CZ19595A3 - Derivatives of pyrimidinyl bisphosphonic acid as antiphlogistic matters - Google Patents

Derivatives of pyrimidinyl bisphosphonic acid as antiphlogistic matters Download PDF

Info

Publication number
CZ19595A3
CZ19595A3 CZ95195A CZ19595A CZ19595A3 CZ 19595 A3 CZ19595 A3 CZ 19595A3 CZ 95195 A CZ95195 A CZ 95195A CZ 19595 A CZ19595 A CZ 19595A CZ 19595 A3 CZ19595 A3 CZ 19595A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pyrimidinyl
phenyl
oxo
bisphosphonic acid
methyl
Prior art date
Application number
CZ95195A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Allen Nugent
Stephen Thomas Schlachter
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of CZ19595A3 publication Critical patent/CZ19595A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Deriváty pyrimidinyl bisfosfonové kyseliny jako protizánětové látky
Oblast technikv
Vynález se týká pyrimidinyl (vzorec 2) bisfosfonovýcH--esterů, kyselin a jejich farmaceuticky přijatelných solí, které jsou užitečné jako protizánětové látky.
Uvedené sloučeniny na rozdíl od jiných protizánětových látek nejsou inhibitory prostaglandinové syntetázy. Aktivita prostaglandinové syntetázy je zpravidla inhíbována nesteroidními protizánětovými látkami a mnohé jejich účinky, včetně postranních, byly přičítány této inhibici prostaglandinové: syntézy. Sloučeniny podle tohoto vynálezu stále mají protizánětové účinky bez inhibice prostaglandinů. To může být výhodou, protože je známo, že vysoké koncentrace prostaglandinů jsou považovány za protizánětové. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou užitečné pro léčení arthritidy a s ní spoje!
ných symptomů, jako jsou záněty, a pro prevenci nadměrného přerůstání kostí a jejich přetváření.
Dosavadní stav technikv
US patent 4,746,654 popisuje bisfosfonáty užitečné jako protizánětové látky.
Australský patent A-51534/85 popisuje bisfosfonáty užitečné pro léčení abnormálního metabolizmu vápníku a fosforu a užitečné pro léčení arthritidy.
US patent 3,683,080 popisuje polyfosfonáty, zejména bisfosfonáty, užitečné pro inhibici anomálního usazování a pro mobilizaci fosforečnanu vápenatého ve zvířecích tkánich. |
DE 3,719,513-A (Dervent 89-000580/01) popisuje deriváty !
bisfosfonové kyseliny užitečné pro léčení poruch metabolizmu vápníku.
s ohledem na sloučeniny vzorce 1,
VZOREC 1
cJi°Ap( o o alkylace 5,7- dimethy 1-pyr a zolo.( 1,5-a) -pyrimidinu byla popsána na jarní konferenci Americké chemické společnosti 9. června 1988, PD 7244-88-021.
Yamanouchi publikoval i^idazo(l,2-a)-pyrimidiny a imidazo(l,2-a)-imidazoly v EP 354806 A2, 14. února 1990. DE
3626-058 Al Boehringer Mannheim popisuje heteroaromatické difosfonáty vázané na difosfonáty.
Podstata vvnálezu
V jednom ohledu jsou předmětem tohoto vynálezu pyrimidinyl (vzorec 2) bisfosfonové estery, kyseliny a jejich farmaceuticky přijatelných soli, které jsou strukturně představovány jako:
VZOREC 2
kde X je O nebo S,
Rx je stejné nebo různé a je vybráno ze skupiny tvořené H, Na, K, tromethaminem, C -C alkylem, CHa-fenylem, fenylem (případně substituovaným 1 až 5 N0a, halogeny nebo Cx~C4 al·^ kyly), nebo obě OR na stejném P vzaty společně s CH-CH , λ ,22
CH -CH-CH nebo CH -C(CH ) -CH tvoří heterocyklický kruh, který má jeden P, dva 0 a dva až tři uhlíkové atomy,
Ra je vodík, C -C alkyl, benzoyloxy, benzyloxy, C -Ce alkoxy, fenoxy, C3-Cv cykloalkyl, fenyl (případně substituovaný 1 či 2 fenyly nebo 1 az 5: NOa, halogeny, CN, CF3, 0χ-0χο alkyly, C3-C? cykloalkyly, .C -C alkoxy či Cx-Ce alkylthio), 2-, 4- nebo 5-pyrimidyl (případně substituovaný 1 či 2 fenyly nebo 1 až 3 N0a, halogeny, CN, CF3, ύχ-0χθ alkyly, c —C cykloalkyly, C -C alkoxy či C -C alkylthio),
2-, 3- nebo 4-pyridyl (případně substituovaný 1 či 2 fenyly nebo 1 až 4 NOa, halogeny, CN, CF3, Cx-Cxo alkyly, C3-Cv cykloalkyly, alkoxy či Cx-Ce alkyl thio)., 1- či
...2-naftalenyl (případně substituovaný 1 či 2 fenyly nebo 1 až 7 N0a, halogeny, CN, CF3, Cx-Cxo alkyly, C3-C? cykloalkyly,
C -C alkoxy či C -C alkylthio),
R. je H, c -c. alkyl., C_-C. cykloalkyl nebo fenyl (případně substituovaný 1 či 2 fenyly nebo 1 až 5 Ν0χ, halogeny, CN, CF3, Cx-Cxo alkyly, C3-C? cykloalkyly, Cx-Ce alkoxy či Cx-Ce alkylthio),
R je H, C3.ce alkyl, C3~C7 cykloalkyl, allyl,
C^HOR^^, CH2-fenyl, fenyl (případně substituovaný 1 až 5 N02, halogeny nebo Cx-Ca alkyly),
Rxat je H, Cx-Ce alkyl, halogen či NO,
R je vodík, C -C alkyl, C -C cykloalkyl nebo fenyl
X 3 X 6 3 z (případně substituovaný 1 či 2 fenyly nebo 1 až 5 NO=, halogeny, CN, CFs, Cx-Cxo alkyly, C3-C? cykloalkyly, Cx-Ce alkoxy či Cx-Ce alkylthio), 2-, 3- nebo 4-pyridyl (případně substituovaný 1 či 2 fenyly nebo 1 až 4 NO2, halogeny, CN,
CF3, C _Cx alkyly, C3-C? cykloalkyly, Cx-Ce alkoxy či
C -c alkylthio), 1- či 2-naftalenyl (případně substituovaný ' ~ · - - . «1 — .. . .
či 2 fenyly nebo 1 až 7 Ν0=, halogeny, CN, CF3, Cx-Cxo alkyly, C3-C? cykloalkyly, Cx-Ce alkoxy či Cx-Ce alkylthio), « piperidin, morfolin, pyrolidin, NÍR5)2' NHC(O)Rx4, NHC(O)ORxa, nebo Rxa a Rxs tvoří 4 až 7 členný kruh (základní atomy kruhu) mající 4 až 7 uhlíků, 1 až 3 dusíky, 0 až 2 kyslíky a 0 až 2 síry a
I Rx4 je Cx-C6 alkyl, allyl, C3-C? cykloalkyl, CH2-fenyl nebo fenyl (připadne substituovaný 1 až 5 NO=, halogeny nebo Cx-C alkyly).
V jiném ohledu je předmětem tohoto vynálezu použití těchto sloučenin u člověka a nižších zvířat pro bezpečnou a účinnou léčbu nemocí charakterizovaných abnormálním metabolizmem fosfátů a vápníku a k léčení zánětů. Tyto nemoci zahrnují osteoporózu, Pagetovu nemoc, periodontální nemoc, revmatickou arthritidu, osteoarthritidu, neuritidu, burzitidu, poruchy mineralizače měkkých tkání, ankylózní spondylitidu, atherosklerózu, mnohočetné kostní myelomy, metastázovou kostní nemoc a kalcifikači mitrální chlopně. Tyto slou-;t. čeniny neinhibují cyklooxygenázový ani lipooxygenázový metabolizmus arachidonové kyseliny a tak představují novou metodu léčení zánětů.
Způsob léčení zánětů zahrnuje podávání zvířeti potřebu0 jícímu takovou léčbu účinného množství sloučeniny vzorce 2.«§ Cesty podávání zahrnují orální, intramuskulární, intravenózř ní, pokožkou, do kloubů, podkožní nebo intraperitoneální. Účinné množství je množství, které odstraní nebo zmírní symptomy zánětu, jako jsou bolest a nepohodlí, nebo se zvýší pohyblivost ovlivněné oblasti. Typické dávkování je asi 0.001 mg až 1.0 gramu, s dávkou stanovenou daným způsobem podávání, použitím a frekvencí podávání.
Tento vynález zahrnuje pyrimidinyl (vzorec 2) bisfosfonové estery, kyseliny a jejich farmaceuticky přijatelné soli, které jsou strukturně představovány vzorcem 2. Tyto sloučeniny jsou zvlášť užitečné pro léčení arthritidy a s ní spojených symptomů, jako jsou záněty a nadměrné přerůstání kostí či jejich přetváření. Ve vzorci 2 jsou proměnné skupiny blíže definovány následovně:
Obsah uhlíku v různých uhlovodíkových skupin je ukázán dolním indexem ukazujícím minimální a maximální počet uhlíkových atomů, například dolním index definuje počet přítomných uhlíkových atomů od celého čísla i” do celého čísla j včetně. Cx-C3 tedy se týká alkylů s 1-3 uhlíkovými atomy včetně, čili methylu, ethylu, propylu a isopropylu.
Podle shora uvedeného C -C alkyl je methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl a jejich isomerní formy. C3-C? cykloalkyl je cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cyklohexan, cykloheptan a jejich isomerní formy.
Termín halogen zahrnuje fluor, chlor, brom a jod.
C -Ce alkylthio jsou methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, pentylthio, hexylthio, heptylthio, oktylthio a jejich isomerní formy.
Cx-Ce alkoxy jsou methyloxo, ethyloxo, propyloxo, butyloxo, pentyloxo, hexyloxo, heptyloxo, oktyloxo a jejich isomernít formy.
Farmaceuticky přijatelné soli znamená soli užitečné pro podávání sloučenin podle tohoto vynálezu a zahrnují hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, sírany, fosfáty, octany, t
propionáty, laktáty, mesyláty, maleáty, malonáty, jantarany, vinany, citráty a podobně. Tyto soli mohou být v hydratované formě.
Pyrazolopyrimidin bisfosfonové estery, kyseliny a deriváty (vzorec 1), užitečné jako protizánětové látky a léky proti arthritidě se připraví, jak je ukázáno v příkladech
1-13 (sloučeniny a-o), což je podrobně uvedeno v PV 2824-93. Obecnou strukturu pyrazolopyrimidin heterocyklického kruhu lze připravit dobře známými postupy. Například syntéza pyrazolo(l,5-a)-pyrimidinů byla popsána v M.H. Elnagdi, G.E.H. Elgemeie a M.R.H. Elmoghayar: Advances in Heterocyklic Chemistry, Vol. 41, str 319, M.R.H. Elmoghayar aj.; Pyrimidinové deriváty a příbuzné sloučeniny, Arch. Pharm. (Weinheim, 316, str. 697-702 (1983) a T. Novinson aj.:
3-substituované pyrazolo(l,5-a)-pyrimidiny, J. Med. Chem.,. 17, str. 645-48 (1974).
,'T
Jedním způsobem syntézy sloučenin vzorce 1 podle tohoto vynálezu je rozpuštění pyrazolopyrimidinu ve vhodném rozpouštědle (THF, pyridin nebo jejich kombinace). Tato kapalií na se přikape k THF roztoku silné kinetické báze (lithiumhexamethyldisilazid či lithiumdiisopropylamid) při -78°C, ačkoliv to lze provést i při 0°C, a vzniklý roztok se míchá asi 30 minut při -78°C, ačkoliv to lze provést i při 0°C. Vinylidendifosfonát se přidá čistý nebo v THF roztoku ke chladné reakční směsi, pak se směs nechá ohřát na běžnou teplotu. Specifické pracovní podmínky jsou popsány v příklai.
dech.
Syntéza kyseliny odpovídající vzorci 1 se provede jedním ze dvou dobře známých postupů. Prvým je refluxování tetraesteru v koncentrované kyselině solné po 12 hodin a koncentrace roztoku a je osvětlena níže syntézou sloučeniny b” z a v příkladě 1. Případně lze nechat reagovat tetraester s trimethylsilylbromidem s následujícím zpracováním vodou, aby se izolovala kyselina.
Pyrimidinyl bisfosfonové estery, kyseliny a deriváty (vzorec 2), užitečné jako protizánětové látky a léky proti arthritidě se připraví, jak je ukázáno v příkladech 14 až 17 (sloučeniny p-ss). syntéza 4-pyrimidinonů je odborníkům dobře známa. V krátkosti, na beta-ketoester se působí hydrochloridera acetamidinu v přítomnosti báze, aby se vytvořil základní heterocykl. Báze může být hydroxid sodný, uhličitan draselný, methoxid sodný nebo ethoxid sodný. Reakci lze provádět bez rozpouštědla, nebo lze použít jako rozpouštědlo ethanol či methanol. N-alkylované deriváty se syntetizují, když. se. na základní sloučeninu působí elektrof ilem. v přítomnosti báze, jako je uhličitan draselný, hydrid sodný nebo fluorid draselný.
Při jedné proceduře se sloučeniny vzorce 2 syntetizují reakcí alkylovahých pyrimidinonu se silnou bází, jako je lithíumhexamethyldisilaziď či lithiumdiisopropylamid, pak *
účinkem vinylidendifosfonátu, jako je tetraethylester ethenylidenbisfosfonové kyseliny nebo 2,2'-ethenyliden(bis(5,5dimethyl-2,2'dioxid-l,3,2-dioxafosfiran). Sloučeniny se čistí buď chromatografií nebo krystalizací.
Sloučeniny vzorce 2 podle tohoto vynálezu byly zkoušeny zkouškou modelu hypersensitivity granulomu opožděného typu (DTH GRA) na záněty, jak bylo vysvětleno shora. Jako v Tabulce i jsou opět výsledky zachyceny jako % inhibice. Čím větší inhibice, tím je sloučenina účinnější. Inhibice 10 až 20 % se považuje za důkaz aktivity proti granulomu. Inhibice větší než 30 % je dobrá aktivita.
Údaje o DTH GRA aktivitě sloučenin vzorce 2 jsou ukázané v Tabulce 1. 'Označení sloučenin odpovídá označení v příkladech 14-17.. Jména sloučenin jsou následující:
p) tetraethylester kyseliny (3(2-(3-methyl-4-oxo-6-fenyl-4(3H)-pyrimidinyl)propylidinbisfosfonové,
q) disodná sůl kyseliny (3(2-(3-methyl-4-oxo-6-fenyl-4-(3H)pyrimidinyl)propylidinbisfosfonové,
r) tetraethylester kyseliny (3(2-(3-benzyl-4-oxo-6-fenyl-4(3H)-pyrimidinyl)propylidinbisfosfonové,
s) tetraethylester kyseliny (3(2-(3-methyl-4-oxo-6-(3-fluor fenyl-4-(3H)-pyrimidinyl)propylidinbisfosfonové,
t) tetraethylester kyseliny (3(2-(3-allyl-4-oxo-6-fenyl-4(3H)-pyrimidinyl)propylidinbisfosfonové,
v) tetraethylester kyseliny (3(2-(3-methyl-4-oxo-6-(3-methylfenyl)-4-(3H)-pyrimidinyl)propylidinbisfosfonové,
w) tetraethylester kyseliny (3(2-(3-měthyl-4-oxo-6-(3-methoxyfenyl)-4-(3H)-pyrimidinyl)propylidinbisfosfonové,
x) tetraethylester kyseliny (3(2-(3-methyl-4-oxo-6-(3-trifluoromethylfenyl-4-(3H)-pyrimidinyl)propylidinbisfosfonové,
y) tetraethylester kyseliny (3(2-(3-methyl-4-oxo-5-bromo6-fenyl-4-(3H)-pyrimidinyl)propylidinbisfosfonové,
z) tetramethylester kyseliny (3(2-(3-methýl-4-oxo-6fenyl)-4-(3H)-pyrimidinyl)propylidinbisfosfonové, aa) tetraethylester kyseliny (3(2-(3-methyl-4-oxo-6-(4-bromo10 fenyl)-4-(3H)-pyrimidinyl)propylidinbisfosfonové, bb) tetraethylester kyseliny (3(2-(3-methyl-4-oxo-6-(4-methoxyfenyl )-4-(3H)-pyrimidinyl)propylidinbisfosfonové, cc) tetraethylester kyseliny (3(2-(3-methyl-4-oxo-6-(4-dimethylaminofenyl)-4-(3H)-pyrimidinyl)propylidinbisfosfonové,~ ee), tetraethylester kyseliny (3(2-(.3-methyl-4-oxo-6-(4-ethoxyfeny1)-4-(3H)-pyrimidinyl)propylidinbisfosfonové, gg) tetraethylester kyseliny (3(2-(3-benzyl-4-oxo-6fenyl)-4-(3H)-pyrimidinyl)propylidinbisfosfonové, hh) tetraethylester kyseliny (3(2-{3-allyl-4-oxo-6fenyl)-4-(3H)-pyrimidinyl)propylidinbisfosfonové, ii) tetraethylester kyseliny (3(2-(3-ethyl-4-oxo-6fenyl)-4-(3H)-pyrimidinyl)propylidinbisfosfonové, jj) tetraethylester kyseliny (3(2-(3-propyl-4-oxo-6-fenyl)4-(3H}-pyrimidinyl)propylidinbisfosfonové, mm) (3(2-(3-methyl-4-oxo-6-(2,3,5-trifluor-4-piperidinofenyl)-4-(3H)-pyrimidinyl)propylidin)bis(5,5-dimethyl2,2'-dioxid-l,3,2-dioxafosfiran , .
oo) tetraethylester kyseliny (3(7-chlor-3-methyl-4~(3H)chinazolinonjprópylidinbisfosfonové, pp) tetraethylester kyseliny 3{7-chlor-3-(alfa,alfa,alfatrifluoro-o-tolyl)-4-(3H)-chinazolinon)propylidinbisfosfonové, gq) tetraethylester kyseliny 3(7-chlor-3-(2-fluorfenyl4(3H)chinazolinon)propylidinbisfosfonové, rr) sodná sůl triethylesteru kyseliny (3(2-(3-methyl-4-oxo6-fenyl)-4-(3H)-pyrimidinyl)propylidinbisfosfonové.
Tabulka 1 “ zkoušeno při 1 mg/kg, PO
Označení sloučeniny Procenta inhibice ...... / 1 Λ πη /Vq ) PO ----- .
P 60
q 57*
r 17
s 32
t 7
v 40
w 13
X 6
y 7
z 36
aa 20
bb 22
CC 63
ee 46
Sg 20
hh 11
ii 12
ϋ 41
mm 50
00 41
PP 24
qq 29
rr 50
Příklady
Příklad 14
p) tetraethylester kyseliny (3(2-(3-methyl-4-oxo-6-fenyl-4(3H)-pyrimidinyl)propylidenbisfosfonové,
Roztok lithiumhexamethyldisilazidu (1.0 M v THF, 72 ml, 72 mmol) se přidal při -78°C po kapkách k roztoku
2-(3-dimethyl-6-fenylpyrimidin-4(3H)-onu (13.064 g, 65.16 mmol)’v THF (50 ml). Po 30 minutovém míchání při -78°C se přidal vinylidendifosfonát (21.6 g, 72 mmol) a směs zahřála na 22°C během 1 hodiny. Reakce ukončila nasyceným chloridem amonným, třikrát se extrahovalo, ethylacetátem,' promylo, solankou, sušilo síranem hořečnatým. a stripovalo.. Materiál, rekrystaloval z methyl t-butylethéru: 20.61 g, 41.2 mmol, 63%. Teplota tání 83-84°C.
Dodatečné sloučeniny se získaly podle stejného obecného postupu pro následující sloučeniny:
r) · tetraethylester kyseliny (3(2-(3-benzyl-4-oxo-6-fenyl-4(3H)-pyrimidinyl Jpropylidinbisf osf onové, teplota tání 72-74 °C.
s) tetraethylester kyseliny (3(2-(3-methyl-4-oxo-6-(3-fluor fenyl-4-( 3H)-pyrimidinyl)propylidinbisfosfonové, teplota tání 93.5-95.5 °C.
u) tetraethylester kyseliny (3(2-(5-brom-3-methyl-4-oxo-6fenyl-4-(3H)-pyrimidinyl)propylidinbisf osf onové, olej, m/e 580, 578 (m+), 443, 441, 293, 291, 288.
v) tetraethylester kyseliny (3(2-(3-methyl-4-oxo-6-(3-methylfenyl)-4-(3H)-pyrimidinyl)propylidinbisfosfonové, teplota tání 90-91°C.
w) tetraethylester kyseliny (3(2-(3-methyl-4-oxo-6-(3-meth- . . .
oxyfenyl)-4-(3H)-pyrimidinyl)propylidinbisfosfonové, teplota tání 65“66°C.
x) tetraethylester kyseliny (3(2-(3-methyl-4-oxo-6-(3-trifluoromethylfenyl-4-(3H)-pyrimidinyl)propylidinbisfosfonové, teplota tání 77-79°C.
y) tetraethylester kyseliny (3(2-(3-methyl-4-oxo-5-bromo6-fenyl-4-(3H)-pyrimidinyl)propylidinbisfosfonové, olej , m/e 578 (m+), 441, 291, 288.
z) tetramethylester kyseliny (3(2-(3-methyl-4-oxo-6fenyl)-4-(3H)-pyrimidinyl)propylidinbisfosfonové, teplota > i:
tání 106-108°C.
aa) tetraethylester kyseliny (3(2-(3-methyl-4-oxo-6-(4-bromo- -.,½ fenyl)-4-(3H)-pyrimidinyl)propylidinbisfosfonové, teplota / tání 76-77°C. ¥·. ' 4 bb) tetraethylester kyseliny (3(2-(3-methyl-4-oxo-6-(4-methoxyfenyl )-4-(3H)-pyrimidinyl)propylidinbisfosfonové, teplota tání 81-83°C.
cc) tetraethylester kyseliny (3(2-(3-methyl-4-oxo-6-(4-dimethylaminof enyl )-4-( 3H) -pyrimidinyl) propylidinbisf osf onové, teplota tání 92-94°C.
dd) tetraethylester kyseliny (3(2-(3-methyl-4-oxo-6-(3-dimethylaminofenyl)-4-(3H)-pyrimidinyl)propylidinbisfosfonové, teplota tání 79°C.
ee) tetraethylester kyseliny (3(2-(3-methyl-4-oxo-6-(4-ethoxyfenyl)-4-(3H)-pyrimidinyl)propylidinbisfosfonové, teplota tání 94-96°C.
ff) tetraethylester kyseliny (3(2-(3-methyl-4-oxo-6(4 -methylfenyl)-4-(3H) -pyrimidínyl) propylidinbisfosfonové, teplota tání 90-92°C.
gg) tetraethylester kyseliny (3(2-(3-benzyl-4-oxo-6f enyl )-4-( 3n)-pyrimidinyl)propylidinbisfosfonové, teplota.
tání 72-74°C.
hh) tetraethylester kyseliny (3(2-(3-allyl-4-oxo-6f enyl) -4- {3H) -pyrimidinyl) propylidinbisf osf onóvé, teplota tání 53-55°C. ......
ii) tetraethylester kyseliny (3(2-(3-ethyl-4-oxo-6f enyl )-4-( 3H) -pyrimidinyl) propylidinbisf osf onové, teplota, tání 79-8loC.
j-j) tetraethylester kyseliny (3(2-(3-propyl-4-oxo-6-fenyl)4-(3H)-pyrimidinyl)propylidinbisfosfonové, olej, m/e 528 (m+), 483, 391, 301, 288, 241, 199.
kk) tetraethylester kyseliny (3(2-(3-benzyloxymethyl-4-oxo6-f enyl) -4- (3H) -pyrimidinyl) propylidinbisf osf onové, teplota tání 99.5-100°C.
11) (3(2-(3-propyl-4-oxo-6-fenyl)-4-(3H)-pyrimidinyl)propy lidinbis(5,5-dimethyl-2,2 'dioxid-1,3,2dioxafosfiran, teplota tání 244-245°C.
mm) (3(2-( 3-methyl-4-oxo-6-(2,3,5-trifluoro-4-piperidinof enyl) -4- (3H) -pyrimidinyl) propylidin)bis (5,5-dimethyl2,2'-dioxid-l,3,2-dioxafosfiran, teplota tání 209-210°c.
Příklad 15
q) disodná .sůl kyseliny (3(2-(3-methyl-4-oxo-6-fenyl-4-(3H)pyrimidinyl)propylidinbisfosfonové
Tetraethylester kyseliny (3(2-(3-methyl-4-oxo-6-fenyl4-(3H)-pyrimidinyl)propylidinbisfosfonové (2.29 g, 4.58 mmol), se refluxoval v koncentrované kyselině solné (20 ml) po 24 hodin, a roztok se stripoval do sucha. Zbytek se suspendoval ve vodě a pH se upravilo na 7 hydroxidem sodným.
Produkt se srážel z roztoku methanolem, filtroval a sušil na vzduchu: 940 mg, 2.17 mmol, 47%, teplota tání přes 300°C.
Příklad 16 . íí nn) tetraethylester kyseliny (3(2-(4-oxo-6-fenyl)-4-(3H)pyrimidinyl)propylidin)bisfosfonové,
Tetraethylester kyseliny (3(2-(3-benzyloxymethyl-4- * oxo- 6-fenyl)-4-(3H)-pyrimidinyl)propylidinbisfosfonové (kk) z příkladu 14 (1.00 g, 1.65 mmol) se rozpustil v ethanolu (20 ml), nechal reagovat s . Pearlmanovým katalyzátorem (500 mg) a mravenčanem amonným (1.0 g), pak se zahřál na reflux.
Po 1.5 hodině se přidalo více katalyzátoru (500 mg) a mravenčanu amonného (1.0 g) a reakce pokračovala další 4 hodiny. Směs se ochladila na pokojovou teplotu, filtrovala celitem, stripovalo a čistilo se chromatografií na silikagelu (ethylacetát, aceton): 138 mg, 0.28 mmol, 17%. Teplota tání
94-96°C.
Jiné sloučeniny se získaly podle stejného shora uvedeného postupu a jsou identifikovány níže:
* 4·' Λ (,-, oo) tetraethylester kyseliny (3(7-chlor-3-methyl-4-(3H)chinazolinon)propylidinbisfosfonové, teplota tání 58-62°C. pp) tetraethylester kyseliny 3(7-chlor-3-(alfa,alfa,alfatrifluor-o-tolyl)-4-( 3H)-chinazolinon)propylidinbisfosfonové, teplota tání 90-92°C.
qq) tetraethylester kyseliny 3(7-chlor-3-(2-f-luorfenyl·’ 4(3H)chinazolinon)propylidinbisfosfonové, olej, m/e 554 (m+), 534, 509, 417, 301, 288, 267.
Příklad 17 ...
rr) sodná sůl triethylesteru kyseliny (3(2-(3-methyl-4-oxo6-fenyl)-4-(3H)-pyrimidinyl)propylidinbisfosfonové.
Tetraethylester kyseliny (3(2-r(3-methyl-4-oxo-6-fenyl4-(3H)-pyrimidinyl.) propyl idinbisf osf onové, (p) z příkladu 14 (1.50 g, 3.0 mmol) se rozpustil v methylethylketonu (10 ml) a nechal reagovat s jodidem sodným (900 mg, 6 mmol) a refluxoval přes noc. Bílá sraženina se sebrala, promyla acetonem a etérem, sušila ve vakuové sušárně: 1.337 g,
2.70 mmol, 90%, teplota tání přes 300°C, m/e 517 (m+), 495, 317, 295, 213. ; ’

Claims (4)

1. Deriváty pyrimidinyl bisfosfonové kyseliny vzorce 2 nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí, kde
VZOREC 2 kde X je 0 nebo S, —' při každém výskytu je Rx stejné nebo různé a je vybráno ze skupiny tvořené H, Na, K, tromethaminem, C -C alkylem)' CH£-fenylem, fenylem (případně substituovaným 1 až 5 NO halogeny nebo Cx-C4 alkyly), nebo obě 0Rx na stejném P vzaty společně s CH -CH , CH -CH -CH nebo CH -C(CH ) -CH tvoří heterocyklický kruh, který má jeden P, dva O a dva až tři uhlíkové atomy,
R2 je vodík, Cx-Ce alkyl, benzoyloxy, benzyloxy, Cx-Ce alkoxy, fenoxy, C3~C^ cykloalkyl, fenyl (případně substituovaný 1 či 2 fenyly nebo 1 až 5 NO2, halogeny, CN, CF3, C -c _ alkyly, C-c cykloalkyly, C -C alkoxy či C -C alkylthio), 2-, 3- nebo 4-pyrimidyl (případně substituovaný 1 či 2 fenyly nebo 1 až 3 N02, halogeny, CN, CFa, 0χ-0χο alkyly, C-c cykloalkyly, C -C alkoxy či C -C alkylthio), fy, íl .¾
2-,
3- nebo 4-pyridyl (případně substituovaný 1 či 2 fenyly nebo 1 až 4 N02, halogeny, GN, CF3, Cl-Cio alkyly, C3-C? cykloalkyly, Ci-Ce alkoxy či cx~c6 alkylthio), 1- či
2-naftalenyl (případně substituovaný 1 Či 2 fenyly nebo 1 až 7 NCr', halogeny, CN, CFa, Cx-Cxo alkyly, Ca-C? cykloalkyly, C —C .alkoxv či c -C alkylthio),
R je H, C -C alkyl, C3-C? cykloalkyl nebo fenyl (případně substituovaný 1 či 2 fenyly nebo 1 až 5 N0a, halogeny, CN, CF3, Cx-Cxo alkyly, c3c7 cykloalkyly, Ci-C6 alkoxy či C -C alkylthio),
Rxx je H, Cx-Ce alkyl, c3-c7 cykloalkyl, alíyl, CaHORx4, CH2-fenyl, fenyl (případně substituovaný 1 až 5 NOa, halogeny nebo .C -C alkyly),
Rxa je H, Cx-Ce alkyl, halogen či NO,
Rx3 je vodík, Cx-Ce alkyl, Ca-C? cykloalkyl nebo fenyl (případně substituovaný 1 Či 2 fenyly nebo 1 až 5 N0a, halogeny, CN, CF , C -C alkyly, C -C cykloalkyly, C -C alkoxy či Cx~C6 alkylthio), 2-, 3- nebo 4-pyridyl (případně substituovaný 1 či 2 fenyly nebo l až 4 N0a, halogeny, CN, CF , c -C alkyly, c -C cykloalkyly, C -C alkoxy či C -c alkylthio), 1- či 2-naftalenyl (případně substituovaný 1 či 2 fenyly nebo 1 až 7 N0=, halogeny, CN, CF3, Cx-Cxo alkyly, C -C cykloalkyly, C -C alkoxy či C -C alkylthio), piperidin, morfolin, pyrolidin, N(Rs)=, NHC(O)Rx4, NHC(0)0Rx<i, nebo R a Rxa tvoří 4 až 7 členný kruh mající 4 až 7 uhlíků, l až 3 dusíky, 0 až 2 kyslíky a 0 až 2 síry a
RXj1 je Cx-Ce alkyl, allyl, Ca-C? cykloalkyl, CH2-fenýl nebo fenyl (případně substituovaný 1 až 5 NO=, halogeny nebo Ci-C4 alkyly).
2. Deriváty pyrimidinyl bisfosfonové kyseliny vzorce 2 podle nároku i, v y z. n že Rx je ethyl. a č u j í c í se t í m , 3. Deriváty pyrimidinyl bisfosfonové kyseliny vzorce 2 podle nároku 1, vyznačující že Ra je methyl, vodík nebo fenyl. se t í m , 4. Deriváty pyrimidinyl bisfosfonové kyseliny vzorce 2 podle nároku 1, v y z n že X je kyslík. a č u j í c í se t í m , 5. Deriváty pyrimidinyl bisfosfonové kyseliny vzorce 2 podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m , že R je vodík. 1O J - 6. Deriváty pyrimidinyl bisfosfonové kyseliny vzorce 2 podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m , že Ria_ je Cx-C3 alkyl. , 7. Deriváty pyrimidinyl bisfosfonové kyseliny vzorce 2 podle nároku 1, v y z n a č u j í c í set í m ,
že Ria je fenyl.
8. Deriváty pyrimidinyl bisfosfonové kyseliny vzorce 2 podle nároku 1, vyznačující se tím, že R je fenyl, který je substituovaný halogeny, methylem, methoxylem, CN nebo CFa.
5 = Deriváty pyrimidinyl bisfosfonové kyseliny vzorce 2 podle nároku 1 vzorce 2, vyznačující se t í m , že je to
p) tetraethylester kyseliny (3(2-(3-methyl-4-oxo-6-fenyl-4(3H)-pyrimidinylJpropylidinbisfosfonové,
g) disodná sůl kyseliny (3{2-(3-methyl-4-oxo-6-fenyl-4-(3H)pyrimidinyl)propylidinbisfosfonové,
r) tetraethylester kyseliny (3(2-(3-benzyl-4-oxo-6-fenyl-4(3H)-pyrimidinyl)propylidinbisfosfonové,
s) tetraethylester kyseliny (3(2-(3-methyl-4-oxo-6-(3-fluor f eny1-4-(3 H)-pyrimidinyl)propy1id inbi s fosfonové,
t) tetraethylester kyseliny (3(2-(3-allyl-4-oxo-6-fenyl-4(3H)-pyrimidinyl)propylidinbisfosfonové,
u) tetraethylester kyseliny (3(2-(5-brom-3-methyl-4-oxo-6fenyl-4-(3H)-pyrimidinyl)propylidinbisfosfonové,
v) tetraethylester kyseliny (3(2-(3-methyl-4-oxo-6-(3-methylfeny1)-4-(3H)-pyrimidinyl)propylidinbisfosfonové,
w) tetraethylester kyseliny (3(2-(3-methyl-4-oxo-6-(3-methoxyfenyl)-4-(3H)-pyrimidinyl)propylidinbisfosfonové,
x) tetraethylester kyseliny (3(2-(3-methyl-4-oxo-6-(3-trifluoromethylfenyl-4-(3H)-pyrimidinyl)propylidinbisfosfonové,
y) tetraethylester kyseliny (3(2-(3-methyl-4-oxo-5-bromo21
6-feny1-4-(3H)-pyrimidinyl)propylidinbisfosfonové,
z) tetramethylester kyseliny (3(2-(3-methyl-4-oxo-6f enyl)-4-(3H)-pyrimidinyl)propylidinbis fosfonové, aa) tetraethylester kyseliny (3(2-(3-methyl-4-oxo-6-(4-bromofenyl)-4-(3H)-pyrimidinyl)propylidinbisfosfonové, bb) tetraethylester kyseliny (3(2-(3-methyl-4-oxo-6-(4-methoxyfeny1)-4-(3H)-pyrimidiny1)propylidinbisfosfonové, cc) tetraethylester kyseliny (3(2-(3-methyl-4-oxo-6-(4-dime thyl amino f enyl) -4- (3H) -pyrimidinyl) propyl idinbisf osf onové, dd) tetraethylester kyseliny (3(2-(3-methyl-4-oxo-6-(3-dimethylaminofenyl) -4- (3H) -pyrimidinyl) propylidinbisf osf onové,, ee) tetraethylester kyseliny (3(2-(3-methyl-4-oxo-6-(4-ethoxyfenyl)-4-(3H)-pyrimidinyl)propylidinbisfosfonové, ff) tetraethylester kyseliny (3(2-(3-methyl-4-oxo-6(4-methylfenyl)-4-(3H) -pyrimidinyl) propylidinbisf osf onové, t! gg) tetraethylester kyseliny (3(2-(3-benzyl-4-oxo-6;.4·Μ fenyl)-4-(3H)-pyrimidinyl)propylidinbisfosfonové, hh) tetraethylester kyseliny (3(2-(3-allyl-4-oxo-6fenyl)-4-(3H)-pyrimidinyl)propylidinbisfosfonové, ii) tetraethylester kyseliny (3(2-(3-ethyl-4-oxo-6fenyl)-4-(3H)-pyrimidinyl)propylidinbisfosfonové, jj) tetraethylester kyseliny (3(2-(3-propyl-4-oxo-6-fenyl)4-(3H)-pyrimidinyl)propylidinbisfosfonové, kk) tetraethylester kyseliny (3(2-(3-benzyloxymethyl-4-oxo6-fenyl)-4-(3H)-pyrimidinyl)propylidinbisfosfonové,
11) (3 (2-(3-propyl-4-oxo-6-fenyl)-4-(3H)-pyrimidinyl)propy lidenbis(5,5-dimethyl-2,2'dioxid-1,3,2dioxafosfiran, mm) (3(2-(3-methyl-4-oxo-6-(2,3,5-trifluoro-4-piperidinofenyl)-4-(3H)-pyrimidinyl)propylidin)bis(5,5-dimethyl2,2'-dioxid-1,3,2-dioxafosfiran nn) tetraethylester kyseliny (3(2-(4-oxo-6-fenyl)-4-(3H)pyrimidinyl)propylidin)bisfosfonové, oo) tetraethylester kyseliny (3(7-chlor-3-methy 1-4-(3H.)china zolinon)propylidinbisfosfonové, pp) tetraethylester kyseliny 3(7-chlor-3-(alfa,alfa,alfatrifluor-o-tolyl )-4-( 3H) -chinazolinon) propylidinbisfosfonové , qq) tetraethylester kyseliny 3(7-chlor-3-(2-fluorfenyl-' - .
4(3H)chinazolinon) propylidinbisfosfonové, rr) sodná súl triethylesteru kyseliny (3(2-(3-methyl-4-oxo6-f enyl)-4-(3H)-pyrimidinyl) propyl idinbisf osf onové. ss) tetramethylester kyseliny (3(2-(3-methyl-4-oxo6-fenyl)-4-(3H)-pyrimidinyl)propylidinbisfosfonové.
10. Léčivo zahrnující deriváty pyrimidinyl bisfosfonové kyseliny vzorce 2 nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí podle nároku 1 pro léčení zánětů.
CZ95195A 1991-07-03 1992-07-01 Derivatives of pyrimidinyl bisphosphonic acid as antiphlogistic matters CZ19595A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US72504691A 1991-07-03 1991-07-03
US72504791A 1991-07-03 1991-07-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ19595A3 true CZ19595A3 (en) 1995-10-18

Family

ID=27111084

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ95195A CZ19595A3 (en) 1991-07-03 1992-07-01 Derivatives of pyrimidinyl bisphosphonic acid as antiphlogistic matters

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5397774A (cs)
EP (2) EP0521622B1 (cs)
JP (1) JPH06509100A (cs)
CN (1) CN1031826C (cs)
AT (1) ATE152728T1 (cs)
AU (1) AU653428B2 (cs)
CA (1) CA2110167A1 (cs)
CZ (1) CZ19595A3 (cs)
DE (1) DE69219602D1 (cs)
FI (1) FI935944A0 (cs)
HU (2) HUT70758A (cs)
IE (1) IE922162A1 (cs)
IL (1) IL102171A (cs)
MX (1) MX9203945A (cs)
NO (1) NO940009L (cs)
RU (1) RU2079506C1 (cs)
SK (1) SK277986B6 (cs)
TW (1) TW222638B (cs)
WO (1) WO1993001198A1 (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994003463A1 (en) * 1992-08-07 1994-02-17 The Upjohn Company Phosphonoacetic esters and acids as anti-inflammatories
US5635495A (en) * 1992-10-09 1997-06-03 The Upjohn Company Pyrimidine bisphosphonate esters and (alkoxymethylphosphinyl)alkyl phosphonic acids as anti-inflammatories
JPH09504010A (ja) * 1993-10-20 1997-04-22 ジ・アップジョン・カンパニー 抗関節炎剤および抗炎症剤としてのピリミジノン
US5880111A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Farcasiu; Dan Therapeutic derivations of diphosphonates
US6124289A (en) * 1996-07-24 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Co. Azolo triazines and pyrimidines
US6191131B1 (en) 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
US6060478A (en) * 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
US7094782B1 (en) 1996-07-24 2006-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolo triazines and pyrimidines
US6313124B1 (en) 1997-07-23 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Tetrazine bicyclic compounds
IT1303672B1 (it) * 1998-07-28 2001-02-23 Nicox Sa Sali nitrati di farmaci attivi nei disordini ossei
CN1217666C (zh) * 1998-12-25 2005-09-07 东丽株式会社 白介素－6产生抑制剂
AU4203500A (en) 1999-04-06 2000-10-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazolopyrimidines as crf antagonists
AU4331500A (en) 1999-04-06 2000-10-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazolotriazines as crf antagonists
US6630476B2 (en) 2000-07-07 2003-10-07 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Pyrrolo [3,4-d] pyrimidines as corticotropin releasing factor (CRF) antagonists
RU2183610C1 (ru) * 2000-11-15 2002-06-20 Институт молекулярной генетики РАН Высокомеченный тритием n-[3-(3-цианопиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)фенил]-n-этилацетамид
AU783516B2 (en) 2001-04-30 2005-11-03 Warner-Lambert Company Methods, kits and compositions for using pyrrole derivatives
US7763624B2 (en) 2005-08-22 2010-07-27 Amgen Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as ACK-1 and LCK inhibitors
EP2270021A1 (en) 2009-06-18 2011-01-05 Centre National de la Recherche Scientifique Phosphonates synthons for the synthesis of phosphonates derivatives showing better bioavailability
KR101976231B1 (ko) * 2011-10-14 2019-05-07 자크리토에 악치오네르노에 오브쉐스토보 ＂프로이즈보드스트벤노-콤머체스카야 아쏘치아치야 아즈트＂ 인간 면역결핍 바이러스 hiv-1 생산의 선별적인 저해제로서 작용하는 카르바모일 포스폰산 에스테르의 염
JP6632532B2 (ja) * 2014-08-29 2020-01-22 国立大学法人 東京大学 オートタキシン阻害活性を有するピリミジノン誘導体
US10183949B2 (en) 2014-08-29 2019-01-22 The University Of Tokyo Pyrimidinone derivative having autotaxin-inhibitory activity

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3683080A (en) * 1970-08-28 1972-08-08 Procter & Gamble Compositions for inhibiting anomalous deposition and mobilization of calcium phosphate in animal tissue
DE2703712A1 (de) * 1977-01-29 1978-08-03 Bayer Ag Substituierte pyrimidinon eckige klammer auf (di)-thio eckige klammer zu -phosphor-(phosphon)-saeureester bzw. -esteramide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als insektizide, akarizide und nematizide
FR2531088B1 (fr) * 1982-07-29 1987-08-28 Sanofi Sa Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation
PH27078A (en) * 1984-12-21 1993-02-01 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonates
DE3626058A1 (de) * 1986-08-01 1988-02-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
ATE64397T1 (de) * 1986-11-21 1991-06-15 Ciba Geigy Ag Aromatisch substituierte azacycloalkylalkandiphosphons|uren.
US5071840A (en) * 1986-12-19 1991-12-10 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Certain heterocyclic substituted diphosphonate compounds pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism
IL84731A0 (en) * 1986-12-19 1988-05-31 Norwich Eaton Pharma Heterocycle-substituted diphosphonic acids and salts and esters and pharmaceutical compositions containing them
DE3719513A1 (de) * 1987-06-11 1988-12-22 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4990503A (en) * 1988-08-12 1991-02-05 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic bisphosphonic acid derivatives
AU4387893A (en) * 1992-07-16 1994-02-14 Upjohn Company, The Phosphono derivatives as antiinflammatory and antiarthritic agents
US5635495A (en) * 1992-10-09 1997-06-03 The Upjohn Company Pyrimidine bisphosphonate esters and (alkoxymethylphosphinyl)alkyl phosphonic acids as anti-inflammatories

Also Published As

Publication number Publication date
FI935944A7 (fi) 1993-12-30
EP0593575B1 (en) 1997-05-07
IE922162A1 (en) 1993-01-13
RU2079506C1 (ru) 1997-05-20
SK150493A3 (en) 1994-11-09
IL102171A (en) 1996-11-14
EP0593575A1 (en) 1994-04-27
EP0521622A1 (en) 1993-01-07
SK277986B6 (en) 1995-09-13
HU211488A9 (en) 1995-11-28
ATE152728T1 (de) 1997-05-15
NO940009D0 (no) 1994-01-03
FI935944L (fi) 1993-12-30
HUT70758A (en) 1995-10-30
TW222638B (cs) 1994-04-21
CN1031826C (zh) 1996-05-22
JPH06509100A (ja) 1994-10-13
IL102171A0 (en) 1993-01-14
EP0521622B1 (en) 1997-08-13
WO1993001198A1 (en) 1993-01-21
CN1068332A (zh) 1993-01-27
DE69219602D1 (de) 1997-06-12
HU9400003D0 (en) 1994-05-30
NO940009L (no) 1994-01-09
MX9203945A (es) 1993-04-01
CA2110167A1 (en) 1993-01-21
US5397774A (en) 1995-03-14
FI935944A0 (fi) 1993-12-30
AU653428B2 (en) 1994-09-29
AU2240892A (en) 1993-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ19595A3 (en) Derivatives of pyrimidinyl bisphosphonic acid as antiphlogistic matters
KR100708262B1 (ko) 7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3ｒ,5ｓ)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 결정질 염
EP0778821B1 (en) Ortho-substituted aromatic ether compounds and their use in pharmaceutical compositions for pain relief
US5635495A (en) Pyrimidine bisphosphonate esters and (alkoxymethylphosphinyl)alkyl phosphonic acids as anti-inflammatories
US4732998A (en) Bisphosphonic acids and esters
SK279601B6 (sk) Deriváty kyseliny metylénbisfosfónovej, spôsob ich
IE840826L (en) Furo-pyridines
US20070249837A1 (en) Process for the Preparation of Pyridine Derivatives
US5175153A (en) Substituted alpha-amino acids having pharmaceutical activity
AU657018B2 (en) Guanidinoalkyl-1, 1-bisphosphonic acid derivatives, process for their preparation and their use
NO172341B (no) Triprolidin-mellomprodukter
EP0526478B1 (en) 3-indolyl thioacetate derivatives
US4211786A (en) Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives
CZ263992A3 (en) Substituted mandelic acid derivatives, process of their preparation and their use in medicaments
NZ225649A (en) Preparation of unsaturated amino acid compounds, and pharmaceutical compositions
US5413994A (en) Pharmaceutical compositions containing di-phosphonic acid amidines
US4221804A (en) Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives
EP0654035B1 (en) Phosphonoacetic esters and acids as anti-inflammatories
NZ192744A (en) 4-amino-2-piperidinoquinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5475000A (en) 3-(substituted tetrazolyl)-4-oxo-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidines, salts thereof, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
US20050124581A1 (en) Alpha-substituted heteroarylalkyl phosphonate derivatives
CA2426773A1 (en) Beta-substituted beta-aminoethyl phosphonates

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic