CZ160395A3 - Heterocyclyloxybenzoyl guanidines, their use, process of their preparation, pharmaceutical compositions based thereon and process of their preparation - Google Patents

Heterocyclyloxybenzoyl guanidines, their use, process of their preparation, pharmaceutical compositions based thereon and process of their preparation Download PDF

Info

Publication number
CZ160395A3
CZ160395A3 CZ951603A CZ160395A CZ160395A3 CZ 160395 A3 CZ160395 A3 CZ 160395A3 CZ 951603 A CZ951603 A CZ 951603A CZ 160395 A CZ160395 A CZ 160395A CZ 160395 A3 CZ160395 A3 CZ 160395A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methylsulfonyl
formula
diaminomethylene
pyridyloxy
group
Prior art date
Application number
CZ951603A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ285854B6 (cs
Inventor
Rolf Dr Gericke
Dieter Dr Dorsch
Manfred Dr Baumgarth
Klaus Otto Dr Minck
Norbert Dr Beier
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ160395A3 publication Critical patent/CZ160395A3/cs
Publication of CZ285854B6 publication Critical patent/CZ285854B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C07D237/16—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Description

Heterocyklyloxybenzoylguanidiny jejich použití, způsob jejich výroby, farmaceutické přípravky na jejich bázi a způsob jejich výroby
Oblast techniky
Vynález se týká určitých heterocyklyloxyguanidinů, jejich použití, způsobu jejich výroby, farmaceutických přípravků na jejich bázi a způsobu jejich výroby. Sloučeniny podle vynálezu vykazují především antiarrhytmickou účinnost.
Dosavadní stav techniky
Nej známější účinnou látkou ze skupiny acylguanidinů je amylorid. Tato látka však vykazuje především účinnost při snižování krevního tlaku a saluretickou účinnost, což je nežádoucí zejména při léčbě poruch srdečního rytmu. Antiarrhytmické vlastnosti této látky nejsou příliš výrazné.
Sloučeniny, které se svou strukturou podobají sloučeninám podle vynálezu jsou dále též známy například z EP 04 16 499.
Úkolem tohoto vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s cennými vlastnostmi, kterých by bylo možno použít pro výrobu léčiv.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou heterocyklyloxybenzoylguanidiny obecného vzorce I
(I) kde
R a R každý jednotlivě nezávisle představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, A, CN, N02, CF3, C2F5, CH2CF3, -SOn-R5, -SO2NR3R4, Ph, OPh, Het nebo -X-R3;
R3 představuje atom vodíku, A, cykloalkylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu s 6 až 8 atomy uhlíku, CF3, CH2CF3, Ph nebo -CH2-Ph;
R4 představuje atom vodíku nebo A, nebo též
R3 a R4 dohromady představují také alkylen se 4 až 5 atomy uhlíku, v němž jedna skupina CH2 je popřípadě nahrazena zbytkem zvoleným ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, atom síry, NH, N-A nebo N-CH2~Ph;
C V
RJ představuje A nebo Ph;
A představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
X představuje atom kyslíku, atom síry nebo NR4;
Ph představuje fenyl popřípadě jednou, dvakrát nebo třikrát substituovaný zbytkem zvoleným ze souboru zahrnujícího A, OA, NR3R4, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu nebo CF3;
Het představuje nasycený nebo nenasycený pěti- nebo šestičlenný heterocyklický zbytek s 1 až 4 atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovaný zbytkem zvoleným ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, CF3, A, OH, OA, NR3R4, N02, CN a/nebo karbonylovým kyslíkem;
n představuje číslo 1 nebo 2;
jakož i jejich fyziologicky vhodné soli.
Nyní se zjistilo, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodné soli vykazují při dobré snášenlivosti cenné farmakologické vlastnosti.
Sloučeniny podle vynálezu jsou inhibitory buněčných Na+/H+-antiporterů, tj. jedná se o účinné látky blokující výměnný mechanismus Na+/H+ (Dusing et al., Med. Kliň. 87,
378 až 384 (1992)), tedy o dobrá antiarrhytmika, která se hodí zejména pro léčbu arrhytmií vznikajících jako důsledek nedostatku kyslíku.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují dobrou kardioprotektivní účinnost, a hodí se proto zejména pro léčbu a profylaxi infarktu a pro léčbu angíny pectoris. Dále působí tyto látky proti všem patologickým hypoxickým a ischemickým poškozením, takže je možné jich použít pro léčbu primárních nebo sekundárních chorob. Tyto účinné látky se také dobře hodí pro preventivní použití.
Protektivní působení sloučenin podle vynálezu při patologických hypoxických nebo ischemických situacích otevírá možnost dalších aplikací při chirurgických zásazích za účelem ochrany dočasně špatně zásobovaných orgánů, při transplantacích orgánů, za účelem ochrany odejmutých orgánů, při angioplastických zásazích u cév nebo srdce, při ischemiích nervového systému, při léčbě šokových stavů a při preventivním potlačování esenciální hypertonie.
Dále lze těchto sloučenin používat jako terapeutických činidel při léčbě chorob podmíněných proliferací buněk, jako je arteriosklerosa, komplikace pozdní diabetes, nádorové choroby, fibrotické choroby, zejména plic, jater a ledvin a při hypertrofiích a hyperplasiích orgánů. Kromě toho se tyto sloučeniny hodí pro diagnostickou aplikaci k určování chorob doprovázených vystupňovanou aktivitou Na+/H+-antiporterů, například v erythrocytech, thrombocytech nebo leukocytech.
Působení sloučenin podle vynálezu je možno prokázat pomocí o sobě známých metod, například metodou popsanou v N. Escobales a J. Figueroa, J. Membrane Biol. 120, 41 až 49 (1991) nebo L. Counillon, W. Schlolz, H. J. Lang a J. Pouysségur, Mol. Pharmacol. 44, 1041 až 1045 (1993).
Jako pokusná zvířata se například hodí myši, krysy, morčata, psi, kočky, opice nebo vepři.
Sloučenin podle vynálezu je proto možno používat jako účinných látek v léčivech pro humánní a veterinární lékařství. Dále jich lze používat jako meziproduktů při výrobě dalších účinných složek léčiv.
Ve vzorcích uvedených v tomto popisu A představuje přednostně rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylskupinu s 1 až 6, přednostně 1 až 4, zvláště 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, přednostně tedy methyl, dále přednostně ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, dále přednostně sek.butyl, terč.5 butyl, pentyl, isopentyl (3-methylbutyl), hexyl nebo isohexyl (4-methylpentyl).
R1 a R2 přednostně představují navzájem nezávisle vždy atom vodíku, A-SO2, A, CF3, atom chloru, atom bromu,
CN nabo OA. Zvláštní přednost se dává tomu, když jeden ze zbytků R1 a R2 představuje H3C-SO2~, zatímco druhý má jeden ze shora uvedených přednostních významů nebo též představuje vodík. Jeden ze zbytků R1 a R2 je přednostně vázán v poloze 3 nebo 6 benzoylskupiny. Zvláštní přednost se však dává takovému uspořádání, kdy jeden ze zbytků R1 a R2 je připojen v poloze ortho a druhý v poloze meta k amidovému seskupení, přičemž však oba zbytky jsou zpravidla uspořádány tak, že spolu bezprostředně nesousedí. Pokud jeden ze zbytků R1 a R2 představuje skupinu A-SO2~, dává se přednost poloze meta. Zvláštní přednost se dává také benzoylskupině, ke které je v poloze 3 připojen methylsulfonylový zbytek a v poloze 6 alkylskupina, přednostně methylskupina nebo ethylskupina.
R3 a R4 představuje přednostně atom vodíku nebo A.
Pokud R3 a R4 dohromady představují alkylen, je tako alkylenová skupina přednostně nerozvětvená a přednostně představuje zbytek vzorce —(ΌΗ2)^—, kde k představuje číslo 4 nebo 5; ale také přednostně -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(ch2)2-nh-(ch2)2~, -(ch2)2-na-(ch2)2-, -ch2-o-(ch2)2-, -CH2-NH-(CH2)2“ nebo -CH2-NA-(CH2)2~, popřípadě -CO-(CH2)3-, -CO-(CH2)4 nebo -CH2-CO-(CH2)2.
Ph přednostně představuje fenylskupinu, popřípadě substituovanou jedním zbytkem zvoleným ze souboru zahrnujícího atom chloru, atom bromu, A, OA, NH2, NHA, NA2 nebo CF3 r5 přednostně představuje A, zejména methyl, ale také přednostně nesubstituovaný fenyl.
Zbytek X přednostně představuje atom kyslíku nebo
NH.
Het přednostně představuje 2- nebo 3-furyl, 2nebo 3-thienyl, 1-, 2- nebo 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- nebo
5- imidazolyl, 1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolyl, 2-, 4- nebo 5oxazolyl, 3-, 4- nebo 5-isoxazolyl, 2-, 4- nebo 5-thiazolyl, 3-, 4- nebo 5-isothiazolyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinyl, dále pak přednostně 1,2,3-triazol-1-, -4- nebo -5-yl, 1,2,4-triazol-l-, -3- nebo -5-yl, 1nebo 5-tetrazolyl, 1,2,3-oxadiazol-4- nebo -5-yl, 1,2,4oxadiazol-3- nebo -5-yl, 1,3,4-thiadiazol-2- nebo -5-yl,
1,2,4-thiadiazol-3- nebo -5-yl, 1,2,3-thiadiazol-4- nebo -5-yl, 2-, 3-, 4-, 5- nebo 6-2H-thiopyranyl, 2-, 3- nebo 4-4H-thiopyranyl, 3- nebo 4-pyridazinyl, pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolyl, 1-,
2- , 4- nebo 5-benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzoxazolyl,
3- , 4-, 5-, 6- nebo 7-benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- nebo
7- benzthiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzisothiazolyl,
4- , 5-, 6- nebo 7-benz-2-l,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-,
6- , 7- nebo 8-chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8isochinolyl, 1-, 2-, 3-, 4- nebo 9-karbazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- nebo 9-akridinyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo
8- cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinazolinyl. Heterocyklické zbytky mohou být též zčásti nebo úplně hydrogenovány. Het tedy může znamenat také například 2,3-dihydro2-, -3-, -4- nebo -5-furyl, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- nebo -5-furyl, tetrahydro-2- nebo -3-furyl, 1,3-dioxolan-4-yl, tetrahydro-2- nebo -3-thienyl, 2,3-dihydro-l-, -2-, -3-,
-4- nebo -5-pyrrolyl, 2,5-dihydro-l-, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrrolyl, 1-, 2- nebo 3-pyrrolidinyl, tetrahydro-1-, -2nebo -4-imidazolyl, 2,3-dihydro-l-, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrazolyl, tetrahydro-1-, -3- nebo -4-pyrazolyl, 1,4-di7 hydro-Ι-, -2-, -3- nebo -4-pyridyl, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5- nebo -6-pyridyl, 1,2,3,6-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5- nebo -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- nebo 4-piperidyl, 2-, 3- nebo 4-morfolinyl, tetrahydro-2-, -3- nebo -4-pyranyl, 1,4-dioxanyl, 1,3-dioxan-2-, -4- nebo -5-yl, hexahydro-1-, -3- nebo -4-pyridazinyl, hexahydro-1-, -2-,
-4- nebo -5-pyrimidinyl, 1-, 2- nebo 3-piperazinyl,
1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- nebo -8-chinolyl, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-,
-6-, -7- nebo -8-isochinolyl.
V celém vynálezu platí, že ve všech sloučeninách, které obsahují více skupin Het nebo Ph, mohou být tyto skupiny stejné nebo různé.
V souladu s tím jsou předmětem vynálezu zejména takové sloučeniny obecného vzorce I, v nichž alespoň jeden z výše uvedených zbytků má výše uvedený přednostní význam. Několik přednostních skupin sloučenin podle vynálezu je možno charakterizovat následujícími obecnými vzorci Ia až Ih, které odpovídají obecnému vzorci I a v nichž blíže neuvedené zbytky mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž však v obecném vzorci
Ia R1 představuje atom vodíku a R2 představuje skupinu vzorce -SO2-CH3, -SO2-NH2 nebo fenoxyskupinu v substituované nebo nesubstituované formě;
Ib R1 představuje atom vodíku a R2 představuje CF3 nebo CN;
Ic jeden ze zbytků R1 a R2 představuje skupinu SO2-CH3 a zbývající představuje A, CF3, atom chloru, atom bromu, CN nebo OA;
Id jeden ze zbytků R1 a R2 představuje skupinu SO2-CH3 a O-Het představuje 2-, 3- nebo 4-pyridyloxyskupinu, která je popřípadě jednou nebo dvakrát substituována zbytkem zvoleným ze souboru zahrnujícího A, OH, atom chloru, atom bromu nebo N02;
Ie jeden ze zbytků R1 a R2 představuje CF3 nebo CN a
O-Het představuje 3-pyridyloxyskupinu;
If jeden ze zbytků R1 a R2 představuje skupinu SO2~CH3 a O-Het představuje 2-pyrazinyloxyskupinu, 3- nebo 4-pyridazinyloxyskupinu, 2-pyrimidinyloxyskupinu nebo 4-pyrimidinylxyskupinu;
Ig zbytek O-Het je připojen ke guanidinové karbonylové skupině v poloze para a R1 nebo R2 představuje skupinu SO2-CH3;
Ih jeden ze zbytků R1 a R2 představuje skupinu SO2CH3, zatímco zbývající představuje atom vodíku, A nebo atom chloru a zbytek O-Het představuje 3-pyridyloxyskupinu.
Předmětem vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, jakož i jejich solí, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
(II) kde R1, R2 a Het mají výše uvedený význam a
Q představuje atom chloru, atom bromu, skupinu Ok,
O-CO-A, O-CO-Ph, hydroxyskupinu nebo jinou reaktivně esterifikovanou hydroxyskupinu nebo snadno nukleofilně nahraditelnou odstupující skupinu, nechá reagovat s guanidinem, nebo se benzoylguanidin obecného vzorce III
(III) kde R1 a R2 mají výše uvedený význam, a
R6 představuje atom fluoru, atom chloru, nitroskupinu nebo jinou nukleofilně vytěsnitelnou skupinu, nechá reagovat s s heterocyklickou sloučeninou obecného vzorce IV
Het-O-L (IV) kde Het má výše uvedený význam a
L představuje atom vodíku, (CH3)3-Si, kation alkalického kovu, NH4 +, Ag+ nebo Cu+, nebo se na odpovídající sloučeninu, která jinak odpovídá obecnému vzorci I, ale místo jednoho nebo více atomů vodíku obsahuje jednu nebo více redukovatelných skupin a/nebo jednu nebo více přídavných vazeb C-C a/nebo C-N, působí redukčním činidlem, nebo se na odpovídající sloučeninu, která jinak odpovídá obecnému vzorci I, ale místo jednoho nebo více atomů vodíku obsahuje jednu nebo více solvolyzovatelných skupin, působí solvolytickým činidlem, a/nebo se získaná báze obecného vzorce I převede působením kyseliny na některou ze svých solí.
Sloučeniny obecného vzorce I se obecně mohou vyrábět o sobě známými metodami, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích, jako je HoubenWeyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley and Sons, lne., New York; jakož i ve výše citované patentové přihlášce), a to za reakčních podmínek, které jsou pro uvedené reakce známé a vhodné. Přitom se může použít též o sobě známých zde blíže neuvedených variant.
Výchozí látky je popřípadě možno vyrábět též in šitu tak, že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se přímo nechají dále reagovat za vzniku sloučenin obecného vzorce I.
Přednostně se vyrábějí sloučeniny obecného vzorce I reakcí aktivovaného derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce II, kde Q přednostně představuje chlor nebo methoxyskupinu, s guanidinem. Obzvláště vhodné jsou ty varianty reakce, při nichž se volná karboxylová kyselina obecného vzorce II (Q = hydroxyskupina) o sobě známým způsobem převádí na aktivovaný derivát, který se potom přímo bez meziizolace nechá reagovat s guanidinem. Jako metody, při kterých není nutno izolovat meziprodukt, je například možno uvést aktivaci pomocí karbonyldiimidazolu, dicyklohexylkarbodiimidu nebo Mukayamovu variantu (Angew. Chemie, 91,
788 až 812 (1979)).
Karboxylové kyseliny obecného vzorce II se vyrábějí nukleofilní aromatickou substitucí z výchozích vhodných derivátů kyseliny benzoové za použití reakce s odpovídajícími heterocyklickými sloučeninami obecného vzorce IV. Tato reakce se provádí analogicky jako reakce sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV a je popsána dále.
Jako přednostní sloučeniny obecného vzorce IV je možno například uvést 2-, 3- nebo 4-hydroxypyridin, který je popřípadě navíc substituován, dále však také 2-hydroxypyrazin, 2-, 4- nebo 5-hydroxypyrimidin nebo 3- nebo
4-hydroxypyridazin. Jako sloučeniny obecného vzorce IV jsou zvláště vhodným reakčním partnerem zejména trimethylsilyloxyderiváty uvedených heterocyklických sloučenin.
Reakce reaktivního derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce II s guanidinem se provádí o sobě známým způsobem, přednostně v protickém nebo aprotickém, polárním nebo nepolárním, inertním organickém rozpouštědle.
Vhodná rozpouštědla jsou uvedena dále v souvislosti s reakcí sloučenin obecného vzorce III se sloučeninami obecného vzorce IV. Obzvláštní přednost se však dává methanolu, tetrahydrofuranu, dimethoxyethanu, dioxanu, nebo jejich směsím a také vodě. Vhodná reakční teplota například leží v rozmezí od 20 °C do teploty varu použitého rozpouštědla. Reakční doba leží v rozmezí od 5 minut od 12 hodin. Při reakci se účelně přidává látka vázající kyseliny. K tomu se hodí všechny druhy bází, které samy o sobě nenarušují reakci. Obzvláště vhodné je však použití anorganických bází, jako je uhličitan draselný nebo organických bází, jako je triethylamin nebo pyridin. Také se může použít nadbytku guanidinu.
Sloučeniny obecného vzorce I se dále mohou vyrábět také reakcí benzoylguanidinu obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV. Výchozí látky obecného vzorce III se mohou snadno získat reakcí odpovídajícím způsobem substiuovaných benzoových kyselin nebo z nich odvozených reaktivních derivátů kyselin, jako například halogenidů kyselin, esterů nebo anhydridů, s guanidinem, za reakčních podmínek, které jsou o sobě známé a obvyklé při výrobě amidů. Zvláště vhodné je opět použití reakčních variant, které byly uvedeny výše pro reakci sloučeniny obecného vzorce II s guanidinem.
Sloučeniny obecného vzorce IV a způsoby jejich výroby jsou o sobě známé. Pokud známé nejsou, mohou se vyrobit o sobě známými metodami.
Výroba sloučenin obecného vzorce II a reakce sloučenin obecného vzorce III se sloučeninami obecného vzorce IV se provádějí o sobě známým způsobem, přednostně v protickém nebo aprotickém polárním inertním organickém rozpouštědle.
Při výrobě sloučenin obecného vzorce II, při reakci sloučenin obecného vzorce II s guanidinem nebo při reakci sloučenin obecného vzorce III se sloučeninami obecného vzorce IV se účelně pracuje za přítomnosti báze nebo v nadbytku bazické složky. Jako vhodné báze, kterým se dává přednost je možno uvést například hydroxidy, uhličitany nebo alkoxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin nebo organické báze, jako je triethylamin nebo pyridin, kterých se také může používat v nadbytku a potom slouží současně též jako rozpouštědlo.
Jako inertní rozpouštědla se hodí zejména alkoholy, jako je methanol, ethanol, isopropylalkohol, n-butanol nebo terč.butanol; ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuranu (THF) nebo dioxan; glykolethery, jako je ethylenglykolmonomethyl- nebo -monoethylether (tzv. methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony, jako je aceton nebo butanon; nitrily, jako je acetonitril; nitrosloučeniny, jako je nitromethan nebo nitrobenzen; estery, jako je ethylacetát; amidy, jako je hexamethyltriamid kyseliny fosforečné, sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid (DMSO); chlorované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachlormethan; uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen. Dále jsou též vhodné vzájemné směsi těchto rozpouštědel.
Obzvláštní přednost se dává postupu, při němž heterocyklická sloučenina obecného vzorce IV ve formě trimethylsilyloxyderivátu se v přebytku nechá reagovat přímo s benzoylguanidinem obecného vzorce III při teplotě v rozmezí od 100 do 400, přednostně od 100 do 200’C, bez přísady rozpouštědel.
Dále též možno ve sloučenině obecného vzorce I jeden nebo více zbytků R1, R2 a/nebo Het převádět na jiné zbytky R1, R2 a/nebo Het.
Tak například se atom vodíku může halogenací vyměnit za atom halogenu nebo nitrací za nitroskupinu a/nebo se nitroskupina může redukovat na aminoskupinu a/nebo se aminoskupina nebo hydroxyskupina může alkylovat nebo acylovat a/nebo se může benzylový zbytek hydrogenolyticky odštěpit (například působením plynného vodíku za přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium nebo působením mravenčanu amonného v methanolu).
Nitrace se provádí za obvyklých podmínek, například za použití směsi koncentrované kyseliny dusičné a koncentrované kyseliny sírové při teplotě v rozmezí od 0 do 30 °C.
Podobně i halogenace se může provádět obvyklým způsobem, například pomocí elementárního chloru nebo bromu v některém z obvyklých inertních rozpouštědel při teplotě v rozmezí od asi 0 do 30°C.
Primární nebo sekundární aminoskupina a/nebo hydroxyskupina se může působením alkylačních činidel převést na odpovídající sekundární nebo terciární aminoskupinu a/nebo alkoxyskupinu. Jako alkylační činidla se hodí například sloučeniny obecného vzorce A-Cl, A-Br nebo A-I nebo odpovídající estery kyseliny sírové nebo sulfonových kyselin, jako je například methylchlorid, methylbromid, methyljodid, dimethylsulfát a methyl-p-toluensulfonát. Dále je také možno například zavést jednu nebo dvě methylskupiny působením formaldehydu za přítomnosti kyseliny mravenčí. Alkylace se účelně provádí za přítomnosti nebo nepřítomnosti některého z výše uvedených inertních rozpouštědel, například dimethylformamidu, při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 120°C, přičemž se také může přidávat katalyzátor, přednostně báze, jako je terc.butoxid draselný nebo natriumhydrid.
Báze obecného vzorce I je možno převádět reakcí s kyselinami na příslušné adiční soli s kyselinami. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zejména kyseliny, které tvoří fyziologicky vhodné soli. Tak se může používat anorganických kyselin, jako například kyseliny sírové, kyseliny dusičné, halogenovodíkových kyselin, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, fosforečných kyselin, jako je kyselina orthofosforečná a amidosulfonové kyseliny. Dále se mohou používat organické kyseliny, zejména alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jedno- nebo vícesytné karboxylové, sulfonové kyseliny nebo kyseliny odvozené od kyseliny sírové. Takovými kyselinami jsou například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina pivalová, kyselina diethyloctová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina pimelová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina 2- nebo 3-fenylpropionová, kyselina citrónová, kyselina glukonová, kyselina askorbová, kyselina nikotinová, kyselina isonikotinová, kyselina methan- nebo ethansulfonová, kyselina ethandisulfonová, kyselina 2-hydroxyethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina naftalenmono- a disulfonová a kyselina laurylsírová.
Sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodných solí se může používat pro výrobu farmaceutických prostředků, která zejména probíhá nechemickou cestou. Přitom se tyto sloučeniny mohou spolu s alespoň jedním pevným, kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě v kombinaci s jednou nebo více dalšími účinnými látkami převádět na vhodnou dávkovači formu.
Předmětem vynálezu jsou dále prostředky, zejména farmaceutické prostředky obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo některou z jejích fyziologicky vhodných solí.
Takto získaných prostředků lze používat jako léčiv v humánní nebo veterinární medicíně. Jako nosiče přicházejí v úvahu organické nebo anorganické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo parenterální aplikaci nebo topickou aplikaci a s novými sloučeninami podle vynálezu nereagují. Jako příklady takových látek lze uvést vodu, rostlinné oleje, benzylalkohol, polyethylenglykol, glyceroltriacetát, želatinu, uhlohydráty, jako je laktosa nebo škrob, stearan horečnatý, mastek, lanolin a vaselinu. Pro orální podávání slouží zejména tablety, dražé, kapsle, sirupy, šťávy nebo kapky. Pro rektální podávání slouží čípky, pro parenterální aplikaci roztoky, přednostně olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty. Pro topickou aplikaci se může používat mastí, krémů, past, lotionů, gelů, sprejů, pén, aerosolů, roztoků (například roztoků v alkoholech, jako je ethanol nebo isopropylalkohol, acetonitrilu, dimethylformamidu, dimethylacetamidu,
1,2-propandiolu nebo jejich vzájemných směsích a/nebo směsích s vodou) nebo pudrů. Nové sloučeniny podle vynálezu je možno lyofilizovat a takto získaných lyofilizátů použít například pro výrobu injekčních přípravků.
Zejména pro topickou aplikaci přicházejí v úvahu též liposomální přípravky. Shora uvedené přípravky se mohou sterilizovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako lubrikanty, konzervační činidla, stabilizátory a/nebo smáčedla, emulgátory, soli pro úpravu osmotického tlaku, pufry, barviva a/nebo aromatizační látky. Je-li to žádoucí, mohou také obsahovat jednu nebo více dalších účinných látek, například jeden nebo více vitaminů.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodné soli se mohou podávat lidem nebo zvířatům, zejména savcům, jako jsou opice, psi, kočky, krysy nebo myši, a může se jich použít k léčebnému ošetření lidských nebo zvířecích těl a k potlačování chorob, zejména k léčbě a/nebo profylaxi poruch kardiovaskulárního systému. Hodí se proto pro léčbu arrhytmií, zejména pokud se jedná o arrhytmie vyvolané nedostatkem kyslíku, angíny pectoris, infakrtů, ischemií nervového systému, jako například mozkové mrtvice nebo edémů mozku a šokových stavů. Také se hodí k preventivnímu ošetření.
Těchto sloučenin je také možno použít jako terapeutických činidel v případě onemocnění, při nichž má svou úlohu proliferace buněk, jako je arteriosklerosa, komplikace pozdní diabetes, nádorová onemocnění, fibrosy a hypertrofie nebo hyperplasie orgánů.
Přitom se sloučeniny podle vynálezu zpravidla podávají podobně jako jiná známá antiarrhytmika, například aprindin. Přednostní dávkování leží v rozmezí od asi 0,01 do 5 mg, zejména v rozmezí od 0,02 do 0,5 mg, počítáno na dávkovači jednotku. Denní dávka leží přednostně v rozmezí od asi 0,0001 do 0,1, zejména od 0,0003 do 0,01 mg/kg tělesné hmotnosti. Konkrétní dávka u každého pacienta však závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti specificky použité sloučeniny, věku, tělesné hmotnosti, celkovém zdravotním stavu, pohlaví, stravě, době a cestě podávání, rychlosti vylučování, kombinaci léčiv a závažnosti onemocnění, na něž je léčba zaměřena. Orální aplikaci se dává přednost.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Pod pojmem obvyklé zpracování se v následujících příkladech rozumí tento postup:
Pokud je to zapotřebí, přidá se k reakční směsi voda, směs se extrahuje organickým rozpouštědlem, jako je ethylacetát, organická fáze se oddělí, vysuší síranem sodným, přefiltruje, odpaří a zbytek se přečistí chromatograf ií a/nebo krystalizací.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Roztok 540 mg 3-methylsulfonyl-4-(l,6-dihydro-6oxo-3-pyridazinyloxy)benzoové kyseliny [kterou lze získat tak, že se nechá reagovat 3-methylsulfonyl-4-chlorbenzoová kyselina s 3-trimethylsilyloxy-6-oxo-l,6-dihydropyridazinem] a 300 mg karbonyldiimidazolu v 15 ml tetrahydrofuranu se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se k roztoku přidá 383 mg guanidinu. V míchání se pokračuje ještě 2 hodiny. Po obvyklém zpracování se získá N-diaminomethylen3-methylsulf onyl-4- (1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy )benzamid o teplotě tání 268 až 270°C.
Podobným způsobem se reakcí guanidinu s 3-methylsulfonyl-4-(2-pyrimidinyloxy)benzoovou kyselinou získá N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(2-pyrimidinyloxy )benzamid;
s 3-methylsulfonyl-4-( 2-pyrazinyloxy)benzoovou kyselinou získá N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-( 2-pyrazinyloxy) benzamid o teplotě tání 253 až 254°C;
s 3-methylsulfonyl-4-(4-pyrimidinyloxy)benzoovou kyselinou získá N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(4-pyrimidinyloxy)benzamid;
s 3-methylsulfonyl-4-(5-pyrimidinyloxy)benzoovou kyselinou získá N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(5-pyrimidinyloxy) benzamid;
s 3-methylsulfonyl-4-(3-pyridazinyloxy)benzoovou kyselinou získá N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(3-pyridazinyloxy)benzamid;
s 3-methylsulfonyl-4-(4-pyridazinyloxy)benzoovou kyselinou získá N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(4-pyridazinyloxy)benzamid;
s 3-methylsulfonyl-4-(l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)6-methylbenzoovou kyselinou získá N-diaminomethylen-3methylsulfonyl-4-(1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)-6methylbenzamid;
s 3-methylsulfonyl-4-(1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)6-ethylbenzoovou kyselinou získá N-diaminomethylen-3methylsulfonyl-4-(1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)-6ethylbenzamid;
s 3-methylsulfonyl-4-(1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)6-chlorbenzoovou kyselinou získá N-diaminomethylen-3methylsulfonyl-4-(1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)-6chlorbenzamid;
s 3-methylsulfonyl-4-(1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)6-isopropylbenzoovou kyselinou získá N-diaminomethylen-3methylsulfonyl-4-(1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)-6isopropylbenzamid; a s 3-methylsulfonyl-4-(l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)6-trifluormethylbenzoovou kyselinou získá N-diaminomethylen -3-methylsulfonyl-4-(1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)-6trifluormethylbenzamid.
Příklad 2
K roztoku 928 mg guanidinu v 15 ml methanolu se přidá 1,1 g methylesteru 3-methylsulfonyl-4-(2-pyridyloxy)benzoové kyseliny [který lze získat tak, že se 3-methylsulfonyl-4-chlorbenzoová kyselina nechá reagovat s 2hydroxypyridinem a vzniklý produkt se následně esterifikuje působením směsi methyljodidu a uhličitanu draselného v dimethylformamidu (DMF)]. Směs se míchá 45 minut při 50°C, načež se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se podrobí obvyklému zpracování. Získá se N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(2-pyridyloxy)benzamid, který se nechá reagovat se zředěnou vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Získaný produkt se lyofilizuje, čímž se získá odpovídající hydrochlorid o teplotě tání 247 až 250°C.
Podobným způsobem se reakcí guanidinu s methylesterem 3-methylsulfonyl-4-(l-methyl-6-oxo-l, 6dihydro-3-pyridazinyloxy)benzoové kyseliny získá hydrochlorid N-diaminomethylen-3-methylsulfonyΙΑ- ( l-methyl-6-oxo-l ,6-dihydro-3-pyridazinyloxy)benzamidu o teplotě tání nad 270°C; báze má teplotu tání 235 až 237°C;
s methylesterem 3-methylsulfonyl-4-(l-isopropyl-6-oxo-l, 6dihydro-3-pyridazinyloxy)benzoové kyseliny získá hydrochlorid N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl4-(l-isopropyl-6-oxo-l,6-dihydro-3-pyridazinyloxy)benzamidu;
s methylesterem 3-methylsulfony1-4-(3-pyridyloxy)benzoové kyseliny získá hydrochlorid N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl4-(3-pyridyloxy)benzamidu o teplotě tání nad 250eC; báze má teplotu tání 222 až 224°C;
s methylesterem 3-methylsulfonyl-4-(l-propyl-6-oxo-l, 6dihydro-3-pyridazinyloxy)benzoové kyseliny získá hydrochlorid N-diaminomethylen-3-methylsulf onyl4-(l-propyl-6-oxo-l, 6-dihydro-3-pyridazinyloxyJbenzamidu;
s methylesterem 3-methylsulfonyl-4-( 2-pyridyloxy)-6-methylbenzoové kyseliny získá hydrochlorid N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl4-(2-pyridyloxy)-6-methylbenzamidu;
s methylesterem 3-methylsulfonyl-4-( 2-pyridyloxy)-6-ethylbenzoové kyseliny získá hydrochlorid N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl4-(2-pyridyloxy)-6-ethylbenzamidu;
s methylesterem 3-methylsulfonyl-4-(2-pyridyloxy)-6-chlorbenzoové kyseliny získá hydrochlorid N-diaminome thylen-3-methylsulfonyl4-(2-pyridyloxy)-6-chlorbenzamidu;
s methylesterem 3-methylsulfonyl-4-(3-pyridyloxy)-6-ethylbenzoové kyseliny získá
N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-( 3-pyridyloxy) 6-ethylbenzamid o teplotě tání 219 až 223eC;
s methylesterem 3-methylsulfonyl-4-(3-pyridyloxy)-6-chlorbenzoové kyseliny získá
N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-( 3-pyridyloxy) 6-chlorbenzamid o teplotě tání 215 až 216’C;
s methylesterem 3-nitro-4-(3-pyridyloxy)-6-methylbenzoové kyseliny získá
N-diaminome thylen-3-nitro-4-(3-pyridyloxy)-6-methyl benzamid o teplotě tání 197 až 198°C;
s methyl esterem 3-methylsulfonyl-4-(l-ethyl-6-oxo-l,6-dihydro-3-pyridazinyl)benzoové kyseliny získá hydrochlorid N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl4-(l-ethyl-6-oxo-l,6-dihydro-3-pyridazinyloxy)benzamidu;
s methylesterem 3-trifluormethyl-4-(3-pyridyloxy)benzoové kyseliny získá hydrochlorid N-diaminomethylen-3-trifluormethyl4-(3-pyridyloxy)benzamidu;
s methylesterem 3-kyan-4-(3-pyridyloxyJbenzoové kyseliny získá hydrochlorid N-diaminomethylen-3-kyan-4-(3-pyridyloxy)benzamidu;
s methylesterem 3-pentafluorethyl-4-(3-pyridyloxy)benzoové kyseliny získá hydrochlorid N-diaminomethylen-3-pentafluorethyl4-(3-pyridyloxy)benzamidu; a s methylesterem 3-(2,2,2-trifluorethyl)-4-(3-pyridyloxy)benzoové kyseliny získá hydrochlorid n-diaminomethylen-3-(2,2,2-trifluorethyl)-4-(3-pyridyloxy)benzamidu.
Příklad 3
1,5 g 4-chlor-N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl6-ethylbenzamidu [který lze získat reakcí guanidinu s 3methylsulfonyl-4-chlor-6-ethylbenzoovou kyselinou], 10 ml 3-trimethylsilyloxypyridinu a 2,9 g uhličitanu draselného se míchá 3 hodiny při 140°C v uzavřené baničce. Poté se směs ochladí a oddělí se pevný zbytek, který se promyje malým množstvím diethyletheru a rozpustí v 50 ml vody. Po obvyklém zpracování se získá N-diaminomethylen-3-methylsulfo23 nyl-6-ethyl-4-(3-pyridyloxy)benzamid o teplotě tání 219 až 223°C.
Příklad 4
6,1 g N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-fluorbenzamidu [který lze získat reakcí methylesteru 3-methylsulfonyl-4-fluorbenzoové kyseliny s guanidinem] a 40 ml
3- trimethylsilyloxypyridinu za přítomnosti 12 g uhličitanu draselného se v uzavřené trubce třepe 6 hodin při 157°C. Poté se reakční směs ochladí a přebytečná silylová sloučenina se dekantuje. Zbytek se promyje etherem. Poté se pevný zbytek rozpustí v 50 ml vody a roztok se protřepe s ethylacetátem. Organická fáze se podrobí obvyklému zpracování. Získá se N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl4- (3-pyridyloxy)benzamid o teplotě tání 222 až 224°C.
Příklad 5
700 mg N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4(1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)benzamidu (o teplotě tání 268 až 270°C) se suspenduje v 50 ml vody. Suspenze se za míchání smísí s 1,8 ml 1N kyseliny chlorovodíkové. Po filtraci a lyofilizaci se získá hydrochlorid N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyloxy)benzamidu o teplotě tání nad 250°C.
Podobným způsobem se z N-dimanomethylen-3-methylsulfonyl-6-ethyl-4-(3-pyridyloxy Jbenzamidu získá dihydrochlorid N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-6-ethyl-4-(3-pyridyloxyJbenzamidu o teplotě tání nad
250°C a z N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-( 3-pyridyloxy)benzamidu získá hydrochlorid N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(3-pyridyloxy)benzamidu o teplotě tání nad 250°C.
Příklad 6
1,0 g 3-methylsulfonyl-4-(3-pyridyloxy)-6-methylbenzoové kyseliny [kterou lze získat reakcí 3-methylsulfonyl-4-chlor-6-methylbenzoové kyseliny s 3-hydroxypiridinem] se rozpustí v 15 ml 1-methylpyrrolidonu. Roztok se smísí s 0,67 g l-methyl-2-chlorpyridiniumchloridu a směs se míchá 15 minut. Poté se k ní přidá 0,9 g guanidiniumchloridu a 2,6 ml N-ethyldiisopropylaminu a míchá se 1 hodinu při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování se získá N-diaminomethylen-3-methylsulf onyl-4- (3-pyridyloxy) -6methylbenzamid o teplotě tání 221 až 224°C.
Podobným způsobem se z 2-methyl-3-methylsulfonyl-4-(3-pyridyloxy)benzoové kyseliny získá
N-diaminomethylen-2-methyl-3-methylsulfonyl-4(3-pyridyloxy)benzamid o teplotě tání 214 až 216“C;
z 3-methylsulfonyl-4-(3-pyridyloxy)-6-propylbenzoové kyseliny získá
N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(3-pyridyloxy )-6-propylbenzamid;
z 3-methylsulfonyl-4-(3-pyridyloxy)-6-trifluormethylbenzoové kyseliny získá
N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(3-pyridyloxy )-6-trifluormethylbenzamid;
z 3-methylsulfonyl-4-(3-pyridyloxy)-6-chlorbenzoové kyseliny získá
N-diaminomethylen-3-methylsulf onyl-4- (3-pyridyloxy ) -6-chlorbenzamid ;
z 3-methylsulfonyl-4-(3-pyridyloxy)-6-brombenzoové kyseliny získá
N-diaminomethylen-3-methylsulf onyl-4- (3-pyridyloxy )-6-brombenzamid;
z 3-methylsulf onyl-4-(3-pyridyloxy )-6-kyanbenzoové kyseliny získá
N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(3-pyridyloxy)-6-kyanbenzamid a z 3-methylsulf onyl-4-(3-pyridyloxy )-6-methoxybenzoové kyseliny získá
N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(3-pyridyloxy ) -6-methoxybenzamid .
Příklad 7
Podobně jako v příkladu 2 se reakcí guanidinu s methylesterem 3-methylsulf onyl-4-(6-methyl-3-pyridyloxy)benzoové kyseliny [který lze získat tak, že se nechá reagovat 3-methylsulfonyl-4-chlorbenzoová kyselina se 6methyl-3-trimethylsilyloxypyridinem, načež se vzniklý pro dukt esterifikuje směsí methyljodidu a uhličitanu draselného v DMF] získá N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(6 methyl-3-pyridyloxy)benzamid o teplotě tání 197 až 199eC.
Podobným způsobem se reakcí guanidinu s methylesterem 3-methylsulfonyl-4-( 2-nitro-3-pyridyloxy) benzoové kyseliny získá
N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(2-nitro-3pyridyloxy)benzamid;
s methylesterem 3-methylsulfonyl-4-(2-hydroxy-3-pyridyloxy) benzoové kyseliny získá
N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(2-hydroxy-3pyridyloxy)benzamid;
s methylesterem 3-methylsulfonyl-4-(2-hydroxy-5-chlor-3pyridyloxy)benzoové kyseliny získá
N-d i aminomethylen-3-methylsulfony1-4-(2-hydroxy5- chlor-3-pyridyloxy)benzamid;
s methylesterem 3-methylsulfonyl-4-(5-chlor-3-pyridyloxy)6- methylbenzoové kyseliny získá
N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(5-chlor-3pyridyloxy)-6-methylbenzamid o teplotě tání 208 až 210°C;
s methylesterem 3-methylsulfonyl-4-(2-brom-3-pyridyloxy)benzoové kyseliny získá
N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(2-brom-3pyridyloxy)benzamid;
s methylesterem 3-methylsulf onyl-4-(4-methyl-3-pyridyloxy)benzoové kyseliny získá
N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(4-methyl-3pyridyloxy)benzamid;
s methylesterem 3-methylsulfonyl-4-(5-chlor-3-pyridyloxy)benzoové kyseliny získá
N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(5-chlor-3pyridyloxy)benzamid o teplotě tání 233’C;
s methylesterem 3-methylsulfonyl-4-(4-hydroxy-3-pyridyloxy) benzoové kyseliny získá
N-diaminomethylen-3-methylsulf onyl-4- (4-hydroxy-3pyridyloxy)benzamid;
s methylesterem 3-methylsulfonyl-4-(2-nitro-4-pyridyloxy)benzoové kyseliny získá
N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(2-nitro-4pyridyloxy)benzamid;
s methylesterem 3-methylsulf onyl-4-(2-hydroxy-4-pyridyloxy)benzoové kyseliny získá
N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(2-hydroxy-4pyridyloxy)benzamid;
s methylesterem 3-methylsulf onyl-4-(2-oxo-l-pyridyloxy)benzoové kyseliny získá
N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(2-oxo-lpyridyloxy Jbenzamid a s methylesterem 3-methylsulfonyl-4-(2,5-dioxo-l-pyrrolidinyloxy)benzoové kyseliny získá
N-diaminomethylen-3-methylsulf onyl-4- (2,5-dioxo-lpyrrolidinyloxy)benzamid.
Následující příklady se týkají farmaceutických přípravků.
Příklad A Injekce
Připraví se roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g hydrogenfosforečnanu dvojsodného ve 3 litrech redestilované vody. Přidáním 2N kyseliny chlorovodíkové se jeho pH nastaví na 6,5, roztok se sterilizuje filtrací, plní do in jekčních nádob, za sterilních podmínek lyofilizuje. Nádoby se sterilně uzavřou. Každá obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B Čípky
Směs 20 g účinné látky obecného vzorce I, 100 g sojového lecithinu a 1 400 g kakaového másla se roztaví, nalije do forem a nechá zchladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I, 9,38 g dihydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného (NaH2PO4 2 H2O), 28,48 g dodekahydrátu hydrogenfosforečnanu dvojsodného (Na2HPO4 . 12 H2O) a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml redestilované vody. Hodnota pH roztoku se nastaví na 6,8. Objem roztoku se doplní do jednoho litru a roztok se sterilizuje ozářením. Tohoto roztoku je možno používat například ve formě očních kapek.
Příklad D Mast
Za aseptických podmínek se smísí 500 mg účinné látky obecného vzorce I s 99,5 g vaseliny.
Příklad E Tablety
Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktosy, 1,2 kg kukuřičného škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearanu hořečnatého se obvyklým způsobem lisuje na tablety tak, že každá obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad F Dražé
Podobně jako v příkladu E se lisují tablety, které se potom potahují povlakem na bázi sacharosy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G Kapsle kg účinné látky obecného vzorce I se obvyklým způsobem plní tvrdé želatinové kapsle tak, že každá obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad H Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech redestilované vody se sterilizuje filtrací a naplní do ampulí, kde se za sterilních podmínek lyofilizuje. Poté se ampule sterilně uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.

Claims (8)

1. Heterocyklyloxybenzoylguanidiny obecného vzorce kde
R1 a R2
R4
R3 a R4
R5
A
X
Ph každý jednotlivě nezávisle představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, A, CN, N02, CF3, C2F5, CH2CF3, -SOn-R5, -SO2NR3R4, Ph, OPh, Het nebo -X-R3;
představuje atom vodíku, A, cykloalkylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupinu s 6 až 8 atomy uhlíku, CF3, CH2CF3, Ph nebo -CH2-Ph;
představuje atom vodíku nebo A, nebo též dohromady představují také alkylen se 4 až 5 atomy uhlíku, v němž jedna skupina CH2 je popřípadě nahrazena zbytkem zvoleným ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, atom síry, NH, N-A nebo N-CH2-Ph;
představuje A nebo Ph;
představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
představuje atom kyslíku, atom síry nebo NR4;
představuje fenyl popřípadě jednou, dvakrát nebo třikrát substituovaný zbytkem zvoleným ze souboru zahrnujícího A, OA, NR3R4, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu nebo CF3;
Het představuje nasycený nebo nenasycený pěti- nebo šestičlenný heterocyklický zbytek s l až 4 atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovaný zbytkem zvoleným ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, CFg, A, OH, OA, NR3R4, N02, CN a/nebo karbonylovým kyslíkem;
n představuje číslo 1 nebo 2;
jakož i jejich fyziologicky vhodné soli.
2. Heterocyklyloxybenzoylguanidiny podle nároku
1, kterými jsou
a) N-diaminomethylen-3-rnethylsulfonyl-4-(2-pyridyloxy)benzamid;
b) N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(6-oxo1,6-dihydro-3-pyridazinyloxy)benzamid;
c) N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4- (1-methyl6-oxo-l,6-dihydro-3-pyridazinyloxy)benzamid;
d) N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(3-pyridyl oxy)benzamid; a
e) N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(3-pyridyl oxy)-6-ethylbenzamid, jakož i jejich fyziologicky vhodné soli.
3. Způsob výroby heterocyklyloxybenzoylguanidinů obecného vzorce I a jejich solí podle nároku 1, vy znáčů j i c í se tím, že se sloučenina obecného vzorce
II (II) kde R1, R2 a Het mají výše uvedený význam a
Q představuje atom chloru, atom bromu, skupinu OA,
O-CO-A, O-CO-Ph, hydroxyskupinu nebo jinou reaktivně esterifikovanou hydroxyskupinu nebo snadno nukleofilně nahraditelnou odstupující skupinu, nechá reagovat s guanidinem, nebo se benzoylguanidin obecného vzorce III (III) kde R1 a R2 mají výše uvedený význam, a
R6 představuje atom fluoru, atom chloru, nitroskupinu nebo jinou nukleofilně vytěsnitelnou skupinu, nechá reagovat s s heterocyklickou sloučeninou obecného vzorce IV
Het-O-L (IV) kde Het má výše uvedený význam a
L představuje atom vodíku, (CH3)3~Si, kation alkalického kovu, NH^+, Ag+ nebo Cu+, nebo se na odpovídající sloučeninu, která jinak odpovídá obecnému vzorci I, ale místo jednoho nebo více atomů vodíku obsahuje jednu nebo více redukovatelných skupin a/nebo jednu nebo více přídavných vazeb C-C a/nebo C-N, působí redukčním činidlem, nebo se na odpovídající sloučeninu, která jinak odpovídá obecnému vzorci I, ale místo jednoho nebo více atomů vodíku obsahuje jednu nebo více solvolyzovatelných skupin, působí solvolytickým činidlem, a/nebo se získaná báze obecného vzorce I převede působením kyseliny na některou ze svých solí.
4. Způsob výroby farmaceutických prostředků, vyznačující se tím, že se heterocyklyloxybenzoylguanidin obecného vzorce I a/nebo některá z jeho fyziologicky vhodných solí podle nároku 1 spolu s alespoň jedním pevným, kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou převede na vhodnou dávkovači formu.
5. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m , že obsahuje alespoň jeden heterocyklyloxybenzoylguanidin obecného vzorce I a/nebo některou z jeho fyziologicky vhodných solí podle nároku 1.
6. Použití heterocyklyloxybenzoylguanidinů obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky vhodných solí podle nároku 1 pro výrobu léčiv.
7. Heterocyklyloxybenzoylguanidiny obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodné soli podle nároku 1 pro potlačování chorob.
8. Použití heterocyklyloxybenzoylguanidinů obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv pro léčbu arrhytmií, angíny pectoris, infarktů, jakož i pro preventivní ošetření s výše uvedenými indikacemi.
CZ951603A 1994-06-20 1995-06-19 Heterocyklyloxybenzoylguanidiny jejich použití, způsob jejich výroby, farmaceutické přípravky na jejich bázi a způsob jejich výroby CZ285854B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4421495A DE4421495A1 (de) 1994-06-20 1994-06-20 Heterocyclyloxy-benzoylguanidine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ160395A3 true CZ160395A3 (en) 1996-02-14
CZ285854B6 CZ285854B6 (cs) 1999-11-17

Family

ID=6521013

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ951603A CZ285854B6 (cs) 1994-06-20 1995-06-19 Heterocyklyloxybenzoylguanidiny jejich použití, způsob jejich výroby, farmaceutické přípravky na jejich bázi a způsob jejich výroby

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6022883A (cs)
EP (1) EP0694537B1 (cs)
JP (1) JPH0827113A (cs)
KR (1) KR960000867A (cs)
CN (1) CN1126202A (cs)
AT (1) ATE205834T1 (cs)
AU (1) AU684355B2 (cs)
CA (1) CA2152030A1 (cs)
CZ (1) CZ285854B6 (cs)
DE (2) DE4421495A1 (cs)
DK (1) DK0694537T3 (cs)
ES (1) ES2162879T3 (cs)
GR (1) GR3036837T3 (cs)
HU (1) HUT74872A (cs)
NO (1) NO305597B1 (cs)
PL (1) PL182184B1 (cs)
PT (1) PT694537E (cs)
RU (1) RU2160732C2 (cs)
SK (1) SK283040B6 (cs)
TW (1) TW406074B (cs)
UA (1) UA45949C2 (cs)
ZA (1) ZA955049B (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4328352A1 (de) 1993-08-24 1995-03-02 Hoechst Ag Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
WO1997027183A1 (en) * 1996-01-26 1997-07-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Guanidine derivatives
DE19608162A1 (de) * 1996-03-04 1997-09-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19608161A1 (de) 1996-03-04 1997-09-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
CN103623390A (zh) * 2003-09-12 2014-03-12 科罗拉多州大学评议会 用于治疗损伤的谷氨酰胺

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
CZ284456B6 (cs) * 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
DK0556674T3 (da) * 1992-02-15 1996-10-14 Hoechst Ag 3,5-Substituerede benzoylguanidiner med antiarytmisk virkning og inhiberende virkning på celleproliferation
EP0589336B1 (de) * 1992-09-22 1997-01-08 Hoechst Aktiengesellschaft Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung als Antiarrhythmika
ATE176476T1 (de) * 1992-12-02 1999-02-15 Hoechst Ag Guanidinalkyl-1, 1-bisphosphonsäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
TW250479B (cs) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
ATE157351T1 (de) * 1993-02-20 1997-09-15 Hoechst Ag Substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament, als inhibitoren des zellulären na+/h+-austauschs oder als diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
DE4404183A1 (de) * 1994-02-10 1995-08-17 Merck Patent Gmbh 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine

Also Published As

Publication number Publication date
PL309163A1 (en) 1995-12-27
RU95109874A (ru) 1997-05-10
SK283040B6 (sk) 2003-02-04
EP0694537A1 (de) 1996-01-31
HU9501792D0 (en) 1995-08-28
TW406074B (en) 2000-09-21
ES2162879T3 (es) 2002-01-16
NO952443D0 (no) 1995-06-19
CN1126202A (zh) 1996-07-10
UA45949C2 (uk) 2002-05-15
JPH0827113A (ja) 1996-01-30
AU2170795A (en) 1996-01-04
NO305597B1 (no) 1999-06-28
DE59509607D1 (de) 2001-10-25
PL182184B1 (pl) 2001-11-30
CZ285854B6 (cs) 1999-11-17
GR3036837T3 (en) 2002-01-31
CA2152030A1 (en) 1995-12-21
RU2160732C2 (ru) 2000-12-20
DK0694537T3 (da) 2001-12-03
SK78995A3 (en) 1996-01-10
DE4421495A1 (de) 1995-12-21
KR960000867A (ko) 1996-01-25
EP0694537B1 (de) 2001-09-19
HUT74872A (en) 1997-02-28
ZA955049B (en) 1996-02-08
ATE205834T1 (de) 2001-10-15
AU684355B2 (en) 1997-12-11
US6022883A (en) 2000-02-08
PT694537E (pt) 2002-03-28
NO952443L (no) 1995-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2140412C1 (ru) 4-амино-1-пиперидилбензоилгуанидины или их физиологически приемлемые соли, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения
JP4023841B2 (ja) ヘテロサイクリル−ベンゾイルグアニジン化合物
JP3732873B2 (ja) アルキルベンゾイルグアニジン誘導体
RU2159230C2 (ru) Фторсодержащие бензоилгуанидины, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения
CZ160395A3 (en) Heterocyclyloxybenzoyl guanidines, their use, process of their preparation, pharmaceutical compositions based thereon and process of their preparation
RU2160728C2 (ru) 4-амино-бензоилгуанидины, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования целлюлярного na+/h+-антипортера
RU2162079C2 (ru) Производные 4-меркапто-бензоилгуанидина, способ их получения, фармацевтическая композиция

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20030619