CZ300095B6 - Zpusob prípravy derivátu spiro[cis-4-(beta-hydroxyethoxy)cyklohexan[3H]indol]-2´[1´H]onu - Google Patents
Zpusob prípravy derivátu spiro[cis-4-(beta-hydroxyethoxy)cyklohexan[3H]indol]-2´[1´H]onu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300095B6 CZ300095B6 CZ20020166A CZ2002166A CZ300095B6 CZ 300095 B6 CZ300095 B6 CZ 300095B6 CZ 20020166 A CZ20020166 A CZ 20020166A CZ 2002166 A CZ2002166 A CZ 2002166A CZ 300095 B6 CZ300095 B6 CZ 300095B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acid
- carbon atoms
- cyclohexane
- indol
- cis
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Rešení se týká zpusobu prípravy derivátu spiro[cis-4-(.beta.-hydroxyethoxy)cyklohexan[3H]indol]-2´[1´H]onu vzorce I, kde R.sup.1.n. a R.sup.2.n. jsouna sobe nezávisle vodík, C.sub.1-4.n. alkyl, C.sub.1-4.n. alkoxyskupina, C.sub.1-4.n. alkylthioskupina, C.sub.1-4.n. polyfluoralkyl, C.sub.1-4.n. polyfluoralkoxyskupina, C.sub.3-7.n. cykloalkyloxyskupina, C.sub.3-7 .n.cykloalkylthioskupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina nebo nitroskupina redukcí derivátu dispiro[(1,3-dioxolan)-2,4´-cyklohexan-1´,3´´[3H]indol]-2´´ [1´´ .ETA.]onu obecného vzorce II, kde R.sup.1.n. a R.sup.2.n. jsou definovány stejne jako výše, pricemž tento zpusob zahrnuje redukci a) kyanotetrahydroboritanem sodným za prítomnosti Lewisovy kyseliny, nebo b) tetrahydroboritanem sodným za prítomnosti silné kyseliny.
Description
Způsob přípravy derivátů spiro[cis-4-(p-hydroxyethoxy)cyklohexan[3H]indol]-2'[rH]onu
Oblast techniky
Tento vynález popisuj způsob přípravy derivátů spiro[cís-4-(í3-hydroxyethoxy)cyklohexan[3H}indol]—2'[ 1 'H]onu obecného vzorce I
Dosavadní stav techniky
Spiro[cis-4_(P--hydroxyethoxy)cykIohexan-l ,3'-(5'-ethoxy)[3H]indol]-2'[l Ή]οη je důležitým 15 meziproduktem antagonistického činidla vůči vazopresinu V2, SR 121463. Příprava této sloučeniny a jejího meziproduktu vzorce Ije popsána v patentové přihlášce WO 97/15556.
Podle způsobu popsaného výše v patentové přihlášce jsou sloučeniny vzorce 1 připraveny ze sloučenin vzorce II
(II) za použití redukčního činidla tetrahydroboritanu zinečnatého v přítomnosti chlortrimethylsilanu ve směsi dichlormethanu a diethyletheru. Tímto způsobem je požadovaný cis-izomer připraven s výtěžkem 50 až 54 %. Reakční doba je dlouhá, přibližně 20 hodin, činidlo tetrahydroboritan zinečnatý musí být připraveno in sítu (tato příprava také trvá přibližně 20 hodin) a diethylether nemůže být nahrazen jiným rozpouštědlem.
Původci překvapivě zjistili, že tato reakce může být prováděna za daleko jednodušších podmínek.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy derivátů spiro[cis-4-((3-hydroxyethoxy)cyklo35 hexan[3H]indol]-2'[VH]onu vzorce I
kde
R1 a R2 jsou na sobě nezávisle vodík, C'm alkyl, CM alkoxyskupina, Ci_4 alkylthioskupina, Cw polyfluoralkyl, Cm polyfluoralkoxyskupina, C3_7 cykloalkyloxyskupina, C3_7 cykloalkylthioskupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina nebo nitroskupina, redukcí derivátu dispiro[(l,3-dioxolan)-2,4'-cykl0hexan-l',3[3H]indol]-2[l H]onu obecného vzorce II
kde
R1 a R2 jsou definovány stejně jako výše, přičemž tento způsob zahrnuje redukci
a) kyanotetrahydroboritanem sodným za přítomnosti Lewisovy kyseliny, nebo 20 b) tetrahydroboritanem sodným za přítomnosti silné kyseliny.
Redukční činidla kyanotetrahydroboritan sodný a tetrahydroboritan sodný jsou komerčně dostupné.
Při způsobu podle tohoto vynálezu je Lewisovou kyselinou chlorid hlinitý, chlorid zinečnatý, chlorid železitý, etherát fluoridu boritého; jako silnou organickou kyselinu lze použít tifluoroctovou kyselinu, dichloroctovou kyselinu, methansulfonovou kyselinu, trifluormethansulfonovou kyselinu, výhodně může být použita trichloroetová kyselina.
Další výhodou způsobu podle tohoto vynálezu je to, že použití diethyletheru jako rozpouštědla může být vyloučeno a může se použít halogenovaných uhlovodíků, výhodně může být použit dichlormethan.
Způsobem podle tohoto vynálezu může být připraven čistý cis-izomer s výtěžkem 67 až 75 %.
o
Další podrobnosti vynálezu jsou ukázány na následujících příkladech, avšak tyto příklady neomezují patentové nároky.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Do roztoku připraveného z 121,3 g d i spi ro[(l,3-dioxol an )-2,4'-cykíohexan-1',3''-(5 -ethoxy)[3H]indol]-2[lH]onu v 1000 ml dichlormethanu v prostředí inertní atmosféry bylo přidáno 37,2 g kyanotetrahydroborítanu sodného, pak bylo po kapkách při teplotě -5 °C přidáváno 170,3 g etherátu fluoridu boritého. Reakční směs byla nechána vytemperovat na pokojovou tep15 lotu (přibližně 45 minut) a byla míchána při této teplotě po dobu 1,5 hodiny. Ke zředěné suspenzi bylo po kapkách přidáváno 500 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a po 30 minutách míchání byl dichlormethan oddestilován. Po ochlazení zpět na pokojovou teplotu bylo k vodné směsi pomalu přidáno 500 ml ethanolu a tato směs byla míchána a vařena pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Potom byl ethanol oddestilován za vakua, destilační zbytek byl zředěn 300 ml vody, extrahován 4 x 100 ml dichlormethanu, promyt 2 x 500 ml vody, vysušen síranem sodným a odpařen. Zbývající hnědý olej byl rozpuštěn a vařen pod zpětným chladičem v 350 ml toluenu, čeřen aktivním uhlím a přefiltrován. Vysrážené krystaly byly odfiltrovány, čímž bylo získáno 100,6 g (82 %) produktu, který byl rekrystalizován z 300 ml toluenu. Tímto způsobem bylo připraveno 91 g konečného produktu vyhovující čistoty. Výtěžek byl 74,5 %. Poměr izomerů (HPLC): cis: 95,5 %; trans 1,8 %.
Příklad 2
Ve 100 ml dichlormethanu bylo rozpuštěno 9,1 g dispiro[(l,3-dioxolan)-2,4'-cyklohexan-l',3(5-ethoxy)-[3H]indol]-2[l',H]onu, k tomuto roztoku bylo přidáno 3,4 g tetrahydroboritanu sodného a 0,6 g benzyltriethylamoniumchloridu. K této směsi byl při pokojové teplotě v časovém intervalu 1 hodiny přidán roztok 29,4 g trichloroctové kyseliny v 50 ml dichlormethanu. Takto připravená směs byla míchána další hodinu a potom k ní bylo přidáno 130 ml IN roztoku hydro35 xidu sodného. Po 30 minutách míchání byl z reakční směsi za vakua oddestilován ethanol a odparek byl zředěn 100 ml vody a byla extrahována dichlormethanem. Potom byla organická fáze odpařena a olejovitý zbytek byl krystalizován z 50 ml toluenu. Tímto způsobem bylo připraveno 6,25 g konečného produktu, jehož teplota tání byla 123 až 124 °C a výtěžek byl 68 %. Poměr izomerů (HPLC): cis: 98,7 %; trans 1,0 %.
Claims (4)
- 5 1. Způsob přípravy derivátů spiro[cis-4-(p-hydroxyethoxy)cyklohexan[3H]indol]-2ř[ 1 'H]onu vzorce IPATENTOVÉ NÁROKY io kdeRl a R2 jsou na sobě nezávisle vodík, CM alkyl, Ci_4 alkoxyskupina, C1-4 alkylthioskupina, C]^ polyfluoralkyl, polyfluoralkoxyskupina, C3_7 cykloalkyloxyskupina, C3_7 cykloalkylthioskupina, fenoxyskupina, benzyloxyskupina nebo nitroskupina, redukcí derivátu dispiro[(l,3-dioxolan)-2,4 -cy klohexan-1 ',3-[3H]indol]-2[l H]onu obecného vzorce 11 (ii) kde1 9R a R jsou definovány stejně jako výše, vyznačující se tím, že zahrnuje redukci25 a) kyanotetrahydroboritanem sodným za přítomnosti Lewisovy kyseliny, nebo b) tetrahydroboritanem sodným za přítomnosti silné kyseliny.
- 2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že zahrnuje použití chloridu hlinitého, chloridu zinečnatého, chloridu železitého, výhodně etherátu fluoridu boritého, jako Lewisovy30 kyseliny.
- 3. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že zahrnuje použití kyseliny trifluoroctové, kyseliny dichloroctové, kyseliny methansulfonové, kyseliny trifluormethansulfonové, výhodně kyseliny trichloroctové, jako silné kyseliny.-Λ _
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje použití halogenovaných uhlovodíků, výhodně dichlormethanu, jako rozpouštědla.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9902377A HU225703B1 (en) | 1999-07-15 | 1999-07-15 | Process for producing spiro[cis-4-(betha-hydroxy-ethyloxi)-cyclohexane-[3h]indole]-2'[1'h]-one derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2002166A3 CZ2002166A3 (cs) | 2002-11-13 |
| CZ300095B6 true CZ300095B6 (cs) | 2009-01-28 |
Family
ID=89998747
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20020166A CZ300095B6 (cs) | 1999-07-15 | 2000-07-13 | Zpusob prípravy derivátu spiro[cis-4-(beta-hydroxyethoxy)cyklohexan[3H]indol]-2´[1´H]onu |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6541643B1 (cs) |
| EP (1) | EP1200403B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003505370A (cs) |
| CN (1) | CN1156447C (cs) |
| AT (1) | ATE240296T1 (cs) |
| AU (1) | AU6308200A (cs) |
| BR (1) | BR0012427B1 (cs) |
| CA (1) | CA2378082C (cs) |
| CZ (1) | CZ300095B6 (cs) |
| DE (1) | DE60002727T2 (cs) |
| ES (1) | ES2197875T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20020140B1 (cs) |
| HU (1) | HU225703B1 (cs) |
| MX (1) | MXPA01013343A (cs) |
| PL (1) | PL198516B1 (cs) |
| SK (1) | SK285322B6 (cs) |
| WO (1) | WO2001005759A2 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1931680B1 (en) * | 2005-09-28 | 2010-11-17 | F. Hoffmann-La Roche AG | Indol-3-yl-carbonyl-azaspiro derivatives as vasopressin receptor antagonists |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997015556A1 (fr) * | 1995-10-24 | 1997-05-01 | Sanofi | Derives 3-spiro-indolin-2-one comme ligands des recepteurs de la vasopressine et/ou de l'ocytocine |
-
1999
- 1999-07-15 HU HU9902377A patent/HU225703B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-13 JP JP2001511420A patent/JP2003505370A/ja active Pending
- 2000-07-13 EP EP00949823A patent/EP1200403B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-13 AT AT00949823T patent/ATE240296T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-07-13 ES ES00949823T patent/ES2197875T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-13 BR BRPI0012427-3A patent/BR0012427B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-07-13 CN CNB008102996A patent/CN1156447C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-13 CZ CZ20020166A patent/CZ300095B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-07-13 DE DE60002727T patent/DE60002727T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-13 PL PL352475A patent/PL198516B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-07-13 SK SK45-2002A patent/SK285322B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-07-13 WO PCT/HU2000/000079 patent/WO2001005759A2/en active IP Right Grant
- 2000-07-13 HR HR20020140A patent/HRP20020140B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-07-13 MX MXPA01013343A patent/MXPA01013343A/es active IP Right Grant
- 2000-07-13 CA CA002378082A patent/CA2378082C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-13 US US10/030,649 patent/US6541643B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-13 AU AU63082/00A patent/AU6308200A/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997015556A1 (fr) * | 1995-10-24 | 1997-05-01 | Sanofi | Derives 3-spiro-indolin-2-one comme ligands des recepteurs de la vasopressine et/ou de l'ocytocine |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HRP20020140B1 (hr) | 2010-09-30 |
| CZ2002166A3 (cs) | 2002-11-13 |
| HUP9902377A3 (en) | 2002-11-28 |
| BR0012427B1 (pt) | 2011-05-17 |
| DE60002727D1 (de) | 2003-06-18 |
| SK285322B6 (sk) | 2006-11-03 |
| CN1360575A (zh) | 2002-07-24 |
| CN1156447C (zh) | 2004-07-07 |
| PL352475A1 (en) | 2003-08-25 |
| WO2001005759A2 (en) | 2001-01-25 |
| HUP9902377A2 (hu) | 2001-05-28 |
| MXPA01013343A (es) | 2002-08-20 |
| DE60002727T2 (de) | 2004-01-29 |
| SK452002A3 (en) | 2003-10-07 |
| EP1200403B1 (en) | 2003-05-14 |
| HU225703B1 (en) | 2007-06-28 |
| EP1200403A2 (en) | 2002-05-02 |
| HU9902377D0 (en) | 1999-10-28 |
| US6541643B1 (en) | 2003-04-01 |
| PL198516B1 (pl) | 2008-06-30 |
| HRP20020140A2 (en) | 2003-12-31 |
| BR0012427A (pt) | 2002-03-26 |
| ATE240296T1 (de) | 2003-05-15 |
| CA2378082A1 (en) | 2001-01-25 |
| AU6308200A (en) | 2001-02-05 |
| ES2197875T3 (es) | 2004-01-16 |
| WO2001005759A3 (en) | 2001-07-19 |
| CA2378082C (en) | 2007-12-04 |
| JP2003505370A (ja) | 2003-02-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4613610A (en) | Cholesterol biosynthesis inhibiting pyrazole analogs of mevalonolactone and its derivatives | |
| EP0302788A1 (fr) | Dérivés de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b]indole, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| SU1014471A3 (ru) | Способ получени производных 3,4,5-тригидроксипиперидина | |
| Datta et al. | Stereoselective total synthesis of (−)-deoxoprosophylline | |
| US4851427A (en) | Pyrrole analogs of mevalonolactone, derivatives thereof and pharmaceutical use | |
| SK227192A3 (en) | Cyclohexane a tetrahydropyrane derivatives, methods of their production and pharmaceutical agent containing it | |
| CZ2001434A3 (cs) | Způsob výroby chinolizin-3-onových derivátů | |
| CZ300095B6 (cs) | Zpusob prípravy derivátu spiro[cis-4-(beta-hydroxyethoxy)cyklohexan[3H]indol]-2´[1´H]onu | |
| US5347039A (en) | Process for the preparation of derivatives of 3,5-dihydroxypentanoic acid | |
| HU180358B (en) | Process for producing substituted cyclopropane derivatives | |
| FR2845996A1 (fr) | Nouveaux derives de[3,4-a:3,4-c]carbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0141686B1 (fr) | Dérivés de l'indole, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| BE1006226A3 (fr) | Derives de la benzofuranylimidazole, leur procede de preparation ainsi qu'une composition therapeutique les contenant. | |
| GB2125041A (en) | Ergot alkaloids | |
| Dzurilla et al. | Synthesis and antifungal activity of new indolylthiazinone derivatives | |
| HUP0201558A2 (en) | Process for the preparation of spiro-[cis-4-(betha-hydroxyethyloxy)cyclohexane-(3h)indol]-2'(1'h)-one derivatives | |
| FR2702211A1 (fr) | Nouveaux dérivés de la phénoxy-2 éthylamine, leur préparation et leur application en thérapeutique. | |
| FR2660310A1 (fr) | Nouveaux derives de la 4h-pyrrolo[1,2a] thieno[2,3-f] diazepine[1,4], leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. | |
| EP0419297A1 (fr) | Nouveau procédé de séparation d'isomères optiques des dérivés de la dihydro-1,4 pyridine | |
| CA1194028A (en) | Dibenz¬cd,f|indole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CZ333298A3 (cs) | Způsob výroby inhibitorů fosfodiesterázy IV | |
| US4973704A (en) | Pyrrolyl intermediates in the synthesis of pyrrole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof | |
| Koulocheri et al. | 1, 4‐Reductive Addition of Hydrazoic Acid to γ‐Oxo‐α, β‐unsaturated δ‐Lactones and‐Lactams: A Convenient Route to α‐Amino‐γ‐oxo‐α, β‐unsaturated δ‐Lactones and‐Lactams | |
| FI91148C (fi) | Alkyyli-3-alkoksikarbonyyli-2-pyrrolidinylideenikarboksylaatteja ja menetelmä niiden valmistamiseksi | |
| EP0161235A2 (fr) | Nouveaux dérivés de thiénopyridinone, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110713 |