CZ20004735A3 - Antitrombotické látky - Google Patents
Antitrombotické látky Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20004735A3 CZ20004735A3 CZ20004735A CZ20004735A CZ20004735A3 CZ 20004735 A3 CZ20004735 A3 CZ 20004735A3 CZ 20004735 A CZ20004735 A CZ 20004735A CZ 20004735 A CZ20004735 A CZ 20004735A CZ 20004735 A3 CZ20004735 A3 CZ 20004735A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- compounds
- group
- compound according
- Prior art date
Links
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 title abstract description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 title description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 77
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 claims abstract description 17
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims abstract description 16
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims abstract description 16
- -1 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 4
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical group C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 125000001483 monosaccharide substituent group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 16
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 claims description 9
- 230000001858 anti-Xa Effects 0.000 claims description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 claims description 2
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 17
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- FYGDTMLNYKFZSV-BYLHFPJWSA-N β-1,4-galactotrioside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@@H](O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-BYLHFPJWSA-N 0.000 description 9
- DBTMGCOVALSLOR-UHFFFAOYSA-N 32-alpha-galactosyl-3-alpha-galactosyl-galactose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(CO)OC(O)C2O)O)OC(CO)C1O DBTMGCOVALSLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RXVWSYJTUUKTEA-UHFFFAOYSA-N D-maltotriose Natural products OC1C(O)C(OC(C(O)CO)C(O)C(O)C=O)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 RXVWSYJTUUKTEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 8
- 108010080798 N(alpha)-(2-naphthylsulfonylglycyl)-4-amidinophenylalanine piperidide Proteins 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N mannotriose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)C(O)C1O FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 6
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-M dibenzyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)([O-])OCC1=CC=CC=C1 HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- HXFZLXXCFVSZAA-INIZCTEOSA-N (2R)-2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)-3-(pyridin-2-yldisulfanyl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NS(=O)(=O)C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)SSC1=CC=CC=N1 HXFZLXXCFVSZAA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 4
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 4
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 3
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Inorganic materials [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- QAINHNNAIDVCEZ-NRFANRHFSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-[(4-methoxyphenyl)-diphenylmethyl]sulfanylpropanoate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(SC[C@H]([NH3+])C([O-])=O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QAINHNNAIDVCEZ-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004211 Platelet factor 4 Human genes 0.000 description 2
- 108090000778 Platelet factor 4 Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 101100073357 Streptomyces halstedii sch2 gene Proteins 0.000 description 2
- 239000012505 Superdex™ Substances 0.000 description 2
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N aldrithiol Chemical compound C=1C=CC=NC=1SSC1=CC=CC=N1 HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 2
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 2
- 238000010549 co-Evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 2
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 2
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- YYHPEVZFVMVUNJ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.CCN(CC)CC YYHPEVZFVMVUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 2
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 2
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 2
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQWBEDSJTMWJAE-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-[(2-iodoacetyl)amino]benzoate Chemical compound C1=CC(NC(=O)CI)=CC=C1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O BQWBEDSJTMWJAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical class NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 description 1
- MVTHUEOHHHQQKY-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-(diaminomethylideneamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound NC(N)=N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MVTHUEOHHHQQKY-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 1
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229940123900 Direct thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012901 Milli-Q water Substances 0.000 description 1
- 101100170604 Mus musculus Dmap1 gene Proteins 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 1
- 102400000827 Saposin-D Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N Trichloroacetonitrile Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C#N DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- CYAYKKUWALRRPA-RGDJUOJXSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-bromooxan-2-yl]methyl acetate Chemical group CC(=O)OC[C@H]1O[C@H](Br)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O CYAYKKUWALRRPA-RGDJUOJXSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- YFHNDHXQDJQEEE-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrazine Chemical compound NN.CC(O)=O YFHNDHXQDJQEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical group 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical group NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N benzyl (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 150000001944 cysteine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-O dicyclohexylazanium Chemical compound C1CCCCC1[NH2+]C1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 229940125436 dual inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N hexaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCOCCO IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical group 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C21 OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000006225 natural substrate Substances 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 101800002712 p27 Proteins 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000003331 prothrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 description 1
- 201000005060 thrombophlebitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVBGNFCMKJOFIN-UHFFFAOYSA-N triethylammonium acetate Chemical compound CC(O)=O.CCN(CC)CC AVBGNFCMKJOFIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
- C07H3/06—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/14—Peptides containing saccharide radicals; Derivatives thereof, e.g. bleomycin, phleomycin, muramylpeptides or vancomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K9/001—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových antitrombotických látek, způsobu jejich výroby, farmaceutických prostředků s obsahem těchto sloučenin jako účinných látek a použití těchto sloučenin pro výrobu farmaceutických výrobků.
Dosavadní stav techniky
Serinové proteázy jsou enzymy, které mají důležitou úlohu v kaskádě srážení krve. Členy této skupiny proteáz jsou například thrombin, trypsin, faktory Vila, IXa, Xa, Xla, XIla, a protein C.
Thrombin je konečným enzymem s funkcí serinové proteázy v koagulační kaskádě. Hlavní funkce thrombinu je štěpení fibrinogenu za vytvoření fibrinových monomerů, které se zesíťují za vytvoření nerozpustného gelu. Navíc řídí thrombin svou vlastní produkci aktivací faktorů V a Vlil v dřívějších fázích kaskády. Jeho působení je také důležité na buněčné úrovni, kde působí na specifické receptory a dochází tak k agregaci destiček, aktivaci endotheliálních buněk a proliferací fibroblastů. Thrombin má klíčovou řídící úlohu při hemostázi a tvorbě trombu. Protože inhibitory thrombinu mohou mít celou řadu terapeutických použití, v této oblasti se provádí intenzivní výzkum.
Další důležitá serinové proteáza, faktor Xa, katalyzuje přeměnu prothrombinu na thrombin.
Při vývoji syntetických inhibitorů serinových proteáz a zvláště thrombinu je jednou z klíčových struktur benzamidinová skupina. Napodobuje protonovaný postranní řetězec bazických aminokyselin Arg a Lys přirozených substrátů. Sloučeniny obsahující tuto skupinu • · · · byly důkladně a opakovaně studovány. Velmi účinným zástupcem tohoto typu inhibitorů thrombinu je derivát ‘aminokyseliny Na-(2-naftylsulfonyl)-glycyl-4-amidinofenylalaninpiperidin (NAPAP) (Stůrzebecher, J. a další, Thromb. Res. 29, 635 - 642, 1983). Sloučenina NAPAP však má nevhodný profil z terapeutického hlediska: tato sloučenina má například nízkou specificitu pro thrombin a je obtížně rozpustná. Dále byly připraveny deriváty NAPAP, jako jsou N-alkylsubstituované deriváty popisované v EP 0,236,163 nebo glykopeptidové deriváty popsané v EP 0,558,961, Proč. Am. Pept. Symp, 13th (60LXAW); 94; str. 643 - 5 (Stůber, W. a další, Pept. Chem. Struct. Biol.), Proč. Int. Symp. Controlled Release Bioact. Mater. (PCRMEY, 10220178); 94; díl 21 st; str. 712 - 12 (Walter, E. a další), a EP 0,513,543. I když tyto derivatizače mohly vést ke zlepšením farmakologického profilu ve srovnání s NAPAP, všechny tyto sloučeniny odvozené od NAPAP jsou stále účinné pouze jako přímé inhibitory thrombinu a mají omezený poločas v plazmě a rychle se vylučují (jejich antithrombinové účinky tedy trvají pouze po krátkou dobu).
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce (I) Z
I
Q
R1 je skupina fenyl, naftyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, (iso)chinolinyl, tetrahydro(iso)chinolinyl, 3,4-dihydro-1 H-isochinolinyl, chromanyl nebo • « ·· ···· · · ··· kafr, kde tyto skupiny mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny (1 -8C)álkyl nebo (1-8C)alkoxy; R2 a R3 jsou nezávisle H nebo (1 -8C)alkyl;
R4 je (1-8C)alkyl nebo (3-8C)cykloalkyl; nebo
R3 a R4 spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, znamenají nearomatický 4 až 8 členný kruh popřípadě obsahující další heteroatom, kde tento kruh je popřípadě substituovaný skupinami (18C)alkyl nebo SO2-(1 -8C)alkyl;
Q je mezerníková skupina (spacer) o délce řetězce 10 až 70 atomů; a
Z je záporně nabitý oligosacharidový zbytek obsahující dvě až šest monosacharidových jednotek, přičemž náboj je kompenzován kladně nabitými protiionty;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo prekurzor, jsou silné a vysoce univerzální antitrombotické látky. Sloučeniny podle vynálezu mají antithrombinovou aktivitu, avšak struktura těchto sloučenin může být selektivně modifikována, takže mohou mít vyladitelný směsný profil jak nezprostředkované, přímé antithrombinové aktivity (faktor lla), tak i aktivitu anti-Xa zprostředkovanou antithrombinem III (ΑΤ-III). Sloučeniny podle vynálezu jsou tedy duální inhibitory. Sloučeniny podle vynálezu mají dlouhý poločas v plasmě a v důsledku toho vykazují prodlouženou antithrombinovou aktivitu ve srovnání s NAPAP nebo jeho deriváty popisovanými výše. Navíc mohou sloučeniny podle vynálezu uniknout neutralizačnímu působení destičkového faktoru 4 (PF4). Výhodným aspektem sloučenin podle předkládaného vynálezu je také nízká toxicita.
Další typ duálních inhibitorů se popisuje v EP 0,649,854. Na rozdíl od sloučenin podle předkládaného vynálezu vykazují konjugované sacharidové sloučeniny popisované v tomto dokumentu nepřímou, ΑΤ-III zprostředkovanou antithrombinovou aktivitu, navíc
k AT-III zprostředkované anti-Xa aktivitě.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou použitelné pro léčení a prevenci thrombinem zprostředkovaných a s thrombinem souvisejících onemocnění. Sem patří celá řada trombotických a protrombotických stavů, při kterých je aktivována koagulační kaaskáda, a které zahrnují bez omezení trombózu hlubokých žil, plicní embólii, tromboflebitidu, arteriální uzávěr způsobený trombózou nebo embólií, znovuuzavření arterií v průběhu nebo po angioplastice nebo trombolýze, restenóza po cévní chirurgii nebo invazivních kardiologických postupech, pooperační žifní trombóza nebo embólie, akutní nebo chronická ateroskleróza, mrtvice, infarkt myokardu, rakovina a metastázy a neurodegenerativní onemocnění. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také použity jako antikoagulační látky v obvodech pro mimotělní krevní oběh, tak jak je třeba při dialýze a chirurgických zákrocích. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také použity jako antikoagulanty in vitro.
Směsný profil sloučenin podle vynálezu může být vyladěn změnou povahy oligosacharidového zbytku Z a délkou mezerníkové skupiny Q. Tím je možné získat řadu profilů.
Ve sloučeninách podle předkládaného vynálezu může být použit jakýkoli negativně nabitý oligosacharidový zbytek s 2 až 6 sacharidovými jednotkami. Vhodné sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny, ve kterých Z je sulfatovaný nebo fosforylovaný oligosacharidový zbytek. Oligosacharidový zbytek Z je s výhodou odvozen z oligosacharidu, který má sám o sobě anti-Xa aktivitu zprostředkovanou AT-III, jako jsou sacharidy popisované v EP 0,454,220 a EP 0,529,715. Zvláště výhodné oligosacharidové zbytky jsou pentasacharidové zbytky. Skupina Z má nejvýhodněji vzorec (II)
Další výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny vzorce (I), kde skupina R1 je fenyl, 4-methoxy-2,3,6-trimethylfenyl nebo naftyl. Ve výhodných sloučeninách znamená NR3R4 piperidinylovou skupinu. Skupina R2 je s výhodou H.
Chemická struktura mezerníkové skupiny má pro antitrombotickou aktivitu sloučenin podle vynálezu malý nebo žádný význam, nemusí však být zcela rigidní. Mezi dalšími skupinami jsou výhodnější vysoce pružné mezerníkové skupiny.
Navíc jsou některé mezerníkové skupiny vhodnější než jiné ze syntetických důvodů.
Vhodné mezerníkové skupiny, které mohou být snadno použity, mají například vzorec (III):
-[(CH2)2O]m-[(CH2)n-NR3-C(O)]p-W-(CH2)s- (III), kde
W je -[1,4-fenylen-NR3-C(O)jq-(CH2)r-Snebo
-(CH2)t-S-(CH2)u-[O(CH2)2]v-O-(CH2)w-C(O)-NR3-; a
R3 znamená nezávisle H nebo (1-8C)alkyl;
m = 1 až 12; n = 1 až 8; p = 0 až 4; q = 0 nebo 1; r = 1 až 8; s = až 8; t = 1 až 8; u = 1 až 8; v = 1 až 12; w = 1 až 8; celkový počet atomů je 10 až 70; a skupina -[(CH2)2O]m- je koncová skupina, prostřednictvím které je skupina Q navázána na Z. Výhodné mezerníkové skupiny jsou následující:
• · ·· ···· • · · « · • « · · · · ·
-[(CH2)2O]5-(CH2)2-NH-C(O)-CH2-S-CH2-;
-[(CH2)2O]5-(CH2)2-NH-C(O)-CH2-S-(CH2)2-[O(éH2)2]3-O-CH2-C(O)-NH-(CH2)4-; a
-[(CH2)2O]3-(CH2)2-NH-C(O)-1,4-fenylen-NH-C(O)-CH2-S-CH2-.
Při popisu sloučenin vzorce (I) se používají následující definice:
Termín (1-8C)alkyl znamená rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, terc-butyl, hexyl a oktyl. Výhodné alkylové skupiny jsou methyl a ethyl.
Termín (1-8C)alkoxy znamená alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, přičemž alkylová skupina má stejný význam jak bylo definováno výše. Výhodnou alkoxylovou skupinou je skupina methoxy.
Termín (3-8C)cykloalkyl znamená cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomyuhlíku, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyi, cykloheptyl nebo cyklooktyl. Výhodné cykloalkylové skupiny jsou cyklopentyl a cyklohexyi.
Délka mezerníkové skupiny je počet atomů mezerníkové skupiny počítaný podél nejkratšího řetězce mezi skupinou Z a peptidovou částí molekuly, přičemž se nepočítá atom kyslíku oligosacharidu Z, který je navázán na mezerníkovou skupinu.
Termín „prekurzor“ znamená sloučeninu podle vynálezu, ve které je aminová skupina amidinové části chráněná, například skupinou hydroxy nebo (1-6C)alkoxykarbonyl.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se připravují derivatizací NAPAP (nebo analogu NAPAP) v poloze glycinu cysteinem nebo lysinem sw použitím způsobů obecně známých v oboru, přičemž sloučenina je potom (a) navázána na zbytek oligosacharidové mezerníkové skupiny, nebo (b) je navázána na mezerníkovou skupinu, která je potom derivatizována thiolovou skupinou a potom navázána • · na oligosacharidový zbytek. K tomuto účelu může být použit jakýkoli vhodný oligosacharid, například oligosacharidy známé z literatury (například z EP 0,454,220 a EP 0,529,715, avšak bez omezení na tyto zdroje) nebo komerčně dostupné oligosacharidy. Oligosacharidy mohou být ve vhodnou dobu fosforylovány způsoby, které jsou například popsány v Buijsman, R. a další (Abstracts of papers, 9th European Karbohydrate Symposium Utrecht 1997, Abstract A150). Vazba mezerníkové skupiny na oligosacharid může být provedena například metodami popsanými v EP 0,649,854.
Vazba peptidu, procedurální krok ve výše popsaném způsobu výroby sloučenin podle vynálezu, může být prováděna metodami běžně známými v oboru pro vazbu - nebo kondenzaci - peptidových frgmentů, jako je azidová metoda, metoda využívající směsného anhydridu, metoda aktivovaného esteru nebo s výhodou karbodiimidová metoda, zvláště s přídavkem katalytických a racemizaci potlačujících sloučenin jako je N-hydroxysukcinimid a Nhydroxybenzotriazol. Přehled se uvádí v publikaci The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology, díl 3, E. Gross a J. Meienhofer, ed. (Academie Press, New York, 1981).
Aminové funkční skupiny přítomné ve sloučeninách mohou být v průběhu syntézy chráněny N-ochrannou skupinou, která znamená skupinu běžně používanou v chemii peptidů pro ochranu aaminoskupiny, jako je například skupina terc-butyloxykarbonyl (Boc), skupina benzyloxykarbonyl (Z), skupina 9-fluorenylmethyloxykarbonyl (Fmoc), nebo ftaloylová skupina (Phth). Ochranné skupiny mohou být odstraňovány různými způsoby v závislosti na povaze těchto ochranných skupin. Odstraňování ochranných skupin obvykle probíhá za kyselých podmínek a v přítomnosti vychytávajících látek. Přehled ochranných skupin aminoskupin a způsobů jejich odstraňování se uvádí ve výše zmíněné publikaci The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology, díl 3.
V » * w » _ g _ ······ ····· · ·
Sloučeniny podle vynálezu, které se mohou vyskytovat ve formě volné báze, mohou být z reakční směsi izolovány ve formě farmaceuticky přijatelné soli. Farmaceuticky přijatelné soli mohou být také získány působením organické nebo anorganické kyseliny, jako je HCI, HBr, Hl, H2SO4, H3PO4, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina glykolová, kyselina maleinová, kyselina malonová, kyselina methansulfonová, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina askorbová apod. na volnou bázi vzorce (I).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu obsahují chirální atomy uhlíku a mohou být proto získány ve formě čistého enantiomerů nebo jako směs enantiomerů jak je v oboru známo, například krystalizaci solí, které se získávají z opticky aktivních kyselin a racemické směsi, nebo chromatograficky s použitím chirálních kolon. Pro diastereomery mohou být použity kolony s normální nebo reverzní fází.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány enterálně nebo parenterálně. Přesné dávky a dávkovači režim těchto sloučenin a prostředků s jejich obsahem budou nutně záviset na potřebách jednotlivce, kterému se léčivo podává, stupně postižení nebo potřebě a úsudku ošetřujícího lékaře. Obecně vyžaduje parenterální podávání nižší dávky než jiné způsoby podávání, které jsou závislejší na absorpci. Denní dávky jsou pro člověka s výhodou 0,001 až 100 mg na kg tělesné hmotnosti, výhodněji 0,01 až 10 mg na kg tělesné hmotnosti.
Farmaceutický prostředek vyráběný s použitím sloučenin podle vynálezu může být také použit jako adjuvans v akutní antikoagulační terapii. V takovém případě se farmaceutický prostředek podává s dalšími sloučeninami použitelnými pro léčení těchto stavů onemocnění.
Ve směsi s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, např.
- 9 • · · · jak se popisuje ve standardní publikaci Gennaro a další, Remingtonů Pharmaceutical Sciences, (18, vyd., Mack Publishing Company, 1990, viz zvláště část 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture) mohou být sloučeniny podle vynálezu lisovány do pevných dávkovačích jednotek jako jsou pilulky, tablety, nebo mohou být zpracovány na kapsle nebo čípky. Pomocí farmaceuticky přijatelných kapalin mohou být tyto sloučeniny používány také ve formě roztoku, suspenze, emulze, například pro použití ve formě injekčního preparátu, nebo ve formě spreje, například pro použití jako nosního spreje.
Pro výrobu dávkovačích jednotek, například tablet, se předpokládá použití běžných aditivjako jsou plniva, barviva, polymemí pojivá apod. Obecně lze použít jakéhokoli farmaceuticky přijatelného aditiva, které neinterferuje s funkcí aktivních sloučenin.
Mezi vhodné nosiče použitelné pro tyto prostředky patří laktóza, škrob, deriváty celulózy apod., nebo jejich směsi, použité ve vhodných množstvích.
Vynález je dále ilustrován následujícími příklady,
Příklady provedení vynálezu
| Použité zkratky: | |
| DMAP | = N,N-dimethylaminopyridin |
| TEA | = triethylamin |
| Z | = benzyloxykarbonyi |
| Ac | = acetyl |
| MMTr | = monomethoxytrityl |
| Bn | = benzyl |
| DCHA | = dicyklohexylamonium |
| EDCI | = hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethyl -karbodiimidu |
»··♦
- 10 • · ···· · · ··· ·· ··
| HOBt | = 1-hydroxybenzotriazol | |
| DiPEA | = | diisopropylethylamin |
| Pyr | = | pyridinyl |
| TEG | = | tetraethylenglykol |
| HEG | = | hexaethylenglykol |
| APA | = | amidinofenylalanin |
| Cys | = | cystein |
Čísla sloučenin se týkají sloučenin uvedených na listech vzorců.
4-O-(4-O-(2,3,4,6-tetra-O-acetvl-a-D-glukopvranosyl)-2,3,6-tri-O-acetvl-a-D-glukopvranosvl)-2,316-tri-O-acetyl-a/3-D-glukopvranosvl-trichloracetimidát (4)
K míchanému roztoku maltotriózy (1) (2,0 g, 4,0 mmol) v pyridinu (100 ml_) byl přidán acetanhydrid (6,2 ml, 65 mmol) a katalytické množství DMAP (0,79 g, 6,5 mmol). Po 5 hod byla reakční směs vlita do vodného hydrogenuhličitanu sodného (1M, 250 ml) a extrahována třikrát ethylacetátem (200 ml). Spojené organické vrstvy byly sušeny nad síranem hořečnatým a zakoncentrovány ve vakuu. Produkt byl čištěn chromatografií na koloně (petrolether/ethylacetát, 1/1 až 0/1, obj./obj.) za získání sloučeniny 2 jako bílé pěny (91% výtěžek, 3,5 g). Anomerická deacetylace byla prováděna zpracováním sloučeniny 2 (3,0 g, 3,1 mmol) 0,1 M roztokem acetátu hydrazinu v dimethylformamidu (34 ml, 3,4 mmol) 1 hod. Po zakoncentrování ve vakuu byla reakční směs zředěna ethylacetátem (50 ml), promyta hydrogenuhličitanem sodným (1M, 3 x 25 ml), sušena (síran hořečnatý) a koncentrována. Čištění chromatografií na koloně silikagelu (petrolether/ethylacetát, 3/2 až 1/0, obj./obj.) poskytlo sloučeninu 3 (92% výtěžek, 2,7 g). Sloučenina 3 (2,7 g, 3,1 mmol) byla rozpuštěna v dichlormethanu (15 ml) a trichloracetonitrilu (1,7 ml) společně s katalytickým množstvím uhličitanu česného (0,2 g, 0,62 mmol). Po 1 hod byla reakční směs zfiltrována a filtrát byl
- 11 - ...... ..... ..
zakoncentrován za sníženého tlaku. Čištění surové sloučeniny 4 chromatografií na koloně (petrolether/ethylacetát/TEA, 50/49/1 až 0/99/1, obj./obj./obj.) poskytlo čistou sloučeninu 4 jako bílou pěnu (1,9 g, 71 %).
N-Benzvloxvkarbonvl-1-aminohexaethvlenglykol-4-Q-(4-O-(2,3,4,6-tetra-O-acetvl-a-D-glukopvranosyl)-2,3,6-tri-O-acetvl-a-D-gluko-pyranosvl)-2,3,6-tri-O-acetvl-3-D-glukopvranosid (6)
Roztok donoru 4 (0,69 g, 0,76 mmol) a akceptoru 5 (0,31 g, 0,76 mmol) v dichlormethanu (1,5 ml_) byl míchán 1 hod v proudu argonu v přítomnosti aktivovaných molekulových sít 4 A (0,4 nm) (250 mg). Roztok byl ochlazen na -20 °C a k reakční směsi byl po kapkách přidán roztok trimethylsilyltrifluormethansulfonátu (15 μΙ) v dichlormethanu (0,6 ml). Po 10 min ukázala analýza TLC (5% methanol v dichlormethanu) přítomnost produktu. Pevný hydrogenuhličitan sodný (0,3 g) byl přidán k reakční směsi, která byla míchána 10 min a potom zfiltrována. Filtrát byl zředěn dichlormethanem (50 ml), a potom promyt vodným hydrogenuhličitanem sodným (1M, 2 x 25 ml), sušen (síran hořečnatý) a zakoncentrován ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu (0 až 4% methanol v ethylacetátu) za získání čisté sloučeniny 6 (0,57 g, 56% výtěžek).
N-Benzyloxvkarbonvl-1-aminohexaethvlenglvkol-4-0-(4-Q-(a-D-qluko-pyranosyD-a-D-qlukopyranosyD-ú-D-glukopyranosid (7)
Sloučenina 6 (0,57 g, 0,43 mmol) byla smísena s roztokem tercbutylátu draselného (43 mg, 10 mg na mmol Ac) v methanolu (15 ml). Po 1 hod analýza TLC (ethylacetát/pyridin/kyselina octová/voda, 5/7/4/1,6, obj./obj./obj./obj.) ukázala úplnou přeměnu sloučeniny 6 na 7. Reakční směs byla neutralizována pryskyřicí Dowex 50 WX4-H+.
- 12 - ······ ..... ··
Pryskyřice byla odstraněna filtrací a filtrát byl zakoncentrován za sníženého tlaku, za poskytnutí sloučeniny 7'(0,37 g, 95% výtěžek), která byla použita bez dalšího čištění.
N-Benzvloxvkarbonvl-1-aminohexaethvlenqlykol-4-O-(4-Q-(a-D-gluko-PVranosyl-2,3,4,6-tetrakis-(dibenzvlfosfát))-a-D-glukopvranosyl-2,3,6-tris(dibenzylfosfát))-3-D-glukopvranosid-2,316-tris(dibenzylfosfát) (9)
Roztok 1/7-tetrazolu (54 mg, 0,77 mmol) v acetonitrilu (1 ml) byl přidán ke směsi sloučeniny 7 (86 mg, 95 pmol) a 8 (450 mg, 1,4 mmol) ve směsi acetonitril/dioxan (2/1, obj./obj., 2 ml). Po 1 hod míchání při 20 °C byla reakční směs ochlazena v ledové lázni a byl přidán terc-butylhydroperoxid (0,75 ml). Míchání pokračovalo 45 min, poté analýza TLC ukázala přítomnost jednoho hlavního produktu. Čištění chromatografií na koloně silikagelu (100/0 až 95/5, dichlormethan/methanol, obj./obj.) poskytlo čistou sloučeninu 9 (311 mg, 92% výtěžek).
1-Aminohexaethvlenglykol-4-C>-(4-0-(a-D-glukopvranosvl-2,3,4,6-tetra-kisfosfát)-a-D-glukopvranosyl-2,3,6-trifosfát)-[3-D-glukopvranosid-2,3,6-trifosfát (10)
Sloučenina 9 (311 mg, 87 pmol) byla rozpuštěna ve směsi terc-butanol/voda (6/1, obj./obj., 20 ml) obsahující několik kapek kyseliny octové. Roztok byl míchán v kontinuálním proudu vodíku v přítomnosti 10% Pd/C (100 mg). Po 3 hod byl katalyzátor Pd/C odstraněn filtrací a filtrát byl zakoncentrován ve vakuu, lontoměničová pryskyřice Dowex 50 WX4-Na+ potom poskytla sloučeninu 10 (179 mg, 98% výtěžek).
• · · · · • · · · •· ···· ··
- 13 N-2-Naftalensulfonvl-S-4-monomethoxytrityl-(L)-cvstein (12)
K míchané směsi komerčně dostupného S-4-monomethoxytrityl-(L)-cysteinu (11) (0,34 g, 1 mmol), dioxanu (5 ml) a 10% vodného uhličitanu sodného (5 ml) byl přidán 2-naftalensulfonylchlorid (0,25 g, 1,1 mmol). Po 1 hod míchání byla reakční směs okyselena přidáním 5% vodné kyseliny citrónové (50 ml) a extrahována ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy byly sušeny (síran hořečnatý) a koncentrovány za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn chromatografií na silikagelu (methanol/dichlormethan/triethylamin, 0/99/1 až 4/95/1, obj./obj./obj.) za získání sloučeniny 12 (76% výtěžek, 0,44 g).
N-2-Naftalensulfonyl-S-2-pyridinsulfenyl-(L)-cystein (14)
Roztok kyseliny trifluoroctové a triisopropylsilanu v dichlor-methanu (1/1/18, obj./obj./obj.) byl přidán ke sloučenině 12 (0,44 g, 0,76 mmol). Po 20 min míchání byla směs vlita do vody a extrahována dichlormethanem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy byly sušeny nad síranem hořečnatým a zakoncentrovány ve vakuu. Stopy kyseliny trifluoroctové v surové směsi byly odstraněny společným odpařováním s toluenem. Získaný volný thiol 13 byl znovu rozpuštěn v isopropanolu (2,5 ml) a přikapáván k roztoku Aldrithiolu™ (1,7 g, 7,6 mmol) ve směsi isopropanol/2N vodná kyselina octová (1/1, obj./obj., 20 ml). Po 1 hod analýza TLC ukázala, že reakce je ukončena a směs byla zakoncentrována za sníženého tlaku. Stopy kyseliny octové ve zbytku byly odstraněny znovuodpařením v toluenu. Surový produkt byl rozpuštěn v acetonu (10 ml) a byl k němu přidán roztok dicyklohexylaminu (0,3 ml), a poté se sloučenina 14 vysrážela z reakční směsi jako sůl DCHA. Sraženina byla izolována, rozpuštěna v ethylacetátu (50 ml) a promyta 5% vodnou kyselinou citrónovou (2 x 30 ml). Organická vrstva byla sušena (síran hořečnatý) a zakoncentrována za sníženého tlaku, za poskytnutí čisté sloučeniny 14
- 14 (55 % výtěžek, 0,25 g).
N(N(Na-2-Naftaiensulfonvl-S-2-pvridinsulfenvl-(L)-cvsteinvl)-(D,L)-4-amidinofenylalanyljpiperidin (16)
K roztoku dihydrochloridu N-((D,L)-4-amidinofenylalanyl)-piperidinu (15) (0,13 g, 0,39 mmol) a derivátu cysteinu 14 (0,16 g, 0,39 mmol) v dimethylformamidu (2 ml) byl přidán HOBt (58 mg, 0,42 mmol), EDCI (82 mg, 0,42 mmol) a N-ethylmorfolin (110 pl, 0,78 mmol). Po 16 hod míchání byla směs zředěna dichlormethanem (20 ml) a promyta vodou (2 x 10 ml). Organická vrstva byla sušena (síran hořečnatý) a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (nejprve 10% - 20% methanol v dichlormethanu k odstranění nečistot a potom směs ethylacetát/pyridin/kyselina octová/voda (16/7/1,6/4, obj./obj./obj./obj.) pro uvolnění produktu) a potom gelovou filtrací na materiálu Sephadex LH-20 (eluent: methanol/dichlormethan, 4/1, obj./obj.) za získání homogenní sloučeniny 16 (70 %, 0,19 g).
Kondenzace maltotrióza-dekafosfátu 18 s peptidem 16
K roztoku maltotrióza-dekafosfátu 18 (21 mg, 9,8 pmol) v 0,1 M pufru Na2HPC>4 (1,0 ml, pH 7,5) byl přidán roztok N-hydroxy-sukcinimidyl-2-bromacetátu v methanolu (1 ml). Po 2 hod míchání byla reakční směs nanesena na kolonu Sephadex G25 a eluována 10% acetonitrilem ve vodě. Příslušné frakce byly spojeny a zakoncentrovány za sníženého tlaku při nízké teplotě (25 °C) za získání sloučeniny 19. Analog NAPAP 16 (10 mg, 15 pmol) byl rozpuštěn ve směsi methanolu (1 ml) a 0,1M pufru Na2HPO4 (0,75 ml, pH 7,0) odplyněné průchodem helia a sonikací. K tomuto roztoku byl přidán tributylfosfin (4,1 pl, 16 pmol) a reakční směs byla míchána v atmosféře argonu. Po 1 hod analýza HPLC (Lichrosfer® RP18column) ukázala úplné odštěpení 2-pyridinsulfenylové skupiny a k reakční směsi byl přidán roztok sloučeniny19 v dimethylformamidu (0,25 ml) a 0,1M pufru Na2HPO4 (0,50 ml, pH 7,0). Směs byla míchána 3 hod, potom byla surová směs čištěna gelovou filtrací (Fractogel HW40, eluent: 0,15M TEAB). Zakoncentrování příslušných frakcí a následná výměna iontů na materiálu Dowex 50 WX-Na+ poskytly po lyofilizaci homogenní konjugát I (10,1 mg, 47% výtěžek). Tyto dva diastereoisomery byly odděleny semipreparativní chromatografii HPLC (LiChrosfer® RP-18 column, gradient: 17,5 % - 22,5 % CH3CN v 0,05M vodném TEAA) za poskytnutí diastereoisomeru l-a (retenční čas: 28,6 min) a diastereoisomeru l-b (retenční čas: 33,0 min). Tyto dva isomery byly odsoleny gelovou filtrací (Sephadex G-25 DNA-grade Superfine), převedeny do Na+-formy s použitím iontoměničové pryskyřice Dowex 50 WX-Na+.
Diastereoisomer l-a: 1H NMR (D2O, 600 MHz, HH-COSY): maltotrióza: (redukující konec) 4,65 (bs, 1H, H1), 3,85 (m, 1H, H2),
4.35 (m, 1H, H3), 3,76 (m, 1H, H4); 5,50 (bs, 1H, H1’), 4,18 (m, 1H, H2’), 4,10 (m, 1H, H4’); (neredukující konec) 5,71 (bs, 1H, H1”), 4,09 (m, 1H, H2”), 4,45 (m, 1H, H3”), 4,15 (m, 1H, H4”); 3,95-3,84 (H5, maltotrióza); mezerníková skupina; 3,65-3,51 (m, 22H, OCH2 HEG),
3.35 (m, 2H, CH2NH2), 3,15 (s, 2H, SCH2(O)); peptid; 8,31 (s, 1H, HaromNAS), 8,06-7,67 (m, 6H, HaromNAS), 7,70, 7,17 (2 x d, 4H, Harom APA, J=7,Q Hz), 4,28 (m, 1H, aCH APA), 3,91 (m, 1H, ctCH Cys), 3,303,04 (m, 4H, CH2N piperidin), 2,82-2,62 (m, 3H, pCH2 Cys, pCH APA), 2,57 (m, 1H, pCH’ APA), 1,45-1,25 (m, 6H, CH2 piperidin); ES-MS: [M3H]3' 724,1, [M-2H]2' 1086,7.
Diastereoisomer 1-b: 1H NMR (D2O, 600 MHz, HH-COSY): maltotrióza: (redukující konec) 3,80 (m, 1H, H2), 4,32 (m, 1H, H3), 3,89 (m, 1H, H4); 5,49 (bs, 1H, H1j, 4,22 (m, 1H, H2’), 4,11 (m, 1H, H4’); (neredukující konec) 5,70 (bs, 1H, H1”), 4,22 (m, 1H, H2”), 4,52 (m, 1H, H3”), 4,24 (m, 1H, H4’j; 3,91-3,84 (H5, maltotrióza);
• « · · 0 · · · · · »0 0 00000 « 0 0 mezerníková skupina; 3,63-3,52 (m, 22H, OCH2 HEG), 3,35 (t, 2H, CH2NH2), 3,17 (AB, 2H, SCH2(O)); peptid: 8;35 (s, 1H . Harom NAS), 8,07-7,65 (m, 6H, Harom NAS), 7,77, 7,22 (2 x d, 4H, Harom APA, J=7,8 Hz), 4,62 (t, 1H, aCH APA, JaCH,pcH=7,3 Hz), 4,05 (m, 1H, aCH Cys), 3,05-3,00 (m, 4H, CH2N piperidin), 2,85-2,67 (m, 4H, βΟΗ2 Cys, pCH2 APA), 1,88-1,24 (m, 6H, CH2 piperidin);
ES-MS: [M-3H]3'724,0, [M-2H]2'1086,2.
N-Hydroxvsukcinimidyl-14-S-2-pyridinsulfenvl-14-merkapto-3,6,9,12-tetraoxatetradekanoát (22)
Mezerníková skupina 20 (0,75, 2,44 mmol) (P. Westerduin a další, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 3, str. 331 - 333) a Aldrithiol™ (2,6 g, 12,1 mmol) byly rozpuštěny v dichlormethanu (20 ml) a zpracovány n-butylamínem (4 ml). Po míchání 2 hod byla reakční směs zakoncentrována ve vakuu, znovu rozpuštěna v dichlormethanu (50 ml) a promyta 5% vodnou kyselinou citrónovou (2 x 50 ml). Organická vrstva byla sušena a zakoncentrována za sníženého tlaku. Chromatografie na koloně silikagelu (methanol/kyselina octová/dichlormethan, 0/1/99 až 6/1/93, obj./obj./obj.) zbytku poskytla čistou sloučeninu 21 (0,80 g, 88% výtěžek). Sloučenina 21 (0,80 g, 2,1 mmol) byla rozpuštěna v dichlormethanu (10 ml) a N-hydroxysukcinimidu (0,26 g, 2,3 mmol) a k tomuto roztoku byl přidán EDCI (0,45 mg, 2,3 mmol). Po 1 hod byla reakční směs zředěna dichlormethanem (50 ml), třikrát promyta ledovou vodou (20 ml), sušena (síran hořečnatý), zakoncentrována za získání látky 22 (0,98 mg, 98% výtěžek,), která byla použita bez dalšího čištění.
• fc
- 17 «· · · fc··· ·· · • ♦ » · · · » • « · » * fc · * « » -» • · · · · * fc··· * • · » · · · · · « • · · · · · ·· ··· ·· ·-*>
NMerc-Butvloxvkarbonyl-Na-benzensulfonvl-(L)-lysin (24)
Tato sloučenina byla připravena podle popisu pro sloučeninu 12, s použitím látky 23 a benzensulfonylchloridu jako výchozích materiálů (0,86 g, 75% výtěžek).
Ne-(14-S-2-Pyridinsulfenyl-14-merkapto-3,6,9,12-tetraoxatetra-dekanoyl)-Na-benzensulfonvl-(L)-lvsin (26)
Sloušenina 24 (0,86 g, 2,2 mmol) byla zpracována 3N chlorovodíkem v ethylacetátu. Po 15 min byla reakční směs zakoncentrována ve vakuu. Stopy kyseliny ve zbytku byly odstraněny společným odpařením s toluenem. Surová látka 25 byla rozpuštěna ve směsi dioxan/voda (4/1, obj./obj., 2,5 ml) a k tomuto roztoku byly přidány sloučenina 22 (0,98 g, 2,1 mmol) a DiPEA (1,1 ml, 6,6 mmol). Po 1 hod byla reakční směs zředěna dichlormethanem (100 ml) a promyta 5% vodnou kyselinou citrónovou (2 x 50 ml). Organická vrstva byla sušena (síran hořečnatý) a zakoncentrována ve vakuu. Zbylý olej byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (0 - 10% methanol/ethylacetát) za získání homogenní sloučeniny 26 (0,95 g, 67% výtěžek).
N(N(NE-(14-S-2-Pyridinsulfenyl-14-merkapto-3,6,9,12-tetraoxatetra-dekanovl)-N0c-benzensulfonvl-(L)-lvsinyl)-(D,L)-4-amidinofenvlalanyl)-piperidin (27)
Tato sloučenina byla připravena podle popisu uvedeného pro sloučeninu 16, s použitím látek 26 a 15 jako výchozích materiálů (87 mg, 70% výtěžek).
• ·Μ • * « « « · · » >» * · * « « a * 9 · * a a a < ···« a a · « · · » »· « · ·
- 18 - .....* ·· *·· ·*
Kondenzační vazba maltotrióza-dekafosfátu 18 s peptidem 27 (II)
Příprava probíhala tak jak bylo popsáno pro I, s použitím látek 18 a 27 jako výchozích materiálů. Čištění surové látky II bylo prováděno semipreparativní HPLC (LiChrosfer® RP-18 column). Následné odsolení gelovou filtrací (Sephadex G-25 DNA-grade Superfine), převedení na Na+-formu použitím iontoměničové pryskyřice Dowex 50 WX4-Na+ a lyofilizace poskytly čistou látku II jako bílou sypkou pevnou látku (8,5 mg, 23% výtěžek z 18).
1H NMR (D2O, 600 MHz, HH-COSY): maltotrióza: (redukující konec) 4,67 (m, 1H, H1), 4,07 (m, 1H, H2), 4,40 (m, 1H, H3), 4,06 (m, 1H, H4); 5,49 (bs, 1H, H1 ’), 4,24 (m, 1H, H2’), 4,66 (m, 1H, H3’), 4,10 (m, 1H, H4’); (neredukující konec) 5,73 (bs, 1H, H1”), 4,17 (m, 1H, H2”), 4,38 (m, 1H, H3”), 4,22 (m, 1H, H4”); 3,95-3,82 (H5, maltotrióza); mezerníková skupina: 4,03, 4,02 (2 x s, 2H, OCH2C(O)), 3,73-3,59 (m, 36H, OCH2 TEG, HEG), 3,38 (t, 2H, CH2NH2), 3,27, 3,26 (2 x s, 2H, SCH2(O)), 2,75 (2 x t, 2H, CH2S); peptid: 7,81-7,52 (m, 5H, HaromBS), 7,79, 7,76, 7,42, 7,41, (4 x d, 4H, Harom APA), 4,87, 4,66 (2 x t, 1H, aCH APA, JaCH,pcH=7,4 Hz), 4,07 (m, 1H, aCH Lys), 3,37-3,73 (m, 8H, sCH2 Lys, βΟΗ2 APA, CH2N piperidin), 1,96-1,46 (m, 12H, CH2 piperidin, β/γ, δ CH2 Lys);
ES-MS: [M+3H]3+ 801,2, [M+2H]2+ 1200,8.
Částečně chráněny pentasacharid 30
Známý pentasacharid 29 (53 mg, 49 μιτιοΙ) (R. C. Buijsman a další, Chem. Eur. J. 1996, 2, 12, str. 1572 - 1577) byl rozpuštěn v dimethylformamidu (0,25 ml) a vodě (1 ml) a byl zpracován N-(benzyloxykarbonyloxy)-sukcinimidem (18 mg, 72 pmol) a N-ethylmorfolinem (18,6 ml). Po míchání 15 min odhalila analýza TLC (ethylacetát/pyridin/kyselina octová/voda, 5/7/1,6/4, obj./obj./obj./obj.) ukončení reakce a reakční směs byla přímo nanesena na kolonu RP• 9 ·· ·
Τ 9 · v • · · · · « · · • * * · ·· ·
- 19 18, která byla eluována směsí voda/methanol (90/10 až 60/40). Vodné frakce byly spojeny a zakoncentrovány na maíý objem a naneseny na iontoměničovou kolonu Dowex 50 WX4-H' ve vodě. Eluát byl zakoncentrován ve vakuu za získání čisté sloučeniny 30 (54 mg, 91% výtěžek).
Sulfatovany pentasacharid 32
Sloučenina 30 (54 mg, 45 pmol) byla rozpuštěna v dimethylformamidu (1 ml). Byl přidán komplex triethylamin-oxid sírový (0,51 g, 5 ekv. na každou hydroxylovou skupinu) a směs byla míchána v atmosféře dusíku při 55 °C 16 hod. Potom byla směs ochlazena na 0 °C a byl přidán vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (5 ekv. na každý ekvivalent komplexu triethylamin-oxid sírový). Směs byla míchána 1 hod, zakoncentrována na malý objem a nanesena na kolonu Sephadex G-25, která byla eluována 10% acetonitrilem ve vodě. Vhodné frakce byly spojeny a zakoncentrovány na malý objem, který byl potom nanesen na kolonu Dowex 50 WX4 (Na+ forma) s elucí vodou. Eluát byl zakoncentrován a znovu rozpuštěn v 0,2N chlorovodíku (1 ml) a ponechán stát 16 hod při 4 °C. Reakční směs byla neutralizována 0,1N hydroxidem sodným a odsolena na koloně Sephadex G-25 a eluována 10% acetonitrilem ve vodě za získání homogenní sloučeniny 31. Sloučenina 31 byla rozpuštěna ve směsi terc-butanol/voda (6/1, obj./obj., 20 ml) obsahující několik kapek kyseliny octové. Roztok byl míchán v kontinuálním proudu vodíku v přítomnosti 10% Pd/C (100 mg). Po 3 hod byl katalyzátor Pd/C odstraněn filtrací a filtrát byl zakoncentrován ve vakuu za poskytnutí čisté látky 32 (60 mg, 60% výtěžek).
»« *··· • · · * • ς · #··<·* e · » · · * · _ 20 - ’··* ···· ·· ··· ’·
Kondenzace pentasacharidu 32 s peptidem 16
Pentasacharid 32 (15 mg, 6,5 pmol) byl rozpuštěn v 0,1M NaH2PO4 pufru (2 ml, pH 7,5) a k tomuto roztoku byl přidán sulfoSIAB™ (16 mg, 33 pmol). Po míchání 3 hod v temnu ukázala analýza HPLC (monoQ, aniontová pryskyřice), že reakce je úplná, a surová sloučenina 34 byla čištěna na koloně Superdex 30 (10% acetonitril ve vodě). Příslušné frakce byly spojeny a zakoncentrovány ve vakuu při nízké teplotě (25 °C). K roztoku NAPAP analogu 16 (9 mg, 14 pmol) ve směsi methanolu (1 ml) a 0,1M Na2HPO4 pufru (0,75 ml, pH 7,0), odplyněnému průchodem helia a sonikací před použitím, byl přidán tributylfosfin (3,9 pl, 15 pmol). Po míchání 1 hod v atmosféře argonu ukázala analýza HPLC (Lichrospher® RP-18) úplné odštěpení 2-pyridinsulfenylové skupiny. Roztok derivatizovaného pentasacharidu 34 v dimethylformamidu (0,25 ml) a 0,1M Na2HPO4 pufru (0,50 ml, pH 7,0) byly přidány a směs byla míchána 3 hodiny. Surový produkt byl nanesen na kolonu Sephadex G-50, která byla eluována 10% acetonitrilem ve vodě. Vhodné frakce byly spojeny, zakoncentrovány na malý objem a odsoleny na koloně Superdex 30, která byla eluována 10% methanolem ve vodě. Zakoncentrování a lyofilizace poskytly konjugát III jako bílou pevnou látku (9 mg, 52 % výtěžek).
1H NMR (D2O, 600 MHz, HH-COSY): δ 3,60, 3,53, 3,43 (3 x s, 9H, CH3Oe,g,h): kruh D: 5,53 (m, 1H, H1), 4,15 (m, 1H, H2), 4,58 (m, 1H, H3), 3,56 (m, 1H, H4), 3,92 (m, 1H, H5), 4,26, 4,13 (2 x m, 2H, H6, H6’); kruh E: 4,70 (d, 1H, H1, /2 =8,1 Hz,), 4,21 (m, 1H, H2), 3,62 (m, 1H, H3), 3,92 (m, 1H, H4), 3,74 (m, 1H, H5); kruh F: 5,39 (d, 1H, H1, J1>2=3,8 Hz), 4,22 (m, 1H, H2), 4,56 (m, 1H, H3), 3,83 (t, 1H, H4, J3,4=J4i5=9,8 Hz), 4,12 (m, 1H, H5); kruh G: 5,15 (bs, 1H, H1), 4,35 (m, 1H, H2), 3,76 (m, 1H, H3), 4,21 (m, 1H, H4), 4,80 (m, 1H, H5); kruh H: 5,10 (d, 1H, H1, J1>2=3,6 Hz), 4,31 (m, 1H, H2), 4,54 (m, 1H, H3), 4,21 (m, 1H, H4); mezerníková skupina: 7,51, 7,53, 7,13, 7,12 (4 x d, 4H, HarOm SIAB), 3,73 (m, 2H, CH2CH2NH2), 3,66 (m, 12H,
- 21 OCH2 TEG), 3,31 (m, 2H, CH2NH2); peptid: 8,27, 8,22 (2 x s, 1H, HaromNAS) 7,98-7,60 (m, 6H, Harom NAS), 7,71>7,64, 7,46, 7,44 (4 x d, 4H, HarOm APA), 4,60, 4,45 (2 x t, 1H, aCH APA, JaCH,pcH=6,6 Hz), 4,00, 3,97 (2 x m, 1H, aCH Cys), 3,10-2,85 (m, 4H, CH2N piperidin), 2,82-2,70 (m, 3H, βΟΗ2 Cys, pCH APA), 2,61 (m, 1H, βΟΗ’ APA), 1,55-1,15 (m, 6H, CH2 piperidin);
ES-MS: [M-H]’2680,6.
Použitím podobných způsobů byly připraveny následující sloučeniny:
HN (IV);
• · • · · · • · · · ·
HN (VI).
- 23 Biologické aktivity sloučenin podle předkládaného vynálezu byly stanoveny následujícími testy.
I. Antithrombinovy test
Thrombin (faktor lla) je faktor, který se účastní koagulační kaskády.
Antithrombinová aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu byla testována spektrofotometrickým měřením rychlosti hydrolýzy chromogenního substrátu s-2238 uskutečňované thrombinem. Tento test na antithrombinovou aktivitu v systému pufru byl použit pro zjištění hodnoty IC5o pro testovanou sloučeninu.
Testovací medium: Pufr tromethamin-NaCI-polyethylenglykol
6000 (TNP)
Referenční sloučenina: 12581 (Kabi)
Vehikulum: Pufr TNP
Je možno napomáhat solubilizaci pomocí dimethylsulfoxidu, methanolu, ethanolu, acetonitrilu nebo terc.-butylalkoholu, které nemají nepříznivá vliv v koncentracích až do 2,5 % v hotové reakční směsi.
Technika: Reagencie*
1. Pufr tromethamin-NaCI (TN)
Složení pufru:
Tromethamin (Tris) 6,057 g (50 mmol)
NaCl 5,844 g (100 mmol)
Voda do 1 I pH roztoku se nastaví na 7,4 při 37 °C pomocí HCI (10 mmol.l'1).
• ·
- 24 2. PufrTNP
Polyethylenglykol 6000 se 'rozpustí v pufru TN pro dosažení koncentrace 3 g.l'1.
3. Roztok S-2238.
Jedna lahvička S-2238 (25 mg; Kabi Diagnostica, Švédsko) se rozpustí ve 20 ml pufru TN za získání koncentrace 1,25 mg.ml·1 (2 mmol.l·1).
4. Roztok thrombinu.
Lidský thrombin (16 000 nKat.lahvička'1; Centraal Laboratorium voor Bloedtransfusie, Amsterdam, Holandsko) se rozpustí v pufru TNP za poskytnutí zásobního roztoku 835 nKat.ml'1.
Bezprostředně před použitím se tento roztok zředí pufrem TNP pro dosažení koncentrace 3,34 nKat.ml'1.
* Všechny použité chemikálie jsou čistoty pro analýzu.
Pro přípravu vodných roztoků se používá ultračistá voda (jakost Milli-Q).
Výroba roztoků testovaných a referenčních sloučenin
Testované a referenční sloučeniny se rozpustí ve vodě Milli-Q za získání koncentrací zásobních roztoků 10'2 mol.l'1. Každá koncentrace se postupně ředí vehikulem za získání koncentrací 10'3, 10'4 a 10'5 mol.l'1. Ředění včetně zásobního roztoku se použijí při testu (konečné koncentrace v reakční směsi 3.10'3; 10'3; 3.10'4; 10'4; 3.10'5; 10'5; 3.10'6a 10'6 mol.l'1.
Postup
Při laboratorní teplotě se 0,075 ml a 0,025 ml roztoků
- 25 testované sloučeniny nebo referenční sloučeniny nebo vehikula střídavě pipetuje do jamek mikrotítrační destičky a tyto roztoky se ředí 0,115 ml a 0,0165 ml pufru TNP. Do každé jamky se přidá alikvot 0,030 ml roztoku S-2238 a destička se předehřeje a předinkubuje za třepání v inkubátoru (Amersham) po dobu 10 min při 37 °C. Po předinkubaci se zahájí hydrolýza S-2238 přídavkem 0,030 ml roztoku thrombinu do každé jamky. Destička se inkubuje (za třepání 30 s) při 37 °C. Počínaje 1 min po začátku inkubace se měří absorbance každého vzorku při 405 nm každé 2 min po dobu 90 min s použitím čtečky mikrotitračních destiček pro kinetická měření (Twinreader plus, Flow Laboratories).
Všechny údaje se shromažďují na osobním počítači IBM s použitím softwaru LOTUS-MEASURE. U každé koncentrace sloučeniny (vyjádřené v mol.l'1 reakční směsi) a pro blank se vynese absorbance proti době reakce v minutách.
Vyhodnocení výsledků
Pro každou konečnou koncentraci byla z vynesených výsledků testu vypočtena maximální absorbance. Hodnota IC50 (konečná koncentrace, vyjádřená v μιτιοΙ.Γ1, která způsobí 50% inhibici maximální absorbance blanku) byla vypočtena s použitím transformační analýzy logit podle Hafner a další (Arzneim.Forsch./Drug Res. 1977; 27 (II): 1871-3).
- 26 Antithrombinová aktivita:
| Příklad | IC5o (mol.I'1) |
| I (jeden diastereomer) | 2 x 10'7 |
| II | 8 x 10'6 |
| III | 3,5 x 10’7 |
11. Test anti-Xa aktivity
Aktivovaný faktor X (Xa) je faktor v koagulační kaskádě. Aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu proti faktoru Xa byla zjišťována spektrofotometrickým měřením rychlosti hydrolýzy chromogenního substrátu S-2222 působením Xa. Tento test na anti-Xa aktivitu v systému pufru byl použit pro zjištění hodnoty IC50 testované sloučeniny.
Obecně byly následující postup a podmínky testu analogické jako v případě antothrombinového testu popsaného výše. Rozdíly jsou uvedeny níže.
Referenční sloučenina: Be n z a m i d i n
Vehikulum: pufr TNP
Solubilizaci je možno usnadnit použitím dimethylsulfoxidu, methanolu, ethanolu, acetonitrilu nebo terc.-butylalkoholu, které nemají nepříznivý vliv v koncentracích až do 1 % (pro DMSO) a 2,5 % (pro jiná rozpouštědla) v konečné reakční směsi.
Technika: Reagencie*:
3. Roztok S-2222
- 27 * · · · ·
Jedna lahvička S-2222 (15 mg; Kabi Diagnostica, Švédsko) se rozpustí v 10 ml vody za získání koncentrace 1,5 mg.ml'1 (2 mmol.l'1).
4. Roztok Xa
Látka Bovine Factor Xa Human (71 nKat.lahvička'1; Kabi Diagnostica) se rozpustí v 10 ml pufru TNP a potom se dále zředí 30 ml pufru TNP za získání koncentrace 1,77 nKat.ml'1. Roztok musí být připraven vždy čerstvý.
Postup:
Namísto roztoku S-2238 (při antithrombinovém testu se do každé jamky přidá při tomto testu výše definovaný roztok S-2222.
Aktivita anti-Xa
| Příklad | U/mg |
| III | 885 |
List vzorců 1
IV
• «
- 29 List vzorců 2
HN • · « · • · • · · · * ·
List vzorců 3
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY- 33 1. Sloučenina obecného vzorce (I) Z kde R1 je skupina fenyl, naftyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, (iso)ch inolinyl, tetrahydro(iso)chinolinyl, 3,4-dihydro-1 H-isochinolinyl, chromanyl nebo kafr, kde tyto skupiny mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny (1 -8C)alkyl nebo (1-8C)alkoxy;R2 a R3 jsou nezávisle H nebo (1 -8C)alkyl;R4 je (1-8C)alkyl nebo (3-8C)cykloalkyl; neboR3 a R4 spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, znamenají nearomatický 4 až 8 členný kruh popřípadě obsahující další heteroatom, kde tento kruh je popřípadě substituovaný skupinami (1 -8C)alkyl nebo SO2-(1-8C)alkyl;Q je mezerníková skupina o délce řetězce 10 až 70 atomů; aZ je záporně nabitý oligosacharidový zbytek obsahující dvě až šest monosacharidových jednotek, přičemž náboj je kompenzován kladně nabitými protiionty;nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo prekurzor.• · · · · · • · · · * • · · ····· ·
- 2. Sloučenina podle nároku 1, kde skupina Z je odvozena z oligosacharidu, který má sám o · sobě anti-Xa aktivitu zprostředkovanou AT-III.
- 3. Sloučenina podle nároku 2, kde Z je pentasacharidový zbytek.
- 4. Sloučenina podle nároku 3, kde Z má vzorec (II) kde skupina R5 znamená nezávisle OSO3· nebo (1-8C)alkoxy.
- 5. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 4, kde skupina R1 je fenyl, 4-methoxy-2,3,6-trimethylfenyl nebo naftyl; R2 je H; a NR3R4 znamená piperidinyiovou skupinu. 6
- 6. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 5, kde Q má vzorec (NI)-[(CH2)2O]m-[(CH2)n-NR3-C(O)]p-W-(CH2)s- (III), kdeW je -[1,4-fenylen-NR3-C(O)jq-(CH2)r-Snebo-(CH2)t-S-(CH2)u-[O(CH2)2]v-O-(CH2)w-C(O)-NR3-; a R3 znamená nezávisle H nebo (1 -8C)alkyl;- 35 m = 1 až 12; η = 1 až 8; ρ = Ο až 4; q = Ο nebo 1; r = 1 až 8; s = 1 až 8; t = 1 až 8; u = 1 až 8; v = 1 až 12; w = 1 až 8; celkový počet atomů je 10 až 70; a skupina -[(CH2)2O]m- je koncová skupina, prostřednictvím které je skupina Q navázána na Z.
- 7. Sloučenina podle nároku 6, kde skupina Q je zvolena z-[(CH2)2O]5-(CH2)2-NH-C(O)-CH2-S-CH2-;-[(CH2)2O]5-(CH2)2-NH-C(O)-CH2-S-(CH2)2-[O(CH2)2]3-O-CH2-C(O)-NH-(CH2)4-; a-[(CH2)2O]3-(CH2)2-NH-C(O)-1,4-fenylen-NH-C(O)-CH2-S-CH2-.
- 8. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, ž e obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 7 a farmaceuticky vhodné pomocné látky.
- 9. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 7 pro použití při léčení.
- 10. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 7 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci trombózy nebo jiných onemocnění souvisejících s thrombinem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98202037 | 1998-06-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20004735A3 true CZ20004735A3 (cs) | 2001-08-15 |
| CZ299382B6 CZ299382B6 (cs) | 2008-07-09 |
Family
ID=8233825
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20004735A CZ299382B6 (cs) | 1998-06-17 | 1999-06-11 | Antitrombotické látky |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6486129B1 (cs) |
| EP (1) | EP1087992B1 (cs) |
| JP (1) | JP4369052B2 (cs) |
| KR (1) | KR100790910B1 (cs) |
| CN (1) | CN1261450C (cs) |
| AR (1) | AR019674A1 (cs) |
| AT (1) | ATE405580T1 (cs) |
| AU (1) | AU756493B2 (cs) |
| BR (1) | BR9911300A (cs) |
| CA (1) | CA2334863C (cs) |
| CO (1) | CO5080750A1 (cs) |
| CY (1) | CY1108567T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ299382B6 (cs) |
| DE (1) | DE69939378D1 (cs) |
| DK (1) | DK1087992T3 (cs) |
| ES (1) | ES2312210T3 (cs) |
| HU (1) | HU229088B1 (cs) |
| ID (1) | ID26614A (cs) |
| IL (2) | IL139955A0 (cs) |
| NO (1) | NO326057B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ508623A (cs) |
| PE (1) | PE20000700A1 (cs) |
| PL (1) | PL199433B1 (cs) |
| PT (1) | PT1087992E (cs) |
| RU (1) | RU2225869C2 (cs) |
| SK (1) | SK286755B6 (cs) |
| TR (1) | TR200003710T2 (cs) |
| TW (1) | TWI221156B (cs) |
| WO (1) | WO1999065934A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200007075B (cs) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ299382B6 (cs) * | 1998-06-17 | 2008-07-09 | N.V. Organon | Antitrombotické látky |
| TWI289566B (en) * | 1999-12-07 | 2007-11-11 | N.V.Organon | Antithrombotic compound |
| DE10049937A1 (de) * | 2000-10-06 | 2002-04-11 | Knoll Ag | Niedermolekulare Inhibitoren von Serinproteasen mit Polyhydroxyalkyl- und Polyhydroxycycloalkylresten |
| CA2473169A1 (en) * | 2002-01-31 | 2003-08-07 | Morphochem Aktiengesellschaft Fuer Kombinatorische Chemie | Compounds that inhibit factor xa activity |
| DE10300049A1 (de) * | 2003-01-03 | 2004-07-15 | Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie | Neue Verbindungen, die Faktor VIIa inhibieren |
| DE10330900B4 (de) * | 2003-07-01 | 2006-09-14 | Leibniz-Institut Für Polymerforschung Dresden E.V. | Biomaterial mit einem modularen Beschichtungssystem zur Anwendung in Medizinprodukten mit direktem Blutkontakt |
| EP1574516A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-14 | Sanofi-Aventis | Antithrombotic compound |
| TW200621794A (en) * | 2004-10-06 | 2006-07-01 | Akzo Nobel Nv | Pulmonary administration of an antithrombotic compound |
| TWI403334B (zh) | 2004-12-23 | 2013-08-01 | Merck Sharp & Dohme | 包含生物素殘基之抗血栓雙重抑制劑 |
| TWI376234B (en) * | 2005-02-01 | 2012-11-11 | Msd Oss Bv | Conjugates of a polypeptide and an oligosaccharide |
| GB0507577D0 (en) | 2005-04-14 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2007042469A2 (en) * | 2005-10-10 | 2007-04-19 | N.V. Organon | Anticoagulant antithrombotic dual inhibitors comprising a biotin label |
| CN101312747B (zh) * | 2005-10-10 | 2013-03-20 | Msd欧斯股份有限公司 | 包括生物素标记的抗血栓形成双重抑制剂 |
| JP2009511544A (ja) * | 2005-10-10 | 2009-03-19 | ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン | 抗血栓化合物 |
| CN102256990B (zh) * | 2008-10-03 | 2014-09-24 | 聚糖生物科学有限责任公司 | 阴离子寡糖轭合物 |
| MX2022000133A (es) | 2019-07-01 | 2022-04-27 | Tonix Pharma Ltd | Anticuerpos anti-cd154 y usos de los mismos. |
| CN116963750A (zh) | 2021-01-06 | 2023-10-27 | 通尼克斯制药有限公司 | 用经修饰的抗-cd154抗体诱导免疫耐受的方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT84170B (pt) * | 1986-01-24 | 1989-03-30 | Sanofi Sa | Processo para a preparacao de derivados n alfa-substituidos das n alfa-aril-sulfonilaminoacil d-amidinofenil-alaninamidas |
| DE4115468A1 (de) | 1991-05-11 | 1992-11-12 | Behringwerke Ag | Amidinophenylalaninderivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung und diese enthaltende mittel als antikoagulantien |
| DE4206858A1 (de) * | 1992-03-05 | 1993-09-09 | Behringwerke Ag | Glycopeptid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel |
| DK0649854T3 (da) | 1993-09-01 | 2000-07-03 | Akzo Nobel Nv | Biskonjugater omfattende to saccharider og en spacer |
| IL120722A (en) * | 1996-05-08 | 1999-07-14 | Akzo Nobel Nv | Polysulfated tetrasaccharide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| CZ299382B6 (cs) * | 1998-06-17 | 2008-07-09 | N.V. Organon | Antitrombotické látky |
-
1999
- 1999-06-11 CZ CZ20004735A patent/CZ299382B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-06-11 JP JP2000554759A patent/JP4369052B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-11 RU RU2001101556/04A patent/RU2225869C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-06-11 US US09/719,841 patent/US6486129B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-11 CN CNB998073997A patent/CN1261450C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-11 DK DK99927976T patent/DK1087992T3/da active
- 1999-06-11 HU HU0102764A patent/HU229088B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-06-11 PT PT99927976T patent/PT1087992E/pt unknown
- 1999-06-11 ES ES99927976T patent/ES2312210T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-11 DE DE69939378T patent/DE69939378D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-11 AT AT99927976T patent/ATE405580T1/de active
- 1999-06-11 CA CA2334863A patent/CA2334863C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-11 BR BR9911300-7A patent/BR9911300A/pt active Search and Examination
- 1999-06-11 SK SK1922-2000A patent/SK286755B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-06-11 IL IL13995599A patent/IL139955A0/xx active IP Right Grant
- 1999-06-11 AU AU45129/99A patent/AU756493B2/en not_active Expired
- 1999-06-11 KR KR1020007014317A patent/KR100790910B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-11 EP EP99927976A patent/EP1087992B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-11 TR TR2000/03710T patent/TR200003710T2/xx unknown
- 1999-06-11 NZ NZ508623A patent/NZ508623A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-06-11 WO PCT/EP1999/004100 patent/WO1999065934A1/en active IP Right Grant
- 1999-06-11 PL PL345238A patent/PL199433B1/pl unknown
- 1999-06-11 ID IDW20002653A patent/ID26614A/id unknown
- 1999-06-14 TW TW088109931A patent/TWI221156B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-06-16 AR ARP990102871A patent/AR019674A1/es active IP Right Grant
- 1999-06-16 PE PE1999000534A patent/PE20000700A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-06-17 CO CO99037966A patent/CO5080750A1/es unknown
-
2000
- 2000-11-27 IL IL139955A patent/IL139955A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-30 ZA ZA200007075A patent/ZA200007075B/en unknown
- 2000-12-12 NO NO20006317A patent/NO326057B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-11-14 CY CY20081101313T patent/CY1108567T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1087992B1 (en) | Antithrombotic compounds | |
| JP5632886B2 (ja) | ビオチン残基を含む抗血栓性デュアルインヒビター | |
| JP4820517B2 (ja) | 抗血栓性化合物 | |
| HK1034266B (en) | Antithrombotic compounds | |
| MXPA00012554A (en) | Antithrombotic compounds | |
| MXPA02005278A (en) | Antithrombotic compound | |
| HK1106712B (en) | Antithrombotic dual inhibitors comprising a biotin residue |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20160611 |