynálezu je to, že použití diethyletheru jako rozpouštědla může být vyloučeno a může se použít halogenovaných uhlovodíků, výhodně může být použit dichlormethan.
Způsobem podle tohoto vynálezu může být připraven čistý cis-izomer s výtěžkem 67 až 75 %.
Další podrobnosti vynálezu jsou ukázányna následujících příkladech, avšak tyto příklady neomezují patentové nároky.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Do roztoku připraveného z 121,3 g dispiro[(1,3-dioxolan)-2,4'-cyklohexan-1',3''-(5''-ethoxy)- [3H]indol]-2''[1'Ή]onu v 1000 ml dichlormethanu v prostředí inertní atmosféry bylo přidáno 37,2 g kyanotetrahydroboritanu sodného, pak bylo po kapkách při teplotě -5 °C přidáváno 170,3 g etherátu fluoridu boritého. Reakční směs byla nechána vytemperovat na pokojovou teplotu (přibližně 45 minut) a byla míchána při této teplotě po dobu 1,5 hodiny.
(upravená strana)
Ke zředěné suspenzi bylo po kapkách přidáváno 500 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a po 30 minutách mícháni byl dichlormethan oddestilován. Po ochlazení zpět na pokojovou teplotu bylo k vodné směsi pomalu přidáno 500 ml ethanolu a tato směs byla míchána a vařena pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Potom byl ethanol oddestilován za vakua, destilační zbytek byl zředěn 300 ml vody, extrahován 4 x 100 ml dichlormethanu, promyt 2 x 250 ml vody, vysušen síranem sodným a odpařen. Zbývající hnědý olej byl rozpuštěn a vařen pod zpětným chladičem v 350 ml toluenu, čeřen aktivním uhlím a přefiltrován. Vysrážené krystaly byly odfiltrovány, čímž bylo získáno 100,6 g (82 %) produktu, který byl rekrystalizován ze 300 ml toluenu.
Tímto způsobem bylo připraveno 91 g konečného produktu vyhovující čistoty. Výtěžek byl 74,5 %. Poměr izomerů (HPLC): cis: 95,5 %; trans 1,8 %.
Příklad 2
Ve 100 ml dichlormethanu bylo rozpuštěno 9,1 g dispiro[(1,3-dioxolan)-2,4'-cyklohexan-1',3''-(5''-ethoxy)[3H]indol]-2''[1'Ή]onu, k tomuto roztoku bylo přidáno 3,4 g tetrahydroboritanu sodného a 0,6 g benzyltriethylamoniumchloridu. K této směsi byl při pokojové teplotě v časovém intervalu 1 hodiny přidán roztok 29,4 g trichloroctové kyseliny v 50 ml dichlormethanu. Takto připravená směs byla míchána další hodinu a potom k ní bylo přidáno 130 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Po 30 minutách míchání byl z reakční směsi za vakua oddestilován ethanol a odparek byl zředěna 100 ml vody a byla extrahována dichlormethanem. Potom byla organická fáze odpařena a olejovitý zbytek byl krystalizován z 50 ml toluenu. Tímto způsobem bylo připraveno 6,25 g konečného produktu, jehož teplota tání byla 123 až 124 °C a výtěžek byl 68 %. Poměr izomerů (HPLC): cis: 98,7 %; trans 1,0 %. SPOLEČNÁ ADVOKÁTNÍ KANCELÁŘ advokát
VŠETEČKA ZELENÝ ŠVORČÍK KAlENSKÝ A PARTNEŘI < 1,20 00 Praha 2, Hálkova 2
Česká republika
JUDr. Petr Kalenský
- 6 (upravená strana
4 · · · · 44 »4 • 4 4 4 4 4 · ··«
4 4 4 · 4 4 4 · · 4 • 4*44 4 4 4 444 4 4 4 ·
44 · · 4 4 4 4
4 ·· 44 44 4444
PATENTOVÉ NÁROKY
1. Způsob přípravy derivátů spiro[cis-4-(p-hydroxyethoxy)cyklohexan-[3H]indol]-2'[1Ή]-onu vzorce I, kde
R1 a R2 jsou na sobě nezávisle vodík, Ci-4 alkyl, Ci_4 alkoxyskupina, Ci_4 alkylthioskupina, Ci-4 polyfluoralkyl, Ci_ 4 polyfluoralkoxyskupina, C3-7 cykloalkyloxyskupina, C3-7 cykloalkylthioskupína, fenoxyskupina, benzyloxyskupina nebo nitroskupina, redukcí derivátu dispiro[(1,3-dioxolan)-2,4'-cyklohexan-1',3' '-[3H]indol]-2' ' [1' Ή]-onu obecného vzorce II, kde
R1 a R2 jsou definovány stejně jako výše, vyznačující se tím, že zahrnuje redukci
a) kyanotetrahydroboritanem sodným za přítomnosti Lewisovy kyseliny, nebo
b) tetrahydroboritanem sodným za přítomnosti silné kyseliny.
1. Způsob přípravy derivátů spiro[cis-4-(phydroxyethyloxy)cyklohexan-[3H]indol]-2'[1Ή]-onu vzorce I,
OH o
H kde
R1 a R2 jsou na sobě nezávisle vodík, Ci-4 alkyl, Ci_4 alkoxyskupina, Ci_4 alkylthioskupina, C4-4 polyfluoralkyl, Ci_4 polyfluoralkoxyskupina, C3.-7 cykloalkyloxyskupina, C3-7 cykloalkylthioskupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina nebo nitroskupina, redukcí derivátu dispiro[(1,3-dioxolan)-2,4'-cyklohexan1',3''-[3H]indol]-2'' [1' Ή]-onu obecného vzorce II,
Η II.
kde R1 a R2 jsou definovány stejně jako výše, přičemž tento způsob zahrnuje redukci ·· • · • · · 0 0 · · · • 0 0 0 0 · · • ······ 0 * • · 0 0 0 · • · C· 0 · 0 000
a) kyanotetrahydroboritanem sodným za přítomnosti Lewisovy kyseliny, nebo
b) tetrahydroboritanem sodným za přítomnosti silné kyseliny.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m, že zahrnuje použití chloridu hlinitého, chloridu zinečnatého, chloridu železitého, výhodně etherátu fluoridu boritého, jako Lewisovy kyseliny.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje použití chloridu hlinitého, chloridu zinečnatého, chloridu železitého, výhodně etherátu fluoridu boritého, jako Lewisovy kyseliny.
2. Způsob podle nároku 1, který zahrnuje použití chloridu hlinitého, chloridu zinečnatého, chloridu železitého, výhodně etherátu fluoridu boritého, jako Lewisovy kyseliny
3. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že zahrnuje použití kyseliny trifluoroctové, kyseliny dichloroctové, kyseliny methansulfonové, kyseliny trifluormethansulfonové, výhodně kyseliny trichloroctové, jako silné kyseliny.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tí m, že zahrnuje použití kyseliny trifluoroctové, kyseliny dichloroctové, kyseliny methansulfonové, kyseliny trifluormethansulfonové, výhodně kyseliny trichloroctové, jako silné kyseliny.
• 4 ·· ·· ·· « · * » · 9 9 ·
0 · · · «Φ * • 9 999 · 9 · · • · 9 9 9 9 9
4 «0 · · · · · · · · (náhradní list)
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje použití halogenovaných uhlovodíků, výhodně dichlormethanu, jako rozpouštědla.
JUDr. Petr advos^L čPOt.eČHÝ ADVOKÁTNÍ KANCELÁŘ vsc rečKA zelený švorčík kalenský A PARTNEŘI 'i20 00 Praha Ϊ, Hálkova 2 Česká repuoiika • fc fcfc fc (náhradní list) • · * fc fcfc • fcfcfc fc · fcfcfcfc • fcfc fcfc fc • fc fcfc • fcfc fc • fcfc · • fcfcfcfc • · fc fcfc fcfc • fc • fc · » fc • · • · fcfcfcfc
Obr.l
JUDr.
3. Způsob podle nároku 1, který zahrnuje použití kyseliny trifluoroctové, kyseliny dichloroctové, kyseliny methansul.fonové, kyseliny trifluormethansulfonové, výhodně kyseliny trichloroctové, jako silné kyseliny.
4. Způsob podle nároku 1, který zahrnuje použití halogenovaných uhlovodíků, výhodně dichlormethanu, jako rozpouštědla.
JUDr. Petr Katenský advokát irOteéNÁ ADVOKÁTNÍ kancelář Vťsfc i fcCKA ZELENÝ ŠVORČÍK KALENSKÝ A PARTNEŘI
120 00 Praha 2, Hálkova 2 Česká republika • · • ·
Anotace PV
Název vynálezu: Způsob přípravy derivátů spiro[cis-4-(βhydroxyethyloxy)cyklo-hexan-[ 3H ]indol]-2'[1 Ή]-onu
Tento vynálezu se týká způsobu přípravy derivátů spiro[cis-4-(β-hydroxyethyloxy)cyklohexan-[3H]indol]2'[l'H]-onu vzorce I,kde R1 a R2 jsou na sobě nezávisle vodík, Ci-4 alkyl, C1-4 alkoxyskupina, Ci_4 alkylthioskupina, C1-4 polyfluoralkyl, C1-4 polyfluoralkoxyskupina, C3-7 cykloalkyloxyskupina, C3-7 cykloalkylthioskupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina nebo nitroskupina redukcí derivátu dispiro[(1,3-dioxolan)-2,4'-cyklohexan1',3''-[3H]indol]-2''[1' Ή]-onu obecného vzorce II, kde R1 a R jsou definovaný stejne jako výše, přičemž tento způsob zahrnuje redukci
a) kyanotetrahydroboritanem sodným za přítomnosti Lewisovy kyseliny, nebo
b) tetrahydroboritanem sodným za přítomnosti silné kyseliny.
JUDr Petr Kalenský advokát
SPOLEČNÁ ADVOKÁTNÍ KANCELÁŘ
VŠET6CKA ZELENÝ ŠVORČÍK KALENSKÝ
A PARTNEŘI
120 00 Praha 2, Málkova 2
Česká republika « · • ·
Vzorce anotaci
Η • · · ·· · • · · · • ♦ · · · * 9 ·
9 9 9 9 · 9 · • ··♦·»· · · • · · · · ·
Φ < · · · · · · · · ·· ·· ·«· ··♦··«*· • ··· · · · · · · · · • · ···· · · · ··· 9 9 9 9
9 9 9 · · · · · ·
9 9 O · · · · · * · · · · (náhradní list)
Další podrobnosti vynálezu jsou ukázány na následujících příkladech, avšak tyto příklady neomezují patentové nároky.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Do roztoku připraveného rozpuštěním 121,3 g dispiro[(1,3-dioxolan)-2,4'-cyklohexan-1',3''-(5''-ethoxy)[3H]indol]-2''[1'Ή]-onu v 1000 ml dichlormethanu v prostředí inertní atmosféry bylo přidáno 37,2 g kyanotetrahydroboritanu sodného, pak bylo po kapkách při teplotě -5 °C přidáváno 170,3 g etherátu fluoridu boritého. Reakční směs byla nechána vytemperovat na pokojovou teplotu (přibližně 45 minut) a byla míchána při této teplotě po dobu 1,5 hodiny. Ke zředění suspenzi bylo přikapáno 500 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a po 30 minutách míchání byl dichlormethan oddestilován. Po ochlazení zpět na pokojovou teplotu bylo k vodné směsi pomalu přidáno 500 ml ethanolu a tato směs byla míchána a vařena pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Potom byl ethanol oddestilován za vakua, destilační zbytek byl zředěn 300 ml vody, extrahován 4 x 100 ml dichlormethanu, promyt 2 x 250 ml vody, vysušen síranem sodným a odpařen. Zbývající hnědý olej byl rozpuštěn a vařen pod zpětným chladičem v 350 ml toluenu, čeřen aktivním uhlím.a přefiltrován. Vysrážené krystaly byly odfiltrovány, čímž bylo získáno 100,6 g (82 %) produktu, který byl byl rekrystalizován z 300 ml toluenu. Tímto způsobem bylo připraveno 91 g konečného produktu vyhovující čistoty. Výtěžek byl 74,5 %. Poměr izomerů (HPLC): cis: 95,5 %; trans 1,8 %.
· ·· · · 0 0 · 0 0 0 ···· · · · · 0 · 9 • ······· · »* · ♦ · · ·
0 0 0 · 0 0 000 '*· » 0 0 · · . · 0 0 0·· (náhradní list)
Příklad 2
Ve 100 ml dichlormethanu bylo rozpuštěno 9,1 g dispiro[(1,3-dioxolan)-2,4'-cyklohexan-1',3''-(5''-ethoxy)[3H]indol]-2''[1'Ή]onu, k tomuto roztoku bylo přidáno 3,4 g tetrahydroboritanu sodného a 0,6 g benzyltriethylamoniumchloridu. K této směsi byl při pokojové teplotě v časovém intervalu 1 hodiny přidán roztok 29,4 g trichloroctové kyseliny v 50 ml dichlormethanu. Takto připravená směs byla míchána další hodinu a potom k ní bylo přidáno 130 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Po 30 minutách míchání byl z reakční směsi za vakua oddestilován ethanol a zbývající část směsi byla zředěna 100 ml vody a byla extrahována dichlormethanem. Potom byla organická fáze odpařena a olejovitý zbytek byl krystalizován z 50 ml toluenu. Tímto způsobem bylo připraveno 6,25 g konečného produktu, jehož teplota tání byla 123 až 124 °C a výtěžek byl 68 %. Poměr izomerů (HPLC); cis: 98,7 %; trans 1,0 %.
SPOLYKÁ ADV0KÁTN,-^^^sKÝ VŠECKA ZEúENÝ ŠVORC1K KALENSKÝ
A PARTNEŘI 120 00 Praha 2, Hálkova 2 • * · (náhradní list)
P A Τ Ε N Τ O V É NÁROKY
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje použití halogenovaných uhlovodíků, výhodně dichlormethanu, jako rozpouštědla.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9902377A HU225703B1 (en) | 1999-07-15 | 1999-07-15 | Process for producing spiro[cis-4-(betha-hydroxy-ethyloxi)-cyclohexane-[3h]indole]-2'[1'h]-one derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2002166A3 true CZ2002166A3 (cs) | 2002-11-13 |
| CZ300095B6 CZ300095B6 (cs) | 2009-01-28 |
Family
ID=89998747
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20020166A CZ300095B6 (cs) | 1999-07-15 | 2000-07-13 | Zpusob prípravy derivátu spiro[cis-4-(beta-hydroxyethoxy)cyklohexan[3H]indol]-2´[1´H]onu |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6541643B1 (cs) |
| EP (1) | EP1200403B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003505370A (cs) |
| CN (1) | CN1156447C (cs) |
| AT (1) | ATE240296T1 (cs) |
| AU (1) | AU6308200A (cs) |
| BR (1) | BR0012427B1 (cs) |
| CA (1) | CA2378082C (cs) |
| CZ (1) | CZ300095B6 (cs) |
| DE (1) | DE60002727T2 (cs) |
| ES (1) | ES2197875T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20020140B1 (cs) |
| HU (1) | HU225703B1 (cs) |
| MX (1) | MXPA01013343A (cs) |
| PL (1) | PL198516B1 (cs) |
| SK (1) | SK285322B6 (cs) |
| WO (1) | WO2001005759A2 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1931680B1 (en) * | 2005-09-28 | 2010-11-17 | F. Hoffmann-La Roche AG | Indol-3-yl-carbonyl-azaspiro derivatives as vasopressin receptor antagonists |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2740136B1 (fr) | 1995-10-24 | 1998-01-09 | Sanofi Sa | Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
-
1999
- 1999-07-15 HU HU9902377A patent/HU225703B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-13 JP JP2001511420A patent/JP2003505370A/ja active Pending
- 2000-07-13 EP EP00949823A patent/EP1200403B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-13 AT AT00949823T patent/ATE240296T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-07-13 ES ES00949823T patent/ES2197875T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-13 BR BRPI0012427-3A patent/BR0012427B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-07-13 CN CNB008102996A patent/CN1156447C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-13 CZ CZ20020166A patent/CZ300095B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-07-13 DE DE60002727T patent/DE60002727T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-13 PL PL352475A patent/PL198516B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-07-13 SK SK45-2002A patent/SK285322B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-07-13 WO PCT/HU2000/000079 patent/WO2001005759A2/en active IP Right Grant
- 2000-07-13 HR HR20020140A patent/HRP20020140B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-07-13 MX MXPA01013343A patent/MXPA01013343A/es active IP Right Grant
- 2000-07-13 CA CA002378082A patent/CA2378082C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-13 US US10/030,649 patent/US6541643B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-13 AU AU63082/00A patent/AU6308200A/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HRP20020140B1 (hr) | 2010-09-30 |
| HUP9902377A3 (en) | 2002-11-28 |
| BR0012427B1 (pt) | 2011-05-17 |
| DE60002727D1 (de) | 2003-06-18 |
| SK285322B6 (sk) | 2006-11-03 |
| CN1360575A (zh) | 2002-07-24 |
| CN1156447C (zh) | 2004-07-07 |
| PL352475A1 (en) | 2003-08-25 |
| WO2001005759A2 (en) | 2001-01-25 |
| HUP9902377A2 (hu) | 2001-05-28 |
| MXPA01013343A (es) | 2002-08-20 |
| DE60002727T2 (de) | 2004-01-29 |
| SK452002A3 (en) | 2003-10-07 |
| CZ300095B6 (cs) | 2009-01-28 |
| EP1200403B1 (en) | 2003-05-14 |
| HU225703B1 (en) | 2007-06-28 |
| EP1200403A2 (en) | 2002-05-02 |
| HU9902377D0 (en) | 1999-10-28 |
| US6541643B1 (en) | 2003-04-01 |
| PL198516B1 (pl) | 2008-06-30 |
| HRP20020140A2 (en) | 2003-12-31 |
| BR0012427A (pt) | 2002-03-26 |
| ATE240296T1 (de) | 2003-05-15 |
| CA2378082A1 (en) | 2001-01-25 |
| AU6308200A (en) | 2001-02-05 |
| ES2197875T3 (es) | 2004-01-16 |
| WO2001005759A3 (en) | 2001-07-19 |
| CA2378082C (en) | 2007-12-04 |
| JP2003505370A (ja) | 2003-02-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2002091993A2 (en) | Estrogen receptor modulators | |
| Luboch et al. | The synthesis of some aromatic crown ether derivatives and their ion-selective electrode properties | |
| MXPA03003459A (es) | Base venlafaxina cristalina y polimorfos novedosos de clorhidrato de venlafaxina, procesos para su preparacion. | |
| Caliendo et al. | Synthesis of new 1, 2, 3-benzotriazin-4-one-arylpiperazine derivatives as 5-HT1A serotonin receptor ligands | |
| AU609359B2 (en) | New indolylpropanols, processes for their preparation and their use, and preparations containing the compounds | |
| CZ181891A3 (en) | Hexahydroazepine derivatives | |
| CZ2002166A3 (cs) | Způsob přípravy derivátů spiro[cis-4-(beta-hydroxyethyloxy)cyklo-hexan-[3H]indol]-2´[1´H]-onu | |
| CS272238B2 (en) | Method of 4-(3,4-dichlorophenyl)-4-phenylbutanoic acid production | |
| Sharma et al. | A facile synthesis of N-phenyl-6-hydroxy-3-bromo-4-arylazo quinolin-2-ones under phase transfer catalytic conditions and studies on their antimicrobial activities | |
| JP5406194B2 (ja) | Ｒ−ゴシポールｌ−フェニルアラニノールジエナミンを調製するための方法 | |
| NZ205181A (en) | 2-methyl-lyserg-8-yl ethers and thioethers,a method for their preparation and pharmaceutical compositions which contain them | |
| RU2317980C1 (ru) | Способ получения индол-3-карбинола гидрата (варианты) | |
| FR2660310A1 (fr) | Nouveaux derives de la 4h-pyrrolo[1,2a] thieno[2,3-f] diazepine[1,4], leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. | |
| CS208115B2 (en) | Method of making the imidazolylethoxyderivatives of the pyrazolo 3,4-b-pyridin-5-methanols | |
| US4346090A (en) | 13-Chloro-benzocycloheptapyridoisoquinolines and use as neuroleptics | |
| IL130801A (en) | History of acridine, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| CA1194028A (en) | Dibenz¬cd,f|indole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU206215B (en) | Process for producing 1-deoxy-15-doxo-1,15-epoxy-3-piperazinorifamycin derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| HUP0201558A2 (en) | Process for the preparation of spiro-[cis-4-(betha-hydroxyethyloxy)cyclohexane-(3h)indol]-2'(1'h)-one derivatives | |
| AU616997B2 (en) | Process for the manufacture of benzopyran derivatives | |
| HU196201B (en) | Process for producing terc-butyl-ergolin derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| CZ20001348A3 (cs) | Způsob přípravy pirlindolhydrochloridu | |
| US20040229931A1 (en) | 1-Aryl-3-(indol-5-yl) prop-2-en-1-ones, compositions containing them and use | |
| DK175352B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 4-phenylpiperidinderivater | |
| US5952376A (en) | Trienyl compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110713 |