CZ200081A3 - Nový přípravek - Google Patents

Abstract

Farmaceutický přípravek obsahující SSRI ve formě s rychlým uvolňováníma beta-blokátor ve formě se zpožděným uvolňováním.

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká nových formulací selektivních inhibitorů zpětného příjmu serotoninu (SSRI). Předložený vynález obzvláště poskytuje formulace, které potencují terapeutickou aktivitu SSRI a které obzvláště zlepšují nástup terapeutického účinku.

Dosavadní stav techniky

Artigas a kol. (Arch. Gen. Psychiatry, 51, 248 - 251 (březen 1994)) sdělil, že podávání pindololu (2,5 mg

3-krát denně) během léčení SSRI paroxetinem (20 mg 1-krát denně) zmírnilo depresi u pacientů, kterým předtím léčba paroxetinem nepřinášela žádný užitek.

Následně bylo navrženo v EP-A 0 714 663, že účinek SSRI citalopramu, fluvoxaminu a paroxetinu může být potencován společným podáváním v jistých kombinacích, mezi jinými s pindololem, penbutololem, propranololem a tertalololem a jinými sloučeninami, o nichž je známo, že jsou antagonisty serotoninového receptoru IA, ovšem s vyloučením kombinace paroxetin-pindolol.

Problém s jakýmkoli režimem společného podávání spočívá v zajištění pacientovy compliance, obzvláště v takovém režimu, jaký navrhl Artigas, který zahrnuje užívání léčiva při 3-krát ve vhodnou dobu za den (s předpokladem, že dávka paroxetinu a první dávka pindololu jsou užity současně).

· • »

• · · 4 · ·· 44 • * · 4 « 4 4 9

9 6 4 • 4 4 4

9 4 9

Podstata vynálezu

Předložený vynález má za cíl překonat problémy spojené se současným podáváním SSRI a potencujících sloučenin.

Ve svém nej širším aspektu poskytuje předložený vynález SSRI přípravek zahrnující SSRI ve formě s rychlým uvoňováním a beta-blokátor ve formě se zpožděným uvolňováním. Přípravek je příhodně ve formě tablety nebo kapsle.

Obvyklými SSRI používanými v tomto vynálezu jsou paroxetin, fluvoxamin, citalopram a sertralin. Výhodným SSRI je paroxetin. Výhodně je současně podávaným beta-blokátorem pindolol.

Výhodnou kombinací SSRI a beta-blokátoru je paroxetin a pindolol. Výhodně tableta nebo kapsle obsahuje 20 mg paroxetinu ve formě s okamžitým uvolňováním a 7,5 mg pidololu ve formě se zpožděným uvolňováním.

Obvykle je forma se zpožděným uvolňováním beta-blokátoru poskytnuta, aby se kontinuálně za období 12 až 16 hodin uvolnil ekvivalent dávky podávané ve 3 podáních za den. Alternativně může být dávka uvolněna ve 3 oddělených vlnách.

Je-li SSRI kombinován s beta-blokátorem ve formulaci s kontinuálním uvolňováním, potom je přípravek podle předloženého vynálezu výhodně předložen jako dvouvrstevná tableta, ve které jedna vrstva obsahuje SSRI v běžné formulaci s rychlým uvolňováním a druhá vrstva • 9

- 3 obsahuje beta-blokátor ve formulaci se zpožděným uvolňováním.

• * * 9 9 9 9

9999 99 99 9 • · 9 9 9 9 <* 9 9 9 9

Zpožděného uvolňování lze dosáhnout formulací beta-blokátoru s jakoukoli obvyklou pomocnou látkou pro zpomalené uvolňování nebo mícháním pomocných látek, které neinteragují s beta-blokátorem nebo SSRI.

Vhodně jsou vlastnosti zpožděného uvolňování poskytnuty začleněním beta-blokátoru do pomocné látky, která v žaludeční šťávě botná, přičemž obvykle vytváří gel, který se rozpouští a/nebo je abradován při průchodu tablety pacientovým střevem, přičemž uvolňuje aktivní složku. Rychlost uvolňování může být ovládána běžným způsobem změnami molekulární hmotnosti pomocné látky a/nebo formulováním primární pomocné látky spolu s materiály, které se rozpouštějí nebo desintegrují odlišnou rychlostí než primární pomocná látka, aby se vytvořily mikropóry v nabotnalé nebo zgelovatělé pomocné látce.

Vhodné primární pomocné látky mohou být zvoleny z botnavých vázacích látek, jako je methylcelulóza například jak je prodávána pod ochrannou známkou Methocel K4M a E5, ethylcelulóza, polyakryíová kyselina například jak je prodávána pod ochrannou známkou Carbopol 97 4P, estery kyseliny polyakrylové například jak jsou prodávány pod ochrannou známkou Eudragit L30D a RS30D, xanthanová guma a škrob.

Uvolňovací profil primární pomocné látky se může měnit inkorporací plnidel a desintegrantů, jako je laktóza, obzvláště monohydrát laktózy, mikrokrystalická celulóza například jak je prodávána pod ochrannou známkou

4

- 4 Avicel pHlO2, síran vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý například jak je prodáván pod ochrannou známkou Encompress, polyvinylpyrrolidon například jak je prodáván pod ochrannou známkou Povidone 30, hydrogenované rostlinné oleje například jak jsou prodávány pod ochrannou známkou Lubritab.

44444 4 4

Běžné tabletovací pomocné látky mohou být také zahrnuty k nápomoci při výrobě tablety, například jskou jsou lisovací lubrikanty atd., jako je stearat hořečnatý, glycerylbehenat například jak je prodáván pod ochrannou známkou Compritol 888.

Alternativně může být přípravkem kapslové balení obsahující potahované pelety beta-blokátoru, které je směsí potahovaných pelet, které mají různé časy rozpouštění, dispergovaných v práškové formulaci SSRI, to všechno obsaženo uvnitř rozpustné kapsle.

Vhodně je potahem pelet beta-blokátoru materiál, který je odolný vůči žaludečním šťávám, ale rozpouští se například ve střevě. Časy rozpouštění se mohou měnit změnou tloušťky potahu. Výhodně jsou potahované pelety smíchány tak, aby poskytly v podstatě kontinuální uvolňování pindololu, ale pokud je to žádoucí, mohou být pelety směsí 3 potahových tloušťek tak, aby během dávkovači periody, jako je 12 až 14 hodin, byl pindolol uvolněn ve 3 vlnách. Prášková formulace SSRI může být připravena smícháním SSRI s běžnými pomocnými látkami. Rozpustné kapsle, které mají obsahovat kombinaci aktivních složek mohou být obvykle vyrobeny ze želatiny.

Obvyklé formulace se zpožděným uvolňováním výše

· • 9 ·

9 9 9 9

C. 9

9

9 · zmíněného typu hydrofilní matrix a typu vnitřního potahování, které mohou být použity v tomto vynálezu, jsou zveřejněny ve standardních učebnicích týkajících se tohoto předmětu.

Bylo nalezeno, že vhodný profil uvolňování pro klinické využití se získá, když přípravek se zpožděným uvolňováním s beta-blokátorem má profil uvolňování měřen in vitro v kyselině/pufru, který má čas rozpouštění T_50% 1,73 hodiny, čas rozpouštění T_90% 8,45 hodiny a T_100S 14 hodin.

V souladu s tím poskytuje výhodné ztělesnění vynálezu přípravek obsahující SSRI a beta-blokátor, ve kterém je beta-blokátor ve formě se zpožděným uvolňováním, která má profil uvolňování in vitro, ve kterém je čas rozpouštění T_50% 1,73 hodiny +20%, T_90% 8,45 hodiny +20% a T_100% je 14 hodin +20%.

Výhodně SSRI je hydrochlorid paroxetinu, nejvýhodněji v dávce 20 mg, a beta-blokátorem je pindolol, nejvýhodněji v dávce 7,5 mg.

Pindolol se typicky používá jako komerčně dostupný racemát. Jeho aktivní isomery mohou však být použity v dávce upravené na bioekvivalenci stanovené dávky racemátu.

Terapeutická použití přípravků podle tohoto vynálezu, obzvláště přípravků hydrochloridu paroxetinu a pindololu, zahrnují léčení alkoholismu, úzkosti, deprese, obsedantní kompulsivní poruchy (OCD), panické poruchy, chronické bolesti, obesity, senilní demence, migrény,

4 4 999 44 4 4 ··*♦ 9 · · ·«··

4 4 4 9 4 4 9 4 4 4

9 444 4444449 99 9

4 4 4 9 4 9 9 9 9

44444 44 φ 44 44 bulimie, anorexie, sociální fóbie, premenstruačního syndromu (PMS), depresi dospívajících, trichotillomanie, dysthymie a zneužívání návykových látek, dále označovaných jako poruchy.

V souladu s tím poskytuje předložený vynález také:

použití SSRI a beta-blokátoru ve formě se zpožděným uvolňováním k výrobě tablety nebo kapsle pro léčení nebo profylaxi poruch u lidí a zvířat a způsob léčení nebo profylaxe poruch, který zahrnuje podávání tablety nebo kapsle obsahující SSRI a betablokátoru ve formě se zpožděným uvolňováním osobě nebo zvířeti, který to potřebuje.

Při použití a způsobu podle tohoto vynálezu je tableta nebo kapsle výhodně přípravkem podle tohoto vynálezu, který má s výhodou vlastnosti označené výše.

Příklady provedení vynálezu

Vynález je ilustrován následujícím příkladem:

Příklad 1

Dvouvrstevné tablety paroxetinu a pindololu se zpožděným uvolňováním se připraví podle následujícího postupu.

Pindololová složka

Forma pindololu se zpožděným uvolňováním

• · φ φ · · φφ φφ • β φ · <·, φ φ · • · ♦ · φ φ · · φ φ φ φ φ založená na hydrofilní matrix s rozpustným plnidlem/desintegrantem, aby se zvýšila poréznost matrix, která byla hydratována, se připraví rychlosmykovou granulací směsi za vlhka:

pindololová báze 7,5 dílů hmotnostních methylcelulóza (Methocel K4M) 35 dílů hmotnostních laktóza, monohydrát 25 dílů hmotnostních mikrokrystalická celulóza (Avicel pH102) 32 dílů hmotnostních

Po vysušení a prosátí se mícháním v bubnové míchačce zapracuje 0,5 dílu hmotnostního glycerylbehenatu (Compritol 888) jako mazadla.

Paroxetinová složka

Formulace paroxetinu s okamžitým uvolňováním se připraví smícháním 20 dílů hmotnostních hydrochloridu paroxetinu a 80 dílů hmotnostních běžných pomocných látek.

Tabletování lOOmg množství formulace pindololu se zpožděným uvolňováním se na prvním plnicím místě vloží do tabletovací matrice v rotační tabletovací desce. Po předběžném lehkém stlačení, aby se prášková formulace umístila do tabletovací matrice, se deska otočí k druhému plnicímu místu, kde se na vršek formulace se zpožděným uvolňováním vloží 152 mg paroxetinové formulace. Dvouvrstevná směs v tabletovací matrici se potom slisuje plným tlakem, aby se připravily tablety o hmotnosti 252 mg obsahující 20 mg hydrochloridu paroxetinu a 7,5 mg pindololu ve formě se • · • · · ···· · ·

- 8 - .....

zpožděným uvolňováním, přičemž každá aktivní složka je v oddělené vrstvě dvouvrstevné tablety.

Claims (13)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje SSRI ve formě s rychlým uvolňováním a beta-biokátor ve formě se zpožděným uvolňováním.
2. 2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se t i m, že má formu dvouvrstevné tablety, ve které jedna vrstva obsahuje SSRI ve formulaci s rychlým uvolňováním a druhá vrstva obsahuje beta-blokátor ve formulaci se zpožděným uvolňováním.
3. 3. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se t i m, že má formu kapsle, která obsahuje směs SSRI ve formulaci s rychlým uvolňováním a beta-blokátor ve formulaci se zpožděným uvolňováním.
4. 4. Farmaceutický přípravek podle některého z nároků 1 až

   3, vyznačující se tím, že beta-blokátor je ve formě se zpožděným uvolňováním, která má profil uvolňování in vitro, ve kterém je T_50% 1,73 hodiny +20%, T_90%

   8,45 hodiny +20% a T_100% je 14 hodin +20%.
5. 5. Farmaceutický přípravek podle některého z nároků 1 až

   4, vyznačující se tím, že SSRI je paroxetin nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát.
6. 6. Farmaceutický přípravek podle nároku 5, vyznačující se tím, že paroxetin je ve formě hydrochloridu .
7. 7. Farmaceutický přípravek podle některého z nároků 1 až

   6, vyznačující se tím, že beta-blokátorem je pindolol.
8. 8. Faramceutický přípravek podle nároku 7, vyznač u• · . 10 - ··· ·· ..

   jící se tím, že pindolol je přítomen ve formě racemátu.
9. 9. Farmaceutický přípravek podle nároku 8, vyznačující se tím, že obsahuje 20 mg hydrochloridu paroxetinu a 7,5 mg pindololu jako racemátu.
10. 10. Faramceutický přípravek podle nároku 7, vyznačující se tím, že pindolol je přítomen jako aktivní isomer.
11. 11. Způsob léčení alkoholismu, úzkosti, deprese, obsedantní kompulsivní poruchy (OCD), panické poruchy, chronické bolesti, obesity, senilní demence, migrény, bulimie, anorexie, sociální fóbie, premenstruačního syndromu (PMS), depresi dospívajících, trichotillomanie, dysthymie a zneužívání návykových látek, vy z n a č ující se tím, že zahrnuje podávání účinného nebo profylaktického množství farmaceutického přípravku, podle nároku 1, podle některého z nároků 1 až 10, postiženému, který to potřebuje.
12. 12. Použití farmaceutického přípravku, podle některého z nároků 1 až 10, k výrobě léčiva pro léčení nebo prevenci alkoholismu, úzkosti, deprese, obsedantní kompulsivní poruchy (OCD), panické poruchy, chronické bolesti, obesity, senilní demence, migrény, bulimie, anorexie, sociální fóbie, premenstruačního syndromu (PMS), depresi dospívajících, trichotillomanie, dysthymie a zneužívání návykových látek.
13. 13. Farmaceutický přípravek, podle některého z nároků 1 až 10, pro použití při léčení nebo prevenci alkoholismu, úzkosti, deprese, obsedantní kompulsivní poruchy (OCD), panické poruchy, chronické bolesti, obesity, senilní

    - 11 ·· · ·· 99 • · 9 9·· • 9 9 · 99 9 • 9999 99 99 9 • · 9 9 9 9

    99 9 9*99 demence, migrény, premenstruačního trichotillomanie, bulimie, anorexie, sociální fóbie, syndromu (PMS), deprese dospívajících, dysthymie a zneužívání návykových látek.