CZ143793A3 - Aminediole inhibitors of protease - Google Patents

Description

(54) Amindiolové inhibitory proteasy (57) Nové amindiolové sloučeniny, farmaceutické prostředky s jejich obsahem a způsoby použití těchto sloučenin pro výrobu léčiv pro inhibici retrovirální proteasy, vhodných zejména k léčbě a/nebo prevenci infekce HIV (AIDS).

Amiridiolové i nh i b i tory proLea:;'/

Qb.k3.sl·_LcígíldJJsx

Vynález se týká nových amindiolových sloučenin, farmaceutických prostředků, tyto sloučeniny obsahujících, a zpfiso· bů použití těchto sloučenin k inhi hici replikace re trou i rů . Vynález se zejména týká nových anindiolových sloučenin, vhodných k léčbč a/nebo prevenci syndromu získaného selhání imun i ty CAIDS).

Podsfa ta vv ná1ezu

Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I

R¹ R² __ J j.a __ _c I { N _ Cl I — ph _ _A n i

A^c kde

Λ^η·, Λ¹’ a ů^c nezávisle znamenají Cl) v o d í k , (2) alkyl, zejména nižší cd) p³—c—, z

Cd ) R³ —SO2 — , alkyl ,

R⁹ R^{1 ()} ( í — E—N — CCII? )p—C—(CH? )q—C — i í i _R0 RC f-pll přičemž D^a , resp. t‘³ je vaz-; .> ke . i;...' e¹· , resp. pres skupinu -E-HCR³)-, kde E ;e jed//čuchá vazba nebo peptidický řetězec, obsahujíc' i až d aminokyseliny, jehož N-konec je vázán k Λ³ , k A^b, je-li E součástí D^b,

-li E součástí D⁷¹, nebo

Ri a R^?· nezávisle znamenají

Cl.) v i ji i í k.

C2) alkyl, zejména nižší alkyl,

C3) alkenyl, zejména nižší alkenyl,

C 4 ) a ry 1 . <

I

Cti) heterocyklo nebo

CG) karbocyklo. jako je cykloalkyl,

R³ a R¹ nezávisle znamenají

Ca) vodík,

Cb) alkyl, zejména nižší alkyl.

Co) aryl.

Cd) 1; o* t o r o c y k 1 o ,

Co_>) karbocyklo, jako je cykloalkyl,

Cf) jsou-li R³ a R¹ vázány ke společnému atomu dusíku, mohou býk přes tento atom dusíku spojeny do lipterocyklu, například ‘3- až Zclenneho hctcrocyk I u , nebo

Cp) je-li E jednoduchá vazba a R·’ jo současí. ί Λ·· noto Λ¹’, muže R³ spolu s R^,C; tvořit a 1 ky lenovou skupinu, například s jedním až pěti uhlíkovými atomy, jako je cyklická skupina, tvořená R³ a R³ spolu s .atomy, k nimž jsou vázány, vzorci.· ,'CO \

le znancraji zejmena nižší .alkyl · j

Cd) karbocy k 1 o , jako je cykloalkyl.

Co) f1 nořeny1,

Cf) heterocyklo,

Cg) R^s , R⁶ a R⁷ mohou býk nezávisle spojeny s uhlíkovým atomem, k němuž jsou vázány. a tvořík mono-, blr t

nebo tricyklický karbncyklický kruhový systém, zejména pokud každý kruh obsahuje 3 až 7 uhlíkových atomů, nebo mono-, bi- nebo tricyklický heterocyklický kruhový systém,

Cli) a 1 k i ny 1 ,

C i) a 1keny1 nebo

Cj) je-li E jednoduchá λ'·'*, R^G a R^? jsou součást;

Λ^Λ nebo , může jeden ze substituentů R^s, R⁶ nebo

R⁷ spolu s R⁸ tvořit alkyleriovou skupinu, například s jedním až třemi uhlíkovými atomy, například jsou-i i R⁵ a R^c motty! a R⁷a h⁸ tvoří spolu s atomy, k nimž jsou vázán·, sysiickou skupinu v?:orce

Ca) vodík,

Cb) alkyl, zejména nes nbs t i ti.o váný nižší alkyl nebo ary 1-n ižš í alky1.

Cc) R⁸ a R⁹ mohou být spojeny s atomy, k nimž jsou vázány, a tvořit heterocyklický kruhový systém,

C ..1 )

Ce)

CD

R⁹ například 0- až /členný t lonocyk 1 ický heLerocyk i i eký krutí,

R³ muže být spojeno s výše uvedeným 'stibsL i Luentem R^b, R⁶ nebo R⁷,

R³ může být spojeno s výše uvedeným subsLituentem R³ f

nebo

R^ň a R¹¹ mohou být spojeny s atomy, k nimž jsou vázány, a tvořit heterocyklieký kruhový systém, například R° a R¹¹ tvoří společně alkylenovou skupinu, nezávisle známemjí vodík,

Cb) <c>

Cd)

Ce)

CD

Co)

Cli)

C i ) alkyl, zejména nižší alkyl, alkonyl, zejména nižší alkenyl, a 1k iny1 , ary 1 , ho teroryk1o, karbocyk 1 o, například >:yk ' oa 1 ky 1 .

R⁹ muže být... spojeno s výše uvedeným Rⁿ ,

R⁹ a R⁹ mohou bý t spojeny s uhlíkovým nt,oiaei!i; k němuž jsou vázány, a tvořit karboeykl ickou skupinu, jako je 5- nebo bčionný karbocy k 1 i oky krutí.

Ri° je (a)

CD

Co)

Cd)

Co)

Cf ) Cq) v ci d í k , alkyl, jako je nesubsti lnováD niž hydroxy-nižší alkyl, ryk loa I ky I-n i aryl-nižší alkyl nebo liekeroeyi·: 1 oalkenyl, zejména nižší alkervl.

.η 1 k i ny 1 .

karbocyk 1 o-·; ..jako je cykloalkyl, .alkyl nebo a 1ky 1 , ší at ky I .

aryl nebo

Ri ° a R¹¹ mohou společně l.vei i c vazbu za vzniku ketoskupiny CC=C1),

R¹¹ je (,ί) vodík, (b) chránící skupina hydroxy1u, jako jo alkyl,

Cc) R¹¹ může být spojeno s výše uvedeným substituentem

R⁸ nebo

Cd) R¹¹ muže spolu s R¹⁰ tvořit v.zbn za vzniku výše uvedené ketoskupiny,

Z je kyslík nebo síra a

P a g jsou nezávisle celá čísla 0 až 4, jejich soli, výhodně jich farma co~i t i o ky

Sloučeniny podle vynálezu inhibují replikací .ětrovira. Vynález tak poskytuje způsoby a farmaceutické prostředky k léčbě a/nebo prevenci nemocí, způsobených takovýmito patogenními organismy.

Uváděné výrazy alk nebo součást jiných skupin, označují cené zbytky s přímým i větveným alkyl, at : popřipádě su řetězcem, na c í 1 až uhlíkových atomů j výhod no -1 i atomů v normálním řetězci. ’Je tedy z: o jme·, výrazy alk” a alkyl znamenají jak uesubs'.. jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl. tyl, sek.butyl, terč.butyl, n-pentyl. 1-nc . ' 2,2-dimethy1buty1, 2-raethy1penty 1, a-hexyl a tuované skupiny, jako je fenylmethy. apod. ?' hrnovat jednu nebo více. například fitrí·· z těchto skupin:

Cl) hydroxy (nebo chráněná hydroxy), (2) oxo (tj- =05, s podmínkou, že uhlí.:

oxoskupinu nesousedí s hetoroatonc:

zeuné nebo jako t i t u o v a n é n a s y a í k1 ad obsahují uhlíkových > tomto textil

-..novami skupiny - butyl , i sol.i Libin; tyl , od., tak substi ík1 a dy ra ohou za nebo tři

-nesouc í (3) karboxy.

lícilo (zejména tvořící tri haloa1ky1 , zejména tri f1uonaethyl), (5) alkoxy. jako je fenyl-nižší alkoxy nebo Rl6-(0-<CIl2 )mJn-Okde m je celé číslo 2 až 5. n je celé číslo 1 až 5 a

I

R¹⁶ je (a) vodík.

(b) alkyl, zejména nesnbstituovaný nizsi alkyl nebo alkoxy-nižší alkyl.

Cc) aryl nebo Cd) heterocyklo,

CG) aryloxy,

C7) a 1koxykarbony1,

Cd) CR^{1 2} ) CR¹³ )N—C—

kde R12 a R13 nezávis!	i? znamenají
Ca)	vodík,
< b )	alkyl, zejména n	ižší .alkyl,
Cc)	aryl .
C d )	heterocyklo.
C e )	karbocyklo. jako	je cykloalkyl,
Cf )	R12 a R13 nohou	být spojeny s d
	atomem, k něnr.ž	jsou vázány, na
	heterocyklický k

(9) CR¹² ) CR¹³ )N-. nezříklad amino C^;l?.h-) < ίο) :ί

R1S_	-C—-N — i
	1 R14	r
kde	R1 1 je
(a)	vodík,
Cb)	alkyl, zejnéna	nižší alkyl,
Cc)	ary 1 ,
Cd)	heterocy';.
Ce)	karbonyk ' i Ίο:	a je ' ·': 'i na i.; , nebo
Cf )	R1« a R15 o.....;u	býk syo.eny alkyl
	skupinu s 3 až	5 uhlíkovými atomy a
R15	je
Ca)	vod ík.
Cb)	alkyl, zejnena	nižší alkvž
Cc)	alkenyl, re;rén	: nižší alkenyl.
Cd)	ary 1 ,
Ce)	heterocyklo,
Cf )	karbocvklo, nar	• 1 ad cyk'oa1ky1,
Cd)	R6

R⁵—C —Ο — (

R⁷ kde R⁵ , . R^;' .η -nají .

(a) až Ci), uvedené ve výše uvedených výžnámech R^, R⁷ a R⁷, nebo Ch) R¹⁵ může býk spojeno s vyc R^{1 1} .

'.'.vedenou skupin u

Cil) R¹⁵ — SO2— N— ,

R¹*¹ (12) karbocyklo, například cykloalkyl, (13) lieterocyklo, (14) heterocyklooxy, (15) aryl.

(16) a 1ky1 karbony1oxy, jako je nižší a 1ky]karbony1oxy, (17) ary 1karbony 1oxy, (13) kyan, (19) mcrkap to, (20) a 1keny1 , (21) alkinyl, jako je ethinyl (například tvořící Propargy1ovon skupinu), (22) alkylthio,

C 23 ) ary 1 tli i o , (24) trialkylsilyl, jako je- tri luothy 1 si ly 1 , (25) azo (tj. R¹⁶0-N=, kde R¹⁶ má výše uvedený význam, výhodně vodík (za vzniku oxiniově- skupiny (1111-11=)) nebo nesubstituovaný alkyl (za vzniku nesubst i tu ovane a 1 koxy i π i 11 os kup i ny ( a 1 ky I — 0 — M = ) ) nebo (26) ( R^{1 2} ) ( R¹³ )N-C(O )-í kde κ r?l 2 rl πa jí výše uvedený vyznán.

Výraz ”alkoxy” označuje alky love kyslíkový můstek (-0-). výraz “aikyo..

inu, vázánou pres

-i, výraz: a 1 koxykarbozuaouje a 1koxyskupinu, zni ku esteru, výraz skupinu, vázanou ke skupinu, vázanou pres sirný můstek t-1. nyl” (také označovaný-karboalkoxy) o připojenou ke karbonylové skupině za v ”a 1ky1 karbony 1oxy označuje alkylovou

- ) karbonylové skupině. která sama jo vázána přes kyslíkový můstek, výraz ani i nokarbony 1 oxy označuje aminoskupinu, vázanou přes karbonylovou skupinu, která sama je vázána přes kyslíkový můstek, výraz a 1kylam inokarbony1oxy označuje alkylovou skupinu, vázanou pres výše uvedenou aminokarbony1oxyskupi nu, výraz a 1 ky 1 am i nokarbony 1 označuje alkylovou skupinu, vázanou přes aminoskupinu, která sama je vázána přes karbonylovou skupinu, a výraz alkylen” označuje dvouvaznou alkylovou skupinu, Pokud jde o alkylově skupiny, které jsou substituované, pak výraz aIkoxy-a1ky1 označuje alkoxyskupinu, vázanou přes alkylovou skupinu, výraz ary1-alkyV -.znač arylovou skup'^: nu, vázanou pres alkyle z' . skupinu, \ he ke roey k 1 o-a 1 ky 1 označuje keterof.., : esku i nu , vázaii:.-i přes alkylovou skupinu, výraz ”cykloa1ky1-a 1ky1 označuje cykloalkylovou skupinu, vázanou přes alkylovou skupinu, a výraz ”hydroxy-a1ky1 označuje jednu nebo více hydroxy 1 ových skupin, připojených k alkylově skupině. Ve všech uvedeným výrazech může být alkyl výše uvedeným způsob:?:’, dále substituován nebo nesubs t i tuován - Podobně f I nořeny 1 a 1 ky i znamená» f luoreriylovou skupinu, vázanou přes alkyl. Stejně výrazy arylalkoxy , a 1 koxyal koxy . “hyclrnxyalkox··'', ”';eferccykloalkoxy, aminoalkoxy”, aninokarbony1oxya1koxy, hoterocyk1 okarbony 1 a1koxy, heteroryk1ooxya 1koxy ” , a Ikoxykarbony 1 a 1 koxy a karboxya1koxy zde označují alkoxyskupinu, substituovanou ary lem, a 1koxy, hydroxy, heterocyklo, amine, aoinokarbony 1 oxy, he terocy k 1 okarbony 1 en ,’ hé- terocyk I ooxy , a 1 koxy karbony lem, resp. karboxy.

Výraz nižší alkyl, .·. zíván/ zamos ...m uí;.jO ??... ...·, .

jiné skupiny, označuje popřípadě substituované skupiny, výše uvedené jako alkyl·,· obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v normálním řetězci. Nižší alkylově skupiny mají mezi alkylovýní skupinami přednost.

-11Výraz a 1 kenyl . používaný snctoctaLně nebo jako součíisl. jiné skupin’/, označuje popuípáde substituované zbytky s přímým nebo větveným řetězcem, obsahující například 2 až 12, výhodně 2 až G uhlíku v normálním řetězci, které· obsahují alesř polí jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík a které jsou připojeny přímo přes jeden z uhlíků, tvořících dvojnou vazbu. Jo proto zřejmé, ze výraz alkenyl zde označuje jak nesubstituované skupiny, jako je ethenyl, propeny], butenyl, peritenyl, liexony 1 a pod - , tak substituované skupiny. Příklady substí Ltientfl siohou zahrnovat jeden noro více, například jelen, dva noto tři z těchto zbytku:

CL) alkyl, zejména nižší a i ky 1 ,

C 2.) a ry 1 ,

CG) karbocyklo, například cykloalkyl,

C4) ho terocyk 1 o ,

Cl) karboxy.

CG) halo,

C7) CR^1?)CR¹³)N— 17—,

CG) kyan,

CO) alkoxykarbony1,

CIO) tri a 1ky1si ly1 nebo Cil) a 1k i ny1 .

Výraz nižší alkenyl, použ:vaný s část jiné- skupiny, označuje popřípadě s uvedené výše jako alkenyl, obsahující 2 v normálním řetězci. Nižším alkenylovým alkenyly přednost.

ituované skupiny, uhlíkových atomu pinám se dává mezi

Výraz alkinyT, používaný samotný nebo jako součást jiné skupiny, označuje popřípadě substituovaní? zbytky s přímým nebo větveným řetězcem, například obsahující 2 až 12, výhodně 2 až G uhlíků v normálním řetězci, které obsahují,alespoň jednu trojnou vazbu uhl ík-na 1 ík, které 'jsou vázány přímo pres jeden z uhlíku, tvořících trojnou vazbu. Je tedy zřejmě, že výraz alkinyl” zde označuje jak nesubstituované skupiny, jako je ethinyl, methy1-ethiny1 apod., tak substituované skupiny. Příklady těchto substituentň mohou zahrnovat jeden nebo více, například jeden, ovs nebe tři - -.1,-0.- o zbytků:

Cl) alkyl, zejr. na · čě í

C 2) ary 1 , <3) karbocyklo, například cykloalkyl,

C4) heterocyklrj,

Ch) karboxy,

C6) CIT ² ) CP¹³ )N — C—,

C7) kyan,

CG) a 1 koxykarbr. : ' 1 C9) alkenyl nebo CIO) trialkylsilyl rbocyklický' omostatně rn

Výraz “karbocykio” kruhový systém, použív skupiny, označuje pop tečně nenasycený hoaocy je cykloalkenylový kruki ceny, nebo výhodně cyk; nasycený, přičemž uved?.:

r. :ho karbocykl leky ό jako současí. um ický uhlíkový i.rtilicvý systém, jako ý systém, který je částečně nenasy1 kýlový kruhový systém, který t? plně cykloalkenylový i cykloa1ky1ový kru13 hový systém je podle výše uvedeni? definice popř í padi. · siii.i:;(.ituovaný. Takové cyklické skupiny výhodně obsahují 1 až 3 kru liy a 3 až 12. výhodně 3 až 7 uhlíku na liomocyk 1 ický kruh. Jo

Ledy zřejmé. že výrazy karbocyk1 o , ”karbocykl 1 cký” a karbocyklický kruhový systém'' zde označu jí jak nestibpti Lnované 1 skupiny, například monocyk1 ické skupiny, jako jo· cyklopropyl cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl, bicyklicki skupiny, jako je oktahydropenta1eny1, dekalin. norborny1 , spirocyklohepty1 (například spiroí2,4lhepty1). spirocyk1ooktyl (například spiro[3,4]okty1), spirocyklonony1 (například

spiro(4,4]nony1) apod., a tricyklicué sk	upiny, jako jí? ??,?-
mantyl, tak substituované skupiny, klikl	oly Sul-ULueuLŠ ?.o
hou zahrnovat jeden nebo vícs. například	jeden, dva nráio ti'
tyto zbytky:
(1)	alkyl, zejména nižší alkyl.
(2)	hydroxy (nebo chráněná hydroxy)	•
(3)	halo.
(4)	merkapto,
(3)	kyan,
((>)	karboxy,
(7)	a 1koxykarbony1,
(8)	(R12 ) (R13 )N —C — ,
	0
(9)	alky 1karbonyloxy, jako je nižší	a 1ky1karbony 1oxy,
( 10)	ary 1 karbony 1oxy,
(11)	(R12 ) (R13 )M-, nayšíkiaš
( 12)	a 1 koxy, ...
(13)	ary 1. například je-li tato ary	lová skupina vázána

jednoduchou vazbou nebo kondenzována k uvrceno· karbocyk1 ické skupino (například za vzniku tetrahydronaf ty 1 ovc. i inkiny 1 ovcí nebo i ndeny 1 ové skupiny), přičemž v. každém, případe je takto vznikl ary1-karbocykloskupina vázána pres karbocyk 1 oškup i. nu , (14) heterocyklo, (15) heterocyklooxy, (16) oxo (=0), (17) aryloxy, (18) alkylthio.

(19) arylthio.

( 20 ) 0 _Ri5—c — n — (21) alkenyl, (22) alkinyl nebo (23) trialkylsilylVýrazy ar nebo aryl použív an é s a kalně· nebo jako součást ‘jiné skupiny. z stituované aromatické sk cyklické skupiny, obsahu jako je fenyl, nafty i, t apod. Je tedy zřejmé, ze nesubstituované i subťt: tň nohou zahrnovat já : ·,! j í i noro icykl i okr: :>iay, výhodné mono í 6 až 12 uhlíků .rahydronaf ty 1 , i -.i 'zazy ar a “ar z ;ováné ukzpizy. ^:Z popřípadě subz y k 1 i c ké no bo bi v kruhové části, a any1 . b i feny1 zde označují íklady substituen tři z těchto zbytků:

(1)	alkyl,	zejnénž	:> n ižš í a 1 ky 1 ,
(2)	a 1koxy,
(3)	hydroxy	(nebo	chráněná hydro	:<y)

- 1b Ol) líčilo,

C5) <. R^{1 2} ) ( R¹³ ) M-. například auiino CII?.N-) . 05) alkylthio, (7) merkapto,

Ol ) ni tro, (9) kyan,

01.0) karboxy.

Cil) karboalkoxy.

OL2) karbócyklo, například je-li uvedena karbocykloskupina vázána přes jednoduchou vazbu nebo je kondenzována k nv?

ar i Kil ( n a p ř í k 1 a d z a ·. nebo indenylu), pricenz v kazdea pi‘ípade je vznikni karbocyk 1 o-ary 1 ová skupina vázána pres arylovou skupinu, (13) (R¹² )(R¹³ )M—C— , (14) (R¹²)(R¹³)N--S0₂--, (lb) R³—C—N—, ” i '

R¹⁷ kdo R¹⁷ je (a) vodík, (b) alkyl, ze Orána niž·;: O.yi, ( c) ary1 ,

Cd) heterocyklo, (o) karbocýk 1 o., jako ίο cykloalkyl , (f) R¹⁷ může spolu s R³ tvořit alkylenouou skupinu i r, s 3 až 3 uhlíky, ( 1 ú ) R³ —302 — N — , ί

’ R¹⁷ f

(17) fenyl, (13) alkylkarbonyloxy, jako jo nižší a l ky1 karbony 1oxy, (19) ary 1 karbony 1oxy, (20) arylthio, (21) heterocy k 1 oe? o , (22) .ary 1 oxy.

(23) alkyl tli i o řeš (24) alkenyl.

Výrazy ary 1 karbor.y 1 oxy nebo lovou skupinu, která ? '· vázána pře arcyloxy označují alky kaí bony 1ovou skup i nu.

ktorá sama jo vázána přes k-.o; I ikový mu?rek; označuje arylovou skupinu, vázanou přes kysl raz ary 1 karbonyI označuje arylovou skupinu karbony lovou skupinu, výraz ary 1 am 1 nokarbc·'. lovem skupinu, vázáno'.! přes aninoskupinu. ku na přes karbony 1 ovou zzupinu, a vyraz ar?':, ary lovou skupinu, vázanou přes sirný inusteK.

ary I <?r . - k o v ý m íi s t o k , v y váza no 1.1 přes 1 označuje ary rá sama jo vážilo“ označuje

Výrazy haloge:: ' nol ·.. halo , rouzívan jako součást jiné skup.:?, se vztah.’’jí na c a jod.

Výrazy h o tor o c y /. lický kruhový systém, jiné skupiny, označují

- ’ , heteroryklický' nebo používané samosbatne nebo popřípadě - stituovanor, ::o teroryjako souč;

•ono n a s nou nebo nenasycenou aronatir

011 ho nearoiaaticko.: cyklické skupinu, kterou ’je například 4- až 7členný raonocyk 1 i cký. 7až 11 členný bicyklický nebo 10- až ibělenný tricykl ický knihový systém, kl.orý má alespoň jeden lieLeroalon v kruhu, obsa bujícím alespoň jeden atom uhlíku. Každý kruh skupiny hetero cyklo, obsahující heteroatom, může obsahoval, jeden, dva nebo tri heteroatomy. zvolené z atomů dusíku, kyslíku nebo síry, kde dusíkové a sírové heteroatomy mohou být popřípadě oxidovány a dusíkové heteroatomy mohou být popřípadě kvartem i zovány. Skupina heterocyklo může být připojena na jakémkoli ho teroatonu nebo uhlíkovém atomu.

Příklady raoncoykíiok/on ho hororyk1 eskuρin zahrnuj; pyrrolidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, oxel.anyi, pyrazolinyl, inida zolyl. imidazoliny1, imidazol. i d i ny 1 , oxazolyl, oxazol idinyl , isoxazol iny 1 , isoxazoyl, thiazcilyl, tli i ad i azo 1 y 1 , thiazolidi ny1. isothiazoly1, isothiazo1 idiny1 , furyl, tetrahydroíury 1 . thi enyl, oxadiazolyl, pi per i.d i ny 1 , piperazinyl.

2-oxopiperazinyl , 2-oxo? i per i d i ny 1 , 2-oxcpyrrol idir.'··': , 2-oxoazepinyl, azepinyl, 4-pi per i dony 1 , pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl , tetraliydropyrany 1 , worfolinyl , thi amorfo liny l , thi amorfol i r.ylsu 1 fox i d , tli i amoríol inylsulfon,

1,3 - d i oxo lan, te tra hydro -1 , 1 -d ί'οχο t! i i eny 1 a pod Příklady bicyklických heterocyk1oskupin zahrnují indoly 1, benzothiazoly1, bezoxazolyl, benzothieny1, chinuklidinyl, chinolinyl, tetrahydroisoehi no 1 iny1, i soch i no 1 iny 1 , benzimidazolyl, benzopyranyl, indolizinyl. benzofuryl, cnromcnyl , kunarinyl , be'J zvry/.'’ , c: .rz i re. , runcm · u dazolyl. pyrrolcpyridyi . di hydro i; . azolyi, ja.<o je o ..ozosr

f uropyridi ny 1 (jako je f uro[2,3-c.l pyrid i ny 1 , furoí3,2-blpyridiny 1 nebo furo[2,3-b]pyridiny 1 ) , dihydroisoindolyl, dihydrochinazoliny1 (jako je: 3,4-dihydro-4-oxochinazolinyl) apod.

Příklady Lricykl ických - bi-rc :γ k I os L;;; a a obra j í ...rbazolyl , benzindolyl , feraat''·.'?. my . . a / r :y . , ·. - nar !z ' . 3 i ny 1 , xanLheriyl apod.

Výrazy heterocyk1o, ”heterocyk1 ický a heterocyk1 ický kruhový systém zde zahrnují jak nesuhstitnnvaré, tak substituované skupiny. Příklady snbsti Liienl.A moboa zahrnovat jeden nebo více, například jeden, dva nebo tři z tec . o substii··....;t íi (1) alkyl, zejména nižní alkyl, (2) hydroxy (nebo chráněná hydroxy), (3) halo, (4) oxo (hj- =0),

OJ) (P¹² ) (P¹³ )N-, například ao i no (Π?. H-) , (9) alkoxy, (7) karbocyklo, jako je cyk1 on!ky .

(3) karboxy, (9) heterocyk1ooxy, (10) a 1 koxy karbony 1 , například ;e;er . v...ny .. :.i a 1koxykarbony1,

Cli) <r^² xr^³ )n—c—.

o <12) nerkapto, (13) nitro, <14) kyan, <13) karboalkoxy, <10) <R¹² )<R¹³ )N—502- ·.

<17) R³—C — M—.

' í

R¹⁷

C 1. ň ) R³ — S 02 — N — , ί

R¹⁷

CIO) ai-yl, <20) alkylkarbony 1oxy, <21) arylkarbonyloxy, (22) arylthio,

C23) aryloxy, ( 2-1 ) a 1 ky 11hi o nebo <23 ) fornylVýraz beterocyk1ooxy“ zanou pros kysli kovy in u r b o r označil j e heterocykl os ku o i nu u .cirje ke' Γ3Ζ i vázanou přes karbonylovou skupí nu Výraz chránící skupina hyároxylu z cle znamená 'jakoukoli skupinu, zrulnoii nebo schopnou íunoovat jako skupina, chránící hydroxylovou skupinu, jako jsou skupiny, popsané v Pro Lei.: L j vo Groups in Organic Synthesis” od T. V. Greenea, John V i 1 ey and Sons, 1991, nebo'Fieser & Fieser- Příklady takových chránících skupin zahrnují benzyl, trialkylsi 1y1 , acetát a benzoít.

Výraz “karboxy, používaný samostatně nebo jako součást jiné skupiny, označuje skupinu -COOH karbocyklické kyseliny.

Výraz ''aminokyselina , používaný samost součást jiné skupiny, výhodně rmnaěte skupí

R¹⁰ _Γ.19 \ / kde R^1a a R¹⁹ nezávisle znamenají Cl) vod ík, (2) alkyl, zejména nižší Lilky],

CO) alkenyl, zejména nižší alkenyl.

Cd ) ary 1 .

CO) heterocyklo,

CO) karbocyklo. jako je cyklcalkyl,

C?) R¹° a R^{1 9} nohou být spojeny spolu s uhlíkovým atomem, k němuž jsou vázány, za vzniku karbocy k 1 oskup i ny , jako ; e -1- až 7'olenný

Co) cykloalkýlový kruh, nebo rib _a r2o _I:,_ohou být spojeny, jak uvedeno v definici R²⁰ ,

R^{2 0} je

Cl) vodík,

C2) alkyl, zejména nižší alkyl,

C3) ary 1,

C4) heterocyklo,

C5) karbocyklo, jako jo cykloalkyl, nebo í

Cb) R^1ÍJ a R²⁰ mohou být spojeny spolu s atomy, k nimž jsou vázány, na heterocyklickou skupo nu, jako jo 4 až 7členný nasycený monocyklický heterocyk1 ický kruh, který muže být nesubs . ituovaný nebo substituovaný skupinami, 'je

Cl) vodík,

Cíi) alkyl, z 'kzvrz: zz : 1 ,

Clil) alkenyi, zejruúia ni. z ;-Ikon/i,

Civ) aryl, například je-li tato arylová skupina vázána jednoduchou vazbou nebo je kondenzována k uvedeném.: wonocyk 1 ickému hetero rykl ickénti kruhu : a vzniku nenasy cenéi bicykl⁴ c-.eho heterocykl ické-ho kruhového systému,

Cv) heterocyklo, .

Cvi) merkapta

C v i i ) a 1 k o x y ,

Cvi li) karbocyklo, jako ji..· cykloalkyl, například je-li tato cykloalkylová skupina vázána jedfiot:.íchon vazbou rebo jz kondenzována nebo spirokoriě-vizz’ aa k uvedenému monocykl ickému ,. .z. z; ocyk ; íckénu kruhu za vznik’·' . z:yczzz^s’ žz,zi i zkého hetero·:..· ici··.··. z z.zahz systém.;,

Cix) hydroxyl Cnebo chráněný hydroxyl),

Cx) aryloxy,

Ci ) a 1 ky 1 th i o .

Cxii) arylthio nebo

Ο'·> _ (x i i i ) 0X0.

Výše uvedená aminokyselinová 'jednotka zahrnuje například Lakové jednotky, které se mohou nacházet v D- a L-alaninu, asparagiiiu, kyselině asparagové. cysteinu, glycinu. gl vitaminu. kyselině glutamové, histidinu, isoleucinu, leúcinu, lysinu, methioninu, fenylalaninn, šeřinu, homoser i nu, threoninu, i.ryptoí anu, tyrosinu, val inu, hydroxyvalinu, norleucinu, norvalinu, fenylglycinu, cyk1ohexy1 a 1ani nu , terč.buty1glyci nu ( !,-leuc inu) , hydroxy-terč . buty 1 gI yc i.rni, kyselino am i nomáse 1. né, orn i 1.-1: i nu a cyklol eucr.u . a vy bodne , jsou-li Rⁱ⁹ a !<··· spojeny spolu s atomy, k nimž jsou vázaný, pro:inu,

4-hydroxyprolinu, kyselině pyrog i u tainové , kyselině azetiilinkarboxy 1ové, kyselině pipekoli nové, kyselině indolin-2-karboxy1ové, kyše 1 i ně tetrahydro-3-isochinolinkarboxylově,

H

H

Výraz peptidický řetězec” xde zr,‘zzz ave nerz za. výše uvedených aminokyselin, spojených peptidickou vazt.ou -(C(D)-M- ) .

Výraz. H-konec výše uvedených nn i riokyse 1 in oziiačirje skupinu - M ( R^?-⁰ ) - Výraz sul'' zde označuje kyselé a/nebo bazické soli, tvořené s anorganickými a/nebo organickými kyselinami a báze mi. V termínu “soli jsou zde zahrnuty zvitterionty (vnitřní soli), jako jsou kvarterní amonné soli, například alkylamonni soli. Výhodné jsou netoxické farmaceuticky přijatelné soli, avšak i jiné soli jsou použitelné, například při izolačních a čistících stupních během přípravy.

Příklady edičních se' ' z kysel i r ai .ohrnují acodlt, adipát, alginát, aspartáu, honzi-ál., ; culí onál·., b u 1 ‘ a:.

butyrát, citrát, kamforát, kainf orsu 1 f onát, cy k 1 opentanprop i onát. diglukonát, dodecylsulfát, el.liansul f onát, fumarát., giukoheptanoat, glycerof os f í t, hem i su 1 ( á lheptanoal.. hoxanoat, hydroch 1 or i d . hydrobr!:.m ; :y ι ί r;o j od i·; ,

2-hydroxyethansu 1 f ona1. , ’ ···. tát, na 1 ea t., zef hansu 1 f ona. i

2- naf talensulíonát, nikocinat. cix.nl at, pes t j naf , persiiuat,

3- fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, suke i nát., t.artra t. thiokyanát. tosylát ur. deknnoat ·

Pří klady bazických sol í zahrnuj ar. on né· sol i , sol alkalických kovfl, jako jsou sodné, 1 ithné a draselné soli, soli kovů alkalických ženin, jako jsou vápenatí? a horečnaté soli, soli s organickými bázemi

N-methy1-D-glukamin, a soli nin, lysin atd. Bázické s’· ; kvarternizovány prostře.'.-.;

(například methyl-, ethyl-, a -jodidy), dialkylsulfáty dibutyl- a diamylsulfát), halogenidy s it uhýn retezcem (například decyl-, lauryl-, nyristyl- a stearylchloridy, -bromi z <1 ř-j.i p.f bii «- y -·- i i.- ííiža/ iaiu i π , s aminokyse2 i ran i , jako je argiyiny, 'obsahující dusík, mohou být propyl- a bufylchloridy. -bromid; (například diřethy1-, diethyl-.

- 24 dy a -jodidy5, ara1ky1halogenidy <napříkIa, 1 beuzylthy1 brom id5 a další.

a fenoVynález se týká všech sloučenin, obsahujících skupinu

R¹ R²

-D^a — CH —N —Cil — D^bA^c zejména sloučenin, schopných iííhiíač.

HIV, proteasu.

Vynález zahrnuje rovněž i prodrociy a solváty sloučenin podle vynálezu. Výraz přodroga zde označuje sloučeninu, která po podaní subjektu podléhá cheuiixe prenene neLabulickým nebo chemickým pochodem za vzn; ku s fouceniny vzurce I nen její soli a/nebo solvátů. Viz II. hna/pna rd. Drugs oí tb.e I· uture 16 <5 5, 443-458 <19915. a II- Bunduaard <Ed5, Design of Prodrugs“ , 1935, Elsevier (ňsisterdam5 .

Solváty sloučenin vzorce T jsou zahrnuty rovněž tautomery sloučenin hemiketaly hydroxyketonů, enolformy výhodně .hydra 1.

podle vynálezu, ketonů apod .

O! 1 jako jsou

Uvedené původní definice skup: uvedené skupiny a termíny v ο/οη 'l nak. Je samozřejmé, že uv tíair ycr.u'· neuper yr svět lu jící a nikolilimÍÍ lijící. Je zuiasl výhodné skupiny, uvedené výrazy zvláště, zejmena” nebo V celém textu je možno volit skupiny a jejich suhs vzniku stabilních jednotek a sloučenin.

p o u 2 í v a t výhodně t i 11:en ty )

- 2'j Do rozsahu vynálezu spadají i všechny s tereo i seniory sloučenin podle vynálezu. Jednotlivé stereo isonery sloučenin podle vynálezu mohou být například prosté ostatních isomeru nebo nohou být ve formě směsí, například raceraátfl nebo se ř

všemi nebo některými vybranými ostatními s tereo i soraery - tlii.rální centra sloučenin podle vynálezu mohou mít konfiguraci 5 nebo R podle definice doporučení lUPAC 1974.

Dále 'jsou uvedeny ni které · /i klady postupů přípravy sloučenin podle vyn<c-su R·.·.·:·? podmir.rsliLo pos · jako je teplota, nnošsls re; -·' 7; siols . .ak, re; -on. lo ba, použitá atmosféra a npco-řr ..o, ;lsc scéno staro oí příslušný odborník.

V uvedených reakčních schématech^:

Q- a Q² nezávisle zraněna í

Cl) R³ — C— , z

C2) R³ — SCI2 — .

C3) R³—N —S02 —, f

R¹

C4) R³—M — C—,

R⁴ Z '

( b ) o

R³ —S —C— ,

C 6) R⁶ z )

R^—c—O — C— nebo

I

R⁷ (7) R³—SO—Uvedené skupiny Q^x a Q případech, poněvadž odstraňují k nimž jsou vázány v ý 1 'i .n.. i i ě používají V uvoe.nynn iazi c i tu dusíkových atomů , Jsou-li požadovány sloučeniny podle vynálezu, kde //’ a/nebo A^b je jedna z uvedených skupin 1 až 7, nemusejí být v následujících reakčních schématech skupiny té a Π² odstraňovány. Jsou-li požadovány sloučeniny podle vynálezu, kde Λ^Λ a/nebo A^b je jiné ne nuže Π¹ a O² například být uvedené skupiny 1 r»6

R³ — Cnebo R⁵—C —0— C (zejména terč . butoxy karbony 1 (Bo<é nebo karbobenzy 1 oxy (tbzrza vzniku amidické, resp. k<e;be::é:... ;e skupiny. /-.·- ny ;u·.· nohou být odstraněny a nahrazeny ρozadovanymi skupince i * a/nebo A^b známými metodani- Skupiny t¹ a Q² se voli tak, aby s výjimkou podmínek použitých pro 'jejich případné odstranění byly stabilní za podmínek použitých v následujících reakeních schématěch.

Q³ j e (1) vodík nebo <2) alkyl.

Uvedené skupiny Q³ se výhodně používají v uvedených případech, poněvadž způsobují bazicitn dusíkového aborau, k němuž -jsou vázány. Příklady skupin A³ jsou vod ík, nesubsti tuovariý nižší alkyl, alkenyl-nižší alkyl a aryl-nižčí alkyl.

Požadují-1 i se sloučenin, .-ad ' a vyn ďezu, kd · z uvedených skupin. Cl) ne’ O. , nc : rr:h .o v reakčních schématech skr; · Q-‘ o :L sado·.·. sloučeniny podle vynálezu, kde A^c je jme nez Cl) nebo C2), může A³ být například benzylová )e ás1ed u :ío ích aaduu : se uvedená skupina skupina. Benzylová skupina může být odstraněna a nahrazena požadovanou plnou A^c známými etuda:?]. Skupiny A³ se vůlí Lak. al.y s jímkou podmínek použitých pro jejich ods'?anen i my : y sta za podmínek použitýcn v následujících, .o .cuích sccemat·?

'-·· y i 1 n í

Pozadu je-li se .v bránění .skupin A¹ , A· následujících reakčních schématech od/'nebo ď a kondenzace takto vzni-áých arainoskupin s jinou ze ·žil. metody, známé v ober nílio schématu 11). Přízi kupili TV'¹ , A^b a/nebo η C např í k1ad ne tedy ady skupin, chráníc

A^c , ích

-je možno ponič a F z roakčam i noskup i nu, a jejich odstranění, viz v Greene, krotě ganic Synthesis, John Viley Clbtí).

érou!

20'

Příprava rra^inroduktů

Meiória(A)

R^s _Qi_ _{HN CH} —_{co H} U

O ¹¹

Cl —C — OR² II

2) CH,N ’2

R⁹

I

Q1- _HN 2,— _CH _c —CHN₂

ΠΙ

HCl

R⁹ ' I redukce

Q¹— HN-CH—C—CH,CI II o

IV base

R^s

Q¹—HN -CH-CH-CH₂CI

I

OH

Q¹T

-HN

R⁹ !

-CH .CH,

VI — CH.

o

MčL.qdXB)

Q¹—HN ^; CH CO₂H redií<ce qi- _HN-_CH -CH,OH

II

VII

0X1Q.

Q¹R⁹

I

HN -CH , VIII

-CHO

NaCH,—SMe, i Wimg ¹ R⁹

-HO

Q¹HN •CH —CH^:

IX

- 29 Hez i prod tik ty pro přípravu sloučenin vzorce I jo možno připravit metodou A nebo B, znázorněnou v reakčním schématu 1. Výchozí sloučeniny II může odborník snadno připravit známými metodami, například podle Creenea.

V metodě Λ se M-chráněná aminokyselina II převádí na reaktivní meziprodukt ( neznázorněný ) , a.;· :l:kd chlorid kyseliny reakcí s thionyIchloridem nebo oxalylchloridem nebo smíšený anhydrid reakcí s ch1orformiátem vzorce Cl-C(0)-0R²¹, kde

R21 je nesubstituované niž	š í a	L ky 1	O v á	unpina, a	pak se pod
robí působení diazomethanu	za	v z n i	ku	zoketorr >	III. Reakc
III s I1C1 vznikne «-chloru	• U O i'	Ό	k a ;	je nežn	o euknikcí
převést na chiorliydrín V	.a u	TUO		luku za.·	; au ; . aietoda
(viz Ilanda a d. , EP-A-346-	347 ,	R i c	i 1 íl 1.1	.., J. Med	. Chem. 34,

1222 (1991)) na epoxid Vlk Například je redukovat hydridickým redukčním činidle a 1 um i n i um hydří d , tetra hy·'. roi .or i lun i sod n a/nebo draslíku, tetrahycrobori Lan dr«s niumhydrid apod., na ch lornydr i η V, ke.· epoxid VI působením báze, jako je hydro ný, hydrid sodný nebo dr/iselný je tr iethy.1 am i n . Na slo za vzniku «-bromketonn, nebo

III je ad pev í dí i j í c Γ b, i povídající Λ-bromketon je možno pkp:o.' možno «-chlorketon IV m, jako je lithiumý. se Iektri d 1 i thi a o 1 ný, d i i sobu ty i a 1 n .i i rý je možno převést na i d sodný nebo draselný lan i nově báze, jako ;.ižno také působit BBr <í-clůorko?.onu IV. Orlova t ne laj používat všude, kde se v reakčních schématech α-chlorketon (například pro přípravu čího chlorhydrinu V).

připravuje nebo používá bromhydri nu, odpovídajíJe možno použít i a 1 ·. rna ku r ¹ známých metodách (viz Desholms .a d. , tr 356. -123). Tato utoda spočívá v redukci' chráněné ami nokyse 1 iny II na alkohol VII pomocí činidla, jako je 1 i th ium.a ’ um i n i umhydr i .1 nebo boran (Brovn a d., J. Amer. Chem. Sec. 32, 3366 (1960)), nebo redukcí interried iárního smíšeného anhydridu (vytvořeruího výše uvedeným způsoben5 hydridickým redukčním činidlem, jako je tetrahydroboritan sodný (Corey a cl. , J. Amor. t.hem. Soc. 93, 6417 (1976)). Alkohol VII je možno oxidovat na aldehyd VIII činidlem na bázi šestimocného chrómu (Evans a cl. , J. Org.

301.6 (1932)) nebo postupem podle Moffata (Albright Chem. 30, 1107 (1965)) nebo Suerna (Suern a d.,

J'. Org. Chem. 43, 2400 (1970)). Aldehyd VIII je možno převést přímo na epoxid VI reakcí se sulfoniun- nebo arsoniuwylidcm (Corey a d., J. Amer. Chem. Soc- 07, 1353 (1965); Ctili a d.,

Chem. 47 a d., J. Org ) nebo nepřímo Ctem. 33, 730

1

J. Amer. Chem. Soc

103, 1203 (1931)) nebo nepřímo WC/. . O/eii nebo Petersonovou (Pstcrson, .1 . C reakci na olefin iš. který se pak e pox i du j e cunclien. m-chlorperbenzoová kyselina (mCdOA), peroctová kyselina apod.

V metodě B je možno aldehyd VIII vyrobit rovněž z esteru karboxylové kyseliny II (neznázorněneho) redukcí d i i sobu !..yja1um iniumhydridem lito a d. , then. dharm. Bull . 23. 3031 (1975)) nebo redukcí methy 1 hydroxamá tu 1 i thi uma lun 1 ni unhydridem (Castro a d., Synthesis, 676 (1.933)) a aldehyd Vili převést na epoxid VI výše popsaným, způsobem.

RchemR

Příprava sloučenin' I , ,VO.a - _a pa~= ph

Meroéq (A)

R⁹

Q^!HN

VI •CH

H,NQ²Q³—NH, (Q¹)

R⁹ i

•CH

-CH·

I

OH

Q²·

Q¹-Crč

XI

RI9

-x. z N-C —C I

R^:o 0 konče

J9 \ Z

N-C —C

I _R;o O r R^{18 R} ru_o v •NH—

ΧΠ

ΛΗ, !

i i

Ό > R⁹

I — CH •ch — r

X OH

R⁹ — ‘N — CH, CH — CH —NH Q³ |

OH

-N i

O³

-vn.

-CH·

ÓH

CH

-NH,

R⁹ _rRⁱ⁹ _R’.S

-CH -CH; - N-C:

>3

OH :h —ch -nh -_rc—c -N L íl |

OH 0 :o v

: J

- 32; Rea kčnf.· schéma 2 ( ;poRrač.)

MelrďafB)

Q³-NH₂

VI -Q^:'

1N — CH -CH-CHh-NH i i

OH Q³ xm

R⁹ i

Q’-HN —CH —C — CH₂C: 11

Qp-NHn

IV o

R⁹· R⁹ i i

Q‘-HN -CH—C —CH-,—N — CH, — C -CH —NH -Q^{1 11} ' ' 3 O

O ₍ Q^{3 0}

XIV reduk^v.

*- X

Reakční'· Schéma 2 ( nokrač, )

MetoLÍa (Dl

R⁹

I

Q’-HN —CH —CH i

XIII ^0H

IV

R⁹

Q’-HN —CH—CH-CH,—N— CH,·

OH Q³

X V I

-C

II

O

R⁹ i

-CH —NH -Q¹ <E) ?’ z?

Q¹—NH -CH -CH ¹ VI ^O

N₃R⁹ i

Q¹—HN —CH — CH —C i

CH redukce

I

Q¹-HN —CH —CH

-NRH

OH

XVII v

Reakční JcfíerpJ Ί (pnkrač.)

R⁹

VI - ' ——->- Q-hn — ch —ch—c;o° |

1) IV OH

2) redu.kce

Mefo</a· (F)

R⁹ q!— hn - ch — _CH0

Vlil

R⁹

I

N — CH₂ — CH--CH — NH - Q¹

Cli

R⁹

I

QHN — CH - CH — CH = CH

XIX OH t R⁹ I

Ql- HN - CH — CH - _CK0

OH

XX reduktivn/'' aminace. v

XIII

X

Reakční schéma 2 osvětluje metody Λ až F. které -jo možno použít k přípravě sloučenin vzorce I, kde a^a je shodné s A^b a D^a je shodné s D^b (symetrické sloučeniny).

Metoda Λ začíná reakcí dvou ekvivalentů epoxidu VI s jedním ekvivalentem Q³—NH2. kde Q⁸ je výhodné vodík, nesubstituovaný nižší alkyl, a 1keny1-nižší alkyl (například allyl?

nebo aryl-nižší alkyl Cnapříkl ný benzyl, načež se zahřívá v nebo dimethylformamid C rker (1959?: alternativní y . i z Soc. 99, 8203 (1977;; urna.· (1905?: Tetrahedron š_.i· .· - 21', ad benzyl.?, zejména výše uvederozpouštědle, jako je methanol

n cl.	, Chem.	Rev. 59,	. 737
viz	. i?snor	. d . , J.	Amer. Ck
J.	ÍZ-. c:z	z ; . C 0 ,	! η >-/
C-iC \	(1939 ;	' za azn;	.ku zuine

lu X.

Koncové skupiny Q¹ amindiolu X je; možno popří padi

Od -

stranit metodami, známými příslušn	Cm u	O(j Ir O PP	''u (Oreone) ,	—
čež se vzniklý bís-anin XI. kondenz	p ; o	s l·· ~ o ; i	raněnou amine	ky
selinou nebo peptidickým řetězcem	C ρ p i	pPP. PP	ým standardní	m i
technikami v pevné nebo roztokové	f ti z i	, pops	anými napřikl	ad
v Bodanszky a Bodansz’.'y. The Pract	j o e	Of Ppp	Lide C11 e rai s tr	r »
str. 89-190, Springer-Jer1ag , 1984	, kC	..· P- rj	ά výše uvede.	7
význam a je kompatibilní s podmínk	zrn i. ,	pOPZ 1	tým i při kzž	on
začni reakci? s použitím kondenzač:	p í ho	č i n i d 1 a , j a k 0 j e	1 -

eyklohexy1 karbodi im i d C DCC ?, 3-o thy1-8 ' - ( πime thy1am i no ?pro-

pylkarbodiimid CEDCIi. chlorů	; o i	:-(2-: 3
fosfinové kyselin/ (2řP-2i?, i	zrn	:: -1 r i a z r 1 — 1
(di methy1ami no ? fesf e- i umkana fi	. ZL	•C·. sfér. íci
ny1f osf ory1az i d ...		i ’ ZI : i 7 . . .
metody viz Bodanszky, 2r 2.ur i ρ,	; -z .-	Pepu.v
9-58, Springer-Ver1ac (1904??.	. V	N-chráněné
bo peptidickěm řetěa v zaamc	n á	c e 1 é čísl -
v bis-aminu XI Q3 vo<.. ík, může	být	. centrální

- c:·: ;í z o 1 i d i ny 1

-y 1 ->y.y - tr i s řidla di

7/:.:,.-. , am i nokyse1 i ně 1 až 4 . Je -- 1 i dusíkový atom neke

kterému je vázán, (“centrální amin) popřípadě chráněn - Zde a v příslušných následujících reakěn ích schématech muže být centrální amin chráněn známými chránícícmi skupinami pro dusík. například ary 1-a 1kylovou skupinou, jako je benzyl nebo trityl, a 1 keriyl-alkylovou skupinou, jako je allyl, stojně jako skupinami, tvořícími spolu s centrálním dusíkovým atomem karbamátovou nebo amidovou skupinu.

Dále popsané metody R až P ilustrují alternativní cesty získání sloučeniny X, která může být zpracována dále například podle metody A.

Postup v metodě P je rožne provádět postu; rým zp tnel-or reakci' jednoho ekvivalentu epoxidu VI s 'jedním ekvivaíeiitcra nebo přebytkem primárního aminu nebo amoniaku (hp-NI!?. ) za vzniku ani i noa 1 koho 1 u XIII, který muže dále reagovat s epoxidem VI na sloučeninu X.

Postup podle metody C je možno provádět reakcí cmer ekvivalentů chlorketonu IV (nebo odpovídajícího bromketnuu) s jedním ekvivalentem uvedeného primárního aminu nebo amoniaku (η³-Ν1ί2, kde Q³ je výhodně benzyl) za vzniku diketoaninu

XIV, který může být redukován na amindiol X hydridickýn redukčním činidlem, jako je 1 ithiuma 1 um i u iumhydr i.d , tetrahydro boritan sodný nebo draselný, seloktrid 1 i t.hný nebo draselný tan 1 i t.hný nebo draselný'', -.li ( t j . trisek. buty .ltetrahydrobor i sobuty 1 a 1 um i ni urahydr i d apedV nehodě D je Γ.οί'ϊΌ p.-.-1:.-uvedeného arainoa1 koho 1u XIII s dajícím bromketonem) (Gordon a (1986)) na ketohydroxyanin XV, uvedenými metodami.

d. , J. t)r<;/. Chem. 51, 3C',-á který je možno redukovat výše

V metodě E 'je možno otevřít epoxid VI azidovým ani on tom například působením azidu sodného, na azidoalkohol XVI (Ingham a d. , J. Úrg. Chem. 21, 373 (1.956): Rosenberg a <1. , J. Med. Chem. 32, 1371 (1989): Saito a d., Tetrahedron Lett.

30, 4153 (1939)). ňzidoskupinu je možno redukovat,na amin například hydrogenací na Pd/C nebo píis (Vaultier a cl., Tetrahedron Lett. 24, aminoalkohol XVII je možno kondenzoval, s ch1orketonem IV (nebo odpovídajícím

0 ’’ jící redukcí výše rální amin je možno ; popřípadě odštěpit sk ’ ísoLo cli LZ:

a z í aminokyselinami nebo peptidickými ře ebením triíeny1fosfi nu 763 (1983)). Vzniklý . s epoxidem VI nebo bromketoneni) s nás ledu az zoáio] XVIII. Cení •I popěným za use ce ; . ny z o z z z. zov.: t tězc i, rovněž výše popsaným zpílsobem.

V metodě E je mo.-.zio ·όο!ί3t amino. oyo 1-11..1 reagovat s vinylorganokovovýn ó í ¹ ’ >11 en vzorce ί I!?, - CL 31 i , kde M jo sku pina. obsahující kov, jako je v j uy 1 1 i th 1 um , v i ny lnagnes i uabromicl apod. , za vzniku al lylalkoholu XIX. Olefinickou skupí nu je možno oxidačně rozštěpit na aldehyd ozonolýzou nebo převést sloučeninu XIX na odpovídající < i i o 1 (neznázornen.· ) oxidem osmíčelým nemo manganisnanes draselným s nasledirmcuii sodným (l.ewieux a d. , J. Org. Chem aldehydu. Aldehyd XX pak miiže reaII za podmínek reduktivní aninzce Pd/C máz! reakce z kyantotrahydreje vodík, rebo bereyl, viz Iludlicky.

stepemm ruoin g od i stanem 21, 478 (1956)) za vzniku govat s aminoalkonoleu XI (například hydrogenace ne Loritaném sodným, kde ^Λ?

Reductions in Cija.;. :

1984) na sloučeninu X.

- 33 Reakčm ^chemTt 3 Příprava sloučenin I. kde A^a a/nebo P^a Ψ D^b

Mslócfa(A)

R^9b

R⁹*

Ω’Δ—ΚΝ — CH—CH- CH-,- - -XH I i

OH A-, •CH

1) -Q la

ΧΊΠ			1) Qlb —
			2) redukce
R9«
1 -CH	-CH I	— CH-» —N— í	•CH,—CH l
	1 OH	1 Q3	1 OH

» 9b xxra _R9b

I

II o

RlSa Rl9a |

2) Q²³ —f— N—-Č—C —]—OH; kondenzačr

L | „ Jva , |

R-^Oa

R l&a r 19a činidlo | R^9a T

R^9b I

Q2a_{_ _N_>_c<__c -J—NH-CH -CH —CH, — N— CH₂— CH —CH —NH-Q^lb

20a

OH

OH

XX?č

1)· -Q

1b plSb _R19b

N—-ť—C _R20b Q

OH ;kondenzační vb . i

Činidlo i

R^9a

Rl8a Rl9a _R9b

I

19b R^!Sb \ /

Q^2a í _n_2£Í.C —i—NH—OH -CH —CH, —N-CH, —CH—CH —NHf-C-C —N dQ Li || Jva i i i L ii i J v _R20a O

OH

XXV

OH _R20b ,2b vb

Reakční,. .SchemQ 3 ( pokroč - )

R^9a

CH,

Q^la — HN — CH -CH VI -o redukce

Metoda (Έ)

Nf

R^9a

Q^!a—HN — CH — CH — CH₂—N₃ xvi I OH

R^9a

Q^!a—HN—CH -CH xvn

R^9a

R^9b

Q^la—HN—CH—CH —CH, -N-CH,-CH -CH — NH-Q lb

I

OH

OH

XXVI

Metoda CC)

R⁹

Q^{1 a} —HN — CH - CHO /hChXXÚI vin

O_{3 R}9b <

Q^!;.....HN ---CH — CH—CH,= CH,

I i . H OH

R^9a , 1

Q —HN — CH —CH —CHO

QO — -_C;:---Cli !

CH

IN —NH γχγτΐ I

Q³

XX

CH _R9a

I

Q^!a-HN—CH— CH —CH, ~N I I.

OH Q-’

Π, — CH — CH —NH—Q^lb I

OH xxm

Reakční schéma 3 znázorňuje metody A až. f..', poiiřiLelnr· pro přípravu sloučenin vzorce I, kdo Λ^Λ· se liší od A^b a/nebo

D^a se liší od D^b (asymetrické“ sloučeniny), analogickými postupy jako v reakčním schématu 2. V reakčním schématu 3 a dále symboly “a“ nebo b“, přidávané ke skupině (například »

R^9a), označují skupiny, které nakonec tvoří ve sldučenině I část skupiny A^a-D^a-, resp. A^b-D^b-. nebo v případě Q^la nebo n^2a a Q^lb nebo Q^2b označují tyto skupiny na odpovídající straně molekuly. Jednotky, k nimž se přidávají symboly a nebo b, mají jinak výše uvedený význam (například R^9a má tentýž význam jako R⁹ ) , avšak mohou být definovány navzájem nezávisle (například R^9a může být do··, kiováno nezávisle r,a R^9b ) .

Metoda A v reakčním schématu 3 začíná kondenzací aminoalkoholu XIII s epoxidem XXI (pí'¹! přípravu epoxidu XXI viz metoda A reakčního schématu 1) noho s chlorketonem XXII (pro přípravu chlorketonu XXII viz metoda A reakčního schéma tu. ?. : jak je tamtéž uvedeno, je možno rovněž připravit a použít odpovídající bromketon) s následující redukcí na asymetrický amindiol XXIII. Popřípadě je možno postupně odštěpit Q^{1 a} a Q^{1 b} a vzniklý aminy kondenzovat s N-chráněnýini ami nokyseI i námi nebo poptidickými řetězci za vzniku sloučeniny XXV. Je-li Π-^? vodík, může být centrální amin, k němuž je vázán.

popřípadě chráněn výše popsaným způsoben.

Sloučeniny, připravené popsaným způsobem, mohou být připraveny rovněž metodou B r.ebo C reakúaího schéma.;· m analogickými postupy jako v reakčním set·· . mu 2. bonkze ..: .· zrno· du B reakčního schématu 3 je možno provádět analogicky jako metodu E reakčního schématu 2, metodu C reakčního schématu 3 je možno provádět analogicky jako metodu F reakčního schématu 2. Z asymetrických diolů XXVI a XXIII je možno poprípadi odštěpit, chránící skupiny a provést kondenzaci výše uvedeným způsobem. Je-li Q³ vodík, může být centrální aminoskupina, k níž je vázán, v každém případě popřípadě chráněna výše popsaným způsobem.

xxxn \la

Reakční schéma 4 (pnkrač.) r^9í

HN — CH ΧΧΧ2Ί

R^5í

Ph₃P= Cn 9a tv

CH ~ 'CH-?/

Q^,a—HN—CH —CH XXXV epoxjQu c e h₂n·

XXIX

R*

I

CH·

OH

HN1) chránění

2) - Q^,a

R^5j , t •CH — CH i

OH

R¹ ch —?

R“ •CH

3) _rR¹⁸\ ^R‘ Q‘^a-N—C —C -CH

CH - CH₂ i

OH

R

20a

I;

O k o n d e n z a č. ι í č i n i cl 1 o

,19b

O

18b

-,2b

Ηοϊ»

Reakční, schéma 4 ( pokrag.)

Melbéa (C)

R*

R⁹* i

Q¹¹—HN —CH —CHO xxxm

C=CH,

Q.,.

_R9a *|

-HN — CH

R'

-O _:

CH,

XXXIX

R⁹* R* i i

Q¹“—HN —CH -CH -C =0

O3

XLI

OH

ΚΙ

H,N —CH -CH — CH, — NH—Q^lb

XXIX

OH

-t—

R⁹“ R¹ R² , ¹ · ‘ ‘

Q^!l—HN —CH—CH -CH —NH -CH —CH —CH,

-NH -Q^lb r cd u kli v. · aminace.

OH

OII xxxvm

XXXV!

víz posledních 5 stupňů ' Metody' (B) pr í prava 1 átky· XXXJX:

R¹ —C =CH XLH

R^:-0 -L.C

XXXH.

Br

XLffl

B^JcčlLÚ^ScneoT) 4 (T-nkrač.) r9s r> i

Q^ls— HN-CH -CH -Č=0

XLI

I

OH lb redukivh 4 --—>~aminace

9b

9«

R¹

Q ^a— HN - CH - CH — CH- NHi

XLiV

OH

R1

HN' — CH - CH - C = O

I __ OH XLV red uéž í am: na ce

R^9j

O’« ‘

Q — HN—Ch^T—CH i

OH •CHI

OH

XLVI ζλΙΒ viz posledních Ί stupňft

Metóy (3) _R19a _rS3

F-n-c-c-4-nhŘ^{20j 1} >

O. ^va

-.a — '..H·

OH’

R^!

I

CH

RI

CH _R9b

I

CH-CH i

OH

19b \

ISb

NH-ř- C — C — N τ—Q L , i , J V D

T,2Ob

II

O xlví;

-)

- ·ί 6 Reakční schéma 4 znázornil je meto· ly Λ až I), coiiz i to 1 ne pro přípravu s lou c e n i n vzorce I , k tl o R³ a / n e ba R n e* η i v o dik.

Jak jo výše uvedeno v metodě A, selektivní odštěpení chránící skupiny (Pro) sloučeniny XXVIII (kterážto sloučenuia í

muže být připravena analogickými metodami jako při výše uvedené přípravě sloučeniny XIII) se provádí v případe, kdy jo skupina (Pro) nezávisle volena ze skupin, definovaných pra Π¹, načež so vzniklý amin XXIX kondenzuje s epoxidem VI nebo chlorketonem IV (nebo odpovídajícím brorakotonein) o následující redukcí na amindiol XXX. Popřírad.’· je-li ,V^; vodík, muže bý t centrální ain inoskup i za, k níž jo vázán. cl. dněno ^Lež_;.e popsaným způsobem, a N-termináIní skupiny J‘^a a/nebo '.b ^ij pak mohou íiýl. postupně nebo současně odštěpeny a vzniklé· aminy výše popsaným i metodami kouilenzováuy s N-cliráiiěrtým i aminokyselinami nebo popt i d i ckýni i řetězci.

Alternativní je metoda B, podle níž je možno aldehyd XXXIII (příprava viz metoda B reakční ho schéma tu .1.) převést Vittigovou nebo Petersonovou reakcí na olefin XXXIV, který so pak analogickými metodami jako výši· (viz reakční schéma 1, metoda B) epoxiduje na sloučeninu XXXV. Epoxid XXXV je možno kondenzovat s aminem XXIX za vzniku anindiolu XXXVI, který může být popřípadě chráněn na centrálním aminu, je-li A^c vodík, jak výše uvedeno, a M-terminální skupiny Q^{1 Λ} a/nebo Q^1b mohou bý t postupně nebo současně odštěpeny a firoveder.a kondenzace s N-chráněnýrai aminokyseliaani nebo peptidický: i i řetězci za vzniku amindiolu XXXVIII.

Amindiol XXXVIII je možno připravit ro

C reakcí aldehydu XXXIII s v inylorganokovovou XXXIX, kde M je skupina, obsahující kov, jako podle metody sloučen i nou je magnes i umbromid, lithium, CeCls apod. , na a 11yla1 koho 1 XL. Dvojnou

- Λ'ί vazbu je? ['.ί.': možno výše ku ketonu XLI, který pak nýrnj. metodami reduktivní vzniku sloučeniny XXXVI. amindiol XXXVIII způsoby ni na XXXIX, použitá výše z odpoví da j ί οí ho aoety1enn popsanými metodami rozštěpi t za vz.n i může být podroben rovněž výši? pnpsaam i nao i v přítomnosti ami. nu XXIX za Sloučen i mi XXXVI je možno převést na , popsaným i výše v metodě 0. Sloučev metodě C. může být připravena let a d.

ron Lett

Syn. Cominun. 10, 24, 731 (1933)).

XLÍI přes vinyl bromid XI..I II Cfol005 (1900); Suzuki a d., Tetrahedífak je znázorněno v .z.-io.·.: 1? t, mů u XLI a 1. i nativně podroben .redukci ; v ^: uae i '.-ýěe v přítomnosti amoniaku za vzr.n.u aminoai pak může býL podroben reduktivní aminaci XLV (způsob jeho přípravy viz metoda O Amindiol. XLVI pak může být popřípadě opa pinami, které se pak posun jar. o odštěpují zace s N-chráněnými aminckysel ina-ii r.ebo : ci, jak je popsáno v metodě 0, za vzniku sic : - r. .·/:,! i nehoda··;

k, ·..... XLI V. ktoz v pří temnosti kel.onu na amindiol XLVI. třen chránícími skua ;.>ror.ídí se kondendickými. ret· eriiny XLVII.

Reflkěii ί ňchprp.o. 5

Ρ r ί η ι' ava sloučenin Τ, kde Β¹ θ vodík.

MelrxLr (A)

R⁹» qu—hN CH —CO₂H Π

n.

r9.

—HN CH

I J

XLvm

-C—R¹⁰*

II

O

R⁹*

Qii—hN-_CH __C -R'^Ca !l

XLK CH_; cpoxidace.

Ph₃P = CH,

Q^|J—HN CH —C —O

RlOa

R9b

Q^lb— HN-CH — CH — CH₂—ΝΉ

XXVII

OH

Cl³ _R9a Rltt.

n9b

Q^la—HN —CH —C — CHS — N -CH, — CH —CH -NH -Q^!b

OH Q³ LI

R1 Sa R>⁹‘ R⁹³ R’°³ (T f· N - C-C -4-hn —ch—c — c ^LR:ca Q λ-a i

Oh

OH

-CPL

7' 9 b λ o 19b RlSb ,L_u___K.,_Tr^

LU

-y-b

Reakční schéma 5 (pokroč.i

Metoda (Έ)

OsO₄

XLK Q^la—HN

LIR

R9a R¹⁰“ ' I

CH —C —CH·, — OH 1

OH

R^9a

I

Q^la—HN —CH

R^10a

I —C — CHO

I

OH oxidace.

LIV

XXVH

--Li rcdukfivnč aminacc.

MetnrA) (C)

R⁹· CH! ^Z\’

Q^Ia—HN-CH-C — -G i

L R^:Cti

R^9a ·?·ω !

-HN-CH— C — C;

R^9a _R10a _R10bR9b i I n9b / CH nlb A / ¹

Q -HN—C.H-C-0

Q^!a— HN—CH-C — CH; —N—CH₂-C-CH -NH -Q^;

LVI l

R^!;’

-«=5

LVU

OH

0’

OH >»_- R^1Sax ζ^κ19λ

R!Oa >!0b _R9b

Q?« 1-N _ C -c -:-NH- CH - C

R^20a O

Lvm o ta

-N ~CHx

LV

Q^!b—HN ' LDC

OH

MetH- ÍD1

R¹⁹\ R^1?b

-NHÍ-C -C-N ^L II Λ1

J VO ob , -¹ . V ! Cfc — CH — C —CHO

I

OH reduRti w íani Háce _Rvn cvm

- 30 R. ·,-ι kěn ί schéma 5 znázorňuje mel.ody Λ až 1), které -ji..· možno použít k přípravě sloučenin vzorce I, kde R¹⁰ není vodík.

Rod 1 e metody Λ je možno cli ráněnou aminokyselinu II převést známými metodami (viz například Gordon a d., Tctrahodrori Lett. 28, 1603 (1987)) na keton XLV f Ί Γ. Například konverze aminokyseliny II na intermediární pyridylester metiiy 1 liydroxamátu (Veinrab a d., Tetrabedron Lett. 22, 3813 (1981)) (neznázorněný) a následující reakce s organo1 i tknou nebo organohořeěnatou sloučeninou poskytuje keton XLVIII. Získaný keton pak může být Vittigovou nebo Rete:, rosovou reakcí převede.: a olefin XLIX. který pak může být výše popsaným i metod.·.·.;·; i s. _; jxidován. Takto vzniklý epoxid b může být kondenzován s asisoalkoholem XXVII na araindiol LI. Rak je možno popřípadě postupně nebo současně odštěpit skupiny Q¹ a provést s použitím známých metod kondenzaci s N-chraněným i aminokysel inaini nebo peptidiekými řetězci za vzniku sloučeniny bil.

ftl tcrnativon je metoda B. podle níž je možno oleíin XLIX převést přímo na cis-diol bílí s použitím oxidu osmičolélio nebo manganistanu draselného (Koclii a d. , Metal Catalyzod Oxidations of Grganic Compounds, str. 162-171, 29-1-296, íicadem i c Press (1981)) a diol LIJI pak výše popsaným způsobem oxidoval, na aldehyd bIV. Aldehyd bIV pak může být podroben reduktivní aminaci v pří temnost i am i.noa1 koho 1 η XXVII na amindiol bl, který je pak možno výše popsanými metodami převést na araindiol bil.

Jiná. cesta je znázorněna v rel.všš C. Ikrsle aošvšy š možno epoxid L kondenzovat výše popsanými metodami s primárním aminem nebo amoniakem Q³-N1Í2 za vzniku am i noa 1 koho 1 u LV , který je možno kondenzovat s epoxidem LVI (jeho příprava viz metoda Λ) na amindiol LVII. Jak výše uvedeno, je možno popři- '11 I > a cl ě postupně nebo soucasnc· ods te*i ’ i t chránící skupiny IJ¹· a vzniklé aminoskupiny kondenzovat s fi-ch raněným i aminokyselinami nebo peptidickými řetězci za vzniku sloučeniny LVIIT.

Jak 'je znázorněno v metodě I), 'je* rovněž možno podrobit aminoalkohol LV výše popsanými rc/točami reduktivní- aininaci v přítomnosti aldehydu LIX (příprava viz metoda D) za vzniku sloučeniny LVII a tu pak rovněž výše popsaným i metodami, například v metodě C, převést na sloučeninu LVIII.

- 52 Reakční schéma 6

Příprava sloučenin T, kde_R° vodík

Monda (A)

R⁹* , ~ . r9

I chráněni γ

Q^la—HN —CH—CH —CH_;—NH₂--*— nh ™ xvn

Qia HN—CH—CH —CH₂

I I

LX

NH /

r>5i base

PC qh — _N __CH —CH —CH₂

LXI

R⁹¹

R⁸

O NH

V

INC CH

Q^u —n— CH -CH -CIL—NH. I !

R⁸“ OH

LXH

R⁹ !

R^—1

R^9b

Q^Ib-HN—CHCH.

/

H-Ó

XXI _R9b

1) Q^Ib —__CH __c -CH.C1

2) redukce ⁰ XXII

Q¹“—N —CH—CH—CH. —NH —CH. — CH —CH — NH—Q^lb li i

R⁸* OH ΗΧΏ OH nlSa R^!9i R^2í R’ , \ / ' I

Q^f-N-C -C+N-CI — L Λ-r

-N

T? 9b

Ϊ

-CH-CH -NH

Rl?b _RISb — C — C -N }—Q^2b

R-

LXIV

Rcekč.nf SchemCi 6 ( pokrač. )

MeloobíB) fR^s\ie· -CH2R^22a; R^gb je. -CH2R^22b)

R^9s RSb , > I

Q ^a—HN — CH —CH-CH2-N-CH2_CH —CH —NH-Q^,b OH Q⁴ OH xxnb

R^9a R’b ' I

HN-CH -CH-CHc-N-C'X-CH —CH—NH —Q^lb

-Q“

2) R·* -CHO reduLdvnř aminacC cL i

R²²ⁱ

OH

OH

Q2a.

PlSa Dl!

‘ \ /' -N —C—C

I tt

R^2fta O

- OH '· x o r i d e n z a i; π i činidlo

Q²

-N Vr Ř^20a

OH >!b

R^9b

CH-, —CH — CH-MK-C I

OH

LYV1

-CH;

-H R⁷. R^19b

O2bj__b q ]_f·,η - kondenzační > i i :

R-1 _R1Z R^19a C^H2R \ z l

Q^f-N-C -C-j-N- l ^L R^20a O . n ·> r> 1 Q t>

- i’.- _s !!

O

Co

LX\T] tel ?P3 kční SchemB 6 ( pnkrač. )

i) -Q¹’

XXffla -*>9b

R^9s R' i i

HN- CH - CH - CH, - N — CH, — CH — CH - NH ~ Q^lb

O O

2) CH₃C—O — £h

3) BH₃ . SMe₂ ch₃

OH

Q⁴ i

OH m 22e _

LXV O* - H)

X / i

- c- 0 -j- OH )_S q J va

LXVI (R^22a =

H) kondenzační činidlo viz poslední stupeň

McUxfy (B)

LXVII

OP - H)

Reakční scheaa 6 znázorii11 io nel.ciily Λ, Li a C, které je možno použít k přípravě sloučenin vzorce I, kde R° není. vod í k .

V metodě Λ může být aminoa1 koho 1 XVI í chráněn, jak uveř děno, za vzniku sloučeniny LX (Remjiaaiiu. Ctem. Red. 53'·; 309 <1953)3 a nebazický dusík alkylován (F.fertoiLun a d., Can. J.

Cliem. 4.9, 1960 <1971)) působením báze, ja'nebo draselný, hexamethy1disilazid sodný : a pak například alkylačr .o činidla, jako mid, chlorid, tosylát, : ř i d '·. ar>.j:t fna, která dodává vodík^-., ... d na, kyselost a snadnou od·', f.-d například skupina, tvořící spol amidovou skupinu. Ze vzniklého odštěpit chránící skupinu za v? sloučeninu kondenzovat s e. exit (jak výši? uvedeno, je nožn o s následující redukcí výše pops LXIII. který může být popřípadě chránící skupinou, a postnpr.ýu pin Q¹ a kondenzací s !Í-c'.iráněii Lidickými řetězci za vzniku LXT o je hydrid sodný ?bo draselný apod., jo alkyljodid. bro• a k ' - ů:: i í s :'; p :

es L tnm ' , mX výše rue. š ne , u s -H<R^Ca) karbaiuátovou nebo am i noa l kohol ti LXI je pak možno

! i k	ií s l. oučen i	ny LXII*	tu to
		5 1 f) /'’· J	rtem XXJI
	-·,.·ν. ;.L5 oj
; f b	γη ; rov ' va j	fc ř brcr:i	ke tou )

artým i a.::. '?:? i na ainndioi opatřen na ccntrálníiii aminu nebo souš. nsýrt odštěpením skuým i aiíiiiiúi.c;cú inaiai noto popij

Je také možno, jak je znázorněno v motcN? B, odrlranit jednu z chránících skupin CJv nei-o Fd ^:i ·... a.oX.diolu XXIIIa

(který může být při pra	ven z anXniimm!	f'dš ·': Lodam i , zn	ámým i
odborníkům) a podrobit	'V' :r; am i i- -	V:- pm, - mými nehod	am i
reakci za pocmínek i	. m c ; . ..·. i:	; ' : m os i. i	Χού-
ny vzorce R22;i-CHO, km	e R2·· - je vod: m	nebo a 1 ky 1 , za v:-:t	ι ku
LXV. Q4 zahrnuje al.-kyl	a skupiny, zah	mnu té v d o f i n i c i 91	-
Vzniklý .amin může po,.·)'	ípaše zná:;ým i m	•to. ·.: . kondenzcv.· t	na

sloučeninu LXVI. Podobný proces je možno popřípadě prov ?st na

- 5f, druhém koně i molekuly za vzniku .n i n< I i o 111. jako je LXVIL.

V metodě C je možno připravit sloučeniny, kde R^íl je methylová skupina, odštěpením chránící skupiny z amindiolu XXIIIa, kdo Q^z1 nezlí formyl , formylací vzniklého aminu a redukcí . získaného formamidu na methy1ováný amin pomocí komplexu boran-d íinethy lsnlf id CKrishnamurthy, Totrahodron Lett. 23, 331.5 ¢1.932)). Methy lovaný amin LXV (R^??n = i!) múze hýl. popřípadě kondenzován s N-chráněnou aminokyselinou nebo poptidickým řetězcem za vzniku sloučeniny L.XVT <R^22Λ = !!) a sloučenina LXVI převedena výše popsaným /pěeěo:! na sloučeninu LXV II < R²² = !! ) .

*

Reakční schéma 7 Příprava sloučenin T, kde t> a/nebo g 4 0

Metéa (A)

Q²⁴

Q^l4-HN -(Cíb^CCkR²³ Lxvm alkylaic

ÍC’⁷,')

-X r9.

I

Q^Ia-HN -(CH,)^ -CH -CHO T.XX

1) Wí ý

2)r pa

R⁹*

CH,

Q“-HN ~<CH,)„_a-CH -CH—0

R^5b .

! Qlb„- Z__CH - . CHa-\’H !

CH

Q^Ia—HA ,'pTT ·, \Co,;. p

VlSa R¹’² _r \ / , · f-N-C -C~}-NH-(C i nl ^L R-°² O lx:

i, XXV

-CH-CK,

CC.

r9„

I

-CH~C.H?9b

Ϊ

H -CH—XH ·, :b

L.XXTI

Q³

OH

R^9b

R^19b _R!Sb — CH -XH-f-C -C -X ·-—Q^:

L 11 | J · t>

_R2v.

LXXE1

- 58 Reakgm schemd 7 (pnkrnč.)

Metoda ÍB)

LXX1 g³.-^.?.....>- Q^U-HN -9^K —'CH,—-NH

CH

O³

XX?

R^9b CH,

Q^lb—HN — (CH,)_pb~CH -CH-0

LXXV r9«

I

RQ-a _ (CH,) — CH —CH — CH, —N — CH, — CH — CH — (CH,) _b- NH I I i

OH Q³ . ^0H

Qlb

LXXV1

Reekěn í__Sch.eiTiN 7 (pokrm:. )

Met 0^3 (C)

Br0^

R⁹* , I

HN —CH —CHO xxxm

Ph₃P-CH₂ -(CH₂) OH

LXXVTT base redukce r9«

I

Q^!í-HN-CH—(CH₂),

LXXIH

1) Witlig qa •CH·, -OH

2) mCPBA _R9a !

Q^!a-HN-CH —ČC

R%

I

Q^!b-HN-CH —CH —CH

I

OH

R^9a

R⁹‘

I

Qia_HN-CH -CH =CH~(CH₂)_q..,—OH 'iíxxvm

OX:tL'Xí z C;^?

LXXX1

Q¹¹— HN-CH —<CH₂)_íX-CH_CH·,— N i ‘ I

LXXXÍI

LXXX

-----Ql xvn

R^9b

-ΝΉ — Q^!

DlSa R‘^y* r H / .

Γ-N-C-C-j-NH-CK ^L R^20a O ·

OH

LXXXCi

Q³

OH •CH —NHt-C ¹ II o .* L_ JH

R*^L’^b

R% ch₂

Qib—HN-CH—(CH₂)_qb —CH -O LXXXV

R⁹’

OH i

OH i

-HN —CH —(CHtVs-CH:h,·

-CH₂ -CH — (CH₂)_qb —CH—NH -Q

Q³

LXXXVI

Mec<b (Έ)

R⁹ R⁹ i i

Q¹—HN— CH —C —CHN2-Q^! — HN — CH-CH2 — CO₂H iii

LXXXVII

1) redukce

2) oxidace ''

R⁹

Qi—HN —CH -CH₂ —CHO

Lxxxvm ř, 1

Reakční schena 7 osvětluje metody Λ až. 11. které je možno použil', k pří pravě sloučenin vzorce I, kilo P a/nebo q není. nu1 a .

V metodě A může být chráněný aiainoester LXVIII (R²² muže t

být nesubstituovaný nižší alkyl, aryl nebo aryl-nižší alkyl), kde pa. = 1 až 4 a q = 0, alkyl ován přes ono lákový ani cm (vytvořený reakcí esteru s bází , 'jako je 1 i tli i umd i i sopropy 1 ami d , 1 ithiumbisCtrimethylsilyl)amid apod.) působením R^9a-X, kde X -je halogen, tosylát, nesylát apod. , za vzniku esteru LXIX.

Ester může být redukován ,limo		. Xehyd .XX : uí	d i : sel . -
ty 1 a 1 um	i n i unhydr i d u -ojs .		.·. kor rzí ' :r	imázu'
a 1 koho 1	hydridickým re.luku . .m X	Z i i Xr	ue a . u.zatru	na aX..e--
hyd výš	a uvedeným způsobem. Aid	chyd	jo možno převést	]> ř í m ci 11 a
epox i cl	..XX T reakcí so sul fen i um	- noí	>1.1 arsoniumyl idem	nebo

Vittigovou nebe» Petersonovcn reakcí za vzniku odpovídajícího olefinu (nexnáxornon) s nás peer' X výši? iiveíionýa způsobem. Epoxid jo možní? m mdcazova u s < 0001:011010111 XXV!

za vzniku amindiolu LXXII, z kterého postupně nebo současně odstranit odírá val. j o j výše popsaným způr- ' ou ·.: ’i-ch nebo poptidickými řetězci za vzniku s zí os ker LXVIII pro metodu . jo možno bem, například metodami, pr.._;.,sanýi:ii v je pan možno popřípadě iiící skupiny a kcindenzoráněnými ai 1 inokysei inami loučen i uy LXXII.I. Výchopřipra.’i't známým způsoJ. Marcli, Advanced Organic Chemistry, John

55)

r. 1157-1155).

Metoda B popisuje ζ-ζρ. - ·, ^vfpaaoy slouč: · ^;n, kde jak p₃ , tak pb > nula. Epoxid k.Xi re. sir’· z anoru· ' z nebo prňárrrú: aminem Ω³-Nilu za vzni uxzz.im ....XIV omj.z; denzací s -epoxidem LXXV (který může být připr.uon analogický?! způsobem jako výše .epoxid LXXI) za vzniku sloučeniny L.XXVI.

Ze sloučeniny LXXVI jo ,ak popřípadě· možno po.. upne nebo' současně odstranil, chránící skupiny a kondenzovat ji výše uvede- r,2 rým zpÍisnlicin

Μ -o! iráněriým i amiiiokysol i nam i m..·! >«.:> pept i d i ckýn i re teze i .

Metoda C popjsirje zpflsob přípravy sloučenin, kdo q,j = 'Λ až Λ a p = nula. V i11i povoň reakcí liyd roxyt os (. oránu t

LXXVII s obráněným ain i noa 1 deliydem XXXIII vznikne olefiri LXXVIII, který může být za podmínek katalytické hydrogenace redukován na nasycený alkohol LXXI.X. Po oxidaci alkoholu LXXIX na aldehyd LXXX je možno provést konverzi na epoxid LXXXI, které je možno dosáhnout V i LI. igovou reakcí a pak působením kyseliny M-chlorpercxybenzeové CwCPPá). Epoxid LXXXI se pak kondenzuje výše pops ? r';;i způsobem s ar; i noa 1 koho ! eri ŽŽVII za vzniku amindiolu LXXXII. 2 amindiolu je pak možno po;ž.'pádě postupně odstranit chránící skupí i ny a kondenzovat je j s N-chránonýiiii aminokyselinami nebo i >ept i di ckým i řetěze i za vzniku sloučeniny LXXXII. Výchozí hydroxyfostoran LXXVTI ie možno připravit reakcí příslušného halogena1 koho 1u s triícnylfosíincm za standardních podmínek.

P zobrazuje způsob, jímž je možno sloučeniny, kile rp, > 1 a p = 0, připravil, reakcí epoxidu LXXXI nebo primárním aminem Q' - M i 1? za vzniku sloužen i ny sloučeninu pak je možno kondenzovat s epoxidem

Mi? tod a 'jak o,,., I.ak s amoni akom

LXXXIV. Tuto

LXXXV (připraveným například metodou, použitou výše pro přípravu epoxidu LXXXI) za vzniku amindiolu LXXXVI. 2 amindiolu pak mohou popřípadě být postupně nebo současně odstraněn·/ chránící skupiny a může být výše uvede;;/;; způsobem konde ván s N-chráněnými aninokyselinani nebo pcptidickýni řetězci

Metoda E zobrazuje způsob přípravy meziproduktů, které mohou být použity při· přípravě amindiolů, kde q = 1 a p - 0. Internediární aldehyd LXXXVIII může být připraven

Arndt-Eistertovou reakcí (Meier a Zeller, Angev. Chem. Int.

ΕιΙ . Emil . 14. 32 (1970)) d i azoko l.oi 111 111 za vzniku karboxylové kyseliny LXXXVII. Proměnn karboxylové kyseliny na aldehyd je možno provést výše popsanou redukci a oxidací. Aldehyd je pak možno převést na požadovaný amindiol zpíisoben, popsaným v metodách C a D.

Rez iní '-Tchemn 3

Příprava sic c o n i n .1, , k d o - ' r vod í k

R⁹

QZ_.

1) base

2) R⁵' — Y

3) H₃0^{+ R}\ R⁹' y

Q¹—NH \ c—o

R- p-5 xc .'IX

- CA Reakční schéma 3 znázorňuje způsob přípravy sloučenin vzorec; I, kde R⁹ ’ není vodík.

Jak je zobrazeno, jo možno M-chránenou aminokyselinu II převést na aeetal LXXXIX, kde R²'¹ a R²-’ jsou nezávisle vodík 1 nebo nesubstituovaný nižší alkyl. Působením báze, 'jako jo 1 ithiurndi isopropylamid, následující reakcí so sloučeninou R⁹‘-Y, kdo V může být Cl, Br, I nebo triflát, a hydrolýzou acetalu vznikne «-substituovaná awinokyselina XC. Aminokyselinu XC je možno převést ria amindioly vzorce I způsoby, uvedenými vo schématech 1 až 7. nepřirozené optíčky aktivní «-aminokyseliny je možno připravit například metodámS . ; opsanými v Evans a d. , J. Am. Chem. f»oc. táž, 4011 (ICčO). a 0p~ polzer a d. , Tetrahedron Lett. 30. 3003. 6009 Cl939). Alternativní metody jsou popsány rovněž v Villiams, R.M. , Syntliesis of Optically Active «-Ani no Aci.ds, Perganon Press: Oxford (1939) .

<

Reakční ýrheei 9 Alternativní metody . · ^ ' přípravy mezí produktA

Metotffl (A)

R9 ' O 1 HN-CH-CH=CH2 IX	1) HOXhal -->- 2) base	Q-H	R9 1 //
	Method (B)

bishydroxylaeé · ?

I

Q¹-HN-CH-CH-C I

OH

XCII

ní prim. OII

I ne-bc?

3) odstraň, chránění 7.6

OH r

VI

-CH

R²¹SO,

XCIII

XCIV

R

I

K.N-CH-CjlrÍ-pH^

OH OH

XCVII redukte

N₃-CH-CH-CH. I I OH OH

XCVI +0' xc:

Metocíg (D)

XCVI

O CH

II 1/

CH3COC-CCC1 (3i nebo ch₃-c (och₃) 3

PPCs

CH3COCI (3r,I> or (CH₃)₃Si-Cl(Br,

N₃-CH-CH-CH.-Cl(3r,I) '\ z° z z XCVI

3ase

XCIX

N3-CH-CH-CH₂ \ /

O c

redukce

R

I

H.N-CH-CH -CH₂ \ /

Cl

Metoda (’

XCVI

VIZ

Me ts d ú Reaker

MetQ/p (F)

Q¹-KN-CK-CH-CH, I I OH OH

XCI

2) Oxidace !' \

0'

- 6ϋ Meziprodukty pro přípravu sloučenin vzorce I je možno rovněž připravit metodami A až F podle reakčního schématu 9

V tomto ohledu poskytuje vynález nový způsob přípravy haloqenhydrinu vzorce

R³ R⁹ i'9ⁿ R^?· ř ( ί í

Q1 -_E-f.J-_C-_C__,_;;,_!Xha[

R⁹ ' 911 kdo 1.Γ , F, R² , RO , zejména není-li R⁹ ze s ii bs t i tuentů R⁹

R⁹ , R⁹' a R¹⁰ mají výše uvedený význam, stejné jako R⁹ (přednostně, jo-1 i jeden a R⁹ ' vodík), a Ximi ie clil oř nebo brom, při němž se uvede do styku o 1 ofin vzorce

R⁹ qi-e-_N

Ie se sloučeninou IlOXnal ·

Sloučenina HOXnai může vvnálezu vytvořena in sítu.

být pro použití při způsobu podle r.apř ík 1 ad uveden ím N-ch1orsukcinimidu, N-bromsutcininidu. Cr? nebo Cl? do styku s vodou. Výhodný molární poměr sloučeniny á;.á-.;H u ..'ceom.ee oleí i nu je asi 1:1 az asi 3:1.

Ve výhodném provedení nový způsob podle vynálezu zahrnuje dále přípravu epoxidu vzorce*

- r.9 Ř⁸ _r<9 _r.1 O p?

I í

Q¹--E-N-C-C-Cl!

\ /

O uvedením výše uvedeného ha 1ogenliydri nu s bází .

Použitou bází může být jakákoli bazická sloučenina, umožňující konverzi ha 1ogcrtydr Pr i ra .'-oxid, jako jsou hydroxidy alkalických kovů (i. .příklad ord'· ; ne;?? draslíku', hydridy alkalických kovů ..syřík 1 ad sř-'ku uořo drasl íku), karbonáty alkalických kovů (například sodíku nebo draslíku) nebo aminové báze (například tria 1ky1aminy). Výhodný molární příměr báze k halogenhydrinu je asi 1. - .1. až asi ÍP 1.

Teplota, použitá při. uvedených slru-rích tvorby halogenhydrinu a popřípadě epoxidu, je výhodně r.si -7d až asi PO °C. Tyto stupně se výhodně provádějí v organickém rozpouště-

dle, jako je dioxan nebo Letna	shydro	t u rai!	. lloho:	i tvorby	e p o	x i -
du se výhodně používal alkohol	(na p ř	í k 1 aí ;	mo Lha	:ol), nap	r ík	J ad
formou přídavku k uuedenemu o;	ipu i r	kén > i	r iZpO i::	d.ěd ) u .
provádí-li se postup v jedné ;	! á i lij tul	, Zt? j	m éna ji.	; - 1 i. báze	j i	ná
než aminová báze. Použitá doba	i má i.l	o*.' Lk	ovát k	tvorbo I:	.a 1 o	-
genhydrinu a popřípadě epoxid·:	1 .
Výše uvedený nový zpřsot	po iii 1 e	v y n d		p-d .ostré	' 1
ve většin nolárnín po:., i-n. ... ž	1 · 1 i	p i- '	rpp	per t

s relativní stereokonfigurací

R⁸

R^f> R¹⁰ R⁷ 5/ — pi---E------C---C;---ClIXiw i

R° ' l.ill opr cti odpovídajícím stereo i somorňm

Ql---£_R°

R° R¹ ° R^? ? I

Výše uvolen'/ způsob podle vynálezu, zahrnu j ί o í stupeň tvorby epoxidu, je tedy zvlášť, výhodný, epoxidy s relativní stereokout igur;u:i výhodný další ! OŽadll j í - 1 i

R« !Š>

Q1----£---JJ.

- Cl!

neboť tyto sloučeniny se tvoří přednos tne (tzn. ve větším mo lárním poměru než 11 ) oproti odpovídajícím stereo i somei. aa

R- R° R’ ⁰ R'a if i I :

Qi £---J.J c C Cil ' z 7 / re · 0

Výchozí olefiny je možno při prav i I, například podlí? l.iilybo a d., J. Org. Chem. 52, 1487-1402 (1987).

Metoda A osvětluje nový zpílsob podle vynálezu. IjJefin IX se převádí na ha 1ogenhydri π (ueznázornený) působením vodného selný nebo sodný apod.,

Jak je znázorněno působením oxidu osmic.' jinými známými mei.od.. tions οΓ Organic Cenp Press (1981); Jacobsen dem (například me Lhaní

áěi nebo Μ-	zii tors	ukc i n i m i dii a pak
η nliči Lan dr	a S e 1 n >	nebo hydroxid dra-
za vzniku ep	?x i lili	ví .
metodě 8, j	; moř:	? olefin IX převést
' Π: ' o ne ž	.i i i i z L	u drase 1 ného ό bo
áoc ’ : i Cti·.,	-4 - i .	0a ta lyže·’ 0. áa-
1
... . , .....i. .	*·· 1 -	. .‘-'i z. .· -.', . . i<1 · . - z
d., J. Am.	lbem .	Soc. 110. 1960
J. Org. Chem	. 57,	2768 (1992)) na di-
1; pod ráhen r	'akr i	ne stí 1 f ony 1 cli 1 or i-
z s ; ii'.' . i a m o 11	1 ary]	) na sulfonát XCII;
chrán i L pr i	'lárr í	hydroxy 1 ovou skupí-·

nu XCI (viz Greene, Protec t i ve Groiips i n Organic Syntliesis) a sekundární hyd roxy 1 ov<- u sOipiím su! fonylevctl.. s následujícím odštěpením chránící skupiny z primární hyd n:r-:y i ové skupiny za vzniku X01IÍ. Sulfonátové es· ory XOII rol,o

1. mokou být nezávislí? převedeny na epoxid Ví působením báze, jako je· hydroxid sodný nebo draselný triethy1amin; posledně uv verzí konfigurace na seku η o i i.i a 1 k y ! a m i nov a ťáoná reakce s XOT cl ze, jako je probíhá s ii

V metodě C (viz '

801 (1993) a Bennett a -i možno o 1 ofin XCIV prevésí a il. , J. Am. Chem. Soc. Výchozí olefin XCIV muže

SOS Onom. Comrnun. (1993).· ji asymetrickou epoxidací (Gao

3705 (ΙΟ:'-’ žiornik snanno pi-iprav d xcv.

známým i

- 72 ne todam i (například Vittigovou reakcí, Marek . Advanced Organic Reactions, str. 039-041 a str. 045-034 (třetí vydání)). Epoxid XCV ‘je možno převést na azidodiol XCVI působením azidového aniontu, například reakcí s azidein sodným a bisisopropoxidera titanu (Caron a d. . J. Org. Citem 53, 5105 (1900); Ginaka a d. , Citem. Lett. , 1327 (1906)). Azidodiol Je možno redukovat, metodami, popsanými výše v .reakčním schéma tn 2, metoda E, na amindiol XCVII. Chráněním aminu známými metodami, například podle Greene, Protéct i ve Groups in Grganic Gyntliesis, je možno získat sloučeninu XCI.

Alternativně je možno podle metody D převést axidoožui XCVI na směs halogenacecátů XCVIII u XCIX působením 2-ace l.oxy i sobu ty ry lhal ogen i dtt nebo teakc ř s tr i tne thy I or Lhoaeetátem a PPT s následujícím působen ím acety I ha 1 ogen i du (například acetylbromidu) nebo Lrirnethy1sj1y1 halogenidu (například trirnethylsilyleh 1oridu) (Russel a d . , Jž Aut. Chem. Sec. 95. 4025 (1973); Thompson a d.. ibid 115, 001 (1993); Kolb a d. , Tetrahedron 40, .1.0515 (1992)). líalogenacetáty

XCVIII a XCIX mohou být podrobeny působení báze, jako ju metlioxid sodný nebo uhličitan sodný nebo draselný. z «a vzniku azidoepoxidu C. Redukcí azidoepoxidu na am i.noepoxid Cl s následujícím chráněním aminu známými metodami vznikne epoxid VI.

Alternativně je možno podle metody E převést azidodiol

XCVI analogickými metodami da D) na epoxid C.

- axo eakční chenx

V metodě F je noxno dlel XCI pisvžst na cyklický sulfát IXXIV působením nejprve thionylehloridu za vzniku cyklického milfitu (struktura neznázornSna) a pak oxidací mangan i stanem draselným nebo směsí chlorid ruthenitý/jod i stan sodný apod.

(Lotra'/, Syn Lb.esis , 1035 (1992): Car· a <1. , J. Am. Clu.nu - Soc.

110. 7533 (19C0)). Sloučenina CXXTV nebo i utermod i árii í sufit mohou být převedeny na amindioly metodami, popsanými výše pro konverzi epoxidů VI a/nebo XXI.

<

- 7’

Metoda (C) ,9a

1) -o la

Q^la-HN-CH-CH-CH₂-N3

OH

XVI

2) R^JC-OH ll O kon d eii2ač η í činí d I o _RSa

R³-C-NH-CH-CH-CH,H !l I ' o OH

CIV aukce

-r>1

9a

-CH-CH-CHr

XXI nebo ,9a.

R^9b ζ

1) XXII

2) redukce + A^C

I-CH- -X-CH-x-CH-CH-X i

H A“ OH cv

I ) ^! ~o^2b i

_} j F/-C-OH ^} ! π r O

-i

- 76 Reakční schéma 10 znázorňuje metod·/ i\ až C, kterých je možno použít k přípravě sloučenin vzorce T, kde A^a je stoj nějako Λ¹’ a D^a je stejné jako D¹’ (symetrické sloučeniny).

Podle metody Λ se jeden ekvivalent bis-aminu CXXIV (připraveného jako XI, kde A^c nahrazuje Q³ ) pomocí výše popsaného kondenzačního činidla, jako je·. DCC, EDCI, BOP,

B0B-C1, ΒΓΤΛ apod. (alternativní podmínky kondenzace viz Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, str. 9-53,

Springor-Verlag (1984)) kondenzuje s karboxylovou kysel inou (připravenou standardními technik.'·,:!!, přičemž R³ má výše uvedený význam a je kompai’bi1ní s ; ,«r ·, 1; : í n kam i , použitými při kondenzační reakci) za vzniku amirdeXu Cil. Je-li v bis-aminu CXXIV A^c vodík, muže hýl., centrální amin, k němuž je vázán, popřípadě chráněn výše uvedeným způsobeni.

Podle metody I> je možno proces provádět postupně. Je možno postupné odštěpit skupiny Q^{1 n} a Q^{1 b} v CXXV (připraveném jako XXIII, kde l\^c nahrazuje Q³ ) a kondenzovat vznikli.' aminy s karboxylovou kyselinou za vzniku sloučeniny Cil. Je·-] i i\^c vodík, může být centrální amin, k němuž, jo vázán, popřípadě chráněn výše uvedeným způsobem.

Metoda C začíná odštěpením skupiny Q^{1 a} a kondenzací vznikl ι/ho aminu s karboxylovou kysel i nou za vzniku azidoa 1 koho! n Clil. Azidoskupinu je možno redukoval, a vzniklý aninc-a]kohol CIV kondenzovat s epoxidem XXI nebo ha 1ogenketonem XXI s následující redukcí na arerdiol CV (viz reakční schéma 3). Centrální amin jo no&o po; ' ..11 . Cdš te;'.··:· r í o ...ua:piny-'Q'^ll> a výše uvedenou ko,;zo.:zaoi o karboxylovou kyselinou vznikne CIT.

- 77 Reakční , Schenra 11

Λ 1 ternaí.i vn í metody přípravy sloučenin T, kde A^a ¥ A^b a/pc-bo D^a ?! D^b

Metoda (A)

9a ,9b

Q^la-HN-CH-CH-CH,-N-CH₂-CH-CH-NH-Q ‘ I I ^0H A^c OH

CXXV

R^9a 3 z

-C-HN-CH-CH-CR !1 I ⁰ OH

A^c

OH

R^3a-C-OH

CVI kondenzační č i n ; d 1 o

4) R^3b-C-OH íl o

- 73 Reakční Schéma 11 (pokrač.)

Metena (b) ,9a ,9a

Q^la-KN-CH-CH-CH₂-N₃

1) -Q la ,3a

VIZ

OH

XVI

2) R^3a-C-OH !1 0 končenzač ni :^ť r ί

R -C-NH-CH-CH-CH₂-N₃

Ν I ⁰ OH 'VT

Metoda (C)

R9b ;chems 10

R^3a-C-NH-CH-CH-CH₂-N-CH₂-CH-CH-NH-Q^lb

OH

OH

CVIII

1) -Q lb

2) R -C-OH k o n cl e n z a ční

CVI Cl ničíc

CT

Meta(7¼ (Ο

Q^la-HN-CK-CH-CH₂N₃

XVI

1) -Q

OH

2)

Q‘ _R18a R^19a \ / -N-C-C•OH redu'

2a _R19a R \ / N-C-C19a _RzJa q kondenzační činidlo _R9a

Vč

-XH-CH-CH-C-;-N₃

R^lSa R* \ / -N-C-CCIX r\ ,20a

NH C H - C U - C Η *> - N H ? I

O ^va OH cx

19a •N-C-Cí II r-í 2 0 a i\ U ¹ Pa \ / -N-C-CI li P,^20a O nebo

1) XXII

2) redukce.

-NH - CH-CH-CH2-NH-CH2-CH-CH-NH-Q va

OH

OH lb

CX

1) +A^C

-Q :b , R-C-OH

OH o n den zač n í _,sb ~ I“ ...... ;

OH ,9a

- 00 MetQc/g (D) » 9b

Q^la-HN-CH-CH-CK.-N-CH,-CH-CH-NH | ' i ‘

OH A‘

CXIII

OH ₁₉b ₁₈b, \ / _Tc-_r O

O wb

1) chránění hydroxyl'ů

2) __Q2b

9a

9b

Q^la-HN-CH-CH-CK₂-N-CH₂-CH-CH-NH

OP hyd

CXIV

OP ,'Λ

Π ,9a _p19b 131 \ z

O

-H wb

2) — p (odstranění ohřán..

hyd skupin)

9b

R^19b R^1Sb, O

Q^la-HN-CH-CH-CH₂-N-CK₂-CH-CH-HH

OH cxv l R-h \ ^z 1 ' C - C - N r

Ií i O _R ^:;)bJwb

C-OR'

R'

- 01 Metoda'

CXIV

1) R -N=C=O beho

R³-NHCOC1

2) * hy d

9b < odstrři ně ní cl skup i n ) '

19b —,18b iran.

Q^la-HN-CH-CH-CH,-N-C H,-CH-CH-NH

OH

OH 'etb .T

CXIV ,9a ,1a \ / ς-ο-Ν íí I

O

20b

S o II

- C-NHR’ wb

.) R -C-OH c i η 1 d 1 o ch rán.

skup in

Q -HN-CH-CH-CH-j-N-Cn-·-CH-CH-NH

I ' I T

OH A^c OH t JI ll

C-RJ wb

Reakční schéma 11 zobrazuje metody Λ až I?, které je možno použít k přípravě sloučenin, vzorce I, kde Λ^Λ se liší od A^b a/nebo D^a se· liší od D^b (nesymetrické“ sloučeniny).

Tod i o metod Λ a 13 je možno uosyme tr i cké sloučeniny přít pravil, analogickými postupy jako ve schématu 10. V metodo Λ je možno postupně odštěpil, skupiny Π^{1 a} a Q^{1 b} a vznikle aminy kondenzovat s karboxy lovým i. kysel i námi za vzniku sloučeniny CVI. Je-li A^c vodík, může býk centrální amin, k němuž je vázán, popřípadě chráněn výše uvedeným způsobem. Takové sloučeniny jo možno pripra/čt s použitím ne l.ody Π z azidonlkoholu XVI a analogickými posuipy jako v metodě C reakčního schématu 1 o.

Podle metody C je možno nesymetrické sloučeniny připravit analogickými postupy'jako v reakčních schématech 2, 3 a 10. Metoda začíná odštěpením skupiny Q¹ⁿ a kondenzací vzniklého aminu s N-chráněnými aninokyselinami nebo peptidickým i řetěze i za vzniku sloučeniny CT.X. Azidovou skupinu je možno redukovat a vzn iklý aminoalkohol ťX kondenzovat s epoxidem XXI nebo ha 1egenketonem XX1 í s následující redukeí potilo metod C až E reakčního schéma tu 2 na amindiol CXI. Popřípadě je možno chránit centrální amin a odštěpit skupinu lj^{1 b} a vzniklý amin kondenzovat ana 1 on iekým i postupy jako v-metode A reakčního schématu 10 s vhodnou karboxylovou kyselinou za vzniku aninodiolu CXII.

Metoda D vychází ze s1 čučen in

XTTI (připravené jako v případě XXIV, kde A^c xylové skupiny je možno popřípadě chránit, například ellioxyethylovou skupinou, jak uvádí Určeno, Protective Uroups in Organic Synthesis (piiyd označuje· chránící skupinu liydroxylu). Skupinu Q^2b je pak možno odštěpit a kondenzovat vzniklý amin

- í::í CXIV a chloríomiáten, čímž fuj odštěpení chronicích skiipui hydroxylu vznikne karbamát CXV. Je-li A^c vodík, mrze být. centrální amin, k němuž je vázán, popřípadě chráněn vyse uvedeným způsobem.

Podle metody E je možno amin CXIV kondenzoval, s isokyonátem noho karbony 1ch1oř idem a po odštěpení chránících skup in vznikne močovina CXVI. Je-li Λ<^; vodík, muže být centrální amin, k němuž je vázán, popřípadě chráněn výše uvedeným způsobem adeira o;ii s kysel

Podle metody F je osino amin metod, uvedených ve sera. matu 1.0 s a 1. odštěpení chránících skupin hydroxylu vznikne amid CXVII. Je-li A^c vodík, může být centrální amin, k němuž, je vázán, popřípadě chráněn výše uvedeným zi>iisol oii i i. fa i

itč

Reakční schéma 12 r Příprava sloučenin I, kde R⁹ - a Substituoval/ (Hydroxv-f .enyl) methyl- analog

Metré/a (A)

9a

OH

CH,

Q^la-N-CH-CH-CH₂-N-CH₂-CH-CH-N-Q^i;

I 1 i sla

OP

2a .V

OP

2b ,íb

9a

CXY •OR*

CHI *

1) R“°-OH CXIX

Q^la-N-CH-CH-CH₂-N-CH₂-CH-CH-N-Q^lb

OH

On w cxx:

or

R²⁶-X base

2) -P^J/P

CXX

MetOíťó’ (3)

OH :xix

CH,

OR' ηεοο

CXX/i

Q¹ -KN-CH-CH-CH,

CXXI

- 39 Ρι··.akcu í schéma 12 zobrazil ir.· nicLOily Λ a í., které je možno p·. nu': í t k přípravě sloučenin vzorci.· f, kile P⁹ jě substituovaná (hydroxyfeny 1)mothylová skupina.

Sloučenina CXVIII, kde dusíky nesou P^1;i nebo P^{1 lj} (P¹ označnje chránící skupinu pro dusík) a kde hydroxyLove .skupiny jsou chráněny (P^? označuje skupinu chránící hydroxyl), v metodo A iníiže být připravena metodami , popsaným i u Greouea, Protéct lve Groups in Organic Syntliesis. Zejména mohou být uvedený dusík a kyslík hydroxyl. u spojeny 1 ednoiih 1 í kovon skupinou za vzniku oxazoli. vat s vhodným alkoholem pi na) v přítomnosti fos ni.dla, jako ‘je diethylnovono -.

·-·.:< (kdo nu (např c muže roacc ky . e~j a s n :

nebo i.l i i sopropy 1 ax.od i ka rboxy 1 a i a po odštěpení chránících skupin se získá substituovaný fenol CXXI (M i tsnriol>u , Syntliesis, 1 (1931.1 92, /239 (1.937)). Λ 1 terna i. i vně s báiz í , i a ko j e 11! 11 i c ’ í a u d řa se 1 n;

leprou, ‘jako je brom, chio'¹ nei rei:i, jako je trif liiornePy. isul vzniku CXXI. Sloučeninu CXX jí mým i. odboru í kiim .

Amindiol CXXI je rov něž >, K převedení fenolu CXXI' 'pní, tody A a ii v reakčnín scnenn t> analogický postup jako nn . : převést na amindiol CXXI anal·. A, B a E reakčního schéma tu 2

Varvi	s i. .	a d . ,	J. Orpr		Cl lem .
	tál i( :	! lot	ϊ T T. rea	<7·. '	'j a 1.
			í . ’) / π c.) ,,
	y H i			fy	• . i , l .. , 1 . .
nei.>o i.	/ <1In l? .	:'·> apOii
Ϊ1Í J I t	cxx	, kde	X muže	1. í.l	ýt ;;a-
O< 1 .	1 > o;	o sul	poná tou	ý u	estc-
XL C	i- j ·	-0-.9.	. ž-CXj )		z.:
i;<n f)	při	prav :	t laetoo		. , :.na~
i’' ; * t?	i pa	:; o i !.	; ie tedeu	í’
			' I
			1 <* .-1 (-> Ol
• - I			f t- i ; 1.i		..i 1.1 f-
na	Opí '	i-. . d C	X X T T T s		v ' - ' ’ 9> í 'i ·, ;
	-	ni	' ' ' V T T Y . , Λ .L t i
á / o i	i	U p >	ako v	id	c ” .JtlCíC H
I? hod	á c 11	á a	b reakc	n i	lt':

schématu 3.

;:r, Sloučeniny vzorce I, kde R^{1 1} muií vodík, jo možno připravit. například známým i metodami navázáním skupiny, chránící hydroxyl, jaké jsou například popsány v hreeneovi.

Reakční schémata 1 až 12 miiže odborník snadno mo<lif i kovat pro přípravu konkrétních sloučenin podle vynálezu. Mapřík 1 ad je možno při jejich přípravě vhodně využívat navazování a odštěpování chránících skupin.

Výhodnými sloučeninami podlí? vynálezu jsou sloučeniny, obsahující následující výhodné skupiny;

Λ^Λ a A^b výhodně nezávisle znaoniají (Λ) vodík, (II) alkyl, jako je nesubst i Litovaný nižší alkyl nebo hydroxya1ky1, (C) skupinu

R³ — N —C—kde

Z je síra nebo nejvýhodněji kysl ík,

R³ je výiiodně alkyl, jako je nesulist i Luovaný nižší alkyl (například methyl nebo terč.butyl), arylalkyl (napříkl benzyl) nebo heterocykloa1ky 1 (napřík1 ad pyridy1nekhy1 nebo benzi m i dazo 1 y 1 me i. hy 1 ) .·>,

R'¹ je výiiodně alkyl, jako h? runubuk. kunu : ”· i žš í - ’ · 1 (například methyl), nebo nejvýhedněji vodík, (D) skupinu

117

R⁵—_c — οΗ⁷ kde

R⁵ je výhodně vodík, karbocyklo (například irulenyl), alkyl, jako je nesubstituovaný nižší alkyl (například methyl, ethyl nebo terč.butyl) nebo alkyl, su, .· t i tuovaný jednou nebo více skupin;..:., zahrnují zmi as”'?.o, sr.bsi. i tuovar.eu amine (například 'runo, subs h ^: auovz formy Iro, Ceny lem. benzylon nebo ber. .-z za . harboFp /.zní , zzzzzr.o írzzíkhz fluor), aryl (například fenyl), hydroxy (například me.nonebo dihydroxy) nebo chráněnou hydroxy, heterocyklo (například dihydroindazoly1 (popřípadě sulctituovaný oxo

a/nebo benxylem))	, a 1koxy (jako je	i ' i.	.z t: ;! o va 11	ě Xzh
a 1 koxy ( napří k 1 z ..	ctlioxy) nebo aryl alko:	:-:y (napři	klad
benzyloxy)) aryl o	a., (například fen	xy) n	o. ,z,
ary 1am1nokarbony1	(například fenyl	am i nok	arbouy1);	ary 1
(například fenyl	fz io l.i i. feny 1 ) ; ke.	• tcrocy	kio (např	ík lad
imidazolyl (popa·'	ordě rub:; t i tuovar	ý trif·	p : on a/nc	i-o
fenyb?i'i), oxazol··	l (popřípadě sul z;	t i l.nov	uý feny!	on ) ,
2-f uro[ 2.3 - c ]py r1	,.l i ny 1 , 2- í. u rol 3 ,2	-bl pyr	1 kryl .
2- f u ro1 2,3 - b ] py r '	d i ny 1 . ch i. noxa 1 i n	y l . be	uzoth i azo	ly i .
chinolinyl, be:z;	'. i dazo 1 y 1 ( pepř í r	...!ě z:	cti tuova	... 5
benzy1oxymethy 1 ez	?. pyrhzz indol	v 1 , z	z; lid lny	i
( p o p ř í p a d ě s u b s t	tu ov a n ý ·.. z os ku p i;.	ou) .
di hydroi soin.ž	z:. V ' '· SUZZ	i t.....	rzařr	• i ;z .:
1,3-dioxolan (pop·	; ; páde ustítuOV	;ue/ ar	(;y i ovým .
skupinami), dihy.i	zzchinaz kuty! (popřípa	dě suíisti	tuovaný
oxoskup 1 nou) nebe·	bsnzoxr. u.dyl ): r	.‘?·.ιθ a 1	i: i ny 1 (na	příklad
fenylalkiny1); ne	zvýhodněn je R5	v o cl í k ,	alkyl

( nes ubs I-i tuovaný nebo siibsti tuovaný, výhodně • )

- η:

lr/d roxya 1 ky 1 em ) , aryl nebo heteroeyk1 o;

R⁶ a R⁷ jsou výhodně vodík nebo alkyl, jako je nesubstituovaný nižší alkyl (například methyl) nebo hydroxya1ky1 ; nebo dva ze substituentfl R⁵ , R⁶ a R⁷ spolu s uhlíkovým atomem, f

k němuž jsou vázány, tvoří karbocyk1oskupi nu (například isy k 1 obli ty 1 nebo cyk 1 operity 1 (popřípadě substituovaný hydroxyskupinou) nebo indauyl (popřípadě dále subs ti. tuovaný hydroxyskup i nou nebo chráněnou hydroxyskupinou)) nebo heterocykloskupi nu (například oxetanyl , tetrahydr·:a. ary 1 (popřípadě substituovaný hydroxyskup i nou ) , f e t.raiiyd ro-l, -d ioxekh ieny I , tetra hyd ropy raný 1 nebo bonz i m i dax.o lyl ( pepř í paě? s ubs ti tuovaný methy1em)) ;

(R) skupinu

R³

-Ckde

7. jo síra nebo nejvýhodněji kyslík,

R³ je výhodně vodík, aryl (například fenyl nebo naítyl), alkyl, který je nesubstítuovaný (například ethyl nebo terč.butyl) nebo substituovaný jednou nebo více skupinami zahrnujícími oxo, hydroxy (například monod i hydroxy) nebo chráněn:., hydroxy. aryl oxy (napříklaJ fenoxy nebo nafty 1 oxy) , a. · koxy (například methoxy, benzyloxy nebo benzin i de - , - ropo:-: > ) , aryl (například fenyl), hete.vocyklo (například benzimidazolyl, 1,3-dioxolan (popřípadě substituovaný met.hýlovými skupinami), indoly 1 , pyridyl nebo cl i hy d ro i ndazo 1 y 1 (popřípadě substituovaný oxoskupinou)), oxliíi, a 1koxyimi no ( η;ιρΓ· ί I: I a· 1 nřl.linxyiriinn), am i uo nebo subs t i Lnovanou am i no ( např í k 1 ;n 1 hen Z'/ 1 oxy kar liony 1 am i no ) a 1 ky 1 ani i no kar Libný 1 (například N - me Lliy 1 am i noka r liony 1 ) , ary lam 1nokarbony1 (např ík1 ml fony 1am i nokarbony1), a 1kylam í nokarbony1oxy ( např í k1 ad

N-wethy1aminokarbony1oxy>, nebo í ’ nor (například za vzniku trif1uromethy1u): karbocyklo (například cyklopentyl nobo cyklohexyl) (popřípadě substituovaný methylovými'a/nebo hydroxy1ovými skupinami), nebo indanyl (popřípadě dále substituovaný hydroxyskupinou): nebo heterocyklo (n. cříkird ch . -.,,1 in.d , p/rrol i d i .,/ I (popřípadě substil·.: ’ -né zedi;·/ vými z. vbo oxoskupinami), oxazo i i d i ny I (p-epz.ípzd i siibsiá i. nevány m o tli y 1 ovým i a/nebo oxoskupinami), d i hyi.l ro iso i ndoly 1 (popřípadě substituovaný formylen), tetraliydrofury 1 (popřípadě substituovaný hydroxy a/nebo mo Liry 1 ovým i skupinami) nebo benzt:i<bzniy' karbocyklo nobo «alkyl . přivém; skupiny 'jsou substituované, z.<

skupinami zahrnujícími vodík, a 1 ky 1 am i nokarbony 1 ru'’ flue· tri f 1 normethy 1 u) : nelnu (F) skupinu

'.ona ‘1 Γ

1, i:; ·· .< . o a a i p y L o v e jednou nelni více ho terocy k 1 o, j mé π, i za vz: i i ku j '1 O de R³ je alkyl, zejména resubstituovariý nižší alkyl.

Nejvýhodnějšími substi tnou ty Λ^Λ bo Λ’° jsou uvedené skut-’ i uiy (O, CD) a <E) a^c je nejuýhodněji vodík. Je-li í\^c jiné než vodík, 'jsou výhodnými skupinani A^c a 1 ky 1-0-0 ( O - . jako 'jo trialkylsi 1 y 1 a 1 ky 1 -Q-C ( 0 ) - C na i >ř í k 1 ad tri methy 1 s i lyl e l.lioxyI karbonyl), Γ 1 nořeny 1 a 1 ky 1-0-C C O - (například 1' 1 udřeny 1 methoxy karbony 1 ) nebo aryla1ky1-O-C(U)- (například 1 jenzy 1 o:-:y karbony!). arylalkyl (například k-nzyl) nebo nesnbst i hněvaný nižší alkyl (například methyl).

E in výhodně jednsdpobsahujíeí 1 nebo 2 a::i ' io 1 iny, kde ve vzore i s a ,a peph;dirky sy a: :

_R1 n pí o \ / kyl (např í klad

R^1ň je* vodík nebo nesnesl, i Luóvnný nižía netliy l ) .

R¹⁹ je vodík, aryl (napřít ad Ceny!) -u alky), který je nesnes t i l.uova ný Cí isopropyl nebo terc.be.tyl) nebo s; jednou nebo více s un;:. ,am i '..urnu clinlněnou hydroxy) , -s dno, ...o nok.

(například za vzre' . . e i f :: e s,et.^! hydroxy feny 1 , sr '

R^{1 0} a R¹⁹ spolu s uhlíkový.. ahou.a, t cykloalkylouou skupinu (například p?.o -j vodík nebo’ nesks-h i huovarř nižší alkyl '.napři kl methy1).

rio i výl sod i tě j i říklad methyl t i tu ováný , z(.

Cul hydroxy ( ;'' 1 . í.’ i 11 o r zejměna

i. ers n ono o ΙΊΓ·' ' k 1 opon ty 1 ) , a

R '· ;i R'·’· -jsou ne i výhodně j i vodík. Je-l i R¹ a R^-· i i ne noz vodík, jsou výhodným i skupinami R¹ a R² arylalkyly (například benzy1).

Rⁿ je výhodně vodík, alkyl, zejména nesubs t i tuovaný niž( ší alkyl (například methyl); R^!! a R⁹ spolu s atomy, k nimž jsou vfízány, tvoří heterocykloskiipíím (například pyrrol iilinyl nebo te traliydro i soch i no 1 i ny 1 ) ; Rⁿ a R¹¹ sioIu s atomy, k nimž ( např í k .1 ad

A·’* nebo A^b (popsané vý, tvoří h ete roey k 1 o· 001 ,<xo! idioyi). ’9‘-jvýř-i olejsou vázány, tvoří heterocykloskup i.nu 2,2-d i methy loxazol id ir.y 1 ) ; nebo Rⁿ a še) spolu s atomy, k innž jsou vrzaný pinu (například 5.5-dimcthy1-x-nxo-ox ji je Rⁿ vodík.

R° je nejvýhodněji alkyl, zejimiia nesubstituovaný nižší alkyl (například sek.buty1 nebo isobutyl), nebo substituovaný nižší alkyl, zejména;

(A) cykloalkylalky 1 (například cykloliexylnethyl ), (B) heterocykloalky1, zejména hoteroeyk1omethy1 (například indolylmethy1, pyri dy 1 methy 1 nebo cli i no 1 i ny 1 methy 1 ) , (O arylalkenylalkyl . zejména je-li ary] substituován dále ilef inovanou skupinou Ar(sub), nebo

CD) arylalkyl, například feny 1.ethy 1 , nebo zejimúia skupiny v z o rce

Ar(sub) kde Ar(sub) je (i) vodík, (i i) hydroxy, (i i i) alkenyl (například cJ.hony 1 ') , (iv) nesubsti tuovaný nižší alkyl (například ethyl.) nebo (v) alkoxy, ze 'jména nesubstituovana nižší alkoxy (například uiethoxy), a 1 koxya 1 koxy ( např í k 1 ad metlioxyethoxy , methoxy buI toxy, benzyloxyethoxy nebo benzy1oxypropoxy), ’ hydroxyalkoxy (například hydroxycthoxy, hydrexypropoxy nebo hydroxybutoxy), arylalkoxy (například benzy1oxy), heterocyk1 ca 1koxy (například crfolinylpropoxy, morfol inylethoxy, 3-· ?- ar f 1 i ny 1 o tkox pyr i dy 1 ethoxy .

benzoxazo 1 y 1 ne thoxy ' enzoxa dy! a ropo: /. in : dare ) y 1 etř.uxy , 2-oxo-oxazo 1 i d i ny ; o i xy , I ., .·a!i.. , ···.·· i π i , a 1 íu/Íř.Xixy ,

2-bydroxy-2-pyridy1ethoxy) , aminoalkoxy (například aminoothoxy) nebo aminokar bony1oxya 1koxy (napřík1ad an i nokarbonyJ o je-li. ani i tioskupi na posada k ; kuovarvú ua-i.a _; tuované alkylem (například methy ί v: ) na !.>

yethoxy), zejména ono- nebo disařstio ry ’ co < napΓ í k1 ad to ly 1 era ) , heterocyk 1 okarbony 1 a 1 koxy (například morfol iriylka r bon y lethoxy , ni orf o 1 i n y 1 k a rbeny 1 me i.' a ixy nebo pípa; r i. d I ny 1 karbony 1methoxy) , he terocy k 1 ooxya I kon y ( např a i ad py r i dy 1 oxyet ·: oxy ) a 1 koxy kar bony 1 a 1 koxy ( např í k . e thoxy kar bony 1 methoxy) nebo kar boxy a 1 lo

Je-li Γ-ř’ jiné než alk^-· , jsou vy dík, a ryl, alkcuoal, a.oo. . : .· k nimž jsou'· vázány , tvoří :í.ο'οο’ίν > rolidinyl nebo tetrahydro i aliinoliny : -boxyne i,boxy ) id pyr

R⁹ ' -je» výhodné vodík.

R^{1 0} -j _e nejvýhodněji vodík. Je-li R^{1 0} j i no nez vodík, jsou výhodným i skupinami R^{1 0} arylalkyl (například henzyl). riesubst i tuovaný nižší alkyl (například methyl), nebo R¹ ° a R¹¹ spolu tvoří ketoskupi nu.

ř r

<

R¹¹ jo nejvýhodněji vodík. Je-li R^{1 1} jiní..· nez vodík, jsou výhodnými skupinami R^{1 1} alkoxyalkyl (například ethoxycthy 1 ) . nesnbstituovaný nižší alkyl (například methyl), R¹¹ a R^R spolu s atomy, k nimž jsou vázány, tvoří heterocyk 1 oskupinu (například 2,2-d immthy 1 oxazo 1 id i :iy 1 ) nebo R¹¹ a R¹⁰ spolu tvoří ketoskupi nu.

P a q jsou výhodně rovny nule.

7^z.vlášt výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny a jejich soli a/nebo sterceisomery, připraveně jako titulní sloučeniny v příkladech provedení vynálezu č. 2, 21, 76, 93, 104. 162, 175. 178, 209, 224, 226, 233, 246, 237,

262, 271, 282, 293, 297, 293, 304, 308, 311, 322, 327, 331. 333, 334, 336, 339, 344, 352, 355, 356, 359, 366, 368, 377 a 383.

P r íi ni y s 1 o v á v y u ži telnost

Proteasy jsou enzymy, které štěpí proteiny v mír tě specifických peptidických vazeb a v živých organismech ''.prostředkují nebo kontrolují Široké spektrum biologických funkcí, jako je štěpení prcka:aeru za raníku ak t i a a. ; c a a akazaa v post-trans lačním zpracování polypeptidů. Například retroviralní proteasy štěpí velké prekursorové polypeptidy, produkované v infikovaných buňkách, na menší proteinové komponenty nebo pod jednotky, které se pak sdružují do funkčních virových

- 94 struktur. Prnt.nžr· proteasy kódované v i rá 1 π í m gcnomcri hrají kritickou roli při replikaci viru, představují tyto enzymy cíl terapeutických činidel.

Rotroviry jsou viry, kter	é ol.isa	11 u j í i.l v	o kopie svého DNA
geriomu , z nichž jedu	a ji· okopírování!		il o d v o i ív 1 á k rro v é Γ) N A [ : o -
moc í rctroui rá1n ího	e nzy m u reverš ní	1.	ranskr	ipt.asy CRT). Další
retrovirální enzym ribortukleas	a 11 je		součás	ti K‘T proteinu
a usnadňuje syntézu	duplexu DMA--DMA.		Tře t i	re trovi rá1 η í o 11 zyin
nazvaný integrasa št	o p í k cí p i i	í 1V O H V 1	a	knovi ·	DNA v i ni do chro-
	—			- 1	> X.-
Hosomu hostitelské !?.	i.ró- . tk.vr	Γ. / ;; i.	Τ'	i · ' · ΐ ',i ;	z; i enzyn . >:i::r·»; j?.·
proteasa jo kritická	áá prcce	S ’ 1 ' i?			J,1 Ikzcro štěpem z
Ρ o 1 y ρ e p t i d i c k ý c! i p r o	kurzorů do	1 i · - · -· ·	L>V.	pozrou a šcoz-
turních proteinů.
Sloučenin'/ podl	e vynálezu	i rih i tm	jí ret	rovi rá1n í protea-
sy. a tedy v i rální o	opi i kar i,	a jsou		tedy z	viášt vhodné pro
léčbu a/rteho prevenc	; re t rov i r	úl n ich		i li t ekz	í . vyvolauýcu Pz-
kovýmí patogenními o	rganismy.
Příklady retrov	irů, kóduj	ících	p	rol.eas	y , ie j i c 1 ix rop 1 j -
kace může být indii.	vána sbore	oni nom		pod 1 e	vynálezu, z krnr-
jí lymfotropní viry	lidským i*. T	-blin”’.;		11T1..V-1	a HTLV-lí, z i ry
1 idské i liiunodol i c ien	ce, napřík	i .mi Γ i	J	-1, 111	V-'k nebo jei..4!
inut.au ty (patogeny AT	D S), ví r 11 s	koč i č	í	1 e 11 k e	ri i e a virus t ; > i č í
i munodef i c i ence- Tnh	i biče přel.	’ !i '	7	e bý t	z. j iškována o·.-i :.od o -
mi, popsanými dále v	přikladou	i > ' · S.'		S i ce	ck?n i ny podle ορζιό-
lezu mohou být sesoz	re ke -rej	! 1 1 - . k	o	k i nk	i bi c i rep1 i kace
jednoho retrov ir . ; o				i rk '	: ; ropo ’ z C á’c :
nebo více retrovinl.
Sloučeniny podl	e vynálezu	; T:d' l		v 1 á š ''.	o k od né k .n k i b i c i
proteasy viru 1idské	inunoilef i c : < ume		C11 TV9 ,	a tedy k prevencí

- 93 a/uebo léčbě infekcí viry HIV CI1IV-1, HIV-2 ;i je j i cli in 11 t.a n ty ) včetně léčby následných patologických stavů, jako je AIDS.

Proteasa HIV je retrov i rá 1 n í proteasa. která zpracovává po lyprot.e i nový prekursor <7/?-7 do jádrových proteinů a polyp.roteinový prekursor pol do reversn í l.ranskr i ptasy , InLcgrasy a samotné proteasy. Proteasa HIV jo nezbytná pro správné zpracování těchto polyprotelnů a produkci infekčních virových částic, jak dokazuje skutečnost, žc.· mutace proteasovóho genu vedou k neinfekčním virovým částicím s nezralou morfologií. Inhibicc proteasy HIV je tedy atr.uktivním objekte: protivírové terapie HIV.

Použití sloučenin podle vynálezu k inhibici proteasy HIV zahrnuje, avšak neomezuje se na léčbu různorodých stadií iiifekce· HIV, jako je léčba nebo převinou· ATDS nebo APC (AIDS related complex), léčba jak synptoma 1. i ckych , tak asyripl.omatických pacientu, infikovaných II! V, a ošetřování skutečné tuibo potenciální expozice HIV. Sloučeniny pod 1 o vynalezu příklad vhodné k léčbě infekce HIV při podezření na expozici HIV, například v případě krevní trans i. uze, j sou Iiadříve j.čí náhodného v pich u jeli 1 on nebo styku pacientovou krví cli irurg i ckém výkonu.

Jak výše uvedeno, mohou být sloučeniny podle vynálezu vhodné k léčbě a/nebo prevenci infekcí, vyvolaných jinými retroviry. Příklady retrovirů patcgcmních pro člověka krené virů lidské iriunodeficience jsou IÍTkV-í a ilTLV-2. Příklady virů, patogenních pro jiné drn!:·.·, j·.virus kec;.- : oř....; :.

a virus opičí imunodeficience.

Vynález rovněž zahrnuje farnaceuticke prostředky, obsahující alespoň jednu sloučeninu podle vynalezu, schopnou in-

liibi ce ιτ·Ι..Γουί rální proteasy v nnor.s tv í k bonu účinném, a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo. Prostředky podle vynálezu mohou být formulovány například s použitím běžných pevných nebo . kapa3ných nosičů nebo ředidel a dále farmaceutických aditiv typu vhodného pro zamýšlenou formu aplikace. Sloučeniny mohou být aplikovány např í k l ad ' orá 1 riě , tj například ve formě tablet, kapslí, granulí nebo prášků, paren torá 1 ně , například metodou subkulánuí, intravenózní, intramuskulami nebo intranasální injekce nebo iníuse (napři kl í

ve formě	steří 1	η í h i n j e k č r	lích vodných	nebo
nebo sn	’ :· f-» γί t-’’ Ά .·	nasál mě, ra	! . '? í ·: : í.ul v o	armo
eje, rick	O Γ·'? -..1 /-	lne. ray-f	’ z lom	i. l pr
edrio tká	obs-b	ují..:írh m f	rrr·· Prm	. ·η!.ί

telné nosiče nebo ředidla. Sloučeniny jo možno například podávat 1 i posomá1 ně.

Pro orální známým i. metodám i úikaci nohou být pro crm a 1 acc· farmařen f i r / pi · ’ pravovány ř í prav. atiko ta 1 ir kou celni čr suspenze mohou například obsahovat i: ikrokry: ke zvýšení' objenu, kyselinu alginovon nebo alginát sodný jako stabilizátor suspenze, íaei.hylcelulé·.·'.': pro zvýšení viskozity a známá sladidla nebo aromatické· přisnily. .Tak

Labi okr oi·:; i mži tým uvolňováním mohou prostředky nedle vynálezu obsalioval inikrokrystalickou celulózu,, dika1ciucíosfát, škrob, stearát horečnatý a/nebo laktézu a/nebo další známá vehikula, pojivá, hastavovače, desintegrátory, frdid'a . oživa.

Při aplikaci ve formě nastínit z mohou bý.t pros:..·:.··?':·..· ,.yr . kiy farmaceutických přípravků 'jako rozk r'·' toku s použitím benzy 1 a 1 koho 1 u nebo vačních přísad, látek nepomáhájících stupnosti a/nebo jiných známých, solid· • ,/e f yz i e 1 a··^! i ckém roz· ých vhodných konzersorpci ke zvýšení doizačních nebo disper97 gačn í c h př í s a i1 .

Při aplikaci ve formě injekčních roztoků něho suspenzí mohou 1 )ý t pros tředky formulovány známými metodami s pomoci ne tox i ckých paren bera 1 ně akceptovatelných ředidel nebo i;ozr pouštědel , jako je mannitol, .1., R-butand i.o.1 , voda, Ringerňv roztok, i so hon i eký roztok chloridu sodného, nebo jiných vhodných dispergačních nebo smáčeních a suspendujících prostřod-

ků, zahrnujících mono- nebo diglyceridy, a i;	lastných kyselin.
zahrnujících kyselinu olejovou.

Při rektální aplikaci ve formě číp!:'i :::e	hon být prostředky
připravovány známými metodami míšením léčiva	i s vhodným ne-

dráždivým základem, jako je kakaové máslo, syntetické glyceridové estery nebo po 1yethy1englyko1y, které jsou za normálních teplot pevné, ale tají a/nebo se rozpouštějí v rektální dutině a uvolňují tak léčivo.

Farmaceutické prostředky podle* vynálezu mohou obsahovat

sloučeninu nebo sloučeniny podle vynálezu v	množství, účinném
při i nhibici rop 1. i kace . retrov i rů , výhodně v	množství, účinném
při léčbě a/nebo prevenci infekce virem illV.	liči. nné množství
sloučeniny podle vynálezu muže stanovit ndbo	π i í k a j edná se

o množství asi .1. až asi 150 mg/kg tělesné hmotnosti účinné složky za den. Je samozřejmé, že konkrétní vel i kost dávky pro

konkrétní subjekt se může lišil:, a závisí na	rŮz n ý c h fakt o-
rech, zahrnujících aktivitu konkrétní použit	é s 1 o u č e n i n y . m e -
tahalickou stabilitu a délku ;-ůsobení této s	ionceniny, druh.
věk, tělesnou hmotnost, celkový zdπ.νοιη í sz	av, poiilaví a vý-
živu subjektu, způsob a dobu aplikace, četno	s t vyměšován í,
kombinaci léčiv a vážnost konkrétního stavu.

Hostitelé virů, kteří jsou výhodnými subjekty léčby

a/nobn prcvr-nce ret.iOv i rá 1 n ích infekcí, žali rnu j í živočichy, přednos tně savčí druhy . jako jo člověk, a domácí zvířata, jako jsou psi , kočky a pod. Dávka pru dospěl čito člověka činí výhodně asi 10 až asi 50 ng/kg tělesné Imiotuosti za den a iníižo být apl i kována v jediné dávce nebo ve formě dělených dávek, například jednou až čtyřikrát denně. '

Sloučeniny podle vynálezu mohou být používííny samostatně nebo v kombinaci s jinými vhodným i Lerapoii i- i ckým i prostředky, vhodným i k léčbě retrcviriilnícli infekcí, jako je ATDS, například s dalšími ani · ·’?' n ím i jrostsdky, ' m · rxgodu 1 átory , antibiotiky nebo vakc. .130 : .

Jiné terapeutické piOstředky mohou zahrnovat, aniž. by ·. na ne omezovaly, tyto látky-’ anl.ivirálrií prostředky, například AL-721, interferon beta, polymannoacetát, gancik1ovir,

yti din), G4 T.	GDI	( ll j d (?( '	inosin), Eo	:;ca i /ne t
á t tri sod π ý),	in ’Λ	-23, o; on	·,; i tii i n . pe	pí. id T
sekvence), R-	L i c :i	! os e (ni i i	. i j O í OS 1. 1.1 í·' i' O	to i u),
427, trimetre	xát.	11Λ-001 , i	- i bav i ri n,
acyklovir, 3	ΙΌ 1	ΡΜΕΛ, non	yapiii, pyr	i i.i i liony
697,661), 116.	P (n.	a > > ř i n i . : d :	i-90152),	-ΛΡΛ de
ad R 10893),	'IPG	der;cáfy	(nap ř í k 1 i i	R 8291

a Ro 3.1-8959: imunonodu 1 áfory , napři (chybně spárovaná RNA), protilátku p α-interferonu, Colony Sti au1ating 2a CL246,738, IMREG-1, IlíREG-2, ěieU./i i nter 1 euk i n-2, inosin prar.ck-x, réti? (nuramyltripeptid) , Thy.r Př rekorabjnantní erythropoietin. nad hro nekrosy), a antibiotika, například Per i se tli i oná t) .

ad bropirimiu .-I;. : 1 i ilskéwu ,or CGil-CSE), rarfr e n s: e a I in

HTP-PE

GťΓ (faktor tunoro·.· entam 300 ( pert Lam i d i. n

- 99 .inhibitor'/ proteasy HIV podle vynálezu je možno zejména používat v kombinaci s jinými autiretrovirá1ními terapiemi při léčbě AIDS. Takové kombinované terapie mohou zahrnovat, aniž by se na ně omezovaly, kombinace sloučeniny podle vynálezu s dalšími (například jinými inhibitory než. podle vynále zii) inhibitory proteasy HIV (například Ro 31-09599: nukleosi flovým i a rienuk 1 .cosidovým i inhibitory reversní transkr i plasy , jako je ncvirapin, pyridinony (například L-697.66.1. ( , ΒΠΛΓ (například U-90152), deriváty «-ΛΡΑ (například R 10093) a de rivály TIBO (například R 0291.3): inhibitory tet, například R024-7429; léčivy, sterá inhibrjí vazbu viru na CD-i recep..ory : inhibitory RKasy, integrasy nebo rez a i mnnomodii Ϊ a ' :e y , jako je TFH-« (a-interferc:i).

Ilveilené sloučeniny, používané v kombinaci se sloučenina mi podle vynálezu, se používají například v množství, uvedenéia v. příslušné lékařské příručce nebo stanoveném odborníkem Uvedené kombinované terapie mohou být například prováděny současně nebo postupně.

Vynález rovněž umožňuje způsoby inhibice retrovirá]ních proteas kontaktem příslušné proteasy se sloučeninou podle vy nálezu schopnou takové inhibice a zejména léčby a/nebo prevence retrovirá1ních infekcí. Výhodná jo léčba a/nebo preven ce infekce viry lidské imunodeficience. způsoby podle vynale zu výhodně zahrnují stupen podávání jedné nebo více sloučeni podle vynálezu, schopných léčby a/nebo prevence retrovirálni infekce, potřebnému subjektu v účinném m sloučeninami podle vynálezu je možno v žství. Spolu se žívat jiné terapeutické prostředky, napři z lad výše -jmenované

Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné i k přípravě ji ných sloučenin vzorce I. Je možno například použit jednu

1.00 álezu při připraví· jim.· sloučeninu podle vyn vynálezu, která má vyšší účinnost, néiau rotrov i ru než původní sloučenina.

oiičen i ny st proti stejnému nebo i pod 1 od liš ίk 1 aι_1 y._i rovctlcn í vyriá 1 ozii

Vyiu	ú 1 i?z jo osvětlen v souvislosti dálo uvedenými př
klady při	í pravý sloučenin podlí: vyiuílez.u, které však ne jsou
určeny 1<	omezení rozsahu nebo ducha patentových u,árokíí .

V příkladech jsou použity tyto ‘zkratky

Pii	fenyl
Dn	benzy1
L-Bu	terč i árn í buty 1
He	methy1
lit Ts	e i. 11 y 1 l.osyl (p-tol.· .osul fouy 1 )
Pz	benzoyl
Plic	Fenyla 1an i n
Va 1	v a 1 i n
TMS	l.r i mo thy 1 s i ly 1
TBS nebo	TPDMS herc . buty 1 d i metli'/1 s i lyl
FMOC	11 nořenylmethoxykarbouy1
Teoc	tri methy1s ily1ethoxyka rbouy1
í’oe	tore.bu toxykarbony1
Cbz nebo	2 karbobenzoxy (nebo k.irlxibenzy 1 oxy nebo
THE	benzy1oxykarbony 1 ) h e L r a 11 y d r o f u r a n
E ta 0	d i ethy1 ether
CtOAc	o thy1acétát
DMF	d i me thy1formam i d
MeÚIl	methanol
EtOH	ethane 1
i-PrOH	isopropanol
t-Dut)!l	terč.butanol
DMStl	d i m e thy1s u1fox i d
DME	1,2-d i net hoxy e Lha 11
ΙΙΜΡΛ	Lr i am i d kyše 1 i ny hexame thy l t os l. orec no

- 102

IiljAc n oI.i i A e011 kyše 1 i na os I .( iv .i

ΊΤΛ	kysel, i na tri f 1 uoror;Levá
i -Pry MCI'.	d i i sopropy 1 e thy 1 am i n
E t3 N	tr1ethy1am i n
DMAP	4 - cl i met by 1 am i nopyr i d i n	*
Met i	methyl 1 i thiaim
n-Bi.iL i	π-bu ty 1 1 i tli i um
s-BuLi	sek.buty11 i th i um
b-BimME.	η11?. 0 tetra-n-buty 1 amen 1 u	π f 1 nor; Li 1 hydra
i i - B i i a N B r	te tra - n - bu ty 1 am eii i nm b π mi ·.
n-Pna NU	l.til.ra- n-bti ty 1 a: .mime·· 2 ,
EDC (nebo EBC.I1C1.) nebo 2:22; Oel.	;i':!' . HC ' · 3-1

	- ( d i m e t hy 1 am i n o ) pro i >y i u a i' i >o< .1 i i m i.»í i i yd roc h 1 o i · i d
< nebo 1-(3-di methy1am i nc>i d i. i m i clhy drec 11 i o r i d ')	Ί-npy 1 ) - 3 -e thy 1 kai ’bo -
lltlPT nebe ilOBT.lBO j - hydroxy! i,.·; ·.:	e.tr i azo1hyd rát
KM<TMS)u	bis(trimethy1 hbddaiil d	mee 1. ný
NaMCTMS)?.	l-ι i s ( tr i me t hy i s i 1 y 1 2a ií s	| .e ! 1 i >-
1 hec: -ON	[ 2- ( terce . butoxykarbon'/ 1 i >x	y i m i no)-2-feny1 -
	aceton itrl1 1
ňcCl	acoty 1 cli lori d
BtlP-C 1	chlorid kyseliny bis(2-ox	11 - B - οχ a xi j 1 i 11 i n y 1 ) f es C i
čí in i d i O 1 !IJl	' benzotrl azu1-1-y1ox	y tr i s (dimetliy 1 am ino) -
	f os f on i nnliexaf li i o r fosfát
PPI 13	tri feny i íosfin
DEAD	d. i e tiiy 1 az a cl i karboxy 1 a t
Me?. S	d :i. nethy 1 su 1 i i i!
T i č i-Pře )a	i sopropexΊ' ,.y t1 ta; -?: . /
KOAc	acel.át 2r a..;i ný
Dibal nebe	Dl·BAL-li diisobutybbi u	a . a i umhydr i cl
Cbx-C1	ka rbobenzoxych 1 oř i d (1 ic-ur	:y 1 cd; 1 orform i a t)
DMA	kysel ina fasComo1ybdenevu	l

m i u ri i n u ta

- 103 -

li	hod i na
1	1 i. I.r
ml	ni i 1 i 1 i tr
Jll	ία i krol i tr
q	gram
lliq	mi 1igram
nto 1	iiio 1
mm o 1	m i 1 imo 1.
RT	tep 1 ota m ís trios 1. i
sa t	nasycený
aq	vodný
TLC	chromatoqrafie na konin	' -zř.zě
1IPLO	vysokoúč i riná kapa 1 i :u iv.	, z uzena;.
IIV	u1kraf ialový
MS	l imo trios tn í spektromet u	i e
NMR	nukleární magnetická n	ztaj na nce
m i), 1.. 1..	teplota tání
hex	hexan
Tf	tri flat
NallBCOAc):	3 triacetoxyboroliydriil m	zd II ý
p - T s 011	kysel i na p- hol uencu 1 f ι ,i	lil v.i
m-CPRA	kyselina m-cli 1 orpo rben:	<iji.iva
1)00	d i cyklohexy 1 karbo·i i i m i	1
MBS	N-bromsukci nim id
PPTs	pyrid i n i um-p-tosy 1 át
P00	pyr i d i n i umch 1 o re hraná 1.
BF3 . Ft?.O	bor tr i f 1 uoridethe rzá k
SI ou	ceniny v příkladech jsou	rzz,.az-uz
př í k 1 adii ,	v němž. byly připraveny.	íi;.;'·· i' í k i a

ztf' i c

,.}'»i'i!.; i? j C i iEl s 1 oucen i na li; znamená sloučeninu, při pravenou ve stupni (c) příkladu 1. “sloučenina 39 znamená s loučen i uu , pri pravenou v príxlmdu 39, který má 'jen jeden stupeň.

104

Příklad 1

Příprava 1,1-dimethy 1 cLby I esl.eru kyseliny ₃ <;_(· j ft~ , 25^(25^.3^)1 ]-C3-CÍ-ír. <1 , 1-d i methy 1 otlio;<y )ka rbony 1 '1

nu i mil -2-	hydroxy —4-f eny 1 km by 1	l ( 1'iaiy 1 nie k.l iy 1 ) a m i η o 1 -2	—
-liy	. 1 i?oxy -1 - ( f eny 1 m e i. 11 y I	) i' t-r ií / 1 1 ka i 'bamóvé
	(sl oučen i n.	a 1 c )
a ) s 1 ci 11 č	eriina la(iv)
	j
	BocNH	^cl
		HO
i )	roztok diazc o i. i;.:i i i -	2!y. 0
Ke směs i	40¾ vodného Kuli (75	ni) a Kk.yá (255 ml).	ch 1 a-
ria 0 ‘O,	se po částech přidá	1 - me 1,1iy 1 - 8 - ii i 1. ro -1 - n .i	L ro-
i i! i 11 (23,	3 5 cj, 162.2 mučil). 5	i,ié:.- si? 1 iii.-ni každém.' !	11 * i i' a J
čki 11 ikrai.	. promíchá. Po 10 min	Si; vzniklá Z. i ;á.a V US !	. v a
dckantiije přes pecičky KOI! “	i. i: i · 111 k.i a '4-· a s · e.: i	:. o

ii) sloučenina la(ii)

- t-BuO

03

V. i ί I · ι .> k i1 N-Roc-L-fony 1 a 1ani nu (14,34 ·τ, 34,03 mmol ) v suchém THE (80 ml), chlazenému na -20 až -23 *·'£ ( l úze u suchý led-CCla) se přidá během 3 min isobiity 1 cli I orf orm i á L (7,01 ml, 34,03 mmol) a pak 4-meUiy 1uioi?i'o 1 i n (3,94 ml, 34,0 mmol) a směs se 20 min míchá. Bílá sražen i na se o< 1 í ! i I. cti j e

I v argonové almosféře a promyje cca 70 ml suchého TUP. Ppeje Lo Lraliyi 1 roíu ranový roztok smíšeného auliydridu se ochladí na -3 °C a vlije do předem připraveného roztoku d iazomoLlianu v EL?.Cl o teploto 0 °C.' Získaný žlutý roztok se ponechá 2,0 h při. 0 O a pak přes noc při tep i .tě místnosti. Skrze svět žlutý roztok se pak 30 min muobi .-.va ...usik a pak se ρο.’.ρ Pt?G (400 ml). Roztok se p.. 'myje . Cl (-'.00 n ¹ C , masy:: . '-o HalICCb (300 mí) a solankou (300 ml) a suší se nad bep.vmdým MgSClg . Vakuovým zahuštěním se získá žlul.ý zbytek, který se

1. i? i tu ci i i i .·	s hexanem a po vysušení pih	nec	11: η 1 1	’? Os za vy;;
kéhn vaku.	a se získá 14.72 g (94 2Ω 1.	i L u 1 11 ί 1	Π.Ϊ cí-i	.1 i az.i.ike tonu
j a k o s v ě i.	Ie žluté pevné látky. Látka	se piji	i '·< i J'-*	ihned pro

akci v dalším stupni bez dalšího čištění.

i i i) sloučeninu la(i i i)

	K roz	. L	oku	předem př i praven :	i o s ur!	-iv 3 3	o ρ-dinzoketouu
( 14 ,	7 2 g,	3	0,87	mmol) v suchém L·	í. J 2 -	. P o	1 , .ciil azeuamu na
0 °C	2 se p	o	kap	kách přidá roztok	4 .’! 1:2	i v	dloxanu (12,72 ml
30,8	7 mino 1	)	za	udržování tep 1oty	pod 3	°c.	Reakční směs se
pak	mí cliá	1.	,0 h	při 0 °C. TLC (in’	xan-RI	..OAc	-lei) ukazuje sto
pové	m riožs	L	v í z	bytkového výchozího e-d i	i a ze	ketonu. Rřídá se

u ί,

další 4N	i!'.J i v dioxanu (636 pl.	0 ,	05 okv	. , 2 ,54 iiiiíio 1 ) a	směs
se m íchá	•ještě 1 h při 0 °C.
Vakuovým zahuštěním so zís	ká	zbykok	kl.erý so	i ozpi i	sl. í
v horkém	R10 (Ú0 ml). Puiiiali,	o i,	n i d á h	oxari (200	ni 1 ) a	směs
se ponooh	á 2,0 h stát při 5 %'.	Po	v ii á 1 á	l.ka se οιζί	i 1. kru j	o
a .sn?; í za	vysokého vakua nad P?	ik, :	z íská	Sn 9 . a! i p	(i> nv 11	í po
díl) l.i tu	lního <í-ch lorketonu - P	i 1 1.	i . il. so	xahiiskí k	studiu
a zby Lek	so opět překrysta lii je	z I?	l.y. il-lie:	xanu a pos	ky Lne	dal-
š í c h 4,4I	•Ί (druhý podíl) výše	u v o	don é 11 o	z-o li 1orke	tou 1 1 .	Ce 1 -
kový výtě	želd 13,99 o (92 .
	Lv) sloiičc- iua lad.
K n	ozl.oku výše připravené	li o	o - o 11 1 o	ekekonu (5	P , 1 (·.	, d

a pak se mmo 1 ) v 04 ml ΎΙΙΙ7 a 9 ml H?.L) o Lep i u l,.é 0 ‘4J so prida NaPHn (1.,39 <í, Λ7. mmol). Reakční směs so míchá 45 min při 0 'O mdlil. Zlaytok s·'· ruchá <'<5: 0 ‘’IJ s IJd/V/ zahustí k (150 ml) a llpO (25 ml.’ za opaí.m id dávku TCizLoku tCíó.u

Pil	1,5	. Ta i.o směs se	pak zrodí d.d	U' i 1?	i ;ká ;	a	rit >ó	V i ·· ~
l?OZd	ě 1 í .	llryan i cká vrs	tva se promyje	Na C	( 1 0 0	lil	1 ) a	so i
<100	m 1 )	. Po vysušení	nad MdiÚ-i so es	pan i	ok. i	V I’	s Lva	z a 11
na l.i	í 1 o u	pevnou látku.	běsi. kliko ; o	!Ó 1 á	kky	(-1	, !! 9	p) s
přek	rys I.	a 1 uje ze 70 ml	horkého IkU áe	a r».o	skytl.	ne	2,4	7 o.
?é) s	1. f.mě	eu i ny la ( i v ) j	ako b í 1 o per . ..	lákk	y , <;	l.i s	áhll 'i	íc í
1 ik	P ro o	oni. s v láli o dias	tereomei?u , nás	! : kin	í o í	s 1	ι.ΠίύΊ?	n i 11 y

la(v ) P

BócNH =

OH

b) sloučenina lb(i)

-Ο

107

BocNH

1( suspenzi sloučeniny 1a(iv) (2,6 o, í>,67 mmol ) v 07 i:i EtÚII se při teplotě místnosti přidá 0,71.M ťúll v El.Hlí (.1.4,7 ml, 1.0,4 nuncii >. Reakční směs se míc riostl, přičemž se hustá suspenze zrn Nyní se ve vakuu odstraň El.íjíl a zji <200 ml) a !!?. 0 (200 ml), iΊ r-ía <; i e-1 iiým roztokem NlI-nCl (2 x 1.00 m I ) , u?

.(100 ml). Po vysušení nad MgSO.-i se a pevný bílý zbytek se překrysfa I 11 i C 1 i íxn i í i .· ί 1 io EtflAc a pří dřívkem 1 00 ml Ιιι.·:·:;·ιηιι.

se nechá vychladnou Eiltrací, přenytím i 1.:1:,-1 s i is i >euzi stál. přes noc. vysokého vakua se získá 1., 92 bezbarvé krystalické· pevné 1.· di asteroomerní čis totu 99,1. S

? 11; í	1	,5 ii při toi	1 0	tě m is
1 O! 1	t	na -jemně pr;	íšk	O V 01.1 .
, · - i		Se reZ.děl f		Z! ztli
,i ’		v’ . 1 ‘ a í ‘ ‘ í ’ 1 1! '1 ’ r	' í ’ ‘
Γ ;	f O	: x 100 ml) .	! s	a t ii; !:0
v a	V	akmi odpaří	Kl,	l.lAe
i 1?	1 a iz.piiš ten í ll! v	JO	1111 re
1 1	!i.	x.iiiii. Eis!·', a i	J. (	k rys ta
5 i	í t	-4 0 '’ť a poi	11 μ ;	i lál Se
		1' 1 1 ! ( ' t e I 1 1, · , > fl 1 T í	* <	·- 1 >
, ť		l.. 1 1 «.i . 1 .. · 1 _ i 1 k 0	1 ,
ý·; )	s	1 oučeu i ny 1!	..( i	) i a ke
\il.	0	1 dítka má po.	11 o	lil'1J0

< ll ll I ·ιi i i na .1.b(l i )

EccNH

’) j as tereomern í epoxid lláii aav i ana I oe i r rvu postupem 'jako v případě sloučeniny 1 b( L ) 2 minoritního diastereomerního cli 1 orhydr inu , i ze 1 ováného sloupcovou chromáte graf i í z výše uvedené sloučeniny la(iv).

J i mozuos je j.> r íi.k. iv c

η.·.;[>eiize Niť v 11? IJ k nozi,oku s I οι učen i ny

Ph

BccNH

(příprava viz	Lilly	a d. , J. Orej.	Clu	-a·. 52,	14 37-1.492 ( 1937 ) )
v dioxanu při	0 °C.	Po 5 m1n se	rea	líčil t smě	s obře je na teplo
í.u místnosti	a 2,0	h micka. Pak	s 11 :		l.i; i a přidá ;· >
K? 9 lip . Po 3,0	li se	ve vat; ods!		1 ť. oý	pod í · a :·' ..·' s
rozdělí mezi	91!?. 91 2	a H? 0. ě romi	.0:	VT'?b,va	se zahust. ·'- va
kun a získá s	e směs	: sloučenin .1 b	( i )	a 1.1.) ( i i	) 3: 1. jako bezbar

v;j pevná látka.

c) sloučenina lc

Poz	tok sloučeniny 11.)( i)	(1,97 i ,	7,48 1	li mol ) a bei	i izy l am i -
nu (0,41	ml, 3,74 mmol) v DMI?	(2,5 ml	) se 7	h za hřív čí	poi.l .ir-
oonem př	i 105 až 108 °9 a pak	s e p í es	nos m	íebá při ti	ep 1 O tě
m ístnos t	i . Po dalším zahří' r	í ;!O d 0>	i . 1 ''	0 při 1.05	a z 103
°C se ve	vakuu odpaří těkav		.- i. k . ·..	, tek. .. 0	dv.ř:.
souběžně	odpaří s.MeOH/dH?912	a 1«i . ί	s t í ry	ok. ou chrooatogra-
f i í (sil	ikaoel, 5 krát 19 cm)	, e i	pomoc í	0,5, 1, 2	, 3 , 4 ,

( 1.3 9 -.1, v ý a pak 1.0¾ HeOH CII2 9 1:> za vzniku 00. těžek. 56 %) jako bezbarvé pevné látxy.

09

Analýza pro fy 7 1 Im M3 O5 - 1,9311? l.o vy po.: I.oi 10 ria 1 (;zí:iii.i

90,90 % C, 0,45 % II, 9,49

G0,05

II. 9.02 % H.

rříklad 2 f

Příprava 1,1-d inotliy IelJiy J osLorti kysel i ny E 15-E 1/(^, 29^(2.9^, 39^)] 1-E3-E [ 3 - E E (1, 1-d i inetliy 1 ethoxy ) kari:,ony I ] am i no] -2-hydroxy-4 -f ony I l.ud.y 1 1 am i no] -2-liydroxy-l- ( Γ eny line 13 íy 1 ) p ropy 1 1 kari >amové ( s I 0110011 i 11 a 2 )

Ií	roztoku sloučeniny 10 (90
1111 (2,5	I!ll ) v	HLOH (5 ml) se. př i
Pd(tHl)?	(4t ne	, 20 % na ulil í) . 15
P ř i 9 0	r’C, za	horka přefiltruje 1
s l.ra η í	l.okavý	podíl x.a vzniku bo:
Z by Lok	se přec	istí rychlou chrom;
12,5 on	), eluce pomocí 0,5, 2, 4.
t. i t1.11 π í	s1 ouče	ni nu 2 (53 me , výt.
pevnou	látku,	teplota tání 170-11
(c=0,1,	Hodil) .	HS: 544 (t'1-t .

o, 0 o i' l 0	, 1 4 2 rt ;;i 1 > 1 ) a tě místnosti.	o y k 1 0 i 10 př i 1 lá	x i >
k ě 11 í	sně:.; se 1. h	I '( ·	1 1 lišil	io
OS Ol	..· 1 i t a v0 val<	1:11	Si? O	d-
a ι ·νι '·.	1 >ov 1! o 1 .' 11 .ky	C Ύ	4 ne)
op ra	f i í (s i 1 i kápo	1 ,	1 kr	á L
0 ; ι |	>ak 99 MoOIbC	fb	C 17 z	u
ok G'	3 5) jako bez.	barven
. b * ‘	3, [.tle = -7,	:J ?	0

Analýza pro C30 Π45Ν3 06 - C , o^! .·. Gý vy poet.0110 94,97 % C, 0,42 % II, 7,'/3 -9 , nalezeno 94,53 % C, 8,30 t 11, 7 , 5 / % 11.

Příklad 3

Př ípr.-ava 1., 1-d i methy I ethy 1 osl i ;rn kysel i ny I'. l.S-f l/č* , 2/^(2/^ , 3R~) 1 1 - 13- 1 13-1 I (1.1-d i mel.tr/ lethoxy ) karbonyl 1 ami.no] -2-hydrcxy-4-feny Ibtibyl I ani i ne] -2-,hydroxy-!· - (. feny 1 methy 1 ) propy 1 1 karbaiaovd (s 1 oučeni na 3 )

OH

Ηβ ° HH ,.X mZ Y i

Ma O -

¹ Ma Ma

Sloučenina íb(ii) se převede na titulní sloučeninu 3 analogickými postupy -jako v případe sloučenin lc a 2Tcplota tání 1.40-141 °C, l«lr^?s - -4 2,33 ° Ce=0,29. Mellll). MS: 344 ¢14 + 11).

Analýza pro Ch o IUs lh Ch - 1 , 4 bit: O ¹ v y p o č L ono 6 3,24 C , 3,47 -o 11, > . ·^{3 , nalezeno 63,25 % C. 0,36 'ί II, ' ,36 -o IIPříklad 4

Příprava 1,1-d i metliy 1 ethy 1 es l.eru kysel lny 1 1 - 1 1 R* . 2.6 ~ ¢26^, 3R* ) 1 .1 - 1 3 - 1 I 3 - 1 1 ( 1- · 1 ~’ i-t hy 1 e 1.11oxy ) karbony 11 aniino] -2-hydroxy-4 - feny 1 hu ty 1 min -2-hydroxy-l - (feny 1 methy 1 ) propy 1 ] kar liánové ( s onc : i na 41,)

a) sloučenina 4r:

ΝΗΒη

Roztok sloučeniny IbCi. )	(73 mg,	0,2:	3 ti mm o 1	) a benx.y 1 a
nu (0,023 ml	, 0,229 nunol ) v	DMF (0,4	ml )	se 13	li zahřívá p
03 °C a pak	se ve vakuu při	30 o i.lp	siř í	tekavý	poi.l í 1 . Pev
zbytek (100	mg) se přečíst. í	ry, :li 1 i >u s	Ion-	pc 11 via u	cli roma ti agra
(s i 1 i kage1 ,	1,3 krát 11. cm).	eluce p<	a es	f 0,3,	-1 a pak 92
HeAIHCib. lil?. ,	a získá se s 1 O i i če:: i ; i. i 4 o	c '4	0 !Ί'Τ, V	ýtčx. k 4 i k
jako 1 icxl iaru	á pevná látka.

b) sloučenina 4.1a

1. Γ-	Roztok ( i i ) (33 m	s ] o 11 u í? n i π y yi <1 C : J ni < i, 0,11 ιίιιιι.ι 1 ) - i í > 1 </11 l. ι ή i !: y
g, 0,21 miiiol) v DMP (0,3 ml) s-	• zahříva 7 li p
ΙΟ	3 až 110	p a pak se ponechá přes imc pr.i	-4 0 ‘Ί). Po oli
na	teplotu m	íst.nost.i se ve vakuu psi 30 ,Jt-	oi.lpsiř í tekavý
-1 í	1 . 011 ·: a o v i	tě-pevný zbytek (.120 mg) se· pc·:	•č [ s 1. í ryt: c i z i
sl	onpcovou c	hromatograf i í (siiikage!, 1 kr;	2. 1.9 cm), o ca o

pomoc í 0 , , 1 , 1,5 a pa.< na -lb (74 mg, výtěžek ~ _líx = 0,69 .(7.¾ HeAH ^: CIÍ.2.C 1 ? ) . ·

Příklad 5

Př í prava 1,1-d i mc thy 11 ..· I.I ly I < ,-s I. fr · 11 kyše 1 i ny Γ 1.8-Γ 1R~, 2S~(2R~,'3R~>1 1 - C 3 - [ í.3-( í ( 1 , 1-d i íael.liy I el.hoxy ) karbony 1 1 ani i no] -2-hydroxy-Λ- (ony .1 bii ky 1 ] am i no 1 -2-Jiyd noxy - 1 - ( f ony line thy 1 ) pr pyl .1 ka rbnmové ( s 1 oi íčci i i i la 5 )

k 11 [ > i . n y í ι n ; 11 o g i c k y

Z o loučeniny 4b se odštěpí cli rán í c í

jako u sloučeniny 2 za vzniku 1	.i tul 11 í	s 1 01 učen i ny
Teplota tání 151.-153 °l	5. 1	e.l 1)··	’ = -22,	.93 *'· (1-=--0,:
lite 544 (IlH-11).
Analýza pro C3OII45N3O6	. 0 , 6	7 1 3 -
vy poet.ono 64,33 % C, 8	,40	% 11,	7,56 %	N ,
nalezeno 64,84 % C, 8	. 1 ·~> » -3	% 11 ,	7,55 %	M .

Příklad 6

Př í pi-aua jod i něho isomeru (A) ( I , ] -d i nu : 1,1 ly 1 ether)os l.e ru kyše 1 i ny ( 2.S )-2,2' - [ ( í o - o t h a n d i. y 1 ] b i s -1 - py r r o

Imethyl ) 2: l· no! > i^r~ ( l -1 lydroxy-2., 1; i i línal. Γ,ι / I ovó ( s 1 ončon i na 6b ) a ) s ί oučen i ny 6a < i ) a ť«η ( i í >

sloučenina 6a<i) rychleji se pohybu i íc í isomer sloučenina 6a<ii) pomaleji se pohybující isomer

Sloučeniny 6aCi) a ί m ζ’ο'.ο souv socn ?/ o* připraví analogickým postupeia jako v j > i i p/t ,J <syntézy sic.:: nin jli(i) a ,1.bCij.j, přičemž se misi.o H-i!i.ic-b-Tony 1 a 1 an i nu pni i ž i j ο lb >c - L- pro 1 i n .

I·) s 1 mičen i na 6b

Sloučenina 6aCii) se převode ca titulní slomein uu í>b otevřením benzy1 aminem a pak reakcí s další molekulou 6 a .. . i analogicky dvoustupňovému pestnpu. pouč i tónu ;-ro připrav;' sloučeniny 41a. i’c = 0,36 ( t: ode/koz.· r 3^: 1 > (und).

Příklad 7 'říprava jediného isomoru (Λ) 1 i s < i , id i metný 1 o i.hor ) i-s t: > i u kysel i ny C2.S) -2,2' -[ iminobi s C 1-hydroxy-2, 1-etliandiy 1 .1 lai c1 14

- ( 1 - py rro 1 i cl i 11 ) ka vliuxy 1 uve ( s I υιn;en i na Z )

Suspenze 0,069 P (0,13 mm o 1 ) sloučeniny >1.» a 10 rag Pd (011)2 v .1,5 ni 1 MeOH se míchá přes noc při > 'plotě místnosti

v atmosfér	e 1 iy ( ba Tm	Směs se p	i	ί Li.ui je ' '	es nálé	v k; i
s mi kropen	tážní frite : (	; .		II ι )I i Í ’ A	S11 révy	1 ’ Ί il.l I S
so přečísl.	í rychlou	ona Lepraí i >		J Idlll X 2. :	,24 cm:	1 .2
MeOII /Cil?. C 1	> -i- 1¾ NIT 011)	a z í s k á s i ?	41	III.j (< 72	: 2 ) ni í r	ně zne-
ě i š l.ěnél io	materiálu. Ma	Leriál se s	! ll-Ι i	í se 41. π	•7 lál.ky	Z před
eliozí reak	ce a pře krys i..	alu-j·? z P.LO	A e ./	hexanu na	32 ri p	t i Tlili! í
sloučen i ny	7 j a k o I? í 1 é	pevné látky
Teplota Lán í .131-1.34 '42			‘ ‘ ( i;-0 .	. Meíill)
MS: 444 (M + Il).
Analýza pr	o C’2 2 Hal M'3 06 -	0,5211? 0 ;
vypeč l:.ene	33.34 C, J,	35 2 lk 9.2	3 2	N .
na 1ezeno	3 3,39 kl 0, 9,	44 % ’ 2 9,2	! .2	N .
Příklad 3
P	ř í prava (i . 1-	d i ne fy í o í.h	v 1 ) ·	-není ky	se 1j ny
ES-(fT, .'T	)1-2-C2-L1r.s-	T2.2. : -2-	r. i. -	í C . 1. - d i n	y thy1et	liazy ) -

karbony 1] -pyrrol i cl i nyl] ’-t>a . cey/e U;

-1 - pyrro lidi nkar boxz 1 ave •i i ;.el -hydrexyeLky ' i i. i i ál L> 2

51	Ú 11 Č	úiiiny 6a ( i ) a 6a ( i i ) ;.a	• | >) OVl Ί ll.lll	ηa ti tulní	s 1 o uče
ni nu 8	(I,. í	lá pevná látka) analogi	i: kým i j >i is	Lupy jako v	1 > ř í pad
syn tézy	s I	oiičeniny 7 s výjimkou I	-olio, že e;	pox i 11 6a(i i) se
otevře	2 e	kv i va 1 erity borizy 1 am inu	a získaný	p rod ukl. sc·	nechá
reagova	b s	epoxidem 6a(i) analog i	'ekým posti	upem jako v	pří pad

s 1 o učen i ny 4b .

Teplota tání 44-48 °C,	[ i = - č	0' , 9 (
MS: 444 (M-i-il).
Analýza pro P?. ? Ilai N3 0r>	. 0.56!!?. CP
vypočteno 58,2.4 % C, 9,	, 36 % π, >;	),26 % M
nalezeno 59.50 % P. 9,	.63 % 11, t	P 0 0 3 H

Příklad 9

I ’ ř í p ravři b is( .1., 1 - cl i niel.l ty 1 ..Ί .1 iy I .> c 1’ .3- (!-3 , .D') ] -3,3 - ί Γ ( f eny 1 no í.11y 1 ) i m i t:< - o I.!i a n d i y 1 ) 1 b i s E (lil)- i ;·;ι >i a i i 111 > 1 (s 1 o učen i na 91 )

l.eru ky;o..· 1 i ny b i s ( ! - ί iyd řezy-2. 1 n ka rl >oxy 1 o v 6

a) sloučenina 9a(i) x~· •g

V·. ' ' ' 1 li.

sloučenina 9a(i i)

^;nor i tni) se /· sloučecin : uu p^rs:. je ; 1 U.l < ..· iss .7

C1 oučen i. ny 9a ( i ) (ma i or i tπ í ) a 9.a ( i. i ) připraví analogickými postupy -jak.: při sy:u 11:.( i) a 1 1-1 ( i i ) . kde se mís: ... Ií-':· :-t-(· τ/t Boo-L-Letraliydroisoohinol i n-2-kai .....xyh ν.ύ I·.

71/.?. 67/e/v. Soc. 70, 180 (1948), ibi.l 84, 4487 (1962)).

b ) s I oučen i πει 9b

dvousi ’ b .

Sloučenina 9a(i) se provede na I.Puiti; sluurun i íiii 91. světle žlutý olej) otevření- 2 ekvivalenty benzylmuni! a eíikcí s další molekulou 9a v i.¹ aua i 1., lostupn, použitému pro pr i pr; vu s uc:·::;

II NMR CCDoOD): 5 1,43-1,-16 -.9), m, 211),.2,87 (m, 2H) , 3,43 (a, li!). 3,93 (m, 311), 4.22 ( ,11), 4,71. (m, 211), *7,00-7,25 (m, 1311).

i' r i ·< 1 .ml 1,0 í’ r i |' nava b i s (.1,1 -d i me IJ η/ I e I.liy I ) i ·.: Ι.ι.ίίι kysel i i ly í( R . R ) 1 -3,3' -[ i m i nel b i s ( 1 -liy. 1 roxy-2 ,1 — o LI inml i y 1 ) .1 b is [ 2( .1 I! ) - i soi Ji i mil i u k.n boxy 1 i;>vi5 t

(sloučenina 10)

Xi · kým i >os 1	s 1 i j 11 . 111' e!'i	černi ny 9b se odstr j a k o v p ř í p a d e s 1	ani i J 11 á j i	ír í skuj' i ny ·' za vzu i ku	a i ia 1 ug i t i tl 1 1 II í
uiii:	i. · 11 i n y J
s 1 ch ičou i	i 11 y 1	0 (bílá pevná látk	a) .
Γι'*i > 1 o ta	1. á 11 i	70-76 °C, [«]:. =		, · ' ' C i	.:=--0 , 25 , MěÚ	ii) .
MS: 568	(M-iJi ) .
Ana 1 ýza	pl'O	Ca ? 11-3 5 N? Cr> .0,6911?. IJ
vypočteno 66	,25 Z C, 8,06 R 3,		2J 2 ·;,
na 1, ozern.	i 66	,45 % C. 7,96 £ 11,	/ ,	OJ R íí.
l’ř i k 1 a i.l	1, '1
Γ	'ř í pr.	ava b i s ( 1, 1-d i met’	'/ ; l?	Lby !kz	J.eru kysel	i n y
	[ R-	CR,7B ) 1-3,3'-Elni	i	b i s í 1 -'	mdroxy-2, 1	-
	- o t b	a n d i y 1 ) 1 b i s [ 2 ( 1 i ) ·-	aj	,/h i ' s í :	sk. .skexy le·	fý

( S L O'.'Čě i a

- 1 1 :: -

Sloučenina .1.3. (bila pevná latk. ) uiny 9a( i i ) analogickými postupy i. o ceniny 10.

Teplota tání 63-76 °C, (.«' = —a

MS: 963 (M + Il).

Analýza pro C32 IÍ45N3 0c - 0.9111?. 0^: vy poč teuo 69,31. C , II, 00, t 11, 7,1.9 t níilczcnci 69, 96 G, 3,19 It / , 0-3 o

;.>r i prav í z.e s I otiče- í pádě syn Lércy s 101.1· .,,09, Mel? to

Příklad 12

Př í prava < .1 , 1-d i metliy J ctliy I )< u; teru kysel lny , 6” ) 1 -3- C 2- [ í ÍS-CR . t·~· 1 3 2- i 2- 1 ( l , l-· - imetliy 3 etiioxy ) karbony 1 I - 1. , 2,3,4- tetrakydro-2- i soc 11 ino 1 1 ny í 1 -2-hydroxyoLby ! am i 110 i - .1. -1 ly d roxy o tliy 1 3 - 3 , - . · ό áyilru-ZÍ 1 I! .·· - i soch ino! 1 11 — karboxylové (sloučenina 12)

Ob « ρ v

S 1 o uče ni ny 9a( i ) a

9a ( i i převedou na titulní slouceιι ίιιιι 1.2 (11 ί Já pevná látka) analogickým de syntézy sloučeniny .1.0, avšak epoxid parle otevře analogickým po:;kupem jako Teplota tání 65-72 °C, E«]n = +20,5 i i >i >.·: kupy jako v 9a Cil) se v kom n s 1 o 11 č o 11 i 11 y dl·.

(c=0,19, MeOll).

pr

I ’·

MS

565 (M+1I).

Analýza pro C32 IL15N3O6 - 1 . ΙΒΠζϋ :

vypeč Leno 65,35 C, 0,10 % 11, 7,1.5 % M, nalezeno 65,60 % C, 7,94 % ll, 6,02 % N.

Příklad 10

P ř í pra - Γ i m j nol 1 i .•a 1,1-diinethy lethy leskem kvse •7 f 2-hydroxy-í-( l.-mekiiy 1 propyl )karbamové (s loučen i na

3,1.-propam i 13) .1 i s -

5 penzi l.ím M-Boc-L-iseléuci nu	i a ke výdi	IJZ í	lál.ky misko
11-Ooc-11 eny 1 a 1 an i nu se připraví I.	i l.i 1 1 π í s 1 e	učen	i 11a ll: (bez-
bar-vý olej) analogickými postupy i	ake v pří p	11115	S 1 Ollčoil i 11
11:,( i), 41, a 7.
TLC, R r = 0,1.0, CII2 Clz : MeOll : Ni inďíl	95,5:4,9:0	, 1 <	PO a:· .
13C NMR CCD3OD): 5 12,1, 16,7, 24,	1. , id , 0 , 5	6,1,	5 2,0, 59,6,
69,6, 00,1, 150,9.
Hmotnostní spektroskopie (edlď ď	-17 6
Příklad 14
Př ί p rava b i s ( 1. , 1 -d imethy 1ekhy1 ) es	Loru kysel	i 11 y	Í/Č-CE~,.S~) l -

-ί i ι;ι i noi ·> i s f. 4-cy l< 1 ohexy 1 rae thy 1 )-2-liyd noxy-4 , 4-propandiy1 I karbanové (sloučenina 14)

pouz i t ím y clioz

m í s to	N-Boo-L-feny1 a lan	i ‘ř i i :r o '	4i .. 4 n ' cl	I ú i i č
( !. í 1 á	[>i :v ná 1 ;í l.kči) ana i r '. o	i i o	. ,·; ί i r	< i *a
cen i u	1.b(i), 4b a 7.
1 a 1 p	= -33,7 ° (c=0,18, MetlII).

t’C NHK (CDCl;i)^: 5 26,4, 26,4, 26,4,

4, 42,

44,4, '44,0, 54,6, 72,7,

Hmotnostní spektrum CkWliť 2 '446.

ΡΛΒ vysokého rozlišení: p/esn;! ίιπιο tni.-.s i. vypoct CaoHsnCiGNa (M+1I)'' 556,4325, nalezeno 556.4404.

Příklad 45

Příprava 1. í-rlimf.iLhylothy lesteru kysel iny I 1.5-1 46” , 2.0 (26^ , 3R~ ) 1 .1 -[ 3 - Γ [4-c-ykl oliexy 1-4-11 ( 4 , 4-d i methy lothoxy ) karbony 11 am i no] -2-by d : ony ?ií ..·/ 1 1 a· ί i no -.4- ny o noxy-3 - ( f e::'/ i rae thy 1 ) propy I k·-; rbe.iove (slon· o 11 : a. t 45 )

21

S. 1 řinčen	jna 4a a epoxid, p	ř i pravený	pod 1 1	e příkladu 1.4
( 1, j . ve stup	ni analogické	111 jak	0 v případ	lě sb	oučen iuy 1 b C i. ) )
si-.; přoveilon	11 a k i t u 1 η í s 1	oučen	inu 15 ana	i 1 Ol I i 1	; kým i | <t is tupý .i.·
ko v případě	sloučenin 4b	a 7.			1
'lep lota kari í	1.20-125 °C,	E«1i>	= -15,0	Cc-0	,10, MeOID.
MS; cm+id·’ e	550 .
Analýza pro	6'.'! o I ls 1 N3 0r> - 0 ,	32li? El
vypočteno 64	,99 C, 9,20	% 1! ,	7,58 9 H,
nalezeno 66	,0 8 % C, 9,4 6	% 11,	7,49 9 N.

Příklad 1.6

Příprava í eny 1 niel;.íiy 1 es lem kysel iuy I 2.9-I 2/ť , 1 .'ť (2.9 ^w ).1.1- Γ 1. -liyd roxy-3- E E < 1. , 1. -d i me Lby 1 e l.iioxy ) ka rl.ouy 1 1 am i. nul -2-1 íy d roxy -4.^- í. e ny 1 bn ty 11 a ; ι η o I e t!: y 1 - 2 - n o ·.: :y I bt 11 .y 1 .1 ka rliiaiiiuv o (sloučenin·/. hed

a) sloučenina 1.6 a

Sloučenina 16a se připlaví auaIocicuymi postupy jako v případě synl.ézy sloupe;: 'b(il ; u ; s ^r /

N-Boc - L-Ceny 1 a 1 an i nu se p e ..../·? 11-21,z-1 '/sole,;· ·.:.

b) sloučenina 16b )

- 122 -

NHSloučenina lb(i) (15,0 g , 52,9(. mírnil), rozi uisténá ve 350 in 1 El.DII, se při 0 °C za míchání běllem 1 li při dá k 350 m ki iriceu I, mívaného NlIaOÍI. lič I: < ?ia | >c i !á υ,ί 11 ί a 1 h poté- su reakčn směsí τ>'pnbiii., 1 ává plynný 55 •ano ϋ i ;i · pak oln o? : na ía?i' 1 o l.u místnosti a mícha ' es no. 2. i sk. ac.a suspenze se cre,

800 π 1 EtilAc .» organická :S.v.i .· >· ·^:/ o? np.Goe.mč ?:5::i;k ι 111 . ÍI i < la 11 i i.rki; extrakty se podnětí siisoii í ( 11 < j3l Ig ) a z.ilnisLí na bílou pevnou látku, kí.crá se l.u i tu ι/u jo s 10¾ i-Er.lJlI/El.í.lAr a získá se -1,37 g sloučeniny IGli. Matečné louhy se orlpaří <i 1. r i 1.111 ί i j o znovu stojným způsoben. mž poskytni..· 11 a 1 č í c 11 5,73 g sloučeniny 16b (celkový výtěžek 1.0,1 g, 63 o) .

c) sloučenina 16c

Sloučeniny 16a a 16? co pouzle onoann.cn:: 0::.2. -/ postupem jako při přípravě sloučen iny -11.1 ca vzniku 1c io sloučeniny 1 6e .

Teplota tání 155-157 °C. (da = H 216 ⁰ <c=0.22. ΜοΟΙί). MS= (M + ID *- P> 544.

Analýza pro C3 o has N3 Og . 0,38112 0 ^: .1 :-:.1 v y pni; 1.1 ·ι i o 95 , 4 9 -t t. , !1 , J P> 5 11, / , ( >.'· nalezeno 95,48 % C. 8.29 % II . 7.91

11,

N .

Příklad 17

Příprava feny Imethy 1 ester 1 kyseliny Γ 1.5-i IR*'. _ [ [- 3 _ |· [ ζ i. -] -,j í niethy 1 ethoxy ) kari icmy ! 1 am i 1101

- Ceny 1 butyl 1 am i. no.l -2-hydroxy - 1.- í í 4 - ( fony 11110 inol.hy 11 propy 11 k chámové (slriin.:i;nii)a 1/b)

I

25~<25~,8R~?1 i -2-hyd roxy-4l.lu ixy ) Ceny 1 I -

	51 0110011 j na 17a se při	i prav i	a na 1	0· i i ckým i ρ	>os 1. npy
V !	nřípado syntézy slcnčen:	i ny . 1b	C i ) ,	př i či..T.·; st	: místo
N-l	loo-b- feny 1 a 1 ani rni potíží	: - : i -	CC.x-á	H er ρ ' - 4	' 7'1. i. .

b) s 1 onííon i Ilil 1.7 h

Pb t-BuO

V, i i*' J

Sloučeniny 1.7 a a 16b se pod robi zpr postupem Jako při přípravě sloučeniny 4b ován : ana1ogi ck;

a vzn i k u t i tvi 1 n í

124 s 1 oiičen i ny 17 b .

Teplota tání 154-155,5 °C,.[<z]r> = -19,09 ¢-: = 0,24, DNSil).

MS CEAEO: 684'' CM+II)^H'.

Analýza i>rr> Cmo Umo N? 07 - 0,3711?. 0 ^: vypočteno 68,68 % C, 7,3.1 Ůí II, 6,01. £ M, j nalezeno 68,84 % C, 7,18 % II, 5,85 -°c ;j.

Příklad 18

Př í prava f cm íy 1 me Lby lest o r u - Γ 3 - í Γ ( 1. 1-d i methy létne ') bu hy 1 i í. Γ.2 - ( tri methy Is : 1; ¹ ?

yse1j ny rbonv [ ( ::-:/1 2a ' s-r i/r ϊ HO i 7

ΊΠ'.·' \ - | [ 4-(leny1 metnoxy)Ceny 11 mechy i icupy i mam (sloučenina 18)

Ke směs	i s 1 -o u ě e	niny 1	7 7»	i 4 2.	mg. 0,2	maní) a	i -P	ry ti 2 h
<140 ;.il, 0.8	mmol) v	suché	::i DMI	’ (	3,8 ml),	i: h1azené	Ufl	o ‘d.:
se přidá 2-t	rimethy1	sib.-le	Phy 1 <	:h l	i-iríeria i á'	. (122 μ!	Q	, i 1 >
mmol). Směs	.s e 1,0 h	m í c: ’ á	y>r i	0	a zi'·, m	13.0/2: ;	;7 0	ml).
P ř i d á s e v o d	a (50 η 1	) a -o	4 3 Gl	? c·	tra 8 u 'i r	dalším 2'	JJA	a (2
x 20 m1). Sp	o ’j e π ó o r	ran’ 8	í v ·	, t- .			; e · ’	ým

NalICOg	(40 ml) a solanko	1: (40 mi> ·.	. rd aad ber :' .ym
Ha?S0m -	Zahuštěním a ryc	'.len chremi	d.rgaa.C i í < 1008; CHCI3 až
Clíc 1?> -2	t ti A e 2:1) se z-. í s k	á 401 mg C	)? %9 sloučeniny 10 ve for
m ě 1? i 1 e	pěny .
1II-MMR	(400 Míla:, CDCI3 ) :	7,17-7,44	Cm, 1511), 7.08 (d, J =

’ί’Π

- 125 -

	. 211),	. 6	,85 (
<1>S .	211 ) .	8 ,	1.4 ( 1.
3.1.5	-3.55	( lil	, 811)
211) ,	0,00	(s	, 911)

J = 8,1.2, 2II) . -1,99 (s. 21D. 8,58 a 8,72 J = 8,77. 211). 2.70-8,00 (m. 411).

2,70-3.00 Cm, 811), 1,82 (s. 9ll), 0,94 (m.

1., 1 -d i ni e I.1 ly I < .· 1.1 ly I es I.em kysel i ny

3R’' ) ] I - í 3 - I I8 — ειtu i i h i-2 - Ityd roxy-4 - hyd π ixyPříklad .19

Pří pr;a v a

11.5-í 12^,25^(2.5^.

f enyl ) b u ky I 1 1 E 2-tri ne tliv ] s i 1 y ! ) o 1.1 ioxy 1 k a rkmy 1 ] am i no 1 -2-

-11 y d r oxy -1. - ( f e ny 1 nethy 1 ) p r o	py , I kar ks	. Π ov 1	9 í 1 cius en i na	1 9)
				<	\x-0H
	Ph		X	k	J
	o í		X
	Λ JC-
	t-Βυθ N γ	|	£	NH 2
	H OH	T e c c	OH
K roz	tiiku sloučeniny 1.8	(801	mg .	0.8:	i 5 mnu i 1 ) v 17	m 1
1.00% F9.01I	se přidá 200 mg Pd (t lil)/.	5 mě	s s i	i mí slul přes	n ru; (>
16 h) vo vodíkové atmosféře.	Kata 1	yzát	er .·	i? mi 1 f i 1 1. ru j e	přes
destičku e	e 1 i ku íi promy j e 11ek	ο 1 i k r	9,1. 11	, :l lil	. Zahuštěním	ve v a -
kun s e z í s	ká olej ovitý zbytek	, 19,1·	rý pn pi	rek rys 1 .a 1 ován	í
z CHCI 3 (2	,0 ml) a hexanu (25	m 1 )	posk	ytu	je 272 mg (93	%)
s 1 o 11 o e 11 i ny	1.9 jako téměř bílé	pevn	é Ί 9	i 1, , ,	. 1. á 1. k a s e i 11	n od
po už. i j e v	následujícím příkla	911.
Příklad 20
	P říp r a v a 1 ,_. 1 - d i m e 111	y lel.ii	y 1 es	l.eri	i kysel iriy
1 1.5- Γ 1 R	~,2.5~(25~,32~)] 1 - [8	-í Γ8-	í í <1	,1.-<	1 i mokli'/ 1 ethox	y)-
kar liony 1	1ani nol-2-hydroxy-4	- ( 8 -! i	y 9 i o	xy ía	?iiy 1 ) lni ky 1 1 í í	l.ri-

metliy 1 s i 1 y 1 )ethoxy] kar Liony 1 1 am i no] -2-hyd roxy-1 -( feny 1 ) μ e LI ty 1 y propy 1.! karbaní ιυι> < s 1 r>! i c on s ri a 20 )

K roztok» sloučeniny 19 <121 mg, 0,:.:0 ímnol) ve směsi 1,4-cl 1 oxa n -voda < 1^: 1, 0,6 ’ ' ) se ;· r i; ;i m ;i (v 2 ;. 1 , 0 ,. . ?

mnial) a pak Ooc-QN <59 mg '1,24 um.·.'). s s? ai-ma g·. es při. teplotě místnosti. Pak se reakěv, se. s κϊ.-ed i r.tllik: '925 ml) a promyje tlp.O <2 x 10 ml). Vodná vrstva se extrahuje

EtOAc <2 x 25 ml). Spojené organické· vrstvy se promyjí nasyceným NaliCCg <20 ml) a solankou <20 ml) a vysuší nad bezvodým NapSlO-i- Zahuštěním ve vakuu a r\ <100% CHCI;? až CIIC13-MeClIl '2'..) na _: x 20 mm) se? získá 132 mg sloučeniny .látky, která se tri turu je s hexanon a poskytne 126 mg <94 %) . sloučeniny 20 jako bíle pev, ; b.dd -v MS <FA3): 704'- CM + Il)'-.

.-1s I o;; ·.· H roma togra C i í leuj.i.·! v i 1 i ka.ge 1 ví <190 •10 jako sklovité pevné

Př í prava 1,1-di m e Γ. 1.9- Γ 1R~ , 29^ < 2S~ , 3R~) 1 1 karbony 1 1 ami no] -2-hydroxy-hydroxy-1-< CenyImethy1)ρ • iy 11?111·, 1 est,vi··.i kysel iuy í 1 3 - 1 1 < 1 , 1-d i methy 1 ethoxy )

- 9 ' - V .. . i ' -;r.y } ),·,;: , ! j _aa j r_}, ;

i i . nav avě 1 s i vvšen i na ' .

	Směs sloučeniny 20	(1.24	mg, 0,17	Cl ιιιιιιο	1 ) a	i pevného
n-rit1--1NP.nII2.fi (.1.38 mg, 0	, 329	mmol) v s	nelicm	T! I!·'	' (0,73 ml) se
4,0 h	zahřívá na 30 °C.	’ O	ob i a zet' í	n.'! í.i?	f> 1 O I.	.η m í s l.nos L i se
p ř i d á	celit (1,0 g) a z	a S : i í	že;ič! to i. i	J-Xi s	íp · J i .	pň r i roz; 2 '.· -. s ~
Led 1 o	. Rychlou chromabo	g o a i i	i 3T!·', !.	i. - · Z5
C11C In	-MeOII-NIluOII 92: β : 0	, 8 ) n	a s i t n i [ ό i	s i 1. i	k a O e	i II (20 x 20 0
mm) s	e získá 79 mg (81.	%) sl.	οιιΓ.·ι?!ΐ i 11 y	21 i a	ke b	1 í 1 é 1 >evné ! á i..-
ky .
Tep 1 (>	I.a Láni 131,0-1.32,	3	I3.3n = -	1 , 33	1 ’ ( i;	= 0.1 96 , Clil i i ; )
MS (f	ΛΓ!): 360'· (M + II)'*'.
Λ na 1 ý	za pro Co o II-i5 N.o 9ν -	0.7011	2 C :
vy f>í?)C	Leno 62,96 % C, 3,	1 7 %	ii, 7,34 %	N ,
nal ez	enri 63,03 % C, 8,	08 %	li, 7,27 T	N .

Příklad 22

Příprava f'« a ty 1 nu? 1 -1 ly 1 es l'.cr n kyseliny I 1.3-11/4^,2.3^(2.3^,8/(^)1.1- í . 3 - L [ 3 - [ Γ ( 1. , 1. - cl i m e thy 1 e L h ox ) ka rbo: ;y i 1 a a i no ί -2-hyd rc.xy -4- feny 1 buty llanlno) -2- ?.y droxy -1 - ! ( 1 !! - i ndo 1 - 3- y 1 ) ne Lby ’ i propy1]karbanové (sloučenina 22b)

a) sloučenina 22a

2: ί

NHCBZ

Ο' ι

Sloučenina 22a se připraví analogickými postupy -jukc v pří pário syntézy sloučeniny 1 b ( i ) , přičemž se místo H-Doc-L-feny 1 a 1 an i nu pouz i je N-Cbx.-L -1.r-y p tofan.

]->) sloučenina 27.

BOCNH '' V t ' ' NHCBZ

Á {..· _

OH ' OH

Sloučeniny 22a a 16b se .poilrubí zpracování analogie!·: postupem 'jako při přípravo sloitcemny da na titulní s i^r >; i nu 22b (bílá pevná látka).

Teplota tání 170-171 °C, C<zli> = 21.1 -::=0.40, l-leOll).

Analýza pro C3s !tia NuPg . 0,09I!:>0 ^: vypočteno 67.62 Sí C, 7.22 % H, 2,0 1 2 ?·, , nalezeno 67,53 % C, 7,1·. 2 11, 2, io 2 .

Příklad 23

Příprava 1 , 1-d i setby 1 ethy 1 es s<>:s: kysel iny í 1.2- í 1 . 22^(22^ ,372 ' ] 1 - Γ 3-1 1 3- 11(1,1 -d imetliy let boxy ) ka rbony 1 1 ani no 1-2- hyd roxy -4 - < 111 - i rie.o 1 - H - í ne thy 1 ) b 11 tyl i -a -2-hydroxy-1-(f eny1methy1)propyl]karbarua ve (slouceni na ým : e!!

íiu )

Sloučenina 22b se	převede n	a t	i l.u	lni s1 i	ničen inu 2
pevná látka) analogick	ýai pos!. uf’	y i;	i k Γ!	v ρ ř í i	>adě syn té
sloučenin .1.0 až 21 (mí	sto Boe-OM		1'	z. !e:	rí Pec sk a
použi je rl i. terč . butyl di	.arbouát) .
T e p 11? 1. a 1. á π í 168-169 °	C, [«ln =	- 14 .	.4	° (c = 0	,21, Metli I)
Analýza pru IČ32 Hgr> N^iOg	. 1,091b 0:
vypočteno 65,24 f C, 7	,99 % 11, 9	, 51		N ,
nalezeno 65,31 % C, 8	,13 % 11, 9	,44	V	M .
Příklad 24
Př í prava feny luietliy 1 es	tem kysel	i ny	1 1	.5-1 1	2.'f ( 2.5w , 3

- ί 3 - ί ί 3 - 1' I. < 1,1 - cl i lítethy 1 e LI io:<y ) ka i Ί umy 1 1 am i no] -2-liy d ro:~:y -Λ - f enyl 1 ni Ly 1. ] am i no] -2-liy d voxy -1 - < 2- í ony 1 ethyl ) i >ro ι Ύ J 1 karbamové (s loučen i na 24b)

a) sloučenina 24a

SI miěeri i na 24a se připraví analogickými, postupy 'jaku případě syntézy sloučeniny 1b<i>, přičemž se místo

- 130

I!-Poe - L-f ony 1 a 1 au i nu použije M-CI.-1 íianot eny 1 a 1 an i n .

Sloučeniny 24 a a 1 posLupem jako při přípra sloučeniny 24b.

Teplota tání .1.30-151 °C. MS CM + II)¹ = 592.

Kyv ϋ’:Γ:ΰπ diř^L = -9,1

Ci .- = 0,2

Metli I) .

Analýza pro Cn a Hus Ns 0c> - 0,4...·i 9 o vypočteno 63,13 2 C, 7,/1 - u , , e 1 £ N , nalezeno 63,15 2 C, 7,53 2 n, 2 N.

Příklad 25

Příprava 1,1-din [ 1.3-1 1JX , 23^ C 2S~ , 3P~ ) ] ] karbony 11 ani i no] -2-hydrcxy - C 2 - f eny 1 e t byl) pí e> r

L! i v ! i-i. t y ! os I .i ;·.: kyseliny i 3 - f f 3 - Γ. i ( 1. , 1 -d i mel.liy 1 eLlioxy ) • ‘ - t o: i·/ \ b n t.y 1 ' a. a . no .1 -2-hy<1 roxy — 1 i 1 kíctaviovč· (·:'mučeni na 23)

OH ^H OH ^H

13,

Sloučenina 24b se převede na titulní sloučeninu 25 logickými postupy jako v případě syntézy sloučenin 10 až Teplota Ι.,'ι η í 145-1.40 °C, [«In = -6 (c=0,3, Metni) .

MS: ΡΛΒ CM + 1I)·'·: 550.

»

Analýza pro C3 1 11-17 Na Oó - 0,44Π?. 0^: vypočteno G5,02 % C, 0,53 9 II, 7,4 3 % N, nalezeno 65,69 % C, 0,40 % Π, 7,56 % N.

Příklad 2G a 11 a

Příprava 1,1

1' IR- f 1 R^x. 2R~(2R~, 3S^X)1 1 -3-E I 0-1' 1 ( .1 , 1-d i tne tliy 1 etltoxy ) ka rliuny 1.1 am i no] -2-tiydroxy-4- feny I bii ty 1 .1 am i 110Ί -2-liyd roxy

- ( f o 1 ly 1 me L liy 1 ) propy l .1 ka rbamovi.· ( s 1 o učen i 11 a 26b(i) ) ’ ř í p rav a 1,1 - d i. ne LI ty I o I .hy 1 es 1.01 ni ky se I i 11 y 1 1 R- 1 1 .R’^w , 25^(29^ , 39^)1 1 -3-1' I 3-1 I (. 1 , 1 -d i rnetliy J ethoxy ) karlniiy 1 1 am i no] -2-hy droxy—1 - Γ ei iy I Puty 1 ! am i 110 I -2-liydroxy - (lény 1 methy I ) propy 1 ] karbanu >vě (s I 1 ničen i na 26b( i i ) )

a) sloučenina 26a(i)

: I /\ , O N

H ·· 3

- 1.32 s .1 o uč οι i j ; i či 2 6 a ( i i )

Sloučeniny 26a(i) a ' ->n ( i i ) se pr i prav í a· postupy jako v případě sy. ' dzy s loudo;: : n 1.:.2 : ; čemž se rn ísi.o ll-Boo-L-ťerr alanieu f««; i. ·. i -j ·.M - Boo - B - í eny la1 ani n.

ΙΟ sloučenina 26b(i)

s 1 οι i čon i 11a 261 > C i í ž

Biněs sloučenin 26a(i) a 26a(i i? sloučeninou 1.6b analogickým post.tipem e uooli.i reagovat ako při přípi'avě r ion č 1' r i i 11 y -11' (avšak nísl.o DMI si a po separaci chromatografií na si s 1 oiičon i ny 26b ( i ) a 261 >( i i ) . Sloučenina 26b(i)^:

I π ιι i:< i i i .· IIí Ί i! I (>

ikauolu se

Teplol-.'ΐ tání 1.53-160 °i	C,	ícl	. ’> 5 1)···	-	: -b	! 4 ,	, 9
MS (Cf/Nlla): 944 (M+ll)	-
Analýza pro C:?o H-isN.-jOg	- 0 ,	6711	n f)
vypočteme 64,34 C, 3	,40	2	II,	7 ,	96	•\o	M
nalezeno 64,66 t C, 3	,29	Ό	II,	7 ,	7-1	0/	N
Sloučenina 26b(i i)
Teplota Dání 200-201 °<		í ni	,-s ?. k 1./		·,·		l
11S (ΡΑΠ): 944 (M + II).
Analýza pro C30 IlarHí.a 0f>	. 0 ,	1 . '· i 1	> 0 ·-
vypočteno 69,93 9 6, 3	, 37		II .	7 ,	69	%	N
nalezeno (.9,44 2 9, 3	, 33	Οχ zo	II ,		79	Oz	tl

^; 99 P) i í I. i 1.11 1 u i lei lil ) .

Příklad 27

Příprava 1 , 1 - d i me L i i y 1 >' i · i i V 1 ¹ 'S I-e¹'¹¹ k y s e 1 iny i: 1.6-Í 1K^X, 2.9^(3.9^)1 1 - [ 3 - Γ 13 3-1.'.!' (1.1 -d imel.hy 1 efboxy)ka am i no I -2 -1 ι/d roxy -4-feny 1 bu fy I !.; si i tmi -X-hyilrnxy-1 - ( nef Ily l ) p ropy 1]karbanové (s I i.mceni na 2 Zb )

a) sloučenina 27a i-1 .i my 1 ! í i o y I -

.Sloučenina lb(ii) se pí/evole na sloučeninu 7.7 a kým postupem jako při přípravě sloučeniny 16b.

a n a 1oe i c134

b) sloučenina 27b

OH OH

Smí's sloučenin 26a ( ’ ) a 2(>a( sloučeninou 2.7 a a na i 09 1 -Ty! pos' ¹:: ceniny 4 h (avšak ,n .co se po xa vzniku titulní slou·. e · · i ; y 2 / i > Teplota tání 1.!>6-159 °C,

MS (CP/MIbi): 544 (M + 1I).

Analýza pro C30 Ibi5 N~4Í6 - ⁿ , 1 6!’?4J ^: vypeč l.eno 65,94 -T i..’ 4. 36 p, >!, /,< nalezeno 65 , C9 3 I.·, 3,3-1 3 , ·' , ,· j :a; o. •a jako a reagoval, ta pria ι/a ve o l , . , ! ’ * ⁵ “ í í í cl;J υΟί’ϋΟΙού i?

Příklad 24

Příprava 1,1-dii::e' ’.· γ I · I -ί i y 1 > .··:' ·< -1 a s kyše 1 i uy [ .1.3- I ! A'*'' , 23^(2.3^ . aR^x TI 1 ! I 3 - i i ( I . 1 -4 ^: m·.-thy 1 othoxy ) karbony 1 1 am i nol -2-hyd roxy -4 - (.Tmy 1 bu ty 1 lan i uo I -2-hy d i 'oxy

- [ Γ 3 - ( í ony 1 met!· oxy ) i* e: i'/ 1 ! mott y 1 | proi '·/! 1 u a v bani o v o ( s 1 oučen i na 24o ) čučen i

35

	soc 1 ?.	( 1., 23 ml )	se přika;	o k roztoku	DL-meka-hyros i nu
<3,2	<1, 17	, 7 mino 1 ) v	4,4 ml 12.	•oi! o teplotě	-1.5 °C a z	í s k a 11 ý
rez ti	o k s o	míchá 2 h	při 0 ci?.	; pí'os noc př	i teplotě m	ískuos
ti . 1	Reakčn	í směs se	zahustí :	, onuu a do	kok se prom·
Ftz 0	, od Γ i	1 l.ruje a v	ysuší v. '	mo; no 3 2	(94 hy	o: ohl
r i d 11	mel.liy 1 es l.eru -	s 1 ouěeu lí..’

b) sloučenina 23b

NH,'

OH

π i na 2Ha <1,54 g, />,<	,5 mm o 1 ) :	; 0 ni 1 0,211 N a i i i
100 ml vodného rozk:	u:n s ulit;	: i sinu (prokvasa
llns 2 i chen jforiv s . 3	: 3 ’ ; o 9 ;:	.reakční směs so
míchá při ''kopl oi.o mí.·:	o.noski. .	.'.· holicko roztekl
hodnotě 8,0 nbo?'o'p’ ;	: i· í dávko	1 li Naď. Nezře·:
ester D-π-tyrosi on	OX	3 x 1. .i·’’ ní o.

tyi

0

S i , 0 a zahustí to Ar; _ Vodný poztok se okyselí (3 iiCl i:i ] . Získaná pevná látka' se oči i 1 tru i o, promyje 1 ml ehla ody íi vysuší na výtěžek 0,45 · t ou : I?11 !1, - Filtrát eeliá projít 20 ml Dovexu AG50 v H*' formě a pak se pozadova:

:í6 látka eliiuje 2¾ pyridinu v ΙΙ;>6; zinká se dalších O , íd g sinu čeriiiiy 2:! I> (celkem 0,59 g, 98 z). Surový produkt .no zpraiai je v da 1 s ím s I.upři i .

1?) sloučenina 28c , !

OH

Sloučenina 28b (0,473 g, 2,6.1 mmol) ne nechá přen noc reagovat s Hoc-anhydrideni (0,61.3 g. 2,81 mmol) ve 20 ml almo Intnflio 61.611 . Reakční směs no zahnutí ve vakuu a zbytek sn rozpustí v EtCAc (4.00 ml) a prosy io vodou, solankou, vysuší ( Ha?. S6-1 ) , přefiltruje a zahnutí

Surový proilukt se ohroma tografií je na 80 g u í. 1 i kago 1 11 u použitím r. .zpouš tčd lově 1 systému MeOIb HOAc = CHCI? 2.:.6 7/. Získaný produkt se přeno sy krys t.a 1 11 je z CIUJI 3 (.1.5 ml) a zísna ny 28c.

Help = +1.0,11 ⁰ (MeGII, c = l .0).

0,4 1 g (59 Z) sloučeni d ) s 1 o 11 č e ri i n a 28 d

BOCN

oc o

₂P0

37

S l	1 1111 OI i J	na	28o (0,	, 4.1 g , .1 ,	-1 ! > linu 0 1 ) ,	1 >i..u izy lhi '0111 i d ( 0 ,	1
g, 2,98	mino 1 )	a	Csz C0.3	(0,97 g.	2,96 ono	1 ) so rn íohá přes	noc
v BMP’ (	2,5 m 1		Pak se	reakční	směs zrod	í 200 ml LI.OAe a	0 r -

«janičky roztok se promyje vodou, solankou, vysuší CNa^SLM) a zahustí ví? vakuu. Produkt so přokryskalujo z 1.0 inl EtzO. hexanu 1 1 a získá se 0,54 g (8.1 2' sloučeniny 28d.

i? ) s I o 11 o o n i na 28 o

OCrhPh /

V

Ϊ

11

H 0

2. 1 01 li; 011 i	11a 28d (1,147 g,	2,4 9 mini > 1 >	s 1 .· rozj ί is 1. í v 2,5 m
Tlil? a 2,5 ml	IN Li01! a 3	í 0 h á	se 20 ::: i :	) r i kop I 0 to ' ni ís Ln	os t i
P ř i. d á c d .a 1 š	ír.-h 2,0 ni	Jíl·· a	rn > a a ; a	· s s 0 iiiia ia da 1 s
40 in i u . Pak s	o při 0 °C	žnou i.	ra 1 i zu ji · 2,	5 ml IN UČÍ. a za	husí.
v0 vakuu na 4	ml. Produt	1. so	ox trn i 111 j 0 '	33 lne a tento roz	l,o k
se promyje so	laňkou, vyr	aš í (	Νη,χΐ'..) . :	;alr :s t í v vakuit.	2, ty
tok se rnzpiis	1. í v 50 mi	iiasyc	o 111 '·h i 1 N. 1! H	i t .1 111 ί am y ; 0 L l IJ	(3
X ) . li i ta rl Ol i.l	l.r.ivý roztek	s 1 ..· 11	t.-i 1 1.; zi 1 i z u ;)	.· i :l lilii a ! ί Όι hlt	. S ( ?
ex kra h 11 j 0 LkClAc. Organ i 0	ké ex	l.rakl.y so ;	>romy j í so l činkou ,	vy-
suší (NapSO-i)	a zahustí	\ Vol	tun 11a s i 0:	. 15?i i inu 28o ( 0,84	g,

O s 1 ouo en.ina 28 f .

Ji

•Sloučenina 20e se převede na sloučeninu 20 f analogickými postupy jako v případě syntézy sloučeniny 11,(1).

q) sloučenina 20 q

Sloučeniny 20Γ a 16b se nechá ii roaqovab a na 1 eq i cký i:i postupem jako při přípravo sloučeniny -11, ua titulní sloučeni nu 23 q.

Teploka kání 125-1.45 °C..

Hmotnostní spektrum vysokého rozlišení: (M + ll)' (.50.3002. teor i e 650,3305 .

Příklad 29

Příprava 1. . 1 -d i ze khy 1· i .ky 5 -s ke: u kysei i ry Γ. 1..S-Í IR. 2.5 (2.S. 3R^W>] ] - 1 3 - ί ί 3 - i' 1 ( 1 . i.-d i methy 1 e khoxy .' karbony 1 ] am i no 1 -2--hydroxy-4- ( 3 - hy ,1 roxyf ony 1 ) bn ty 1 ] am ino 1 -, -hydroxy-t-(fenylmethy1)propy11 karbanové (sloučeni na 29)

39

Penzylová skupina sloučeniny ?.(ig (0,17 : nel) se oúsl.ra ní hyd rogenol ýzou (MeOII. kat. Pil(OlI)?. . 11?) .-.1:.0 l opi ekýui postu

po in 'jako pr-	i přípravě sloučeniny 7 a pc	i díře	i.o Lupnu Γ	i i
ii kapel u se	získá 53 mp (5.1 %> l.i l.til ιι f	s 1 o i č	ni i ny 29	•
lep 1. o l.a Lá n	í 1.93-1.96 °C, = -5,65 *	(k.-y	i. 0=0,2'	3 )
Hmotnostní :	spektrum vysoké·:. - roz 1 i ř ni :	C ř ř	560,2	34

teorie 560,3336Příkla.l 30

P ř ί prava 1 , .1 -cl ime thy 1 ol.l iy 1 es l.e ru kyse I i ny Γ 1.3- |T AT . 23~(23~ , 33~) 1 1 - 1 3- !' Γ - í !' ( 1 , 1 i eo ·: -?/ I etliuxy )kar bony 1 I am i i ιο I -2. - hydroxy-4- fei ty I lečy 1 1

- (4 - py r i d i nyl me thy 1 ) proi >y Ί I karbamuvi·

a) sloučenina 30a

- : -1 n/ι 11 -i.i:-:y - i <; i i -.11,3 - II i i ia 30p )

	. on o : ( :	' · ’ . i ř;
(500	. ; O O . ř nl> o z:'·	káno
upSOp) a zalms	Li ve
S t ’	hexane.·: ,	1 y (-» —
?n i na	30a jako	bílá

Boc-L-serin (4,03 g, 19,6 ι-..al) a '< 19,6 mněl) se 4 h míchá s ijs.es. , s o,

DMF při 5 °C. Reakční snes se zřeli EL?O směs se promyie II? 0, solankou, vysiisi (N< vakuu. Vzniklý zbytek ztuhne a ; ; ř.uruie filtru-je a suší ve vakuu: získá sloučí · i

- 14 0 pevná látka (t.t. 62-64 °C. 5,02 g, CG X)

I?) s i «.ničen i na 30b

O

OTs

JL . 0CH₂Ph o N

Sloučenina 30.a (5,0 g, Η.·,') mnu i! > :;«? vozpusLi v 10 ni pyridinu a reákční směs se ocinaili na -1.0 ‘ L. i *o carech r [chlorid (3,24 g, .1. 0 ; m 2 ) a ueaucn: sme: se ’ňi -.1.0 °C- K reákční swěs i se přidá drcený led dn ztuhnutí produktu. Γ'ιινηή látka se odí. i ll.mi .ic

pyr j	111 nu
p 1? ί «Ί	a to:
in 1.1? 11	.· i 4
<i m i.	cl lei :
a pr	o my j i

.1 oučon i i π i 3( c ) .·.·; I nucen j na 30c

Sloučenina 30b (5,0 g, 11,12 u ve 26 i j 1 acetonu. Přidá se Na I (i . směs se míchá 43 h. Provede se íi!t ve vakuu. Získaný zbytek se chrs; n gelu s použitím směsi aceton-hexan 30c jako bílé pevné látky Ct.t. řni;' ) se částečně rezpusti g, 12,?4 nnol) a reákční a co a filtrát se žalostí i 2:: xa vzn i ku s i or ;0 ^C'C, 3,6 g , 32 %)

d) sloučenina 30d

1.4 1

g i Taškového zinku a 3 g nu. u i υ 11 yd rá ti i aeotá tu méďnal se s i is ['<· 111111 j í v b ml ledoví.· uiJAc a tato 01111./1: m· mícha do ztuhnutí 0.5 min). Stněs se tritiím je s El.;>il •?gonii. Praná .77.

. 50 m 1 . Vzn i k :

<renoso 1 .éhi lo C i 1 trační nálevky pod proudem EIvzO <200 ml) a pak benzen li ve vakuu nad se sne 1 s.

;e promyjí..' : 1 i d 1 o Zl i /1..

g se sinv a prd l/OP Γ duje ve 3 ml benzenu a ϋ , o m aimei.. / 1 ar sobení ultrazvuku za pomalého přídavku sloučeniny 30e (1,..:2 g, 4.09 niinnl) v 7 ml benzenu. Reakční snn/s se sou i ku jo 45 mii a pak se zředí 4 ml benzenu, f’ři 1 lá se 4-bromryr al i 11 (0,94 g.

‘ a - m) a pík 7 , 1 11 117' 1 a | >ak Hen tra 1 i zn k ! .va , [u omy je 11?. 11, ·,.· anodu :: 1. s e e k ; ač··.-; i ar ě l.e11 -11 r-,

1 í i· !

4,0 (i mm o 1 ) a P.l ( ( Ph ) η P )?. 1.1 ?. ¹ h při 40 ‘‘C. Reakční si.žs :·' tru jo. P i II.mít se míchá s 5u 1.1 nasyceným NaIIL'I.13 - Oddělí se ersauioka vi solankou, vysuší (NanSOn) a ’ 7;7.i . Sin inal.ograf ti je na PO g sil i kacen s použiti 2:8 a získá se sloučenina kka ·(., ,71 g, ^z e ) s 1 o 11 č e n i n a 3 0 e \ .. a.·Sloučen i na 30d (1,2 nimol) . . z.mýdelní vodným Li tli! (1,3

- 142 ml IN LOzlokn) v 1,2 ml ΤΙ1ΙΓ s jako v případě sloučeniny 28e ěeniny 30e (k.k. 218 °C).

.nuž i 1. ím ana 1 og i ckétiu kupu <a vzniku 0,2'd g titulní slon

C ) ·3 1 oučen i na 30f

Sloučenina 30e se převede postupy jako v případe syntézy na sloučen inu 80Í. ana log 1 ekyi s1oučeni ny 1 b ( i ) po

Sloučeniny 30C á 16b se kupem jako pri přípravě s u o. :11 a i i j oučen i uy i .agova 1. a ua 1 og i e kým na titulní sloučen u u 3 0 g .

Hmotnostní spektrum vysokého rozlišen teorie ( Η-+-Π )* 545,3339* .

MI (CDjOÍ), 300 MHz, 50 ^OC) = ? 8,39-8,

Cm, 711), 3,76-3,59 Cm,· 411), 3,05-3,27 611), 1,29 Cbr s, 911).

5,3347·'· , >i7 i ·1::

1399:1.-1. i 3 1

Γ'ř Γprava 1,1 - d iuiel.liy l el.liy 1.?s L. ·πι kyše 1 i ny Γ 13- I 1 7 , 2::^(7.::^ . 3/M)l 1 -Γ3-Γ 13-11 <91.1 -. I i m> d.!ly I ι.Ί.Ιιυχγ ) kari iony 1 1 ani i nu'l -2- hyclroxy-4- Ceny 1 Iml.y I 1 am i ι ιο 1 -2 -!(yd ι ί ixy-1 t

-(6-ch i no 1 i ny 1 uiethy 1 ) přeny 1 j ka rbamové 9?n i na 31 i )

a) slonč oπ i 11 a 31a

6-me Lliy 1 cli i no 1 i n (7,0 g, 49 mmo 1 ) so zahřívá s ox i .lom solemi (6,0 g, 94 mmol) 1 li při 130 ' '6 a 30 min při 220 ‘‘C .

Reakční snos so ochladí na I.. · p I o 1.11 m ísLm >s I. i a zhyl.ek se l..ri Luruje s MellII a p šeř i 1 l.r u j o . jlLr.9. so zalmsLí v..· vakuu a surový produkt:, se c hrooa Los -a f u i o 2:j g s i ; :2-.ίγ.·Ιι! s puiix i Lim srn os i K LI. IΛ o -11 ex au '.i ^: 7 . . i. 911 o I. I i v. ί siko: so s i >. > j i

a zatni	s L í	ΙΊΗ		3,3 g	(49	2) sio	UMM1I	i ii'/	3 1 a ;j11-: o	I. i' 1 é	pevné lál:.
ky; L.	L. 9	‘3 —	9	3 °L.
1.1	) S I	Mil	t.:	eu i na	3.1b
						5
						H 0 C H 2
c·	1 o uč	e n		na 3la	(1 ,	.- ,r	10,0	Mlč	• S M	. -ns -	L .
MeOIl ,	oc h 1	a cl	ř	n a 5	°C,	přidá	s o N	a CIL·,	-:0,3 67 ·	, , 10	,5 mmol)
a reak	č π í	sn	v	s se 1	5 mi	n m ích	á . i ‘	o pr	ídávku j0 ml	nasyceného
NIIuCl	s e i	M < 1	k	ční srn	čs z	ahusLí	ΙΚΊ	1 0 !'i	i a oxLi .		FLOAc. a:

ganická vrstva se promyje lip 9. so1ankou, vysusí (NapaU-u)

Ό a z.aliuskí vr: vakuu na viskózuí i > 1 <'· i . který při sl.áiií zLiiluu· <74-70 Od). Tato látka se rozpustí v EL?. 0 a přidá se 4 Ií liti do kyselé reakce. Hydrochlorid, ktorý se vysráží, si? odfiltruje a vysuší a získá se 1,56 g <76 f) sloučeniny 8lb ve foi mě liydrocli 1 or idu . ,,

c) sloučenina 3

Ke s 1 oucon i ně 31b <1,46 g. 7.5 mmol) se přidá Štít ;?

(4,5 ml). Reakční směs se 1. li udržuje na 110 ^,:,t a přebytek Otltl? se i nldest i 1 uje. Zbytek se rozpustí v 11? LI a přidá se 1.1· K01I do zásad i té reakce <pH 12). Produkt se extrahuje ΕΙ.ΙίΛο a tento roztok se promyje H?'.!, solaiikou, vysusi ( Ha? t,i Η ) a zahustí za vzniku sloučeniny 31c (1,22 g, 91 %> jako krystal Lcke pevné látky: L . t 6b-6l! '‘t.

i.l) 1 oučeu i na 3 Id

BOCHN

C 0 2 E t

CO?Et

I) i e 1.1 íy 1 am i. noma 1 oná t <4,23 g, 2-0 nr.ol), d i terč . bu ty 1 d i karbonát <4,4 g, 20 mmol) o ΕΙ..?Ν (.2,0 ni, ze mmol) se rozpustí ve 150 nl a.'· ·' '·: ^:-u * ka cLOjl a rozte'·: se míchá 24 li. Reakční směs se zahustí ve vakuu a zbytek s> rozpustův EtOAc <3.00 ml). Směs se promyje vodným KllPOu ¢10-¾) , solankou, vysuší CNn?Sl!-;), přeí i 1 tru je a zahusti, ve vakuu na sl řinčen i nu 3 ld ¢4,3 g, /0 k·) jako olej.

- 14 5

o) sloučenina 31e

K roztoku sloučeniny 31.cl (3,52 p, 12,!.! inmol ) v 1..1.1111 (5 ml) přidá ethoxid sodný (4,275 v FUČÍ, 3,0 mi, 12,3 mmol) a palsloučenina 3.1c (1,13 P, í· mmo i Po.·.' oku (luxuje. Přidá se celit d) a .‘nu n grafu jo na !!0 p silikagem rieroá z.se.» (2,03 p, 76 %) jako krystalická pevná látka o 3,5 h rc . f .· ohromu'ήπιο , . i j i i a 311 ?

I. ) sloučenina 3.1. C

BOCP

Sloučenina 3 1 o (0,3 ρ . 1 ,9· . m o 1 v r 11>'. 5 ’ 11 s; i. i v 1 ml l . i .· a 2.2 ml IN Li 611- Peakční směs se míchá 4 li při 40 F. x.ahus tí na 2 ml a přidá se lICAc do dosažení r-ií 4 Vysráží se mono kyselina, která se odfiltruje, lato lat!:,» tění suspenduje v dioxann < reakou 0.0 : h k refluxu. Pak se reakční srčr i nu '< toprafuje na 50 ρ siliku-jec. , :k uz ace t,o’n-hexan 3 = 7; získá se sloučenin, t.t. 92-95 °C.

bez dalšího čís zahřívá 2 rybek se ok pomalí f (v ,52 ρ. 30 2) :

g) sloučenina 31 P

->b

- 1.46 -

<1,8 g		5,2 umí ci 1 ) vc· 4 5	ml	DMI·’ se po k
vody,	ob	salm i íe í 1 0 mg ?.	Slili	t i 1. i s i 11 ρ ro t
NalICth	-	Γο přídavku se i	>11	udržuje i.ibřa
a tni na	7	,5 až 8.0. Pii 2	, 5	h se rozluk
á vrst	va	se s použitím 1	i 22	c okys 11 , i na

trabuje EtOAc a vodná vrstva

4. Vodná vrstva se zahustí ve vakuu a surový ; ·: rul ι1 k c. eu uiatngratu je na 80 g silikagelu Herek s i >oi iž i t i m snesl Cli:? C1 ?.= Metni = IlCAc 16:1,5 = 0,25: získá se sloučenina 8.1 g <0,8 g, 90 t.t. 134-189 °C (rozkl-). [«Id = ”-29,0 ° <e=0.77

Metni ) .

li) sloučenina 3íh

Sloučenina 31h se připr s 1 oi ír vým postupem, analogickým jako v p N-Boc-L-fenylalaninu na sloučeninu

u.le konverze - : S ; l· : ₂ ·.; U, i) sloučenina 311)

Sloučenina 3.1. h (100,9 mg, 0 si? sloučeninou 161? (90 mg, 0,321 jako v příkladu 41? a získá se i. i

321 mmol ) se m-chá reag< mmol) analogickým , xc.sl. iij 111 11 í slon č o n i 11 a 3 1. i (0,1 ?v a L

-em ; 1 3 g, 59 Pí) jako I?ί 1 á pevná látka +4,55 ° (c=0,38, MeOH).

105-1.1

Příklad 32

Př í prava 1 iy d rodil oř i d u Γ. 2R- ( ZR¹' , 3.5** ) 1 - 1 ,1 ' - ( í. ury 1 mel.lty 1 nol? i ( 3 “am i no-4.- Ceny 1 - 2 -) > η t . i; i o I u ) i ! mom i na 3 2.

)ntlnč 1 c ( 117 mmo ! ) se i >ř i 0 přidá JÍCÍ v dioxanu (2,0 ml, 4 !!). _: u.-kcní ·.·. min při 0 °C a pak 1,15 h při d.p?/ misi.no vakuu odstraní těkavý podíl a z. f< : ·.-.>? ořpn s E t? 0 - Získá na pevná lát-ka ? ^! .

(P?.Cs) na titulní sloučeninu 2 < - - ·?> . k'e

C dalšího čištění jako tr i hydro·? h 1 o r i.

= 0,53 (MoOII: 11 lim OH : Clíc 1.3 20:7 = 30).

I,’·./. U-ííWAíi-A·^*»»»/·· *j >·».«·» .,·

- 1 -18 Příklad 82

Pří prava [5 - < l.R**, 25 ).1 -N, H ’ -1 ( feny I nu? I,l ly I ) i m i iiob i s-1 2-liyd roxy -1. - ( Ceny 1 nu? I.liy 1 ) - 2 ,1 -1 > π o >a ι o I i y I ) I I> i .·.·;- I N² — 1(1 ,1-d i me bliy 1 e tlioxy ) karbony 41 - L-va 1 i. nám i d11 I (s 1 ntičipu i. na 33)

í( roztoku sloučeniny 32 (.< 0,1.85 mmol ) a Poe-I.-va 1 i uu

(87 mg, 0,40	mmol) v Cil?.Cl?.	(2,	0 m I )	se i	ř i 0	1 Ί i Όι 1 a rgni ion
při dá CDC 1 (!.	5 ing, 0,44 mmol	) .	litím·	(02 ii	g, o ,	60 mmol)
a 4- ku? I.liy 1 run	to 1 i u (0,065 m1	) .	po 20	min	p ř i 0	‘ 'IJ si..· i.-i?a kč 11 í
směs míeliá 6t	li při tep 11?to	m ís	I.III ,·: t	i . Pa	k se	reakční směs
rozdělí mezi	ÍJI.OAc a nasy;eiiý t	alíCC?	. lir'!	au i ek	á vrstva si; o:-:
tralnije solankou, vysuší riad	M;	? 5I I..I	a ví;	v a kun	se odpaří Lí?-
kavý podí1 za	vzniku olejoví	to	| II -v III?	io zlí	y bkii .	Zl.ytek (140
nul) se přečis	t í ryeh 1 ou·· s 1 on i >f.:r	Váli o	η roma	tog ra	f i í (s i. 1. i ke;·· 1
2,5 z 12 em)	s e Inci 0 , Ij ,' .1.,	/4 ,	3 , 4	a pa	k 124	lletll 1 : Ι .Ί 1? 1.‘1 ? ii
titulní slouč	on i nu 33 (20,6	:i« í ,	vy l.č	:.·Ι·: 1	0 4 o	ι ί i oba 1.11 p i ič )
jako liozbaruou pevnou látku:	pf	= 0 ,	10 (t	54 lir·	.116 Cil? Cl? ) .

Příklad 34

Příprava [5-(1/^,25^)1 -’4 ii' 4 i? : ::44 4 - 8r:r-.--l-('?:? 1 nebby 1 )-3,1-propam.liyl] IbrsfiZ- i (i , .i-d imotuylotlioxy)karbony1]-L-va1jnamidu1 (sloučonina 34)

14')

Sloučenina 33 se ' převede na Li tu I ní s ! oucen inu 34 analogickým postupem 'jako v případě syntézy sloučeniny 7.

Teplota Láni 216-222 °C. = -28.33 ° <c=0.16. Močil).

MS: 74 2 <M + IDAnalýz;» pro Co o !Ir> 3 N5CI3.0,23' vypočteno 64,32 3» t., 8,38 -£ L .i,-·· — ·, nalezeno 63.90 % C. 8,49 % 11. 9,80 % !1 .

Příklad 31

I ! :!J 1 I O ·:'

T l·, ·:-!,( >· IZfllíl i í í 1 i

P ř f prava 1 .3 - ( 1 /(**, 23**) j - r!, ·* · i. ( ¹ ·' u y

-hydroxy-1- ( f ony líneLny 1 ) - 3 . L-propant: iy 1 i ] b · sbeuz (s louče ona 83)

K suspenzi sloučeniny 32 ml) se přidá i-Pra NEt (8,0 9 ;.. :> ku. K raícliané reakční směsi se y1cbloridn- Po 30 min při 0 °C (1,3 ml) a i-PraNEt (0,09 ni) a b při teplotě- místnosti. Reakce ol) v CL?Cl? (1,2 j ^:‘C přiďá 3,04 mi ooszopřidá druhá část CII?Čla ,·..,.ύχ: směs se míchá 1. .' · pá-i 0 °č přeruší nasyceným riallČČ:? a vodná vrstva se nasytí Hal..' I a extraliu je 1’tl.l/ii.: a CHa.Cly. Spojené organické vrstvy se vysuší CNa/SO.-i) a ve vakuu se odpaří těkavý podíl na světle žlutý pevný zbytek, který se přečistí chromá togra f i. í na silikagelu <2 x 10 cm) s elitcí směsí EtOAc^: DII? Cl ? 0 ·' 2 a pak llLLiAc na LiLi,ilní s loučeř u i nu 35 <96 mg, výtěžek 93 %) jako bezbarvou pevnou látku; Pr = 0,60 <MeOII: MlbiOH ^: CIICI3 20--7:30).

Příklad 36

Srí Γ 20 % na	.·.-; .·;1oučeni ny	3’j í.í	<96 li One	<3	0. 1 π 1 ,	c7 mu 1 ) 90 %) se	a !'d<lji!)a (-15 mg, m íčilá př i Lepí 0 1 .č
niti	ί ) ve vodη
m í.·.: Lnos I.	i v	vod íkové	a	tmosf	l. · I Ί .·	. Jb	» 7 li se 1	1 i’ i dři druhá 1 1.
P.Ktill )a	<6	ng) . lleakč	n f	srn es	*> 1 .·	η ί i	1 i.í d .1 1 š í 1	Ίι 4 5 m i 11 a 1 > ře -
f i 1 tru je	př	?s cel i t a	í	i I tra	- í	v ' r	,:9-:.-1 sm di	i k 1 ad ně i1 ro;: y j o
v oilnriu h	C Λ ο-	. V e v a k u u	c?	e O:)!	; í r í	i .--,	:avý rodí	a získá s · re-z-
barva pr?	ν n á	látka, kt	? r	á S 1 '	ί V 2 i	kr/ii	. i.riturir	i e s horkým 2t;t.l
a jednou		íorkýri EtC	f-	. v' .		·,/ R'\		' / : 5 čí i Ir · V ’

chromátografií ísilikagel, 1 x li cm) s relací směsí

HeOIi: NliaOll: Čily CI2 ¢1-:0,1:9) na tituiuí sloučeninu 36 <50 mg, výtěžek 59 %) -jako bezbarvou pevnou látku.

Teplota tání 227-231 °C, [<-zlp-^s = -33,95 MS: 552 <M+11).

< .-,- = 0,21, DMSÚ).

- 151 Analýza pro Cg -ί 1!.{/ ’ΐ ι 9-1 vypočteno 7-1,02 % C, 6,76 2 Π, /.(,.-1 <· Ν.

nalezeno 73,33 2 C, 6,70 2 II, / .(,.-1 Ν.

Příklad 37

Příprava [ 5-( IR . 25 ) ] -1 1 C fenylmethy l ) i m i rol bis! 2-hydroxy-1,- ( feny 1 methy 1 ) -3,1-propaiul iy i 1 J b i s i m i no! > i s 1 N^? - 1(1,1-

Sloučenina 32 se kondor,^-- ije r .,:, -1. 1 , j i e kým postupem jako v případ· sy 111o. '.y .·., I ,,i,, ,. žil.lin CHzC l?. ^: DMI:' 1 ^: 1. ) na 1. il.iilnf sloučeninu 3 (102 HoCI!: C.IlgCIz ) Pří k 1. a

Př řprava 15- ( IR , 25) 1 - 1 im no’.. i s methy1)-3,1-propandiy1]]- 5 i r i r ^: no ethoxy ) karbony 1 ] -L- fenyl a i on ; nort odřez -1-(feny 1 11- -[ ( 1 . i-dimethy · e e; i i na

51 oiiěen i na 37 s	e	převed	i? Hí.l	ti 1	.11 1 1! í	s loučeními	38 .má
gíckým postupem jako	v	pří pa	40 3'	/ida	'?/ sl	uačeu Lny 3 6
1 e ρ 1 o ta t á ní ( rozk 1 -	)	266-21			Ί n25	= -13,28 °	-S = ň , 1
DMSCl) : MS (Cl/Nllg )	33	8 (M-d	)
Analýza pro CaoIIenMs	Oa	. 1,0711	2. 0
vypočteno 67,24 % C,	7	,66 %	II, 8	, 1 7	8; M,
nalezeno 67,2.3 8) C,	7	,26 8í	II, 8	,18	8' H.

Příklad 39

Příprava b i s ( 1,1 -d i mehliy ! i · 1.1 íy 1 ) i ··.: ti .·ι ί i kyseliny [9-(.1./(”, 29^) I -Μ , N ' - [ [ ί (9I1 - Cd i ie i ' οι-9-y 1 moLitexy ) kari .ony 1 '1 i m i rif.il -1 :i i s [ 2-hydroxy-1 - feny 1 i:n .-I.i iy 1 ) - 3 ,1 - p roi 'and i y 1 1 b i skarbann »vi; (s 11 iiiíími i na 39)

NHBcc

Ph

Ke směsi s loučen i ny... 2 (1.92 i:in (0,03 ml) a DME (2 ml) o teplotě 0 9-f 1 nořeny 1methy1ch1orfonu i á t (100 ''9 se přidá mg, ΰ,336 mmo1)- 1 Ό 1 li při 0 'Ti e reakční smě m í i? 11 á 2 11 >ři teplotě místnosti ,

- 1.53 η leakee přeruš í nasyďiiýw Nalít..'Π ; a smí;:.; :a? exl,rabu -jo El.dAc. Organická vrstva se vysuší (NadlOu) a ve vak odstraní tekavý podíl za vzniku olojovil.ó pony, která so čistí rychlou chromátograΓií (si 1 ikago1 2.,5 x 12 cm) s o 30¾ E I.OAc O?:il2 01 ?. na titulní sloučeninu 39 <2.51 mg, podle ř

l.ýxy ¹ 11 NMR ol.isalu.ije 8 % hmotnostních ELO/r. , výtěžek 85 : jako olejoví tou pěnu. Rf = 0,33 ( E tfJAc ^: 011?. 0 i ?. 35 = 65).

nu se pře1 ni.: í auaPříklad 40

Příprava hydrocdi 1 ořidu i. 2u,.i [ R- (R~ , 5~ ) .1 - N , N -b i s ( 3 -ani i:.--..-2.-hy:

(sloučen i.

)-y 1 mn .y-Λ -í.

' 'J )

'.ei u .· I iny : · í,y 1 j k.·.·; ranον-

ΟΙ nucen i na 39 se převode u-· titulní s ^: t ničen i nu 40 analogickým pos Lupem jako při syntéze sloučeniny 32. R i - 0,5f· (HoCllI : NliaÚII CHCI 3 20 = 6 = 80 ) .

Příklad 41

Příprava [.5-(15^,25^)1-11. i (9iikarbony 1 ] in i no] bis-[ 2-ny·. l-^f' d i y 1 1 b i s [ N^?-- [ ( f eny l· ne o.. ň.x-m (s 1 oin u.a 4 1 u oro 11-O - y luietlioxy ) · ’ 1 me '2” ' ; i -3 - 1 - nror n ί , ... — . í i o , dui

Sloučenina 40 se kondenzuji..· s Cbx-L-va 1 i riem analogickým pes Lupem Inko při syntéze sloučeniny 33 (s povrži Lim DMI·') na Lil.ni n í sloučeninu 41. Rf = (?,(·'.> (Mol 111 :1..’I1?.C1?. 1. = 9).

Příklad 42

ř í prava 1	1.5-(1/(^,25^)1 -11,11' -1 im	i uol	. isl2-	• h y 11 rox y -1 - (í e 11 y 1 -
mel.hy 1 ) -	-3 , 1. - propand i y 11 b i s Γ ll·’ -	1 ( í'i	•uy 1 m o	.· L11 ox y ) k a i · bo 11 y 1 I -
	-L-va 1 i. nam i du l ( s 11	111 či	•ii i na	42)

Ke směsi sloučeniny 41 (1.10 o teplote místnosti se přidá pip se reakční směs zředí vodou a v;,107 inmol) v (0,20 ml).

pevná látka

DUP (4 al)

PŠ 5 0 a i .u se olCiltruje a promyje vodou a hexan?, rychlou chromatografií (silikau MeOll; NlluOlb ClkíSl?. (7:0.7=92,3, na titulní sloučeninu 42 (65 mu , 2 x 15 cm) s elucí , P:91,2 a pak 9:0,9:90,1 ) výtěžek 75 %) jako bezbarvou pevnou lál.ku.

Teplota l.ání (rozkl.) 217-221 “ť, Uvln⁷’·’ —

-14,14 ° (c=0,21.

99

PMSO); MS: :.:i. o (M+H).

Analýza pro Cm; ligo Ng On . 0,561I?. 0^: vypočleno 57,37 2 O. 7,39 2 II, 3,9/ 2 N.

nalezeno 67,43 2 C. 7,17 2 li, 9,41! 2 H.

Příklad 4 3

Příprava [9-(19^ , 299* ) 1 -Μ, N* -I. i m i .111. «l.i i s[ 2-hyd roxy - 1 - ( í. enyl methyl )-3,1.-propand 1 y 11 1 b i s - t-va 1 i 11 a 111 i d 11 (sloučenina 43)

pm. 1 I ) a 1-.1(1)11)2 (23 me ) ..

místnosti :·;·.· míchá 2,9 h ρ, d ti 1. l.raču í vložka» se promyje· těkavý podíl. Získaný olejo· s 1 ic 1 iýi 1 Efy l.l na bezb.irveu :k Se rozpustí v,? vodě, aLI-.aidiiým K2CO.i a přečistí o hroSmě:·; sloučeniny 4.2 (65 mu, ! vodné HflAc (3 ml, 902) o teplotě vodíkem, přefiltruje přes cel i 1·, vodnou liOAc a ve vakuu se odparí vitý zhyl.rk se souběžné orbmi-u ji· pevnou líihkn (60 mg), 'fen to ..<:.ι'/1ο lizu je na pit 9 až 1.0 nasyceny i υι mafograt i í na pryskyřici 20P s olucí vodím a pak směsí CH36N: NÍHOil: II2O, načež se kolon;, puoolá«.:hnc směsí MefUi^: MU-ϊ PII: Π?. 0 za vzniku ti tu lni sloučen i i;v 43 (29 mg, výtěžek ~ 62 2) jako mírně zbarvené ; evně látky: 1..1.. 11:.,-1 16 °C, MS: 542 (M+il).

Příklad 44

Příprava I., i s ( feny lne f Iry 1 ) es Lomí 1 '-yseliuy [9-(.9^,9^)1- i m i nob i s [ 2- hy d roxy -1 - ( f eny 1 me l.hy 1 ) - 3,1. - p ropand i y 1 1 1 l u skarbanové (sloučenina 88.c)

a) sloučenina 84ει

	Gloučrniina 44a se při ·	e?av í	aua I, ig i ckýn i	postupy jal;
V	případe syntézy sloučen·!	: V 18 ) (.	i ) .	i * r i aeri	ni í·.; l.i s
N-	Iloc-L-í.'f.;ny 1 a 1 an i nu použi \	ie N-u	’ , z — i		a i i L11 .

b) sloučenina 48b

Sloučenina 44 a se přuviMir na ::Iiiiio?ii i nu 88b analog iiu

ros i	:,upein	jako v případe syrtLézy sloučí	•n i ny	16b s tou výj i
kou,	, že s	e reakce provádí v zatavené	1 .uliv t	v Mel.l 11, s yi; o mi
Nlb ,	, při	55 °C.

c) sloučen i πει 44c

OH

N

H

157

Sloučeniny 44 a a 441.) ( po 1 okviv;	1 lrnl.11)	se no	..•ha j í
jovaL analogickým postupem jako při pí	' ípravč	S 1 I.IIIČI	? n i. 11 y
titulní sloučeninu 44e (bílá pevná lál	.ka) .
teplota tání .167-1.71 '-’C, í«.ln — -27,7	(c = 0,	,1.3, ?.(	cílil) .

MS: 612 CM+ID.

Ana 1 ýza pro C36 H<ll N3 0r> - 1,4311?. 0:

vypeč tencí	67,32	p	6,93 0 11,	6,59 %	N
na 1ezeno	68,12	<0 I.* ,	6,56 6 Π,	6,29 %	N

Příklad 45

Př ί ρ rava 1,1 -d imethy i o thy i feny 1 ae tl íy 1 es toru kyše 1 i 1 íy [ R- (R* , .íť ) 1 - E i ni i nobi s Γ. 2-hyd roxy-1( í eny 11110 thy 1 ) - 3 ,1 -propandiy 1.1 biskarbamové (sloučenina 45)

K roztoku cliloristanu 1 i	;.tuři 10 (1 '	0, 4 4 ,	0 ,	, 1.55 m0	1 )
v 500 ml llfbCM se přidá slon.;	1 -: i i na 1 61 ··	(43,5	m ,	0,1 55	1:11 1	J )
jako pevná látka a pak slon o	: i i 11 a 4 4a	(4 1 , 2	Ί ,	0 , 13 9	mi 1 1	) v
150 ml SlhCN. Vzniklá směs	7 i 1 u ' c. -	. j : 1 1	3 0	' ' a : i	0 m	i I)
při 40 °C, načež se ochlad1'	' ; 77 ; ’ i 7' b	· ·,' ! t .	os;	. i a př	i d a
do 1,5 1 vody. Vzniklá sra	inři bt- r	. í 1 tra.	j e	a trit	11 ru	j i?
s i-PrOIl a pak 2x se sně·;·	·;...· ·; -.'	a a '		- ' ·>	-
<3 (52 °d) sloučeniny 45 jat,	;7 7	. á tky		. . t. 16	9 -1	/7

°C. (α]β'= -13,9 ⁰ Cc=l,3, bětih).

158

Příklad 4 6

Příprava [7(-(6^,5^).1 -N, ΙΓ -f Γ (01)-( I uoren-O-y1methoxy)karbony 11 in i nobis-[2-hydroxy-1 - ( feny 1 methy 1 1 -3,1 -proi <and iy 11 1 !:> i s ί M ' - ( 1 , 1-diinethy 1 o Lhy I )mocov i ny 1 (s 1 01151.:11 i 1 in 46 )

K suspenzi sloučeniny 40 (50 mg. 02 1 uuo i ) v CIp> Pi ;> (1 ml) se přidá EtjM (40 ji 1 ) a pak hon.·. buLy1 i sokyanát (20 ng, 0,20.1. iiiinol. )- Po 3 h se přidá druhá oásl. I.erc . bu i.y 1 i soky aná tu (4,3 mg, 0,044 mino 1 ) a po dalších 2 li se vo vakuu odpaří Lákavý po< I i I a zanechá bezbarv; m po v 111 11 !.11. k 11 . .·. 6y 1.0 k :. < · pročistí rychlou o liroina Log raf i í í.:t i ikavel , 1 x 14 cm) s olucí

0.5, 3 a pak 4¾ MeOIl - CII2 C1 ?. na titulní sloučeninu 46 (55 ng. výtěžek 70 %) jako bezbarvou pevním látku. Pr = 0,56 (Mi-.-ClI = Cíly C12 1.0:00) (ΡΜΛ), 115 (ΡΛί!): 764 (M-HI).

Příprava [6-(6~,5”) 1 -N , H ’ methy1)-3,1-propandiy111nočoviny) C • ί -Cl , c:eii i ’i

-d i π»

'.7 )

Analýza pro C? o Uu7 NpOo - 0,8-1 íly 1.1 '

vypočteno (>4	, 70	% C,	«-> t > ,	31	% 11 ,	12,58	2 M .
nalezeno 64	, 85	% c.	8.	71	% 11,	1 2,43	2 M.
rříkla.l 48 Γ m	í p I.'	a. v a 1			aby			. / .ce l lny
112-112~,22~	C 22	~,32~)]J	- l :	?. - [ C 3	;-am a o	,-hydi	. oxy-4-Ceny 1 a	. . i · , 1 · · ‘i

loučeni na 48)

- r [ 2- C 1. r j methy Is i ly 1 )etlioxy 1 karbony 11 am i no] -2-hydroxy -1- C feny 1 mel. by ] ) propy 1 .1 karbanoví · C

T8i5^Z

Sloučenina 45 se převe· '.·; na !.il.m:ní stupňovým postupem, analogický:·, kenvorzi sloučeninu 1.9 Ck oclč tepen i :··;-bo·. ?..zy o.-x kleOií) .

¹ 11 MMR CCDoOD): 3 0,05 C s , /4), 1.88 Cm,

2,60 Cm, 211), 8,00 Cm, 311), 3,21. Cm, 1 ID 4,12 Cm, 211), 7,11-7,28 Cm. 1,81).

oučeu i nu 4 8 3; v o • loučeniny 17b na 4 0 ^: se m 3 ‘i

81) , 1.30 (s , 91!)

3,45-3,82

Cm, 611),

60

Příklad 49

Příprava 1,1 -d imethy 1 etliy I es tem kysel i ny 1' 1.5-E lft~. 2.5^(25^,3/^)11 - E3-E E3-E E E (.1 , 1 -d i methy 1 etliy 1 )am i no] ka rboriy 11 am i no] -2-hydroxy-4-f eny 1 1 ni ky 1 I I 2-( tr i mejjiy 1 s i ly! )e IJioxy 1 ka rbony 1 .1 am i no] -2-hyd nexy 1 — 1 — C I rmy 1 mekl íy I ) i > řepy 1 1 karbamové (sloučenina 49)

c*	1 οι i člen i na	48 se převede na t	i 1.11 1 η í	s 1 unb	?n j nu	49 mna
g i ckým	pos tupeni	jako při syntézo s!	11 ničen	iny 46.
1 II NMR	(CíbOD)	<8 0,0b (s, 911) , O,'	)d Cn,	2.11), 1,20	(s, 911)
1,2.7 (.·	s, 911), 2,	,6b (m, 2.11), 3.0b (i:	i, 2.11),	. 3,2b	Cm ,	211 ) ,
3,60-3	,8b (m, 611), 4,1b Cm, 211), 7,	.10-7,:	10 Cm,	101! )	.

rříkla.l 9 0

Příprava 1 , 1-d i rnethy 1 etliy 1 es tem kyše 1 i ny [ 15-E 1R~, 25^(25^. 3R~)1 1 -C3- Ε E3-1 1 Ε (1 , l-.liKCl.liylethyDaninol karbony 1 1 am i no] -2-hydroxy-4 - -://1 hi; ',· 1.! am ^: .·. a ; -2-hyd rcxy - 1 - ( feny lmethy 1 )propy 11 karbanové ( s 1 ončeri i na 50 )

Ze sloučeniny 49 se odštěp	í clirá	η í c í	s k 11 p i	na analogickým
postupem jako při syntéze sloně	rm i ny	21 a :	z í s k á	s 0 t i tulii í
sloučenina 50.
Teplota 1..árií 1.10-112 °C, Γ.« ' -	-3,5		' , 2,	M, :f) .
MS: 543 (M + II).
Analýza pro C30 IÍP6 NpOt> - 1,3C ,3:
vypočteno 63,46 % C, 3,66 % 11,	9,37 2	N ,
nalezeno 63,73 % IJ, 3,2.1. %>' II,	9,55 9	M.
Příklad 51
Příprava í9-11R~.29~(29~, '5<2H	i 1 -r;-i	3 - ! f 3	- 1 1. ( i	, l· -d i í:o.; lny l -
01.110:-:'/ ) ka ri >ouy 11 am i no] -2- liy d	n ixy-4	- ( 1 - i ty	I Puty	lili 2-(tu i -
rnetliy I s i .1 y 1 )ol..lioxy] karbony 1 : am i	110] -2-	1 ;y dmi:	z y - 1 -	( Γony ! mi d.Iiy ! ) -
ρr 0 py1]-N2-[(fenylme t;; 0xy	) ka ul o	ny ; - t	- v a ; i	na;; i du í
(slon' 0! 1	i na 5 1	)

K roztoku Cbz-valinu <54 mg, 0,23 mmol) a IIOBT <35

0,23 mmo	1) v 1 ml DME 0 teplot	9 ϋ	''U se při dá EDU	(44	re f ,
0,23 mmo	1 ) . Směs so m íehá .1. h	při	0 ,r'U a pak se př	i dái	s 1 0 uí
mina 48	(1.24 mg, 0,21 nnnol) a	1 >ak	M -me l.hy lmorto 1 i n	( 2t	: m I ,
0,25 mmo	1). Reakční směs se ne	cliá	ohřát na tep bot 11	m í	: fnos 1
a m í e 11 á	se 20 h, načež se rozd	ČI í	mezi EttlAc (30 m ,.	1 ) :	1 llptl
(30 m l ) .	Organická vrstva se ρ	remy je nasyceným vodným	KlISCb
<2 x) , II:	...J!, IM MaCII <2 x). lízl)	; i :	sol ankou . firgatt i c	ká vrství

se vysuší (MgSCbi), zahustí a zbytek se přečistí sloupcovou chroina tograf i í na silikagelu <2,5 x 1.2 cm) s elncí směsí EtOAc-hexan lni. na 1.37 mg <00 2) sloučeniny 51. jako bíle p,· ny. MS: 821. (M+II).

Příklad 52

Příprava 15-1 l/T* , 25~ C25~ . 3R~ ) Ί i -Ν-13-Γ 1 3 - [ f (1 , 1-dimethyI ethoxy ) karbony 1 1 am i no] -2-hy, l roxy-4- feny I. bu fy I 1 am i no.l - lihy droxy-1- ( feny Imethy 1 ) propy i i -řp - f ( feny i metboxy)ka rbony I I -L-valinamidn (sloučeniiui 52)

způsobem jako při syntéze sloučeniny 21 a získá se titulní sloučenina 52 (bílá ρε-' :.:5:0/.

Teplota tání 202-204 °ť, 1 <. : ;> - -31,4 '·’ (c=V,'J/ . · a.e:..·.·:) .

MS: 977 (M-HÍ).

Analýza pro t.'?>« lig? NgO7.0,2211?. U ^: vypočteno 97,04 % U, 7,79 % II, 8,23 % N, nalezeno 97,0.1. % C, 7,79 % II, 3,2.6 % M.

i r,: i

Příklad 53

Příprava Γ 1 5-Γ l/< , 25~ (25~ . 3/f ) 1 i -Μ-13-ΓI3-Γ 1' ( 1 . l.-d i methy1 o 1,1 ιοχ'/) ku rbony 1 ] aminoj -2-liydroxy-4-feny I buky I \am i m il -2-hydroxy-1- < feny 1 methy 1 ) propy i 1 - Μ² - 1 < feny 1 methoxy ) ka rbouy I.] -L-aspartamich; (sloučenina 53)

Til.nl ní sloučenina 53 se přepraví, ze sluiirnniriy 43 dvoustupňovým postupem ana 1 o‘ ’ i ekým jako při syn kozo slouoo.í ny.52, avšak s použitím flbz--eparag i. nu .

Teplota kání 132-185 °C; Dali) - -26.7 ° (o=0,d, Ariill). Ilmotiiosl.n í spektrum vysokého joz.I išoii í (tl-Hl): 692,3665. pro Cli V I !p() Np> tři vypočteno 692.3 01.9.

Příklad 54

Př í [’.>ra va 1 . 1 - d a · kdy ¹ e thy 1 os ke·„··,i kyše 1 : ny [ 15- Γ lůf , 25^(25^ , 3řf ) 1 - 5 ’ - í L 3 - ,a ; uo -2-hydroxy-4 - feny 1 suty 1 ) am i ucti -2-hydroxy- ( dony . ·!iy l )propy : j karbanové (slone.; .·, 54) ! 64

Suspenzí? 1,0 g (1,73 mino 1 ) sloučeniny 45 ví? 12 ml ELOU a 6 ml r;yk I ohexenu se míchá spolu s 0,1 p Pil O lil)?./0 pii teplotě reílnxii (teplota olejoví? lázně: 35 ‘-'O, Reakcm směs se ochladí na teplotu místnosti a přef ill.mrje pres vrstvu ee 1 i ti i na filtru z nylonu 66 a filtrát se cn-i j e-ii co sucha a oosay Lne 0,705 p (92 %) bílé pevné látky, obsahující titulní cloučen i i u i 54.

¹ 11 HMR (OPpOO): S 1,30 (s, 911), Γ 1. , 1 3 - r,a tamo r I , 2,45-2,64 Cm, 2ll), 2,65-2,34 (m, 4ll), 2,93-3,15 (m, BII) , 3,56-0,73 (m.

311) , 7,10-7,36 (m, 1011).

Příklad 5,5

Pří prava 1 1R~, 253 (2S~ , 3/3)1 -N- 1 I 3-1' 1' ( 1.1 - *.i i nu? thy ] ethoxy >karbony 11 am i no] -2-hydroxy-4- Ceny ll.nty 11 am i no] -2-hydroxy-1- (feny 1 methy 1 ) propy 11 -N- - C ( feny 1 methoxy ) ka rl Ony 1.1 -L-fouylalaniriamidu (sloučenina ‘..ι’.,ι)

r h t( rozteku Cbz-f eny 1 al an i nu (57,0 mp, 0,19 iimiol) a lloPl (33,0 mp, 0,24 mmol) v 011? 01 ? (0,3 ml) o teplotě 0 ^,J0 .se pod argonem přidá EPC (33,4 mp, 0,20 mmol). Pote, co se směs

1. li míchá p ř i 0 ‘ Ί2, přid	á se -Tu	HICI.-*	ii i na
mmol) v suchém DMF (1,0	ml). Prs	ikon	í sirii/s
LoploLn místnosti a mích	á so při:	.·:; ni ic . Pa
(40 ml) a promyje nasycc	mým rozl	.. iki	m Nalit
ml) a solankou (.1.5 ml),	uysnsí :	ia.I	Mg 58-1 ,
husl.í. Surová látka se p	• ř r? č i s L í	{'V * ·	h i ni i i.
kagol 1,5 x 1.5 cm) s elucí 6II?.6I	?. : M	I TUI': ni i.
98,9:1:0,1 do 89:0:1) a	získá si	.· 76	mg t i
(62 %).
Teplota tání 1.85-188 °C:	Γ d o =	_ ; <7	. . o y
Hmotnostní spektrum vyso	•i l ý	; i o;	- n í (7
C3alfe3 IbiCl? vypočteno 7.2 j	·*> 1 /

(77,0 mg, 0,17 se nechá ohřál, na

725,2906, pi.

Příklad 56

Př í f.> rava

Γ.5-í 1R~, 29~(2.'

1. -1! i !; e 1. 11y 11? 111oxy ) karbony 1 ] -N-Γ 3-Γ Γ 3 - Γ. (1 , l-d ieol.2 -hyd roxy-4 - f ony ! bu Ly 1 j an i no ! -2-1 g

y .9: n i' ’ o: i y 1 j n m i i; o Ί - 2 ~ - ( 9 .· ny i no 1,1 íy I ) > ¹1 ·ι i; ·>· i

Titulní sloučenin?. 5·' ' 7 2 a . a? sloučeniny 5a Boc-fenylalaninu ηηη,ο· a '-.on;-! syř sloučeniny 55.

Teplota 'tání 1.79-182 °C, lei e = -17,-1 ° -,:-,6, McíJN) . MS (M-tll): 691.

ňnalýza pro Cb o Hsa N--1O7 . ě , Λ 71 !.>:.:

vypočteno 66,90 % C, 7,92 % 7, 8,01 % II,

’)

- 1 66 ! 1.'1 1 t.'Cl .Ί 1¹ ' 2/,2lJ 2 1.., / ,64

J9 2 M.

Příklad 57

Příprava 1 , 1 -d i re khy 1 < PÍ ly 1 os 1.o rit kysel iýiy f 1 5~ , 2.9^(25^ , 35~) ] - [ 2~Ii> . 1 roxy-3- ί Γ 2-hydroxy-4-feny1 -3- Γ í 1 ( Pony 1 ni o l.hy 1 ) am i uol kn ni iony I I am j m /1 luily I I ani i i iu I - 1 - ( feny lne thy 1 ) propy 1.1 ka rlaariiové (sloučenina 57 )

Ti l.u	lni .·.; 1 c.	ničen i na 5 7 o: pi	' i ι ί . i v í xi .· s 1 i iiiía	au i 11y
i Ivous Lupu	ovýia pc	js Lupen a na 1 op ; e 1	< 7o i .-i ko v p i - i i en	IČ syn
S 1 Ol IČO! 1 i 11’	y 50 , a	ivčak s pěné : k: m	1azv i í ok,yoO k;	u m í s t.
Pere . Puty	1 i soky/	má Pii.
Teplo lei P	ání 1.61	.-1.65 °C, Γ oj a =	-11,9 (c-0,5 ,	MeOlI)
HO CíO-li) :	5 77 .
Analýza I ’	ni i.jal	loa Mu On - 0 .-ION? Oo
vy p o č l - i - n o	67,8 8	2 0, 7,7 5 2 5, 1	) , 60 2 il,
na 1ezeno	67,90	2 0, 7,59 2 11, 1	j,5:: 2 N.

Příklad 58

Příprava Γ.5-[ l.k’*, 25^(2..-.-^ .' et.i; oxy ) karbony 11 am i no J -2 -hydroxy-l-CΓenylmethy1>prrp karbony 11 -L-va 1 i nai.

- í 8- _s [8- ( ( 1 , l- d Lede ’.

o.·.eri/ . lei Ivy i .6 n i i i

- li^?· - í v 1 , 1 -ι 1 i ne í.hy 1 o Lhoxy ' ii (s 1 o i učen i na 58 )

•vná látka) se iřiprav ;mii analogickým jako v ; použitím lloc-val inu. .,7 ° (c=0.06. AclJll).

Titulní sloučenina 58 (bílá j>r sloučeniny 48 dvoustupňovým i>osΙ.ιι’ί>c pádě syntézy sloučeniny 52, avšak Teplota tání 182-187 °C, [<dn - -11 MS: 642 (11 + Π).

í ze 11 ř í -

Analýza pí.	-o CTsHsuNqOy .0,26’	1T t
vy počLeno	64,93 % C , 3,49 %	11, 8,65	% 1-i
na 1 ez.euo	64,80 Pí C, 8,35 %	II, 8,78	•Pí N

Příklad 1?)

Příprava 13-Γ1A~,23~<23~,8TT e tlioxy ) ka rbony 1 1 am i nol -2-hy·

-1 lydiO.xy- 1 - ( Γeny 1 methy I. ) prupy 1 !

' -3 - í 3-1' i' 3 - I í C 1 . 1 - 4 i motty 1 i Oxy -4 - ( t ·' 11 y 1 bn t. y I lam i i ie ! -2-l.-va! inamidii (sloučenina 59)

Titulní sloučenin?. 59 T sloučeniny 52 analogickým pos s1o uče n i n y 4 3.

Teplota tání 121-137 °C, [clu MS: 54 3 CM + 11).

Analýza pro C? n !t-ir> NaOs - 1, 14Π?

jako v případě-při +6,0 ° (c=0,2, MoOII).

168 vypočteno 63,97 C, 8,64 -2 11, 9,9'.;» ·> 11, nalezeno 63,96 % C, 8,39 % 11, 9,96 % N.

Příklad 60

Příprava 1,1-dimetby 1 el.by 1 estem kyseliny [ 1.9-1' IR* , 2.3^W (2.9^ , 3R~) ] 1 - Γ. 3- i [ 3-[ (3,3-d i methy L-l-oxylm l.y 1 1 a ni i no] -2-bydroxy-4-feny 1 bu L.y 11 am i no 1 -2-by«I roxy-1 -(Leny 1inethyl )propy 1] karbamové (sloučenina 60)

Titulní sloučenina 60 se připraví :^:'··· s oasu dvoustupňovým postupem ana.ese.kým jam- - ρ. ι ϊ··sloučeniny 32, avšak s použitím kysel iny l.erc.lu: místo Cl.ix-val.inii (CII2CI2 mísl.o MM!·' a k·-o louzaee H-iiifi L1 íy 1 moří o linu) .

Teplota l.ání .183-136 í <: .i í >^L = -3,d ' (o=0,1.

MS: 34 2 (M-*-!l).

Analýza pro Ca i ΙΙ<7 N3 05 - 0,3411? 1) vypočteno 67', 32 % C, 8 , / 9 a, , ,'·--: --· .», nalezeno 67,88 2 C, 8,30 -0 . . ,.-.o 2 nPříklad 61

Příprava [ 19-[1R~,2S~(23~ , 3T! i -N- 1 3 - 1 i 3 -[f< 1 , ethoxy)karbony 11 amine]-2-hy· 2 /.:/-4-Ceny 1buty’ H s i 1y1)ethoxy]karbony 1]am i · ;e:-2-hydroxy-1-(í ei propy1]-L-va1 inami. lu (sloučenina 61) i 11 y 4 8 ty 1 01.· i,ovil s KDC bez

Modli ) .

-11 i me Lby 1 2- ( tr i me i.h.y 1 / i me thy 1 ?- 1 69

TMS

Suspenze sloučeniny 51 ('.'05 mq, 0,-17 mnu’.) a 110 mq Pd (011)?. /C v 5 m 1 MeOll se míchá 1 , 'i u ve vr pri. teploto místnosti. Katalyzátor so odí. i z nylonu 66 0,45 jun a filtrál, so zahus f í k chromaLoqrafujo na sloupci si 1 ikaqolu 2,5

52	MeOK/CUzClz jako	mobilní fá
tn í	η í s	Ioučen i ny 61	jako 1, í 1 ó
1 11	NMR	CDMSC-d6: 60	°C): S 0,0
0,7	4 Cd	, J’=7 Hz. 0Π)	, 0,95 CL,
911)	, 1. ,	4 0 (brs, 211),	1,00 Cm,..
J=4	,5 i!	z, lil), 2,97	Cm, 211), 3
Cm ,	1 II)	, 4,06 Cdd, J	=7,5, 14,5
Cm ,	1 ll)	, 6,07 (brs.	III), 7,14
C d ,	J=9	Hz. 1ID.
Př íklad	62
P	ř í p r	au a [.1..S-11R,	2S~C2.5~, 32

211), 0,59 Cm, 311), 3,69 (m . 211), 9,57 (o —3

3 . ί v 1 '·	. . 1 . .	osí 6	řo
. Π! jo	1 'řo	•s í i	I tr
i 1 C'111 1 -	Zb	y tok	s o
20 cm	s	| '( HlŽ	i f í m
5 06 m	q <	oq	) Li -
6 CJ =	7 !!	z, : i	!! ) ,
:, 211)	, 1	, 2'. i	C s ,
21!) ,	2,0	7 Cd
, 69 C	m ,	2 li).	0,9 1
Cm ,	1 II)	. 4,'	97
Cm, 1011)	. 7 5	57

ethoxy ) karbony 11 am i no] -2-hydroxy -4-f eny I b:ifyl ] am i no j -X-hy droxy-1 -(fenyl methy 1 ) propy 11 -N- - [ ( f ony 11 ne tiioxy ) kar liony 1 ]

-L-fenylalariyl.l-L-val inami du (sloučenina 62)

- 170 -

Ί'i r.uln í sloučenina 62 CMÍlá pevná látka) se i > ř i i .> ra v sloučeniny 61 a Cbz-fenylalanluu Jvoiis tni 'in .ívým | -os l.upi 'uu ,

logickým jako v případě konverz t—	sloučeniny	43 na slouč
u zr.. Teplota tání 215-218 °C, Í«1	Γ) --·	-20 7 0 Cm	.15, AeďH).
M5-- CM-·-11 = 824).
Analýza pro C-r/Ik;i N5O3 - 0,901	2 »J ’·
vypeč feno 67,19 8 C, 7,53 8	11,	8,38 Z N,
nalezeno 67,2.5 -8 C, 7,25 %	11,	3,27 % N .
Příklad 63
Příprava 1,1-di mek	hy 1	el.hy lesteru 1	-.yse líny
Γ. 1.5- [ IR , 25 C25 , 3R ) ] 1	- i 2	-hydroxy-3- 1	2-hydroxy-3
- i [ Ciial l.a 1 eny loxy lacety 11	rie i	je! -4-feny 1 1 >1	i I.y 1 1 ;ii;i i nu 1 -
- C C eny 1 methy 1. ) propy 1 1	1. . . I\ χ . ·	; 1.'mír >v6 C :1 1.1 i 11'	i -i 1 i 1:. 1 6'J )

i ze 'ínai η u

Titulní sloučenina 63 se připraví ze sloučeniny 41.1 stupňovým postupem analogickým jako v případe syntézy sl niny 52, avšak s použitím kyseliny (1-naftoxy)octove. Teplota tání 132-135 °C: [«] o = -53.5 ° <0=0,19, MeOIl) . V O 11 o mše >

1.7 1 lliiif.i tnos l.n í spektrum vysokého rozlišení; < M ·-1 f - i. ;

C37 II-1G Mg Oc = 1,7 ppm chyba).

F’říklad 64

Příprava 1,1-dimeUiy 1 el.hy Les l.eru kysel iny Γ 1.5-1 1 .25^(25^ , 35~) 1 l -C2-hydroxy-3-I 12-hydroxy-3- [ ( 2- na f La 1 eny 1 karbony 1 ) a m i rio.l -4- (.'eny Ibu ky 1 I am i no 1 - .1. -(fenyloothy1)propy11karbamové (s1 oučen i na 64 )

Titulní sloučenina 64 so př il vous i. 11 pilovým pos Lupem a na 1 og i ck sloučeniny 52, avšak s použitím Teplota tání 1.83-192 °C: C« 11> = limo triosI .11 í spektrum vysokého coz

i prav í x.i sb	i iučoii i ny 4!:
ým ‘i.iko v př	í | >adé syn té·
kysn 1 i 11 y 2 - u.	•li ki lOVÓ .
-64.1 ' (c=0	,1.9, Heklli).
lišení; (M + II	= 598,3292

y ly ir, Ιί.-ia N;i (1;-, ; 1 , 8 ppm chyba).

Příklad 65 p ř í prava 1, 1. -d i me thy 1 o 1,1 η/ 1 es ke ru kyše 1 i ny [ 15-i 1/ď , 25^(25^ , 3R~)1 1 -[ 2-hydroxy-h-l 1' 2-hyd noxy-4-Ceny 1 -3 - [ ( 2-chi no 1 i ny1 karbony 1)ani no J km ky1 1ami noJ-1-(f ony1methy1) propy 1 ] karbane : ó (s louč: ·.:> 6b)

Ph

BocHN

OH

H OH H

72

Titulní sloučenina 65 se připraví stupňovým postupem analogickým jako v uiuy 52, avšak s použitím kyseliny cli i Teplota tání 192-196 °C; Γ -c 11> = -6/, 2 Hmotnostní spektrum vysokého rozlišení ze sloučeniny 4 5 případě syni,i?zy sl na 1. lov .3 *'^J ¢..:=3,75, MpOID.

; CPH-JI = 399,3237;

d VOU 011Č I? Cnsllu3 NziOr> : 4 ppm chyba).

Příklad 66

Příprava [3-11Γ3 ,25~C33 .3/3)1 ! e thoxy)karbony I1ami r o 6 . 3y3cc

-hyd roxy-1-(fenyImethy 1 ) propy 11 -H· kar Liony l ] -L-va 1 i nam i dli

- m. .· 1.1 iy i - !,·' l ( i ony i me 1,1 > (s ! oučen i na 66h) a ) s 1 oučen i mu 66a

OH

K	r ox 1.oku 11 - Cb z - L - -·'	.lil!	II (2,5! -	.0,0 Piovi	) a Cl!:; 1
<5,0 m	1, 30,0 mmol) v srn	shóm	TUP	(30	ml), clilaze	mámu	na 0
°C, se	p o ě á s t e c 11 p ř i d á	i ,'·''	CO,90	g ·	32 -mrvcm	v m i	mm a - n
o 1 e j i ,	30,0 mmol)- Po sk	O. ó	: C př	ída	mu v smuv:	v ze m	í c' i á )
h př i	teplotě místnosti,	c. ac	' se	p p	i dá další ca	3 Cil	3 I <3
m 1 , 24	,0 mmol) a pak r,	' . -	' 3	V	p - ---p . 'l	Vv v p	r?.'
m ích á	dalších 24. h a pak	s c	.3 9	ÍV i.	i rv · '' 0 ' 3 .	P.; ; ; ’· ;~	v.:·
m íehá	30 min při teplotě	c ís	Lnost	i .a	pa? ve celil	adí n	a 0 °C
Ke z ne	škod němí Mali .se pr-	i dá	po ka	pká.	2.9. Rozpouští?	dla se
odpaří	ve vakuu a olejov	i tý	z by i	k s	? / : Km i kul	z i I!?.
a El.pO	a vodná vrstva se	ex t	rabuje P	0 . Spo j eny	roz.t	o k

-o

- 1.7'J v r.l.pď se extrahuje 409 vodným M.illdňi a spojená vodná fáze se okyselí 4N HCI na pil 2 a extrahu je MLClAc. Extrakty v El.l.lAe se promyjí Hz 9, 59 vodným NaSzfh, liz Ú, vysuší nad MpSOu a odpaří

VI? vakuu k suchu na světle žlutý olej, který se i-řek rys l.a 1 u j o z FtzCI a poutánu a poskytne bílou krystal ickou sloučeninu 66a (2,97 g, 97 9): t.t 66-67 °C.

Til.uiní sloučenina 66b se připraví ze sloučenin 54 a 66a analogickým postupem jako v případě syntézy sloučeniny 55 (spolu se sloučeninou 54 se přidává 1 ekvivalent

M - nu? LI ly 1 morCo I inu).

Teplota tání 67-70 °C, [ «3 n¹’- . = -119,:( (e=0,i.:, lleiill).

MS FAR 1. M-t-li] - : = 691. ·

Analýza pro i ?j o UpuNg Oy . .1,1 5llz 11^: vypočteno 65,34 9 C· ialezeno 65,94 9 C,

7,97 9 II 7 62 9 II.

R7 9 N 7 7 9 M

Příklad 67 ip rava

Γ.9-1 1/99 2.9^(219

-fp

-1 - y 1 ) oxy 1 karbony 1 - M- C 3- [ í 3 - C (3 , 1-d o; am ino'J -2-hy<:lroxy-4-f eny lbuty 1 ] am i no i me· thyl ) propy! ] -L-val i nam i du (:·;

thy i o i.hoxy) karbony i .! 2- hy di roxy - 1 - ( f r?uy i ~ oučenina 67c)

a) sloučenin a 67 a ! 7-1

K r.	rz tok 11	53? mg <4,00 mm o 1 )	( ‘	) - 1 - i inlaιιο I u	Ví?	Ž0	1:1 1
suchého I	dl? 91?	o teploto 0 ‘-’9 se	pri	dá .1,01 g <5	, 00	1111:10	t )
p-n i trot i	rny 1 c h l	orformiátu a 0,70	Π 1	91:.? N - Směs Si	7* III	í 1: Ϊ1 .ťí	;?
h při 0 '	’9 a 2	11 př i tep 1 o ’ míst		1. i . Rt .‘a k '; i í ;	...	;·; se	-z r

1.00 ml 91!? Cl? a promyje 5s '3' m l ) a nasyceným NaC.l <50 . . ) .

Na?5fl-1, přefiltruje a zahustí Γίί zbytku ua silikagelu s elm 1,24 g (- 100 %0 sloučeniny 62;

ml). 0 , s Nai.;'i <>

ze vakuu. Rychlou i; 111 Orná ti ig ra..· í 0-1.0¾ EtlJAe-hexanem se zisk t j.ikii bíb' pevné látky.

li) sluiičeniria 67b

Suspenze 117 mg <1,00 míchá 30 min a pak se p	mmo 1	) to	l.-ua 1 26'!	i 11 II ) mg	V z ·,	1 ml 0 , mmo	!N Mafii! s
1. ) s 1 0	. 1 ! 7 i'
niny 76a ve 2 ml m-ms: 0		a	: ; . [	. 1 1 os	Ji	'1 'eaki	su í Si i	.a
se míchá přes noc při bys	m	íb	Isis!	/ i . ť	c*	Si-lšsi s	0 k e z	i 7·’V “
šení reakční rychlosti ·	0 ,		S ;	-·» V	1 g
48 h. Pak se reakční snes z	. s i í	1'	v mi	Ei.lť	ij	a ; .Omy	j í ’ ' O
KIíSOu <2x 29 ml) a nasycen	ým N	;iC	1 (2/	i m 1 )	-	ilreaui c	7/i V 77	tva
se vysuší nad Ma?Sl.ia, přs	'.mi	i 7’	a z;	,1 u 1 s 1.	f	so vaku	u ua 3	5 5
mg surové kyseliny. Rychli u	c li,··	í lUl	;i té)g i	-a í i í	r ;	a s 1 1 i k	ago i 11
s elucí 50¾ EtOAc-hexanen a	pa k	E~	0¾ El	.flAc	117	xanem s	0,5¾	Ι1Ι.ΊΛ

si? ?-.ískdi 209 ι;ι·ϊ (75 %') loučen i ny 671> jaku Hilu· pevni dítky .

o) sloučenina 67 c

T i I .ii 1 11 í sloučenina 67 c se ič i picv í : a la > .·:ο'·:: <! i a moru ze sloučeniny 54 a sloučeniny 671· analogickým pe jako při syntóxe sloučeniny 55.

Teplota tán f 202-206 °C. Icliy'¹ = -15 “ (c=0,07 1. Cil.·: M2 : 708 (Μ-ΗΙ)¹'.

stupém tlil ) .

ňnalýz..'i pro	Cuo	ligu	NU 0-7 :
uypnčtenri 68	, í i Í.I	?<	C, 7 .	74 % !! ,	/ ,'.··/ Z h
nalezeno 68	1.3		C, 7 ,	,84 % ll.	7,70 2 M

1’ c í k 1 a 11 68 l ‘u ípuava 12-i 1 R* , 22~<22~,32~) I me blioxy I ka iT.oi íy l - N- I. 3 - Γ [ 8 - 1 1 C 1 , am i nol -2-Iiyd roxy-4-f eny I bu. ty 1 1

-IP -I ( I .1 , 1 ’ -b i ( . my 1 .1 I - ι I i im .· 1.1 íy 1 i; l.liexy ) ka i 't im i ne! -2 - 1 ty 8 i -oxy - 1 - C1'

4-y I ony 1 .1 i · 11 y 1 methy1)propy11-L-va i I i II C cenina 68)

176,

Ti i. 11	. n i	s1 oncen i na 69	S1?	při	1 »I.V	iv í ze s 1	oučeniny 54	l.ř í-
s l.u pilovým	P.O	stupem analogii	:kýni	ΐ;	k 0	v přípak	0 syntézy sl	Cl 1 i c l?
n i 1 ly 6>7e ,	a v	sak s použi.tím	4-1.	i f.	ny	methanol	11 v prvním s	L11 p 11

a 1,1 ekvivalentu EL3N ve druhém stupni.

Teplota tání 203-211 °C, [orln20	= -19	<e = 0,077 , ,,6113 tlil ) .
MS: 753 CM + II)'1'.
Analýza pro t-1.1 lip. r> Mátly -
vypočteno 70,19 % C, 7,50 % K,	7,44 %	N ,
nalezeno 6,9,91 % C, 7,43 % II,	7,23 %	N.
Příklad 6,9
l ’ř í prava 1,1-d i metliy i	e -myt	.a ., 1 a 1 kysel i 1 iy
í 15- Γ. 1R~, 25^625^ , 3/T) 1 1 -2-hydre	«y-3-ΐ: 1	’ 2-hydi'oxy-3- 1 1' 1 metlly 1

- ( Ceny I me Lliy 1 ) a 1:1 i rio] kar i? eny i lam i mil -4 - f eny ί I ni ty .1 ! ani i ne ! -.1- Of eny 1 methy l ) propy 1 ] kar! mmove '' I mučí-u i na 69)

C! 1 ί1á pevná látku) se připraví ze m - t r ·.-1 t a r 5 a a ov 1 e: ^! o řidni C/ >'0 / ; . '/)-'))) , i·..··- tr a < sým přístupem ana

L5zy sloiřňuiny 50.

- --p a - -á:a-·., . , Píp>0H).

Titulní sloučenina 69

sloučeniny 43 a	M-laenzy 1 -5
CZiezv . 5oe.- . Jpa ,	5Ό, 1572
1 c.g 1 0kým lak.0 v	případě sy
Terdota tání 97-	59 °55 ) mi

MS CFAB) . CM+II)·*· = 591.

Analýza pro 63 o Ibic N-a 65 - 0 , 39 52 IJ ^: vypočteno 6)7,31 % C, 7,94. 5' 11, 9,23 nalezeno 67,42 % C, 7,33 -6 II, 9,12

Γ* ř ί k ! a Η 7 Ο

Příprava Γ 2-Γ 1Λ~ , 2.G~ ( 2.9~ . > Ί 1 -1Ι-Ε3-Γ 1' 2: - Γ Γ <1 , 1 -. 1 ι ιπ ι.λ ethoxy ) karbony 1 1 ani i no I -2-hyd ι· >xy-d - ί Ί my 1 bii ky 1 lamino

-byd π ixy- .1 -(fenylmethy J ) proi <y I 1 -Ik' - I ( 2-| >y r i d i iiy l,ntoklu karbony 1]-L-va1 i nám idu (sloučenina 70d)

I.liy 1 I -2axy ) a) s1 cmčen i ny 70a(i) a 70a(i i) o

Ν’

ΟΟΛΙθ

N-Cccy.le

-<

		70a(i)	7 0 a(ii)
K	ro	x toku L-va1 i nmothy1 es tor	1 r/t 1 ι.Όι;	111 o ri dη (2,9 g
mino! ) v	1	4,9 ml suchého dioxanu si	p r i	I.Op 1 i ) i .o u í s 1, 1IO:
rl á t r i c	lil	ormel.hy 1 ch 1 orform i át (1 2	1 (, 7	, 6 mm o ! ) . Smos
h li drž u	i o	na 60 °C. Čirý roztok .'.a	• oc i i 1	<ii 1 í ii či tep 1 čtu
nos ti a	X	ahustí ve vakuu na olei.	k ke rý	so azootropu i1
suchého	I.	iij lionu (2 x 10 ml) xa ux	niku s	1 i II1 či -n i 1 1 70 a ( i
a 70a(i	i)
b)		loučenina 70b

Id , 9 .i pr· >-<

C0₂č~

K roztoku surových sloučenin 70a(i) a 70a(i i) (·’·.. 14.9 nnnol) ve 48 ml suchého toluenu se přidá 1.6 g (14 ínmol) 2-pyridy1karbinolu. Snes se; zahrivčí 12 h k reflu.' , , 9 <11 ·-· )

173 a pak se zahustí ve vakuu na zbytek. rPcč i ..·.·· Lču i m rych cliroiaaLografi í (silikagcl, 252 acetou-lic-xau3 se získá g (po dvou stupních 27 2) sloučeniny 70b.

o) sloučenina 70c

O

K roztoku :	sloučenin·.. 7o	0 (2' Z’ 00, . .	, ! * V , > >	. » !. i
suchého d i oxanu	se přidá 3,á	;,i , 0 , ; i u 1 ΟΙ . I	0 η j.ž i	I.O, O
tě místnosti se	reakční směs	0kyše·! í 1. N IIC1	C 3. , 5 ni 1 ) a	pak s
odpaří do sucha	. Dal čím suče	ním nad P?J ·:> ve	vakuu při	tep1 uf
1:1 í s f nos 1, i. se z í:	ská 300 mg <~	1.00 2) hnědého	zbytku, ob	šalin i í
čího sloučeninu	70c .

d) sloučenina 70d

Ν'

H

OH

Titulní sloučenině 70a s. a surové sloučeniny Zoc m o, syntézy sloučeniny 55 ·-· po..

N-nethy lniorf ol i nu) Teplota tání 175-173 -9., .[aárv MS- (M+l!) 679.

čipr; ''i ze sr.aceniny 5-3 uýn a .stup·'· .nko v pp í ·o :é '1 1 t; .··. V 1V ÍU .1 = -16,0 <0=0,33, MelJil) .

Analýza pro C3 7 Hg 1 řfeO7.2,9011? 13

70 vypočteno 60,1(7 '-2 IJ , /,54 -- II, nalezeno 60,84 % C. 7,80 % II,

0,50 6 II, 0,57 % II.

Příklad 71

Ρ ř ί prava ί 6- 1 16” , 25” ( 2.5 etlioxy )karbony11 ain inol .(6”') I I - N - 1 3 - I Γ 3 -1 Γ Cl , 1 - d i. m. ..· l.h y I hydvoxy-4-íeiiy 1 bn I.y l 1 am i no 1 -2-byd roxy - 1. - í5 viy 1 me Lby 1 1 propy 1 I - iP— I ( ( < my I mo thoxy ) ka rliuiiy I 1 -D-va 1 i nam i dn G; 1 ončcii i na 7.1 )

I i ničí ·η i uy 54 a l i- í i οι Io sy 111 .ózy

Τ i 1. 111 11 í s 1 οι íčen i na 71 s< N-l/bx-b-va I. i mi analogickým pi s I nucen iny 55 připraví zákupem jako v

Tep	1 ok;	i 1 .áti í	1.85-1.87 r.cl''Li) =	-·· i 6, 2i i ' ‘	Cc=O,16,	Moíill )
MS i	Em r;	Γ Μ-<·ΙΙ ]	1 ·- 677.
A u a	lýz;	i pru i	lili II.u?. M-lOy . 1 ,63Ilyir

vy poč tono 64 ,63 % C, 7,80 z. II, /,03 -7 N, nalezeno 64.63 % C, 7,70 % II, 8, 12 % M.

Příklad 72

Příprava .1,1-d i moLíiy i nl.Iiy I os l.oru Kysel iny

1.5-1 15” , 2.5” < 2.5” , 36”) 1 1 - 1 2-!iydroxy-3- Γ Γ 2~hydroxy-3- 1 ( í enoxyaco I.y 1 )ain i no] -4 - f eny 1 bu I.y 1 1 am i no I - 1 - ( feny l methy 1 ) propy 11 karbanové (sloučeiiina /2)

79a

Ti l.i i 1 ιι t	sloučenina 72 (Mí	1 <1	1 Oviiá i .itka )	př i pí-	aiví
sloučeniny 54	a kyseliny feno:-:		l.i ivé ai ·,.! 1 on i ckým	po s t	111»«;*m
jako v případ	ě syntézy sloučeniny	55 (s pouzí l.ím	.1 oku	i v;i I. o
l.u N -me 1.1 ly 1 mo	n f. o 1 inu).
Tepl oi.fi tán í	162-165 °C, Γ«1η	= -	0,6 ' ke .5, C	HaOH)
MS (FAB): (M+	11)'- = 573.
Analýza pro C	3 3 Ilu3 N3 Og :
vypoč teno 63 ,	61 % C, 7,50 % li,	7 .	27 2 11,
nalezeno 69,	59 C, 7,53 % 11,	7 .	33 <; N.
Příklad 73
Pří	l rava 1. , 1 -d i mo l .l η/	I et	i iy ! i.;.·; l.i i a i kyše i i	ny
[ (5, /0-3-1'	1'(R,5)-3-1Γ2-1 1C 1	eny	1 mi -l.kěay ) ka ml mny	l ) am i	11 ϋ I -
-2,3 -11 i mol.Iiy 1	- .1. -oxy bu ty 'i kun .m	1 - A	- i; / η i ί .. / - 3 - 1' a! iy ί	lail.y l	í jm i ,: i
2-liy d roxy -1 -	C f eny 1 me thy 1 '> i a a i ’	y ι l	1 a 11 1 μ a: i v tú ( s 1. í.h i e	,11 i i ta	7’Jtí)

80 a ) s 1 i.uičeu i na 73a

CbzN

Si is | hmizi N-CI?z-L-va 1 i nu (2,51 g, 1.0,0 iiimol ) . i >a i -a f a 11 mna 1 dehydu <2,0 g) a kyseliny [>-to 1 neústi 1 Γοικ ?vě· (0,2 g) ve 200 iu toluenu se 2 li zahřívá k rofhixu. 1 místnosti se směs promyje nasycený) nail MgElJ.-i . Filtrát se zahustí ve v. ěen i ny 78a jako světle žlutí? pevuo ? ochlazení na teplotu I i. i!! C ij. j , soiaukeu a vysus kun na 2,52 0 ('· ’ 8 - ') s 1 O'.ί 1 á tky .

1?j sloučenina 731?

Ύ

Lz

	K	I ??z	f o k 11 s	nrove slouče	[ 1	! 1)
v 1.0	lil	1 11	1 ΊιιΊι 1?	THE, chlazen	i ·	lil 1 1
v ru · O	1.	ě 1111	1 5 m i n	přidá 6,62	i;i	1
rez to	u .'V	v t	i? 1 uenu	j. Reakční s	10	tj h>
tep 1o	1.	ě 1	pak se	po kapkách	P	Γ i
Směs	s	e m í	chá 20	min při -78		°c
1 h p	ř	i 0	Ί1. Re	akce se přer	I ’	.x r
S o é'<	t	ra i ii i	ie Cil?	Cl2 <2 x 50	]!»	ΐ ;
promy	j	e v o	ilou , s	o laňkou a vy
t í k	s	uchu	a o 1 e	jovitý zbyté	k
gra íí i	í	( s i	1 ikage	1) s použití		;?
fáze	a	z í s	k á s e	0,487 g (6.1.	O/ *O	)

78a (0,76	g, 2,88 mme1	)
ia -78 r'C,	se pe kapká1	•li
i , 8 1 iíiiik? l )	KM(TM5)? (0,	511
se míchá 1	5 min při str	.· j ně
i Cibi (0,	21.6 m 1 , 3 , /6	mmo 1 )
20 min př	i -20 °C a pn	i k
1.0 ml Id ;m	iče O ph 7 a	<; 1; i · / /1
Spájená e	rga i; i c k a i. a zu	SC.'
nad líeSS-i	. Filtrát se	zahus

přečistí rychlou cliromatoo ΕΙ-ΠΛι’.·/hexan jako mol? i lni loučen i ny 731? jako bozbarvéln

c) sloučenina 73c

V

CbzNH C 00 H

Roztok sloučeniny 73

a 5 m 1	1.N	Mafii! so za hřív
so vodu	/1	fáze okyselí 14
<2 x 80	ri	1). Spojená .99
a vysuš	1	nad MgSOa a po
g <10 0	%)	sloučeniny 73c

Μ) sloučenina 738 <0,46 <(, 1 .66 mmol) v 5 ml Médii Q ;ii;; na 5‘“ '97. Γ’,'ϊ C.ldS tra ΙΙΟ11 f Μι.'Ρϋ t;.-. ·Ί1 '1 9 2 a ,·· '.rabu je 178/:7,/ i / > 3 ’ .. ,· i. · 'lisí, so 9cP'x a'3. iš běli í ve; 3.4::/: :.a; získá 0,44 j a k é be z b; t γ v é I i o r j 1 i : j O.

ι/.ivi tak

Titulní sloučenina 734 se mocni 1. - 1 ze s l oueen i n a·. a / ..,c v případě syntézy slouce: Teplota tání 66-68 °C, L/,d^! *MS [M + l!] ⁺ : 691..

jako 01:16:: il i as 1.1 · 1 ί-o1 ·η mya . upeiii jako

Medii) .

Analýza pro 9?o lÍ5<d'<-i9'7 vypočteno 67,00 Z C nalezeno 66,88 Z C

9 H, 1.3 Z II.

Γ) i as tereome ry (v poloze oznao pomocí IIP!..C.

Příklad 74

Příprava tr i liydrocli 1 oř lilii Γ Γ R- (R ,) '1 - 1., 1 -.•nu i ικι-4-feny 1 -2-bn tai ιο 1 u ) (slmíčen i n

- i m j nol 1 i s ( 8 a 74)

Til·.lilu í sloučenina 74 připraví r.e sBr <;i i ekýiii postupem jako v případě syntézy slnuČHii 0,054 CMeOII: NIIaDIt: CII2CI2 20 R- 78 ) .

Příklad 75

Příprava LB- ( BB , 2.S~)1 -Η , M ’ - i ; _i:> i nB, i r IB-hydr Hn? I.l iy 1 ) -3,1 - p ropand i y 1 1 b i s [ N² - í [ me t!ty 1 (2-1 <y r i am i nol karbony 11 -L-va 1 i nam i du (s 1 míči ti i čeniuy 2 .0 i 11 y 3 2 . P r = i >xy- 1 -( íBnyI • 1 i ny 1 me 1.1 iy I ) na 75f) ) sloučenina 75a

K roztoku di terč . butyl dikarbonáitn (63 g, ¹ v 600 ml CIí?Cl? o· teplotě 0 r·· p‘i ra pra f 11 3

2-( am i iioiiiethy 1 ) pyr i d i nu (31,36 g, 0,29 i.BI). Pi dávku se’ směs ponecliá ohřál- na I.oplotil iusLiios přes noc. Pak se promyje vodou (2 x 800 ml)., si ml) a vysuší (Ha?. GO-τ ) a po zalitis tmi 1 se získá sloučeniny 75a jako světle žlutého oleje.

0,29 mol) řidá rBB o skončení příti a míchá se o 1 a n k o 1.1 (800 58,6 g (97 4) ϊ::ί b ) s 1 ο ι.ι č e n i n a 75b

CH₃ Ň· Boc

Sloučenina 75a se převede na slniiěeninii 751· analogi postupem jako v případě syntézy sloučeniny 96a, avšak s žitím DMF místo THF.

c) sloučenina 75c 'N

CH₃

NH 2HCI i: kým pouSloučenina 75b se převede na ::!i’i:o'.'iii.m 75c analog pos tupém jako v případě syn Lezy si, učeníny děním reakce při 40 °C.

d) sloučenina 75d i ekým ifOvá (<> CH₃ H trW¹'

O

Sloučenina 75c se pre> postupem jako v případě toluenu se použije CllaCl? · H-methy liiiorfol inu .

?ed e na - ono oi i

- i? I úd d analog avšak m - o 1 on ku i ckým

e) s1 o uč e n i na 7 5 e

-1.

184

COsli

Ζ\

Sloučenina 75d se převede 11a sloučeninu 73o .;ma 1 og i eky ni t

postupem jako v případě syntézy sloučeniny 70c (reakce se přeruší 1 ekvivalentem ÍM I1C1 ) .

f ) s Iončeni na 75f

Směs sloučeniny 74 (136 mg, 0,23 mmol), llni.il (34 »íj«.í ,

0,33 mmol) a sloučeniny 75e (143 mg, 0,55 mmol) v 0,6 ml suchého DME se ochladí na 0 'Ή. 1’i'ida se 1.1)1..1 (102 mg, 0,33 mmol) a pak 6 ekvivalentu N-metliy I mortol i nu (167 mg, 3,3 mmol). Směs se míchá při. 0 ^r’C několik Iiotlin a pak se necita pomalu ohřát na teplotu místnosti a mícha se pres noc. Ve va· kun se odpaří DMF a zbytek se rozdělí nozi nasycený MahCtb (1.0 ml) a EtOAc (15 ml). Ethy1acokátová vrstva se promyje dalším množstvím nasyceného Nal-íCOg . solankou, vysuší nad MgSOu a odpaří na surovce: žlutou pevnou látku, která se přečistí na 30 ml sloupce siliky (CC-7, pil 63;) s eluci '-m az 10^MeCh/Ch? C1? + 0,1¾ Nadi a získá se 36 mg (4.1 titulní sloučeniny 751 jako bezbarvé pevné látky.

Teplota tání 173-132 °C, tálo = -22,4 ° (c;=0,25.

Anal ýza pro Caó hr,3 Mg 0r> - 2,011? I) ^:

MoCII) .

I > .1 vy počteno 60,21. 2 C nalezeno 60,51 2 C

7,70 2 I!, 7,52 2 II,

14,42 2 M, 1.4,12 2 N.

Příklad 76

Příprava Γ5-112 ,25~C2.5 , 02) I I -H-fO-í < 0-|. !(:J, 1 -d imethy I o l.hoxy ) ka rbony i 1 am i. nol -2-1 iyd noxy -4 - f. a iy 1 Puty I 2 nu i nol -2-11 y d roxy-.l- ( í eny Imethy i ) propy 1 I - II·' I í md.liy J - C 2-py i/idinylmethy 1 )am ino] karbony 1 ]-1,-va I i nam i ,<hi (sloučenina 76)

K roztoku sloučeniny 54 (11.1 mg, 0,25 mnnl), 1IÚPT (4 2

mg, 0,	275 o	mol) a sloučeniny 75o	(74 mg, 0,2	’5 mm.. 1 ) v -visi:liěm
DMI·- (0	, 5 m 1	) o teplotě 0 '-’IJ se p	ři.lá EPEl (5c	mg, 0,275 umo 1 )
a pak	okamž	i l,e N-mothyImorfoi in	CJi a 1 , 00 1	a 0,025 mmo!).
Peakč11	f sine	s se několik h míchá	1 >ř i 0 ' Έ a pa	se ] H.mia 2 i o-
hře i o	na to	plotu místnosti a nic	11á p 2 ·.·.; noc .	- vakuu so od —
pař ί DME a	vzniklý -zbytek se no	.1,2-1 í mezi ELE	-. (10 ml)
a II?. 0	(10 m	1). Organická vrst·...	se promyje a;	aceným Ha'' ,2 j.
a s o 1 a	nkou,	vysusí nad Mg5ď. a	atrsl.í na s rn;	: v p r r < b ί’; L
který	se pr	očistí na sloupe.	e: !. ?, Π i r / Cř	•a i 2 > .
6,0) s	e 2 i o	í 32 až > 102 Medii/ 5	?C ] ? -1- 0,1 2	H i i-i 6 í i za vzni ku
skiov i	i.ělio	zbytku. Lyofilizací z	e směsi 4 ioxa	n /v od a s e z í s ká
40 mg	(20 2	) .sloučeniny 76 jat	toztarvě pevn	(; 22,5:/.
Top 1ot	a tán	í 104-108 °C; t«ln -	-1.6,4 ° (c=0.	2 , Medii) ; hmot-

l: :6 nosí.ιι í spektrum vysokého 691.4 1 88 '· 0.35 ppm .

rozlišení (ΡΛ1Ί): Cb c II:sr> Mg Cg =

Příklad 77

I

P ř ί Γ»r a v a I.5 - [ 12* . 25 ~ ( 25 ~ , 3 2 . it · R~ I '1 - N - Γ 3 - ί I 3 Γ 1' ( .1,1 - d i m o t! i y 1 e l.hoxy ) kar liony 11 am i nol -2-liyd roxy-4 - Ceny 1 bu l.y 1 I am i no I -2hyd roxy-1 - ( feny 1 methyl ) propy 11 -N² - (2-hydroxy-1 -oxo-3- feny 1 propy1)-L-valinami 8u (sloučenin.'! 77)

Ti hul ní sloučen i πει 77 (Cíl.i pevná sloučeniny 61. a kyseliny !,-f o: íy I m 6 ,·..· i ulán a logickým jako v případe konverze sl látka) se připraví ze 11 v 11 us I - ií i 'iu.iv ýin i os l.u i jo lučen iny 48 na sLoučeni nu 52.

Tep loln h.	:1n í 17	6-178 °l	š , í a. 1 p =	—49	, 5
Umel.nos tu	í spek	1. rum ΡΛ1	3 ionty-»-:	(M-·	II)
!\ 11 .a I ý z a p	I/N	fb> 9	NsaHafl? ·	.0,61.11? ti:
vypeč heno	66,75	% C, 7	,93 % II,	7.98	%
na 1 ozone	66	, 81	% C, 7 ,	,69 % II,	7,92	%

(1.:=0,16, Metli!). = 691.

1!, u

Příklad 78

Příprava L'S-£ 12~, 25~(25~, 32~ . iP.S* ] -H - £ 8 - ί 13 - í 1 ( 1., 1-dimel.b·. ί ethoxv ) karbony 1 ] am i n'o] -2-hydroxy-4 - f eny 1 lín ty 11 am i no] -2-hydroxy-1- ( feny 1 methyl ) propy 1.1 -M²-(2-hydroxy-1-oxo-3-feny 1 propy1)-L-va1 inamidu (sloučenina 78)

J

- II'.',

Ti	tulní sloučenina 78	<la ί 1 /1 1	'•evná	látka)	se připraví ze
s1 oučen	iny 61 a kyseliny B-	1eny 1 m	1 t/ciie	dvou	s Ι-	u priovým pOS tlil OHI
a na 1og i	ekýiti postupem ‘jako v	l’ř	í pa,	lč konverz	ο	sloučeniny 48 na
s 1 o učen i	inu 5 2 -
Teplo ta	tání 188-194 °C. ;	1 I)	-i	f.	\ li.' ~		7, Ροϊ.'ϋΙ).
lim i? tnos	tni spektrum FAB ; o;	f ' ‘ -i-	• k i	i i : ' 1=	61. '
Λna 1ýza	pro C39 Usu Μ-ΊΟ7 . .1 , 42	ÍČ? Π
vy počte	uo 65,38 2 C, 8,00 2	11,	7 ,:	12 2 N	•
na Lezeno 65.26 2 C. 7.04 2	II,	7,1	14 2 fl	-
Γří k1 ad	79
Př ípr	ava [S-riR~,2.S~C25~.	*3 P''	)11 ·	- !! - i' 3 -	í. 1. 3 -	i 1'	C 1 , 1 —, í i mo fl iv 1 -
o l.l ii!	xy)ka rbony11am i no1-2	-hy	1 1 1 ί 1:	O/-4-!	1 · 11 y 1	lo	l.y 1 lam i 110 1 -2-
-Iiy.,1 roxy - 1 - ( feny 1 mothy 1 ; > r	1;1 i	i i -1	č 3 :·	na f f	a '	ouy 1 kar! rmy 1 ) -
	-L-va 1 i r- ί i	d 1!	C s 1 .	11 1 Či '11 í	na 7	9)

Titulní sloučenina 79 se připraví z seliny 2-nafLeové dvoustupňovým postupem s 1 oučen i ny ana1 eg i ckýn

0a k'/ j a k o v případě konverze sloučeniny 48 na slnučeniiiu ’.i> Tep I o I .a Ló η í 1.92-196 °C.. [ «1 o ⁼ -12.6 (ι ;=0,1 ! > ,

Ana lýz.a ι ίό C-ii Kf>2 N-1Č6 · 0,6II?l.l^: vypočteno 69,69 2 C, 7.30 2 I!, 7,92 2 II, nalezeno 69,64 2 C, 7,39 2 II, 7,87 2 N.

Příklad 30

Příprava [.9-11/2^,2.9^(2.9^,3/991 I-N-IL3-Í [8-í [ (.1 , I otlioxy )karbony 1] amino] -2-hydroxy-4-íony I buky ! .1

-hydroxy-1 - ( Ceny 1 methyl ) propy 1 I -fi^?· - (2-eb i no I i ny I - L-va 1 i nam i d u (sloučenina 80)

Mol.H! ) .

-d i methy]am i uol-2ka rl iony ! ) -

Titulní sloučenina 80 se připraví z.e sloueeii sel iny ehi na 1dové dvoustupňovým pustiipem analogii; v případě konverze sloučeniny 48 na sloučeninu 3> Teplo tci l.ání 192-194 °C, I. «lo = -1.4,3 '·“ (e=0,24, Analýza pro 6'ao Hs i Ns 0r> - 0,6411? I.P vypočteno 67,78 2 C. 7,43 2 II, 9,87 2 N, nalezeno 67,98 2 C, 7,36 2 11, 9,62 2 ’!.

Příklad 81.

Příprava hydroeh1oridu [2/2-9219(229,829),3.(911 1 b i s(3 -nn i no-4-f ony 1-2-bu ta no 111) (s 1 ouceni i i ny 61 a ky kým 'jak i.i

MeOil) , 1‘ - i mi ηοίι 81) ^J)

- 1!!'J Ph — Ph

H₂N γ N γ N.H₂

HO ^H OH

Titulní sloučenina 81 se připraví jako ze slniičniiny 5 analogickým pos tni >i -m jaku v sloučeniny 32. Rf = 0,07 GleÚlf = Nlt-iOI! = Cíly C ! y tr i ί lyilroe111 o r i d př ί i >ado sy 111 óxy J 5 --1.5:34,5 ) .

Příklad 82 p ř ί i u.’a v či Γ ! 1 , 2R** C 25 ^w , 3 zv*' ) i ; .. i a z y - 1 2 a'..

-4-feuy 1 -3-1 í [ Π - f ony line ti icxy ) ka i ! a .ny ! .1 -i.-va íy i i . ai i nol duty . · am i ni t! - I. - ( í eny line thy 1 ) propy 11 -Ν^;· -1 C I ony I methoxy ) ka rbony I I -I..-va 1 i nam i.i.ki Cs I onči ui i. n.u 82)

Titulní sloučenina 82 se prioij a 1 ι 'neon i ny nič.

Cbx.-l.-va I i m.i analogickým postupem iako v případe.· syntézy s 1 ci uč on i u y 7 ti f .

Te p l o La I .a ní 216-219 °L , í a 3 r>^ - ’ ~ ~ :··..· c — v , i . Hmotnostní spektrum CFAR)^: 810 CITHI).

Anal ýza pro Cu6 IÍ59 Nstte ^: vypočteno 63,21 2 C, 7,34 ^;s a. ·’ . '->

nalezeno 67,88 % C, 7,50 % H, ..:,64 2 Ί .

1.90

Příklad ,99

Příprava í R’-(AR , .S⁵*) J-Ν . N' -f i ut im,>b i sí 2-hy»lroxy-1 methy l )-3,1-propandiyl] bisbeiizeitacetaiii idu (s lení.·.

- ( íTi ly I jiiiiia 03)

T i tri 1 ríR s 1 mlčeni na 03 se ;»ř i pr. v í zt: s lo; i i sel iny fenylmLéčné analogickým postupem jako v pří; zy sloučeniny 75Γ.

Teplot.a tání Crozkl.) 21.6-22.1 °C. Ι6Ηι>^?·> = »-11.4

DM SCO . MS (CX/NIte): 500 (M + 1I).

Analýza pro lyir> lín 1 N3 Ca - 0,3I!?.Cl^: vypeč Leno 73,90 % c, 7,1.7 II, 7,10 % M.

nalezeno 73,00 % C, 7.03 % II. 7.20 % M.

Příklad 04

->a,.io syni..

(c-Q,22 .

Příprava Cumarátu (2=3) Γ5Η. 1/R . ?J.;~<2.9~ . 3fR) 1-H-1 1 -[ 1 (1 , 1.-,1 imethylekhoxy)karbony 1lam i m >1 -2-hydroxybu by 1 I am i 1101 -2-hydroxy-l- ( Ceny 1 me thy 1 ) propy 1 ) -I„-v

-f eny1a 1anam i du

4- í. i ‘tiy I alyll-L-

>

Eozl.ok sloučeniny 62 (150 i;i	> ϊ,	0,3	05 mmol) ve 2 ml HOAc
se 1 li při teplotě místnosti mír	h á	n; 11	209 Pd(UlD?/C (50 mg)
ve vodíkové atmosféře (v balonu)	. E	al.;·	1 yzá tor	se od í i 11. i n j e
přes filtr z nylonu 66 0,45 um a	r; i	I la	át se z	ahusl.í do sucha.
Zbytek so rozpustí v 5 ml MolJll a	př	i 11 á	se kys	1?] i n<^ f um a rov. 1
(40 mg, 0,0.70 mmol) jako roztok	v horkém líi.1.111	. MelJII so odpaří
ve vakuu a zbylá HUAc se azeotrop i c	ky	( nldes 1. i	1 u je s iiep taném .
Pevná látka, získaná sušením ve	vys	ikií	m vakuu	po dolili nčkoli-
ka li, se rozpustí v ~ 2 ml Mefill	a z	a r	ych1ého	111 ícháni se při-
dá po kapkách EL?.0 1·.·!). Zf	ska	: á	suspenz	0 se přof i ί tru je
a suší 40 li při 60 °l.: vysoko!:		aku	a re· '..·.	; (90 2
sloučeniny 04 jako bí’4. :i prášku
Teplota tání 125-106 c2, 1. «In =	-20		' (-č.	lá, 1-íeOll).
MS PA 13 ionty+: M+II = 690.
Analýza pro Lá o II55 Ní5 0<s . .1,5C<d luQ-u	. 0 .	1211	? d :
vypočteno 61,09 9 L, 7,16 9 11, 0	, 02		N,
nalezeno 61,91 9 L, 7,20 9 !í, 0	, 00	<9	N .
Příklad 05
P ř ί ρ rav; 1 Γ 9- ( 1 P9 . '2.9^ , 0,-9 ) ! - N2 - '	0-1	i < r	ony I met	hi ixy ) kar! ί my 1 1 -
am i no]-l-oxo-3-f eny1 pro: y i ) -H- f 0	- i. 1	>>	1(1.. 1 -d	imethylethoxy)-
ka rbony 1 i am i no] -2-hydr z :/--4 - í. eu	y 1 11 u E p	i · ;!;. 3 no	1 -2-hyi.lroxy - 3.-

-(Ceny 1mothy1)propy1]-L-va1 i 11 a m i > 111 (sloučenina B5b)

a) sloučenina 05a

ICbz

O

192

K intenzivně j:i í chanemu ruz. Lok 11 kysel Lny 3-am i no-3-f. ony 1 prop ionové (.1. ,0 g, 6,05 mmol) v 3,05 ml 2N NíiOII o teplotě 0 °C sc v pr.íUičlui 5 min střídavě přidává bor. zy 1 cli 1 orform i á t (1,0 ml, 6,70 mmol) a 2N Nalil! (3,1 ml, 6,2 mmol). Směs so míchá 30 min při 0 *'6 a 30 min př i , Lep l ol.č místnosti. Přidá se IN Natill (10 ml) a voda (50 ml) a ι·.·ι:<ιΙ·'.ι2 směs se promyje Et?.O (3 x 50 ml). Po okyselení vodné vrstvy na ph < 1 pomocí 6N IIC1 se provede extrakce Et?JJ. Etherová vrstva se promyje vodou a solankou, vysuší nad Mg.5l.ti a žalu.· tí na bílou pevnou látku, která se prekrystainje z EtOAc-Iiexanu .1. = 1 a poskytne 1.02 g (61 2) sloučeniny 85:

b) sloučenina 85b

Ti l.n I ní sloučenina 851» (bílá peviui látka) se pr i prav ; jako směs d i as l.oreomeru (na. uhlíku označeném hvězdičkou) sloučenin 61 a 85a dvoustupňovým postupom analogickým jako v případiě konverze sloučeniny 48 na sloučeninu 52. i II NMR (DMSO-d⁶; 70 °C)= 6 0,5?

Cd, J=7 liz., 1,511), 0,63 C

J=7	liz, 1,511),	0,69	Cd, J=7	liz, 1	,511), 0	,72 (d, J=7	liz ,
1,5	11), 1,25 (s	, 911),	2,56 (m	řy · ,	·-> gi-	(m, 2H), 3,·	13 ·'. o
211)	, 3,5? (m.	1.11), 3	,91 (m.	111), ·	1,04 (lil	, 21!) , 4.55	C brs
1H)	, Λ , 97 ( m ,	311), 6	,33 (brs	, 11!)	, 7,25	(m. 2011), 7	. 50 (
211)	, 7,56 Cd,	8,5 Hz	, 1H).

•Ό

1.93

Příklad 9(.

Příprava fumaráLu C2- 3) [9-MAP ^;C29~ , 39~)‘l -N--Ol-am i no

- 1 -oxo-3 - feny 1 propy 1 ) - N- C 3- [ f 3- I í ( 1. , 1 .-< I i me tliy I el.hoxy)karbony I 1 am i ι ιοί -2-hydroxy-4-feny 1 I h i l.y 1 I am i no] -2-l|yd iOxy-1 - ( f eny 1 ínothy 1 )propy 1 ] -L-va l i nám idii <s 1 o učen i na 36 )

Sloučenina 3bb se převode.· na /

pevná látka) analogickým pesLupen s I e. učen iny 94 .

titulní s 1 ončeii i nu 36 CL. iako v případe syntézy

Teplota tání 13

146 .i n =

MS ΡΛ9 ion ty-)-: Cl-f + II) = 690.

Λ na 1 ýza p ro O3 9 lig5 Mg De . 1,5 CgIlgOg - O , 92! Iv i.i vypočteno 61,93 2 C, 7,15 2 11, 1», '..'·^: 2 N , nalezeno 61,95 2 C, 7,21 2 11, 3,06 2 íf .

PříkI ad

Př í prava 1, 1 - d i me: thy let [ 19-[ 19~,29~<29~,39~)1 1 -[2-íp

-[[[ 1-[ L < feny 1 ino th.xy ) , ?uyij.

am i no] -4-feny 1 bu ty 1 j a7.1 i no.; í - < í .·

Cs1 onzoui na z-steru kyseliny oxy-3- i i 2-liydroxy-3:m 1 ez k i pz z · .y 1 j ka’'z- ·a 'motty 1)propy11nnl maz li·.)

a) sloučenina 37a

Sloučen i na 07a se připraví z kyše Líny 1 - am i noeyk lepen Lan karboxy love (ryk 1 o 1 oiíc inu) a na i og i ekým po stupem jako v případě syntézy sloučeniny 85a.

li) s 1 oučeu i na 07b

Titulní sloučenina 07b připiuví ze slmiroiiiii 54 a 07a analogickým postupem jako v případe syntézy s 1 < nu n i- i íy replol.a tání 70-73 °C, E «.1 r> = + 9 ÍS RE! (M + llf--· 609.

Inalýza pro t/gi lig? Ng07 - θ . 6bll?l.l 0:=0,2, Hulili).

vypočtenu 66,07 °o ί a 1 eze i1 o 6 6,0 2 °o

7.67 % II.

C. 7.50 ít fl. 0.05

Příklad 8!

Příprava fenyImethyles toru kyseliny E16-E Iřf-E lí<~,2S~<2.S~,3ft~)3 3 3 -2,2-d i metliy 1 -1-[ [ Ε3-Γ[3-E E(1.1- d i m e 11 íy 1 e I. h ox y)ka rbony i 1am i no1 -2-! i y d r ox y - 4 - f e n y 11 :> u ty 11 am i n o 3

-2-hydroxy-l-CfenyImethy 1 ) pro pyl 1 am i riol karbony 13 propy 1 3 karbamové (sloučenina 8!!b) •'Ί

a)

I ni i či? π i na

Sloučenina 03a se připraví postupem jako v případe syntézy

z. k- ί .o ιι :. lem? ί π 11 s 1 i?učeu i ny .33a ma ( op i rkýni

Titulní sloučenina 33b se

11' a v í ze sloučenin 5 4 a 33a analogickým postupem -jako v případě 55 (použi je se pouze PHP spobi s 1 ekviv?i y n Lezy o 11 či? 11 i 11y

H-methylmorfo I inu) Tepl ota l.án í 144 -147 ‘41, = { | a. ] 3 i; = — í >2 ,7 ( c =0,15 , Μ i ‘1111)1MS (FA3/SI.MS): 691 (M+li).

Analýza pro C39 II54M4 - 0,1311? 3 vypočteno 67,53 % 3, 7,36 ' 1, 3,e3 nalezeno 67,32 % C, 7.76 . 3,3··;

Helii! ?

Příklad -39

Př i p rava Γ 5- L1R** . 25** ( 25* ethoxy)karbony 1lamino] 5 ) 41 - Μ- 1 3- 1' 1 - ( 1' ( 1. , 1 -íl i methy l hydroxy-4-fenyIbuty1 lamino]-2- VJř. -hydroxy -1- ( feny lmethy 1 ) propy 1 I - N·· - Γ (feny 1 me Uioxy) kari κ my l 1 --L-lysinám i cln (sloučenina 89b) či) sloučenina 09a

Sloučenina 89a se připrč.iví z rr-N-iJbx-L-lys i nu či krimethylsil y1ethyleh1orformi atu analogickým pos ku;-om jako v případe syntézy sloučeniny G5či.

) sIon če n i n a 89b

Titulní sloučenina 89b (bílči pevná latka) se připraví ze sloučenin 48 a 89a dvoustupňovým pos Lupem analogickým jako v případě syntézy sloučeniny 52 (s použitím 6 ekvivaletiLu n-BuzNL)·’ )

- 197 Teplota Uuí 129-131 ^,;’C, (di) = -19.-1 ''' Cc=0,35. Holili). MS ΡΛΡ ionty-*-; (M+II) = 706.

Analýza pro C? 9 lip; 5 Mň Ú7 - 1.4 911? 0^: vypočteno 63.93 2 C. 7.93 2 11. 9,96 2 H, nalezeno 64,01 2 C, 7,63 2 lí, 9,43 2 N.

Příklad 90

Příprava trihydroch1ořidu [.5 lí

-hyd roxy -1- ( tony lmethy 1 ) - 3,1 - ; n u nud i y C s 1 o uč n i na 90 )

- Μ , i. - Γ i ni i not· i s I. 2j j I i : i L-val i π ani i d 11)

Titulní sloučenina 90 s louickým postupem jako v při = 0,29 (MoCiP Nilu Cil - Clí? 6 3 20

Příklad 91

Př í pí rava [.9-( 1R* , 2S^ ) 1 - Η , M mol.hy 1 ) -3,1-propand iylllbi kar liony 1]-L-feny1 a i any i i praví :<z sloučeniny ‘'Λ au? syntézy :: i 0ι1 či ·ι i i i ly 72. p_r ) .

- .ethy 1 oidam-y '

1.9::

Titulní sloučenina 91 se připraví ze sloučen iny 90 a Boc-L-(.eny 1 a lan i nu analogickým postupem jako v případe syn tézy sloučeniny 75f . Rr. = 0,31 <MeOíl ΜΙΜΟΙ!: C!I;> C1 ?. lOdčiiO). MS <PAB); 1036 <M+1I).

Příklad 92

Příprava l.r i hydrochloridu l< líť , Z'79 l-N.M'-I. i m i nol > i s I 2-Ir/d roxy-1- < feny lmethy 1 ) -3,1 -proparid i y 11 h i s Γ N² - < L- í ořu/ I alanyl)-L-va1 inamiduI <s 1 ntičon i na 92)

S I oi íčen i na 9.1. < 81 mg , 78,2 j mi o I ) se m i < kou 11121 <1 ml 2.09M roztoku) 30 min při 0 °!. tě místnosti. Odstraní se těkavý podíl a ztp z Et?.O a suší přes noc za vysokého vakua. Vi se rozpustí v MeQIl a vysráží Et-^O, nacez se a EtOAc a poskytne 62 mg <06 %) světle orán: né látky.

há .·; met ha n a I i ca 2 h při teplo tek se odpaří níklá pevná látk tri turuje s Et?O evě zbarvené pev

Teplota tání (rozkl.) 100-1C7 °0 lezlo²⁵ = -16.5 ·'·’ <c=0,l2,

MetllI); MS (BAB); 336 <M+!I). Analýza pro Iťm Hr> n CI3 M7O6 - 2,5311?. U^:

99 vypočteno 58,18 Z C. 7,43 Z 11, 9.88 Z M, nalezeno 58.20 Z C, 7,33 Z II, 9,81 Z N.

Příklad 93 rr

Příprava Γ5-[ 1R~ , 25 (2.5 , 3R ) 1 I - Μ- í 3-[ ( 8-í !' < 1. , l.-d imetli karbony 1 lamino] -2-hyclroxy-4-feny I bul.y 1 lam i no] -2-liydio - (tony 1 mctliy 1 ) propy 1 ] -M² - [ ( 1.II — Iiciiz i m i ilazo 1 -2-y 1 mctlio:

karbony 1 ]-L-va1 inamidu (sloučenina 93f) i i? ti :oxy ) y - i. a) sloučenina 93a í'x

Srnče; 3,24 g <0,30 mmol) mmol) kysel iny glykolovč ve k ret luxu. Vzniklý roztok se a alkalizuje (pil = 3) pomocí chladí na ledové lázni, pevný chladnou vodou, prekrystahi je Z) sloučeniny 93a -jako světle o - i o; <y ! οι ni i a m i i i 11 a 8 , A: g C4 0 ml 411 lib! so zahřívá 4 5 mí ochladí na teplotu iiusfitosti Nlk-,O!I. Vzniklá suspenze se o i -od í 1 se o· i f i 1 ! .r u ; e vody·a pesky!.ne 2 klíči Ιό i ’ονιιό 1 či tky .

p remy ; i '0 g <5;

b) sloučenina 93b

K roztoku 500 mg (3,37 mmol) se přidá 857 mg (3,37 mmol) MaptTl·: teta 80 5) benzy 1 ch 1 ormethy 1 etheru loučen i ny 93a v 5 ml Pílí' i 0 , i 11 m 1 ί Ίo m o 1 , i s Směs se míchá 1 h při 0

- 200 '’ΊΊ a 2-1 Ιι při Lep 1 ο to místnosti . 2.1:12-:: se rozděl í mez i El.l ΙΛι:

a It?0 a spojený organický extrakt se vysuší nad HaaSO-i, přefiltruje a zahustí ve vakuu na 945 mg siirnvúlin materiálm. Rycli Ion ehroiiia tograf i. í na silikagelu <25-100% EtOZic-hexan , pak 5% Ofla OII-EtOAc) se získá 339 mg <39 %) sloučeniny 935.

c) sloučenina 93c

I

	K rez i	.oku 260 mg <1,01 ímnol)	s 1 t.n ič
Čila 6 1	n a	1 ,	5 ml pyridinu o teplotí	• 0 ť,C
< 1,06	1111111'	.1 )	1 r · — i a i trofeny 1 cli lorlt irm i	á 1. u v
se m í	cliá	1.	h při. 0 °C a 3 li pri t,	• 11 1 ι 11, ě
ml EL	OAc	: i	promyje 1M Matli! <3	5 mi).
a s o 1	a n kt	a 11	<25 ml). Organická vrsl	,va se
přef i	1 tru j i.	.· a zahustí ve vakuu na	356 m>

n i ny 93i> ve 3 ml se přidá 21.4 mg 1,5 ml I JI !>» 6 1 a . Směs místnosti, zředí 100 ! !·.·' O < 2 25 m 1 ) v y s učí ii.n 1 11' ;5!J- i , s 1 i ničen i ny 53c .

d) sl řinčení na 93d

K roztoku 105 mg <0.093 NalJlI se při dél roztok. 337 mg <0, ml dioxann a 0,2 ml EL3N. Směs místnosti a rozdělí se mezi ti.¹

i. - sa i i nu v 0,5 a i 1 , 5 3 umel) sloučeniny 95c ve míchá 15 li při teplotě a i i?. I I. Vodná vrstva se okysel í na pil 4. pomocí 5% K!15U-i a extraliu je pomocí LLUAc <2

1 m I ) . Spojený organický extrakt o; vysuší nad N;pGíl.i, přefiltruje a odpaří ve vakuu na 0,79 g surové kyseliny. Rychlou chromatografií na silikagelu s elucí 504 EtOAc-hexanem a pak 104' MeOlI-CIIC 13 se získá 1.5.1. mg (41 4) sloučeniny 93d. , t

e) sloučenina' 93e

H O

K roztoku 242 mg (0,508 mmol) sloučeniny 938 ve 3 ml MefHI se přidá roztok IIC1 (0,74. mmol) v 5 ml Mel.lll a 200 mg Pd(Clll)?. Směs se míchá 4 h ve vodíkové atmosféře (balon), načež se přidá dalších 0,1. nl 1N IICl a 50 mg Rd ·. Si I )? . Směs se míchá dalších 2,5 h ve vodíkové atmi;s ívře a pak se preí i 1 'a.'li je a odpaří ve vakuu. Novým vakuovým odpařen ím z L.'!IC 13 /El.?,ύ se získá 326 mg surové sloučeniny 93e jako sol i s IICl .

f ) 1 i. 111 č 1-' r 1 i π a 9 3 f

C se přidá 228 mg (0,488 mmol) sloučeniny 54, mmol) IIOBT, 110 j.iL. N-metuy 1 noří o I i nu a 1.04 my EDC. Směs se míchá 18 h při teplotě místnosti.

K roztoku 270 mg B 0.488 mmol, číší .-ta. cca oú 4, kontaminace rozpouštědlem) sloučeniny 93e ve 3 ml suchého DMI? o teplotě 0 mg (0,73 (0,54 mmol)

202 z řet.l í 1.00 ml ELOAc a promyje nasycei lým NalHll.I.; , li;.». I.1 a ra.il aukční. Organická vrstva se vysuší nad Na^SHi, před i 1 tru jo či odpaří vo vakuu na 0,41 g surového · ma l.or iá 1 u . Rychlou ehror tograíií na silikagelu (5% U11;í 911/! .'lil..' I :í , pak 'j-ZJ/í

CII3 Oll/CIitllj s 0.5 % NlkCNI) a vy srážením z horkého , MeOIl 1 r o; í EtzO so získá 150 mg titulní sloučeniny '03 C . Teplota tán. 161-165 °C, hmotnostní spekl.rui!i 717 (M + II)'¹ .

Příklad 04

Příprava ί o n 1 m o l ·! iy i os t o i · 11 kysei ; i.y 116-ί I 16”í 16”, 2S”(2S”. 3 2^:) ! i i - I 2-! I 7 - ·' I 3 - i i 1 . l.-d i : n d hy i o i.hoxy )karbony 11 am i no.i - 2-1 iy 111 'oxy - 4 - í. ony 1 1 u 1:.y I. I am i no I -2-hyd roxy-1-( Γony 1methy1)propyI1am i no I-2-oxo-l-ieny1 othyI 1 karbamové (sloiičoiina 94)

Cbs

Titulní sloučenina 94 se připraví ze sloučeniny 54 1 Cbz-L-feriylglycinu analogický.·:! postupem jako při připraví ; loučen iny 55 (s použitím po u 'Tí!· spolu si,·

I - m o L hy1 moří ol inu) .

'op lo ta tání 203,5-205 °C, bc r - -16.2 <c = inalýza pro C-11 IIf>o N^Oy . 0,2411? í 1 •y počteno 63,36 % C, 7,11' % H, 7,8:1 Z !!, ia lezeno 68,93 % C, 7,13 Z 11, 7,71 Z M.

203

Příklad 95

Příprava r.5-í .1./r\2.S~(2S~,3A~:>l '1 -H-l 8-f I 3-1 1(1,1 -,lii»el,|.yl e tlioxy ) karbony 11 am inol -2-hydroxy-4 -Ceny 1 bu ty 1 1 am i uo 1 -2- liyd roxy-1 - (feny 1 methy 1 ) propy 1 '1 - !1^? - Γ Μ -1 C Γ ony 1 im; tlioxy ) karbony 11-L-alany1]-L-vali nam i <iu (sloučeni na 93)

Titulní sloučenina 93 so připr.-iyí ze s J oticou i. ny (»1 a Cbz-alariinu analogickým postupem jako v případě dvoustupňové konverze sloučeniny 48 na sloučeninu 32.

Příklad 96

Příprava fnmarátu [5-1 1 AD 23~ (25~ , 3A~ > 1 - N - l 3- 1T 3- Π ( 1. , 1 -d i methy le tlioxy ) karbony 1 lamí nol-2-hydroxy-4- Ceny 1 buty. 11 am i ne· 3

-2-hyd roxy -1. -(('enyl me tmy 1 ) p rn> · . í i - i i- -(t-abiny ! )-I.-val hi:

(slouči?!i i η a 9 f.)

sůl s kyselinou íumarovou

Sloučenina 95 se převede na sloučeninu 96 analogickým

- 204 postupem jako v případě syntéz?/ sloučen iny 84.

Teplota tání .1.60-174 °C. C«]»²² = -19 ° <c=0,l5, ClbOII). Hmotnostní spektrum vysokého rozlišení <1·'ΛΙ':>= C33 lis? NbOí, = 614,3900*': /^ = 1,6 ppm.

r

Příklad 97

Příprava [5-[1R^X, ZS^CP-S*, 35~) I 1 - II-[3-1 I 8-[ [ < 1., 1 -d 1 metliy 1 ethoxy5 karbony 1]ami no] -2-liydroxy-4-feny 1 buly 1 1 amino] -2- hydroxy-l - ( feny line ti ιν 1 ) propv 1 1 - '<·’ - Γ N-1 < feny 1 me Lhoxy ) karbony 11 -L-leucyl 1 -L-va ! i nam : Ί11 (slov: I··, dna 97;

Titulní sloučenina 97 se připraví ze a Cbz-L-leueiiiu analogickým postupem jako s1oučeniuy 61 v případě dvoitstur nové konverze sloučeniny 40 na sloučeninu '>2.

Příklad 98

Příprava lumarátu [ 5-[ 1 5~ , 25~ < 25~ , á/í’* > 1 1 - N - I 3 - I 12methy 1 e Lhoxy ) karbony 1 ] am i r.ol -2--tydroxy-4-feny I Luty

-hydroxy-1-(feny 1methyl)propy 1

Cs 1 ončoíi i na 98 )

- 209 Sl oučen iria postupem jako v

se převede na případe synt.

č e n i η 11 28 a na 1 o g i. o ·< ý iíon i ny ó Teplol.a tání 184-190 ^ňC, 8 p · = : :° (-.:6, 7!8iT'e

Hmotnostní spektrum vysokého rozlišení (178.9: Cg 6 II57 Hd Ug 696,4382·'·: A = 0,8 ppm.

Příklad 99

Příprava [.9-(1/9,25^)1 -18 18 - on i no 1,1 s! 2-1:/,10.,:-:/9 -( feny 111 e 1.1 iy 1 ) -8,1.-propand iy 11 1 8 1 s i N² - 1. 1 I C 1., 1 — d i mel.liy 1 otlioxy ) kar liony 11 am i nol acety 11 -L-va 1 i nam i, lni (.·.; 1 oučen i. na 99)

Titulní sloučenina 99 s.·? a Boc-glycinu analogickým posi s1oučen i ny 79 0.

NHSoc ·- n n y

;.->em jako v .44 yn Leo/

Teplol.a tání 212-219 °C, [«1p - -20,,2 Analýza pro Ca-a Hg 9 Ny 0i o - 0,7811? 9 ^:

0,1, AetHI) .

vypočteno 0,0,74 2 C, 8,17 2

1,27 2 N ,

209 nalezeno 90,81 % C, 8,08 % n, 1,1,20 Ť M.

Příklad .1.00

Příprava 15-[ 1R~ , 25~(25~ , 3 AR) 1 -Ν-í 2- 1 1' 3- 1 1(1,1 -,₍limefhy 1 ethoxy)karbony 1]ami no]-2-hydroxy-4-(ony!butyl lam i no!-2-hyd roxy-.l - ( fenylmethy 1 ) propy II- Ν- I ( feny ! me t hoxy ) ka rl h my 1.1 - L- threon i nam i«ř 11 (s 1 o učen i na 100 )

ΐ i l.u lu í 1 oi učen ina 1.00 (bílá ι >ι .·ν 11.1 latka; :n .· připraví zr. s 1 .o 11 ee 11 i i íy 54 a Cbz-L-throoii mu a: ia 1 ' '· i o ' k y m pfebipei: ·;,·η<ο v případě syntézy sloučeniny 55 (s použitím pouze DMI.·').

Teplota tání 150-155 °C, !. <r]p.

1.7 =0

Metli! )

MS

979 (M-HI).

/Analýza pro C37ligo NzjOb - 0,7511? f)^; vypočteno 94,20 % C, 7,50 II, 8,09 -1. N, nalezeno 94,25 % C, 7,34 % II, 8,04 % II.

Příklad 101

Příprava 15-Γ. lAR . 2.5 ( 29 ' . S.R ? -k e t hoxy)karbony 1]ani no]-2- i;ydroxy -hyd roxy-1 - ( feny Imethy 1 ) propy 1 1 - í ( l.II-benz i m i dazo 1 karbony 1)-L-va1 i nam i du l (st oučeni na 101b) •f eny 1

a) sloučenina 101a

207

Η

• Η₂Ο

Κ roztoku 0,500 g (3,37 mmol) sloučeniny 93a v 10 ml vroucí llyfl so přidá 10 kapek 3M Hal.HI. . Vzii i k 1 ý roztok se v príibělui přídavku (10 min) roztoku 0,3 g (5,05 mmol) KMnOu v 50 ml vody a pak ještě 30 min udržuje na 100 °C.Horká směs se přefiltruje přes celit, ochladí na teplotu ístnostl a okyselí IlOAc. Bílá sražen ca se Idelí pod i. sovou f j 1 trčí, překrys ta lu je z Ií? 0 ·· pr—kyí' · „· <34 p sloučen:

101a: t.t. 170-172 °C (-CO?.).

Titulní sloučenina .1.0 i. b se připraví z, · sluní uin 01 ;i IO.Ič.i dvoustupňovým postupem analogickým kd-:o v případe verze sloučeniny 48 na sloučeninu 52.

kom

Teplota t.ání 21.0-215 °ť, [ajrr·· ? ·?

Cll3 Clí

Mí

087 <M = !I)'^b.

Analýza pro C3?; II50 Nr,Cg ^: vypočteno 00,45 C, 7,34 2 a, nalezeno' 00,53 % C, 7,38 % n.

12,2.1 % N.

208 Př ík 1 <'ul 1.02

Příprava [5- Γ 12” , 25”(25” , 32” ) I I -N- 1 1 1 8- 1 I 8- I 1(1, 1 -cl i moLliy 1 c· Llioxy ) ka rliony 1 ] am i nol -2 -1 íy ι1 roxy -4-1 ony 1 I ni l.y I lam i no l -2-hydroxy-1-( feny linethy 1 )propyl Ί -N^? -f feny I mol.lioxy^karbony 1 I -L-prolinamidu (sloučenina 102)

Ti tulní sloučenina 1.02 (břl pevu.i lál.ku) • ř i p i:av ze sloučeniny 54 a Cbz-L-prol i nu ana11 ijiekým postupem jako v případč syntézy sloučenin’.' 55 (s poi i:< i I. í ni pouze I.)M1·'). Teplota Láni 142-146 °C, i rln = -81,7 *·' C 1.:=0,31., MoClil). MS: 675 (M-i-Ii).

Ana 1 ýxa pro C;jo lis o NaDy . 0,69 i 1? I.i vypočteno 66,42 % C, 7,53 % II., 8,15 % 11, nalezeno 66,29 % C, 7,41. '7 11, 8,:-:8 % -1.

Příklad 1.03

Příprava 15-1 12” , 25”(25” , 32”) .1 -íl^? - 1 3 - ( 1 ll-benzim idazol -2-y 1 ) -1-oxo-propy 11-8-13-113-11(1, .1 -d imothy lethoxy ) karbony 1 1 an i o:] -4 -f eny1butyl1am i no]-2-hydroxy-1-(fenylne-ryl)propy11 - L1 -valinamidu (sloučenina 10:

a) s1 o 11 cenina 103a

- 209 -

Η

Ν . y- CHjCH^OOH

Ν

láni o	s o- eny 1 end j am i nu ( 2,70 q ,	25 mino	1 ) a			o 1 i 11 y j	a 11 -
karové C	5,02 q, 4 2,5 mmol) se 8 li z;	111 ř í v á 1	k re	í:	lux	u ve 15	0 m
5N 1IC 1 .	Směs se ponechá stál, přes n<	ie pí'i	lepí	o	tč	m í s l.nos	C i ,
přeC i 1 ti'	π-jo a pak se pil upraví na 5	ροιιιιιι'.· í	5M	M	ačll	. Vodná
směs se	nasytí MaOAc a ponechá přes	nor: př	i 0	a	C.	Si i rový	p ΓΟ
11111< 1. se·	vysráží jako světlo hnědá pn	vná lá	l.ka	a	I ’ ř	ekrys l.a	1 o-
váním z	11:..0/51.01! C9:.l) poskytne 968	mc C?0	O J	-	1 ou	če ni 11 y
108a. V i	z Chemical flbstracts C-e 19E	26. .1 ( 6	J:.· .1. >	•	i u	lek. 52
1,179.93	3 ¢20.5.1959). -

b) s loučen i na 1031.)

Titulní sloučenina 103b so připraví ze a 103a dvoustupňovým postupoa analiiuickýn ; verze sloučeniny 48 na sloučeninu 92. Teplota tání 182-185 °C, [«];:? ² = -20 “ G.= Analýza pro Cio Ho 4 Ng 06 - 2,5 mol 5? o loučeni:; 61. o v případe kor.

vypočtena 63,22 2 nalezeno 63,06 2

7,00 % K, 11,06 2 ,

7,47 2 11, 10,90 2 N.

1.0

Příklad 104.

Příprava 1' IR*,25~(2.S~ , 3R~) 3 -N-1'3-1 Γ 3-[. ί ( 1 , 1 -d i me thy 1 e Linuxy ) karbony I 3 am i no.I - 2-hydroxy-4-f ony 1 luity 1 1 .ίιιι i no 1 -2-hydroxy-l- ( feny 1 me LI ly 1. ) propy 11 -Μ² - [ ( 111- i ndo 1 -2-y 1 mokli oxy ) kg rbouy 1 ] -Lt

-valinamidn (slcmřeiiina 10·-¹ ·)

a) sloučenina 104a

K míchanému roztoku 1,0 g <3,5 mmol)

2-f ormy 1 - 1 -fenyl su 1 f ony 1 indolu (5au 1 n i i	r a d.. o .	Í.íryi. Cl:.'.·/:/
42, 757	(1982)) ve 30 ml	t i .y 0 s e }·> ř ; - 7	3 ' Ό přidá	roz t.o k
t i Pila (1	,6 M v THE, 2,4 :	m 1 , U , '3 mm o : ) .	:'r;'s se pc	nechá ekřá
na teplo	tu místnosti a 3	0 min se míchá.	Reakce se	opa trn

přeruš í př ídavkem nasyceného 'íalllli ι.ι , '.'.ředí EkUAe a mícha 30 min. Organická vrstva se oděli í, vys->~í red Hu50-i a zalnštč ním poskytne 0,975 g (97 %í) s loučen i. ··/ leda.

b) sloučenina 104b

K roztoku sloučeniny 104a (0,97 g, 3 ,3 · umel) v 15 al 2-methoxyot.hanol u se přidá 3 ml 20¾ vodného kuli. Směs se zahřívá 3 h pod ref luxem, nechá se Uirat na !o u ot. u m í s l.nus.. . a rozdělí se mezi EtOAc a solanku. Organ icka vrstva se promy *>

•je so I atikou, vysuší nad síranem sodným a zahuštěním poskytnu surový lniědý olej, který se přec i s I, ί rychlou ι; 11 roní a to' l ra f i. í (s i l i. kage 1/hexan-LLOAc 5^:1 až 1 - i. ) či poskytni? 0,d5 g (91. %.') sloučeniny 104 b jako žlwté piívnc· látky.

I i

c ) sI oučon i na 104 c

l( míchanému roztoku L-vči 1 i iimetliy b?s terliyd rodí 1 or i dli (3,0 g, 17,9 mino]) v 10 ml suchého dioxanu se přidá trichlor rnethy 1 ch ί ηι-Γοπη i át (1,08 ml). Směs se ret luxu je 1,5 li, zahiis I, í a zbytek so mžikově přenes 1. i 1 π ji (teplota lázně 100 až

.125 ,:,C,	v či kun m	0,5 mm) a získá	se 1 ,	0 0	1,-va 1 inmeUiylester-
i soky .a n či	l.u. K	roztoku 0,55 g (	3,5 mm	ni)	I. - v a 1 i tuno thy 1 ex I.er-
i sokya mi	tu v 7	,5 ml suchého to	l lil.·! Π!	S o i '	ři 1 -ι ,·ρ 111 tě místnosti
p ř i d á d 11	liti] v	dioxanu (79 ml,	0,31.5	mmo	1) a 5 min se míchá.
k vznikl	é směs	i. se během 5 min	) i i i na	1 , 0	g pevného !·(?. UPOg
či pak s 1	o ii Cen i	na IQdb (0g děd g	, 3,15	mne	1>. 5měs se 9 h re-
Γ 1 iíxii je ,	zřed í	LtOAc a promyje	n.isyn	i :iiým	tíčtilL.'fl;j či pak solan-
kou. Org	nu i c k.á	fáze se vysuší	(Mg5l.Pi	) , z	alnisl.í .a surový pro-
dukt se	přec i s	tí rychlou chrom	či i .og ra	ť i í	(si 1 ikage!/hexan číž
Lt0Ac-he	x.an 1 '	9 až 1. - 4, stupňovitý g	-,,1 :	oni.). a poskytne 0,51
g (53 .¾)	S 1 01! Č	eni ny 1Od c j a ko	ž i. u té	• runo	v i té pevné látky.

d ) slon č e nin .a 10 4 d

LiO,

212 -

N· O H

K roztoku sloučeniny .1.04c (0,5 g, .1,64 mmol) v 7 ml din xauu so přidá 0,5414 vodný LiOll (3,05 ml, 1,64 mmol), míchá si 12 h při. teplotě místnosti, zahustí a zbytek so Okřát. spláchne toluonnm. Vzniklá téměř 1> ί 1 á I i Lhna siil (u,5 g) kyseliny so použilo Jako taková v dalším stupni.

o) sloučenina .1 34o

K	roztoku sloučeniny 104i	1 (0,	5 g , 0,5 5.	mmol) a	llflUT
(0,101	g , 0,66 mmo 1 ) v 1,5 m 1..	s i ic 1 i	6ho 1)111' so	1 ř i 0	C při'
EDC <0,	100 g. 0,56 mmol) a N-i	:io !. t''	; O 1 1 1 ' ί Ο 1 ! 1 1	ú 0 , 1 11 m	’ , 1,1
mmol.) a	vzniklá smis so ι·ιίι:ο·ή	1 !i	při 0 •'•C. :	smos i	;n p
•z 1 oučen	i n.a 54 (0,226 g, 0,5!. >	umo!	1 m ί ι · 1 i.á :; i	• 12 11 p	ř i (.i?i
I, o míst.	místi , zahustí a zbytel	< s i ·	iaizdi':l i im?:	o i EI.IiAc	a na:
couý Na	Udin . Organická vrstva	so p	i.-fímyjo sol.	: ι n k o 11, v	ys uš í
MgSCL-i,	zahustí a surový pro-ž.’	O. so	přec i s t í	’. ycli lou	chrom
Lograf i	í (s i 1 i kagel/CHCI3 - i- ’	i-líha	05 99=.1 -Oo	1 až 90:	10 = 1)
a pak s	o podrobí preparát	hík .C	(Vatou?- 5	o.-..' 11 o v.a	-! ‘ack
C13, 6	jití, 30 x 300 mm; o.		Oií-ř.aO - 05	. '.j ; 29 : v	oři a:

00:20 = 0,05; UV 254 nm). Požadovaní? frakci.· se oalkalizují nasyceným MallCth , zahustí a z! vtek so roždí·^-’ í nozi EtOAc/so lanka-nas. NallCCb 1^:'>- Organ i oká ·.-.o.o so vysusí nad MgSlJu , zahustí a vzniklá bílá pevná látka so I, r i tu ru 1 o zo

směs i hexan	-Et?0 a poskytne 0,181 g	(50 ů,') I.jI	.u J η í s 1 oučeu i ny
104e jako 1?	í1é povné 1átky.
[ <-íl i) = +3,0	0 (c=0,5, ClbC-lz), t-i.	11.5-120 °l
Umo trios til í	spektrum vysokého rez 1 i s<	•ní·· (11 + 11) 1	' 716,4010.
chyba 1,8	ppm (teorie: (M-HI)1' 716,	5023).

Příklad .1.05

Příprava 5-f 1 1Γ , 2S~ <25~ , 3Í<~ ) 1 -N-| 3-1 i '3-1' ί (1 , 1 -d í me thy 1 o l.lioxy ) karbony 1 1 am i no] -2-hydroxy-4-foir/ 1 b:i!..y ! 1 an i nol -2-liyd roxy-1- ( í; o i i y Imethy1) propy 11 -N^z - C 1 ’'-2 .: e i čazo 1 - 2-> n aci) 9 ) -1

Titulní sloučenina 1.05 se připraví ·.:>·. sloučeniny 61. a kysel i ny 2-bonz in i dazo 1 en hově Cťopeland a d. , J . a,··. (.hc-i:/.

7nr: . 4.7, 1.072 (1.943)) drenstepnovým postupem analogickým jako v případě konverze sloučeniny 48 na sloučeninu 52.

Teplota tání 177-182 °C, MS (ΓΛ8): 701 (M-t-ll).

Analýza pro ť? g II5?. Mg 06 · 0 , '2lt? l.l:

vypočteno 65,52 % C, 7,55 % Η, 11,7a 9 M, nalezeno 65,52 % C, 7,40 čí k, 11,6;: 9 H.

Příklad 1.06

Příprava 1 , 1-d i me thy 1 o tky 1 es tem kysel iny Γ. 15- C lf<~ , 25^(25^ , 3R~) ] 1 -3- í [3- [ í 3.3-.i imethy 1 -1 -οχο-2-( feny 1 me thoxy )buty 1 ] ami nol -2-hydroxy-4 - f eny 1 blity 11 am i nol -2-hydroxy21.4

-l-C í. ony 1 rieI..1 íy 1 ) propy 1.1 ka rbaiaoue (sloučenina 1 06e )

a) s1 oučon i na 106a

Ph

Ph'

OH

Roztok 1,13 p (10 mmol) 3,3-dimo	l.liyl -	2-liyd roxy-	1-1:	οι Lano
lu a 3,1 g tri feny lmetky k-čil oři du ve	23 ml	I lyri dinu	se	m í c 11 á
přes noc při teploto :os ·. i.. Reakc	;í srn	ěs ? odpa	ř í
k suchu a zbytek se 2' ct..j.iG a pr··.	,y je	.21 , co	1 1 f 1 Γ!	1 , _ , ,
nasyceným Nall2Ú3 a sola/ikcu. Po v/sus	oč C	/ 7Ρ«.ί-Ί a Sí?	ody
rozpouštědla získá olejovitý zbytek,	k terý	přeí is	t í	rych-
Ion ohromatoprafií na sloupci 400 ml	s i ] i k	apelu. Elucí	Slllěs í
5¾ ether-liexan se získá 3,0 p ¢3,5 mm	lil, v	ýteček 35	20	s 1 oc-
ceniny 106 a jako čirého bozbarvéhn o	1 e i i; ,	či.eiý při	s 1.	še !

krys ta 1izuje 1? ) s Ion č e n i n a 106 b

Ph

V^h

K roztoku	750 mp 2	ί, 1 mm o . ·. ) s 1 o uče	ii.:: y . . > a v 9 lil
suchého TUP se	při -ť'	' po pkácli ’ ř	cm / ml ík.': m
0,5M KN CÍTÍŠ)? v	toluc c	Gds ·?2 co · .	č.Zé. . -. čirý roz
se míchá 0,5 .h.	Reakční	s m ě s s e ohladí	iedem a po kapkác
přidá 309 pl (2	,6 mmo 1)	čisté h o bé n zy 1b	Omidu. V míchání
p o k r a č u j e j e 51 č	1 h p ř i	•nepleně m ísf.nos	: . i . Reakčn í směs

í s o I ri 11 k o π c?x tr3 h li j c· E L UA c. . Ex L i? 21 k Ly s c* ρ i. on y ji s o 1 <u1 ·? i · kou, vysuší CMgSOg) a odpaří :-;c vitého zbytku, který se přečistí sloupci 450 ml silikagelu. Elucí získá 830 mg ¢1.,95 mmol, výtěžek 1 j ez Ir a r v é 11 o o 1 e j e.

Ι.ΌΖ ρι j 11 ·.' I. íá 11 o za vzniku ulejorychlou ch mina togra f i í ua směsí 20¾ Ol? Cl?-hexan se 94 %) sloučeniny 106b jako

o) sloučenina 106c

HO'

O.

Roztok 0,3 g (1,0 mmol) s 1i mši.ή i ny 1 06b a 40 og kysel iuy p-koluousu1 Cenové ve 20 ml MetllI so míchá 3 li při teplotě ni í s I..HOS t i . Reakční směs se odpaří do sucha a zbytek se vm.-se na sloupec 400 ml silikagelu. Elucí směsí 20¾ Et? Ll-liexan a pak 30¾ Et?. 0-liexan se získá 233 mg (1,12 mmol, 63 O ?; loučen iuy 106c 'jako čirého bezbarvého oleje.

i.l) sloučenina 106d

HOOC,

O^Ph

K roztoku 5,3 g (16,3 mmol) pyrieiniumdicmromafm v 3 ml . DMF o teplotě místnosti se pe kapkách přidá rozměr .1,0 g <4,3 mmol) sloučeniny i?6; ve 3 ml '3'’- šramy m.C.e: re míchá přes noc, vlije do CO m : směs ;

Et?0. Extrakty se přefiltruj; přes :.. bují nasyceným MallCC? a Π?. 9- Spojena jednou E t? 0, okyselí 6N 11C1 a extrahuje E 1/-4.). Spojeny ex trak I. se promyje solankou, vysuší (MgbU-i ) a odpařením rozpouštědla • ěs co l i k-MgEÚ-i a oxkravudná frakce se promyje

2.1 r.

se získá 400 ing čirého bezbarvého oleje. Dosti lácí Ckugelrolir, 1.40 °C, 0.05 mm) se získá 410 mg <1,0 mmol, 30 9) rvlr.ni — čeriiny lOGi.l jako čirého bezbarvého oleje.

o) sloučenina 106e

χ směs 2 ^: i.L a? . mor,;

Titulní sloučenina 106e se připraví <..ko bi.i.á pevná íátka ze sloučenin 54 a 1060 analogickým postupem jako v případě syntézy sloučeniny 55 Cs použitím penzo DM!? a 2 ekvivalentu N-iíieL11y 1 mor f o linu) .

Teplota tání 114-117 °C, M5 (5--11) 6-13.

Arialýz.a pro Lá o 1153 N3 0r> vypočteno 70,45 9 C, 0,25 9 II, 6,49 9 ff , nalezeno 70,09 9 C, 0,27 9 li, 6,57 9 (!.

Příklad 107

Příprava feny 1 methy les toru kysel i uy 1 1.5-i 1/9, -I 1 3 - Γ Γ 3-[ E <1,1-dimethy i ekhoxy ikarboi-y 1

-hydroxy-4-f enyl bu ty 11 [ 911-19 z , re:.-9 - / 1 me i..'noxy -2-hydroxy-1 - (feny 1 methy 1) p ropy 1.1 kar ba mové C \

\ (25^ .3/9)1 1 i. zaj -2 tony 1 ' o: 2 zdrcen i na 1. - '·’ )

- 2.17 -

Sloučenina 45	se převe	í.l e ua	ti t u 1.11 í	s 1 oučeii i rui	1.07
I og i ckým i >os tupém	jako v př	í i iai iě	syn l.ěz.y	s1oueeni ny	39.
1 11 NMR CCD.iOD): S	.1,23 Cm,	911), 1	1,4 2. Cit.	lil), 2,59	Cm ,
2.91 Cm. lil), 3,07	Cm, lil),	3 , 1 3	Cm, í’D,	3,23 Cm,	1a).
3,44-3,03 Cm, 611) ,	4,27 Cm,	1 i i ) ,	4.52 Cm,	2·2’, 4,37	s. IU ,
7,05-7,47 Cm, 1911)	, 7,64 C m	, 211),	, 7,73 Cm	, 2!I).

Příklad 1.09 íříprava .1, l-dimcd hy letliy b.·.·; Ij ·ιίι kysml iny [ i e_ [· -j /·>« , 29 ^C 29 . 39~ )] 3 -f 3-L C 3 -au i i u:>-2- hy d roxy-4-fenyl bufy i -L C9U-í 1 u < n a ?n-9-y 1 methoxy ) ka rl umyl Iam i mil -2-hyd roxy -1. - C í eny mehfiy 1 ) propy 1 ] karbamovó Cs 1 oueen i na .1.09 )

Sloučenin.'» 107 se převede na l.ifu mčeninu 103 an v případě syntézy sb.aieeniny 61 Mefill). Sloučenina 103 se použije bez o g i. c k ý in ‘ postupem j a k o Cs použitím ELOU místo dalšího čištění při následující přípravě sloučeniny 1.09.

Pi-íklad 109

Příprava [ 5-Γ IR , 25(25 . 3R) 1 1 -dl-13-1 1.3-1' [ <1 . 1-d i methy I ethoxy ) ka rbonyl 1 am i no] -2-hyclroxy-4-f < -ny 1 l.»ii I.y 1 1 1 (911 - 1' 1 ιιογμι-y lineí.boxy ) karbony 1 ] am i no] -2-hydroxy-1 -(hmyl methy l )proi>y I 1 -N²-[(Ceny 1methoxy)karbonyl]-L-va 1 inamiih: (sloučenina 1.09)

Sloučenina 1.03 se kondenzuji:: postupem jako v připadl? přípravy sloučeninu .1.0 9 .

MS (ΕΛΠ): ).599 (11+11)^-1-.

s ťbz-val inei ; 1 ouči .'i! i uy 51.

ana 1 eg i t: kým π a titulu í

Příklad 1.1.0

Příprava mouchy droch 1 or i du 1.5- Γ 1. (8-am i i in-2-hy droxy-4 - Γ v ny i !, uu? tlu.ixy ) ka rliony 1 1 am i no 1 -2-hyd π i -M²-[(fenylmethoxy)karbony 1]-L-v

IR ,2. . '(2.5 ,3R)1 i - H - f 3il..y 1 )-. 1911-Γ 1 m irer-9-y 1:y - 1 - ( i i .· 11y I m e 1li y I ) p ropy J 1 i ! i i i r· i -. ί I u ( s 1 oučen ina 1 1.0 ^λ

219 -

	K Meflll (560 jtl) se při 0 'dJ přidá	; u ;	o fy lehl o ri d (: i 9,8
nl , 5	6,0 mmol, 10 ekv.) a pak sloučeni	11 a	109 (50 mg, 0,56
mm o 1 )	V i sklizní roztok se zředí 1 ml Metlll	a př i dát se da i s í
mnoz.s	tví mz.l.nkii acety 1 cli I or i du (:19,8	ul )	v Mefil! (2 ml). Pí
zaka 1	oná směs se ponechá ohřál, na l.epl	i il.ll	m ís fuos 1. i , m íeliá ' 1
4 li a	pak se opatrně zahřeje na 40 'ďj.	Po	1. li se ve vakuu ch
pa ř í	tč-kavý podíl a získá se 46 mg (99	4)	sloučeniny 1.1.0,
k to rá	se použije bez dalšího eisfcui .
Příkl	ad 11.1
P ř í p	rava 15-f1 R~ ,25~(25~,RR) ' :-5-12-	1,,/,1
-4-f e	nyl -8-1 1 Μ - Γ. (fenylmethoxy)karbony 1.	1 -t	-v.a 1 y l ! ani inu] tu i fy ; .
- f (911- 1 1 uoren-9-y lme tlioxy ) ka rl mi iy 1 1 am	i no	1 - 1. - ( feny 1 me f liy 1 ) -
P	ropy 1 1 -N2-F( feny line tlioxy )ka rbony 1	1 -1.	- as i >a i -ag i imm i 1111
	(s 1 oučen i na 11.1 i

ec haj í roa< a. v a! · učeuiuy 51 za v

Sloučenina 1.1.0 a Cbz - L - a s; >a r; > a ii: analogickým postupem jako při ;oro.iv ku titulní sloučeniny 111.

MS (FAPB 1047,5 (M+F)-.

Příklad 1.1.2

Př í p na vrt monohydroch lor i du

Rf.lR.

22.0

- ί 2-hy ,.Ι i.Oxy-3 - [ [ 2-hydroxy-4-1 ony I -3 - 1 i '1 - 1 C ί. i?ny 1 mohli! ixy ) kar bony 11 -1..- va 1 y 11 am i nol lni l.y 11 am i nol - 1. - C feny 1 mo 1.1 iy 1 ) propy 11- N² 1 (. Ceny 1 mo 1.11 oxy ) karbony .1 1 -L-aspa ra· i i i lam i < 1 n (.·.; 1 oučen i na 11.2 )

Sloučenina 1.1.1. se převode na ti tulní oučen i nu 1.12 ana-

1 Od i o kým	pí is l .i i pom j ako	v přip	a,Ič syn l.č-zy s 1	i mo :n i ny 42 . S 1 oii
čen i na 1	12 so izoluje	jako ky	d ι 'oo 11 1 í ir i d , k;	so při.* k rys ha -
111 j o z Μ i	dl11/Γ. t? 0 .
Top 1 o I.a	táni .1.98-200 °	C: lo;-,	- 9 1 ·' oo89	2 , ΛοΙΗί ) .
MS CLA 8)	-- 829 CM-i-11)-'-.
Analýza	Pro Car>Ilon Nr>Oy	. IIC1 - 2,	311? (9
vy poč l.ent	.i 99,93 8 c. 6	, / 2 ,.	? ‘i
na 1 ozone	60,26 8 C, 6	,96 8 3	. ::,99 8 H.

Příkia.l 1 13

P ř 1 prava (ony 1 me; thy 1 es hon: -13-113-11 Cl,1-di mott — hydroxy—4—Tt?ny 1 bu ty 1' propy 11 kar ba..

so í i ny !

i, boxy ) l-x lOUotu ^,7.0-9 25^,3/^)1 1 ani i no] -2 o - -/ j :o - thy 1 )a) sloučenina 113a

Sloučenina 1.1.3a se připraví -jímž so připravuje a Izoluje výš·.

ičhem redukčního postupu, iivelriiá sloučenina 44a.

b ) s I o η č e n i n a 1.13 b

Sloučen i na 1.1.3b se připraví kýrn postupem jak c ) s 1 o u č e 11 i •ii i ι y 1.13a , 111 a ] i ?m i i: -

113b a	161.1 (po 1 ekv . ') SO !	>O; ί rei ι í · re
em jako	v případ·? syntézy s	i oučen i ny
s 1 o li č e n i	ny 113c· Ctí la pevná	i 5, l.ka ) .
S 1.29	(S, Šil ) , 2,36 (díl, .	1=10,5, 14
.50 (m.	311). 2,91. (dd, J=3, ’	i, 13,5 liz

i ami· z . i , 1.11 )

1. I 1 ) ,

3,09 (..1.Ί, 3=3.9, 14 liz, lil), 3.60 (m. 211), 3,80 Cm, 111). 3.8f

Cm. III), 4,99 Cm, 211), 7,20 (in, 1511).

Příklad 114 t

»

Př ř prava 1 , 1 -d i ne tky 1 o:.1 ty I es I.or11 kysel i s ly Γ 15-f IR** , 2.5” (2.5” , 3ft”) 3 - f 3- [ (3 -am i nu-2- liýd rnxy-4 - f eny 1 1 >n l..y 1 ) am i nol -2-liydroxy-l- ( feny i mel.hy I ) i ·ι.·ι tpy 1 1 ku rbamovú (s 1 ouč·?-' i na 114)

Sloučenina .113 (bílá |?ěna) s poirži	C r? tím	pře . ., 1	vede na 1 a.; ; ‘: ký c.m	. i 1..!! ! i mi mumrn	1 i lili v p ř	.1.12 : u x
syn Lezy s 1 f ničen i ny	7 .
1 II MMP (131)3 LID): £ 1	, 29	< s ,	911), 2,54	1 C.l.l, 5 =2 0,5,	14 1!	z. 1.11)
2,63 (dd, 3=7,5, 12	I í Z ,	111)	, 2,71	i, 211), 2.8 5 (	dd, 3	=’.) . 5 ,
1.2,5 liz, UĎ. 2,91	( m ,	21!) ,	8,10 Cm,	211), 8.62 (m	, 811)	, V . »
Cm, 1.011).
Příklad 115
Př í prava [.5- Γ 1 A” ,	25” C		3A”)1-K-ť	a-ria-i Di.i-	dimet	liy 1-
e Lhoxy)karbony 1]	am ’ ·		-hma” mm-	-4 - '5 -, - ' ; ty I I	am i ne.	Ί - 2 -
-byd roxy-1-(f ony 1me	thy 1	.fen	i-mil - .m	C m?p . <	; kar.	: / z ΐ -

-L-va1 inamidu (sloučeiiina l:m) »!«- i twrwft^wiMiíAisu-í,

Aj

- 223 -

pos

Sloučen i na i lpěni jako v

114 a Cbz-va1 i n případe syntézy e podrobí 1 oneon iny reake i a u alog i o 35 ( jako rozpon tědlo pouze DMF) za vzniku sloučenin'/ 113.

Teplota tání	183-186 °C: ;	od	n =z	-88 ;	, 7 ''
MS CFAB): 077	CM-+-11)“1'.
Analýz.·! pro ti	jo ligy Hut)7 -0,1	· · ;	DG Z
vypočteno 00.	01 % c, 7,82	O/	11, i	1,10	% N
nalezeno 05,	95 % C, 7.72	%	li, :	:, 10	% N

MetUl ) .

rříklad 1.10 ťř í prava 1 , .1 - cl i methy ietliylCoiyl me tliy 1 es beru kyše 1 i ny r.S-CF^JÍ^)]-1 iminobis[2-hydroxy-l-Cí ony 1 ntcbliy 1 )-3,1- p ropami i y 11 biskarhanové Cs I ouceri i na 1.1 G )

Sloučeniny 27a a 113b (po logickým pcistupen jako v vzniku titulní sloučeniny ¹II HMR (Cl)?J)l))-- <S 1,34 Cs, 2,87’ Cm. 211), 3,09 Cm, 311)

C 911) , 3 , !

c4;v . ) se podrobí reakci a •lilii eíaia).

2,52 Cm. 4 8), 2,75 Cm, 28) 1 Cm, 111), 4,98 Cs, 211), 7,

Cm. 1511).

' i

Příklad 1.17

Příprava [5-[15~,25~C25~,35~)i 1 -Ii-[8-[ L 8-[ [ Cl, l.-d imel.hy 1 - - ethoxy ) karbony 1 lamino] -2-hyd roxy-4-feny 1 bu fy 1 1 am i no] -2- hydroxy - 1 - C feny 1 metliy 1 ) propy 1 1 -N- - I C í eny I meUioxy )ka rl «ony I I t

-L-va 1 i nam i G.u (sloučenina 117)

Sloučenina 116 se převede na f i tulii í sloučeninu 117 dvoustupňovým postupem, analogickým jako v případe syntézy sloučeniny 115 (odštěpení skupiny i.jix z. a aua¹ oni ekýeli piiilaínek jako v případe sloučeniny / a kendenz.: ό získaného pneduktu s Cbz-valinem analogicky .oko v p o. '··„· sloučeniny 3‘ [pouze 1)1-181).

T ep lota l.ání 170-175 ^OC: [«.1 ·)· = -31,3 * ’ (0=0,20, M cl lil).

MS ΡΛΡ. lonty 1= M+II. = 677.

Analýza pí	?o Cf>η IIn?. Ng0y .0,5 15· 3 -
vy počtone	66,33 2 C. 7,80 5	8,15 2 ;í
ii ci 1 lišeno	66,25 2 C, 7,6.1 2 H,	8, pí: 2 N

Příklad 118

Př f prava

C5~,R~)1-butanolu ) ka o i na 1

Sloučenina 3 se převede na i.i tul ní sloučeninu .11.:) (která si? použije bez dalšího čiší.ční jako k r i hyi I roch 1 oi · i d v následujícím příkladu) analogickým postupem jako v případě syntézy sloučeniny 32. Rf = 0,035 (MoťJlP NlI.-iOib CUClg 20--2:78).

Příklad 1.1.9

Příprava l.5-[IR,2R)3-Ν,M’ -1 i m i nebi s[2-hydroxy-1-(fenylmethyl )-3,1-propandiy11 1 b i s 1’ Μ² - I í eny 1 mr.-l.hoxy ) karbony I .1 -L-valinamidul C s I < ηιίή,·η i na 1.1.9)

Sloučenina 1.1.8 a Cbz-L-va L i n s kým pes tupém jako v případe syntéz/ sloučeninu 119.

Teplota tání (rozkl- )206-208 ' L 1 «

DM SCI).

MS (ΡΛ8): 810 CM+1I).

Analýza pro Car, ΙΪ59 NsOn . 1,08i!? 0 ^: vypočteno 66,62 2 C, 7,43 2 I!, 8.44 nalezeno 66,71 2 C, 7,33 2 II, 8.35 pod rol.ií reakc : i i.iiiČ«?n i uy 75 f.

<>s řj i ai 1 a 1 u'j i i,'11 a i . i 5 i: i :: i.

')

- 229 Příklad 120

Příprava Γ.5-Ε 1/R ,2S~C25~,3AR >1 I -N-l 8-1 I 8-ami 11< ,-2-hyd ro:-:'/ feny 1 bu ty 1 ] am i no] -2-hydroxy-l - ( f i my 1 moUiy 1 ) -propy 1 ] -H² -[( feny 1 mei.hoxy) karbony 1.1-L-va I imamidii (s loučen ina 120)

HCI-H

tr

Ph

OH

N'

H

H ^Νϊ°' o

,Ph

'3 ! cm č o n i n	a 52 se ) řc' ad o	n			í		minii 120
ži je ::o box. da	Ičího čištění v	II	át; 1 o	d i m	í (: í	in i Γ f	i adii ) an
giokým postupé	m jako v případ	o	syn t	ézy	1	OUCÚII	iuy 110.
1 II NMR CCDjOD)	: 3 0,52 Cd. J=	9,	9 Hz	, 3	il) ,	0 , ‘56	Cd, .T=9,
Pii) , 1,70 Cm,	III), 2,70 Cm, 1	II)	'*)	95	( m	1 R )	3,05 Cm,
3,17 Cm, 211),	3,57 Cd, J-'” , 2	i í Z	, 1 il	) ,	3 . /	7 77’	1H), 3,3
.111), 4,07 Cm,	111) , 4,23 : . i	11)	, 5 ,	11	(:: ,	9 G )	7,12-7,-·
1511) .
Příklad 121
Příprava 1.5-	[12^,25^(25^,32	*-)	; : -ii	' - f	( I ,	1 : π	( d. 1 iy 1 i d .! io
karbony 11	- H - 1' 2 - h y d r o x y - 3	-[	Γ2-Η	yi a	oxy	-/i-ri*	ny i -3-1. [ N
- Γ ( Γeny1me t	hoxy ) kar boc .y 11-	L-	. , , , I ·, i	1 la	m ; :	ni Lh'	y1 i am i no]

- ( f ony 1 me thy 1 ) propy 1 ] - L-as pa c; m i nam i d a ( s i o: tměn ina 121)

BocHfK^A

N ^H OH NH,

N’

H

Nr

OH

Sloučenina 120 se podři analogickým postupem jako v (pouze DMF, přídavek 2 ekv.

1) í n-akci s Doe-k-asparag i uem případě syntézy sloučeniny 55 fl-methy I moríol i nu ) za vzniku til η í s 1 o u č o n i ny 121.

Teplota tání .199-202 °C: í«lm = -:(:.1 ~ (c=0,2, Ael.lip . MS : FAB (M-»-ll)'^H 791.

Analýza pro Ca? Π5β Νδ 0g . 0,6.1II? l(): vypočteno 62,90 % C, 7.44 % II, .10,48 % M, nalezeno 69,04 % C. 7.93 % I), 10.34 % M.

Příklad 122

Příprava b is( 1-methy 1 etliy 1 osLeru kyseliny 12-(2^,5^)1- K í (feny line Lliy 1 ) im i no] bis [ 2-hyd roxy -1 - ( feny 1 methy 1)-3,1

-propand iy 1.1 biskarbamovč (s loučen lna 1 22)

I( roztoku sloučeniny 32 (16 mmol) i-Pr?MEt v 0,35 ml s .0 1 cr o 1 ) a 0,27 ; 1 i o teplotě 0 ^r’C

I přidá 0,78 ml <0,78 mmol) cec: ( ch ! ort or; : chs. Pccke/ní směs se míchá 72 h při teplotě čestnosti, načež se reakce přeruší nasyceným vodným .NalICOj .1 extrahují..· Γ. t?.(J. Organická vrstva se promyje solankou a vysuší (Ma? Sl Ti) . Soli se preí litru jí a ve vakuu se odpaří rozpouštědla na zbytek, který se přečistí na silikagelu (gradient hexanFtl.lAc 75:25 az 50:50)

a poskytne 1.00 mg sloučeni]	íy 122	C 1. í 1	/l [M-V/Il/l	1 áf ka
11I MMR (CDCI3): 5 1,11 Cd,	611), :	1 , 70	Clil),	1 .	17 Cd
2,50-2,59 Cm, 411), 2.70-2.i	’3 C m ,	411) ,	3,4 0	- 3 ,	51 Cm
3,60-3,53 Cm, 51!) , 4,69 Cm,	, 211),	4,76	-4,32	Cm	, 211)
Cm, 1.5II).

611) ,

211) ,

7.13-7.31

Příklad .123

Pří ρ nava 1> ί s ( 1 -methy 1 ethy 1 ) c - Γ in i nob i s [ 2-hydroxy-l - C f eny karbanoué O a aurou i steru kysel metliy 1 ) -3 , :

ny [A'-CR*,.S)] ropand iyl] l.i i s-

S1 oneen i na 122 se převůile na I.. i Ι,.ιι I η í logickým postupem jako v případe syntézy : Teplota tání 195-200 °C: kb = -13,2 ·'' (,· MS: ctfl) (M + II) 516.

Analýza pro libo lk-ιι Ma 0r> . 0 ,.6: ^!'?fi:

vypočteno 65,22 % C, 9,01 % H, 9,15 % Μ,

I oučen i nu 1.23 anaoučeniny 2.

0.09, MeOIl).

n a 1 e z o n o 6-1,00 %

7,33

7,30 O N.

Příklad 124

Příprava feny Imethy lesterz .. · i j ../ . ,5- [ 3 - Γ Γ 3 - [ [ (. 1. , 1-d i methy 1 r thoxy ) ,-:ai : >a

-liydroxy-4-fenylbutyl] ara ino] -2-liydroxy propy11 karbane í (sloučenin

05(25',: ..”)] 1 Iam ino]-2< fenyImethy1)ϊ

-ί

- 220 -

	Sloučeniny 27a a	44a (po 1.	ekv.) so	Ι'Όι 1 rub í roako j	ana-
1 og	ickým psotupém	jako	v případě	s y 11 tězy	sloučeniny 4b	< b í 1 ý
prá	šek) za vzniku	ti tuln í slouče	u i uy 124.
1 11	NMR (DMSO-d6)=	5 1.	30 ( s, 51!)	, 2.57 Cm	. 611), 2,80 Cd	1,
4=5	,5, 13,5, 111),	3,01	(d, 4 = 11	Hz, IN).	3,41. C η , 1 I ί ) ,	3,5 7
(m,	111), 3,60 <m.	.111) ,	3,70 Cr,	ΐίί), 4,73	Cm, ad, 4,::8	( ,
111)	, 4,38 Cd, 4=.i:	1 liz.	.111), 4,93	Cd. 4=13	Hz, 2Π), 6,40	Cd .
4=9	liz, III), 7,27	(m.	1.511) .

Příklad .1.25

Připravit [5-Γ 1R~ . 25 C 25 , 3/Γ ) l -M-L [3 - i I. Cl , 1-dimei.hy 1 ethoxy)karbouy1 ] amine] -2-hydroxy-4-f.i.aiy 1 bu l.y 1 i am i nol -2-hyd roxy-1 -Cl?eny .1 metby I ) propy ! I - Μ² I < f i my 1 me l-hexy ) karbony I

-L-valinamidu (sloučenina .125)

Sloučenina 3 2-1 se převede na titul uí sloučeninu 125 dvoustupňovým postupem analogickým Jako v případe syntézy sloučeniny 115 (odštěpení skupiny Cbx za analogických podmínek 'jako v případě sloučeniny 7 (Actill místo HeOl!) a koiiilenza ce vzniklého produktuu s Cbz-valinem analogicky jako v prípa

0 do sloučeniny 55 (pouze DMI:').

Teplota l.árií 1.75-180 °C· Idu — -26,0 M5 ΓΛ13 ionty-e M+II = 677.

Analýza pro Cs η II52 N<i07 - 0.9511? 0: vypočteno 65,77 9 C. 7,83 9 11, 8,07 9 naiozone 65,55 9 C, 7,59 2 3, 8,29 9 (c=0,15, MolJll).

Příklad 126

Příprava 1,1-d i me thy 1 ethy 1 > steru kyseliny E 15-E1/9,229(259 3/9)] ] -Et-9 E3-E <3,2 d i met: ty Dan

-hy, I roxy -4-feny1 bu ty 1 ] E ' 2. - C tr : ::u thy 1 s i 1; · 2. oxy i kr:

ami no] -2-hyr.lroxy-l-C feny 1 methy 1 ) pvoi / 1 .1 karbamove (sloučenina 126)

K roztoku sloučeniny 2 MolJll (upraveno na pH 6 porno

3,3 -d i me? thy 1 bu tyra 1 dehyd < 7 množství práškových mol kul při teploto místnosti přiřkl pi ! , 0,56 mmo ' , 1 , 1 ekv . ) a ma, 1 é dvou dávnách NaCHElib <· 15 mg,

0,77 mmol). Reakce se po 2 ií přeruší NalICUs a provede se extrakce CilyCl? . my je solankou, vysuší nad Mu.-JlJu , pře ší ve vakuu za vzniku 330 surového o ml nasycenólio roztoku .''pojený extrakt se proi I l.ruje, zahustí a vysuejo. Zbytek se přečistí cli roiaa l..ogra C i í na sloupci s i ] i kage I u 3 x 16 cm, duu jo CII2CI2 a pak CII2CI2 :MeO!I: MILOU 91,1,9:1..0,,1 a 97,8 : 2 0,2 a získá so 238 mg (69 %9 sloučeniny 126.

f,72 (M+II)'·, r '

Příklad 127

Příprava 1, l-dimel:.hy 3 o thy i es tem kyseliny [ 19- [ 1.6” , 29”(29” , 36” )31-(3-((39 (-3.3 -d line khy 1 bu ky 1 5 am i no.3 -2- hydroxy-4 - fenyl bu ty 13 am i no 3 -2 - ' y > ί roxy -1 - (ny 1 mo khy 1 ) proi >y 1 1 — karbamové (n ničenu ď

Sloučen i n.a	.1.26 se	převodu? 11
1 og i ckým poskupí:	•m jako	v případe
Teplota kání 89-	•91 °C:	(«3o =--· - a

MS báb (M+ll)o 528.

I. i kulili sloučen i nu 1.27 anay 11 l.tZ-y sloučeniny 21.

< 1 .*--() , 24 , d; di i ) .

Analýza pro C3 1 ILo N3 CL . 0,74II? vypeč heno 68,82 % C, 9,40 % 11 nalezeno 63,57 % C. 9,16 % H

7,77 % •Příklad 128

Příprava monoacetátu 1,1[ 19- [ 1.6” , 29” ( 29” , 36” > 3 3^;- í 3 ď [ 3

- [ ( 911- C 1 nořen -9-y linek hoxy ) karbo' :y ethy b..d.hy . i-steru kyseliny 1 i no-2-hydnoxy-4 -f eny1bu ky 131am i ne3-2-hyd noxy-1-(f eny1 (s1oučeni na 123)

- 2:.:2 Ph

H HO FMOC OH . CH₃CO₂H

Pozl	.ok 1,69 g <2,1	miiiol) sl	oučeiiíny 107 a	2,0 m i
1,4-c y k1o 11 exa di enu v 60	ml ELOU,	ol isali u 1 i c i 22.5	mg ka	La1yzá
Loni 10¾	Pd/C, se 3,5 h	míchá vc:	vod íkove a tmos	fóre.	Kabaly
zátor se	odfiltruje přes	c elit a	přidá se 0,5 m	1 HflAc	. Cd pa
roním do	sucha se získá	1,3 ; <p	rv řOk I ádaný vý	fežek	i co so

sloučeniny 120 jako bílé pevné i .-6..-.-/. MeOll-Cll?. Cl?. 1 MO 666 CM+ID.

Příklad 129

Příprava 1,1-d imoi.hy I ef hy I os toru kysel i. ny [19-[19^929^(29^.39^)1 1 -[3-1 Γ PO-C I :ii,ren-9-y 1 me l.lz-y > karbony 1.1 13- ( formy lam i no) -2-hyd rwy-1 - Ceny l bufy I I am i no I -2- hydroxy - .1- ( Ceny 1 mothy 1 ) propy 1 1 ka 11 minové (sloučenina 1 2.9 )

Ph

Ph

BOC ,CHO

H HO

FMOC OH

Smíšený anhydrit! kysel iny mravenčí a octové se připrav přídavkem 260 ul kyseliny nravr.eř’' éáb j.í I aa ·-·mhy._; :·; při .0 °C a zahříváním vzniklého rozfr.ku na 50 '· C po domu 2 Anhydridse rozpustí v 5 rul THE a ρ: ala se k suspenzi 1 ,6 o (předpokládaných 2,1 minol) sloučeniny 123 ve 20 ml 11!!·. trakční směs se míchá 30 min při 0 ~'t, pak 30 min při tepnib:

místnosti a pak se odpaří do sucha na surový produkt ve frc

233 bílé· pěny. Tato látka se přečistí rychlou cl i roma Log i ?a I.’ i í na sloupci 75 ml silikagelu. Elucí směsí 502 EtOAc-hexan a pak 1002 ELCiAc so získá 1,16 g (.1,67 mmol, výtěžek dvou stupni! 00 2) s loučen-iny 129 ve formo bílé pevní pony. Í.TLC: Rr=0,29, EI.OAcl. MS 694 CM+il).

Příklad 130

Příprava monoacetábu .1 , 1-d iinoLhy 1 obliy T ί. 15-1.1R~, 25^(2593/93 1 ^Ί - Γ- E C <914- ' I no--o karbony 1 1 [2-liydroxy-3- 2 -11 y d r ox y -1 - ( f ony 1 m o 11.

s toru kyše 1 i ny -4 y 1methoxy)7 4 i t.y 1 1 am i nu i '. : uiiěoii i na .1

CH,

CíkCCřH

K roztoku 735 mg (1,13 rmol) sloučeniny 129 v 10 ιιι I Tlít

o Lepí	o tě 0 r’l) so po kapk	á o 11 : i	dá 2.4	5 ml 2	krimii-	mu	l.liy 1 -
su 1 Γ i 11	η v THE. Jakmile př-	est.7. i·	pěně; .	, a. ur	i\-i se r	o a	ke 11 í
směs 1	ít na 50 °C, pak so	cca i ad	í u a 9	-4	p řebytoč	ný	1 η ra.
so liyd	rol yzu jo př i kapán ím	př!a:i	žně 1 0	ni :.u	.... a ι ίο 1 u .	1’	η sko:
cení reakce so přidá 0,5	ml IIOAc	a roz	tok so	xal i ř ř vá	6	li na
50 °C	za 15 čelom rozk1 a i1 u	ki a' i ox	11 aii i :i	-4 ·::.	. ok SO j;	o z	tom oi
paří k	suchu a zbytek so		í rych	lou oř	yaa Logr	af	i í na
sloupe	i 35 ml silikagelu	(4, -	1002 4	LOAc .	412 MeOIl	-E	tt!Λ ο-
a 202	MeOn-ELOAc). Po spo			ýr .	kcí se	př	ι. dá
0,5 η 1	IIOAc a odstraněním	0.44 o	?9,ědi a	o··.· ,	4;á 625	mg	CO , Ο-
m in o i ,	výtěžek 75 2) slouč	oniny :	0 0 ve	f o rmě	evné I? í	lé	ρο ny
Ta l .o 1	á t k a obsahuje po d 1 o	9! '44.	o ř i 4 i	i žně .	okvi va1	o· u	Ly
IIOAc .	[TU?: Kt=0,43, 102	MoOlf-OH	a 4 1?1	ms <:	' (19-!!).

- 334

Příklad .13.1

Příprava 4,1 - d i me 1, 11 y 11 ..· 1.11 y lest.oni kysel iuy [ 1.9-Γ 1R~, 2.9~(2S~, 3R~)3 3 - C 3 — f. C 3 -1' [Cl. l-.l J methy 1 ekliexy ) karbony I I am i nol -2-hydroxy-4- feny 1buky 1 I 1 ( 911 - ί ! i ir;n u ; 11 - 9 - y methoxy ) karbony 3 3 am i no 3 — 2—I íy «1 roxy-1 - Cf eny l methy I ) propy I methy1karbamovó Cs loučeni na 1.31.)

Ph

Ph

ECč •k

BOC u ·,

7-1 ί'Μ-,

K roztoku .1.60 mg (0,166 mmol, vztaženo na 3 okv. IlUAc) sloučeniny 1.30 a 137 mg (0,63 mmol) d i tore . bu ty I d i ka rboná tu v 1. ml DPI·' se při 0 °C po kapkách přidá 146 jíl EtjN. i'o 30 min se přidá dalších 65 mg di tore.buky]dikarbonáku a 7b ;fl Ptá N a v míchání se pokračuje ještě 30 min. Psakeni s-a.s se zředí EtOAc a -promyje vodou a so bankou, vysusi (bublin ) a od

< z p o u š t ě d 3 a s e z í s	ká zbytek.	který se přečistí
nmakografií ua si	oupeí 20 ml	s i l i kago111 (e ί i a :
zan, pak 50¾ EtOA	e/hexan) a	1 >i isky tne 1.29 mu
výtěžek 39 -ť) sl	oučen iuy 1’.-	l I j ako pevnil b i I é

ny. r.Tl.tb Pr=0,30, 50¾ EtOAc/hexanl . HP 730 CM-dl).

Příklad 132

Příprava 1,1

f. .y 1 es ke ru

3.3y letiasma karbony 31 am i rio.l -2-hydroxy-4-f eny 1 buty 1 ] am i no I -2-hy«lrc:-:y 1- ( f eny 1 me thy 1 ) propy 13 methy 1 ka rbamové ( s 1 oučen i na 1.32 )

S1 ο ι.ι čí e 11 i n a .131 se g i ekým posl.iipem jako v na rifu lni s I oučíen i nu převode aniiai.jpřípadě s y 111. i '·:< y s 11 j 11 č^; e n i 11 y 4 2 ( m ίs to

DM 1^? poi i žit Cl!?. C J ?. ) = -19,6 ° Cc:=0,6. MeCllí.

Analýza pro Cn 1 II<7 Ms 0r> . 0,33 i vypočteno 66,6 Z C, 8,52 2 nalezeno 66,00 Z C, 0,4? <.

MS CM-i-ID·' : 558, MV 0 '

Příklad 133

Příprava [5-íIR,25<25,3R)1 i-Μ-Γ3-Γt'3-fí(1 ,1-di methy 11 · Llioxy ) ka rl.iony 1 .1 am 2 · o i - 7.-! /ml i ·< i;-:y -4- í eny 11>uI.y I ! I '71 - f 1 iirj [.·(..!i - 9-y I methoxy ) karbony ’ ' a.u i n. > 1 -2 -byirez ,· -1 - ( ía i íy ba ' ': l-ropy 1. i -M-methy 1 -N² - [ (feny i met boxy ) kar Liony 1 i - L-va 1 i nam i uu (s 1 ouos/i i i ía 1 38 )

Ph

K roztoku 75 mg (0,087

MeOlI se	přidá roztok 6,2 1
Roztok s	z odpaří k suchu a z
e n 11 k o d	stranění stop llOAr .
ho vakua	a poskytne 63 mg hy
látky. T	a to látka se zředí 1
a přidá	se 44 mg (0,174 mol)

mmol 1	. A;· i i i i. r·	z 130 v 0,5 ml
(:		o;) -	e v l :·.! MoCz
		z.plu.	p z i z ; v k e m —
Zbyto!		p-ak s	us ' 2 li za vysol
d roe! i1	O Γ '	r, 11 v e	formě bílé pevni:
ml 12	7't C ; .	orli	1 8f, na 0 '7
Cbz-1	, - V 21	1 i nu a	49 mg (0,192

- 236

mino 1 )	BOP-01 ve formě pevných	lál	.ek a	4 6 jíl	(0,2.61 1:11:10	1 )
i - Pr?	MFt.	Roztok se míchá 4,5	h 1	• ř i 0	T] a	ppak so tive	le pří-
iiio na	16	ml sloupce silikagelu	(1	,· 1 nce	50¾ F.	l.ílAc /hexan	1 ί is ky I .-
ne 70	mg	(0,077 mmol, výtěžek	1 > 1 » 1 » 4 »	k.) 1.	i tulní	s 11.111Č1 ru i ny	133 ve
f ormě	b í i	é pěny). 1 TkC: Rr=0,2	7 ,	50¾ !	’ l.l l/\r:-|	hexan] , MS.	9.1 3

(M + II ) .

Příklad 134

Příprava [ 5-[ 1R~ , 2.S~ ( 25 , 3 R~ ) I 1 -N-L3-Í 1' 3 - C f. C .1 . 1-d i me thy1o thoxy ) karbony 11 am i no -2 - hyd roxy -1 - ( feny 1 me thy 1 ) ρ:

kar liony 1 ] - L-v a 1 biam ii.lii <2; i < π 10011 i na 134 )

-2-hydrox·;' --'i - í4.·' :y 1 bu l.y 1 ] am ,i py 1 1 ~?i-i:u.ó!r/ i -5' - Γ ( feny 1 mol·

Sloučenina 133 se provede 11a l.i l.til ní s ! 1 uičt ·ι i i 1111 144 (pevná b í i á pěna) analogickým postupem jako v případě syu! sloučeniny 42 (místo DMF poučil. ι,.ΊΙ? i.'I ? ) .

[«]_D = -33,6 ⁰ (c=0,32, MeOII), MS (11-41)-: f,gi.

Analýza pru í.'a 9 lina MaOy . 0,3611? 11^; vy peč lá.“ii o 67,.13 % C, 7,91 kí 11, 3, Cl·! z li, nalezeno 67,12 % C, 7,33 kC II, 3.09 Z ík

Příklad 135

Příprava ,.l ,·-1-d imethy 1 e thy les toru kyseliny [ 1.5- [ 1R^X , 25^(25^ , 3R”) ] 1 - [ 3 - Γ Γ. 3-1J 1 (1 , 1.í i methy letliy 1 )an i no 1 kci rbeny 1 ] m e thy 1 am i no] -2 - hyd roxy - 4-1 ony 1 lat l.y l I I. ( 911 - f 1110 rei 1 - 9 -y 1 me thoxy ) karbony 1 ] am i. no] -2-hydroxy-1-(fony Imethy 1 )propy 11

237 karbamové (sloučenina 135)

Roztok 1.1.0 mg slouč	en i ny	130 (0,13	niiuol ,
lili je látka 3 ekv. lIUAc)	a 14,5	ί pí (0,16	ninirj 1 )
isokyanátu ve 2 ml Cl!? Cl	s e i:	Achá 8 li	r i I.ú
Přidá se dalších 7 pil	' : . b u 1	/ : i soky	:..u
pokračuje 2,5 h. Roztr<	od.	·,' ! ' a,.'.	; A. < l ;' ·
bílé pěny, která se spoj	: pi	'odukfem i'·	yř ’o1jí

,:i ícliáu . se

130 mg) a pročistí rychlou chromá l.ograí i f na sloupci 20 ml šili kago 111 (eluc t 504 E tUAc /1i exa 1i s o z i s ka 1.1.0 mg (0,14 mmol výtěžek 88 4) I.i tulní sloučcminy 185 ve formě pevné bílé pěny). [TLC: Rj;=0,6G, 1004 EtCAcl. 14. 709 (14-+-11).

Příklad .1.36

Příprava 1. , i - d 4 f hy 1 e t!. ο·;ί.οι·ιι xys e .1 i ny [ 1.5- Γ .1./B, 25** CR.!' , 3/B) 1 Ί - 15 - Γ Íd3- Γ I I i , ⁴ -il i mel.hy I e Uiy i )am i no] karbony 1.1 methy 1 am ino] -2-ky noxy -4 - : ei vllmty 1 1 am i no.l -2.-1 ly o rez

-1- ζ f eny I me thy i ) propy 1.1 ka rbamcv e ( s 1 etice n i na 1.36 )

B· /\/

A,.

gh₃ h

Sloučenina 1.35 se převede na titulní' ·. ^: oučeri i nu -1'2'G (pevná bílá pěna) ana 1 eg i >. ým postupem jako v případě syate sloučeniny 42 (místo DMI použít tl 1? L-1? ) LTLC: κ,=0

Cil? Cl·?.-Meči!-MIl-iUll 'JO: 10=11

[«]|) = -15,2 °	Cc=0,27. Močil),	MS	557 (M + 1I)
Analýza pro Cj 1	Han MaČs - 0,20II?Č	(5	61 , 79)-
vypoč l.ciio 66,20	Z C, 0,71. % 11.	9,	e>7 Mí II .
n a 1ezen o 66,4 0	% C, 0,59 % 11,	9,	05 % II.

Příklad .1.37

Př í prava 1,1-d imePity 1 e f Iíy I1 ·.·? toru kyše 1 i. ny 115-11 of, 25 ~ (25^,3řf)l 1 -Ε3-Γ. I'3-Í I I <1 , l.-d i methy 1 ethy 1 )am I.Ii i oxoiani.liyl 1 an i nol -2-liyd z >:-:y-d - i ny kat/ ! i ar i so!-2 - ¹ m I

-1-( feny 1 methy 1 ) propy 11 ka am v·’· ' s ί ·. n :č. s: : na 3 37 ) i nol ί ixy

1 oučeu i ria 40 se převede na ti pevná ! átka) dvoustupňovým postupem pádě přípravy sloučeniny 50 (msti z i t fere . I ni Ly 1 i sof li i oky a má f ) . Teplota faul 8'.i-07 ''L (meknuti pr [y_£]_D = -1°C (e=0.40, Močil).

ii l ii í sluiičeii i mi 1.37 ana 1 o·.! i ekým jako v ι ιό . ! ni fy 1 i si ikyaná l.u

75-85 O.

( b í 11 i'· í j' r 111

Příklad 130

Příprava b i s ( 1. 1-d imethy 1 prop s i )es feru η''.·.;·..·.¹ i::y i.

- [ i m i riob i s C 2-hydroxy -1 - ( f eny 1 me Lhy 1 - p rop;·, ml i y karbamové (sloučenina 338b)

a) sloučeni na 130a

^Ph

NH

S1 o 11 čo 11 i ii a 1.3 3 a s o z. i s k a sloučeniny 32 s «1 i terč - ainy 1 cl 6 mínok jako v případe syn Lez; žil- i-Pn? HLI.) .

MS 662 (M-i-il).

11) slon č e nin a 13 3 1?

j a ke 1	1 í 1 či 1 ί ivu.i ! á Lka	ΙΊ ’čl ke í
'.či rl iouč'	i!.ér: zči či nčí b x j i cI	:ých pód-
’ ; t ' '	:n:v 131 (eis l.e I	ii 1.3 ti 1 ΌΙΙ-

NH ž NH OH I >

.CHn

Slončoniio 130a se převede na s! r mřen i nu 1331.. (bila et ná látka) analogickým postnpen jako při přípravě sloučeniny 2.

Teplota kání 161-163 °C: tel a — -i-1. , 4 .· >.<· a.

Analýza pro C32 Π49 N3Cr> - θ > žele ^: vypočteno 66,13 % t, 8 , e·,· n '·· ~ nalezeno 66,42 8, 3,/3 . a, ¹ . -

Příklad 139

Příprava la is (2,2-d imethy 1 propy 1 ) esteru kyše 1 Lny I '1.2- ( 1 A )1

- 29 0 - L i 1:1 i ii ob Ls t 2-hyd roxy -1- (feny ! metliy I ) -9 , .1. - i-roi minliy 1 ! ! ! > i — karbamové. (sloučen i na 1.39)

niny 32 s rieopen ty 1 ch lorf cr:·; i á tem (J - i'.lr·:. třen. 43, 1:79 (1.984)) a odstraněním chránících skupin analogickým dví ms l.upňouým postupem jako v případě syntézy sloučeniny .123.

Teplota tání 152-1.54. °C: [«]^2On = -12,5 ’·' (c==0,l. ClIgUll):

TI,C'- l\i=0,43 (sUikagel): rozpouštědlo CII;.> C ! ?-MofHI-Nlt-i i UI 90 - 0 : 1 .

Příklad 1.4 0 l ’ ř í prava 1,1-d imethy b !.i iy I i tei/u kyše 1 iny í 1.5- i 1 5 . 25 (25 , 3R)11 -[3-i i 3 - <5,5-d i methy 1 -2-oxo-3-, .xaze 1. i ri i ny 1 ) -2-hydroxy-4- f eny 1 i ui ty ί 1 am i i m 1 -2- hyd roxy - 1. - ( fοι iy 1 mel .liy 1 ) propy 1 1 ka rbaiimvi ' (s I eiιίή ·ιi i ila 1 40 f )

a) sloučenina ,140a

Ph

Boc-N^j^^ 8 '' Cbz

CHaCHaOyé'^{0 !S0C 0}>ςΟΟΗ₂ΟΗ₃

K roztoku Cbz-meziproduktii, vzniklého v prvním skupili

1 syntézy sloučeniny 40 (100 mg, 0,138 mmol) v suchém C ll? 81 y C .1 ml) o teploto 0 °C se přidá ethy I v i ny 1 ether (300 pí, 8,14 mmol) a pak py r i d i n i um-ρ- to 1 neusii 1 ('< »i cit (10,7 mg. 0,042 mmol) a reakční směs se míchá .18 h při teplotě místnosti. Reakční směr; se zředí EtOAc a promyje nasyceným ilalllilh . Spojené organické oxl.rakty se vysuší (MgSCti), i >ři C i 1 tru i í a zahustí ve vakuu na gumovitou bílou látku, která se přečistí chromategraí i í na silikagelu s elucí EttlAc (10-40%)/hexan na 1.05 mg sloučeniny 140a (výtěžek 88 %) ve í orrau bi : ••ho zbytku.

TLC (s i 1 i kage 1 /hexany E ¹ e 1. = 1.)- Rr=0.7.

la) s loučen i na 14Os

Sloučenina 140a se převede na s 11 ničí ni i nu 1.40b (bezbarvý olej) analogickým, postupen jako v případě syntézy sloučeniny 54. MS 782 (M-i-11).

c) sloučenina 1.40 c r h . p h z

,, o.

CKdé

K roztoku sloučeniny ml) v tlakové zkumavce se mmol) a zkumavka se zataví !?i (175 ze, 0,24 mol) v Fttlll (2 ta i s . 11 r< ί 11111 -m o:-: id (0 , Γ.Γ. ml, 7.17 a zahřívá 4 h při 110

242 °C a pak 8 1> Při 150 °C- Rozpoi iš Led 1 a se es I.raní ve vakuu a olejoví tý zbytek se přečistí chromá 1.opral i i na silikagelu s elucí ClbOh (1-102)/CHCI 3 na 130 mg sloučeniny 140c (výtěžek 71 2) ve formě bezbarvého giimov i tělu 1 zbytku.

MS 005 (M+h).

il) sloučenina .140 d

Ph

Boc- N

K

Ph

J.

O lec

CHaCHzO \

OCH2CH3 h roztoku sloučeniny 1.40c Chytl?. (875 jíl) o teplotě 0 C 1,54 mmo 1 ) /1 pak 202 C0C1? v ía se míchá 25 min při 0 °C. Reak.; směs se extrahuje EtOAc. organ: přefiltruje a zahustí ve vakuu l.čžek surového produktu cca 31 z! iy tku -

( 108	mg, 0 .	ti nimi	1)	V Slil	:ll	1 'lil
S e |	>ři dái py	r i 11 i ! 1	( 1	25 11 1	*
9 ueil	11 (lilii j	O 1 , 1 ,	JO	m) :	t	soés
0 SO	ukecáí	nasec	.:1..-18	ým	ι í;	Co? ,
cká	fáze co	v y su :'·	: í	(2m3!	!-T	) ,
u.a 9	!8 mg I 1	ničen i	i 11 y	1 4 0,	l	( v ý -
2) v	e lermě	:< 1 π ϊ <	'· 1 ! f i	| >ěl!l	:V	i l.l.'·)!

21=0,26.

TtC

(.·.; i 1 i kage ! /CIICI3 ^: Modli 9

o) sloučenina 140e ,p h

Boc- R }·( roztoku sloučeniny 140.1 ('.‘8 mg, 0,12 mmo! ) v 1 ,6 m. acetonu se přidá pyr i d i n i un-p-to ! hpiisii 1 Γ onaf (98 mg, 0,12

2.43 mmol) a žlutý roztok se 13 a zbytek se vyjme do EtOAc NaNCOs · Organické extrakty filtrují a zahustí k suchu inatografií na silikagelu s skytne 63 mg sloučeniny .14 li míchá. Odstraní se rozpon: <10 ml) a promyje nasyceným se vysuší (bozvody Na? í>0u ) ,

Surový produkt se· přečisti elucí CII3OII < 1-109)/UNCI:? a ř

(výtěžek 31 9) ve formě ž dl procli ro po1 utdli zbytku.

MS 686 <M + II).

f) sloučenina 140f

S 1 on či:.·η	i na 14Oe se 0	i. i l.u 1 11	í si.,	U ~ o 11 i 1II1
pevná látka)	převede analo	g : ckým	( OS til	or i ok
tézy sloučen	lny 21.
Teplotu tání	55-58 °C: !>]	Pj	96	C, : 0,2 ,
Analýza pro 1	Lá 0 N.? 0r, - 2,1	911? 0:
vypočteno 62	,00 9 C, 3,22	9 11, 7,	23 9	Čí x
nalezenn 62	,25 9 C, 7,63	9 11, 6.	98 9	t.

140Í <x iul.á 1 v případe

C11? ť 1 ?. ) ·

Příkla.i 141

Příprava |.S-tlR^x,2S^xiz.‘/ . 3-< -4-11-1 methy 1 ethoxy ) karbony i i r: tyt ' o -----: am inoi -2-hyd roxy-1-< f eny I eothy 1 geopy .1 kar bony 11 - L-val ii.aiai du <:;lom.

ro:

u?

:na 14 io)

a) slouč e π i n a 141a

244

Ph

.Ph

HX V N i i - I

HO FMOC OH H

CHO >HCl

S 1 oučen i na 129 se převed o na s I ouíh m i 1111 141a (z. Inl.a pov ná látka) analogickým postupem -jako v případě syntézy slunce n i n y 3 2.

li) s 1 oučen i na 141L>

PL.

CBz-Vat

tyv _H HO FMOC OH H

CHO

Sloučenina 1.41a se převodu na .·; I om ·,-n i mi ná látka) analogickým postupem ob, v i > -1 p; ,d · n i ny 91. (jako rozpouštědlo použil, i .'!l;d I :* ) Rr=o , 21 , 1.008 RtliAo .

11, (tí!.', p,-vc) sloučenina 141.C

Sloučenina 1.41 b so na s 1 netm . nn' tile vodo analogickým postupem jako v mzípado syn 120 .

TU':-- Rí.-0,42, CII?Cl2-MeOlI-HltiOH iOdOd.

5

d) sloučen i na 14 ld

CBz-Val

Sloučenina 141c so na sloučen i nu .1.4 Id (bílá pěna.; prc do analogickým postupem ja»-:o v případe syul.i·:/ sloncoipny e 5 sloučenin a 141e v e laj. .

CBz-Val

di

S1 Oi i či u í i 11 a 14 Id SO i i a ; i t 111 > i o i : 11 ? l i -a i »· Ca, . a ρι ·ιι.ι ) J¹1 ¹ analogickým postupem 'jako v případe synl.ozy sloučeniny

TEC= 8(:=0,38, Clí?.C1 2-MeOI 1 -NH-dHI 70/(-0,1 Cd. [«ln = -27,9 ⁰ <c=0,72, Médii?.

Analýza pro duo Usu Nudy;

vy poč l.eno 67,80 % C , 7 , 88 % 11 , 8,11 ·.· !' , nalezeno 67,51 7 C, 7,94 7 ř? ::,14 2 II.

Příklad 142

r. 15- 1' IR , 2.5 < 2.5 , 3R' ) j J

Př í pr ava 1,.:., 25’' V Zb' ' , karbony 1 1 am i no] -2-hydroxy-4-í 0:17.1 -1-Clony 1methy1?propy13 ka ra aa ( 1,1 1 i i ρ a í . y 1 et.l io:<y ?

. 111 .y i iam i nol -Z-motln c-p .· 1 '· Obou aa- a i 1: a 1 4 2. I )

a) s 1 οιioi ni i na 1.42a c .24 6

	Roztok 800 mg (.1,14 mmol?	slouč	ion i ny	11	u( i), 186	mg
(2,85	mmol) Nalb a 111 mg (2,01	5 mnu 11	) Nlluf	Cl	v 6 ml lil.	.•Úl I	S ί .*
m í c 11 á	přes noc při teplotě n7	1 1 IX 11 .	8Í lý I		•vý zbytol	:, :	zisk
ný po	orlsl.ranční rozpouštěl1].' ,	SO ]'(.»	zpustl		sLOAc a	[>· -I	js:iy j
!!?.□ a	solankou. Vysušením <. 7 '	-1 ) .1	palmě!		...o so zí:	ob	:‘)00
mg (0	,98 mmol, 86 %) slone. .	~ '} t	i a kii	i'	7' 1 OVIO:		i 1 , . , ' . r* γ .
T 1.,83	Rí=0,21, 25% ELOAc-hexan.

li) sloučenina 142b

Fh

BOC_S i ;

4l

OCH

K si ispiui z i /lij mg (1,2

v 1. m l suo	ličlio THE o teplotě mísonist
(0	, 96 mim i 1	) sloučeniny 1.42a ve 4 :	i 1 '11
			- / Λ
2	li míchá.	nacex se pr i a a <>. j: <	- » · : ' l
V	m í cl lán í	se· pokračuje ještě 1 h	1 po
Et	OAc a pr	omyje· ]]20, 10% Ha? 5? lip .

Co	38b) sc·	Oils trap	í 1? Ω ί Π í? ČS. ; . ' . -
klo.	rý se p	řeč lstí	rychlou ch-er	ol.í.oof
s i 1	i kage 1 u	( e 1 iic e	20% EtOAe/kex	:.ίιι) 11 a
%)	s 1 o n č e 11	lny 14 21	i jako bil 7- rc	•v n 7 77
TLI	3 Rr=O,	55, 25%	ELOAc-hexan.

( p I ΊΊ1Ί',' 1. Γ .1 1)1 1111 Ό ) p ř i 11.· i roz Li. i k 29' ι i lb .·;i lič 11 í směs so I ) z o t i, I j cul i i.i u z rOkižu směs zřeil. ;o i . ΓΌ vy s učí? 11 í i; a S i O.'Ό i 170 n i o r,g ( 0,64 mm o 1 , 67

247

c) sloučenina 142c

'1

Roztok 150 mg (0,47 ímnol) obsahující 45 mg 10% Pi.1/0, se místnosti (balon). Reakční srč se 0,5 ιπ 1 NlhOII a v míchání o? se odfiltruje přes celit ípr·'..!:

Zbytek se pouč Led 1 a i a ko b ί 1 o TLC: Rr=0 vyjme do OII2.OI2. vysuší (MgOOa) a se získá 122 ing (0,41 nimol, 33 %) sloučeniny 142b ve 3 ml Mel.lil, 1,5 h hydrogenuje při teplotě s se zředí dnlším Mel.lll, přidá pokračuje 15 min. Katalyzátor ti Režii) u í i ; rá t se zauusfí.

pevné látky.

23, CII2 Cl?.-MeOIl-NI Li OH 90:1021.

odpařen íiii rozsloučeniuy 142c ii) sloučenina 1.42d

51 0 u	čen	i na 142c se nechá ro.·	icov. if se sloučeninou 15	C i
analog i ck	ý m :	postupem jako v přím.·	;dě syntásy sloučeniny 4	Li
v z n i ku L i	1.1! 1 !	ní sloučeniny 14.24 <;	2 iá ú,2r2.
TLC: R,-=0	, 3 7	, CII2C] 2 -MeOH-MlLiOII 1	2! 2 0:0,1.
[«ID = -3	. 9 ‘	Cc=0,67, . MeOIl) :
Analýza p	)Ί 1 1	C31 IkvlbCc .0,73112.0:
vy peč font 1	r.5	, 1.1. % 0 , 3,5 6 % 11, 7 ,	00 2 »!,
na 1 ezerie	64	,75 % 0, 3,22 % II, 7,	. 7 1 2 li .

2248

Příklad 143

Př í prava 1, 1 - cl i methy 1 ctiiy 1 -2,3-d i hyd re - 1II - i udeii- l.-y 1 esteru kyše líny Γ 1.5-1 IA” , 2.5”) 1 - Γ Γ ! Γ 2- (tri methy 1 s i. 1 y I je; Lhoxy 1 karbony 11 i m i no] bisl 2-hy droxy - i - < feny 1 methy 1 ) -3,1- proi mml i y 1 biskarbamovú (sloučenina 143)

,z

Ph

O li

K rozteku 53 mg (0,0924 mmol) sloučeniny 43 v 200 jel CII3CN o teploto místnosti se přidá 29 mg sloučeniny 67a a 26 l li P 1,3/1. Po 22 li se přidají j.ešl.č 8 : :<1 r, 1 or če;; i ny t/a a 8 ; i. Ptjíl- Po 43 h se směs zředí 50 .2 2 1? a promy .;o 102 1.-/:1 linou e j 1. runovou a nasycený» 'hi:83l·; . i 4.·· ;am , c2:a vrstva se v> suší nad llayEfM, přefiltruje a z; 1! 111;; I. í ve v.ilaiu. Kyeblou ohroma lograf i í na silikagelu s einmi 1ϋ-5'·,·2 1.1.1.14:; /hexan se získá 57 mg (84 %) sloučen ém/ i 43.

í’ř 1' k 1 ad 144

Př í prava 1 , 1 - cl i methy 1 ethy 1 -2,3 --«li!· z cl ; kyše 1 i ny [ 15- Γ. IR”. 25”) ] - Γ. 1 /2 :. :8 ' methy 1 ) -3,1 -propand iy 1 ) j i? i s ta mim m .1-113- · ; id e i i - 1 - y 1 es I.e r u -hydmory -1 -(fenylmZm! :3z I cm ; 2; i na 144)

HO

Í! W

OH e24 9

Sloučenina 143 se převede na l.il.ulní sloučeninu 144 analogickým postupem jako v případě syntézy sloučeniny 21 (na ” směs 6:9 ld).

Teplota tání 157-166 °C: [«)²⁰d = -11 ° (e=0,35, r;j 9 Úl i) : MS 604. (M+II)¹'.

Analýza pro C35ILsN3 Og - 0,71.II2 11^:

vypočteno	60,1.0 % C,	7,59 %	11,	6,81 %	11
na 1ezeno	60,40 % C,	7,55 %	II,	6,59 %	H

Příklad	1.45
Př í prav;	i 1., 1-d i methy le thy 1 (6) -2,0-d	i 1 iy· 11 ·ο- 1.11 - 11 idei 1 - 1. -y 1 os t
kysc	? 1 i ny 1 15-[ 1.6” , 29”) ] - 1' i m i noř	i s I 2-1iy· I ri ixy -1. - ( Γυny I -

metl ty I ) -3,1-propand i.y 1 ) 11.» i ska rl tamovi · (; 1 01101.-11 i na 145 )

Sloučenina 43 se převede na titulní sIihičhiiíhi! 1.45 dvoustupňovým postupem, analogickým jako v případu synl.i-zy sloučeniny 1.44, avšak použije se p-nitroíenylkarbonát 6-(-)- i ndanolu.

Teplota tání 107-190 °C: [«]’°P = -4,9 ⁰ (c = 0,:9, DMSi'1) : M

604 (M+ll)'·.

Analýza pro C3 6 ILs Nl 9g - 0,51 lip 0 ^: vypočteno 60,50 % C. 7,57 % li, 6,06 % N, nalezeno 60,24 % 2, 7,29 % li, 7,20 % H.

250

Příklad 146

Příprava 1 , 1-d imethylethy 1 (.5) -2,3-d 1 hydro·-11I- i mleli- 1-y 1 es toru kyše 1 i ny f. 1.5- E 12”, 25” ) ] - Γ. i m i noh i sE2-hydroxy-1 -(fenylme LI iy 1 ) -3,1 - propand iy 1 ) 1 1 .> iska rl lámové (:·;1ιιιιήι.·ιι i na 14 6)

51 ci t.i č e 11 i n a 4 3 s e	pře v e	de na	t i tulii í	S 1 i 111 č i	i ni i 11η 1 46
dvous tupňovým pos tupeni	, ana	1 og i	kým jako	v t' ř í i	padč· syn tózy
sloučeniny 144, avšak	po už i	je se	ρ- it i Ι.ι a i f	eny 1 k.	arbonát
5- ( '-) - i iida no 1 n .
Teplota tání 175-178 °	5 : i o	;'>Ωη	= -26 <	o-ϋ , Id	5 fit: 05! )8
604 (M+I!)1'.
/\ ι ιη 1 ýza fl;s 11-is I!;í EV>	. 0,25	lf>. fl;
vypočteno 69, 12 2 ť, 7	. < -	15 6	, 5' 1 2 Ν ,
nalezeno 68,96 % C, 7	, 62 2	•; '/	,07 2 !).
Přiklad 147
Připravit 1 , 1-diinethy	lofky	i -2,3	-d i liydro-	2-: cí	‘ -d i nu:· !..!)·/ I -
ethyl )d imo·thy 1 si 1 y	l ] oxy	j -1 i! -	i rděn-1-y	- to	• .' kyše· 1 i i sy
[ 15-f12” , 25”)1 -[ Γ i ni no'.' : :		d roxy-1 -<	fony i:	c i.liy 1 ) -3,1 -
-propand i y 1 1 1 biskarban.			d i : dy o		2 2.2- o 15
na indanovém	’ Z >·· ' ’ ,	·. i . e 1	( S ' oi ičoii	.i 11 i 1 -	. Od )

a) s 1 οι tčen i na 14?«·, b·

K roztoku 200 mg 0s0< ve .100 ml suchého OllyCl,?. se při dá 14,6 g (125 nnnol ) N-methylmorfoli nox idu a 15,2 g (125 aiael) kyseliny Ceny 1 hoři té. Ke vzniklému roztoku se v průběhu .10 min přidá roztok 11,6 g inderiu ve 200 ml OlIy.Cl?. . Vzniklý oranžový roztok se míchá 45 min při teplotě místnosti a reakce se ukončí 10% thiosulfátem sodným (teplota místnosti, 1 h). Směs se zředí EtOAc. promyje so i atikou o e; gou i cká vrstvo se vysuší nad NnzSOg, /—filtruje a zahus; ro 2/ g ‘ eny 1 ¹karátového meziproduktu. Pevná látku se rozpustí ve 250 ml TUL·’ a přidá so 300 ml 2N Nadi. Směs so ochladí no 0 ^r'8 a po kapkách se přidá 200 ml 30% Ifc>0?. - Smě.·; se míchá 2 li při teplotě místnosti a 1 li při 50 °C. Po ochlazení no to;,lotu místnosti se vodná vrstva nasytí řřaCl, zředí 500 ml. LtUř.c a odděl í se organická vrstva a zahustí ve vakuu. Vodná vrstvo so eztratuje EtOAc a spojené organické extrakty se promyjí solankou. Organická vrstva se vysuší nad Na? SlJ-i, přel i 1 tru je a zahusti ve vakuu na 13,3 g zbytku, silikagelu s elncí 10-100% %) sloučeniny 147a.

Rychlou ch i'oma l.og i’a í i í zbytku na ELOAc/hexan so získá 0,04 g (44 la) s loučeni na

147b(i)

TBSO

a sloučenina .1471,( i i)

K roztoku diolů ,1.47a v 70 ml 1)541.·' se přidá 6,4 g <42. ininol) bere.butyIdimethysilylehloridu a 3,6 g <53 mml) imidazolu. Směs, obsahující sloučeniny 147b(i) a 147b(i. i), se míchá 24 h při teplotě místnosti a ve vakuu se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se vyjr.e do 6 . orowy ^: o nasyceným NaMCOs. Organická vrstva re _Vy čí w? Ha? 6í?.-i, b:í ’ í.oí ,.v a zahustí ve vakuu rta 5,2/ g -.5.-:,-0 ?·;ο o 6 je. r:h 21 ο..-;:-matograf i í na silikagelu s olucí 0-1.0¾ EL·/0/hexan se získá 1,33 g <26 sloučeniny J.47b<i) jako bezbarvého oleje.

c) sloučenina 147c

51	oiičeiiina 1.47b(i) se na slon	'Ι..Ή i nu 1 47	0 převedl.· a	ualn
g i ckým	poskupem jako v případě syn	l.é-zy	s 1 oni“	011 iny 67a 1.	i a ki 1
bázi? či	s pó 1 ur i zpotíš hod 1 0 so pouzí u	pyr	i d i 11	< 611> 61 ?. /1 >y r	i 1 i i n

3:1)1 .

d) sloučenina 1492

< smi l:. i

OTBS

K roztoku 211 mg ¢0,476 iiimoL) sloučeniny 54 vo 2 m) DMF o teploto místnosti se přidá 0,26 ml i-Pr?.NLL a pak roztok

225 mg (0,523 mmol) sloučeniny 147c ve 2 ml 01I;>01? - Drní míchá 72 h při teplotě místnosti, pak se zředí FtO/Jc .a je 0,111 Mařili a solankou. Organická vrstva so vysuší na· UagSOq, přefiltruje a zahustí ve vakuu na 331 mg suroví ky. Rychlou chromatografií na silikagelu s elucí C1IC1.3 /Cllg OlI/lílfqOII 95:5:0.25 se získá 144 mg (4 1 2) ti ti sloučeniny 147d.

Příklad 143

Pří prava 1 , 1 -d ime thy 1 ethy 1 -2,3-d i liyi I ro-2-hyd roxy-111 - i i - 1.-y 1 es 1..ι-?ι.-Ίΐ kysel iny Γ .15- 1 1 5 , 25 ) I - 1 i m i noh i s Γ 2-hydro>

- ( f ony 1 me11 iy 1 ) -3,1 -ρι oi >a ud i y 1 ) .1 11 i skarliumi ivc promy !

• látlilií i Ion y-1 -

.143 mg (0,195 mnol) s i oučen i uy 1 teplotě 0 °C se přidá 5 ml clila;:: roztoku HF-pyridin (připraveného přídavkem i. k ledově chladnému roztoku 7 mi : yrhiko v ' Vzniklý roztok se míchá 2 h při 0 a 2. h při nosti. Směs se zřeďí CHCI:: a pronyie nasyceným laňkou. Organická vrstva so vysuli nad MaztO-i, a zahustí ve vakuu na .123 mg O- 100 ť) til.nhií 143. Sloučenina se triturujo s tkal) a lyol. i 1 i zi !( rez to κ u air-héh,-, THF n

7 d v 0 , éhij (0 ítiíiOO? a přef i 1 I.:, s 1 o učen i j i? z d i r ml ^Λ

i.i i n u

. c o — ί i je ny eeirm .

O«c

Teplota l.ání 139-140 °C (měkne při 79 ''C) ; Cc=0,20, CII3OII); MS 620 (M+1I)'¹'.

Analýza pro C3 5IIzf> N3 O7 - 0.094 II? Cl: vy poč I:.e 11 o (if.i. 7Π 8 C , Z , 3 8 8 11, 6 , f > Z 8 M , nalezeno 66,86 8 i

Příklad 149 í«l^?no =

Jí, 6

Příprava 1,1-dimetbylethy 3 -1,1-d imethy 3 -4-f !' ( fenyimethoxy)karbony! ] ami nol buty 1 es teru kyšu I i ny II5- i 1/9,2/9)1 -1 Γ I. í 2-(trimethyIsily1)ethoxy1 karbony IΊ i m,l rolb^:s-i2-hydp;«y-l-(f eny 1 methy 1 )-3,1-propan ’ y 1.1 1 bi sk.r ' nmovo · ·Ίoučen ' na ' ·' Ό)

a) sloučen i na 149a

Cbz-IIN

Cílili I

Sloučenina 149a se připraví z kyše' iny 4-am i nemáso 1 analogickým postupem jako ·..· případě sy.m.. - loučen·. ,.y ’>

b) sloučenina 1.49b

Cbz-HM' :i iíič

Tli i ony 1 ch I or i d (2,91 ml, 40 mmol) s, .· pří -20 C po kap kádi přidá k roztoku slonem ml Meflll. Po ohřátí na teplu' ; 1.8 h a pak se zředí EL2O a v: je nasyceným Na!ÍC03 3 sol;

ganicka vrstva zahusti a 1.....

ceniny 149!', ve formo bezbar.' d, roma togra f n ;i o na sloupci r směsi hexari/EtOAc 89.19 a In:.·.· v 14‘ti (4,74 '8 20 mmol) v 4 9 ríud.i nu? ' so reakcní směs mích i klá a ρ urická vrstva se presy ,0 o .0? o i i kagc· I u md.d,· a získá se 3,28 g (výtěžek 84 8) s Ιυιιο?:ι rad MgSil.i se or, ; té 1.0 1 á i ky s. ·

9 iy ii s poii'2. i i ím ' i jako mol:,.i lni áze y 149b jako I narvi? kapaliny.

255 c ) s loučen i nzi 149c

Cbz-HN

Roztok sloučeniny 149b (500 mg, 2 mmol ) ve 4 ml Tlil⁷

přidá při -78 °C k roztoku MeLi ('	5,7 ml	.1,4 M	v Et?	0: 8 mmol )
v 6 ml TÍH?. Reakční směs se míchá	5 li p	ři -78	,:'0, p	ak se
reakce ukončí nasyceným NHuCl a v:	: -.!i i k 1.1		se exl.	rah 11 i 0
Et?O. Organická vrstva se promyje	II? 0 a	S a 1 . : ύ	kou. P	0 vysušení
nad MgSOu se organická vrstva žalu	ústí a	v,. s 5:	lá kap	al i na si.:
přečistí na sloupci silikagelu 2,'	5 x 25	cm ·.;	] Ό11Ζ i t	í ni směsi
hexan/EtOAc 0=4 jako mobilní fáze	a posl	•.y tne	294 mg	(59
sloučeniny 1.4.9c jako bezbarvé kap.	a 1 iny.

r I ) s 1 o n e e11 i. n a 1494

	(1
O	[1	JL
		no2
(3	50 c.	1, 1,70 mmo	1 ) v
O Z.	teku	s ! 1111 č on i 11 y	.1 4 9
0 ,	5 m 1	1>y ri 11 i 11 u . :	illlčs
a	l.ě 0,	,2.5 cl pyrii	linu

Cbz-HN

1,11 iiiiiir.il ) ve 2,5 m 1 Cil? Cl?

li při 0 °C, načež, se přiřiť a 4-nitrofenyleh 1orformiát (225 rig, .1,10 ::11::0. se dále míchá 2 h při 0 °C, načež se pu:8 nická vrstva se promyje l'?0, 0 , ' 5 !k-.C'i, i:

rarni meďnatóho, 11? 0 a solankou, 5v s use;u ním se získá pevný zbytek, který se yřeví i kage lu 2,5 x 20 cm s použitím sméd lir-xan/lrtílAc 75'25 a skytne 370 mg (80 %9 sloučeniny 1494 jaké je.

1 ) .	Reakč	ní směs
5 ml	Et? 0	. Orga-
t~. Οχ		. .·· -...
• · ‘ ·*>
enOu	) a a	-, i . . . ,< 1 _
: 1 a	s 1 on i	c i sílí
OAc	75 : 25	a p 0 -
čti e	žl 111	e 110 0 1 e

256

z

Sin os s 1 o u č e n i ny 48 ( 4 ·^Λ (357 mg, 0,84 mmol) a i P. ClhCN se míchá 72 h při ke mg, 0,76 oj EL (0,29 η. otě -Evoo;

-Pr? NEL (0,3.5 ml, 0,86 mmol) a reakční směs ; i oučen i ny 3.498 o ni o 1 ) v 3 , 5 m 1 .dá so enis) s e z a 11 ř í v á .1.8

II na 41

44.

Těkavý podíl so odpaří ve vakuu a zbytek se rozNatlN, pěv né látky.

6,90 (brs.

I. Organ Loká	v rs Lva	Sl? p	remy jo II?0,	0,3 N
vodným k i Í5i	, Nylj a	:·;<.» í	.' i; ,· k ou. Vy s u š so přečistí . . :!n/E!l?0l?	on ím
5 x 15 oni n	'/ C í 4 , k k ; . í.	U j '/ El Jj	JVt
: 4) sloučen	iny 14 9e	j a k	o bílé pěnov	i té
0): á , o 1	. .2 , 'JÍ 1 J ,	0 , ' J	X 4... J=8, i:	, 5
, 1,23 x ·	1,8	2 (m	„ 211), 1.53	< m »
15 (m, 20,	8,57 (a	, 4 11	) , 8,68 (m ,	211) ,
ι, 211), 5,00	(s, 2i!)	, 6,	27 (brs, 211)
(m, 9P , 12	·: ii / .	N) ,	7,0 3. (m, 51!)

Příklad 150

Pří prava 1 , 1 -d imethy 1 e tliy i karbony 1 1 am i no] bii ty ] extern k - I 2-hydi-oxy- 1 - ( Peny 1 me t0y l (slone i -i] :i. mi 4.0 i - 4 - i L ( tony 1 me tlioxy ) .· i. i π y ί 1.5 1 1 íB , 2.'.B ) .1 - I. i m i i iob i s , 3 - 11 re :i v . a i y 1 ) ! 5 i skarbamovi; i na 150)

257

Sloučenina 149e se na titulní s 1. uičou i nu 1 SO (Sílá povn látka) převede analogickým posΐ,ιΐΓ'όπι jako v i>říkladu 2.1. Teplota tání 153-155 °C; E«]36ň = -18,0 ·-’ Cc=0.10, MeCII): MS ionty ΙΓΛΒ+ CM+II) 721.

Analýza pro SgoHsgN<iQs '· vypočteno 66,64 9 C, 7,82 9 1Ϊ, 7, / / 9 3.

nalezeno 66,36 9 C,_; 7,8.1. 9 II, 7,75 9 M.

Příklad 15.1

Př í prava .1,1 -d i methy 1 ethy 1 -4-au i no-,1., 1-d i me 1,1 ly 1 1 m ty 1 cs i ..1 .· ru kysel lny E 1S-C1R~,2S~>3 -E E E E 2-< l.r i rnetliy ! s i 1 y 1 )etlo xyi karbony 1 1 i 111 i. no] bis - Γ 2-hy droxy -1 - C f 1 ·η'/ 1 uo 1.1 iy 1 ) -3 , 1 - p roi -andiyl3]biskarbnnové (sloučenina 161)

Sloučenina 149e se na titulní st	ničen i nu	151 < lezl 0 rvý
olej) převede za analogický;?; pr,G;uu. :	< iako v	eáíyadč yrčb
s ] onč 1? 11 i ny 7 .
1 II NMR CDMSO-d6. 70 °C) = 6 0,01 Cs, ‘‘	! ) , 0,91!	( 8 , J'=5. 8 !'z,
211), 1,20 Cs, 611), 1,22 Cm, zakrytý v.	1 kým i :	i ng ! i?l.y , 211) ,
1,23 Cs, 911), 2,43 Cm, 211), 2.55 Cm, :	:ii).	i Edd, .1=8,5. 1
liz, 211), 3,05 Cm, 411), 3,53 Cm, 411), 1	t , 65 C m ,	2.11), 4,0 2 Cm,

211), 6.23 Cbrs. 211). 7,12 Cm, 1011).

P ř í k 1 a i.l 152

Př í prau.-i 1 , 1 - tl imethylethy 1 - 1. , 1 -d i me tliy i -A - í CÍ ony 1 im .-bliy 1 ) ani i i ιοί bu by 1 es teru kysel i ny Γ 1- 1 1 R , 2.5 ) j - ! I l l 2- C 1r i nn:.· thy 1 s i lyl ) ethoxy 1 karbony 1.1 i ni i no] b i s- Γ í 2-hydri ixy -1- C Leny 1 methy 1 ) -3 . .1.-propane!iy 1] 1 biskarbnmové (s 1 ouěen i na 152)

nitiii 11 ) π .· při

Na IIP: ¢6/5:)3 <57 mg, 0.26 přidá k roztoku sloučenin 1 deliydu <13 jíl , 0,173 ínnoi.) v 3 li, načež se odstraní rozpo r ·[> 1 obě ni ís tm is I.. i <125 0,173 minul) a Irazai1,2-d i ck ’ oteln. mu. Směs se míchá ,/5.5] i z , : vakuu ' zbytek su roz-

dělí ni o	z i El.OAc a nasycený	N	ailCtC .	í li;	ran i i;	k	či v r	štva se promy
je	ll? 0	a solankou, uysu	s í	. i a	d .MgSO··	1 · i	zaiui	s	1, ί 11	a rairový zby- i ’ . , n .....
Lek, kk	i? rý s o přec i s i:. í	na	. I	ijupei :	. J í	i kagi:		11	T X íj U
3 P oi IX i	!.. í i:i směs i ClI? C1 ?.		Cílí	- NITI Ul	‘.M	, · * - 1 ,	0	: 0,5	a pi is ky Lm
125	lil '1	<:i6 /o) l.i tulní s	1 on	t; ¢.:	iize. y 1 1	i .-c	i; i k ι i	1»	í 1	pěny.
1 II HMR	Cl)MS0-d6 , 70 °C)	S	0	,01 < s ,	1)	11) , 0		95 <	t, J=9, 3 Hz.
2!I)	. 1,	21. Cs, CH). 1,23	Cs	»	91’ ) , . .	' », ·.	i ,			1,53 (m, 21).
2,43 Cm	, 211), 2,57 Cm,	o i >	»	2,94	Li,	55] ,		]/ H	z, 211) , 3 , '.4
Cm ,	21!)	, 5,54 Cm, 411),	3,6	1»	Cm, :		5,72	z , k	s ,	11), 4,05 Cm.
2IÍ)	, A ,	30 Cm, 211) , 6,26	<	r s		.· ,	* · -> z .,, 4 k .		' -	í, 7.30 Cm

bil) .

Příklad 153

Pří prav

1, 1 - d i ne thy 1 e thy 1 -1 , 1 - d i i:ii.:l.liy] ί < f i :riy 1 methy ’ ) t ...

259 am i no j ku i l.y 1 es te.ru kyše 1 i ny 1 1.5 - ( 1 /ť , 2.'ť ) 1 - I. i m i neb is-[2-hy cl roxy-1 - (f eny lmethy 15-3.1-proparid i y 1.1 l.r i skarbanové (s1oučen i na 15 3)

S1 oučen i na 152 se na titulní sloučeninu 153 <bí Lá pevná látka) provede analogickým postupem jako v případě syni/zy sloučeniny 21.

Teplota kání 123-132 °C; [«lo = -4,3 ·'· Cr:=O,42. HeOH); MS ionty ΓΛΒ+ (M+IJ) 677.

Analýza pro Oa 9 Π*->6 1'MCg - 0,5211? 1.1 vypočteno 63,27 % C. 3,33 % II, 8,16 % N, nalezeno 63,14 % 0, 3,25 % 11. 3,29 % !!.

Příklad 154

Př í prav a 1. , 1 - d i me 111 y 1 ethy 1 - 1. , 1. -d i mi i .ty í -2 - ! enyIe thy11 ;s te ru kyše 1. iuy [ R-( R~ ,5^)1 - i mi nobi s - í 2- hydroxy -1 -< feny ImethyI )-3 , .1 - propand iy 1 ) 1 bi skarbamové· (s t cmoen i ua 154 )

(í , ti -11 i methy 1 f ene thy 1 a 1 koh o i so ua bknhií :.;!oi:o?n mu 154 (bílá pevná látka) převode k c e; l.i.puovy m j.>osLiipoiii analogickým iako v případě konverze s 1 um ;οι 1 uy i-PJe 11a s 1 oučen i n u 150 (při kondenzaci ρ-n i trofeny ΐ ka 1 beiiřitu .··· sloučeninou 48

260 použit EL3N o DME). Teplota tání 161-164 °C.

Příklad 155 r

ř

Pří prav a 1,1-d i methy 1 ethy 1-1 , 1 ~d i methy 1 -5- feny 1 -2-pen t i ny1esteru kysel i ny E 15- (IR , 2.5 ) j -1 i m i no 5 i's-1 2-hydroxy -1 - (feny 1 methy 1 ) -3,1 - propanů iy 1 .1 b i ska rbamové (s 1 ončen i na 155b )

a) sloučenina 155a

/\

K roztoku 4-fenyl-l-	lni t inu	(.1 ,00	g, 7.6	8 mmol) v THP
(4,40 ml) 0 teplotě -78	C se pi	0 kamk	ácli r1 ř i	dá roztok
n-PuLi/hexan (3,24 ml 2,4	6 1 rez	Léx)	a vznik	’ý roztok se
míchá při -78 °C 1 li- 544	Lep i e	-78	r,C	pa; kapkách přidá
roztek a red,on 11 (0,59 ml,	3,07 mi	no 1 ) v	TUP (1	, 0 ml) a vzniklá
suspenze se míchá 3 h při	-78 ‘9	nač	Oz se p	; ; dá loz Lok voil-
ného MIH Cl (9 ml 1M rožne	·.- : y ;	:8::.1 v		-.X tra 1 1 u j i.? 5 66iA e
a spojené organické extra	k' · y s e	v y s 11 č	í (bezv	z !ý Ha?51.1a) a za
hustí ve vakuu na žlutý 0	1 e j . T:	d.O Sil	rov.j 1 a	6a se ei 1 roma l.o-
grafu je na silikagelu (100 ml) :	; 1: 1 u 1	í směs ř	hexan/ELOAc
10:1 a pusky Lne sloučenin	' 1 151;.: 1	: ,86	r, 94	') ve í 111 'mé 1 u?z-

barvého čirého oleje.

b) sloučenina 155 z

261.

v případě konverze slone/. .Ή .ny 1.-«.·,·«./ na s 1 0:0.:1/:: : nu ..50 '-nř 1 kondenzaci p-n i trofeny lkarhonátu se s ; oně.-n ! sou 49 renzii, DMF) .

Teplota tání 140-142 °C: [«.In = -1-2,0 ⁰ (c=0,2, MeOlI).

Ana 1 ýza pro C39 Hi> 1 N3 Of. - 0,0711? IJ^: vypočteno 69,55 2 C, 7,09 2 ll, 9,24 2 !! , nalezeno 69,40 2 C, 7,73 2 ÍI, 6,69 2 .

Příklad 156

Př í prava 1 , 1-d i metliy 1 e l.l ly i - 1 -::ie i. ί η/ 1 -1 - í. eny i «..·!,! :y J es te i ii kyše líny l l.G-CtR~, 2S~)J -2-hy.lroxy- l.- < í. eny l metliy I )-8 . 1-p ropand iy 1)biskarbamové (s 1 oučen i 1 ia .156)

l)i metliy 1 í ony 1 karbi nol se na pevná látka) převede tříslupňovým v případě konverze sloučeniny 149 i l.u 1 11 f s 1 i.i!idei 1 1 ! 111 156 (bil ,1 postupem analogickým jako na sloučeninu 150 (při

2.62 kondenzao· i p-n i trefeny lkarboiiátu :;e s 1 onen i nou 48 použil. Et₃N a DME).

Teplot..·» I.ání 89-92 °C.

Příklad 157 f

Pří prava 1,1 -d ime thy lethy 1 -1.1-d i me tli’/ 1 -2 - ( feny 1 mel.hoxy ) o thy 1 es tem kyseliny f 15-( IR, 2.5) .1 -1 imiuobisl 2-Iiydroxy-l- (f eny 1 me thy 1 ) -3,1-pro pand i y 1 ) .1 b i s ka rbamovc· ( s I oinsen i na 1 5 7 b )

a) s1 o u cenina 157 a \/

Pii

HO

Me

Sloučenina 157a se připraví anal v případí? syntézy sloučeniny 149c.

1?) sloučenina 1571?

5<8:: pos 111 porn jatu

o >Α₀CH,

OH H

CH,

O

5loučen i na 157a se na ta ná lál.ka) převede třístupňový’ v případě konverze slonrer kondenzaci p-n i trof eny 1 kar. o; DM E ) .

Teplota l.ání 129-135 ^<JC: («]·'·'

Analýza pro E? 7 lis 1 N3 Oy - 1.371 ¹ vypočteno 65,89 7 C, 8,03 7 ii, čučen i η n 157b ( 8 ί 1 á p n: 180 ; i oi.ci.. u i culí r

- 263 nalezeno 65.52 % C. 7,64 % II. 6,60 % N.

Příklad 150

Pří prava 1.1 -d ime thy 1 ethy 1 -1, 1 -< 1 i methy 1 -3 - ( feny ,l₍we thoxy propy .1 es tern kyše 1 iny [ 15- (. 25 ) '1 - í i m i neb i -s 1.2- liy! roxy

-( feny'1 methy 1 )-3 ,1-propandiyl '1 b i ska rbainuvé (sloučen i na .1 ) - ΙΙΟ b)

a) sloučenina 150a

Me

f.r \ /'9 r\

K 314 roztoku MeMgCl v TUP (5 ml . 1.5 mmol) o teplotě·

se přidá 5 ni 1 THF a roztok 4-beiizy I oxy-2~ bu 1	.. u o ii i u (1,7
ml, 10 mini) v 5 ml TIIP. Po ski	mlčen í	přídavku si	reakční s
o 11 ře j e n a toplotu místnosti a	reakci	o se 11 kec 11 í	10 ml v oi.i y
Směs se extrahuje Clí?.Cl?, a od'.	Ičl í s,	in ·ι Ta 11 i c i: ή	í úze , I -9
vysuší (MgSCa) a zahustí na s!	1oučeu	inu 1.50a ( 1. ,	g, 92 Čij
formě bezbarvého oleje.

I 1 3‘

V i j

b) sI on č en i n a 150 b

Sloučenina 150a se na titulní :9 oučeu;nu Ibob (bila ná látka) převede třístupňovým pos tupen analogickým jako v případe konverze sloučeniny 149c· na sloučeninu 150 (pri kondenzaci p-n i tref eny 1 karbonů tu se sloučeninou 40 použil.

264

Teplota tání 122-125 °C; = -4.ύ °

Analýza pro C30 Π53 N3 07 -1.'3011? 0^: vypočteno 66,41 % C, 0,15 % 11, 6,11 2 M, nalezeno 66,50 2 C, 7,09 2 II, 5,94 2 N.

(o=0,5. Cibuli).

Příklad 159

Příprava .1,1-dimethy 3 ethy 1 -1 -motliy lcyk lopentylesteru kysel. i. ny 1' 15- C 1/2“ . 25 ~ ) 3 - 1 i m i neb i s 1. 2-hyd noxy -1- ( lény 1 me Lliy 1 ) -3,1- propan d iy 11 3 b i s f 4 ar; lainovi:· 1 ( : meen i tm 159 )

; i l

1-methyl-l-cyklopentauoi so na '4 převede třístupňovým postupem analogickým jako v případe krm: 1 se, ,ce 11 i 11 u 14 0 (při verze sloučeniny 149c na p-ni trefeny 1 karbonátu se s ,

Teplo t.a tání 160-162 °C: L·,

Ana lýza pro lb? H47N3 Oo - 1,54 .9 vypočteno 64,34 2 C, 0,45 -0 lí, Z . - f ·( N nalezeno 64,15 2 C, 0,03 ;& η , /,22 ·- H ne .01 i ‘ Cc=0, ' o ne '-‘iizai; .1

Ol-tp) .

Příklad 1.60

Příprava 1,1-dlmethy3 jyl-l-o· kyseliny 115-< 1/23 259 1 - 1 4 tncbisí2-i -3,1-propand i y 1.1 3 bi s [ i,a sbamoue časy .tes ..

- ( feny 1 me ..ai i 11a 160 )

Ce

265

sloucou i nu 160 s tupem anal tm i ckým sloučeninu 150 1 oučen i íiť-iu 40 pou1-mothy l-l.-cyklobi.itariol se na titulní (bílá pevná látka) převede t ř í s tu i 'řiovým po jako v případě konverze sloučeniny 1.49c na (při kondenzaci p-nitrofenylkarbonátu so s žit Et₃N a DME).

Teplota tání 1.79-102 °C.

Analýza pro C;j 1 llor> N₃ Oó - 0,47H? 0 vypočteno 66,00 % C, 0,21 % II, nalezeno 65,09 % C, 0,00 % II,

7,45 % 11, 7,56 % M.

Příklad 1.61 hý 11,'l.hy I )0 i mo 1.1 iy 1 iny [6-(/(”,.5”) i -Propandi y1 I ! 1»isPř íprava 1. , 1. -d i mo thy 1 o thy 1 -2- 1 1 ( 1 , 1 ~d i met s i 1 y I 1 oxy I -1., 1. -d imethy le thy.! os toru kyšu 1 - [ ku i not i s í2-hyd roxy-1-(fo 1i y1 m o!. 11 y1) - 3 ,1 karbamové· (s I oučeii i n. i 1.61.g ) a ) .·. ; 1 o u c e 11 i 11 a 161. a o'

Snes sloučeniny -44a (1,0 g, 0,36 umo! ) a 5% Pd na CaClZh , otráveného PÍ? (0,1 g, Ahlrirli). vo 40 ml MeOIl se· míchá 2 h pod 1 a tm II?.. Katalyzátor se o, ii i l l.uu ie přes vrstvu co l i tu a filtrát se zahustí. Surový piudukí se přečistí chromá- 2(-6 tografií na sloupci silikagelu <2,5 κ 35 cm) s elneí gradientem Cli?. 012-MeOII-vodný NlkOlI 93,0:.1,3:0,2 až 95,0=4,5:0:5 a pesky Lne 1.70 mg (výtěžek 31. %) sloučeniny 161a ve 1 ormě čirého oleje.

l.i) sloučenina 161b

OH i 10

K 26,25 ml 0,114 IIClLo se porna in přidá isobuty lenoxidu a reakčri .i.ěs se m'sin' 30 g <0,131 př i top 1 o I místnosti. Z reakční směs jprve iji.u les produkt, který destiluje při 30 “0 (10 mm lig). Jímáním č ho destiáltu se získá sloučenina 1611» jako bezbarvý olej (6,4 g, 54 %) .

pa k i s téo) sloučenina 1.611?

011

TRDM50

1( chlazenému (0 °C) re	1 -z i. 11 k 11 .	; i oučen i	ny 110 1,	<2,0 g.
22,22 mino 1 ) v 10 ml ClIp.Cla	:;u při*	lát llt.íN	( 6, 2 m 1 .	44.44	lil lil ( 1 1 )
a pak tore . lni ty 1 d i metliy 1 s i !	y i e 111 0 1	i d ( 3 . .	33 o , 24	,44 mm	ol ) .
Reakční směs se ohřeje na i	.. -r· 10l.u	lil í S tni.L	:tí a po	2 h m í	o 11 á 11 í
se přidá N,N-dimethylan i no;	' r i tl i II	( 0,05 0	*....., 0,44	mm0 i ).	Re-
				1— - -1
akční směs se pak mícha	s notr	.'.'Jl/P·.' 5			a pro-
myje nasyceným NallOO.3 a pa;.	rol ani	ZLU 13·	í i Π L f	áze se	v y s a -
ší (HgSO-i) a -zahustí. Zí-slz	mý surr	ivý prc-i	iukt se c	hroma 1.	i -
fuje na si 1 ikagelu.s elucí	;l.ii| >i! 1 iv	t i tým u:	ad i eu l.t η	beran	i i '1 fy
50% EtOAc/hexan a poskytne	3 1 (ničí ? 1	linu 113	e (4,2 g	, 92 %	) jako

hezba rvý o 1 1-? i .

2.(3 κ

d) s 1 ouč e n i n a 161 d

TBDMSO

O

K roztoku sloučeniny 161c (1,0 g, 4,9 mmol ) v 10 m 1 suchého Cil?.Cl? , chlazenému na 0 ”C, se přidá 5,0 ml pyridinu a pak pomalu roztok p-u i tr«.if euy 1 cli i m ·!'orm i á l.n (1,185 g, 5,5,!! mmol) v 6 ml C!1?C1? . Vzniklá suspenze so míchá přes noc ;·';

°C. Reakční směs se zředí EtfJAc a přeny je nasyceným HařCtl? a solankou. Organická fáze se vysuší (HgSClg) a zahustí na su-

rovy ι ί ο. Iukt, který rychlou chronci	l.iigmi	ι í i í na silikagelu
s elucí stupňovitým gradientem Iu.··.-:	a ι η i 1	z 10¾ lihljAc/hexan
skytne sloučeninu 161 d (1,05 g, 5	8 t)	jala i v i .ekózn i o 1 . .·

·) .sloučenina 161e

'OTBDMS

Roztok sloučeniny 161a (70 mg, 0,479 mmol ), sloučeni 161.1 (174 mg, 0,472 mmol) a 1-12-.211(1. (90 ,t I , 66,5 mg, 0,5 h při teplotě místnosti . 5 odobné reakce, >o jená surová s mmol) v 0,5 ml DMF se míchá vá směs se spojí se surovou směsí z druh. prováděné v přesně dvojnásobném reřítkn.

se zahustí a chromatogr.: tuje ua stměn s : '. :η.ι···:η ey cm) s o lučí 10¾ ELCAc/hennn a poskytne 475 mg (vý i .ěžek ny .1 5 ·?· ?

slončoiiiiy 1 6le jako čirého oleje.

) s 1 oučeri i ria 161 f

H₂N

Ph.

O

A,

OH

OTBDMS

Roztok sloučeniny I61e <420 mg, 1.07 maol) v _s5 ml ELOU a 5 ml 30¾ vodného NifgOII o teplotě 5 °C so 30 min probublává proudem Mlh - Vzniklý roztok so míchá 15 min při 5 °C a pak 13 li př i teplotě místnosti. Směs so několik minul, p ml m I 1 ává argonem a pak so odstraní rozpouštědla. Surový produkt se chromatograf u‘jo na sloupci Sj L i kao?I.n <2, ·: ' gracl i on tem CII2CI2 -MeOH-vooný dt-iíí 93,0.' :9,.92,0:7,2:0,3 íl poskytne 375 m.f (výy/.c-k - 3 5

l.fálf jako bílé pevné látky.

;:) s o Ire i n; o 11 1 r'

g) sloučenina líálg

Ph.

Ph

BOCNH

OH

OH

OTBDMS ‘C- Směs so ochladí na teplot;

šili k ít g o 1 u <2,5 x

.-i g, ϋ ,	5-13 mmrm	. . i s 1 ono 1	ny
1)13·· e	i · 3,5 i i :	:i ícliá | d' i	'i ’.j
; l.w.is 1	-i , zalili:.:	1. I K i/dstl	‘.U 11/-
; clii/f	mri f 1 mjrab	- .: ? η a s .1 <	*i 1: >i_: i
TPad i 1	r !.ei
) , 2	: 92 9:75	3 9,3 a p	i--
' 0 n i 11 y	1 5 1 0 v o	ícim

pevné lál. ky.

Příklad 162

Př íprava 1 , 1 -d i mo tliy 1 e tliy 1 -2-1 iy. I roxy - 1 , 1 - < 5 i mol.. Ir/ irl.liy ho! mi kysel iny 1 9- < 9” ..S*) 1 - [ i m i nob i s Γ 2-!iyd roxy - 1. - ( i ony i mothy 1)-3,1

7.(7.1 -propand iy 1 )biskarbaiiiové (sloučen ina 162)

K roztoku sloučeniny 1.61. g

(170 mg

0,252 mino 1 ) v tu 1

THF se přidá 3 ml ÍIOAc a pak 1 m	í Π	,i fj.	Vzniklá smě; se míchá
32 h při teploto místnosti. (Plst	I\lil	í :	O ι ΊΊΖ| όil.č 11 :i.l 1 «i a ·;; i ruv
produkt so chromatografuje nr si	i Η 1 i 7	i; i	s i Ϊ i kare!u <2,5 x 25
cra). s elncí gradientem CHyJáiy-Fe	1 '· · 5 __ * i l t	Vín	ný Mi i. ·, 6: i ‘.a.i, 0 ; í., a 0,7.
až. 92,0 - 7,2.: 0,3 a poskytne 107 m	g (výl	.ě-ž.ek 72 2) 1, i tul n í
sloučeniny 162 ve formě bílé pevné·	1 á 1	.ky. (Alternativně: so
sloučenina 157b převode na slone	mni	nu	162 ana 1 og i ekým i hjs tu -
porn jako v případe syntézy slone	ι ·η i	ny	2. )
Teplota tán i 153-1.55 °C: l elm -	-6,	, »	<r-=0,54 ) -
Ana 1 ýza ρ ro C;j o Han íb 0'7 -
vypočteno 64,33 Sí 6‘, 8,10 2 11, 7	, 5 1	Ό	Ν,
nalezeno 64,07 2 C, 8,1.6 2 li. 7	, 61.		N.
Příklad 163
Příprava 1 , 1-d i methy letíiy I-2-í I	< 1 ,	1	i nu 1.1 iy 1 i · 11 iy 1 ), 1 i mm thy ! -
s i 1 y 1 1 ox y -1,1 - d i ra o t hy 1 e f k y 1 es	ter	! i	yse! iny í2-(2”,.5”)j -
- — C C Γ Ctr imethy1s ily1)ethoxy1 kar	Tli 1	s Ί	i ri i nob i :·; i 2-hy,.1 nexy - 1 -
-(fenyImethy1)-3,1-propandiyi 11b	i sk	; i : ‘ ·	,ούνύ (sloučenin.'! 16!)

CH₃ 0

H

J — >

OH Teoc ad H v ’¹3 'V' OSiMe₂t-Bu

Oi₃

270

Sloučenina 161d se nechá reagoval se sloučeninou 48 analogickým postupem jako v případě syntézy sloučeniny 143 (jako báze použit. i-Pr?NEL) a získá se titulní sloučenina .163 (bílá pevná lήtka).

bl HMR (CI):?tH))^: 6 7,23-7,08 (m. .1011). 4,13 Cm, 211} . 3.81-3,60 (m, 611), 3,5-3,36 (m, 211), 3,30 (111. 211), 7,03 (m, 211), 2,59 (ni, 211), .1.,30-1.,08 (1511), 0,98 (111. 211).

MS (ΕΛ13) (Μ-·-11)-'- 704.

Příklad 164.

Příprava 1 , 1 - d i methy le 1.1 iy 1 - k-hydrexy-’ , 1. - o :ze ' y 11 d.hy 6 ·· i...·. ·;ι kysel i ny 1 R- (R” , S”) 3 - [ 1 Γ ( tr i methy 1 s i 1 y 1 ) e Linuxy 3 kaj-liony 1 1 i ni i nol, i s 1 2-liydroxy-l- ( Ceriy linei,liy I ) -8,1 -propand i y 1 1 1 b i skarbamové (s 1 oučen i na 1.64)

CH,

CH₃

OH

Sloučenina 1.63 se na ti tni ní s I 1 u na :i 1 i 1111 164. (bílá pčua) převede analogickým postupem jako v případe syntézy sloučeni ny 162.

TL6 (SiC)?. ): P 1:=0,22 (50% El.C/ie/hexan - 1317)

Sloučenina 164 se ořeve kem analogickým ; ostuper,; jak • na s 1 θ’.ičf?:i inu v při rad ''· s 1 o r s 20% výtez i ny 21. .

Příklad 1.65

P r í prav; 1 b i s ( 2 - hyd roxy - 1 . 1 - 1 i z 1 · I 1 iy i < ti iy 1 ) 1 i r 11 ky s e 1 i 1 iy [ R- (R” , 5” ) .1 - 1 i m i nob i s 1 2-hy< i roxy - 1 - ( tony 1 motty I ) - 3 , .1. - p rnpai 1 · il i y 1 )bi skarliaaovr; (sloučenina 1 7 r ;

f·,

271 a ) s lem č e π i n a 165 a

oval. SO siOUOOUillOU lf. 1.1 (2 v případě syn I- ózy s Ion o e n i u y

Sloučenina 32 se nechá o..'ekv.) analog ickým postupem jaké 161e za vzniku sloučeniny 165a.

H

OH H

OTBDMS

Sloučenina 1.65a se převede ua sloučeninu 1651, Clolá ι „..-v I látka) analogickým postupem jako v případe syntézy sluncen n i ny z c ) s 1 o u če n i n a 165 c

s1oučen3 nu 1 mlčen i ny

Sloučenina 165b se převede na kým posla 1 pem jak v případě synti?z.’/

Teplota tání 140-142 ^oC:.{«]d = -2,3 ⁰ (c=0,2 (FAB) (M-MI)-*· 576.

Analýza pro C30 Ilgň N3 On - .1,4211? 0 = vypočteno 50,03 % C, 0,02 2 II. 6, Oo 2 N, nalezeno 60,14 2 0, 7,0.0 2 II, 6,70 2 M.

165 c analog i 1 62.

, Cll;j Ň!l) . MP,

Příklad .166

Příprava 1,1-d imethy lethyΤ-ιη·: · η y I te·. ra' esteru kyseliny [ 1.5-( IR', 26 6 1 - i i.usnbisč. ... metliy 1 ) - 3 , 1 - p ropnnd iy 1.1 .11? i s [ karbaní ověl ( s 1 oučr

a) sloučenina 166a

.. : *yraii -4-v . ..ixy-l-C í ruina 1661,)

Tr.; tra 1 iy d ro-4 II - py ran-4,-ori se na sloučením analogickým postupem jako v př 1' p. nič· syntézy s I

b) sloučenina 1661)

166a převedl oučen i ny 1-1 ji

Ph \| O \ >x A '

O li

Sloučenina 166a se na ti tulní sloučením; ňá látka) převede třístupňovým postupem analog v případě konverze sloučeniny 140c na sloučeni (lilj (lil 1 .i pi i c kým ί; i ho nu 150 (při

273 kondenzaci p-ni trefeny1 karbonátu se sloučeni riuii 48 použit t

DMF).

Teplota tání 144-146 °C.

Analýza pro fý?z llg7 N3 07 - 0,5411? I.l^: vypočteno 64,55 2 C, 8,14 2 11, 7 ,06 2 M, ,, nalezeno 64,64 2 C, 8,02 2 !í, 6,9/ 2 M.

Příklad .167

Příprava 1,1-dimethy I ethy 1 -penbinyles beru kyseliny flS-Ci. -1.- ( f eny 1 ne í.íiy 1)-3, l-prot? ': u i 7 1

1-d i 111 o 1.11 y 1 - 5 - f os i y I 2.6) 1 -Γ i m i nebi sí.2skarhariovč· ( s 1 ouce

-3/i iro:-:y ) sloučenina ,1.67a

HO

K roztoku 3-feriy 1-1-propí im (4,00 g, 34,4. mmol) v Tlil·' (16 ml) o teplotě -78 °C se přidá roztok 11-b'nLi (14,10 ml 2,5211 roztoku v hexanech) a po 30 min l :l· 3 . lek?. ii (4,.34 ml ,

34,5 mmol ). Vzniklý roztok se míchá 1 h při -/’> ' Ί,, nacez. se přidá roztok i sobu ty 1 enox idn (2,55 g, 35,4 mmol) v 1111 (5 ml). Po 2 li se přidá nasycený vodný roztok UalICCh a směs se nechá ohřát na teplotu m í r k-.os t i . 5něs se rozdělí mez: 11?. i.l a Ft;>0 a spojené organické oz tr.-· k ky se pronylt 11?. U a soiaukou , vysuší (bezvodý Na2 50g.' a zususki ve vakuu na er.:.ovi ž 2 11 ký o 2 e j . Ta to 1 á t ka se o: : ' · z ‘ es , a ; ·: _; ..· no '.jí.·'..:·· · -.·. ,· ml) s použitím směsi hexan/i ^:··ο '10:' jnzo 0..3:.111,11 <1 . o:yl,ni. sloučeninu 167a (4,32 g, 67 2) ve formě svěkle žlutého ideje.

11) s louč eni na 167 b

274

Sloučenina 167a se na titulní sloučeninu 1671.1 (bílá pevná látka) převede tro jstupňovýin postupem analogickým jako v případě konverze sloučeniny 149c na sloučeninu ISO (ρί'ί kondenzaci p-nitrof eny Ikar:. snátu se slově'-.:: ·:οπ 48 použit DME) .

Teplota kání 120-124 °C; i oio — <22 '·' (./ =0 , o , 8(.4.41/, Mi(Cl) 658 (M + ]|).

Příklad 168

Pří pra v «a 1.1-d i met hýle thy : -2-mi. ’. 4:< my- 1 ,1-d^!me khy!ethv ^: es kom kysel iny í R- CR , 5) ] - [ im i m ib j s i 2-liyd i oxy-l-i: ony 'methyl .' - [ · ropand iyOblskailianuvé ( s 11 met η i i na 1 f ,: ί I i )

a) sloučenina 168a

2?k-^0CH’

JÍ /

M e th y 1 in o t h oxy a c e t. á t čučen i m do analogickým postupem jako v r b ) s 1 o li č o n i n a 168b

S 1 cmčen i na 1.63a se ria titulní sloučeninu 16:11) (bila pevná látko) převede hrojstepnovým postupem ono 1 og i okym jako v případe konverze sloučeniny 149c na sloučeninu 150 (při kondenzaci p-nitrofenylkarbonátu se sloučeninou 43 použil;

DME).

Teplota tání 1.51-155 °C: [do - -5.3 <e=0,32, Mel?li); MS <CI) 574 (M-HI).

Příklad .1.69

Příprava 1. , 1 -d i rnethy 1 etliy 1.-3-hyd roxy - ! , 1 -d i i.-ekhy I propy 1 ,-s I.srn kysel i ny 1 1.2-< 1.Ε~ , 22~) 1 - im i neb j sl'2-hyd roxy -1 - C í ony J mothy i ) i, 1

-1 >ropand Ly 11 1 b iskarbamové (s 1 ončen i na lid)

OH

Sloučenina 169 se získá jato 'o la pevná niny 153b analogickým postupem jako v případe ni ny 2.

Teplota tání 1.33 °C: f<zl²⁰n = -5,0 Analýza pro C3 1 II-17 N3 O7.0,95112 0^: vypočteno 63,02 % C, 3,34 % II, 7,·'· li, nalezeno 62,93 % C, 3,13 % 11, 7,15 c0=0,5:. i,:

syn kozy

Iks 911) · s,ouce % 11.

C,

Příklad 170

Př f r>rava [S- [ l/?~. 2S~ C 29 ~ , 3/7 )]-!!-[ 3- Γ [ 3 - Γ [ ( 1. . 1 - d i methy 1 e thoxy ) karbony 1 ] am i nol -2-1 iydroxy-4 - f ony 1 lni ty .1 I am i no'| - \

2-hyd roxy -1 - Cf eny line thy 1 ) propy I 1 - M² - 1' [ ( 1 -me U íy I 71II - bei izř j m i dazo 1-2-y1 )mo thoxy] karbon v 1Ί-L-va i i 1 ·; · 1:1 i«111 (s I on 0011 i na 170 b )

a) sloučenina 170a

O CK-QH

Mneí bezvodého

2-hydroxymethy1 bonzimidazo1u ( b 0 0 mg, K2CCI3 (467 mg, 3,3.8 mmol) a Mol (210 ji mmol), 3,38 mmol) v b ml 1)111' se 6 h zahřívá ua bu Ii?fl a extrahuje EtOAc. Extrakt·/ (Na?SCa) a zahustí. Surový pí od s elucí' smčsí MeOII/EtOAc 1 ·.) a

Rezkouí

U'OI'1'/ .i í I.

Ί.ιο 14 6 snu ís z 1 011 1

ι.'.ηιkoi 1 , vy:·; 11 s í .; a 1 o 11 j a; i S i 1 ¹ ; (27 2) xb.isč u i ny 170a.

170a s r?

louč i .6Ioučen i na na ti!

třístupňovým postupem analogii:!-:·.'!·' iako v ; sloučeniny 67c (při tvorbě p-n i ti , í o ny I ka : p ř i koi íilenzac i p-π i trefeny 1 ka i !n n ι.ί I.11 din;

nu !70b převede apele syntézy u.má tu poux i 1. ί 'V r i : L - va 1 i η om 11 ο·| >οι i Pa

2.77 žit t-DuOIl: při reakci vzniklé kyseliny se s 1 oučeni nou 54 ur. ponži t Cil?Cl? ) .

Teplota tání 140-152 °C: [d_D = -13.6 ° <3=0.22, MeOIl): MS vysokého rozlišení (ΡΑΠ ) '· Ca o hss No tly = ?31,4 142¹ > Δ = 1,4 ppm.

Příklad 17.1.

Př íprava .'>-[ 1/9 , 2S~C2S~ , 3/9') 3 -N^:>- -1 1. (2-benxoxazo 1 y 1 ) methoxyI karbony 13 -M-C3-Í [3 - Γ Γ C 1,1-dimotby le thoxy) karbony .1 1 am i no3 -2-hydroxy-4-feny I bn Ly 1 3 an i no] -2-hydroxy-l - ( í.'eny 1 me thy I ) propy 13 - i, - L-va 1. i nam i. du ( s lijmami na 171

a) sloučenina

Ke směsi 2,50 o (22,9 eeel) o-aminoteno1n a 1,74 g (22,9 mmol) kyseliny glykolové v 50 ml toluenu se přiila 150 mg kyseliny p-to 1 uensu 1 foliové - Směs se zahřívá 13 li k reí 1 uxn s azeotropickým uds Lrani iv.í ιι í m védy. Vznikly ro:· Lok so ochladí na teplotu místnosti, zředí Cl.llAe a promyje 1H Nalili. Organická vrstva se vysuší (Na?Sll.-|), přel i I tru ie přes vrstvu silikagelu a zahustí ve vakuu na 1,57 g (47 2) oranžové pevné látky, která se přokrys ta 1 ti j e z l-tlIac/Ui'Xan a poskytne 647 mg sloučeniny 171a (žlutá pevná látka).

b) sloučenina 17lb «4- 278

Sloučenina 171a se na titulní slouč. třístupňovým postupem analogickým jako v sloučen iny 67c (při tvorbo p-n i trefeny I k;

din: při kondenzaci p-n ilro í'e:. ! karbnná ' a žid'. t-BuOll; př i reakci vzí ik.č '--.yselu·.· s

•.ií tnu 17 11.i převede pří pádě syntézy

·. rděná l.u použit py ;a l ineu: aepe íčeu i nou 54 použ i t Li i? Cd ? ) .

Teplota tání 186-188 °C.

FlemonLární analýza pro C39 II51 llgCá . 0.8211? Cl vypočteno 63,93 9 C, 7,24 9 I!, 9.56 9 II, nalezeno 64,02 9 C, 7,12 9 11, 9,-·'·' č d.

MS (ΡΑΓΟ 718 fm+H).

Příklad 172

Př í prava 1, l-dimc-Lh? I. d.uy i. ,-s 1,..:1-11 kyše 1 i uy
45-4c,’t<C4/9,5S~)1-5-1[1 C3-1 f 1 ,	1 ί i i:h 'thy ! .	..· 1.1:oxy ) ;· a 1 -l.u my
-4-Γ. <4-hydroxyfeny1)methyI .1 -2,1	P-d i 1:1.1- thy -1	i -oxazo . i il i 11 y !
me 1.1 iy ] 1 1 C 2- (tr i rnetliy 1 s i 1 y 1 ) e Ch.	c-: v 1 ka rbony ‘	1 1 am i nol mel.hy 1
-2,2-d i nie LI i'/ 1 -4 - ( f eny 1:: e Id y ! .	i - V - O:-'. 1 Z. J 1 i	: i nkarboxy 1 ové
(sleče: i u.	. 172)

- 279 Směs sloučeniny 20 (211 mg, 0 2., 2-il imcthoxypropanu (250 mg, 2,4 v suchém benzenu (1,6 ml) so 3.0 h odstraňováním 11? 0, a pak so m i chá nosti. Směs so zředí EtOAc, pak so ,30 mmo1 ) , mmol) a p-TsCUI <1,5 mg) refluxuje s azeotropiekým přes noe při teplotě místpromyje riasycei.iým MalltOg a solankou a vysuší nad a rychlou chromatografií silikagelu (190 x 20 mm) 172. ve formě bílé pěny.

¹Π-ΗΜΕ (400 Hlíz, CDCl3)^: 611), 3,20-3,64 (m. 411), 3011), 0,95 (m. 211), 0,00

Příklad 178 jezvodýiii Na?SfIg. Zahuštěním ve vakuu (hexan/ptfl/lo 1Q 1 až 6o1) na sloupci se získá 280 mg (9-9 Z) sloučeniny

6,65-7,-10 (:·:, 118), 4,04-4,88 (m,

1,81.-3,06 (o. 45), 1,2.5-1,94 (m, (s, 911).

	Př í prava 1, 1 -d 1 me LI iy	1 1? 1	. h y í t	.•šl.eru kysel i. ny
[ 4.S-1 c , 1	i<x (4R , 55 ) 1 -5 - 1 f 1 Γ 3-1	( 1. ,	f _, f 1 ti	5:-/5/ 1 r4.uoxy)ka	i-louiy 1 1 -
2,2-d i un-	• thy 1 -4-1 14-[.2-(4-mor f	o 1 i	in/ 1 .	) othoxy1 feny 1 1mc	thy11-5-
-oxazoli	i d i ny 1.1 me thy 11 1 12- (1:. r í	mel	.hyb.	; i i y1 )ethoxy!ka r	licny 1 1 -
am i ui.íl u	lethyl1-2,2-dimethyI-4	- < r	i 11 y i	i mi d.hy 1 ) -3-οχ.ίζο	1 i d i i .· -
	karboxy loví? (s	I OtlCell 1	ina .173)

Směs sloně	en i ny	1.73	: c	200 m··	- „ 0	,255 mmo	1 ) .	4 - ( 2 - c 11 1 o i ’ -
y 1 )morfei i nu	( 191	mg,	1	,28 so.	I ί. » I )	a K?. ťfl j	<:	18 mg, 0,088
1 ) v suchem	DME (1	, o	η 1	) se :··	\ i í i 7	í v á 14 11	IC	1 100 ''0. Směs
zředí ELOAc	a pak	pn.	n;iy	jl..· VI.1·	bili ,	Einsy c'í?i týn	Nalit'! 1< .a ía > 1 au

280 kou a vysuší nad bezvodým Ha? SCg - Zahuštěním ve valenu a rych Ion chromatografií (.1004 CHCI? až CIICI3-Meflll-Nll.-iflll 99= B 0,1) na sloupci silikagelu (200 x 20 min) se získá 1.63 mg (71 4) sloučeniny 178 ve formě bezbarvého oleji·.·.

ΜΙ-NMR (400 MJIz, CDCI3 ) - 7,1.0-7,40 (111, 711), 6.84 (m, 211), f

4,02-4,39	(m ,	8II) ,	3,76	(t,	4=4,70,	, 411),	3,20-:'	(,60 ( m	, 411),
2,73-3,03 2II), 0,00	( lil , (s.	6II) , 9H) .	2,60	(m ,	•4II ) , 1..	24 -1 ,	88 ( m ,	8011) ,	0,95 (m

Příklad 174

Příprava 1,1-44 '9Jiyleí.hy i í · .í.tii 4 ,'eliny 1 .1.8-11/B , 2.9** (2.9**, 3/B ) ] ] -1 3 - 11. 3-1. 1 ( 1.. 1-d i methy 1 etlioxy ) karbony! ] am i.no] -2-hydroxy-4-14-[2-(4-morfo 1 i ny 1 )ethoxy.1 f eny 1 1 lni ty 1 '1 1 1 2 - ( t r i me i.liy 1 s i 1 y 1 )et ln i:-:y I ka rbonylI am i 110 I -2- hyd roxy - 1. - ( feny 1111 e I:. hy 1 ) p ropy i I ka r 1 lámové (1 01 Aon i na 1 7-1 l

Nli-Boc

OH Teoc OH

Ke sloučenině 173 (160 mg, 0,178 mmol) se př i 11 .i při.·! h míchá 1.5 min při 5 °C a p a přes nor.· 1 yof i 1 i zu j e . nasyceným NalICCh a vys;

t? 1. i : i	t 1:. 1' V:	e ně í (8,0 x i ) - 8 w
ok r	e zmra	:4 (suchý 4.4 -are-	ten )
·.} 5	’< se v	y i x·.; i.lu Cl 111 ? a P	j/í.ipi y
:r	1 1 , - - .	84, 8 44; .
ί\) f j	í (104	X 4!::]-; ar
1) na	i sloni'.	c i. šili kago i 11 se	z i e
174	re 14.n .	. .· ! , exi 1 a 1 -ví; ‘; 1 j 0 I i ·	li*.

Il-NMR (900 MHz, ΐΑΥΡΙρΑ 7,10-7,80 <m, 711), 6, -8 (m ,

1,95-9,85 (m, 311), 4,18 (i., 4=--8,76, 2!l). 4,00 (!., j =5

211), 3,55-3,90 Cín, /111) , 3,63 CL, J=4,70, 411), 3,10-3,55 Cm, 411), 2,60-2,95 Cm, 4Γ1), 2.70 CL, 3=5,77, 211), 2,43 Cm, 411), 1,31 a 1.30 (oba s, 13Π), 0.96 Cm, 211), 0,00 Cs. 911).

Příklad 175

Příprava 1,1-dimotliylethy 1 esteru kysel iny Γ 15-L 15~,25~(25~,35>3 .1 -123-Γ Γ3-Γ í ( 1., 1-d i methy l othoxy ) karbony 1 J am i riol -2-hydroxy-4- (4 - í 2- (4-mořte 1 i ny 1 )etln ixy.I feny 1 ] bu ty 1] ami nol -2-hydroxy - 1 - ' feny I motty .1 ) propy i : karban·.: vd (s ’ -ι,ιχ-πϊ na 175.?) a ) s l o u ě e η 1 na 175a

f( Ι.Ί	o z ί · o k ii M -1 o c - o -1 .> e	nzy 1 ~L-ty i	ί is i mi ( 25 ni1	1, 67 ,:	i IIIIIIU 1 )
v suchém	Ί1Ι1Ρ (90 ml), clil	a ze ii ť-m ii u;	i -20 az -25	•ί ;, si	. přidá
i sol ili 1 .y 11	sli 1 o ι Ίο um i á I, (3,7	ml, 67,3'	mmi i 1 ) .i pak	4 - me 1.1	;y 1 mi 11
frkju (6	,3 ni L , 67,3 mmol)	a směs	• 20 m i 11 m ί o 1	i.l. Sm	ski?n i na
s i oi.l 1’ i !	truje a promyje s	uchýlí '9!'·'	. Pil tmít se	< list !z	ií na -
'9 a vli	jr· do diazomethan	u v etkeis	isdm roztekli	(pši;S	ra voněli
z. -methy1-3-n i tro-l-n iLr	osoguani < 1	i ssi (29,7 'i >	202	::>?]) pí

příkladu 1. a ( i ) ) o te; , tke o v??: ;; ; v . .

li udržuje na 0 °C a pak ρ i s;s ;ia Lem/ote m i s:< s ^!. se roztok 30 miň probili > lává dusíkem, na rez se zrod i ml) a pak se promyje Ií;». H, nasymenyn íía.dftb a soias·? suší (MgSOa). Zahuštěním ve vakuu se získá žlutý zby ý se trituruje s liexanen (500 ml) a poskytne 24,5 (9:

l.ek

V» ’·Ή'>

odpovídajícího rz-diazoketonu jako tém ě ř bílé pevné látky.

K roztoku ď-diazoketonu <20,3 g, 5.1,4 mino I ) v 500 ml směsi .1. ,4-dioxán/DME 2=1, chlazenému na -5 ^,:‘0, se po kapkách přidá 48% vodný ruztok HBr <5,3 ml, 51,4 niiin.il). Po 30 min se přidává nasycený MaiICÚ3 do pil = 7,0 a za sníženého tlaku -'-^r' culI straní rozpouštědlo. Směs se zrodí 11?.0 a extrahuje EtOAc. Spojené organické extrakty se promy 1 í ll?0 a solankou a vysuší (Ha2S0u)- Zahuštěním ve vakuu a pře!:rys ta 1ováním ze směsi EtOAc/hexan se zíóká 20,9 g <91. %) sloučeniny 175a ve formě téměř bílé pevné látky.

b) sloučenina 175ti

K roztoku sloučeniny	175a <2	3,3 a '	>0 ,	0 mmci	i) ve 250 mi
líeOII-TIiE <1=1 ), chlazenému	na -5	' Ό , Si i 1	·( J	ěásl.e	cli přidá
NaPIiu <2,0 g, 50,0 mmol).	Po li	Si? př i <		5 při	dá 1 j% 1i 15? -i
<75 ml) a směs se nechá oli	řát :a	!.,?!·! i s		:: tuos	1. i . 5měs sl?
extrahuje horkým EtOAc a s	po j- -in?	111 y,i 11 i ι: ί·	; 11	ι X k LV I	k ky se proay-
jí II?0 a solankou a vysuší	Cli a? 50	a). 2. du	i:d.	ěn ím	vi.· vakuu
a překrys ta 1 ováním z EtOAc	<350 a	j ) V z. u t	' 1 * l ;	> /, l ~	g G52 %) syp
bromhydri nu ve formě bílé	pevni?	5.: ty . 5 :	: L í	V za 5	ELO překaz? 5:
poměr d i as tereoiner i 95 = 5.	K ret.·		!.·(	ι 1 iy d r	inu, píuj-so.
veného výše li vedeným zpít	v, i				i í a ‘i . I'·
1. THE a 1,5 1 1.00% EkOII s .·	př: ke		s ; .	.ast i	přidá ia ? .
KOU <17,2 g 07,(5% peciček.	a , 209	mo!) ve	: i o	a ml	100% El.lti. ta
1.5 in i n sl· při dá 1 1 .nasyce	Γ til) Va	‘ i . ) M;	!-1	a s	měs Se ρ?1'
zředí 6 1 !l?fi a vznikne sr	a z? ni i na	. twaý	I” !	díl S	o Οι 1 í i 1 tru ? ,
promyje 11? ii a extrahuje do	1. I El.	lita Ha	lan	i ská	i úze se vy s i · -

283 ší ( Na? Sfl-a ) a zahustí ve vakuu na pevnou Kůtku, která se trituruie sil hexanu a poskytne 79,3 g (34 %) sloučeniny 1.75b ve formě bílé pevné látky.

c ) 5 louč o n i π a 1.7 5 c

OH .

Směs sloučeniny 1.75b (5,0 o, '1.3,3 naoll a : 31 (t HI('.ΌΟ mg) ve 100 ml EtflII a 25 ml EtflAc se 4,5 h míchá vc vodíkové atmosféře. Katalyzátor' se odfiltruje a filtrační koláč se promyje EtOIl, MeOIl a EtOAc. Spojené filtráty se zahustí vo vakuu a poskytnou 3,8 g (99 %) sloučeniny 1 /5e né látky.

il) sloučenina 175d

BocNH

Ke směsi sloučeniny 175c (.130 ma, 0,54 khh »' ) , 4-(2- hy d rox y e 11 iy 1 ) mor f o 1 i n u (141 mg, 1 , 0 i mmol ) a i l h? (.--,.,.2 mo, 1,07 niiiol) v 1,5 ml suchého THE se přidá DE.rť (169 ;il , 1 , 0 / mm o 1 ) . Vzn i k 1 á směs se m í c na pro ·.: uoc p r i i - ·: . r · ’ - ; s .-· r .

Zahuštěním ve vakuu či rychlou chrom, i hogra í'i :

(EllIds-i-í-rílll-lllLlJU .99:1.20,1 až ÓÓd-sO.Z) se získá 190 my (9 %) sloučen i ny 175d jako bí le pi-ny.

e) sh.inčoihiia .175o

- 284 Ph

O ϋ

t-BuON

H

OH

Směs sloučeniny 175d (126 mg, 0,82 mino!) a sloučeniny 16b (90 mg, 0,22 mmol) v 0,64 ml suchého DME so 4,0 h zahřívá na 100 °C. Zahuštěním ve vakuu a rychlou chromatografií

(C1II7.13 -MeflII-NlIziflII 99:1:0,1 a směsí clil oroform/hexan získá	{'j	96:4:0 0 mg (	,4) se po ! 44 8) sloni	,r i tnr; :eii i ny	u; i se 179e.
Tep 1 o ta ta 11 í 140,0 -141,0 '-’C '		.-tli, =	. 29 ·’’ < i · ;	2.46,	. MetlH).
MS (ΕΛΒ): 673'1 (14+11)9
Elementární analýza pro CsgH	15 6	11-l! );> . 0	,42ltdj:
vypočteno 6,3,99 8 C, 8,42 8	n,	8,24	8 N,
nalezeno 6-3,73 8 C, 8,43 8	H ,	8,06	8 H.
Alternativně je možno s	ί <?	neon i n	;i 179,.· pro	y.v i I.	tak, že
se sloučenina 174 převede na	<,	i i. n ) u í	s ] O I í č , ' i : ! ' : '	i 79	.ί n.! : o -
gickým postupem jako v pripa	,1 ě	sy;d.4	S 1 1 1 S ič' : u	.; v 21	. Ryse o
chromatograf ií (1008 CHCI3 a	• s	CHCIj-	ΜοίΊΙΙ-ΝΗ.-ιΠΠ	:00--4,	,9:0,9)
na sloupci sil ikagelu so zis	1·:. 1	s 1 oi ič	i mi i na 1 79o	jako 1	,íiá pev-
ná látka, která se lyorilixo		Z 1. , 4	-d i u sami '	9ílý	lyoí2 ; 1 -

zá l,.

Příklad 176

Příprava 1,1-d i nothy lo'. hy 1 ·· ;s tom í4.9-4« , 9«(4;9,5S~) ] -5-[ f ί Í3--Í (1 ' -do - ’,·/1 -2,2-t 1 i methy 1 --l-f env 1 -f'.y·· i

-(trimethylsi lyl )ethoxy] k '-fonyl -4- Γ. Í4 - Γ 2- (2-pyrid i ny 1. )etk- 1 f eny 1 1 methy 1 1 1 -3-oxa.zo 1 i d karboxy1ové sloučenina 176)

1. -1; i;. -o .' i y 1 e <. i i e o.;/, . 1:9 ny 1 1 .: č se 1 šotky I 1 .y ) k;irbon · čkd 1 Í í 7 ^J., 2 - d i n i? i..

285

Ke směsi sloučeniny .172 (.1.84 mg, 0,235 mol ), 2-(2-hydroxyothyl)pyridinu (40 jíl, 0,352 mmol) a PPhg (93 mg, 0,352 mmol) v suchém TIIP (0,5 ml) so přidá 1)Γ.Λ!) (55 jíl.

0,352 mmol). Vzniklý žlutý roztok.	so pro	s noc	i	civí	při kop
loto místnosti. Zahuštěním ve vak	un a r /	oblou	t; i:	Ι.Ί :l;!čl	I..·,..raf i
(Jiexaii/PtljAc 4:.l) na sloupci sil i	k a g 1. · i u	so uo:	: č 1	14 3	00 (69
%) sloučeniny 176 ve formě bezbar	vél 10 (il	O j o.
1 Ii-HMR (400 MHz, CD3OD): 8,49 Cd,	3=5,1.3	. 111),	. 7	,79	Cm, 111)
7,44 Cd, 3=7,69, III), 7,13-7,88 (	ni, 8!I),	6,87	(d	, 3 =	7 , 69 .
lil), 4,34 CL, J=6.41, 211), 4,03-4	,85 <m.	611 ) ,	• í »	80-3	,55 Cm,
411), 3,26 CL. J=6,41, 211), 2,75-8	.00 Cm,	411 ) ,	1 ,	30-1	,79 Cm,
3011), 0,93 Cm, 211), 0,00 (s, 911).
Příklad 177
Pří prava 1,1 - d i mo 111 y 1 cl.	ky losl.o	1 · 11 k y:.	;o 1	i ny

[ 15-1 1A”,25”C25”,3R”)11 -13-í 13-1 1(1, 1 -d i mi:Lby l othoxy ) karbony 1 '1 am inol -2-hydroxy-4-feny 1 bu Ly 1 1 1 Γ 2- ( l.r j methy 1 s i l y 1 ) othoxy 1 karbony 11 am i. no] -2-hy8 roxy -1 - 1 i 4 -2- í 2- py r i d i 1iy 1 ) othoxy] f eny 11 methyl )propy 11 kachámové (s 1 ou0011 i na 177 )

Wfeíí W· f· ?5·^ ·**£. γ/Λ';·'ο· 4 ' ·” \

é..; A-J-. ί. .. '.ρ.

^f,. , ':.··. . ' . '·.·;

y, . . ,‘j

a) Odstranění bis-acctonidu

Ke sloučenině 176 (143 mg, 0,161 mmol) se ΐ’ί.'ΰιΐ;'! předem ¹ ... vychlazená (.10 °C) kyselina mravenčí (4,0 ml). Směs se míchá min při 5 °C a pak se zmrazí (suchý lod-acetou) a přes noc \ lyofilizuje za vzniku olejovitého zbytku. ,

I

b) Uvedený zbytek se rozpustí v lleOH (2,3 ml). K tomu to rozteku se přidá EL3N (40 ji 1, 0,242 maol ) a d j Loře . bu ty 1 d i. karbonát (20 ji 1 , 0,03 mmol ) . Směs se· míchá přes noc při teplotě místnosti. Zahuštění;, ve vakuu a rychlou ch coina t og ca f i í

<100% CIICI3 až CIICI3-MeOL - NÍ!-aC!IÍ	97 3 :	0 .	5) ΙΟ	s 1 0	upc i	s i	1 i ka-
gelu se získá 106 mg ( <. 55 slon	1 ·· :! 1 i I!		' v	7	.1 0	!'p;	1.	í 1	tí
pěny.
1 II-NMR (400 Mllz, OD3OD): 3,42 (i;i	, 111)			72 <1:1,	1 11)		7 ,	56 (1.1,
lil), 7,03-7,25 (m, Sil), 6,75 (d.	J =7 ,	60		211) ,	4 ,	24	(t	»
J=6,41, 21I), 4,12 <t, J=3,55, 211), 3,	50	-3	,50	(m .	611) ,	’ I	, 1.7
(t*. J=6,41. 211), 2,33-3,56 (11. 4	11), 2	, 1 i	Ο-	z! , ' ; 1	(O	, 2	II)		1 , 25
(s, 1311), 0,00 (t, J=3,55, 2!i) .	0,0 0	(s		«Ί Ρ λ
Příklad 173
Příprava .1,1 -d i 1 O.liyle	tisy i 1.:	s 1.'	ι : L	.i ky	' ·: í ’· 1	i ny
115-1 1/2,25~<25~, 3/2)1 . 7, 3-1 I	5-1 1(1,	1 -	1 I i I’H?	1.11 y	1 el.	ho	x y	) -
karbony 1 1 am ino] -2-i:y e nexy-	;-οί-	12	- c		C i . 1	i 11 y	! )	-
ethoxyl feny l ] biityl ] am i no] -2-liyd	ruxy-	1 -	(f	(;! i y 1	ni i .· 1.	hy 1	)p	I Ί 1	pyl l -
karbanové (I 0;;	1.; ( ? r i ; 1	a	1 7;	/; >

t-BuO

N

H

2.! .)7

Směs sloučeniny 177 ¢0,106 g, 0,131 mmol ) a pevného ιί-BimHF. nll^Il (0,103 g, 0.393 mmol > v 0,56 ml TIIF se Λ li míchá při 50 °C. Po ochlazení ria teplotu místnosti se přidá 1 g celí l.n a ve vakuu se odstraní rozpouštědlo. Rychlou cliromakografií (CHCI 3-MeOlI-NlkOll 98:2 = 0,2 až 95=5:0,5) na, s loupe i sllikagelii a tri kuřáci s d,2 0-hexanem se získá 0.04 g sloučeniny 178 ve formě světle žluté pevné látky.

Teplota tání 125.0-126.5 °C; Γ«]_η = -4.84 ^r‘ (.-,-=0.248, MeÚII).

MS (FAB)'- 665’	(M+II)	4-
C1ementární ana	lýza	pro C37H	1	•1.-18-7.0,58	'2.
vy poč l.eno 65,89	Οχ p	7 9 3 2	11 ! , ,	3,18 2 4	-
nalezeno 66,07	Oz p	7.5 %	1; ,	8,18 2 4
Příklad 179
P ř ί p i .-	ava .1.	, 1-d imet	hy 1	el.hy lest	e 1
Γ 15- Γ. IR , 25	<2S,	3R)1]-[	3 -1	’ Γ 3 5:(1.	1 -

íarbony1 1 nm i nej -2-hydcoxy-4-i. 1	.•nyl 1 m i.y i 1	an i :: i.i i -2 - l >y d ΙΌ;--
-1 [ 4 - ( f e n y 1 m e t l i ox y) f e nyl.	nu d.liy 1 1 1 η	11 (iy 1 .1	ka i Ijamové
(s1 čučen	na .1.79c)

iouceu' ou č o ni n a 18 s e n a ken analogickým postupem jako v .19, přičemž se však reakce π ech řípadě syntézy s 1 ouči.·:: · u/ ι, t όΙ ί · i i ao 11!. pouze do cas l eoněho dokončení.

b) sloučenina 179b

S 1 o u če 11 iua 179a se na kým postupem jako v případ se však místo DMF ponžije při topí obě iiiístnosíi.

c) sloučenina 179c sloučeninu 1.79b převede syntézy sle ženiny 131

a na I o> j i e| 'ř i Čl.‘!!!Ž při..·:.; η··-.?

t-BuO

OH

HO

NH

A

Ot-Bu

Sloučenina 179c se χ-rská ^;-.im I»f l. · pevná laika z.e· sloučeniny 1791.) analogickým postupe..; jako v' případě syntézy sloučen iny 21.

Teplota tání 159-161 '6; Alp — ’’ (e = ·.' . 2-15, <ΕΛΠ): 650⁴’ G1 + 1I)' Příklad 1.30

říprava fumarátu (2:	3.) 4-amiiu	7.-1 , 1-d	I j HU- U:y	! buty 1	- 1. , 1 -
mothy 1 ethy 1 esteru ky	so 1 i ny 1 '.	< 1 ,	‘>*7^ ~ !	. i i;i i nob i s 1. 2
-hydroxy-1-CCony 1 ne	thy1)-3,1	I Ί O| I.-Uld i y lili.	i skurii.	ci in r. i v i

(sloučenina 130)

Λι· ZWX CW) M .i·

COOH

Sloučenina 130 se získá 1ako bílý prášek ze sluiux-iniiy 150 analogickým postupem 'jako v případě syntézy sloučeniny 34.

Teplota tání 123-130 °C; [«1365 = -12,7 ° Cc = 0,15, Metl!!).

MS ionty Ε'?\Γ3-»-- (M+II) = 537.

Elementární analýza pro C32 Hso Wa3«-> - 3 . 65··ι ll.p.i-i . .3.965? 3 vypočteno 56,06 Z C, 7,66 Z Π, 6,53 -<· N, nalezeno 5 61,21 Z C, 7,42 Z II, 6,73 -a ΙΊ ·

Příklad 131

Příprava 1,1-d i metliy 1 el.hy i 1 ·:·; tern kysel i ny i 1.5-1 1.5 , 25(25 , 5R) 3 1 -Γ. 3- 1 I 3 - ! I < 2,2-d i methy 1 proi >y i ) sul Pony 1 '1 am 1 no3 -2-hydroxy-4-X'eiiy 1 bu ty 1 '1 am i nul -2-hydroxy-1- ( Ceny I me thy 1 ) p ropy 1 3 ka rbaiin iví· (.·; Ιηιιι'ιίι i na 1 3 ! i >) a ) s 1 o u č e n i n a 131 a

: (300 ί’ΐΊ, 0,51 mrol) vr 2 ml suchého CII3ČII o teplotě -20 TJ pod uroom ·η se př i dá 2,2-d j me thy1propy1 -1-s u1f ony 1 ch 1 o r i d (.'.</// /./;/?.·: j s , 43 9 ( 19t 4 ) >

(96 mg, 0,56 mmol) a pak i-Pr?NEt (79 mg, 0,61 mmol). Po

200

přibližně 2 li při -5 °C se	při -20 C	p ř i 11	á ila 1 š í sη 1 í ony J -
2. 9 chlor.idm.(40 mg, 0,28 ininol)	a i -Př?. NEt	(40	mg, 0,31 mmo 3.) .
žlý-ý Směs se ohřej e zpět na cca	-5 °C a při	i té 1,	o teplotě se 4
2/22 h míchá, načež se roztok adsorbuje na	ce 1 i	t a chromát og ra [ ii je
na sloupci (2,5 x 80 cm) s	jlikagelu s	cl ne	í grád i gn tem hexanu ř
a EtOAc a poskytne 101 mg	(výtěžek 27	2) s	1 ( ničen i ny .1 81a ve

formě čiré pevně pěny.

b) sloučenina 101b

Sloučenina 181b se získá ^:ake !>í 1 v niny 18.1a analogickým postupem -jako v př niriy 21.

Teplota tán Γ 184-137 °IJ (smr::!'.i ivan i ’ pi' -1.1,0 ° (c=0,77, MeOlI).

Elementární analýza pro Cg i; ”/;·'N U/2 > m ' .· 1!

vypočteno 61,08 2 C , 0,26 2 1ι, / , i .n , na lezeno 61,05 2 O, 8,17 2 !, ί . v ' :·( .

i zá I., ze s 1 i.iiiči.!svnlózy 1 o

184 '''O ii i ])

Příklad 182

Příprava 1,1-dimec [lS-( 1/^,252(25^,35^ sulf inyl 1 am i no-2-hydrozy

-(feny1nethy 1 ) pro py11

ί..!;·/1 i'SLem! kysm my

- H ' ' - I! ; : ;c 22 1 or.hv1 ? ,'} im . '! 2 , ’ i ... ' 2 ~ /c-zumové (sloučenina 102c

a) sloučen i na 182a

291

η li

5-Cl

C se prnJa 3,18 ml (..ιΐ,ζ.ι mmoj )) aur vemne směs se míchá 24 li při 5 °C a pak s<; vlije vody. Produkt se extrahuje C1!?.C1?. a spojeno rozinku terč . bnty lil isu 11'i du (4,8 m, 25 mmol) ve 25 ml teplotě 0 . Reakční ml ledové y se promyjí nasyceným HallOO:; , nasyceným HallCii? Organická fáze se vysuší (MeC-Og) a zahustí na bezbarvý lIOAc o ho II?. O?, do 1.00 ox trak I. a II?0.

olej. Plynný Cl?. (1.,93 g, 27,18 ι:ιι.ι· i) se zkapiilin pri a kauyluje do cli lozeného roz. Loku (b-10 'O nve· ii unú-hi > ioi.-ie v<. 25 ml suchého CII2CI2- Vzniklý žlutý roztok se nechá hrab na teplotu místnosti a zahustí se na tmavé žlutý olei, který se· předeš t i 1 11 je při 47-48 °C (9 mm lig) na čistím sloučeninu 182a (0,72 g, 20 %) ve fanaě bezbarvého oleje.

li) sloučenina .1821a

e) sloučenina 182c

n y 21.

Teplota kán ί

152-155 .'i : -70 -57).

Příklad 183

Příprava .1. . 1 -d i rn d.hy i i thy 1 < ti a ί i i 12-Γ. 1 , 2.(2(2212 , 3/2) : 1 -12 - ^! i 3-i 12 2,2a u 1 ( r.u íy 1 1 .am i rio I -2- hyd roxy - -I - ' eny ! I <11 ty 1 i..a - ( f.'ei íy ] no tl íy 1 ) propy i .1 ha i η i ;vé C a . o

y.ael i ny ne I.liy 1 ethy 1 ) i · i ’ i η. i . d 2 i · ) či ) a 1 ouči ni i na 183a

K roztoku sloučeniny 1825 a, 0,32

Cil?.Cl?. . chlazeném cči 0 ' c oé a’ ho 121189? . Siispi?nze aa? intenzr,'; ao· a. pi dává roztok 75% m-CP;RA (80 ad, 0,::a imo! > vr Reakční snos ao míchá 90 nin, o 'a a. — ^! o í a 'i ní ctnosti , zředí 811? Cl? a prony 3 ; nasyia ί·.ί'.; syceným 11 .a 1189? . Organická J ázo si· 7y:n'h (Jio nl 8!l?8!?.

í.npliii.C O či n.ak aači xal ' '

293

Su ro υ.á látka se rychle chromatograínie na si I i l:a· n · 1 n s elncí stupňovitým gradientem 252 ELI.lAc-lu ·χ.ίιιιι ;m 502 li 1.1. ΙΛ c -111 a 1111 a pesky tne 0,1.93 g (85 2) sloučeniny 1.83n ve formo bili.' pevni; látky.

b) s 1 ončeri i na 1.83b

O

CH, ' ^Z~'X vK₃ ch₃

Sloučenina 183b se připraví j.ilni bílá pevná látka analogickým postupem jako v připadl? syutd-xy sloučeniny 21..

Teplota tání 85-90 °C ( smrštováii í “ pni 75-85 O; I··/!²⁰!) “

-18,7 ·^:· (c = 0,2, Cl Í3 Cil).

Příklad 184

Příprava 1. , 1. - d i me tl iy b · I. i :y b ··.: I .<: r 11 kysmi iuy ! 1 5-[ 1 2” , 25” ( 2.5” , 32” ) .1 1 - I 3 - I 12 i - I I I (1 , 1 -Ί i i lol.hy b d.ky I) th i o )|;,-i rbony 1 1 am i nol -2-hyd roxy-4 - (d - i iy i bu !..·/ 1 lam i m 11-2-hyd π i-:y-l-( feny) me 11 iy 1 ) propy 1 1 karlxwiíivi· ( s 1 o i íčei i i na 1 ! !4 b )

a) sloučenina 1.84a

O-db • 11? 11 č o 11 i 11 .a 18,4 a se připraví x I.e rc . kuty i m, · i: k;, p t: u i u ana ým postiipioi ‘jako v připadl- syntézy sloučeniny 5 Za i.puiir i d i n) .

294

11) s J ou cenina 1341?

Sloučenina 134a se nechá π -.140 logickým postupea jako v pie · a do :;y sloučenina 134b sa získá jal o bila Teplota Lánf 140-141 °C (s:':..ši'.ov.ií! = -20,0 ⁰ (c=0,05, CII3OII).

se s ' e: učen i 11011 54 ana •t s ' a;: čen i ny 14 7·! a á lehle.

sa jy^-sy; ·;')·. , .p

Příklad 135

P ř i prava f eny 1 netby ' es l.ees Γ 25- I.’ 2/9,25 < 25 ,3/9)11-12- i 1' 3- Π 9,1

k.acbony I 1 am i 110J -2-hydroxy-4-í ony 1 huby 1 -4 - feny 1 bu by 1 1 karv-nove < s ' ouc . a :., y i. 1 . e! josy j i jili í --2-hyd rr.i:-:y

31) a ) s 1 oučen i na 1 25a.

Í.’H,

	?I!	I ě S	.sloučenin 26aCi) a	2eC	Ji) 3	: 2 C e ;	• řevono 11 a :	I eu-
o?n i	i nn	1 3 5	0 analogickým posti		i .! k ě	’ ή ! e	syn lámy	; 1 en
cen i	i ny	ir.b	Creakce se však pi		ί v z	< i Ci V 1 .' · (	'· nádobě v 1	< t >.. i 5 i ; ,
s y c i	•ni Ί	Ί 2 e	fill, při 50-60 C'C).

2.95 b ) slon c e π i n a 18 5 b

1 miěeri i na g i ckým pos Lupem s 1 nucen i nu 105 b

185a se nechá roagi.iv.d.. s Li jako v případě syn l.ě; o/ sici CmísLo 1212 použit l.‘d? L í ? .

- c! ι 1 i ji i i .11 ·η a i ni ! η OH i uy 122 ua

c) sloněen i na 185 c r,

'51 nucen i na ,1.85b se na loiiííoiu nu l 85c i d 'ev. ·. !e ana kým postupem -jako v případě syntézy s 11 j i i c i · 11 i 11 y 52.

lif-

- 29G

Sloučenina 1.05c se nechá reagoval, se sloučeninou 1 l.> < i ) analogickým přístupem jako v případě syntézy sloučeniny 41? a titulní sloučenina 105d se získá 'jako bila pevná Jatka po chromá hogra C i i na silikagelu (20 g) s olucí kolony stupňoví

I tým gradientem til? IJ 1 ?-MotlI-HII-i tlil 90,9^: i , p:i),l ;i?

til? C1 ?-Metli-Nlt-i til 94,5:5,0:0,5 s 1% přírůstky Meth a 0,1% př í r us 1 .ky v pří pádě MHatil a I.r i 1.111^-ac i I-, h? t k i.hI< h ' 1 i11 i i somi · ríl.

Teplota tání 120-121 °C: [«lo - -5,0 ^r' % :=3,20, Metli).

MS: <Μ+Π)-'· t 570*%

Elemcntámií analýza pro Ca? . y·; ha tr> - 0 , e ' ie. í s:

vypeč l.euo 60,59 % C, 7,50 % ií, 7,2 t % , nalezeno 60,52 % C, 7,65 % II, 7,04 % 11.

Příklad 1.0 6

Příprava Tony 1 mi-l.uy I es ti u iy. .;,·! i ny [35- 1 3/3,2(6” ,.5”) 125” , 36”) 1 -3 -1 í: i - (1 , 1 -d i m d .1 iy 1 e thoxy ) karbony 1 1 am i no] - 2-hydroxy -4- í. ony 1 1 ί i I.y 1 I am i no 1 -2 -1 :y c i o:-: y -4 - feny 1 lni I.y 1 1 k a r i.>ai:n..vt· ( s 1 o učí i; i : a 1 : 16 )

iř i praví loučen i na 1.0G se směs i liči) a 1 11 C i i ) .1 1 a na 1 eg i : k syntilxy s1oučeniny 105d.

Teplotu tmí ďO-ď. i ‘ ‘t: [elp = --'.v postupem jako v

(..---Ο , I d , dei í)! ) .

MS: CM-1-11%'· t 57 0'

297 omen káru í analýza pro C33 IIg3 lb l k> - 0,961!? vypričl.eno 68,4() 2 U, 7,8.1. 2 ll, /.2.5 ·<· 11, nalezeno 68,39 2 C, 7,57 2 11, 7,26 2 1J.

Příklad 187

Příprava .1., l-tl i niebliy 1 ek!iy I esl.ern kysel iny [ 29- r 22 , 39(29 , 32) 1 l - í 3- f i' 8- 11(1 , 1 -d i mel.hy 1 o l.hoxy ) ka rl 11 my I 1 am i no] -2-hyd roxy-4 - I. ony 1! m l.y i 1 am i m 1 í -2- hyd n >:<y-4 - f eny 1 buby 11 ka i bemos 1 ' ()01:0-111 i na 187)

5· 1 1 uiřen i na 18.7 se získá .i .a ku 1> t l.i pevn z 69)-iivd i-ijxy 1 il i/ís keneomern s 1 oni a ί i i 1 iy 1X58 y i. za analogických reřikěn ínb 1 >> π In 1 1 :ek 1 · s; 11 mih ·ιι i ny 7 a navázáním skupiny 81 >e .1 s jako v/ případě syntézy :·; I i.míh m i ny 28 ( i h !š l.ě] >ei 1 ί η :;k n p

1 1 v j 4 ί i ..-i. !ě- :;y 1. t I 1 η í i e k y m pi ol.ii 1 k 1 1 i ί iz 1 111: · ki a I 11 1 i 1. r.ii.ghi/PMP).

oba kání 1.48-144 °C; = -4,0 (1.-=0,09, HePH).

enbární analýza pro C33 lb-inUa ¹ k. . 0,44 i!? 8 :

χ.ι , , - (' Γ~ O 4 ©z i“* O «9 ^cz TI 'ý f',‘> JÍ ^! , i . I * I I I > ř l , í , . » l --C- 1-- , -o i l , < ¹ ’ ...

no 65,0 9 sm ňs i 11 i as 1 .e reom 1 · ίο i : 19 - i; 82 ( 26 , 32 ) 11 1 -1) i o O.liy i . k11 y i os ki n 11 | <1 , 1 -,! i nekliy I ,-khoxy ) karbony 1 lani nol -2 -hydroxy-4 - feny 11 >ii l.y I lam i nol -2-liyd i -i..xy · -4 - feny 1 bu ty 1 1 karbanu ivě ( s I nucen i 11 a 1! U t .)

O

N O. H

91 o i i	cen	i na 188 se získá	-ako !	o' ' povn	4 i . i. k; i ze;
niny 182	o.lš	topením skupiny 2	z ; >	c 8 rig í ο	a ’, re; ikěi;
podmí nok	lak	o v případě syn tě	zy s 11	11121 -11 i 11 y	7 a navázán
p i ny Poč-	i ι n a	1 og i ckým pos tupen	j a ko	v případ	ě syntézy s
ni ny 20 (	jak	o rozpouštědlo po	užit 1	db. 91? /121	b) .
Teplota t	á 1 I í	98-94 r,2; [281 o	-i-4 . 4	'' 2 ·-/ , 1	4, 9911).
E1 omen tác	11 í	analýza pro tbnb	82; 4ř.	. 0 , '98 9 :
vypne i.enn	25	,84 2 C, 8,32 2 8	<	i <· - ti

na lezeno 29,74 2 1.2 8,89 2 !í, / , /4 rl.

Trik lad 189

Příprava feny 1methyles toru kysiv iuy í 2/8- 2892 , 3/ť (2/ť , 3.9^W) 1 1 - Γ 3- I í 3 - j 12 1 , t ~ 2 ο 4.1 iy 1 etboxy ) karbony 1 1 an i nol -2-hyd roxy - 4 - f; ·ι > / 1 bu by i b.o > : ¹ '' 1 -2 “ hy, 11 a >:-:y · -4-fenyl butyl ] karbane--2 22 u2 /' ; ...-. 8 88)

• z /

U !i ,'4 u H

- 299 Sloučenina 189 se získá z (/?)-hy«l roxy 1 d i astereoraeru sloučeniny 185a analogickým po stupem jako v příkladu 185d.

Teploba tání 1.12-1.1.3 °C: [di> = +3,0 6: = 0,09, 11.,-flll).

El emeii táni í aria	1 ýza	pro Cg 3 lig;? Ny Or, . 0,2? JJ? 8
vypočteno 68,08	οχ p	, 7,53 % II, 7,21. A lí,
nalezeno 67,94	Οχ p «-Ο ’ ,	, 7,35 Y II, 7,80 A M.

Příklad 1.90

Příprava 1 , l.-d j me' y i e f ty i ι n ti : u kyseliny Í2R- ÍRR , 8(B'C2R**, 35**)] ]-Γ3-ί Γ 3-Γ f(1 , 1 -d i metliy 1«'tlioxy ) karbony 1 1 am i nol -2-hydroxy-4- feny 11 m ty 1 ] am j no] -2-liydmxy-4 - f ř.· n y 1 bidly 1 ] ka rbamové ( s 1 řinčen i 11 a 1 90 )

I η :v 11á I . 11, ka 11 v i n 11; 1111 i!č sy :i fezy :' 1 oučen i :

I i ni či .ti i na 190 se získá jalai novým postupem analogickým jako v 1.87 .

Teplota bání 1.32-134 °C: bdej

Elementární	a r i a	1 ý z a	pro C
vypočteno 65	, 68	% C,	7,96
nalezeno 65	, 27	% e.	7,83

<n~

800

Příklad 191

	Pří prava 1,1-d i uieUiy 1 o-l.hy 11	•sbor	π kys o	1 i i iy
1.8-C I A”,	2.8”) I -Γ3-Γ Γ3-Γ Π O , 1-d imol.liy :	1 ol.li.	ixy ) ka r	1 ni i iy 1 1 .am i no 1
-2-hyd rr.	ixy-2- C Ceny 1 methy 1 ) P γόι *y 1 '1 ·am i	llí li -	2 -! i y 111 ·	i ixy- 1 - ( Γony 1
	methyl )propy 11 karl-.ai.iovi· Csl	1 1 1 liči'	•n i na 1	81 o)

a) sloučeniny 1.91a

.3 l oučon i na	1.91a so	přť prav	í z'	upi izypropy 1 1 n .·i iz. .·ι i u a ι ι.·ι 1
1 i ckýn pi	; l.n porn	jako v i	»ř f i vnlří	?; y ni.	i ':<y s 1 ι 111 či · 11 i i iy 1 61 <, av
-ujtiz i íí· .*; (	• Kila	sycený ΙΊι	ť· 1 1 V z.. 1	i .; 1 V 1 ·	uč nádobě př 90 'ΊΟ.

b j m 1 oiičoii i na 191b

1 o 11 č i'i i i i: a 1.91b so pcj' f.-vi kým postupem jako v případě opat T1IP/I!?. 9) .

i'i i; í ' ; ^;. y 1 *J . či «Ί f ič i i t i* * ; .ii5·':; · ny 131 ( pouč i '·.

o i s 1 oučen i aa 1.91 o

H

N

801

DM (C0C1 )?. 1:.14 ].> 1 o tě (0,10 g pones l iá mm o 1 ) a směs i s ox Lral 111 lialltt/ ,

SO (0,17 lili, 2,40 mino 1 ) so přidá )·: m lehanému rozteku (0,1.04 ml, 1,20 mmol) v suchém tll?.tl:>. (5,0 i:il) o -70 °C - Po 15 min so přidá roztok s I oi icoi i i,i iy 191. b , 0,40 mmol) v Clb.tl? (5,0 ml). Remkorií směs so 40 min na -78 °C, načež. so přidá 1.1..)11 (0,39 ml , 2 směs so 4 min ohřívá na 0 *’t. Reakci·’.· žlutá: i'eakcn o pak ukončí nasyceným Nli.-iťl a vodná vrstva se jo EtOAc. Oraanic'-á vrstva se promyie sasyceným vysuší (NasSO-s) a zalmsí.i ve vakuu a nskyl.iii: , 1 sloučen i ny 1.91c ve font

d) sloučenina 19.1d

H

N

O

K r ) Se p	ezteku sloučeniny 191c (0,	1 0 11)	g, 0,80 i , čerstvě	srn o 1 ) v 1' i i t <
ř i d á y 1 i d ( 0,60 m 1 ,	0,962.	př	ips.iveiiý i
! IXÚVíl 1 1	řin tri methy 1 su 1 f oxon i mmΊι 1	tlí'	i d 11 (8,7 5	g,	319,1.6 mmi
Nall (0	,693 g, 28,88 mmol,	60¾ o 1	Í 1 Ί 1	li vál d i S 1	i' :·< i i	ρ rom y I ,ái l
uom) v	snobem TIIF (30 ml)	j >11 lil lil	1! ·	:', Μ 11. Μ.·:;i	y, -	Si- oíoiiá 1
př i 0	•'C , mři dá se nasyoe	ný Halit	• n • i)'	a meškán	í 1'	my; *;<.· i'!;;.
i·!<-?:< i	El.OAc a roztok Naliti	)/( . 1 Id O	'.ί Γ	i so těká·	V V	ped í 1 a :<
z. 1 π ! ,y	iilir.i, který je sně	· ».·· ’ i 1 l ‘	, i 1 '	sis '< 9 : :	-1	O , y á ' - ' 9
í si?	vysuš í trojnásobnou	a Z οι i!. I	1 l| I	i i - ti ni ii,·:;	i. i 1	• itf 39 í.i ! 1 5
oí ěl lilii	ísLením do vysokého	vakua	; i	pat ;--:io iv u	Ϊ,r'	t« ] ! ΊΊ I ) i 1 1 1 Π 1
'! I ί 1Ί f1	odm ínkám . Izol ovány	·'·. ’! i't ivy	1 1	l i 11 ll l !< 1. se	; > j	íg · i :; :. i i i .'i
)! li >i: i	.· ; i 1 i kagol n (10 g) s	ι-hic í	čit	;> t 1 ;> -Mi -Idi í	-91!	. i tlil
: , 9 : 1 ,	0 : 0, 1 , 97,8--2,0:0,2	a 96,7	- ·)	,0:0,8 ) : i	pe	sky tne 0 , (

302 g (66 Čí) sloučeniny 191d ve foruiě žl iitélin oleje.

o) sloučenina 191e

		51 oučen	i na l.91.d ε	O !::.	; . ' a J	-zva?	S ι	3 7 *I| Í iil.lll
a n	a	1 og i ekýiii	pos tupeni j	a k o	v p r i i	iailč př	fkladu	A 1 ·» C a v š a
př		50 Ti) n	i sloučeni	i u i 1	91.t? i;	lili 1 >I.:X	>a i. vi i 11	[ Έ [íii .
T»·	r	1 o 1 .a 1 .á 11 í	65-67 °C:	í(d	n = -	,0 ·' (	: = 0 , 1 0	íii ‘ClH) .
E I	1?	mou Láni í	analýza pr	o ii?		19 . 0 . 8	· 1L' ! 1 ··
					< · ·	·.	».·
v y	r	oč heno ila	, ’ i .< 4> E» <.	,· i	...
llél	]	ezfum 65	X- Ox r-« O , .9 1.1 'o U , <·»	, '' l / .	'V 1 Ϊ , /	, 30 Ií	1

Příklad 192

Př í i >rava 1. , '. ~i 1z . ··.··.·.;.·· ' > I. i ? i · i! sysol i i íy 1' 1 6- Γ 1 5~ 26^ ( M* ) 1 1 - Γ 3 - Γ. í 3 - ί I ( 1 , 1 -d i mi d.liy i olžoxy ) kari ,ony 1 Ί <un i II ml - 2 - i I y. 1 roxy-2-methy 1 -4 - ί > ·ι íy 1 1 ί i l.y 1 lam i iml -2-liyd roxy-.1. - ( f eny 1 ne 1.1 íy 1 ) propy 1 J · m i -:o i ya t1uu o ··.·> c s loz •••ni na 16,6: )

a) sloučenina 1.92a

303

	KlKTlíS)? (6,03 ml, 3,04 mmol	) se pu kfipk.	.-1(.: 11 př i 11.1 lo.·
ČS i	ΜυΓ'ΓΊ 13Br-	(1,19 g, 3,34 lim	i · ί ) v 1. π i i 111 11:	ι (!! ml) ι ι I.č|»—
illaě	-7 3 •'TT Pij 5	min se směs olm	i * i ι · 11 a ί .ι ι ρ 1 i ·	5 : i m Í s i .m ··;!. :
1 5	min laická. P	o oc! 11 fiz.i-i ι ί i a mm	čilí směsi Z!,,	vil ii.t -75 ''5 :<<í
•i dá	roztok 35-3	- [ ( 1 , 1 - ul i nu.· tliy 11	I.Ih ixyka rl u my	1 ) fmi i ι ιι 11 -4 -
e 11 y	1 -2 -1 »ιi l.a nonu	í 6oc.nl Γτι,-y a 4- ,	70/ku? /zv.7.'	Z./'/J.7-ss, 25,
03	(1957)1 (0,40 g, 1,52 mmol)	v l.i 11 in .'itii ( 2.	ml). Pí.rikci'.· xo
e rn	čí po 35 min	puf rem o pil 7 '. »	vi a 1 i i á vis! λ,'.	i :; i i ·:-:'. r. 11111 .i o
0 A1?	P.piijoné ex	1. r1 k 1:. y s e v ys 11 č í	( 11; i? 51'!? ) .i ;	-siir is i. Í ve vakuu
0 .	1 59 g slouč»?	n i ny 1 92a jak. » i'	í ! 15 i a v in”· 1 á1	.ky (výtěžek 4 2

ru i či mi na 1.921»

!( m f i činnému roztoku sliníc»· • 131 (2 ml) teplotě 0 °C >. Při 30 min se? reakční srn·'· 5 1 se 11 .ί 1 č í c i i 30 min, n.-ičeř iiiiřr · i· rozděl í mezi vinil

i ny 1 '45,	n i' 0 , 1 6 e , 0 .	,61 mm	l.l 1 )
. při i Li	Ί i-6í i 03 ( 0.15	) g, 0	, 61.
i >! i řij i e	11 f ι 1 .i i' 1 e 1.11 i	I ÍS Lili .	s I. i
se n .-.i	Lee pře· i učí |	ΊΐΓ 1-1-)11	pí
/ ILilllOli	7 .1 ΡΙ.ΐΊΛι- lli	'1 (. 1 I 1 i 1 ·

c204 extrakty vysuší (Na?.50g) a zahustí ve vakuu ua 0,17 g b í b'· pevné látky. Surový produkt se přečisti cli roma Li ,g ra ( i i ua silikagoln (20 g) s elucí kolony 1.09 FI.OAc/hexau na 0,129 g sloučeniny 192b jako bílé pevné látky (výtěžek 87 9).

c) sloučenina 1.92c

	1 on cen i. ua	.1.92b	s e n e	O	há roagova	1. s	i ;	. s 1 o uč.	• 11 i 11 o u 161
ana1og	ickým pos	kupen	j ako	»j	př ík 1 ad .i	4 b	(.	i v č .· i \r i	Ί e-t k Cl.· S 1
v á d í v	Hekli 1 při	to °r	1) 11 a	!	i l.u 1 η í s i í i	! i i.' 1 '	II i	i u u 1 ' t	k.- .i ak, ι ! ,i
barvou	pě lili .
Tep 1 o 1.	a l.á11 í 62	-66 °r	b ícl	1>	= -2,0 *'·	(,: =	0 ,	14, P>	-til! ) .
Ρ. I emei i	káru í ana	lýza I	:>ro kk>.		ligy Ti 8» .0 ,	4 22	> í	I :
vy poč 1.	ι-· 11 o í.>'2 , 98	9 C,	».) - -A ·'		li, 7,49 9
na 1exe	no 66,1.2	9 C,	n · * O > .J Λ	O.z -Ό	11, 7,28 9	».!

Příklad 194

Příprava 1 , 1-8 b.:e thy b-· thy b--2 · -: i tys·:-; my Γ 1.5- [ 1 /9,2.'9 ( 8/9) 1 1 - Γ. 8- í ^r 8- Γ Γ (1 , 1 - ie u.í 4 ethoxy ) ka ikony;

,ίιί i nr.' ’ -2~oxe-4 - ^r r .·' . iu ky < c - . - . y ' - :

-(fenybnetliyl Ipropylbriin ι’ιί·:.'η uíii.r.iVi .... ;ouu, . a ι'.ι.ιι·,-’

a) -sloučenina 1.93a

50'

K	r	ι >?:	l.nk	u sloučeniny 1	íl ( i i	i ) (197
četl iny	4	ťl	( 25	0 mg, 0,66 nim o	1 ) a	ϊί.. 1 (99
<1,3 ni 1	)	S	C Ji	ři.lá HalICCh <2	;0 0 m	Ί, 2,53
míchá 1		, -3	h	pni teplotě mí	sbili i:	s 1. i : i pa
EtfIAc a		u?.	n.	Organické exl.i	au by	Si.: VySÍI
ve vaku	1 1	1 1	a ti	loj ovitý zbyté	u k	l.i-ný p,e
ma l.og ra	Γ	i f	C .·.·;	i 1 i kage1 3x1	1 um	) ι · 1 111 ?
C 0,5 : 0 ,	0	'.1 :	99 ,	45 ;i pak 1. : 0,1	93 , ‘	9) μ s!
vý 1 .ěž.e k		:í 1	2)	izi? formě liezli	ta i - ví	ρι .·υ ι ιι 1 I
El=0,56		(M	ellll	- Hilu OII-CIT? C1 ?	4:0,·	1 : 95,6)

115 s I <>iiě·?ii i na 1.93 b mg, 0,63 ι;ι ΐ'.ι ι 11 ) , s 1 i u i iíi i j , 0,06 i;i nu 11 ) v 1 )I11' mnu 11 ) . 5usi ’« ·11:--.i: :·;ύ k Se I Ί I í nu -z i b f ( ‘ í ; ·':. í ’· ί i.-i 5 a zakusí.i ; ui -ě i S b í i '/ ύ 11 Ί ί i u i :1 i : i >

ί ι ι· ·ηι i -1: ii-ui iiif; i ii i ničí ni i mi 1 93a ( 1 30 mg . I. k y .

!!5 (Ea,3): 652 (1Ή-ΙΙ).

Sloučenina 1931j se připi/aví iaí-ui bezbarvá pevná l.il.ka z sloučeniny 193.a analogickýn pi >s l.u ι ^;-m inko v priklaOn 7 Cpouz ί ί. ΤΠΓ-Π, -33 1 -- n .

' .-ρίι '..a l..'m í (rozklad) .I1.6-l.2u 'Ί·.

i.b (CT /!3h ) : 5-12 (M+IÍ).

El emen l..á rn í aria	lýz.íi	pro 6311'	1.-13 b'3 Oe . 1.	) , 2ol
vypnu l.i-no 63,04	% C,	3,03 2	!!, 7,69	2 ti,
i lít 1 uzeno 66,00	9 C,	, 3,05 2	11, 7,65	3 !·! .

<...

806 Příklad 1.94

Γ'Ρ ί p va v a b i s ( 1. , 1 -d i mel .1 iy 1ι; I.1 iy 1 )ι'·::Ι.ηιίι ky :·;ι; 1 i i iy 126-(22”, 22”) 1 -Γ 1 (f eny 1 methy 1 ) im i ιιο'Ι I. i sl 2- hy, h-osy-4 - feny 1 I

-3,1. - l.m l.and iy 1 ] 1 b i ska i/liamnvi· (s 11 mři ui i ua 1.94 ! i)

94 a

i ouči n i ana 11u f i i na 194 li se př i pr. kým postupem jako a ι i > i ! a i i 11. i :-'.e í i'. 11 IČ- · :y i 11 T-'.-'.y s s 1 o! I Čl : i i ! i . Ol I Č l I I I Ϊ I

807

1 a Civ) a	1n(v), avšak s použitím 95% l	C.Uii.
Teplota I.	ání f.0,0-62,0 °C.
E1 omen l.á r	ní analýza pro CayHgiH	3 Ur. ·
vypněLeno	i 70,1.1. % C. 8,11 Π.	6,68 %	M ,
na 1ezeno	69,67 % C, 8,05 % H,	6,4 8 %	li.	''
Příklad 1	95
	Př íprava 1,1-di me thy1	o 1.1 iy 1 i ·:	; i.i/ni	k y s o 1 i 11 y
r 19-r i.	/<~(3Κ~)] ]-Γ.3-[ ÍPC T(1 .	1 -d ime!	ti íy 1o!	.iioxy ) ka i i >ouy 1
ani i nol -2	: - i ι y. i roxy-4 - f e ny i J > t! 1 1 i	- ( í i/uy	1 Cek ':f.	Ί ). .’: i Hel -2-0P

- ( feny 1 methy 1 )propy 1 1 ka ;·!??.' ef· C s :¹ 'nic. -n i : ;a 17.0

I i ničen i na 195 sr: reviiěž ie.oiuii· i. i'< > Ink, i •z. reakění směsi v příkladu 1.941.1.

Topinka kání (měkne př i 161.,0/9:) 17(.,0-1/7,0 ‘ 9 ·' Elementární analýza pro 6'j y !1-ι·> !ti i ř. ^;

vypočteno 70,84	«V •o	C,	7,82 % ii,	6,65 C i! ,
nalezeno 69,85	zo	c.	7,86 % !!,	6,77 % N.
Příklad 196
Přί i > rava	bi	s (1	, 1-d i nekty	i i * thy 1 ).··;·; i .o i /	a kysel iny
(89,3.9· )-Γ Γ (íf!	i íy 1 mel	.hy 1 ) n i tr i i	. d ti-:(2-101,11-	i i:-:y -5-ne r k

- 1 n ·:-:.·ι n ii i y 1 ) .1 b j ska i Ί iam< ,ιυ. · (·: 1 ,. i u : ei i i i >a 1 ‘ J f. 1 )

Sloučenina 1 96a se připraví posknpem jako v případě syn té-.v itHS ' : 111 . i 11.1 I i “1 i c kým > 1 ;: ' : i i ) .

5 1	lilii'· (:11 i	i 1 Ι.Ί	196 b	so př i
pos k11 pí	•n '1 1 1 í 1 '	i O'	i ckým	jako v
Tep] oka	l./ín í	'ad ,	,0-55,	, 0 °c.
El· íTií-! 11	.:4 mi ;	nia I	lýza i	ar O Ca
v y pí’C k	: íd G4 ,	7 2	5/ r'·	9,82 c'-
na 1 o. ·	ii ) f>1 .	, 62	-¾ r:,	O --)-7 < / , Z, (

i . i k ι , 1 , ί I 5 př 11. ι , i v ι 111: ; I. i» p iι Ό ý i,s

Přiklad 1 57

I ’ ř í p i 'a v a 1 , 1. - d i n o 1.11 y i í- k! iy 6 -; k< τ11 r .

309 ί 1.9-Γ .1 R~C2..9~ , SR’*) ] ] -[3-Γ [3-[ Γ (1 , 1 -Ί i nud .hy 1 »···».. 11 r.»xy Ί> k<· T.-!..«7>ny 11 am i ji.-·'! -2-hyd roxy-4-fenyl buty 1 I m. d.hy I mu i no.l -?.-οκο-1 -tony 1 iin.r thy 1 ) propy 11 ka rl oiíiuvi' C s 1 < ,i n :ei i i t >n 1 971 >)

a) s 1 oučen fna 197a ,,

Sl	ί Ί 11 U i .* I 1 j	i na 1.97a se připraví :o :	sloučí	011 i ny 11 ίC i > a	Hel·! li?
a na 1 n> 1 i	i-kýri 1	'ostupem 'jako v případu	:. y l1 té:	:<y ·; i 1111čr-i 1 i ny	4 a .
iv.čak r	ί ?. 1 k r.: 0	sr: prováli í v Ičl.ílli při t	i-y '1 i iti	o í s ti:i 1:; í. i .

1.2 ! oučen i na 197b

2,1 oučen tna 197b sr připraví jako bílá 197a a 1a(i i i) ana 1 ogi ckya posmpem ι.·..·:ο v Pepi o ta tání 120,0-122,0 °C.

elementární analýza pro C3 1 HoS lij 6>, - 0 , 4Ο1!;.·.Ι.|: ey poč I.i 11 o 6>6,1.4 8 C , 3,2.0 8 ! I , / , -Ί o . naloženo 66.01 8 C, 3,08 8 II, 7,28 8 U.

Příklad 1.98

Příprava 1, 1.-d i mrd.hy 1.--1.1 ty 1 es I ., · r 11 kysel i uy Γ 1Γ 1 /2 , 2/2(3/2).1 1 - í 3-r [ 3-Γ Γ ( 1 , 1 - 1 i lili d.liy 1 I · I.Ih .xy) karbony 1 1 ani i 11 o 1 -2 -1 íy d rnxy-4- Ceny 1 lml.y I 1 mi d.liy 1 :.m i no 1 -2 -1 iyd n ixy - 1 f

- ( Γr-ny i me thy 1 ) propy 1 1 ka rl .č.iiii ivě (s I ono. - u i na 198)

OH

Mo OH • K A Nl

Me ni učen i i ia 198 se připraví jako bílá pěna ·.<>.· sloučeniny 1.97b .'uiřilngickýiii postupem jako v případě syntézy sloučenin 1 a( i v ) :i 1a(v), avšak peiži ie se .% i-d.i lil Tep loká kán í (.2,0-70,0 ‘Έ.

Elementární .analýza pro E > i d a o ? . :0(..00 vypočteno 66,76 % E, 8,49 % 11, 7,00 % ij , na 1 ožení

Příklad 1.99

Př í pra v a 1 , 1. -d i mek! i y 1 · d .1 ,y 1 i ·: ,1·, ί i [ 12 - r 1 ( 2/2 , 3/2 ) 1 1 - 3 - i [ ( - C Γ. ( 1 ani nol-2-bydroxy-4 -(o. : .y1 1 ‘¹

-(feny1rnethy1)propy1 ka

-d i iiid.Py 1 1 i ι!. ·((/ Či;

! iji;e u i

ΰ..

Me M e

-311 SI oučen i na 199 se připraví jako bílá pěna zi? sloučenin'/ Ib(ii) analogickým postupem jako v pL-íklailu 1.97b.

Teplota tání 72,0-30.0 °C.

El emenl.árn í .analýza pro Ca-i Hus lb Oc, ^: ,, vypočteno 67,00 1» C, 3,16 -ί II, na lezeno 66,34 % C, 3,14 % IIPříklad 200 rříprava 1,1-diec, ..yle.. o steru kysel i ny [ 1S-[ 1 Í9.2/9(1/9) 1 ]-Τ.3-Γ. Γ.3-ί 1(15-.: ioetby i e ť· :oxy )ka iřa s ·/ •am i nol -2-hydroxy-4-feriy 1 bn ty 1 1 mol.hy 1 .am i iml -2-hydroxy - 1. -( Cenv 1 mol.hy 1 ) propy 1 1 ka rbaiHi ivé ( s 1 run a ai i na 200)

Cd oučen i na 200 se připraví jako bila pi-na xe s 1i na a ·>, i ny 199 .ιιι;! 1 n< í i ckým postupem jako v případě synl.ezy κ 1 m i. a.a i i i iy latiu) a 1a(v), .avšak s použitím 95?/ El.éli.

Teplota L.iiu 70,0-75,0 CElemenl.árn í analýza pro Ca 1 Ibr? lb - 0,3 5II? 0 :

vypočteno 64,93 ?/ C, 3,57 Z H, / ,..··. - 3, <->z ř Í ,-· q M

65,31 3 C, 3,30 'klad 201.

Příprava 1 , 1-d i me I .by I . · I h v I es I.. · r 11 kývl íiiy 15- Γ 1.9,2.9 ( 25 , 3f< )11-13-1 1' 2 - I I ( 1 , 1 - d i me Lhy1 o U ιoxy ) kari:,ony 1 1 am i nol -2-hydroxy-4- 14 - [8-(4-marf u 1 i ny 1 ) i>n ipexy 1 feny 1 1 l.m l.y 1 1 am i nol -2-hydroxy-l - ( feny 1 metliy 1 ) propy 1 1 karbaiaové (sloučen i na 201d) .·1) s I o 11 č e n i n a 201 a

Ke směsi morfolinu 26 mmol ) w 4,5 ml EtQIÍ etliy 1 -3-1, comprop i onát (

C 20 ml se při 1 .10 1.

2' 1 mm iil) li tč mís

Cl?

(2,78 lili

lil	í c 11 á p ř i	tep	lote místnosti a 4	h | > i' i	ref 1 iixii -	i Ό i ii 11	1 *-ι:<γ·ι ι f
11.'	t teplotu	lil í	stnosti a přeli i 1 tr	ován ί i	ce íiltcál	. zahnsl	. í
n	zbytek s	e i?	ozpustí v II?. 0. Mas	yroiiýi'1	1(11511-1 ·;, ·	pl I 11 ρ i ;	i V f t 1. 1
	1,5 ;i kys	elá	směs se promyje 2	tyti. ?·'	: v 1111 '	2.VČ i;·.·	prii Χ'ί'-’.'ί
! ’«	:,vriý li? 21 l	3 d	o pil ~9. b zinká s	mi-·	i-xtm.O ,		* , vycH-
X	í (Mg52a)	1	zahustí na -1,75 g	(IGO-i- :	. .1 ... » 1116-.1.-,--1	z.://	> ; 5 .< -
I	Ί 11 S tči 1 1 .1 )	id.	11y 1 -3-morCoI i noi ti i	| > i ι ι η. i 01	1 VI 1 1 ι I '!ι! I	i η '.·. tmi	vč· k.i-
l'1·	i 1 i ny . R’i i	z 1 o	k tohoto esteru (9	85 me ,	5 iiiiiii i 1 ) λ	a· 20 m	1 M.y!'!
s <	? přidá k	S 11	spenz i Li Λ lila (4 00	mg, e	t , . ,i h 6 '> v	co i - i !	-;l:> Č
n	l.l -i. 1 1 itč	0	2. Směs se míchá 8	0 min i	ti 0 1·,	11.1 ř i -e :	;i · 1 1 · · ;< -
Ci	; ukončí	11| ía	Lrným přídřivkem 0,	4 2 m 1 ί	!?d a pal:	i‘,4 2 ni	i i’;<
N<	iflll /, 1,2	6 ni	1 lip.0. Přidá se Mg	511.1 a :	; 11 ·; 1 ί · 11 zi .· /	;i · i >či d	i 1 L1ί i ή?
<1	z; il 111 s t í	a P	ijskytne 581 mg (70	2 i :, I i	1110-: ι i : i y	70 ' . j.l'	6 f | ' ll JX —

barvě kapa 1 i ny 1-6

i.ničenina 20.1b :'í 13

Sloučenina 172 se nechá reagoval, se sloučeninou 201a i na 1 og i c kým způsobem 'jako v příkladu 1/6 na ) οι u. οι i i i u /.01 b

c) s1oučeni na 20lc

Sloučenina 20.1b se na sloučeninu 201c (bílá pen.i) prevr le způsobem, uvedeným pro sloučeninu 177 .

d ) s 1 υ u č e n i n a 2 01 d

O

.O ná lál.ka) převede způsobem , uved.-ným v příkladu 21

314

Teplota tán í 122-1.24	°C; («li)	= -4.7 ° Ce =
MS ionty FAD+: 19-11 =	68 7 .
E1 emei i tán ι í a na 1 ýxa l	.•ro Cjyllp:	i NgOo · 0,391b 0
vypočteno 64,08 %' 12	8.54 % li	. 8,07 % N,
nalezeno 64,10 % p.	8.50 2 1!	, 8,02 % N.

o, ucti!υ

Příklad 202.

Příprava ίI1.2”, 26”<26 ppi ip, ) ka rl tony I 1 — ίí- Γ 3 . nu i ι ιι 11 ~ 2 -11 y,! ι a ixy -A - ί |!|| .· 1.1 iy i ) ι 11-| 1| iy 1 i , 82“ > I , i9 -<2”2i -N² - L (2 31-32,99 :. 2hy lez /iauz : z:r z z- -uydrz eiii

-ι I i hydří ;· _?9k.u9z .. - 1. - < 9.!; v '

a) I oiičuii i u.i 202a

( í\ ) - 2,2 -1! i. z cl. 11 y 1 - 1 ,8-9, nu 202a <sví:l,lij žlutý nluj) zz a 1 a h9 z e Lha ne, ,. z Z íijvijilu , ι η a I og i e ký a na zlz’, i > i iz, z I ιι jz ! i I. -j a ku v příkladu 1 61d .

I, ) zluiiί;ι,·11 i in 2021 i i.3 CG₂ C

O

Sloučenina 202a se nechá reagoval. s va 1 i niiiuthy 1 es l.erhydroch 1 o r i ilom analogickým způsobem iako v přikladu 1.61ο za vzniku sloučeniny 2021:» (žlutý olej).

c) sloučenina 202c

HjCOjC.

ρουζ i t ím iontu a i jako

Surová sloučenina 202b se rozprš i. í v rozbol;· leduv,· lir .o 0 ml) a lízli <2.50 ml) a 3 h zahřívá na olejová lázni ra 20 • x 4S °i.'. Odstraněním těkavé! 10 pinií ln ve· vakuu se získá nrankl.erý se chromatografuje na silikagelu <100 ml) gradientu od hexan/F LI IAc 1O do 1002 FLI.lAr iako Oskyl.no sloučeninu 202c (0,552 g, po 2 stupních světle žlutý olej.

I) sloučenina 202d

OH

I^OH

Sloučenina 202c se na

2,1 ( b í 1 á p í ρ savé s1oučeni ny rvede analogickým způsobem ja ko rozpouštědlo použit THF).

ď i r, nucen i hon 202,1 ana ny 55 (přidány 2.

Sloučenina 54 se nechá reagoval, so logickým způsobera jako v i>řípadč sloiioen

okv. If-me thy 1 morfol i nu : použit poii/ě DMF) za	v x. 11 i k u r	s lei íčei i
ig' 202	o. Tato látka se přečistí i	, n 'pa i '.· tl. i v 11 í	’ί ΓΊ .8 ,iia	Vati/m:
Po) ba	Prep 4000 s kolonou Va tors	JJovi.ipak 2-1	8 (volila	»sh čás
h i c 2	jim; 30 x 300 mra) s elucí gi	Sil í i Cil tl 311 od	A = 8 50:'	10 d o
1.002 Λ	CA = MeOH-II? 9-TFA 90=10=0,	5, I: = 11? 9-	Pel'111-ΤΡΛ
90 : .1 0 ·-	0,05) a získá se 47 mg (21	2) čistá s!	ι ,i učen i η'/	202, · j
ko tiíl	dli o prášku.
Tep 1 o 1.	a tání 1.27-170 C’!J; ' do — -	15.9 '·	281, 19.'2 i	; x -
MS uys	okdho roz.l išení Cd/, ) = , r,.	2.; s '9.88:	• ; ’ f 11 ; L ϊ ; ί.‘ i	z - < ... · » \
= 221 ,	3813, naměřeno (M+li)'1’ — W<1	,379.4, Z\ =	2,3 ppm

Příklad 208

Přίi ’ rava	1' 1 ,.',x / ·’?,'< I i , \ , z .> v ....' , ·	Ί/M) 1 -8-1	- ř ! ;	• - ; !’ ( i -	•ii i ; j i *;	.hy 1 et	j i i 1 ‘V V,/ .1
kartei íy 1	.i am i ιie 1 -2-1 íy d.	rexy-2 - :8	!! y ‘ i ;	:.e,8 iam8	i i I — 7; -	• ’,yd !,	:-s - 1 -
-(Í9iiyl nu ·	tliví ) i ’ i Opy il-i	8 - i i 2-(8	ι ί i y í .	1rl i 1 11 I 8.1.’	h ixy 1 k	' a I' 1 11 111	..8 1-8
	- va 1 i 11.	um i d u 8 : !	1 l! ! 7 1 ‘!	i i i i.u 20':!i

; i ) slin, če η i i i a 208 a

HO,

A 11.	i 1 on i	cl'ým způsobem i a las v přikladu 1 . 'o Se ιιιίίι.ι ιί-.ί
vat 2.-.Ί!	9 1 i 11	i ei 1.11 a 11 e 1 , bf-uza 1 ·1ι·	/Η	,i9-88 ,	: ί pulIZ i 1. !	1 : · ί »ί í / 1
i 11 1A c )	t v; i	i ku sloučeniny 2C'9a	( i' i 1	'ý ί i ] i 1 i ) .

- 317 b) s 1 řinčen i na 203b pr i

Sloučenina 203a se na Lán í v klidu tuhne) pi

11.1 u c e u i 1111 20. i! i (zlili·'/ *¹1 e vede ana 1 ο·.ί i ckýiii způsobeni , který i a k o v příkladu I61.il.

i: ) sloučenina 203 c

Sloučenina 208b se neelia rm I oi i c ký o způsobem jako v příkladu i iv.it Sl ; s I I ni či - n i m ni 61 1 f 11 i : z a vzniku /-1.111 mg . 111. i 1 l.ll i ceniny 203c (bílá peuna lal.ra).

d) sloučenina 203d

i lá	1 ál.ka		i1 τ'.	,.·νι.·ι 1 ο ana ϊ ο·.ί i « ya za
Try	>1 ol.a	1..	lil í	162-167 °C. < aí-knn k
-1 '.	.1 , E	G	-• = 0 ,	69. MoOII).
ME	(ΡΑΠ)		7 Oí	I CM-i-II'-).
P1 r	amen i.á	ΙΊ	! í	uialýza prr· P?Έi iy
vyj	11.11? 1 .f-· J !	o	63 ,	·.'/ p n ,1,-1 11 o
na 1	! ezoi io		68 ,	Q9 Οχ Γ* 7 c 1 '1

Příklad 204 l‘| . ι· Η .-.X .-a X »*t »,X \ Ί l ’ I l‘r t ΐ’Γ.·ιν;·ι I i ;< , z.G ( .<·> , . ) I ~ ~ .

karbony 1 1 ar i nol -2-hydroxy-4 - 14

a.d.hy i.a.ki.ay)- 2-1 iy4 η -1 - ( í ony 1 iu-1. 11 ) propy 1.1 -tP-l Γ.

( 14 - i i v a i a o linii ,y t

- 310 -valinamidu (s loučen i na 2041.)

a) s1oučeni na 204a

HOjC

Sloučen i na 204a se přj praví ana b »i i rkým pi >.·; Lupem iakn v /, 7/?7>/<7s 71////. Cli&m. 306, 32.0 (1900.).

b ) sinuČeu ίn a 204 b

Sloučenina 204b (bílá pevná lal.ka) se př;praví :-a · ; čen i n Gt .a 204a dvoustupňovým postupem ana 1 eg ii/kyu jako v případě konverze sloučeniny 49 na J11 11 i 1111 02.

Teplota Láni 219-220 °C ( měknu L í při 210-215 “O; b.jp -3,7 ° (.:=0,47, MeOIl) .

MS (ΡΑΠ): 7.1.3 (Μ + ΙΓ*).

El emen Lárn í analýza pro Cm Bar 0/'2.0,04 ! 2 i i vypočteno '65,35 % C, 7,50 % II, 0 22; 2 Η, nalezenu 65,44 % ť, 7,í·' 2 ·. a.

Příklad 205 .

Př í prava Γ 1 R*, 2/2(2.(2 , 3/2 )Ί -Η-Γ 3- I I 5 ~ í2 < 1 , 1 - 1 i me 1 .hy 1 > Ui, > kaiT.nuy 1 '1 am i ne] -2-hy «1 re:-;y-4 - íeny I I ail.y 1 I am i no! -2-hy.ln e:y

- ( Pěny 1 mel.liy 1 ) propy ] ] -N² - [ ( feny 1 me1.1 n ixy ) Ι;.ίιΊ ony 11 - L-ri 1 I otlireon i nam i ».lu (sloučenina 2050)

a) Ftříprava Cbz-L-al Ί otlireon i nu 1 iniřeu i na 205a)

Ke směsi 1,-a 1 1 otlireon i nn (0,25 g, 2,1 mmol) > Na I! CÍP?

I (-435 mg, 5,1.8 mmol ) v 2,5 ml ΙΙχΠ :a · při Lep 1 11 l.o m ís tm i přidá benxy 1 cli 1 orform :i át (0,85 ml, 2,8 minul). Po 3 N so reá v rs I .va - a · ρ i ί ímy j i .· •xl.ránu jo Cl !;.>C ! p . Oř !. f :i iua.-; k v P.:: i · ?! PO m

Sloučenina 205.a se 'nechá no. -a ..... so s ; . a si ι , h s .o; o logickým způsobem jako v příkladu 55 (.ροηχι- za vzniku sloučeniny 2051? (bílá pevná l.d.ka).

Tep 1 ijl.a l.ání 155-157 ‘'C : Γ <z 11) — - ?S , 0, (c = 0,2 5, Hol 11 i ) .

MS ionty 1·'Λ1ί+^: 11 + 11 = 679.

Elementární analýza pro iTr/IIp· Nad;;

vy počteno 62,2 3 % C, 7,-1

IIP !

• 1 n -a, 11 na lezen o 62,-4 6

Příklad 206

P ř í pi aa va 1 , 1. -d i me 1 Γ2.5-Γ2<.<, 5 a (2R ’ 1o thy [ I Γ 8 - !

a 1 r y s ^! , i me !.! η,·· ί i ?'<i:í5jjíukvjsW' wvco.axwí:

- 321 karbony 1 1 -4- Γ. [4- [ 2-(f eny Imekhoxy )o l.hoxy 1 feny 11 methy 1 1 -2.2-d Imel.hy 1-5-oxaxol id i ny 1 ] methy 1 I f. 1 2-(I.r i methy I s i I y 1 )ekhoxy I karbony 1.1 1 ami no] methy] ] -2.2-d i mel.hy 1-4-C feny 1 methy 1 )-3-oxazol idinkarboxy 1 ové (·.; 1 oučen i na 206)

	Ke	směs	i sloučeniny	172 (250	mg, 0,32	m ni o 1 ) ,
Z	benxy	1 oxye	khanolu (91	jíl, 0,64	iiuin.i 1 ) a 11 h;j P ( 167	mg , 0 ,	64
ΙΙΪ : :	nl) v	s 111; 11	ém THF (0,64	JI! 1 ) se [1	řidá ΡΕΛΙ)	( 100 ji) ,	0,64
Slili.	o l ) .	91, ěs	se míchá pře	s noc i·t' i	i .1 ' 1 1 1 1 -O lil	í:; km is 1. i	. taliu	s 1,
1 1 í	m ve	vaku a	a rychlen c	li roma 1,0' 11'	. il i í (liex.i	u/Ekl.iAc	10:1 o	7'
-	1) se	x í s k	á 251 mg (36	2) sloně	i ·:ι iny 206	jak o loi	ě ; 'bny
1 jí	Ml 12	(4 00	Hllx. CPCI3):	7,10-7,5	5 (m, 1211)	, 6,::5 (	m, 211)
	77 (s	, 211)	, 4,02-4,38	Cm, 811),	3,85 (in, 2	,11). 3,20	-3,60	Cm
	·-) z, ,	70-3 ,	05 (m, 411),	1,20-1,80	Cm, 3011).	0,92 (m	, 211),

(s. 91Í).

slad 207

Příprava 1., 1-d imethy 1 ethy 1 es l.eru kysel lny 1 , 29 (29, 32)] -Γ3-1 [3-Γ 1(1.1-d i metliy 1 ethoxy ) ka rbony 1 1 : no] -2 -1 iy d roxy-4 - Γ 4 - C 2 - (fenyl m. .4 m xy ) e kl íoxy '· : ?ny 1 i bu i .·/ 1 1 [2-(trinekhy1si lyl )ethoxy] ka rbony 1 J .lamino]uyd roxy- 1 - ( f eny 1 mekl iy 1.) propy 1 1 ka rl minové ( s 1 oucen i na 20 7 )

322

Ke· sloučenině 206 (251 mg, 0,	274	iiiiík 11 ) se př	i 1 lát | >ři ·ι Ii Μ I
ech 1 řízená (10 °C) kyselina mravenč	í (Γ	, 0	Ί 1 )	Ω i: 1H	s se míchá
20 min při 5 r,C a pak se zmrazí (s	mdiý	1 ,·	l-.m	'15 Li i!i	) a Iyofi Ϊ i -
zuje (pros noc). Zbytek sa vyjma 2	O Ho	ĚH			C l omu ti 1
roztoku se přidá Ety N ( 1 .15 ni , 'e a	22 -·	; i ·	)
d j I.erc . bu by 1 d i karboná f (30 mg, ;. dΊ	/3				2 aíca-a
přes ιίι'.ιι: při teplotě místnosti . Za	IiiisI	15 i 1 í	í| Vl	.* v. i k	nu a rych 1 ou
c 1 iromaí.ngra Γ i í (100% CIIIJI3 až l.dlld	i - Ho	íil 1 -	ΠΗ]1	111	:5:0,5) so
získá 2.19 mg (97 %) s loučen i ny 207	vi·	í 0 a	ar· 1	- í ]«'	pěny -
1 If NMR (400 MHz, ED3CD): 7,05-7,25	< ,	1 2		, 7 9	(21, 3 = 8,11:,
2II), 4,55 (s, 2ll), 4,1.2 Cm, 75), '	f.	2 I	·-·	, ' Γ)	21 i') , 2 , '/5
(t, 3=4,70, 2I!) , 3,54-3,85 Cm. íd 2	, > ,				25. Iřkyd,
2,54 a 8,00 (obě m, 4 li), 1,25 u 1.	/r, c	111 ii ·		1 8 5 )

Příklad 203

Př í prava 1 , 1-d i mek [ 16”,25”(25”,36”)i-[3-í[3-[ am i no] -2-)iyd roxy-4 - [4-(2~ - (f r i me Id iy 1 s i 1 y 1 ) e f li o:-: y .i

- ( feny 1 i:ie tliy 1 ) propy 1 ’ ! e i. i i y I i ·:; i .i: i ί i ř 1 , 1 -i 1 i i.h ·i.1 iy I i i ; ' : ·, y i · S e .j i i e i !

. ;y i.’ ( s i o i: ř i i uy y ) k; 11' b o 11 y i ] daly! ; j ya a ,·.·.:- . J

I'.« >-.SCtť 'ΛΆ/ l'S 1M - Síť A t λ 4Λ O

- 323 K roztoku sloučeniny 207 (216 mg, 0,765 mmol) ve 4,0 ml MeOll se přidá 75 mg Pd(Oll)?. . Siaěs se míchá přes noc v atmosféro 11?.. Odfiltruje se katalyzátor a filtrát se zahustí za sníženého tlaku na 195 mg sloučeniny 203 jako bezbarví-ho ole je, který se bezprostředně použije v následujícím .příkladu. Hl NMR (400 MHz, CD3OD): 7,05-7,25 C111, 71!), 6,76 Cd, 5=7,(.6, 211), 4,12 (m, 211), 3,95 (t, 5=4,61, 211), '5,76 CL. 5=4,61,

211), 3,50-3,30 Cm, 6Π), 3,10-3,32 Cm, 2!I), 2,52 a 3,00 (obě m, 411), 1,25 _a t;27 (obě s, 13H), 0,66 (t, 5=3,55, 2!!). 0.00 (s, 611).

Příklad 206

Připravil 1, 1 -d i me Lhy 11 · thy 11 l.ern kyše 1 iny ί 1.5-1 1 , 25^(25^, 3/7“)] 1 - I 3-ΙΊ 3-| | (1 , 1 -d i m> thy I eLI t< .xy ) ka rbony I lam iuo] -2-hydroxy-4- [4.-( 2-hy < 11 a ixye tln ixy ) ί 1 ί íy I ! I u: ty 1 ami mil -2-hydroxy-1-(f eny i metliy I )propy ! j karbanoví:

( s l oncei 1 1 na 20' i )

Snes	sloučeniny 203 (165 mg, 0,	7(.5 m	me 1 ) a pev 111? 11 r	i
iHP. 11!	1? 0 (203 mg, 0,765 mr.ee ' '.·	:5 i.1 ; 1 /	m 77 (1 ,2 a ! :	; Se
ii xahi	,'ívá na 50 °C- Po ochlazení	11.Ί 1.	ep ! 0 l.u 1:1 í s kno:.	.77 se
' roli	t (1,0 g) a za . sn ízeneln 1 t	I . 1 !·; 11	se ijils 1.. 1 ciη í 11	1 .< 1 -ι 1 H: :
Ryr	lilou chromáLegrafií ( 1 002'	71 li.7?	1 '·

MěLIll - MltiČll 64:6:0,6) 11a S i I i ka· f. · 1 11 Si ká 122 mg (76 • .učen i ny 706 ve formě bílé pevné I á ; v

222 K roz toku sloučeniny 207 (219 eg, 0.269 1:11:101 ) ve 4,0 1:11 Mefill so přidá 79 rag PdCOH)?. Směs se míchá přes noc v atmosféře II? . (ηI í.i 1 tru jo se katalyzátor a J ill.rát so z<ilui:·; 1.. f za sníženého tlaku na 199 ng sloučeniny 208 jako bezbarvého o 1 e jo, kbený se bezprostředné penzi ie v nás i cdu j í 1: ím , př í k 1 ad 11 . ¹!l NMR (400 Hlíz, CD3OD): 7.09-7,29 (m, 7ll), 6,79 (d, 9=7,69, 2H), 4,1.2 (ni, 2!I), 2,99 (t, 9=4,91, 211), 2,79 (t, 9=4,91, 211), 2,90-2,80 (1:1, 611), 2,1.0-2,22 (ni, 211), 2,92 a 2,00 (obé 1:1, 411), 1,29 a .1; 27 (obě s, 1811), 0,99 ( C., 9=8,99, 711), 0,00 (s, 911).

Příklad 209

Příprava 1,1-diineLIiyJ el.hy 1 esteru kysel i ny 116-1 1 -D , 26~(2.9~ , 2R)1 I -I.2-1 l 2-| l C l , 1 -d i netl.y I ol.h<

ka rboi ly 1 lam i nnl -2 - hydroxy-4 -· i 4 - '2 -11·/,! ι u ixy 1 4.1 h i:-:y ) í i ί i y I 1 b 111 ,y ¹ i a ni i 11 o 1 - 2-hyd roxy - .1 - ( 4 en y , oe C hy i ) ; · 1 ·ο py 1 .i C.-idesa ,v 1 (s 1 izna am : 9 J )

Pmes sloučeniny 208 (159 n-y , v , 5b ze! π-Pnu 185 lili? Cl (208 mg, 0,795 z ) .· yzz a; '

4,0 h zahřívá na 50 '90. Po ocu : a ^; i.ey!

přidá re lit (1,0 g) a za snížoe.je 19.-inu s, · l.ědle. Rychlou chromatograf i í ( 1 ^!!05 :494 3 a.· CilCb! 3-Pi-‘CiH - Μl I-iCl11 94 : 6 0,6 ) na silikagelu se 5) sloučeniny 209 ve formě bílé pevné iál.ky.

yčhe og C76

K«-*4‘íí ·Λϊ:>3 ]( roz toku sloučeniny 207 (219 mg, 0,769 mino!) ve· 4,0 in I

MeOlI se při<	lá 79 mg Pd(OIl)?. - Směs	.so 111 í	ehá přes noe v 'atmo-
sféře 11? . 0,	1 f i 1 tru je se ka I.a 1 yzá ti.	r a f	i '1 brát	se zahustí za
sníženého t	Inku na 199 mg sloučeni	ny 20	8 jako	bezba rvi '.·Ιιι 1 c.i 1 1.
‘je, který s<	·.* 11 e z ρ rošt ř e d η o ρ o 11 ž i j i	v 11 á	sledu j	í 0 ím , př í k1adu. t
Ί11 NMR (400	MHz, CD3OD): 7,09-7,29	( lil ,	7112. 6	,79 (d, 3=7,69,
211), 4,1.2 (m, 2J1), 3,99 (t. 3=-4,91	, 2IÍ)	, 3,79	( 1,, 3 =4,91 ,
211), 3,90-3	,30 (ni. 611), 3,10-3.32	(m, 211), 2,	92 a 3,00 (obě
ni, 411), 1,2'.	1 a 1,27 (obě s, 1811),	0,99	(f, J=	1.99, 211). 0,00
(s, 911).
Příklad 209
P'	.· í prava .1, 1 - rl i me 1.3 iy 11 .·!. h	y losi.	mru ky	sel i 11 y
Γ .1.9-f. 1/9	. 29~ ( 29~ , 3/9 ) ] 1 - í. 3 - ί 1 3 -	1 1 (.1 ,	1 -d i mo	thy1ethoxy)-
karbony 11am	1 no]-2-hydroxy-4 -Γ 4 -(2-	í :y d1 '1.1	<y 01,110	-;y ) feny I 1 lu 1 fy ’ i
am i iio	1 -'2- hydroxy -1. - ( Γ01 iy ! 10 f	' 1 y ! ) p	rol <y i l	a 1 Ί >a m ovi '
	( S 1. OltČO! i i i I1	200 )

Snes	sloučeniny 208 (1.99	mři, 0,2.69 mm	11 1 ) a pov 11
n-Dii.-iHP . nll	[? 0 (208 mg,	0,799 mm	ml) a omítá	232 9,2
4,0 h zaht	' í v á n a 9 0 0	C. Po ι.Ίΐ;Ι.	1 lapení na l.o	p ! 1 1 !.u míst
přidá mol i	f (1,0 g) a	za sn í žf.·	mého flaku s	1 .· odslr.-iiií
l.ědlo. Rye	lilou ehroriíi	tograf i í	(1008 eutly	a
CHC 13 -MeflH	1-NHaCII 94:6	: 0,6 ) lia	S i I i kápi j ii s	, získá 17

8) sloučeniny 200 ve formo bílé levné látky.

mi (76 l( roztoku sloučeniny 207 (2.19 mg, 0,265 mmol ) ve 4,0 ml líeOll se přidá 79 ng ΓΜCOH)?. - Směs se míchá přes noc v 'atmosféře 11? . Odfiltruje se katalyzátor a filtrát se zahustí za

S 11 í	zené	ho 12!	aku na 195 mg	s1oučeni	11 y	208 jako bozi	ía rvilli 11 0 1
je,	kte	uý sr	i bez.]>rostředno	pouzí ií:	v	11.I:.; ledu j í 1: í 111	, 11 ř í k 1 a ι! 11 .
1)1	NMR	(4 00	MHz, CD3OD): 7	,05-7,25	(m	, 711), 6,79 (d, 3=7,69
211)	. 4 ,	12 ( ni	1, 211), 3,95 (t	, 3=4,9.1	, 2	II), 3,79 (f,	3=4,91 ,
211)	, 9,	50-3 ,	80 Cm, 6JI), 3,	10-8,82	(m ,	211), 2.52 a	3,00 (obě
m ,	4 II) ,	1,25	a 1.27 (obě s	, 1811),	0.99 (f, .7=8,55,	2II). 0,C;
Cs ,	911)

P ř í k 1 a d 2 0 9

Příprava 1,1-d i me thy 11 .· f hy I es l om kysel iny í 1.5-í .1 2'. 25^(25^,32~)J ] -i. 3-f i 8 - l 1(1 , 1 - d i mm thy I ethery )ka rbony 1 lani no'J -2-hydroxy-4 — Γ 4. — C 2- ’ ·’/d i ί my o t > >.?xy ) í ei ;y 11 lni fy 1 am i nul -2-hydroxy-l-Cfeny Imotty ί j > i opy i J karbanové (clom;f..'!í lna ‘9 )

OH

Směs sloučeniny 208 (.1.95 mg, 0,2( n-DauMP. nil? 0 (208 ng, 9 .‘9^r :r 1 ) v ·:

4,0 li zahřívá na 50 °C. Po o,. .2 a zen í př i dá selil. (1,0 g ) a za s:i íženěho 1.1 a l.ědlo. kysli 1 on shromatograá i í (100% 62 L'llk'1 s-ΗοΗΗ-ΗΠηΓΠΙ 94:6=0,6.) na -:2..:. / %) sloučeniny 7109 ve feriič· bí i <' pevin?

- 323 K. roztoku sloučeniny 207 (219 mg, 0.265 mmol) ve 4,0 ml MeOH se přidá 75 mg Pd(OII)?. - 5měs so míchá, přes noc v atmosféře 11?. Odfiltruje se katalyzátor a fjltrát si? zahustí za sníženého tlaku na 195 mg s 1 onči ·ιι i ny 2.05 jako bezbarvého ole je, který so bezprostředně penzi je v nás ledu j íc ím ,při k 1 a<Iu .

¹ !! NMR (400 MHz, CD3OD): 7,05-7,25 (m, 7ll), 6,79 (d, 9=7,69, 2H), 4,12 (m, 211), 3,95 (t, 9=4,91. 211), 3,79 (t, ,1=4,91,

211), 3,50-3,50 (m, 611), 3,10-3,32 (111. 211), 2,52 a 5,00 (obě m, 411), 1,2.5 a 1,27 (obě s, 1.511), 0.99 (t, 9=5,55, 211), 0,00 ( s , 911).

Přiklad 209

Příprava 1,1-d i methy 1 el.hy 1 esteru kysel i ny

[ 1.5-r 1 R ,	. 2.5 ( 25 , 3R ) Ί	1 -1.:	j-| [ 3-| 1(1,1 -.11 me	l.hy 1 0l.l 1 oxy ) -
ka rl.niiy I I am i	nul-2-hydroxy	-4-1	r4 -(2-hydrox y 0i.! 11>	xy ) feny 1 1 Iml.y
am i 110'	I-2-hydroxy-1-	(f Ol	iy 1 methy i ) proi >y 1 .1	ka rl zimově
	(s 1	011 C»	juiua 209)

Směs sloučeniny 205 (.195 mm, 0,2<.»5 mmol ) a pevnulio n - Pu-i HP - ul I? 9 (205 mg, 0,795 mmol.': v suchem I;;!·' (1, 4,0 li 'zahřívá na 50 °C. Po ochlazeni na teplotu mí přidá celit (1,0 g) a za sníženého I. laku se odstra l.odlo. Rychlou ciiromatograf i i (i Οϋζ,' 1.IÍIJI3 az. kliCla-Ijelill-Nilaflll 94 6 - 0,6) na xilikaeelu s< · získá 2) sloučenin'/ 209 ve; formě bíle pevue látky.

'· ’Ί ; 9 :?».* sl.nosl.i se llí lí.izpouč mo (76

324

Teplota tání 152-134 °C; [«lo MS (ΕΛ8): 604 (M+1I)·.

E1 omen tá rn í ana lýza pro Cg ?. I li o vypeč:l.eno 61,52 % C, 8,28 % 11, na lozono 61,44 % C, 7,90 A II, = -2,9 (i.-=0,49,

Μ ; I I;}.1 , 1 ólly.l.l:

6,78 % H,

6,14 j. H.

Meflll)

Příklad 210

Př ί p nava 1 , 1-d i lacthy i ethy 1 -4 - ( i eny 1 ne tlioxy ) -1 , 1 -d i mo tli y I ni ty I es f cm kyseliny [12-(1/4,22 ).-| i m i : . , i i s ! 2-hy d i -i.ixy - 1

- ( feny lni ethy ’ ) - 3 , .8 -1 a -o;·’.·. ---4 · 1 1 i t 2 8 a r 5.. nové l s 1 0:189 i n.. 8 ) .a) sloučenina 21 Oři '0 _xch₃

A CH -j

CH

Sloučenina 2.10a (viskózní olei) se připraví z 5 -1 .ei iz.y I exy-2-pen tanunn (.J i ana . 1 d. , ./. ,9/'9. 4/;e.e. -·'// 2001 (1988)) analoqickýia pos tu pi -a i.iini v příkladu 158a.

la) sloučenina 2101a

1 1 ničen i na 21.0a se na l 0'1 ( 11 ί l 81 pi?v 1 iá převede třístupňovým postupem ana 1 og i 1 :kýi 1 iako v případě I-.011· verze sloučeniny 149c na sloučeninu 1.50 (při kondenzát· i poiitroíenylkarbonátu se sloučeninou 48 použit pouze 1)1*11: ) Teplota tání 139-142 °C (smrčkování při 120-185 O; [ a 11> ~

-3,4 ° (C=0,23, CIInOH).

MS (vy.·;, rozliš.) (M-+-11)'¹’ = 6/8,4092 (^.ppm — .3.8). ,,

Příklad 211.

Příprava fuuiarátu (2 = 3) l 1/2,2(2 (2(2,8/2) Ί-N-18-I I ( ! , 1-d imethy 1 ethoxy ) karbony 1] am i no 1 - 2-by· Iroxy-4 - tor? i : ty 1 i ani i nol -2 -hyd roxy -1 - ( £ eny ] cie thy . ) pr< ipy J 1 -1· · - (2 -ir. ; ' ':. oiiy l · a lany 1 )-L-val i nati i. .u (c ' oucen i :;:i 2.1.1c?

a) sloučenina 211a

H00

1)1 .-o-fy ros i n se na sloučeninu 81.1.a ( bez 1 n rv;1 pevná lati) převede analogickým způsobem Inko v příkladu dbali) sloučenina 2111.»

oučen -uá látka) i ny 211a a 61 so učí sIúihouíiu převedou ana 1 og i o kým i otup™

ý. i ii) (i ή 11» i w .i j ko v i h^; ί ρ;ií !e

- 32b konverze sloučeniny 40 na sloučeními 52.

c ) ·.: 1 o 11 Č e n j na 211c

( I iez.1.,; 11 vá 1 u ‘v 1 iá příkladu ! !4 .

- 7 2 6 , -' 1 0 0 ¹ A =

Slomíen ina 2.1.1. b se na s 1 oučen i nu 21 le lál.ka) převede analogickým zpusnl ,, ·ι;ι jak,, v 115 vys. rozlišení (1ΓΛΒ): C39 1 !;-><; My ďy áe-I!)¹'

3,7 ppm.

Γ«Ί υ = -12 '-* Cc=0.2, Uměli)..

Příklad 212

Příprava Cumarátu (2^:3) [ .1. /R , 2.5 ”< 2.5” ě PR) 1 - li - I !í-|3-||d~

- I’ í C 1 , 1.-i.l i methy 1 ethoxy ) karbony 1 am i 1111Ί ty, I n ,xv-4 - (ě ·ι iy i b 11 ty 1 1 am j nr í) -2-hydroxy-l - ( í. eny 1 m, .d.hy 1 ) i > 1 ί i i - y 1 1 -l.-va ly] 1 - 1 .-ser i nam i du (sloněma i na 212!..)

a) sloučenina 212a

- 327 ussuiaeeMiOW&ííWwaiMei/iíaKjwnníTsn:»^»»*»»**··!·/·?·»*^ Λ!ΐ>ητ*Ηιν»κ\«»«Λ.Η»Λΐ·*!ΐΜΗΐ·*»

Sloučenina 61. a N-Cbz-L-serin se na sloučeninu 2l2«a (bezbarvá povnáélátka) převede dvouslui Tiovýn postní ·οιιι anali gickým jako v případe konverze sloučeniny 41! na sloučeninu

52. ^”'2 ' ¹,

11) s 1 o učen i n a 2 í 21/

N'

H

XX' pHzOH

NH,

C&H

QC

511 hiči.:ii i na 212a so na sloučeninu 212b (bezbarvá pevná Jatka) převede analogicky 'jako v příkladu 34.

Teplota kání 178-104 ‘O.

MS vysokého rozlišení ClnftB): kecku? Mu liy CH+ii) = 630,3350' = 2,7 )'pj;i.

Příklad 213

Příprava 1,1-d i jiioLhy 1 el.hy 1 es l.oru kysel iny ' I. 1.9-1 1.9~ ,29~(25^,39^)1 1 -[3-1 I 3-1 C3,3-di ne l.hy 1-1. , 2-di oxoPi i i..y | ) aut i ur.i.l - 2-hyd roxy —4 - í er iy 1 bii Ly I l.niii m 11 -. 3- h y.! r. >:·: y - 1 - C feny 1 uiethy 1 ) propy 11 karbanové (s 1. .urii i ua 21 3c )

i) sloučenina 213a

HOOC X u 1 IN vodného Klik so piM.lá k 600 nu <3.3 mmri!)

terč . lín t.y 1 e Lhy loxy láku Γ J -	lirc. Plii ·ι i . ,	35, 3	7 26 (1970)1 v 7
ml MeOIl. Po 3 h se reakční	směs iji!pai'í	t.ém ě i	'· k suchu a zbyl.i.·
se rozi’ii:;Lí v 11?0 a promyje	E I,? ! I . Vínku	vusl	va se i.ikysel í na
pil 1, nasytí pevným NaCl a	exkraku jo E	k?í.i. 5	ipo i i :I U? i?Z 1. Ua I: ty
se promyjí solankou, vysusj	(llcď.l.·)) a i	n; pa re	•11 ÍM ugzpi II1: ' kéi 1 1 ,'i
se získá bezbarvý olejoviký	Zbv kěk - Po:	-2. i 1 au	: ; (1·: ui(O 1 rolu'.
165-175 'Ό, 50 mm) se získá	-127 ivi (vý	í .‘a 2:	3 6 2) :·; ! i iHČoii i ny
21.3a jako bezbarvého oleje·.	který pl-i :	; 1.3 u í	v k 1 i i ki krys ka i ti
jo.

ll ) S 1 UllČCII ί Při 21'.

Ko li mi; ou im.· ..· v iloii; '7 raci a odpařením so získá kydrin vak su sloučeninou 213a analosi'' 51 a i >t o;ky I.i:o sloučeninu 2132' v

O I · ι I i , k 1.1 ' i' ý Sl.'! I i I -I '!! a l '1 -a I ',1 1 : i | ί is !. ι i [ ιϊ ·; i ;. i k i v p i ' l k i ad: i : i í i:: i ’· vir: 1: éo .; ι ί , 3 i iy .

s I i ai učen i na 213c

	C 1 oi.uČen i ua	2131? se ua s
přu	.•v od r- a n a 1 oc i	ekýn postupem
To,	' 1 ιϊ 1 .a !.. á ní 13	3-134 OC; 1321
!1C :	5'. iíi (Μ + IP -

i

329

Elementární analýza pro C31 l!-ir. lb 96 (358.7):

vypočteno 67,00 % C, 0,16 % 11, /.56 % N, nalezeno 66,07 % C, ‘>,01 % 11, / ,37 % N.

Příklad 214

Příprava 1,1 — d i me kl iy 1 e tl iy J es I < π 1 kysel i ny i: 16-1.' 12” , 26”(26” , 32”)] ] -í 8-1. I 3-í (8,8-.1 imel.liy 1-1 ,2-.1 o 1.111tý I )am i no] -2-hydroxy-4- Leny 1 bu ky 1 lam i nol -2-hydroxy-1 - ( feny 1 methy 1 ) propy 1 ?. ha rbanové (s 1 mučen í na 2141.)

a) sloučenina 2.1.4a

HOOC

OH

Sloučenina 106.1 se na s b ničen i nu 214a Cl.í !.j pevn.. 1.3.::. převele analogickým postupem 'iako v piukla.lii / (použil. Ι·.Ι.Ι.ΐϋ)

b) sloučenina 214 b

BOC

Sloučenina 34 se nechá r^rna o logickým postupem jako v příkladu ll-methy 1 moulo 1 i nu : použit pouze 331') ua titulní 21.411 ( b ί 1 á pěna ) .

Elementární .analýza pro lb 1 Il-r/Hn¹ 7. . I ,/311?. 11^: pa .ono 68.,20 % C, 0.64 % 11, 7,13 % 11, (přidány :

! U'V .

·.; l oi! čelí i , 7,13

0 nalezeno 63,71 Z C, 8,36 Z II, 6.62 Z 1!. IIRMS: (11-+11)^-1- = 558,3533'·

Příklad 215

Př í pravil 1 , 1.-d i methy 1 ethy1 -2 ,3-d i by 11ΊΊ-2-hyd ruxy-l 11- i η· len-y 1 es ho m kyše 1 i ny E15-(IR, >5.5 )( Z. /·,//,·.·,-) 1 - Γ i m i i 10b i s Γ 2 - hpcl raxy -1 - ( f eny 1 jne thy 1 ) - 3 ,1 - pn >pm id i ρ' 1 ) 11. i skar! minoví· (s 1 ručen i na 21 5d ')

a) sloučenina 215a

H OCOPh(m-CI)

OCOPh(m-CI)

215a(i)

OH

215a(ii)

15	roztoku imlenu Cl m	1 .	8,57 ma,,i	) -/ (	5 'z · - i i1 ( 2á! m i '' si ·
přidá in	-!5ΡΓ:Λ (2,1 g, 9,18	rn:io	1 ) . 5měs	se m i	i i ;ái 21,5 h , i:	i*'1l ’1 lŽ
se přef	11 tru jo a ve vakuu	S C.‘	odpaří l.ě	ka vp'	podíl. Vznikl	\ / /
zlup/ kok	se· rozděl í mezi tiiz	C 1 >	. a i lasyi.-e	11 ·) 11 .	á 555' · , vodná v	i ·.·; I.va
se extr	řiliuje zpět de CII?.CI	?.	spa ierié	orgai	i i i: k:' vrs tvy	' l’ 1
vysuší	(Maz66a). Odpařen ím	VI?	V . 1 k H II I 7 1 ·	z ís!·	si i.b.si, obsah	H j í i: f
s 1 ončen	i ny 311 5a ( i ) a 2.1.5a (	i i )	(i ii .· 1 kom	12) ·	[ ) , k i .i i 'ý so
prniž i j e	v 11 á s 1 i -d 11 -j ί i: í rea k	(: ϊ .
b)	s 1 oučeii i na 215b
			- —i C ri
			OH
15	zakalenému rozteku	S 11 i.'i	.. lV'/ 1 ' i 1 slil	liěl ·ιι i	s 2 5a( i ) a
>515a( i i	) ( < 1 , 9 g , r6,89 mino 1 )	v MeOll (	5 0 m 1	) se přidá l!a	tlilo

C 1 , 9 iu i	, 8,31	mmol, 2.5¾ v MoOII). Roztok se m	ícliá 1	11 p ř	i Iu g.'
lote mí	shnos t	i, ve vakuu se od	skrání l.ěkavý ]	'iid.il a	:< 11 y	kek s
rozděl í	mez i	CkOAc a solanku.	5 po i em'· 111 '< ia 11 i i	:1-:/: v rs	kvy	se vy
susí CH	a>> Eflzi )	a zahustí ví- vak	un . 71 iy l.i 4: se |	• ři -č i sk	í 1	C 1 1 1 1 1II
chromák	og ra Γ i	í < s i 1 i kageI 5 x	17 cm) s elucí	směs íf
FkOAc-C	11? Cl?	C3- 2, pak 2:1) na	sloučeninu 21 511 C 140	mg)	ve
formě ln	ozl.ia rvi-! pevné látky. Poněknil kmitnu i m	ivaná ('	i-.-4: i.:	i ·„·
s 1 oučen	i uy 21.	51? s e p> řek ry s 1.a 1 u	je z. ln irkélio l'l	i.flAc a	posk	y ki ie
da 1 č f cli	74 mg	(celkem 21.4 mg,	20,7 £).

c) sloučenina 2.15c

I >·ΊΟΗ

O₂COPh(p-NO₂)

	51ruici	li i na 21.	Cl	? se převt
kým	pos l.llpi	-m -jako	v	případě ι-
,i i na	21.5c :	• o odděl	f	οί 1 svého
graf	i í (si	l ikagel.		x 10 cm)
pa	1:2).

de na s 11 iiiči.-u i nu 215c analogicyul.é;-·.·/ s 1 ι η i če n i 11 y 16ld. f. 1 ouooI.I :< | i ι i i : a um · i li l ·'/1 :11 1 i n l i Hi rollia I., is ( 1 i o: i i o es í li k;> 11 - ροι i l.a 11 ( 1 - 1 ,

8) sloučenina 2153

) 1 : 1 snos dϊaskereome14 C i na 215c se noc ) U či : 11 i lilii I 54 a l Cl logickým postupem jako v příkladu 1.47d (použil, potíže DUP) na sloučeninu 2.1.5d (bezbarvá pevná látka).

Teplota tání 131-133 °C: E«lr> = -1.2.3 ° (c=0,20, MeOIl).

MS (Cl): r,20 (M+II).

Elementární analýza pro C3 5 I!-ir> H i Oy . 1 . -1211;-. 0 ^: vypočteno 03, 1.4 % C, 7,47 % II, 6,51 % H.

nalezeno OS, 22 % 0, 7,10 % II, 0.43 % lí.

Příklad 210

Pří prava 2-arn i no - 1., 1 -d i me ^: y 1 e111 y i - ’ , 1.- d ^: ;O L1íy I e fny 1 < I.uri;

kyše 1 i ny [ 15- ( 1/2 , )1 - Γ i «1 hmhisi I -Iiyd roxy-1 - ( Ceny lineI„hy 1 ) -3,1-pri.ipaml i y l ) 1 b i skari lámové (s 1 oučen i na 21.6o)

a) sloučenina 21.6a

OH

Tsnbnl.y lenox i d se ner.-há reagovat c I .eiizy 1 am i nom analogickým postupem jako v příkladu 4a, avčak použi ji· se Helií! při 105 ‘'0 (zatavená zkumavka).

1») sloučenina 2.16b

OH

O.

• ·>»> '·> . Ί . i . i oiic/m i na 21 ba se nechá rea-uival. s dem analogickým posLupem jako v příkladu I, f in blbCly .a prováilenÍH reakci.: při teplo ka i·) ,o),, ·ηζο:-:>/ι ·)ι 1 ι.ι ι · i 122 (avšak s ponžií' m í s !.ι o is l.i) za vzniku ;; I oiiši·η i ny 21.bb.

c) s1 o uccui na 2l be

5]oiišenina 21bb se na sloučeninu 21bc převede· dvoiisl.up novým pesl.npem .analogickým jako v případ.· konverze sloučeniny ,1.4 9c na 149«: (při kondenzaci p-u i t π >í my i ka rl „ má l.u se· sbmr,:-n i u οι i 4 5 po i iz i L blIF ) d ) s 1 oučen i na 21.bd

NH₂

Slmiižoiiin.i 2 lbe se na .'dmiibii kým postupem jako v příkladu bu .

i bd ; db -v. -,1·.· ana 1 i

e) sloučenina be

Boc— N H

OH

N-C-0

H

NH₂

834

Sloučenina 216d se na látka) převede analogickým Teplota tání 110-120 °C.

titulní sloučen i lili (bílá posLupem jako v příkladu po v i iá 21 . ‘

Elementární analýza pro C30 Iti6 NalV - 1 , 1 211?ÍI: vypočteno 62,24 8 C, 0,4 0 8 II, 9.60 8 11, nalezeno 62,65 % C, 0,19 8 II, 9,27 8 11.

Příklad 217

Příprava 1,1-d 5 ms thy 1 e 1.1 iy ' es Loru kysc • 11.5-11/^,25^(25^35^)1 -13-118-1 , Ί. , l-.l Τ.-Ι,Ι karbony 11amino! -2-hydro

- !' am i nol ethoxy] feny 1 ] blity 1 1 am i no] -2-hydroxy — 1. — ( Γeny l ine Lby I ) propy 11 ka ι.Ί i

a) sloučenina 217a

H 3 C —// ?1 (C H j j e H 2 C, ; O H i ny •lel.Loxy) i 7. y 1 ííoi iy 1 )

Směs	N-iiiethy 1 -p-to lni d i	lili	(8,5 g, 179 mmol) a ethylen
bona tu (4	g) se 3 h zahřívá	11;t	100 'Ti a ,0 7 na 150 'Ti. 1’
oc 11 1 ;izi ·ι ι í	i ía 0 TU se při dá 1	’.1 ni	1 411 lil i 1 a v : i 7 i 7, smít; ·.· ·
rozděl í mi	«i CH?O2 í\ 411 lll.ll	. P	o úpravě pli ,7:7: vrstvy n
—9 pevným	!(? Cíl? se vodná vrs	l.v;i	i -x 1. i ·. 11111 ii · Cl i? C 1 ?. , vysuš í
(HgSrti ) a	zahustí k suchu. 7.	byt	ek si: i: 11 ím m.it e m: í ii je na
sloupci s	i 1 i kage 1 ti 5 x 20 cm	s	použitím ITT,1/’. . ·.:. jako co
ní fáze a	peskvtne 2,63 g (5	5 8	) sloučí··niny 21.7a ve formě

světle žluté kapaliny.

b) sloučenina 21 7b

ono e ri i n a 21.7a s e π e cli a č l.y řs l.i i pňovýiu postupem ana : οίι sloučeniny 172 na sloučeni ni 1 (bílá pevná látka).

Teplota láni 120-127 °C; [«.ln

MS i on l.y !·'ΛΓΗ·: 1T>-II = 70/ .

Elemenkárnř analýza pro Cao IIbíj uypočloiu i f i'.i , 83 2 6, 3,36 2 li. π a 1 exe u o 66,03 2 t., 8,09 2 Ií,

Příklad 21.8

Příprava Γ 1 9 , 29 (2.9 , 32 ) 1 -IIkailn iny 1 Ί am i nol -2-liydroxy-4-1.- C ( onyl metliy 1 ) propy 1 ] -N² - í (2-liyd π ixyeluu ixy ) ka rl h my I )-t-Vřil illřilliidil (slmiči-ni mi 2'IXe)

a) sloučenina 213a n :a· b iv. 11. se s 11 11 ιι :ι ·ι i 11 ιοί i e / ekým i.xkii v připadl· kopverxe 78 x,i vxitiki: sloučeniny 2.173 = -8,6 ·’ (<;—0,27 , Holili) .

tkl I ly . I , 27 11? 11 ^;

7,6:: 2 ll,

7,4 6 2 11.

í 3- 1 1 8 - 1 i < 1 , 1 - d i uu · ti iy 1 i 4io:-: y ) í‘, Ut ll Z I I . I I I ·./ I 1 i I I I I I ( 1 I — ‘x* — i I \ / 1 1 I ( 1 V —

H₃CO₂C

C3n

Γΐι-ΊίχνΙ oxyol.liauol a val i umel.li

C„vedou na sloučeninu 218a dvoustupňovým postupem ;ιιι.ί 1 mi i ckým jako v případě konverze sloučeniny 1.6lc 11a sloučeninu 16l e.

a) s1oučen i na 210b

H₃CO₂C

Sloučenina 218éi se na kým pos tupeni jako v příklai a na ί o f i c c) sloučenina 218c

Sloučeniny 21.0 b a 52 se 11.I. i 4, i i > 1 ί slon pevná látka) převedou dvou:·; Ι.ιιρή?výi:i j ·< 1.·; tni · '^{! !} v případě konverze sloučeniny PC-Pe n.-i sluncei Teplota tání 172-179 C: ladí) = -1ó,1 G:-0, MS vysokého ruzlišení (l?AP.) = vyivčti -ιn 1 pn i fP = 631,3707; naměřeno = ;'4.·,1 p:709 Λ = ó.

Příklad 219

Příprava ί í 1.R , 25 C 25 , 3R 51 ,!P-(.'.4'd -' / - f ( p ropoxy ) karbony Π-N-Γ 3-Γ18-I ' ( ' , 1 - d i mi -14 karbony] lam i nej -2-hyd roxy-2 - íO-ny 1 i,styl ] am 1 u - 1 - C f eny 1 mei.hy 1 )propy 1 1 -L-va 1 i nam i du ťa i 1 1 ι n 11 P14c f I , í i . 1 I 1 n i i 1: i·: y a j. i k 1 s POPe.

, 11,-IJll).

iNaíG (lidí)¹' i 'pn •P 4 - d i h y d 1 -f 1 ' 1e t hoxy)• 1 í i y < t 1 1 ícmi i n. i Ž. 1 9

OH

Ο A .OH' (5 ) - ( + ) - 2,2-ι.1 i me kliy 1 - 1 , 3- ιΐ i οχο 1. uι-4 - π. Ί iiaiίο I 11 : η · I. i . í i 1 π ί slon če 11 i na 2.1.9 ( Ι.ι Γ I á j ί ;ν! ι.1 : a 1,1-: a ) [¹1.· i | > ιv i a 11 a i oa i i · ký m >os kupem jako při přípravě sloučí-·.·: i uy 202o .

plota l.ání 200-205 °C (rozklad)-. lak) = -07.: (cY/O, 7.:79 5 vysokého rozlišení (ΕΛΓ9: vy poě: l.euo pru ty a i Ly t<> lí-i (19-19' .-.(1,3:.51 : naměřeno (M+II)'¹' = 661. ,3798 Zi — 2,3 ppm.

: 1 .11! 220

-· íprava Γ 1 6”,25”(25”,36”) I -!!·* - ί I CM.-.-nzÍu i.!-.z9y I 3 ro ·! 7 o ·:···/ 1 k.n Ί >ony 1.1 - N - í 3 - ί Γ 3 - [ Γ (1 , I - I i nu .· I. I iy 1..· 1.11 o:-: y ! i 1,.(-.1 iy 1 I am i nol -2.-1 iy>l roxy-4 - I . my I I .tiky 1 .1 · na i no 1 -2-! iy.l i . .xy - ( Ceny 1 no kl iy 1 )propy 1 1 -1. - a 1 a 11 i u am i ! 11 ( s 1 o u. e n i na .-:.-.0. 1)

a) sloučenina 220a

·’ O \ Z\

Si{CH₃}₃ o i ičei i i i ia 93 a a 2- ( 1. i · i a. i iy . ' i 1 y 1 ? . 4.: .oxy mo i.!.y 1 . y sloučeninou 220a přuvemou a u.. i . r i . a:y. . ι ό.·:Ι.upeii ! :la<lu 931-1 (reakce se prova.h pi i /0

1.9 sloučenina 2201?

	31 oučen	i na 220a se nechá re.	agovat s	a 1 a n i i teiii	iluolis bil] 'řll.
v ý lil	pos 1.11 pOIII	analogickým jako v	případě k	OIIVr.TZe	s1 oučea i 11y
93 b	na 5; louči	?riinn 938 a získá se	s1oučeni	na 220b.

Sloučenina 220Ιί v ro:<	toku v -31	lib i /.1	i i i.‘-s ni ( 2‘.	: ml) s,
chá 2,5 h při. 50 ‘'C, pak	se .ne li 1 a	8 í 11 a 1	. ój 1 o l.ii i	i ís tne:; Ι-
míchá přes noc. Reakční	smčs si·	a 1 i i i:; i. í	.1 smi i ki	Α žlutá
so preč i sbí chromátemra	Γ i. í na s i	1 i bi'O i	!n s o ! ι: i	í sloup
stupným g i sni i on tem EI.OAc	, Etl'IAc-A.	.-bili 98 =	2

íi. E Ι.ΙΊΛ c-1Ί el Ί11 - A c IIII 78 = 20 = 2 a i ί isk>/ 1. 11< · e <70 2) :·; I ι'ιιιι.ίίι iny 220c.

8) sloučenina 2208

339

Sloučenina 220c se nechá i a ·.i< .[< iv.a !, ;;e .·; 11 ničen i uuii logickým pos Lupem jako při připraví' v 1 eučeii i ny 93 f za titulní sloučeniny 2203 (bílá pevná látka).

Teplota tán Γ 106-103 °Ci (<cln = -1,0 ~ 6: = 0,10, He(lII) MS ΕΑΡ-’ (M+ll) ¹ i“! 639'·.

Elementární .analýza pro C37 han Nr, 11/ . 0,6311? Π vypočl-eno 6.3,63 Y C, 6,83 % il, 12,08 Aíí, a 1 ιόν zí 1 i ku nalezeno 63,66 % C, 7,13 % II, 11,99

Příklad 2.21.

Příprava [1.5-( ( 1 ΓΒ , 25~(25~, 3,’B .· I , P’-CB)I ; -a·-·; ::--( (8-( -d i me I.l iy ! e tlioxy ) karbony 1 1 mu i no i -2 - liyd n ixy -4 -(eny 1 lni L:

.a 111 i nol -2-1 ly droxy-1 -(fenyl metliy 1 ) p 10 ipy 1 1 - H² - ( 2 -1 iyd roxy 1 > ropy 1)-L-va1 i nam i dn (s 11 ničen i na 221)

1(1,1y 11 1 -oxi >-

1vruix I.111 aí 1 ivýtu 11 os Lupem .111a 1 og i 1:ký 1:1 sloučeniny 4 8 na sloučeninu '12 a zí 221. (bílá pevná látka).

Teplota tán j 213-219 °C; (<e i n = -aO

11S í o 11 l· Λ 8 + ^: M +11 = 615.

Elementární analýza pro C33 llocH.p d vypočl.0110 62,04 % C, 8,31 % 11, 8,77 nalez, aio 62,02 % C. 7,37 A II, 8,7 9 , 1 v př í p.a, lí'· konvi :., :·: e ti tulní :; 1 inu : 111 ni

I ‘Z.l ' a · 11 i na (c = 0,19, Sedil ) .

0-1 i 8> í I :

!(,

1'

3-4 0

Příklad 222 κ

Příprava Γ1 R~, 25~(2.S~, 3R” ) 1 -Κ^?· -ί Γ (3,4-d i liy.l ro-4-οχο-2-eliinaxol i ny 1 5mel.hoxy I ka rl >i my I 1-Η-I 3-I I 3- I | (1,1-d i nu ;,· Lhy I e l.lioxy ) karbony l 1 am i ru íl -2-1 ty. 11 ί my --1 - feny 1 1 m l.y 1 1 arninol -2-hydroxy-l-(feny1ueLhy1 jpropyl 1 -l.-val i nam i 1111 (s 1 oučeu i na 221 )

a) slouconina 222a

Sloučenina 222a se připraví i n is l.u; ί ·ι i , >< id I e |ier>.jiiinn 'M.r.ihedrnn , 44, 1296 ( i 990 ) .

b) sliniěeiiina 2221»

Sloučenina 222a se ’:á iimn. ai. i.hydroeli 11 η· i ilen dvoustupňov',a peslmpii analr pádě konverze sloučeniny líi.c na s1oučeui nu slončeninv 222b.

: :ime 1 ’ řy ’ i :. I.. * j;r./iii 'jako v pří i o za vzniku

r) sloučenina 222e

Sl ončen i na 222b se převede ua kým postupem jako v příkladu 70o.

I louči.-uinu 222c analogii:li) sloučenina 222d

'11 > uée 11 i u a 2.22/: se tieeli.'i i'¹ '·^!ο

M P^:

Tr

Mí; tupiíovým postupem ana 1 og i ckým :·:;!·!·/ 48 na sloučeninu 52 (při .1 iv 1 ni o ι · Γ π 1 i 11 ) za vzri i k η I, i I.u I 11 i

i.iko v př íp

1< i 111 d I 11 Z, 11 : i S 1 I Hlči ;U i 1!’/ ι · 11 i 111 > 11 4::

do k ι 111 v i .· ii 28!) í in ·| ί H r.ř i I. 222d (bílá : látka).

d.a láni 105-1.07 °C. í«ln = '1,8 ^,J (.:=0,5, ilaďli). ..11-:21(11 τ,-ιιχ 1 i “:'·ϋ í - (M-i-II)'¹' = 745,8928, l.eimio (ΙΉ-Π)' :3925 (chyba ΔΟ,Ο ppra).

,d 228 př í i-· nava .1, 1-d imethy 8 <5y o - s ho m kyše 1 i ny J - Γ .1 /2 , 2.(2(2.(2 ,.3/2)] ί - Γ. 3- i [ 3- I i ( 2.2-d i i iyd m:i-8 -eso- 1 !Io i ndo 1 - 1 - y 1 ) karbony 11 an i 11m 1 -2-! iy d i 'o:-:y -4 - í., - uy 11 h d y 1 . ΙΙΊ i li, d -2-1 lydroxy-1. - ( feny 1 m.d.iiy I ) pia ipy 1 1 k. 1i 1m m'· ( s1ončen i na

228 b)

242

a) sloučenina 223a

COOH

K	j?i iztoku 2-karboxyber.za 1 3	diydu (5,0 g.	0,038 m	1 » 1 )
v MeOÍÍ	(50 ml) na chladné ' 'n'	lázn	i ( — 18, .	) se 15	m i u j
dává p1	ynný NII3 a pak r ' ei.	m ích	á 1 P př·	teplo',.	á mísí
nos I.i ,	načež se během 15 min po	k č 11 > i·»	ác 11 p í' i 1 i ái	v, h Iný	Pařil
(1,63 g	, 0,033 mol v 50 ml 11?.0)	. Po	1 h se ve	vakuu	od pa i - i
těkavý	podíl a ke vzniklému zlu	f i '-iíi 11	1 ί iz. I,i ik u :;	: přidá	61! Ilf
(4 0 m l )	. Po přídavku několika m	1 PPI	.;i · vvl,vi 1	r í sniž	‘JI i 1 lil
a reakč	ní směs se pomalu slané	11 '4 l'H K \	-uuí. Pal:	:.! }' ‘; 1	kuní f
za 11 ř í v á	1,45 h na 100 °C a pak	*. t · uri	í s f í 11 a 1	1 1 .,111011	Vild 11 i
1 ázeu (	8 °ř). Rychle vzniknu	zlu l.á	| >1 :v 1) á l.á	tka, kl.	1 * 1’/i : ;i
oddělí	filtrací, promytím ib.ll.a	a 1 : e 1.	lili MU . Pil	tr.', 1. z,·	i >f lili *1

několik dní v klidu při Ιλ.·;Ί4.·· m ís tm,s i, i a vzniklá pevná lál.ka se odfiltruje, promyje !'?9 a ac, ·l.o:u-.e za vzniku nimi znečištěné sloučeniny 228a <2,2 g, výfíszek ~:ií: Ší) . Část (6 mg) této látky se prekrys ta 1 u j i: z hi,rké ll?ll. pevný podíl ·.·; promyje další II? 0 a sušením ve vakuu poskytne sloučeninu 223a (259 mg) jako bezbarvou pevnou látku.

li) sloučenina 2231)

..

f ιι ιο. ί ι i ι ta 223a se neeliá ι ί -a> v >va I. xi · .·; I runa ·ιι i m m '. i-1 ana 11 .i· 1 i i: k ý ni pox ku pem jako v přikladu 'J. ’ I za vzniku 1. i 1. 11 ι 11 i ?·, 1 1ι11 ceniny 22311 (bezbarvá pevná látka).

Teplota tání 141.-132 °C: íeliX⁵ = -i,2 ¢.-0,16, Acktí).

MS (Γ'ΑΓ!)'- 603 (M-i-Il).

Elementární analýza pro Cj a 1 Igy Na l ir> - 0 , l :2I I? tl^: v y pi je ti · η o 66>, 1.4 2 C , /,12 2 11, '1,0/ ·> H .

na 6-zem . 66,10 2 C, 6,33 2 I!, '1,11 2 II.

Příklad 224

Příprava 1 , 1-i.l'i met.liy I ·.'tliy 11 ·χ horu k y x ..· I i ny

í15-i 1R~,	,26(25~,3R~)11-13-1	I 3 - ί I (. 1 , I -11 i m	e l .i iy 1 η	rtlioxy ) ~
ka rbony 1 í am i	m:í| -2-liydroxy-4 - [4 -	( /- lni i. ’ i i i z y c; 1.11	ι i x y ) 1 1	11 y 1 1 11111. y 1
.••lín i lili	1 -2-Ir/i 1 roxy- 1. - ( f ony i	mi l.i iy i 11 ί ί i| >y 1	1 kari,.	i m i i V m
	( x l čučen i	na l'24c)

a) sloučenina 2.24a

344

Κι..· směsi sloučeniny 1.72 (250 mg, 0,32 mmol), 2-inethoxyetlianol u (50 pl, 0,64 mmol) a PPlig (167 n mmol) v suchém TIIF (0,64 ml) se přidá Ι)1'ΛΓ) (100 jíl mmol). Směs so míchá přes noc při I.oplet.ě w ístiiusl n ím vo vakuu a rychlou ohroma l.ng ra (“ i í ( hexan/FU lAr

I

7:1) se získá 225 mg (34 %) sloučeniny 224a Jako I :ig, 0,64 . 0,64 . i . Zaliusto; 10:1. až )ÍIě pěny.

Ke och 1 azená mícliá 20

ni ιί'ι.Ίi i ně (10 '22)

224 a 96% ky

Γ~ o sol mg , 0 , :-:67 mm· ι 1 ) a m ravo ič í ( 5,0 lyoCil i zuje (přes noc). Zbytek přidá 12.21 (112 pl , 0,50 mmol.) (55 mg, 0,40 mmol). Směs o· m. nosí. i . Zahuštěním ve vakua a r ElICh.i až El 1E l;; -Η.-ΓΙ1 1-N1 laΓ)11 56:4 :; i v y íiíii; ι 11 > 111 Έ11 ( ¹ a p-1b 11 i tei? · . bii ty b i !i.l 11 ř. ·:, me př i I.· ·| m 11 i ι 111 cl: i ii.ial.i i'li'af i 0,4 1 se i :, i<ái 203 m j I lál p i I li rnm 5měs se i a I .iΊ11 j . :

i ml) a i k. 11 I n 111 á 1. letě mísl.í (1002 I (100 2) sloučeniny 224b jako hílé pěny.

c) sloučenina 224c

5mčs sloučeniny 224b (203 mg, 0,27 niuif.il ) a i ·» ?vm.'in » n-OiiaΝΓ. nll?O (223 mg, 0.09 u 4,0 íi zahřívá při 50 °C. Po přidá radil. (1,0 g) a za sni tčd I o . Rytdi I eu ch romá tograf i

d ) v s	111 ;I	n 5m	THE (
h 1 uzen	í 11. i	l.i - ρ 1 01.
noho 1.	1 al	<11	Se f',dr-7
(1.0 05	Idlll	: 1 :.<	až
sil i ka	, (1	i u	se zís
ί 1 mnie	go 1	tu,	k tory

s EL? Ο-hexanem poskytne produkt jako li finti povinni látku.

in ( Ό6 ) = -6 , 1

E <z 1 ί i v < 3 r, í> )

ání 136-135 °C: E	rzi	υ	- -2,8 ,	I <z
> = -14,2 0 (c=0,	98	:,	10 -rdi).
613’· (11+11 )4‘.
ní analýza pro 83	‘ i	t,1	!!? !'!;i . 0 , ΡΟΗ:	-.8
62,69 5 C, 5,39	ty '<J	Π,	6,64 5 I í.
62,92 5 C, 8,12	Os '0	Π,	, 6,77 % El.

o klad 229 ’ří prava E 1.9- E E 1 R , 25 ( 25 , 3:5 ) i . !í² (EDI -d- f E·:- f I 3-I I( 1 , 1 · -i i í i;ii· I. i ty I o I.hoxy ) karbony 1 i aia i ιι> > 1 -2 - hy d i a xy -4 - I ι - i íy 1 In i l.y I ! i u o] -2-1 íy d roxy -1 - ( feny 1 me thy 1 ) p ri ipy I I - K² - (2- hy d i -oxy - 1. - , «r

CH3

OH uiiči 11 i na 61 'se nechá mnev.il.

111 s i.11 rdi o v ýii post. upou ana i 1 >g i 1 ·!<’u.i i ničen i ny 40 na sloučeninu 92 za vzniku I !· y ·; 1 I 1 11101 i 1 v případ, i i. uliií ~ m I » -í · η 1 <11 kniivr.Txr·

I I i u ř i · 11 i 11' ( I, ίIá pevná látka).

346

Teplota tání 210-214 °C; Γ.«Ίη = -24,3 ° (c=0.31, MoOll).

MS (ionty FAR+): M+II = 615.

Elementární .analýza pro C33 Π50 Hafl» . 1., OOlb.O-vypočteno 62,63 % C, 3,23 % II, 3.35 2 N, nalezeno 62,37 2 C, 7,34. 2 II, 3,74 2 N.

I

Příklad 226

Pří prava .1., 1-d.i methyl el.hy ] esteru kysel i ny H5-ri/X29~C'S~,3P~)] i --3-1 2 2,1-d i me thy le thoxy ) kari ./llamkiiái hyř -4-(4 - Γ2-(4-inn rf o I i ny 1 ) -2-oxoetho. . ] í o;: 2 ! há .2 2 ,;2 ,3 -2 -hyd roxy -1

- ( lény 1 met by 1 ) propy ] 1 ka rl simově (sli.mčifii i ua 226! >) íi ) s 1 ijučijii i na 226a

Na 11 (4 3 mg, 602 disperze v m i ní u '.ί I η ί m oleji, 1,2 mi;n 1 I )

se dvakráil.	• P	UOiiiyie hexanem	i l S 11S pel ld I! ji	• v 1,0 ml sui.dii	ho	Eli!'
S115; penze s	e	1.117111 ad ί na 0 ' Ί	1 .1 přidá se	; : !Z i .eis s I 01 lěei 1	iny
17Se (230	m g	, 1,0 mmo 1 ) o	\ . ml s u r., á	e I '3 á . Sin es e	m í i	i lál
30 min při	0	'·’£ a pak se it	1 ' á 4 - C 2 -'	. Ly 1 )m0rí 01 .	i 11 (	_T
Hfírf . Ciuyi;}.		35, 1635 22;	.2 u um	00, :,5 mmo 1)
íi n-BuaNT	(1	35 mg, 0,5 smol·	2 Vzniklo z	• :: s 0 11 í r 11 á 1' i	'os	'HJ C
při l.epl o 1.	l-f	místnosti . í 0 r	jedí 1 azen í no	e.i ‘ ‘6 se při dři	11? IJ
a směs se	1 *x	t ra h 11 j e EtOAe.	Spf 1 ; 1 -1 i 1' 1 ' i. i	. k 1 o s 1 - ρ ri miy i i	' lt	ί 1
a solankou		vysuš í ( Na! 1E63 ;	! .1 z. t i 111 s 1. í v	e 0.3.-.011 na s 111 ί	ivý	1 ' ΙΊ 1
dukt, kl.er		se přečistí ryc	lilou r h 1 1111.11.	on;'. 1 i i í ( hez.in-	-ELij,	Λ i.:

1.:3. až 1:4) na silikagelu a poskytne 392 mg (96 8) 226a ve formě bílé pevné.látky.

uložen iny b ) slon či .· n i n a 226b

O

Směs sloučenin 226a (407 mg, 1,0 mmol) a 1.6b (2’.:0 m<(,

1., 0 mino 1 ) v	1,0 ml suchého DMI·	’ so 4,0	li za 11 i.’ f ν.Ί na 1 00 ' '19 -
Zahuštěním ve vakuu a rychlou	i .· 111 'i im:t ti	Η ι 1 ·,· | Γ i f
(14161 3 -bečU-	Nik OH 93:2:0,2 až	99:9:0,1	i) 11. i s i 1 i k ap'·I11 si z i
ká 901 mg (7	3 8) sloučeniny 22	:6i i i. i t'i i	bílí; pí 1 i 1 1 . i 1.C y .
Teple i.a tání	113-1.20 °C; í«lr>	< / r	7 I <; 1 s (,< i iv > = : · (·
(,: = .1,0, 14.--1311 ) -
MS (ΓΛΠ): 63	7' ()1+11)9
b1 umouf áιo i í	analýza pro C.':í6 l'sa	ItilΊ·, . 0 .	<Q ] ly- Cl :
vvpočtoiio 62	,46 8 C, 7,99 8 li,	8,09 8	íl ,
nalezeno 62	,46 8 C, 7,91. 8 11,	• .1 , 9. < » '·>	IJ
Příklad 227
Příprava Ž,3	-1 l i 11 y d roxy -1., 1 - d i r	it; Lby 1 ;1 i'i	i py 1 - i , l· -11 i a i? i.I iy 1 i y 1
ustern kyšu	líny [15-(1/9,2:.7 y	- 2 7-' ? ... I	: ; n i nd 1 s i 7-ty,9 -rvy - i -

- ( feny! methyl )-3,1.-| 'po; si i:. I i y i i i (sloučenina 2-tu)

a) sloučenina 227a η či

Me Lby 1 - CS5 -(- 5-2,2-d i metl! j - l ,3-4 loučeními 227a převede ana 1 o· i i i .-kým oxo lan-4-kari ioxy 1 ή L s postupem jako v příkladu 153a.

! i) .·; 1 oi učen i na 2271?

Sloučenina 'Λ7.7 se na s i (.11160 i nu 2Z71;· ρ . vede i.“ vým postupem analogickým jako v připadl· konverzí.· s 1 oučt ;ii i ny 1.4 'Jo na sleii i„· i? 11 i η 11 1.5 O (při k o 11 i 1 · 11 z/ 1 o i p~u ί I.η 1 í 1 uiy 1 ka 1Ί n u 1 á 1.11 se sloučen lun 43 použit DM!·'.).

c ) s 1 í 111 ič 1 u 1 i 1 i.a 227c

I o 111:1 · 11 i 11 a 2271> si-.· ma slinií riiiin

Clií 1 .1 p 1 v má převede analogickým postupem jako v příkladu 202o

349

Teplota láni 104-105 °C.

115 vysokého rozlišení: (kb II)'¹' = 590,345.3, teorie (11+IÍ) *' = 590,344,1. (chyba 73 4 ppm).

'říkl a.l

Př í prava 2,3 -.1 i hyd roxy-1, l.-d i methy 1 p ropy 1-1 , 1 -ι 1 i methy 1 t d.hy 1 esteru kysel iny C 15-( IR” . 25” ) , (5”)1 -[ im i nob i s Γ 2-liy.1 roxy-1.- ( t eny 1 m e thy 1 )-3,1.- p rupand i y1 I ll.i s ker! .amovi:

M e 1. 11 y I -(/7)-( + )-2,2- d i m e 1.11 y ! - 1 í i l.u I n í sloučeninu 220- (l.íld pni lým postupem jako v připadl·· syni. .· :ίΙ„ί tání 59-72 °C: bdi) = -5,0 enl.áriif analýza pro C;? i ttiv H.i»5 - 1 Pteno 51,20 C, 0,1.3 £ 11, 5,91 ,<-no 51. , 25 % C, 7,93 % j], 5, : 5 d i . ιχι 11 a u -4 - k. 11 Ί .« >xy l á h .·;.·: latka) ρ I i : v i - d. i .· . i i l : s 1 ι i — y s i . >i! čei i iny 23:7 c .

(.:-0,2, idol!!)).

Hz Ij :

ad ava 4 -hydroxy- 1 , 1-d imethy1bu ty 1 - 1 , 1 -- d i o;-/ thy : ot! iy 1 • 1 iny Γ R- ( R” , .5” ) ] - [ i m i nob i s I 2-1 iy >11 ? ixy - 1 - ( í. o ny 1 me I

-3,1- propand i y 1 ) 1 b i skarhmai.ivi· (·: liničoii ina 229 ) te ι ή \ _

850

HO

Sloučenina 210b se na titulní sl látka) převedl·.· analogickým Teplota tárií 80-84 °C; [.·'·· = -2,6

MS vysokého rozlišení ('Ί-- ' = 588

Elementární analýza prn .· vypočteno 60,42 Z C, 8,61.

ončen i π η 229 (bílá pevn os la ipem iakii v příkladu .

(e=0,2, 65:611).

9 ' 4 ; . : _; = J. , ý ) , 66 i z 6 ·.

Z 11 , >5 · Ily 11, 6,60 nalezeno 60,46 Z C, 8,22 Z Ií, 6,56 Z 11.

Příklad 280

Pří prava 2,3- d i. hyd roxy p i.'a y 1 — 1 , 1 — · ‘ i m · .· ί. ϊ i ·. o I. i ry 1 es l.em kysel i uy I 15-(tR,25) , (R)l -1' i m i noh i sí 2-hydroxy-1.-C feny 1 me thy .1 ) - 3,1-propand i y 1 1116 ska rl mni ivi · (sloučeni na 280 )

(R)		, 2-d imetliy 1 - 1,8 .os	d .m-A	-me t! ía i:o i		Jilnf
s1ončen i	11 11	230 (bílá pevná lál	.ka) př	evei 11.· t; í	S 1. II při 1 ivý Γ1	! 't IS i -
pem anal	Ú‘J	i ekým 'jako' v-pr d ,5.	konve	ι/ze slouč	eniny 1-1'.d	.: i).: i
s 1 řinčen i	TH!	1.50 (při kondenzai:	i - 11 i 1.	ίιι f ei i'/ 1 ke i	r)η >nál.η si
čen i nou	-13	po už i t DMI') .

351

Teplota tání 151-154 °C (rozklad); ΙΥΙ» = -5,8 (.: = 0,30, MeĚii).

MS vysokého rozl išení (FAB)= vypočtenu (11 + II)'* (pro

C?. 9 IIuuOg !i:‘; ) = 562,3128; naměřeno (M+li)'¹' = 562,3147’ za ppm =

3,4

Elementární «analýza pro E? 9 Ha? Ha Či · 1 , 81 11? 6 - , vypočteno 59,51 % E, 7,86 % li, 7,48 % 11, nalezeno 59,19 % E, 7,47 % II, 7,18 % li.

P r i 1< 1 a 11 23 1

Př í p rava 2,3 -d i hydroxypro i '/1-1 , 1 -4 i me ti iy 1 eE:y 1 es ti .· r u 2’s<;-1 i ny í15-(1R~,2S~) , (22) 1 -! in i n< >b i sí 2-byd r. ·χ·/-1.~( Γοι.ν 1 ne ti iy I ) -3,1-pro pand i y 1 1 1! > i skarl lanu ive ( s I i.mčeii i ua 28 1 )

.-)-2,	2-il i 1:11;Líiy I - 1 , .3-d i oxo 1 an-4 -mi	•l.ltano 1	.·. ·? {*	! I.:	f id 1
n i 1111	231 (bílá pevná látka) převe	de křís	tur	Ul	i v ý 11
; 1 1 O' [ i	ckým 'jako v případě konverzi	1 1 hici'	'll i ll	y	Wi:
nimi	150 (při kondenzaci p-nifroí	ei iv 1 kar	I lim	. 11	.11 Sl 1
, J ./] p	použit DME).
a l.án	í 157-160 °E; I2d 0 = -8,7 ”	(c=0,81.	, M	i?L	1 11 >
kélio	rozl išení (EaD): vyp· škenn	(2 82 2- '	2n	;Ί
I-h )	= 562,3128; naměřeno 01-2;) '	- :22:,	8 1 a		/2 zm

η ! η í

I ί is 111 ua s i on kární analýza pro Evo il y? H 3! ti . 0,493,9 c 10 61,13 % E, 7,77 % li, 7,38 2 ii, o 60,94 % E, 7,62 % 11, 7,57 % H C.Příklad 222

Pří p rava 1., 1. -d i me tl iy 1 ethyl - 2- IiyJ n >xy - 1 , 1 - > I i nu 1.by 1 proj I es I <.· ι ί i \ k v.'~ i:'-· líny Γ12- < 1 /7,22 ~ , <Λ2^:) 1 - Γ i ni i n< ib i s Γ 2-hyd i -nxyb - < Γ uiiy 1 mobily 1 )-8,1 -p ropami j y1]1b i ska i ťižuíiovi ' (.·; I o učen i na 2228 )

a) sloučoni na 232a

O

5<;eo₂I-3u

K r	οχLoku 0,5	g <0,4 8	m 1 ,	4,28 mm ci 1 )	c;	)-1-1.	.tyl lak	1 ,á tn
v 8,5 m1	8IL·. Cly 0	l.opl ni.o 0	•''C	SO přidá 1	, 1:?	1:1 1	< 1 , 2 0	kv . ,
5,07' mmo	1) 2,6-8 i 1.	erc.buby I	py 1-	blinu .1 1 <:8-	i ,	1 6 : i	’ ( 1 *?	1 - kv . .
5,07 mm0	1) l.ere.liu	tyl d i metl·	y 1 -	i i y i 1.!' i I	1 .	bn 1	í 1 |1 r í	0 •'b
se | 8' i c|.'i	lety 9 a 1.11	IIC1 a or	pan	irk.1 vrstva	' · 1 '	írn: >	mic· 1!	y 9 , r :
syceným	Halil bia a s	01 aukční.	Fxl.i	rak l.y so vy	; 11 x	í Cli	O5I.1.! )	.1 0 0 1 1 i
ř í ve va	kun π .ί sur	ČIVOU křlpřl	lim	1, k 1.(-1.1 si-	1 ’ ř	1 m i .	k í rys	lbem
c:h roma 1.11	graf i í <25	mm x 7 ·	! i	mo 22 19.118	/ i i		a pa	k 98
EtOAc:/h. :	many) a po	c, k y 1. n e 0 ,	8 9 <	1 <90 2 ) sb	111 Γ;	011 i 1 .	9.32a	i.lb,
b ezbarvé	kápa 1 i ny.
1.)	s 1 01íčen1 na	232 b

i (11181-11 i na 22 2a se na s b nu ., ·, o 1111 kým fuj··;l,ilpi-id iakn v příkladu

353 o ) s I οιučen i na 232c

1 oi icoii i na 232b se na sloučeninu 232c provodí· dví msl.ni ·novým poskupem analogickým .jako v ι ·Γ ί i on lč· la ni υι · i ze s11ničiη i i i iy 147b<i) na sloučeninu 1.4?d.

d) s .1 oučen i na 232d

I i ničen i na 232c j z vi-če analogickým •'25. Líní 1.29-1.31. <0-0,32, HoCUD.

i řinky Iv 8+ M-t-II = 2 ¹ ·.. mou i.á ι ί i f a na 1 ýza v, oočkeno 64,59 % C, o : PZftiu?) 64,47 ?£ C, se n a s 1i u iči ί i i nu pus l.n i >ei i j .li: 11 v j · 1' f i ''C (mčk 11 u k ί | n' i 9b

574 .

pro ca i !I.-iy il.i kly . a ,15

O O? 9' ]’ ‘2*· ·-·- ».}

O i ( Ό Ji, Z , Z. ' 'z ·' 1 r* o/ íí -,/ /> · o z »i

O , zí-J i i , Z , Λ i ·ο ii

3 2 4 Cl*i la | ί · v 11. ί I. ί I. k. i )

'.l.iiki 1 62 .

D) : 122] η = -bb , o '· i¹ ΐ 1 11 ra va 2-1 iy d roxy-1 , .1. - i i; η · i.; iy I i I. i iy ί i s 2 i 11 k y se lis y 12 - | 1 A” , 22”<22” , 3A”)1 1 - [ 3- 12' 3- I 12 1 , 1 -d i inel.iiy 1 ekli. .xy oi n.il iy 1 1 am i no l -2-hyd roxy -4 - ( 4 - I iy 1 n n-i’/ ( ' nv 1 ) bu I .y ] I ..οι ι 111 ι 1

894

-2-liyd roxy-1.- ( f ony ] metliy 1 ) propy I '1 ka i 1 lainovó ( s 1 nucen i na 288c ) .·ί ) s 1 ou čon i na 288<n í

OSiM02t-Bu

Sloučenina 19 se necl-á r -cnva :i i o c '914 ni 1alogickým postupem jako v j.Gk za vzniku sloučeniny 238a.

t a liHE)

b) sloučenina 2339

S11 ničen i na 233a so na s i im ' η i i η a kým pnskupem iako v příkladu 142.

c) sloučenina 238c

Cti i

H (eO

Sloučenina 233h se na S 1 oticeii i mi 288c ( I · ί 1 á pevná látka) převede s 288 výtěžkem analogickým postupem iaku v příkladu 21 .

Teplota Láni .1.35-137 °C; Γ«1ι> = -4,9 ^r’ 0:=0,55, MeiHI).

MS : Obt-If)¹' 576,3290'· (vys. coz.l).

I

Elementární analýza pro ť? o Itm M >¹ b< ^: vypočteno 62,59 8 C, 7 ,88 8 11. 7,30 8 11, nalezeno 62,20 8 C, 7,86 8 II, 7,::8 8 11.

Příklad 234

Příprava 1,1-d i: inl.hy ί ·: thy 1 · ·:·; tiu ·:; kyše; iny [ 1.5- 1 15~ , 2.9~ ( 2S~ , 35~ ) , (íT ) 1 1 - 1 8 - I 1 8 - 1 Γ 8,8-.11 metl iy 1 -2- ( formy 1 am i no) -1.-oxol >u ty 1 1 am i nul -2-hyd roxy-4 - ( < my 1 l.iity 1 I am i uol -2-bydroxy-l-Γ ( feny 1 metliy 1 ) propy 1 ] ka i tanu .vé ( S 1 OUČei ri na i .· )

BocNH

OH Fmoc

Ke	směsi sloučeniny 8:	81·. (2::6	mg, 0,	,414 mmol)	; i i. - P
94 pl ,	0,538 mmol) ve 2,5	ml sne I	H-hii mi	i i·' o hopl o i	;.Č 0 '·
••řidá 'J-	f 1 n o r e n y 1 τη e t h y 1 e;1 ·	aiT on; ’	1 ( 1 O.·	I mil, 0,4 8	mmol )
-;e 1. , 0 li	míchá ρři 0 Ύ a	přidá :S	6H.	hmhs η·	s.rahm
;á.9Ac a	ex t rak Ly se prony 1	í nas y.. : .	rám 8.	,7680 a Ol	a : i kel I
ničí nad	11 a? S0n . Zahuč tí'n í,	l.l VÚ ve i:	U I : | a |	•y cli 1 on clil	•i im a Li i
. hexan/17	l.ílAc 4M. až 1..1) n.	a S 1 ui! | ·.:	1 S 1 1	i k. («'(·.' 1 11 Se	z íská

: (90 8) sloučeniny 284a jak.e l.íb· pevn.- látky. ' 'C '3 i 0?. ) R' r - 0,51.

856 (CIIC13-MeCHI 95 = 5

ΡΜΛ) .

b) sloučenina 2341.»

BocNH

3in ěs s	1 011 č	eri i ny 284,a	(4 . 1	. I'l‘* .	j,874 sm1 1 1 ) , 1	,4-	cyk1m-
hexadi onu (	356	jíl) a 10¾	Pd ·	(4 0	i) s p 1 Psp	!11 s	1 · 4
li míchá v a	km os	tóře ii? . Pt	ii- s	A * 1	se 4 4 4 4 1 4 4 s i	i ' i 1	4.5 smi
10%· p.i-r:. r<	r1 1;f:	1 kem 6 h si	0 kal.	íi 1 yxá	l.ur md I i 1 1.1 ni i0	Ϊ · r	es kcák-
kon vrstvu <	.-ml i	l.n. K lili.	rá l.n	Srn př	i 1 lá OO nl 1 '1 :Ai .·	: 1	SlItmS Si!
odpaří 1< san	dm	a poskytne	803	mg .am	i 1 ta cm 1 ,á 1.1 1V č s.i 1	1 i	i a k 11 i 1 í ! 4-
pevné lál.ky
9111 f.Vi ‘ I IV .'lil	hydrid kys;	• ’ i. ny	wravi	li * ' ' . i 1 ll - ll iVa	:; í :	při p 1 -av í
i·r f 1 l;ivk 1-Ίϋ -1 ή, Ί	nl i i 00?. II k.	• 1 8.	;ι 1 i 1	•d 1 Ίίΐ c 11 1 .1 a. 114· 11	ll M	m? II. Ρ',,χ-
tok se pak 1	.1 í cl 1.	á 2 11 při '	10 °ť	. V z. 11	i k 1 . a 1 .-11. k.a , cm	X p 1 1	sl.čná
v 1 ml sne i 11	álm	TW7, se př	i 41 k	1 . -,1.-1	1 c 111 azen 1 'm 11 1'	Γιχ 1 .i	o k 11 8 0 4
mg am i naci·!.	'1 kr 1U1	é s 01 i v 2,	, 5 m 1	sudí,	Ίι.ι Tlil'. Pmř··'; :	y · * 1	II ί1 ‘ 1 ! .1
1,0 ll při 0	r’C .	.a pak 15 m	i ϋ př	i la-,·	1 1 : l.č lil íst.i 1 e 1. i	. P,	: ·. 1 k Č 1 1 í
směs se; pak.	roxi	lei í mez. i 1	i? 0 íi	Ρ.1.0Λ,	a 111 ··,.η i · i c km 1	i ·χ !.	i-íikl.y ·.;,·
pcomy i í so1;	tni' 011 a v y s 11 ίί í	< Ί.Ί?,	5Γ1.1 ) .	4.1 h nš l.íá 1 í m ve	v .·-11	kun

a pecíč i šběii im prepara L i vit í iiPl.ll (s i 1 ikm 60 λ '.'ou.-i-Pak WO .-a · 60·® ΡI- 0Λ c v hexanu jako o ΙιιοιίI 04 se ziska 14.: mg ( u! m s kη ρ::o 41 %) sloučeniny 234b jako . '·. pevni'· Pí kky.

ΤΙ,ΓΚΡ.ίΟ?)]^· =_~ 0,17.

(Oiici?-Metni 95 = 5 - pma).

i.·) sloučenina 234c

357

K roztoku sloučeniny 2.8/5 ¢1:-:3 mg, 0,152 wiiml) v 2,7 ml suchého Clb.Cl? so přidá piperidin <132 /<1, 1,3/ iunn.il ). l-mes so ni íehá -1,5 li při teplotě místnosti. Zahuštěním ve vakuu £i rychlou chromatografií (ťlii..‘ 1 3 -Mel ili-ΝΗ-ίΠΙ! 99:1:0,1 az. 92:3:0,3) nn silikagelu se s sk

l.r i I.s ! ac i :·: Id íě’ 1 3 - !loxaiινη i mg (94 ?/) titulní sloučeniny 2: Teplota Lánf 1.66-163 °t:; od? — - (c=0,21, MeOIl).

. , pevne ·', ί ap <. p-i > =

M5 (ΓΛΠ): 535'- (11+11)-9

Elementární analýza pro C32 Han ltifi.> - 0,3411? 1 rvypočtenn 64,93 % C, 8,4b °/ H, 9,// -- íí , nalezeno 64.99 % C, 11,20 3 11, 9,/'! o 11.

Příklad 235

Pří prava 1,1-d jmethyJ ethy1 es Γ .1.5 - Γ 1 /9,2991 2.5 , 3 /9 ( /? ) 1 1 1 - Γ 8 - t i 3 - í i ka rtu my 1 1 .nn i 110 I -2-hydroxy-O- < 4 -11 y. I r.. am i 111»Ί -2-hydroxy-l - C (feny I me l.liy I

1.1 ' ra 1 i·: y s 1 i i í 1 y ( 1 , 1 - d i 1.11 d.' iy 1 e I · 11 ' xyleny I )-3-hexeny ) 1 ri ipy 1 1 l:a rl >a mi.v. · (s 1 ouče: dua

a) sloučenina 235a

O

SMe

Sloučenina 235a se připraví pos l.upom pudle Oppolxeia a d., Tetr.ah&dron Letí.. , 30 (44), 6005 <1656).

' ' b) slončen ina 235b

k rozl. tiku n-ÍHiLi (4,4 ml , 11,0 mmol , 2,511 v hexanech) v suchém Tlil·', chlazenému na —‘77, ·ι· přidá i.ncstek sloučeni ny 235a (3,77' g, 1.0,0 mmol) v 15 ml .cucln 1!n ....... ' ~ /70 or ; p . , i ; I J 1 ,.· •Ííhi·; ' ^r· i:i i i i i · r i ' í i .JI C/i <HH‘ f ri ixLok 4 - Lr.· re . bu Ly 1 d i f eny : z i 1 y ! 1 izyi: i 11; 1. u.iy i ! 1 ; a il., .Z. I!/',]. Chry/:/., 33, 1702 (1962): 67: ,ιπ 15,0 mmol) _v .10 ml THF-HMPA 1 =1.. Po Lom so přidá 11 -1 .Ί 1.1' J T (200 zg) a rcc-ikční směs se během 2 li ohřeje z .-73 '77 11.1 l.oploi.,, místnost·. !71,; se reakční směs znovu ochladí na -20 ' 77 .1 |77z.i s<· 11;· i I. 3:77-: se extrahuje F.LLlAc a spojené exl.mikl.y sn pr siy ií !!?H a si;7.nikou a vysi is í nad MgSOa . 2·1 111 ič I ,ei 1 í 1:1 vi · vakuu vxn i kun o 11 i o v i I. v zbytek, kLorý se přečistí rychlou chroiicitug. . / i í (hexan-ch1oroCorm 10.1 až 100% ch 1 on 7' urm ) n.· .s i 1 j kagel i i a poskytne 5,2 g (65 %) sloučeniny 2353 iako ! m-zharvého .duje, který při stání tulme.

c ) s I o 11 čen i na 235

K roztoku sloučeniny 235b	< 1	-1	,7 g.	1 9,7	! Ί ΙΊ 1	1 ) v	23	0 II	1
THE a .125 ml DME se přidá roz i-o	1, m	1	.on in;	1 <1.2	Ά rn	1 ) . II	i lili	i g i.	lili í
směs se pak přes noc zahřívá př	i	4 0 T‘2	Př i dá	: ‘ ('	11?. 9	<2	00	lil 1 )
;i pK so upraví pomocí 6M KOll na	1 i	• >	. Směs	: < i	:<l.i	a! u i i e	E	1.9;	o a
spojené organické extrakty xe p	u.		i í li?	9, na	* '.· i	čilým	!-t:	1 ![-!	?. ,
r l řinkou a vysuší nad Ka?S0-i. 6	1 .		ca ii ěii í	m roz.		•o .494	; i	.<.!
íženého tlaku se získá 13,9 m			POVl -Cl-	am i 11	‘ i 3	;ι i:i i '.		' 1	!: í -
90 pěny, která se potíži jo bez. .1	a i	.*<	il |O č i	xl.ěn í
K suspenzi surového ani .i nu	< 1		, 9 O )	v 55	lil 1	sudí iý	lna
5.,· CM, chlazené na 0 °C, se při	dá		I i l .e i 'C	. bu ty	1 i.l i	k a i Ί ιι 111 a	I.
‘ ,7 g, 32.5 mmol ) . Reakční sin-	c		• m ί i -1	á pi-i.-	'č nití: p /	i	l.i -1	1. o-

.1 - · \ m íxl.rio.xt j . Rozpol íx Lí-d 1 <» xe iidp.iří za ·a ι ι :-:ι-ι η-I η i ki.iku zby I'.ok se přečistí rychlou i ,-|11 ·< : ;.i l.i χ: ι-a 1 i i < I ιι'·χ;ιιι-1·.Li ·., · na silikagelu a pusky tne Ί 2,7 ί N - 3i h; - ka i-| >amá ku nko ti· bílé pěny.

K roztoku LiOII.HzO <1.5 g, mm.9) v 11:-6) <36 m ) ) , a z i? né ni u na 0 °C . se ρ ř i i la i > iz. ti >k : 'CZ ί I? 9? <11,.: ml. 11 o • : 1. ) . Sinex se míchá 1. h pří 0 ‘ Ί ' a přidá :;ι · ρ i - i 0 ¹ . k n i/~ η výxi ϊ př i praveného l-í -l 'i ic - k. 11 3. imři l.i i ¢. 1:<, 7 g , 1::,-1 «w . I ) ml THE-II?0 3:1. Reakční xmí-s -a- míchá 15 min při 3 ''9 iřidá xo roztok 1.5H Ha? S9:í <55 ni). Snes se dali- m -c.·;; 30 a. načež se okyselí 3N 1! CI na pil = 2. a · -x i. i -a 11 > i i e 1-.31..3.1.-.

. 0-né extrakty xe promyi í pihehn a ny-a.:·: o.-i .-'a.ěníni vo vakuu a rychlou e 3 terna i .i m ι·_;ι ( i i yy.Pk. 1 ?-kooO-.cci 0 '•3-.1.) na šili kape 1 u xe z ískú 7,70 g <77 2 ) s! oiicc.-n i ny .:.:3 c lá Γ1 iá pevni? látky.

1) sloučenina 2353

360

BocNH

OSiPh₂t-Bu

Sl oučen i na 235c sft ria sloučeninu 2354 převede analngii; kým pes l.uiOm jako při přípravě s 1 ouči ·η i ny 1755.

o) s 1 oiiěi 'ii i na 235e

υ Π

O Ot-3u .61 iiiii:ι..·u i na 23 511 se η ec 1 i . ι ι ί ·. ι · 1i > v. 11. s, s I ι) 11 či · 11 i r o; i 161» analogickým pnsl.upei;i jako v i říp.nič syn i. ι 'xv ·:: 1 t .mč. .-ni i ty -11 > vzniku i. i tulní sloučeniny 23·ι· (téměř !>í lá pevná lá! ka) . Teplota tání 110-1.12 °C; kb = +1.6 ⁰ (.:=0.25, lícili!).

MS (ΡΛ3): 556’ (M + II)⁴·.

Elementární analýza pro E;j ? liaz N;>í')-. · . 0,523;.' z vypočteno 64,00 2 C, 8,16 2 li, 7 00 2 ii .

nalezeno 64,1.5 2 C, 3,05 2 H, 6 55 2 11.

Příklad 256 - .

P ř í prava 2 -( Crirny lan i no ) - 1 , 1 -d i i >.,·I a esteru kysel i ny Γ 1 5-( 1 22,2/2 ) 1 ~ ol.iie 1 -1 , 1 lilii!

n-l.liv ! .· !.

I 1 J ΌΖ V - 1 - ( feny 1 metliy 1 ) - 3,1 - pro pa n< 1 iyl ] | lesknuli. mi ové

- sr,i (s ] ončen i ua 2.8 í <11)

a) slon čo n i na 236a

Ph

O II

N—C-0 H

Sloučenina 21.6d se nechá rw.-|úval. s f οι-my 1 acol.aiihyd r i dc iP ana l eg ickým postupem jaké v přikladu ;xa vzniku ženiny 28 6,--1.

1,) sloučenina 236b

.Ph

OH

NH i!

-c —O

Sloučenina 236a se na titulní sloučeninu 286b (Jola povál.ka) převede ana 1 og i ckým postupem jako v přikladu 21. čný produkt sé přečistí 111 ’ 1J ' s iovoixiióií f.,zorni (kolona 19 x 800 mm) s elncí kei 11. i n ud I η í m 11 ·.ad i o i Lom (ΛΗ! 80 - /0 '8 20; Λ = 90 % CH? 011/11? 9 + 0. OS % '!'!· a , 8 = 1.0 % k/lb>0 + 0,03 % ΊΤΛ). Vzniklá pčtiov i l.á pevná lál.ka So iya . ι-je z. Cli? 911 /11? 9.

.ka kání 73-31. °C; lezl >> = -78'. (..: = 0,2, .ení.ární analýza pro C? i Ikni-id e.1 , 8’ ni? i z

d.euo 59,98 % C, .3/08 % Π, 9,02 2 N, no 60 ,45-2 9,' 'Sil

362

Příklad 237

Příprava 1,1-di m e 1.1 iy 1i-: I.I iy I esl .o r 11 kysel iny

Γ 16- i; 1 R” , Γ 26” , 3R” (iráns )111-13- I 1' 3 -['('( 2,3 -d i liy.lru-2- hyd roxy -111- i nden-l-y 1) karbony 1 laminu! -2-liy droxy - 4-feny 1 » buky 11 am i no] -2-hydroxy-l - ( tony 1 metliy ] Ippipyl 1 ka rbamovi · (sloučen i na 237c)

a) sloučenina 237a(i) a 287a(i i)

237a(i) . 237a(ii)

Ke směs i NaPIIg (230 mg.	6,00	mm1 '	Jt‘ VÚ	btn 13,61!	(80
ml, 93 %) o teplotě 0 °C se p	r i dá	J '· ·-' ' i I	ί ii ;;_· i. ; ! i i	< y - 2 - i 11, i a i:	l.U J
(0,62 g, 3,03 mmol, při pravou	!'t!	lib- .i.	Cá/w .	,'.2r . , 1 2 1
1562-1571 (1922)). Směs se mí	cliá	1 1 1 , II	řtt 5 !.:*«< S	a , >ř i dá | >e	v ný
NlIgCl (140 mg. 2,61 mmol) a s	íi Γ-s	se s	ře.ie ιι.	i teplotu	m í s
nos ti . Po 2. li se přidá dals:	a 7,4	i (44 0	ag, 8	. . IIIUIJ i )	‘ ι Ϊ *
Napila (59 mg. 1,56 mmol). Pě'		1 i š í 1 .· i I	11 , 5	i .se ι ί · r i ι 1.1 I i;
přidává další množství Nllutl	C a a	i : , 5 h	59 mg	.· a Hal His	( za
11,5 !i 573 mg). Směs se o.lp.e'	f vt:	v a 1:1111	, v z 11 i	<lý zbytek
suspenduje v nasyceném NH-iťJ	a · ::	tratil j	Pl.tlb.	.· . Spu i :l lé	tli'
nícké vrstvy se vysuší (Na?66	1 ) 1	i id | >a ř	ί V i V .	: kuti ua ol	é i ,
který se přečistí rychlou clm	eo i	; ji!. í	í (sil	ikaeel 8 z	20
?m) s elucí směsí ELOAc-Cb;.· Ί	( -	k		a % et6ss
a poskytne sloučeniny 237a(L)	ή	.-//.:( i ’	) ( 3 4 0	me , j Όι 1 i o	' 3
NMR poměr 8:2, výtěžek\56 %)	j a k O	1 ,ezb. i	i 'vý i ,i 1 i	.· f -

11) sloučenina 237 li

K čiským sloučeninám 23/ mmol ) se přidá Í.N Nadi (3 ml ,

upraví	1 N	líci. na 1.. Vzniklý i.a
organ i(	::kc	vrší.vy se vysuší na.
o 1 e j o v	i l.ou	pevnou látku. Tenl.i
FkOAc,	Z ře	(Ií horkým penkanea .

Přes noc se ponechá při křikům je se směsí chladného ně ve vakuu se získá sloučeni jitko svr'k l e ΐΊΓίΐηζονο zbarvena

v) sloučenina 237c

i( i ) a		7a ( i i )	(3	50 m	g, 1 70
5 mim il	).	Po 1,5	li	S i ·	pil rez k
izkok s	1?	ι ·κ Ι.ι 'a lni	j e	Fkz	0, Spoj
1 Na? 5íl	·!	a zahus	k í	ve	vakuu 11
i z.byki.		so rez. p	US	k í v	horkém
i pOHÍ'l‘	i /	pana ι 1!	v	ych 1	ailimii’. -
,y. .		i: aeVil		1 ábk	a .Iv. i í·:''
)I:U 1 1 .i lil 1 1	a	r.i.nAc	Λ	1 a	pe v y:; 11

íku ; 11é ua 237I) (219 mg, výběžek 72 Z pi V II á 1.11. ku -

(na - směs >1 i a ι -i .a i i 'ii 1 ' 1 )

51ouěen	i na 237b se nechá n-a	ÍAV.J.		ιιιιΑίί i na 11 9-1 a
i og i ckým	pes	ktipem jako v při u 1 hi	r,9 Á.	, , 9 ; !	bu·’ % -τ. . η; í -z,·.
vzniku i.	.i í.n 1	ní sloučeniny 23/c (b	i -Zi K i 1 V	á pnv i	na lat. ’n a ) .
Top 1 o í.a	l.áη í	(smršťování 141 °l.‘)	l 'i />;’<] ·	ííd “1	G9 ' Ί'; Γ a ί a —
+ 10,7 °	(c=0	,41., IlklAc ) .
1ÍS (Cl):	604	(M+II) .

F. 1 emei 11 ,á ri ι í analýza pro ίο s H-iv'9 I k, · 0 ^Γ| 1 !!;·! I^;

264 vy pně l.eno 63,58 íí C nalezeno 63,53 A C

7,57 % lí 7,41 % II

6.86 íí II, 6,91 Íí N.

Příklad 228

Příprava 1., .1-d i metli / i ei,i ( 1.5 - ( 1 R . RR ( RR , RR )11-(3-(1 8 - 1 propoxy 1 -8,2 - ii i methy 1-1-oxobii ty 1 1 1 ni ty 1 1 am i nol -2-bydroxy-l - ( í miy 1 (s 1 o mši - ^: s> .

a) sloučenina 238a

-s Loru ky sf · i i ny

R. - [ 8 - ( 2-1 ii.· nz i m i i l.izi 11 y 1 ) i m i η 111 - 2 -11 y d ro:~:y -4 - ( o n y 1 : t ·' t' >y 1 )ρΐϊι; ,· I : ka rtumově

Ph₃CO

Tri	('lál. 4-periten-l-ol ii m	? i U i P i ? i V 1	i 1 A ΐ	, 11,	ním 5,5 m ΐ
(32 minul	) i.r id uoracetanhydr i i	iu v 5 0 ml		C 1 :>	liěliem 1 (i
k roz tel:	11 2,1. -i ( 30 mmo 1 ) 4 - pi	;· n t u η - 1 -el u	.1	*. í ,	ml (45 mmul )
pyr i d i nn	ve 1.50 ml CII? Cl? o 1	puit, -10		ί',Ί	x k o η ί: i - η ι p ř i
dávku mí-	•111 aduá reakišn í směs	Iv.··.krát pr	i , ’ Ά /	! ť 1	!! 1141, dvakr
so 1 a n kou	, nasyceným NalíCOg a	vakrál. sul	.iit:	ι 11 i -	Pozti il; si- vy
s 11 š f ( Μ>i	Sll.-i ) a rozpouštědlo s	1 II · I 1 l í 1	v:	! i i k 1 I	6, O g ( při -i!
pekl. 30	mmol, 1.00 Íí) tri f lát·	. v,- r,u d	: .· V e	f i	X. 1 ι! těl l i i ΰ ί i · ;
Tato lál.	ka se použi je liezprosi	rud:A . A	1 ] i *	. , 1	' f !'l S 1.11 j = i i i. .
lí s	nspi.-uizi 1,7 g (15 mmo	1 1 4 4 s nu	r í i: ·:1	ť‘ k. . :	ípremytě te
xaiién) v	50 mi THE o teplotě	a ·; d	i'		Ada přAA
roztok 4	,8 o (13,3 mmol) sloni	?en i ny Ί 4A	ví .·		: dl THE. id , 2.
se rozto	k ochladí ledem a zře·	li 75 ml 88	. i	k.	η 11 .o · i.iz ί i A11
se- při dři	roztok čerstvě připr;	1 V O li l d ] i I A u	i u ·;·;		? 1 a Z u:; i ί 11 i
(-78 <‘E )	4 - | On (.r-ι i -1 - o 1 tr i f 1 á 1u	i v 1 0 m ; T	i · 17	A.	: s o 11 í i?! ι. i
0,5 li př	i 0 r’C a 1. h při tepli	ll A 11 f S I.HOS	1. i .	u; 11	ež si? zředí

i .· solankou a extrahuje dvakrát El.;d'l. bx l.r.ik l.y proiiiy i í solan kou, vysuší (MgSOa ) . rozpouštědlo sa adstraní a vzniklý olej se přečistí'rychlou chromáLomraf i í na sloupci 400 i:nP sil ika gelu (elueě 298 Cli? Cl?/hexan ) a poskytne 2,9 g (91 8) sloněe n i rty 238a jako bezbarvého ole je.

b) sloučenina 238b

Roztok 1,7 g

Ph₃CO

1 Ol lěl !	niny 23Ca,	1,9 g ( 1 2 m	m, i 1 )
III1 1..	a 1 ni .‘1)11 , 20	ml i!?0 a 4	m 1
15 s tis	palIZ i Se Z.	ι míchaní ρi	• i 111 v
ιί ·. ik	é 11 í .'Sm i i .	bil:. | Ί -IIZ.I · Ρ.Ί	1
akty	Ss· p samy jí	solankaii, v	y.9!!9

; 2 ϊ2Γ:.-ι ) a odstraní se ro/pouštědI< · ze vzniku sucevi ha jistí rychlou eí 11 ίί,ί.i I.a· p ·.· ι ( i í na sloupci 12b

l.erv se pree s i 1 i kapelu (eluce

RI.OAe/! π·;-:. 111) a poskytne 1 , i g (62.

sloučeniny 238b jako bezbarvého aleje.

i ;.· ) s Ion č i? n i n a 23 8 r:

HO

O, i( roztoku 1. , 0 g'(2,2 γ.ι'μο!) sloučeniny 238b o 2.22 ml 7 ) bl/iN v 10 ml T1IF o teplotě -10 2 se pa kapkbei! pi'i,.ť, : el (2,9 mno 1 ) ' i sobu Ly 1, - h 1 n r! o γιί i. d .ι i. 1 Ό 0 , b h se pot •á roztok 270 mg (2,9 iiinol) ii-roiylobli.-imiiiii v 9 iil Tlil·'.

e466

Směs se ponechá 1,5 h při -10 °C, iizicrx sr zrodí EkliAc a pro· íiiy ie nasyceným NallCIh a solankuu, vysuší (Mg5.ii-i) a 'mistra ní se rozpouštědlo; získá se 1,8 g 1»ί 1 é pěny. Tálo látka se rozpustí v 25 ml IIOAc a znhnva 8, li h na 6'.j ‘15 Po ocitl zazení se roztok odpaří «Ίο sncli.i. Zbytek so vy jun; dg í'l,llAc a t

promyje nasyceným MalICO.g zt so 1 zinkí οι. Γ'< ι vy:;n:a:n i Cl'!g!>l) se odstraněním rozpouštědla získal zhykel·:, který si· přečistí rychlou chromatografií na sloupci 125 cm·¹ sil ikagelu (ohio· 1002 RtflAc) -a poskytne 266 mg (44 2) sloučeniny 24í!c i.iko pevné pěny.

d) sloučenina 2334

HOOC

7 5	mg (0,27.mmol) sloučen	i 11 y	/*. > ί ’ <: y i /	1 'Č	i / V Cl b 1J . 1 l 11 £ I ·
d Zt j í C í Z l	Idehyd analogickým pos	klipe	II jziktl v	I'	ř í k 1 .η 111 1 91 e
K 50 in 1	i π 1 .o ι ·ΐ!ΐί.·ι 1 i zl ru í ho zt 1 41 ..· ί iy	11 i v	0 , ' 1 1 I	44	4 .i 0 , 9 m 1 (
limu il ) 24	TIIP uizl.ok.il 2-mi .‘thy 1 -	2-4 ni	1.ι ί 111 :;o	1 '	k : u 4: ěi 1 '11 1 i' i
rozluk 2	8 mg (0,2 mmol ) clilori·	lu ;	14 n ě-11 o (	:; j	2) v 0,4 ml
I,zí 1 .ov ěl i o	i >ii f ru o pil 3,95 . 1 ‘o 1	li s	• rozikcu	í	smě.·.: oilpaří
k suchu	zt zbytek se vyjme 4o 1	i · !	iy ·’’.	y o	•né· pevným N
a pil se	přídavkem IIOAc upraví	li. 1 U	. 0 . 4i) e	x 1,	rzikci EI.OAc
spo jené	organické vrstvy prámy	j Γ i	minou mi	ri i	:i. · ’ ιι í π ri i luxu
sol zinky ,	vysuší (MgSOu ) a c.v.l:		. f ; cci'	C»·.'	1 4 1zi se zf
surový p	roi-|ukl., kléry se pnj: i		. ,.· i :.; ί : ; 11
s 1 oiipc i	.15 cm3 silikagelu Celu	i :i? '. ι	2, 102 a	·?	02 HeOíl/OliCl
a poskyl.	ui‘ 35 mg (45 2) slouce	tlili y	4444 j.i	/4 ‘ '	: · í 1 é | a ,·ν 111 '

m ky.

367 ι:) : 7 ] on č e n i na 23 Cl e

Ph

BOC\

OH

(na směs d i aston.;omeiΆ 1.: 1 )

Sloučenina 238d se nechá reagovat :;e slúuóiiiini.ni '.Z, .lalogickým pi >:s fuj o: jako v přikladu 68

L i Li: i r . ; t.ui(i 1:3.

ceniny 288e (pevná pěna) jniío směs i MS vys. rozlišení: (M+II)^-1' = 716,4373; vypočleno 716,4887. Elementární analýza pro L'm lípy Hni >ι> - 11?. 6 (738,9)vypočteno 67,09 Z U , 8,10 Z 11, 6,64 Z !! , nalezeno 67,01. Z U, 8,00 Z ll, 9,21 Z Z.

Příklad 269

Příprava i soniem Λ 1 , 1 - d i ι:ι o 1. 11 y l i¹1. li y 1 < ·:; I ·¹ :1 ί i kyseliny 1' ₁ , 2g~(26~ , 3R) 1 1 - 1 3 - I í 8 - I I' ( S , 5 . d i π. d. 1iy 1 -2-<'<x· »-4-oxa:<nl i d i i iy 1 ) ka r! .«ony 1 1 am i in ι1 -2-hyd n ixy - 4 - í i o iy 1 bu I.y 1 1 am i mil -2-hydroxy-1-( í'i - ny 1 mi d.hy I ) pn >py I 1 ku rbamové (í; 1 oiičíui i na 289d)

a) sloučenina 239a

HCi-n

OH

Ky ;< 1 i ii.i d i methy 1 akry lov.á a vol íraman sodný se suspenduje v IIzPl (0,(.7 ml/g kyseliny), jejíž pl! byle vodným Ha6!l u-

praveno na 6,5. Při teplol.e mi	sl.in.sl	9 se pe kapkán	; 11 při	lá
355 vodný 11?.0? <4,1 mol ekv.)	za udí	•?.ov	á 11 ί p 11 ρ ř í	lavkem		1.1-
ného NaClII. Po skončení přídavku se i	•eak	ční směs m	ícbá 1	h	př i
40 *'“8, načež, se přidá N/.SCh k	1 1111 lij 111	n í	pře! 0/ tku	ό rox i	t.ln .
Přidá se lieuzy1 am i n <1,2 ekv.)	a v	i kl	á směs se· 1	1 í r 11 á	?
li při l.eplotě refluxu. Peakeni	směs	* 1?	1 ais 1 .e<; 110 z.	ιΐιιιS 1. í	a	pak
upraví koncentrovanou 1IC1 na ρ	li 6. ;	i -.ík	čil í směs Si	.: 1. telil	'1.1 1	rta
teplotu místnosti a vznikl;! pe	v 11 á s I	i 1 ί ! i .’	eni na 239a	se en 1 f i 1	t-
ruje a promyje chladnou II?0 a	ΡΙ.ΙΊ1Ι ;	'. ‘ ‘	5) .
Ρ) sloučenina 2391?
HO2C
	OH
Sloučenina 23'9a se v jl.no	9 '·9 :	11-.	1 li a 1 a u a v i'·. ι.Ί ί i i	C I	0
mt/g) spolu s 105 Pd/C <35 7)	. Pu ,	11 ’ i	1 1. i.a :V.\; ι í k.	i ta 1 yz.	1 k ('	01
se směs částečně zahustí a pak	iirh 1 :	t í í	na 0 '94. P'	'9.1.1 s	? .	1 .' 1? —
ten <7 ml/g sloučeniny 229a) a	V . t! ! ! i	i t	pevná sloni	ion i na	2k	‘.''í !
se odfiltruje a promyje r··:. ti mei.i (C	Cl	j .

ο) sloučenina 239c

Η

/5 ~ Ο

K roztoku sloučeniny 3:2j	č., (i ,:'e u ,	S I i i 1:1 1 J 1 ) V	1, c c
vodném PUil <37 ml), chlazenei	ni na 0 ' Ή , Se	př i i!á rozJ.i	;.k f ri
genu <1,98 H) v toluenu <119.	' ml). Pile·; :,e :	síeli.l 1,0 1	[ ’ > r i
0 ’9J a odděl í se toluenová vi	.-:.: l .v. 1 . Vin 111. i v . '	štva ·’. 1· pi 1	JlW i l?
Et?.O, okyselí 3M IIC1 na pl! =	3 a za 11 1IS 1. í VI ·	vnkiiu 11 a 1	’Γ·ν ! i ý

•j 59 zbytek. Tento zbytek se extrahuje do horkého methane I n (200 ni ] ) a pevný podíl se odfiltruji?. Filtrát ::n zahustí ve vakuu a pak rozděl í mezi 5¾ KllÍdO.n a FLIjr.c. Vodná vrstva se extrahuje horkým ELOAc a spojené organické vrstvy se vysuší (HfiaGOzi) a zahustí na 1,30 g <07 2) s I · n íčei i i i iy 239c iaku téI měř bílé pevné látky.

I) s 1 oučen i na 239d

Pb i

OH

n

51oučen i na 54 S	e nechá n	·.-1. n iv	at si·		; 1 i.n líu u i i ni H i Xd	>9c ana
1 og i ekým	posLupem jako v příkl	a d u	98 f z	í i	VZl i i k II slm ΙΟΙ	ni i uy
239d spol	11 .· : j e j í m 11	i astercemi	1 Ί -n	: ; 11 mč	l Ί 1	i ni H i 24 0 i a ku	i Sil ČS i
1 : 1 . 21 Š L	čním pomocí	IIP 1.2 (25	: 5 -1	0: 98	«”	120 Λ boči i-!	k> 9 -ΤΓΛ
50:40:0,1	) se získá	t i 1111 n í s 1	ι 11 H U :	u i n a	Cl	I í 1 .1 i '1 - V 1 1 á 1 á 1	.ka) i a
ko pomale	ji pohyblivý isomer..
Teplota L	ání 108-1.10	°C: r,di)	= - 5	0 ‘ ’	<c	= 0,2, IleHil).
MS (ΓΛΡ):	505- (M-t-11)	•1’
F1 onu ΊΙ l.á r	ní analýza	pro Ida libní	1 N-il 1/
vy pnč ti u 10	58,58 % C,	7,58 % II.	9,5	1 R 11	>
na 1ezeno	53,75 % C,	7,79 % !1 ,	9,5	1 % M

Příklad 240

Příprava i soraeru P> 1 , t-m ime:. Γ 1.5- [ IR” . 25” ( 25” ,3R”> 1 1 - 1 3 - ! 1 3 -oxazol idinyl )karbony 1.1 ani n tu ty 1 1 am i no] -2 -hydroxy- 1 - ( (5 - ny !’ i ( 5 . i, d i ; n-d. I iy 1 - 2- οχu i -2-11 y d r ux y - a - I i u y I — mi d.hy 1 ) ι ίίί| ρ/ 1 I ka ri >ai u i (sloučenina 240)

370

Sloučenina 240 (bílá pevná lál:.k.-i) sr.· iznliijo i<i'cpat'al. i νινί IIPI.CJ (rychleji pohyblivý isoiaer), iak uvedeno v příkladu 239.

Teplota bání 120-122 °C: [<·-’ -.19,3 (c=02 i, 5 311).

MS (ΓΛΒ): 505 (Mh-II)-*·.

Elementární analýza pro Co .-...<0·;·. i . 0:5y_: Cs vypočteno 61,63 % C, 7,70 % li, 9,27 % 11, nalezeno 61,70 % C, 7,62 % 11, 9,20 % ti.

Příklad 241

Příprava 1 , 1-d i.moCliy lebky ; -2 í li- (/v” , .'.2 ) 1 - 1 i m i nob i s[2-hydro d i y 1 ) J bi skarba; íovó

-ny in kyse 1 iny y -1 - ( f e 11 y 1 m o C i i y I ) - 3 (siouceni na 291c )

1-propa 11 a) sloučenina 241a

BoCC

OSiMe-S-Bu

Penzy 1 oxy ethano 1 se na s i οι 5a?i i i 11 u .kým postupem jako v příkladu I6lc.

v ei.i o analog icb) sloučenina 241b

02.24-Bu

Sloučenina 241a se na sloučoiiiiui 241b převede analogie37 i kým postupém jako v příkladu 7 c ) s1oučon i na 241c

.OH : I í.niia :n i tni 24lc '01:1 a i C · O i'.i i C k ý 1Ί v případe konverze sloučeniny 149c na s 1 oučon j mi 150 C ja rozpouštědlo při kondenzační reakci sloučeniny 4.5 s p-u i fcriy l karbonů Lem sloučeniny 24.1b pouzí k 1)1-8-5).

Top] ol.a kání 1.68-172 °C: f«ln = -8,3 '' Cc=0,35, He-liH).

MS CFAl:): (M+II)'· = 532.

151 omen k.í π ι í analýza pro 152.:18--118.197.8,5/8:.00 vypočl.i-nn 62,68 15, 7,80 % 8, 7,!I3 T 8, na lezeno 62,69 >7 C, 7,68 % 8, 7,82 '5 8laj

I. I.-I.lPříklad 24 2

Připravil .1., l.-d i uielliy 11 -kliy I I.i.-cii 1-.7.-0-1 i ny C 1.2-[ IR* , 2.2” < 22” , 3A” ) 1 ] - [3-1 14 - i 4 - 1 ( 8-I .enzoxazo lyl )i:iel.!i. e:y fonyl 1 -3-1 1 Cl , l.-dimethy let.lioxy j karbony 1 1 a 1:1 i uo ! -2-8ydroxybuty 1 1 am i nol -2-hydroxy-l- C Ceny ! riokiiy 1 ) propy 1 ! karbarinve ? í 011;

372

Sloučenina 171a se nechá reagovat se sloučeninou 172 čtyřstupňovým postupem analogickým jako v p-fpa<IČ: konverze sloučeniny 172 na sloučeninu ¹ .'3 za vzniku sb?u”. miny 242 (biílá pevná látka).

Teplota tání 1415-150 °C: = -2,7 · , -3.,:7, Melič).

MS ionty FAC+: M+II = 691.

E1 emen tárn í. analýza pro C?.» IIbo . 1., 09II? Ι.Ί ^: vypočteno 64,24 2 C, 7,40 2 ll, 7,39 2 N, nalezeno 64,16 2 C, 7,1.4 2 i!, 7,37 2 litu ík lad 24 3

Příprava [ 1.9~ , 25^(25^,39^)1 -N~ Γ3-Ι. I 3-1 I ( 1 , 1-d : mothy karbony 1 1 íiiii i nol-2-Iiydroxy'-4 - i miy i buty I I 1 iydj.-ι ixymotliy 1 ) pi'h| / I 1 -M² - f. (feny J meťii ixy .) k. i rl.ouy I I -l.-a 1 an

1,1 n .xy ) ( I o· 11 y I an i nu (s 1 oiičeii i ii.i

3 )

-alnninen analogickým postupem iako v příkladu 5'i pouze l)MP) za vzniku titulní s ] oiičon j ny 243 (bílá y i uxy( ι Ό! IX i >ev 11 a ka ) .

Teplota l.ání 136-137 °C; I a 11> = -10 '· (.,-=0,10, MelJlI) MS ionty IQNSPRAY + = (M+1I)^H = 64 9·”.

E Ί einen Láni f analýza pro C?6 Itm Maily .0,25II?ll = vypočteno 66,18 2 I.

:, 7,48 2 II, 8,5!

nalezeno 66,21 2 C, 7,47 2 II, 8,55 2 N.

Příklad 244 i ’ř í p rava .1., 1 -d i ee thy I el.hy I os Lorn kyso 1 i ity i; 12-1'. .1/7,22~(22~,3/7) 1 .! -[3-1 I 2-1 1.(1 , 1 -d imethy I etli.· .;·:>/)· karbony i 1 am i nol -2-1 iy iiroxv -4 - I 4 ~ ί a ~ I .enxexaxi; . ? I ) propoxy 1 feny 11 buty i 1 ani i nol -2-hydroxy -1 - (í eny 1 methyl)propy11 karbanové (sloučenina 244b)

a) sloučenina 244a

Í^JL'>7ch₂)₃oh

bmos o-am i noCenol 11 (2,5 q 4-penběJιουή (2,33 ml, 23 mmol)	a 1	1 mmol < y:; e 1 i	) , kys. ii'/ p-l.i	• 1 i rty ι 1 neiisu 1 i	i JI líjvtj
(150 mg) v 50 ml toluenu se 30	li i	•e ( 1 i ix	li je s .·	im.i -o 1,π ip i	ckým
odstraňováním ll?0. Po rjclihizen	í 1tí	1 I.O|>1	ol,u ni i:	jl.nosl, i s	i..· re·-
akční směs rozdělí mezi EPP.c	a li	1 Hatili	a orgč	iincká ví:	štva su
promyje 1M Matli l, H?0 a solanko	u . 1	Ό vys	učen í i	ia-1 Mg*..19-1	a od-
barvení na aktivním uhlí (baru	o) :	;e* rir-j	an i cká	vrstva p	řef i J 1,-
ruje a zahustí na 793 mm (75 5.	·) ’, 5'	mmom-:a	mel-2-;	, , , , , . . ... _ z . , .
žlutého kapalného meziproduktu	. 18	• z tok	tul i o te	mezi proti
(492 mg, 2,3 mmol) ve 13 ml Me	6!!	:e př i	l,i? p 1 o 1	,ě -72 'Έ	<; El j Ei
probublává ozonem. Reakce se z	.ι.·;Ι..-	.v í po	! >O tři	bovén v	yuhuz :'
látk'/ podle TLE (EtOAc-hex 1=1	) . 1	Ί ι p i', ič i Š l.ěri i	í kysi íke	Et Sl?

reakční sim?s ohřeje na η pru la se 1 , ‘ i π 1 lis 0 .1 j»; 1 k

374

NíiBIl-g (163 mg. 4.2 raiaol). Reakční srnče se 1 li zahřívá na 0 °C, načež se přidá nasycený vodný MllaCl (3 ml). Většina MeOlI se odstraní ve vakuu a zbytek se rozděl i mez i IlU.iAc a nasyce ný vědný NllgCl . Organická vrstva se j¹ remy io nasycenýia vodným NlkiCl a solankou. Po vysušení nad MuSiJ-j a zahu2!.ěi/í se zbyLi.· chromatografií je na sloupci silikagvl pOUX i

EtOAc dílko mobilní fáze a poskyl.m: 400 mg (Ol 8) s I < n iči -ι i i : ty 244a jako oranžově pevně látky.

b) sloučenina 244b a/' . 3

5 1 i míň -n i na 244a	se nechá	; a .-acova t sa-	sloučeni	lion 172
č ty řs l.u priovým postu pr	?m aiialoe	je tým lato V	j - ř í; a a d o	konvi -rzc
sloučeniny '172. na sloučeninu	2/3 a získá	S o- titulu	i S 1 i i II i ’ O
na 244ti (bílil pevná	látka).
Teplota tání 121-126	°C; [alsr	.5 = -3,6	(c:=0,43,	2..-l.ill) .
MS ionty ΡΛΙ)-··: Μ+ΙΓ =	719.
Elementární analýza r	sro Cunhs-	662-6 . 1 . 2616	í:
vypočteno 64,75 8 C,	7,63 8 11,	, 7,55 8 5,
ria 1 ezeno 64,59 8 C,	7,43 8 11,	7,71 8 n.

Příklad 24‘á

Připravil |T5X25~(2S.35~>1-M-I í 2 : (1,6 karbony 11 an i nol -2-hydro:-ty-4-< euy 1 Ϊ a i ty I ! ais i : - ( f eny 1 m e l.hy 1 ) propy 11 -N² - ί Γ. (lil - benz i m i - kos a tliyh.-Llio:·?/)· • 2-1 iyd rosy -1 ’-y 1 metliy I ) 375 rnethy I am i no] karbony 1.1-L-va 1 inamiiln (s ] oucen i na 245d)

a) sloučenina 245a

VCHj-NMoH

Ko 402 vodnému roztoku mel.hy 1 an i nu (100 ml), ehlaze. na 0 ’’’£ , so pomalu přidá 2-ch 1 uriuoLliy ’ i «onz i m i dazo 1 <6,0 ¹ ínmol). Po další 1 h při 0 %' so reaken í s:;!Č·:; zředí !!?. ‘ a extrahuje C11?L'I?. Spojené extrakty ss vysusí (Na? 59--:) . vakuu se odpaří rozponštčd1 o na surový produkt, kl.orý se čistí na sloupci siliky s elncí grád i on I.oisi od S2 do 102 MeCtl I /Lil? I : 1 ? + 0,1. 2 MltiOll a poskytne ódO mg (12 2) slone,

245a jako bezbarvé pevné látky.

němu přesít i i íy

b) sloučenina 245b

H

MeO

K .0

r

NO?

lí suspenzi L-va 1 i innethy l es terhyd roi .li i o r i, lu < :l g, 6 i v C11? L 1 ? i, l.eplol.ě 0 °C se přidá pyridin (1,19 g, 15 nn, é Přidá si? p-n i tro Ceny leh 1 o rf onu i čil. (1,:-:2 g , 6,6 nnol) .a si li při 0 °C a 1 h při teplotě :usi.unsl,i . Reakci :ii;n.i 1 ) ) .

se nu cha směs se zředí EtOAc a přeny je 102 é!l 11?Ú či solankou. Úrganickčl vrstva ss za vzniku 1,4 g (80 2) sloučeniny 24 né látkv.

Ί.Ι.? . nasyceným tl.uHLiP usus' (Ly/Sé a sé , ti i ako světlo sl nl, o

c) sloučenina 24bc : t/r.

ch₃

I

N ch₃o

Cmí'·:; sloučen i ny 245 a <232 ι:ι·ι, .1,75 ιιι m o 1 ) , s louči-n i ny

2451? <513 nu T,	1,75 mmol) a EL	:9 <::·;	•1 mm, 3	i,5 mmo1) v 9 m1
s uclii	?lio EII3CM	se pres noc mír	liá při	Lep 101	,e místnosti . Odpaří
s e 1. i	čkíivý pod	íl zi vznikne: sur	t.ivý pr	od η 1: L,	který so přečistí
n a s	1 oupc i si	1 i ky s e 1 uc í g 1 ?	a ι 1 · 11 i. 1 ·	m ml 2	do 59 11.,.·0Ι! /1.31? 01 ?
+ 0 , :	! < 111 ti 011	a poskytne 130	.:? <23	'9 ’ e	i :iy 245c jak.;

e x 1? £1 rv p o v 11 ó 1 á t k y .

il ) 1 oučen i na 24 5 d

\\ ..... /

ch₃ N

C ! mlčen i 11.Ί 245c se nechá : ί ό· η ·υ.d, :.a· s I > un? ·ιι i 1:1 m 94 dvoustupňovým postupem nrui 1 úl · ckym lakii v připadi: lu ιιινι · 1 ·χι..· s1oučeniny 701? na s 1 oučen i nu /0·; <ι oizi; ! :;i. :: 1 ,.·|¹ i· i d.w.u 1

N-iael.liylmorfolin) za vzniku Li ui ní sloučeniny k.dCd (. Ρ. ·χ;.·.ο; pevná 1 zi tka ) .

Teplota tán í 184-188 °C (roz- : 99?

MC vys . rozl - CEAB)^: <11 + 119 = :0,-129:

m lis6 <9

Příklad 241,

Příprava f 1 /9,25 < 25 ,3/9 ) l -H-l 3-1' 13-1 I < 1 , 1 -d i neLhy1 othoxy9

37/ ka rboriy 1.1 am i no] -2-hydroxy-4 - í. ony 1 I ·ιι Ly 1 I am i nu I -2-hyd n .xy- 1. - ( feny 1 methy 1 ) propy 1 ] -N^ - ( 2-nie l.lioxy kar liony 1 ) -3 -metliy 1 -L-val inamidn (sloučenina 2461.·) a ) s 1 o 11 c o n i. na 246a

och₃ )( roztoku (. L)-t-1 euc i nu (0,600 o, 4.37 mmol) ve vod

HaOlí (2,50 ml 2,ON roztoku) u 1..-:2.	, ,5 0 'íí clil UL'l 1.ΊΙΊΙΙ	:ťj ΐ o : I í CM ’m iáL (0,555	m 1 ,
střídavě po dávkách přidává	.metliy l.
5,03 mmol) a vudný NaOH (2,	20 m l 2.	, 0M 1'i ixl.o	ku). Rozkol	< se
míchá 30 min při 0 °C a 1 h	při l..'i	ijol.ě mís	Li i us 1.. i . Ven	lny re
tok so promyje EL?.0, okysel	í v eu lny!	:i 311 rezl.	tikem i 15 1 u;	. pil 1
extrahuje El.OAc. Spojené or	i lan i c ké	c-x 1. i vik i.y	se vysuší
(Na;>G0a) a zalnist. í ve vakuu	i:; I t i:	: i i 11 i 11 u	46a (0,567	5 ,
s.1.00 %) jako bezbarvé sklo.	kl.eiá	a: plill/.i ji	a 11. ·χ ii š 1...	'· i I í

da 1 š ím s Lupu i .

--2.:6 irsol ) . ·. 1 ) o i .oj · i o 29 .ik Si i^:n olia 1

0,4 5 1 iimn 1 ) v 50 mino 1 ) . Ruxl.<

K roztoku sloučeniny 24 6a (0,094 o, 0, ύΠΤ.ΙΙχΟ (0,114 g. 0,744 nnol) v 1)211' (1,0 so přidá tni.: (0,095 g, 0,4'·!, ::,11,.1). 5.9 si 0 ^,;'C . Přidá, se sloučenina 54 <2ϋ0 ι:ι>ι, 2’iP a pak N-nothy lmorf o 1 i n (0,105 ml, 1, se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 36 li, načež s ve vakuu odstraní těkavý podíl. Ehyl.ek se rozdělí mezi vodný 50% NalICtl;’ a EtOAc. Spo jené organické extrakty se promy jí so laňkou, vysuší (HazSO/i) a zahustí ve vakuu na pevním látku , která se chromatografuje na silikagelu C100 ml) s.elucí graf dienl.em Cil? 01 y-MeÚlI-NlIuOII od 99:1:0,1 do 90=1-):1 a poskytne sloučeninu 246b jako bílou pevnou látku (135 mg, 49 %). Teplota tání 153-156 °C: [dn = -16,1 ° (e=0,33, Meflll).

MS (ΕΑΡ): (M+ll)¹' = 615.

Elementární analýza pro C? ? !'y>o Na Oy . 1 ,0911?!):

vypočteno 62,43 % C. 3,29 % ;i, 7 3.

nalezeno 62,4 3 % C, 3 )’> % 3, 8,' % Ί.

Příklad 247

Příprava [ 1/i~ , 25~ , 3/?~ ) 1 -H-Í3-I [3-[ 1' Cl , 1-d i met! karbony I ] am i nol -2-hydroxy-·!- fámy 1 l ni ty I 1 am i no' -2 - ( f eny 1 methy 1 ) propy 1 1 - M- - ' i-ie tlioxyka i 1 x.my 1 )-i..(sloučenina 24 7) i y i ctlu ixy ) i- hyd i. i ixy- 1 oni i iiai-i iilu

OCHSloučenina 54 a L-valin (bílá pevná látka) převedou J kým jako v příkladu 246. Teplota tání 202-205 °C; [<z]p E1 emi?n táni í analýza p.ro Csylt;

vypočteno 63,44 % C nalezeno 63,51 % C

3,03 % ií, 9,25 % N 8,03 % 3 , 9,18% !!

i? na L i tulní sloučeninu 247 onsf.i aovým r·-. udnpěu onaký' = --38,8 ° (c = 0,06, Met!!!). 11..,12/ . 0,23listí:

379

Příklad 24 8

Příprava [ 1/9,2..(9 ( 2L9,3/9) ]-N-Γ 3- I I 3-1 I CL, 1-d i methy 1 etlu jxy ) karbony 1 ] am 1 no.l -2-hydroxy-4 - Cony 1 bu l.y l .1 ani i no.l -2-l.iydrosy - .1 I

- ( Γ eny 1 in o thy 1 ) propy 1J -N^?· - ( l-oxopropy 1 ) - L-va 1 i nam i du Cs 1 oučen i na 243 )

S 1 01! o o ri i	na 61 a kyselí	η; i	| H'I >| ' i	itllův/t Sl?	ret Li l.ii 1 η í s 1 on
čen i nu 24 8' (1	• í1á pevná látk	a)	1 ' í ‘1 J f	•dl i I V Ol IS 1.	u[lili.ivýni , h is tupí ·
analogickým j	iakn v případe	kn i i	V ! ' } \<í	• s 1111 ici a r i	ny 48 na s I on/'o
nimi '9 2.
Tel do I.a 1 .á 11 í	222.-2.2b t;'C: [ií	Ί1)	= -2/	:,b ·' (e=0	,07. Helii!).
L ! ι ίιιοι ι t.i π ι í '	malýza pro Cj?	Hyn	Nul f, -	0,6411? I P-
vy poč l.i a io ( ,4 ,	9b 8 C. 8,47 8	H ,	9,8	: 8 ί I ,
na lozeno 64,	90 8 C, 8,31 8	H ,	9 289	i 8 H.

Příklad 249

Příprava aeetátn (2=3)

Γ 1/9,2/9(2(9,3/9) ] -N- Γ 3 - [ [ 3 - Γ 1' ( 1 ,1 -d imethy1ethoxy ) karbony 1 1 a o i no ] -2 - hy droxy -4 - í em y i 9:9 .y ’ ' om - .8 -. i'/ ' y om y - ( f eny 1 me thy 1 ') propy 1 ] -N² - ί ( 1 Π - i:: i i t izo ' -2-y i o o Lhoxy ;· za ri o:

- L-va 1 i nam í dn ( s l o ičoi i i ! ei 2.4'Je)

a) sloučenina 249a

330

C(Ph)₃ l

K roztoku , obsahujícímu 1.-1.i	i- i 1	.y 1 -'Λ - f o i'	my i i m i ejaxo I	(1,54
g, 4,55 mmol . Hr<7. C/ícv.v. ,	41	<8 i (1976	) ) ve směs i	1 2 m i
THE a 1.2 ml El.611, chlazenému na <	.) '	‘C, se ρΓ-	i dá po eásl.	ech
Nabili (300 mg, 7,93 mmol). í’o 93	lil i	ίΐι p i' i 0	1 '6 se v clil.	a 11111 :
směsi zastaví reakce fosfáLevým i	•lit	i'i.-m o pil	4 a pJOVeil	ι í se
ex trakce Cl 1? C i ? - Spo jene orgar i ci	' i ·	ex 1. r. i k f y	se p remy i í	SO i .1 ’ 1
kou, vysuší (IdgSOg) a zahusti v>';	V.	H-;! a i , a ;	,47 g ai oce	ei i ! :: y
249a jako voskoví fé pevné 1.' <		·- .. 1.5 k a;	i vél.o , s.8

%) .

Ι.ι) s 1o 11 e e ii i na 24 9 b

S1oučen1ua	i 249a a sloučen	i n.i 6!	: ;u ii. t šli:	i ií: cil i mi
p ře vodou 1 - f í s i. r:	ipňovým pos tm cm	. n ; a i i i ·	i i ; i :ýi’i ; m k	t‘ y· !'í'Í
konverze s1ouče	•niny 149c na si	! i č é I ! i :	m i.50 (ps	. íďin.lié

sloučeniny 61 s p-n i tro Ceny J kari a má ! a :; slom.:i':ii·:’/ 299

-19 9),.

zac i j !| J U Ž i ΙΕ )..3 M ) c ) I oučen i na 24 9c

38.1

81ouc	oni na 249b (250 mg,	0 , 2	;75 mim	. 1) se	ι ί iz.[ 'listí via	smě
s i. 3 ml al?	sol i.i tn ího Ettllf a 12	ml	llll/lc .	Ke a ke	ÍI f	směs se 3,	5
li zahřívá	v uzavřené baňce na	4 0	'Ti, p;	ik se		11 n s I, í v e v ;	1 k 11 8
a tr i Turu je s PII?C1?-hexany ra	t i	l.ii lu í	s 1 ouc	i ;i i	inu 249c (1	i !0
ni g, 8 8 %)	jako bílou pevnou lá	L t !í i i
Teplota tá	ní (měknutí 129 ' a.'	184	- 1 5 2	T2 le	1 ; 3	- + .1. , 2 ,J
(c=0,21. . II	eúll) .
115 (ΓΛΡ):	(11+11)'- = 667'·
Ií l omen l.á iti	í analýza pro Casllsn	Hnily - 1 , 51	•blbí 0?.	. 1	, 811?!):
vy [ oč I .i 11 o	57,82 % C, 7.61. % II,	1.0	, 65 %	N .
i ía l oxerio	57,77 % C, 7,27 % II,	1.1	, 04 %	M .

Příklad 250 . ří prava I 1 R” , 25”(25” , 3R” ) (I -’Á' - I' 3 - < 1 , 8-, I i hydro-2-i.ixo-2il,dazo I -2-y 1 ) -1. - oxopropy 1 ] - II - 1 8 - | , 8 - I I (1 , 1 -< I i tni·.· 1.11y I «· I.Iy ) . a 1 lůny I I am i nol -2-1 íyd roxy-4 - f ι ί iy I I >ι 11 .y I I am i mil -?.-liy,lrw;y - 1. - ( ( i.*i iy I me I.liy 1 ) propy I .1 -1.-v. ι I i 11. im i d 11 (S 11 h Id :ii i i ía 2.40e )

a) sloučenina 250a

Ph

K roztoku 0,880 mg (16,5 .ak kavijválu > Ha ve 25 ml l‘z vodého Ettíl se přidá 2,01 g (15,0 mmol) i ndazo .1 i nonii. Vzniklá suspenze ce zahřívá 15 min k rol luxu, načež se během 15 min přidá 1,9 ml <16,5 mmol) beiizy 1 cli 1 or idu. Vzniklá směs se zahřívá 7 li k refluxu, ochladí na tep 1 oku 111 í:.~ Lneš I, i , zahustí ve vakuu a zbytek se zředí 150 ml 1.H Matli. Směs se extrahuje Et?0. Vodná vrstva se HtAc okysel í na j>H = 5 a pak extrahuje Fí.p.t. Extrakty Et?O se vysuší (Na?5tn), přefiltrují a zaliusLí ve vakuu a pevný podíl se překrysta 1 11 je z 11? t/MeOll za vzniku 990 mg <29 %) sloučeniny 250a.

1?) sloučenina 250b( i )

K	roz l.o	ku 0,253 mg (11,0
vodého	Etlili	se přidá 2,'29 g ii
se zalií'	í v á 1	5 m i 11 k reí luxu,
1,13 ml	( 1 2 ,	0 mmol) 3-bromprop
přidá (1.	ilš í c	11 0,33 1111 (1,1 mm0
sodu éíi 0	a 0 ,	1 ml 3-brompropano
íluxii a	pak	s e mí c li á 12 11 ρ ř i
směs se	za 11 u	stí ve vakuu a zby
Směs se	ex tr	aliuje Et? 0 a exí.r.;

(Ha? SCL ) , přefiltrují a zahnsl graf ií na si l ikagelu (10-50% Et;bn:-tl

mmo i j , .i	) Gai bii'3 ti J	.vólio !h s 1 oiice:	i vi i 2( eny 2'	) m 1 !ěz- iOa. tmi-s
.nu '	. s., U.	'·] 11 ·	m 1 0	min p i	' i 1 !.i
a 110 1	11 v/ ’ l	m 1	ti 1 l 1	1. 11u . 1	' O 4 11 S1;
1 , 2	:íá !im .	v	.? l.h.	mol 11 )	ctili iy. i i i 11
1 ti.	LzGz e.	; 0	za k m i	'vá 2 1	1 k re-
top :	i ’,9 M i	sl.	11 osm;	Ochlazená
Lek	• : .· zří	:dí	1 5 V	m i 1 H	Hatil.
	: - . ) ;-r				I , V ·/ V i i Š í

II!!

c: 1 ronili tll3 tll-tll? 11 ? ) se získá 634 mg Rr=0,10 (10% EttAc-ClI? tl ? ) 1 a Rc=0,37 (10% EttAc-CII? ti? ) 1 .

( 22 % ) s 1 o::če: 1 : ·. 2 g s í o účel i i 1 iy 2

250a(i) rri-C o b < i i) r rte

c) sloučenina 250c

K roztoku 200 mg (0,708 ml suchého DME so přidá 1,08 ritu. E.niěs so míchá 18 8 pí· i mmol) sloučeniny 4501.,(1 ) v 8,5 g (4,78 mmol) pyridinjumdiehroI· i ι ! ι i i ,i mls’.':: i:·; l.i, pak S ι: '-V i i clo II? O/:; o 1 nuky (100 ml) a extcaini j,: 41./.0. i Jcgau 1 cká vrsl.va sr vysuší (Ha? 00--1) , přefiltruje a odpaří ve vakuu na 180 mg (04 ) sloučenin y 250 c.

il ) s 11,11 čei i i na 250d

489 mmol) sloučeniny 250c a 110 mg (0,88 mmol) íiODT v 4,5 í suchého DME o teplotě 0 ^,JC so přidá 98 mg (0,488 osni) s5I. Směs so míchá 8 h při 0 ‘'4 4; '·, ppi i;.· ·ρ i o: m : Líkneš !. >

pak se zahustí ve vakuu. Zbytek si; za''·.· li 5k4sC a přeny ie asyceným NalICCh , ll?.O a solankou. Organická vrstva se xakmski

anknu a přečistí	rychlou c	1 [Ί.ΙΙΊ ll. OC 1 \ t ί ! 1 !	1.1 s i l i kage	| . ,
:.0¾ Cil? ÚlI /411? Cl?	s 1,0 % N	Igljlll na 445 m>	I 1 výtěžek	A 4
11 e i i i ’ Ll.l cis to ta	88 ?7)1 sl.	.mřen i ny 4' >0,1 .

384 i?) sloučenina 250e

Roztok 185 mg	<0,225 .soč) s	i a u o i .s	. íy 2 z01 i ve
kélio Medii se ochladí na te 2' ti	ι r	' ; Lito·	'.i a zzidá z
105 Pd/C. Směs se	mí clu! 24 ,, v		: í i ·'	z Hz a pak z
dalších 100 mg 105	Pd/C a smčs	5; <	in íchá	v atmosféře
čích 12 li. blues se	přf?f i 1 tru je ,	1	remy je	horkým Mel.li!
ve vak nu. Rych Ion	cl i roma tog ra f i	í	zby l.ku	ua s i 1 i kage
cthnu/ι:ii?r:i? , pak	3-105 Clí-4'ií/l	; i;·.	i i z < s	í.i , 8 - , 0 5 H
získá 81 mg <49 5)	ti tu 1 11 í S i Ol	it.	II i 11/ 2	i v o < z z ‘ 11 a i v
1á tka ) .
1'. .-pl eta l.áuí 187-1	92 %' (rezl-.l.	) ;	1 ‘f. 1 1>	= -22 <o-0
MPz 731 CH-I-II) '
Ρ 1 emeii Lá rn í ana 1 ýz	a pro CnilÍ'..;.'·		v . 0 , 32	•!?. 11 :
vypočti-no 63,21. 5	r:, 7,48 5 i i.	t 1	, --11 5	8 .
nnlezemi 65,81 5	C. 7,53 5 h,	1 1	,31 5	H .

i oo př i ,

11? .Lilii odpaří ii 1 2.5 . ll !il 1 1 a ·

I Ί ,'vr.á

82, tkl d lil)

Příkla.! 251

Př í prava es keřů , 1 -bi s < hydroxym kysel i ny 1 R- <.2 '

-<feny1methy 1 )-3,1-prop..

O V l.· < s 1 oučen i na : ’51 d)

a) sloučenina 251a

1'

OH

		t-BuM^SiÓ	OSIM&jt-Bu
	S 1 oi ičo n ina	251a se )	>ř i | >ι.\ιυ i	x.p lis o Ι.ιι..·ιη ,	1 η ipsaiiýiít	Ι.Ί 1r r; 11 j i .mu
a d	[. , f lic-1. ir·	Crun tu . 20 ,	3573 (	1990).

b) sloučenina 231)?

O

II t - B u M ©2 S i O O $ i ’7i ej t - .i sns | H.níz i 1,1, l-tr iaccLoxy- 1 , 1 -ι I i hyd i -o- 1. , 2-benz iodoxo 1 -

-3(1 II)	-οι 111 ( 3,8	·'	I ,	3,96 iniiiol)	v 1 0 m 1	suchého 611/ 6	Iy	s o i > ř i 11
l„-li u Ι.Ι 11	<0,929 ni	1 .	. 9	,856 min o 1 )	. 5.HIČ-S so	i.tch J ad í na	0 “	'6 a při
dLi S O	rn/.l.ok s 1	míče	niny 231./	(1.434 g.	' 4,4 !! ni ia ι ί 1 )	v 3	i in 1
611/6 1/	Roakč11 í		; ιί o	s Si? ' iii ia? i	o : i.-1 kop!	o l.n o í :·; Ι.ίιι is 1.	i a	m í >'! i.i
2 li , n	accz so s	in í	?s	zředí 73 m	I ΗΙ,ί'ίΛι..· a	přidá so 90	lil l	sočí; i
na;.;. M.	alI6íl/ -10¾	f	la/	66/ - so 1; 111 k	a 1:1:1. :	5iues so 1 h	i η I.	i - i iz i v no
lil ί o h .5 ,	I áxe so	Cl 1	bio	lí a organ	i i: k.i 1 á/.o	so p:i mi y i i .·	si i 1	a 11 k i 111 ,
v y : 11 s í	(llgSí.i.i )	a	za	liusl.í . Sni'	ový zbyl.o	k so přečísl.	í 1	ych 1 i ni
c 11rom a	la i' iral i i	11.	t s	i 1 i co rr o 1	licí I II lS I.I!	1 >ilým grád ion	la ·ι:ι	In -xa 11 u
až 50¾	Ι·:ΐ.6/\ο-1ιο	x<	inu	a poskyl.n	i: :.·; Ion i.' o 11	i uu 651b (0 ,	775	o, 54

Z) jako lězbaruý olei.

c) sloučenina 251c

t-BuMe^SiO OSiMejt-Bu

1,95 in 1. (2,681 rnaol) 1,411 roztoku líci.i v 61./6 so přidá '5 rul TUP. Roztok se ochladí na -78 '‘C a pomalil se přidá roztok s 1 oi líre 11 i i iy 251 . b (0,774 > j, 2,437 mino 1 ) v 4 ml I 11Γ - Dva k i ·. d. v intervalech po 1. li se přidá další I ml roztoku M < ·!. i a m os se pomalu obře je na -40 'Ό. Γ'ο další 1 h přídavkem 0,4 ml IIOAc v 5 ml THE, směs se ohřeje na teplotu místnost i a zředí II?.O- Směs so , .·:-:'.mhu je El.iiAe a i pronyií nas. NallCCte a solankou, vysuší (ΙΙίΕ.Οί) a rový zbytek se přečistí rychlou r h roma l.oora f j í na sj)ikagelu s elucí postupným gradientem 11 <··> · i n i ax 752 Eli íAc-hcxanii a poskytne sloučeninu 251c <4,474 ·;, 58 2? 4'4.á bezbarvý o 1 e j .

Prak l.y -a· zahustí. Oud ) :; I oi učen i na 251 d

) !řl	161 zí se ϊιιί:.'	,4, ri -a· li ,v.	ι 1. : a; ·; , >: a ni	i a, UI
I	o l.n pem a i la i i	,. i i i ký ni i .·	ibl v př ί 1 ' ·' íě	k, ,π·.
1 c	n.a s 1 ouči·:n i ;	ni 162 (pí	' i l<< Uld, ·!! ?' · n ’ i	| > - 11 í
I l	sloučeniny 2'	ile s i · sli	111Č l !11 i 111 111 1 1 . 1	. 1 | 11 1 1
k 11	i. i 1111 η í s 1 o i	:4,:ii i n y 2 ‘	,·!.! d.,·..'·'.' 4 i	i á 1 Ί

nsi - i X, ·

II í I . ΙΊ IIZ i I.

1átka).

MS vys. rozl. (M + II)¹' = 576,8285 (O,- 2,2).

P r i k 1 a, 1 24 2

Př ί p rava 2 - f 1 nrir-1. , 1 -d imethy i kysel i nv I 1.44- ( 1 2 , 2.5 ) I - Γ iviiii.il -3,1 - p r, 'pa rul i y 1 I .1 b i ska i I .4/)-1 , 1 - d i 111 · I. h v ί i i s Γ 2- I iyd ι 11'.-’, y - 1 - ^; ! , 114 i i V i · C 'á ] « ií 11 i ·i I i i 1· i .hy I iy I ΟΙ!:

í) a ) s 1 nucen i na 252a

Sloučenina 48 a 2-me IJ iv 1 - i - f ' i ie i .7. Cčo;.?. 2oo., 2259 0/58)) s,.· n; dvoustupňovým postupe» anali! i'··?/ loučením/ 1.49c na 1.49epropano! ( Ποη· ,ιιι. u ·: i a

O! ICOll a ·: o v

I.) sloučenina 2521?

I míči ή i na 252a se na I i u ič.-i i i 11 i ι 2'2?|ι přcviuli: .iii.iJihííi-· >ns I .i i pěni jaké v příkladu 140a.

c) sloučenina 252c

Ph

Sloučenina 2521? se na s I ouči-u i mi 252c ρϊΊ.·υι.:ι1ι: kým postupem 'jako v příkladu 21 .

d) sloučenina 252d íi 11. ι I o> ( i c -

Sloncen i na	252c se na	titulní nimi	; : 1 i II 23
11 á látka) převe<	le analogie	kým i ί η; l.111 >· .ni	jukli v pl
avšak- reakce se	provádí 13	h při ί. i · | 1111.	č lil í S tlil is

ref 1 nxii Το ρ 1 o ta tání 17-4-176 °IJ ; le.io — -6,u Elementární analýza pro 2? u liz·,.! it; i ( vypočteno 6-4,15 2 E, 7,2d 2 11, < , · ’ '· i< · nalezeno 63,99 2 C, 7,96 2 11, 7,3 1 2 11 ’ 3 í 1 á adii 1 -1 0e , , i 2 h při

H ) .

Příklad 253

Př í prava .1. . 1 -d i mothy 1 o tliy 1 (-1 - feny 1 --1 Π - i ni i < tuze l .-stonu kyseliny 19-(/ '->x ζ··Χ\ i i 11 ol i i s i Z

- ( Ceny 1 me l.hy 1 ) - 3 ,1 - ρ ι i / 1113 (s 1 oněm; i n.n 253e?

• h y f 11 ί ix' 3..: II.IVÓ m -1! i'·/ i y-1 íi) sloučenina 253a

-4-feny] imidazo) (2,5 . 17,3' um? I ) m- 3 i ní ί: 11 u . I' i

I ,y 1 r; h 1or i 11' ~i'i (4,8 g, 17,7 mniij 1 ) v < 11: < - 1 11111 (. · 7 ml) a 1 .1ί 1 (2,9 ml, 20,0 nnnol). Směs se zalitisl.í. rozpustí v ClIzClz a promyje ΠχΟ, solankou, vysuší (Na? 51 l.-i) a zahusti . Produkt se vykrysta1nje a vysuší ve vakuu na sluučenírui 253a (6,49 g, 97 %, Leplol.n tání 105-180 “I.,). ,, li) sloučenina 253b

N

C?'-,

51niiřeniiia 253a (2,0 g, 5

se orli Im	1 í	na -45 °2 a	I Ό ka I >k
( 1 , 7 II v	11, ·	x;un ·:	11 , 6,1. I	π 1 , 10,
m ícliá . Γ5	' i d	/) W:	1)112 (I,1	9 m 1 , 7
ίι, nařež	.* > ι ‘	( > r i. i'l	á nasyp	cuý VI -li
Fí.tlnr. 21	.CIA	i: ro;	tok se	přenyie
( Maz 51.ln )	.· 1	XílilIJS	1. í v i i v.	. i k 11 u a
nu 2532 <		00 Ί,	94 ?á,	tep 11 d.a

1 u'l	III lil 1 li) v 50 lil 1 I η · přidá 1 .i - Cl-	7Ϊ 111 'lu' 1 >i 11 .y 1	11.1 Ί 1 i tl	Ί í !·’ 1 i ll!:l
	ili li! 1 1 1 ) , 11. 11 ' i ‘Ž S i	• 7:111/1:;	:: 0	III	í i 1
1 *	5 mi 11 11 ) a s nu ,-s	Xfr Π f		1
1 '	i 1!7 ! a p r i >d i d·: 1	. i .* 1 ·	-d.r.	li	! 1 i 1
1	li · 1 ! J | , 1 1 | j - ! ! i i , 7’
‘1 17	!<'/ 1.111 i k i 'y : 1 ..ί 1 ί i	• k i ) 11 7.	1 1 ,11 í	1 ‘	11 i -

tán í 1.::5-1 88 ' '2) .

c) sloučenina 253c

SloiiCrn i na 253ln (7. r · :, 7 , ' · e ? e ; : nu. , i i! 2-RI .91!-2Ί121 a (15 π 1 : 1 5 ni 1 : 20 ,5 vylil.7' :ia 0 ''2 ·, i

Lech se přidá NaOlIa (0,33 m, 0.57 nmil). 7·' 1 h se r.-.d: zředí 211+21?. a promyie !Ι:·9, · n 5 . ι n :e >ií . vysird ( ·5ι,5 .ρ.-, , ,hustí. iTodukl. krystaluje- p lupli a i,-d:y On, s I nie,-u i mi , (1,8 a, 50 7, teplota tání I2r1'9 ' ! 7: .

tr s 1 .· sb ku

I čučen ina ístupňovým po :> 11 č e 11 i n y 1 Λ 9 o ničili i ny 25 3 e

253c se nee’ Lupem ana¹o n a 1.50 ( ρ ΐ' i se s 1 o učeu : · :'··. ι> piva t se s I th 11; ι ί i ým : i ko v ; í pai !i: ke i :>-iii l.r feny 1 ka in.ui 43 ' ι! 1 VT'1'Z.e ' euákil za v y, 1 o η cen i ny

2533 .

i?) sloučenina 253e

I TilieiΊΙ

OH ina 253t1 se rozpustí

(4,7 m i '> a llí !/ie ( 1.*J ni 1 ) a fi -a ke 11 í sin se 2 li Tiíeli.1 pri 40 ‘ Ί), zahustí ve vakuu a zbytek se tri turu Je s EL? 9. .'znikla revu.i . Logr a f u je přes 80 g silikage’ii s eire: eílEip-L (80:10:1.) a pesky Lne titul ní s’ ,-,-1.]. 258e O jako L> ί 1 τ e i pevnou látku.

Teplota kání 109-115 Tš; kli? = -5.6 (.=0,8::

Elementární analýza prci C? η hup Έ, iV - 1 13h;>ll:

vy poč l.ene 65,1.1 8 E , 7,17 8 h. 1 e 55 9 t , nálezem, 65,12 8 C, 6,99 8 11, 1 ΰ , 5-1 8 !i.

:: í s e r 11 pijí'! ; i

61-lPlnÍÍll ,12 g, 54 8) iležíi)1

- 291 Příklad 254

Příprava Γ 1 R , RR (2.íB , 3/B ) 1 -íí-i'. 3-i Γ 2-( 1(1,1 -.1 i metliy 1 etlioxy ) kar hony 1 1 a ni i π o 1 -2 - liy droxy -4—fei iy 1 bii ty 11 .im i no 1 -2-hydroxy-1 - ( Γ ony 1 iu o I.liy I ) i >ropy 1 1 -M² - (2,4 - d i hyd i nxy -1 -οχοΐ,ιΐι Ly l ) f

-b-va1 inamidu (sloučenina 254 f )

a) sloučenina 254a

H₃CO₂C'^^X^

K roztoku i.l i azomethan /2L?6 (přípravu sÍouřiuiua la(i)) o l.epl otě 0 °C se po kapkách přidá během 5 min kysel ina 2-huLenová (4,94 ml, 53,0 mmol). Roztok se víří do odbarvení a pak se promyje vodným NallETh a vysuší (Ha?5lti). ilddes-

ijV/Í ll	í in El.? 0 se* získá sloučeni na 254a	(4.22	•I. 74 4)
b>	.·;) ouči -n i na 254 b
	Η30020'^Χγ>'χ QH OH

K ι τι/. 1 .o k 11	s 1 o 11 č i? n i n y 2.54 a	(4	, 25 g,	42.	.4 mmo	1 )
-me tl iy 1 i 11 11 - ί i >	1 i. n-H-ox i du (8 ,	07 i	li 1 604	Iii í .	1 '1 IZ 1.	r i k	u v Π	;> II)
cetonu (30 m	1) a H? fj (20 ml	) Sl	- př i d	,'t 6.·	.6.-1 (7	0 ,	0 m o ,
75 mmol) a v	z n i lí 1 ý r o ztek s	i? m	ic Ιι.'ι 11	li	11 ř i t	1-11	1 o 1.. č	m ÍS t-
Li . Pak se při i1 á roztek Hal!	59?	(0,50	a	• 5 m 1	0	? 6 ) .	·.-! i k
černý π g.!.ok	se mícliá 30 mi	n p!	Ά ι. ι · p	!, , t í	míst	no	ski ,	pa < S
C i 1 1. j ί ι η? pře	s celit (premy t	í ;n	?i .·! .iil 11 ?!	ill ) .	ililstr	a 11	í si-	Lčkav
i a vzui k1ý	vodný roztok	1 u.	i.-.yl.í	N. ii..' 1	.ii	Lr	atu ii-
Λc . 3ρι i i eni-	oroan i cké r xtra	k ty	Si ‘ vy:	s uč	í (Ha.>	88	1 ) , Z	..iluis i.
ctí na šili	kagolu (150 ml)	g i	111 ί i · n 11	m 1	ii?:-:. i 11 -	El.	line 1	: 1 a z

- 392

1002 ElOAc íi poskytne sloučen inu 254li (3,13 g, 55 2) jako světle žlutý olej.

r:) sloučenina 254c

H₃

K	nozi.oku	s 1 oučen i ny 25-' ’ i	C 1 ,	' 0	P, 7,46	viol )	v	í ICO 1 .1.11 II1
CIO ml)	a 2,2-	11 i me thoxypropa. 11	C 1 0	a	j ..... pí '	, ! · '.	11 y.l	1./	i. k y s i .· -
1 j ny p-	l.o 1 uens	u lionově (7 mg.	> ο- ν ,	' 1	i r > ' \ ; {	:-: i.	ok	1	-I ;
h míchá	při l.e	p 1 o I.ě m i s 1 .nos 1. i .	i * Γ i	lá	Si ·	i - ný	V i	i h	v
HalICh	a směs	se zahustí vo va	k 1111.	21	iy 1.i ·k s o	1 ΊΊ/	děl	í	mi -z i
11? II a 6	Ι.ΙΊΛ,: .i	s| οι jené organ i i:k	·. i · y.	l.i·.	ikty :;i; |	I Όin	y i í	I	? II, ip/-
s 11 č í C r!	.a? 5í'l-i ')	a Zí-dinst í vi? ----:.:	; i; i .	Ί I ,	i /-:· př:	E 1	I. í	II.·	s i 1 i ka-
ρ. Ίιι Cl	50 m 1 )	s píiuž i t ím Ιιι-·. ·. 11:	-i·?.: :	’*· F *	‘ 4:1 iíi	k · 1 1	uěl	! 1 ί	aii 254 e
C1,260	g, 97’ 2	) ví; formě 1 ί.·:-'. >a	i	1 i	ι ί i .· i e .

,1) sloučenina 254d

Sloučenina 254c se na slo:n on inu 2. ;-hl pro -í-ile ana lep kým postupem jako v přikladu 76 - < ia’a > ruzpíni:.i.i/d 1 11 penz i 1114 3 .

o) sloučenina 254e

0.3

1 Oiiri-ii i iiíi 254 <1 Sf; nooliá reagoval. se 11 ιιιιχίι i m mi 61 dvuus l.upňnvým pus tupeni, analogickým jako v případu konverze sloučeniny 45 na sloučeninu 52, za vzniku s 1 οιΐι,οιι i ny 2.54ο (bílá pěna).

Γ) slončeiijna 254f

	< '	lni líá ni i	na 254e se na titulu	f : 1 i	ii i Pit a i i	nu Í4 6	(1.1 ! 5
II á	1 á 1.	ka: smě	s di asLereomern na	) pni	:v ι ί 11	ana1 O f i i:	kým pi
pui	II jíl	ki) v' př	íkladu 202e.
Tei	-1 ní.	a Ι,.ίιιί	.156-160 r,5: l«1n = -	1.1 , 1	r‘ (.: =	4),25, bit-	nm.
1-15	vys	ok liliu r	ozlišení CPAPi): pru	11:; z U	a; Pa O;!	vy i -ii. ·	nu (11·
= 1	515 ,	3561, n	a lezeno (11+11) f‘ - 645	, 5 56:.	1 Δ =	0,2 ppm
1'	5;la	,1 255
		Př í	prava 1., 1-d i methy 1 ol.	liy 1 i·:	; l.orn	k y s elin y
	: ;-i	1 , 2.5	( 26 , 31?) 1 - 1 3 - 1 1 3 - ! (		1 i hydi	ί y - I-, i;-:	o) o i I.y
		ani i nul -	2-hydroxy-4-f eny 1 Pul.	y 1 ί .ί;	μ i ro ι 1 -	2-1 íyd rux	y - 1 -
		- ( f eny 1	me tliy 1 )propy 11 karliam	itvr*	( S 1 llllč	íeil i na 25	512)

J ·. - v• 1.11 í! ) ' ) 894

a) sloučenina 255a

Sloučenina 254cl se noc dvoustupňovým postupem ana sloučeniny 48 na 52 za vz; látka).

reagoval, se sloiieeiunoii . k o v i >f >a 11.? k i o iv i :; i 111 · .; 2 uy 255 a < k '5 i >a.

i ekým li) s 11 ničen i na 2551?

Sloučenina 255a se na ná lál.ka; směs diastereome: jako v pň ík 1 adu 202c Teplota kání 145-1.50 °C; 15;

MS CFzAll): CM-i-ll)'	b _	546;
Elementární aria	lýz.	a pro o';?-.·
vypočteno 61,42	2 l	5, 8,07 2
nalezeni? 61,20	2	C, 7,88 2

. i ku I η í s 1 i iu či · i i i η η 255 a (bílá p 5' 5?·ν·.'ΐ!ΐ;.· analogickým j >i ».·> ! upian i ··. = +5,0 (5:: = 0,20, čolci?¹.

·. :-.(,1 9k, :

5, 7,5 1 2 ti, k, ?.fd 2 N.

c...

Příklad 256

Př ί |.1 rava 1 , 1-d i metli'/ 1 e thy 1-3 -| '/ r i d i ny I me I. kyše 1 i ny I' R-CR™ , 5 ) 1 - Γ i m i in 4, i sí 2-liyd r - C feny 1 me Lhy 1 ) -3,1. - | · r ri [ >a i id i y 1 ) I I > i s ka i <S 1 ijiíčeu i na 256)

I iy 11··:.·; L< · r 11 oxy-ΤΙ ι,-illl ζ IVO

3-|>y r i d i rikarb.i nol a sloučenina /3 se a.a t . : 256 (bezbarvá pevná látka) převedou Lří.-d.

p_; >í:i analogickým -jako v případe konverze sleiiče ‘ <při kondenzaci p-π i f rol ony ) k. 11 I h iá L: i 3-py 1 oučen i mm 4 3 použit DUP).

-oka tání 1.67-1.70 °C; [rt.li). = -16 ¢-:=0,2/, /9 <H + ll)'' • u l.á r 11 í ;uia . l .οι i o 6‘. ι, 66 :<i i n i 69,65 ad 257

Př í i 'rava ’ 179,2.5 C 2.5 , 3/9)3 1 -Γ2,2-d i i v·..; ,y I - i - ί I í 3-í 1 o 11 inxy ) karbony 1 1 zim i nol - 2-1 >y< 1 roxy -4 - f e i iy. i iy ilroxv - 1 - < f eny 1 methy 1 ) proi >y 1 1 au i no] ka rbo lýza pro C.3/. ll-i?. tí-ii 6.0,3711/Π ^: % P, 7,36 % II, P, 7,39 ?/ II,

C 2 - be n z ox a z o 1 y I ·? ^C/ >,!

il.

karbanové C·.; 1 oii.a ·ιι i na 257c) ^e-r v1 ť

i ku 1 η í I oi i o οι 11 úlovým i i:: 1.11 il i i iy 1./9(: i la i' i Ί i 11 k a i ί i i η i 11 : i

Plij 1)11 ) .

r 3 - r r < 1 , 1 - o : 1 Po i Ly I 1 au i : a d ny 1 ] pro; >'/ 1 I a ) s 1 o 11 c e n i n a 27 5 íi

K roztoku 350 mg (2,	35 ι η r 1 .) s 1 1	1 i } 1'1 *} J i I ί v	171.1 v	5 1:1 i
011? Ol·;?. a 2,5 ml pyridinu	O 1 .plotě 0	‘V Sl? pi-	i Ύί 4 75	i mg
(2,35 mino i ) p-n i trof eny 1c	h Ira, i;i i á I i,	Y' Z , 1 7	‘ OiiyC!	:> . lim ě;:
se míchá '2 li při 0 °C. Srn	ěs Sl - ZÍ'| :i i í	: H ) Λ t: y	· siy i e	111 52’
ií?0 a solankou. Organická	v :' 2. . a ·: 1 .·	ysučf 5	. 22] )' .	i 2' '/ : :
ruje íi zahustí ve vakuu.	Rych Irm rlm	iiua l.ogra f	i í zbyl.	ku
(20-4 0% Ei.OAe-hexan ) se z	íská 567 ni* r	(77 %) s	1 1 111 ě e 11 i	ny :857.-1

I») s 11 ničen i na 257b

O

1 vod n ý	5 č 1. N	i*;l.i'ifin t NaOII (1.	e rr: , 1	ml).	-1 e u c i 11, . Směs ·	: (1-ď, íy '7 .ίΓΫΊΊι	i ; Id: zr i ' ! i ! : ί i ; >	i,2) :	se iii'814 načež se
při dá	.1 i,	oxanový	(3	m 1 )	roz trik	' ' i ι Η f'· 1 ' ΙΊ	i :17 zj7.-í '	' ' a 0 i	ig, >2 61
mmo 1 5	a	Ef;»N (0,	23	n 1 ,	1. , CR	i J . d	·· -;	ί ·: :	u's: . 52

sr* uprav ' na li, zřfd í i!;?0 a upraví na pil 4 sr exl.raliiiie EtOAc, vodná vrs KlISOi a I. ra i ι n .i c EtOAc. Opoj (Nay.SOi) á odpaří ve vakuu na Ion ch roiiia l.og 1 *a f i í (sil i kapel ťodný rozi.iik ii 3 dal 2 í 1:1 3.2

2!, v 1.1 1: se 1 > řeč i s I.. í 1 ·.·11 í 1 1 1 ?< s i‘J in: 1 i ,.

397

EtLAc-LII? L1 ? 1:.1., pak 10% 2571;. (277,7 g, výtěžek 67 látku.

Metlli-Lll? L1 ? a poskytni; sloučeninu 2) jako 1 a .··.<! >.n v.ni o 11; jnui tou pevnou

0 ,	50 mmo·	, , 12M ·'.’
př i	d.í ιιι'ΐιπ	1 (105 mg.
) .	1 Ί.Ι 4 5 lil	i 11 so p ř i i l.á
1	směs se	pr i vodí · na

lí roztoku sloučerlr.y .2575 (152 u 2,5 ni'1 ) o teplotě 0 °C se pod aignm , 711 lamo 1 ) či pak LLDI (95 mg, 0,50 mm evná sloučenina 54 (226 mg. 0,51 mim eplol.ii místnosti., Pak se mícliá 2-1 ii, nači-s se i eskouí směr; nzděl. í mez i IstOAc a nasycený HallLUi . Spo ieiié ord.m i ckč· pod f y s o v ys uší ( Na? 59-4 ) a od pa ri v o vakuu i la ι > 1 ι .· i i m i >. 1111 ρι ·νιιι m .· přec i sl. í ryr;l i Ion e! 11 a na.i l.i ig i 'a í i í ( s i 1 i kagi · 1 , s elncí MeOII-NlIgLIl-Llí? L I ? (5 = 0,5:94,5, 0,:0,6:92,4 pak 7:0,7=92,3) a poskytni? titulní ;; 1 ni učí·ιι i η 11 257c (151 mg těžek 42 2) 1ako bezbarvou pevnou látku, elol.a tání 149-1.59 °C’. [ «1 ^_ 1 ·’ , 2 ’’ <e—0,2H, ku·» lil) .

(ΓΛΓ:): 732 (M-t-Il).

emontární analýza pro Cgn lltm Nní 2 ál.ku, která s >: 15 cm) seno 6‘:

65,64	Ox p Ό r	7,30	2 li,	9,57
65,7 9	p 'o U ,	7,54	2 11,	9,66

M .

ί ρ ra va 1 , 1. - d i me tl'i y 1 e thy 1 - 1 - ( 3 - py i' i < I i ny ! ) e tl ty 1 <·.·;·; i .i . r 11 1 i ny I R-(R~ , SY] - [ im i nebi sl 2 - liydmsy- 1 - ( f eiy 1 i:n2.liy 1 )

-3,1 - pro paml i y 1 ] b i s kari lemové ( s I οι n -on i na 2.5211)

393

K roztoku 336 mg ¢5,00 v 16,5 ml suchého Tlil⁷ o top iíiiiio 1 ) mo thy 1 1 i hh i a (1,614 Vzniklý žlutý roztok se r> přídavkem 3i) ml nasyceno;· Efytl a organická vrstva se lnisfí ve vakui) ua 4515 mg sl syl. í Mači a extrahuje Etytl. sícli 74 mg (celkem 532 mg) mmol) 3 -py r i d i11 kai/boxu 1 dr-l íy <111

lete -	73 ‘Ί1 re	p o i i Iři	3,4 m !	(5	, 5
7; z 0 )	1 η i.i·.	tl	opi čí		_ r ·	5 'Ί	::).
' . o r a	o ‘’t:	re.	; . ; * ’,		T t ; ‘ i .	i 1i :;	í
3 i 'a ; 3 .	;i.r, e ;	s				Jtil	* í!
vysuš í	(Ha? 31 Pí	) ,	Přeí	i 1 Í.	1Ί1 ,!	l.‘ »·.<	-
oučeu i	ny 253a.	V	Oil 1 lá	v ι*:'·;	I,v.	i Sl.!	1 i. i -
7„ lil liš	I.ěll í III V i	v	.· i k 1111	Sí ;	:< i s	; 1:. i '	l I. I I “

p ! Τη 11 :)' , l .

b) sloučenina 253b

Sloučeniny 250a a n3 m; · barva | >o v 11 a latkn) prevenci ,-i ishir .r jako V případě konverze slončeniuy 54'Jm ci p-n i 3 ia 7'niy 1 karbonátu r ’ on. ί π i ) iy ρουζ i I · 0' IDTeplota tání 161-170 °C; í<zh) = ~ 1 d “ <

a 150 (při konilenzaí ií-í s 1 oi š '· ·ι i i ι η i 4 3

0,21 , C<h 9II) 899

MS: 598 (M + II)'·

E1 em e n 1.á r 11 f a n a lýza vypočteno 66,87 % C nalezeno 66,54 % C pro C3 3 Ha a Ha On = 7,48 % II, 9,25 % 7,64 % If, 9,28 % tl řkla.l 259

Er í prava f 1 R . 25(2.5 , 3R ) 1 -N-I 8- I 18-11(1 , 1 | i mei.hy I el.hoxy )kar liony 1 1 am i no] -2-hydroxy-4 - ( eny 1 1 >n l.y I I am i nol -2-hyd roxy - 1. - ( feny 1 me Lhy 1 ) propy 1 1 - N² - ( I iyi ί i a ixyai :i*ty I )-8. - va 1 i nam biu

6 1 oi učen i na	61 se nechá	re;ťfi iv. d. s	ky.se 1	i i ion u 1 yknh ινοι i
: 1.11 pih ivýlíi | >i:	is Lupem ana 6	|'.| i i; k. ý l i i a k i	, v p!	í p. u lí- ki inverze
učen iny 48 na	s loučen i rui	52 za vzn i !	<ii k i 1	.iilní s ! míči ni i i ly
(bílá pevná	1 á l.ka ) .
5 o 1 ,ί l, i i i í 20!!	-21.0 °C
vysokého rox]	išení 601,8'	595, chyba '	! , 0 ,· i	ή . ' .eo r i e

I,8601

i? 11	/« l.'	ní analýza pro	63? Han ha Ho	. 1 ,82 hy6
i.; ·	. nn	61 , 50 % Ct . 8 ,	' 7 % 1! Ω ‘ :	’ 7: i’.
	i ί n	61,77 % 6, 8,1	L5 tí II, 8.7	t, · ► j

•4 d 260 ava 1 15 , 25 (25 , 3R ) 1 - tl-d 8 - I I 8 - i í ( 1 , 1 - d i mei.hy 1 el.hoxy ) 400 karbony 1 ] am i riol -2-hydroxy-4 - C feny 1 methy 1 ) propy I 1 -N² - Γ -L-valinam i du

-feny 1 I ,ι i l.y 1 1 am i no] -2-hyd n ixy -13 - ( 1 II- i ndo 1 -3-y 1 ) -1-nxopropy 11(.11 ii íčeu i i la 26.0 )

Sloučenina 61 se nechá prop i onovon dvous hupňovým po konverze sloučeniny 48 na sl reagoval, s kyselinou 3-indolstupem analogickým jako v případě oučeni nu '42 z.a vzniku ti tul uf sloučeniny 2.60 (bílá pi:V:iá 18.80.

Teplota tání 212-214 °C; ítel ,> =-· -38.1 G: = 0 28, CHuGť) 11 omen l.á ru í analýza pro !,6i oetbbi ·'), íí.ilf.lf vypočteno 67,8 f > 8 C , 7,82 8 ί! , 9 , ď i 8 !! , nalezeno 67,9b 8 C, 7,77 8 i!, 9,'46. '2 ,’J .

Příklad 261

Pří prava 1 , 1-d i methy lei.

.e ru sel i i iy í 15-í 1.79,2/9 Γ. 2/9,3/9(/9 9 l ] -Γ3 me tliy 1 - l-oxobn ty 1 )an i no] 2 .- i iyd

-hydroxy -1 - ( f eny ] nehty 1 1 pro; >y 1 1 i (2-hyd rc.xy-2,3,3- l.r i 4- í eny 1 bu fy 1 ] am i m d -2mevč C o 1 oučen i na 26.1.c)

a) sloučenina 261a

... 0

EtO'

401

Roz.l.ok l.erc . buty linagnesi liliích 1 or i du (2M v Et?O, 21,55 ml

43,.1 mmol ) so přidá k míchanému rozl.oku ethy 1 pyruvátii (5 g,

43,1 mmol ) v THE (75 ml) o teplotě -78 '’9. Reakční směs se míchá 15 min při -78 ’”Έ, 1 h při teploto místnosti, zředí se EtOAc a promy je 1M I1C1 a pak nasyceným NalICH? . Organická vrstva se vysuší (lígSOn), zahustí a vznikl'/ olei se í rakčiiě dost i luje ve vakuu a poskytne 3,5 g (47 8) sloučeniny 261a jako bezbarvého 'oleje (teplota varu 45-50 9 při 1,2 mm).

li) sloučen i na 2611.1

0,511 vtidu ý	rozl.ok I,	i 9ii	( 1 0,64	m 1 ) si p ř i	..!/( k	líkli
sloučeniny 261 či	(1,0 g,	5,75	mmo 1 )	, mí ciiá 8 1:	i při 7'.j * ‘	9, z
hustí ve vakuu a	zbytek	se z	ahnst í	Z tli 1 111 · 1111 -	/. I»y I. f - k . *	O l.r
tu ru je z. El.;> 9 a	pesky tne	o, g	I	i 100 8) sl	ι 111 Γ: i 11 i 11 y	261 b

c) sloučenina 261c

N

P h

K roztoku sloučeniny 261 i. (0,11.4 g, 0,75 mmol). měno!íydrútu ΙΙΓιΓίΤ (0,135 g, 0,88 mmol) ve 2 ml suchého DME o teplotě 0 ^<l2 so přidá N-raethylmorfol in (0,1634 ml , 1 ,49 mmol ), hydrochlorid 9D9T (0,1434 g, 0,75 mmol) a vzniklá směs se míchá ruin při 0 ^OC. Ke směsi se přidá sloučenina 54 (0,5 g,

0,63 nunol) a míchá se 20 lr př i l.eplcl.6 místnosti, zahustí íi zbytek se rozděl í mezi ELOAc a uas. HallEi l.j . Organická vrstva se vysuší (MgSOa),' zahustí a surový produkt se podrobí

rychlé chr	ouia Log ra f i i (sil i kage 1	/i:ii?r:i?.-h.-oii-uh.-ιιίιι 95	1:5:0,5)
a poskytne	0,193 mg (53 2)	směs i	dvou diastó	:: oZ’l í 1	:ii	pro-
duktíi. 5 mě	s se podrobí pře	pa ra t i v 11 í 11 Pl .0 ( V i	l.ei s l'rei	1
Nova-Pack	I!R Clí), 6 um, 30	x 300	mm; el učni. i	M el i;! - vodí:	t -	ΤΓΛ
30:70:0,05	až. 90:10:0,05:	UV 254	um ) . Fr.ť a ·	z. i '..lina 11 ‘	: j	i po —
hyb1 tvého	isomeru se a lkal	i zu j í	co . U: ι!! *:' / ,	; ..ust í	1	z.l >y ! o k
se rozděl í	mezi P.tOAc/sol a	’ .. 1 — 11. s	s. haHřb i - i	fa i i i i:	k.	á í
se vysuší	(MgSCti) , zahustí	, ”Z.ni	• . . . í , ! : .	. í '. k, i	: 1	o
Ι.'.ιιι·u je z. li	exari-ELz Π 10 :1 a	posky	tne 19 mg -.'.i	2 ) 1. i i. 11 1	1 1	í S i Clil--

ceniny 261c -jako bílé pevné látky.

Teplota tání 97-1.00 °C: í/do = -5,2	·' (c	= 0,91,	li. g.iif).
115 vysokého rozl išenf: (11 +!I )+ — ! /2		, í „i : ’ i r' :	: (Pul!)'·	=

572,3659 (chyba A 1,9 ppin).

Podobným zpracováním frakcí i /.hici i pi hyb! ivi-lm j _t l< ; i se získá 25 mg (62) sloučeniny 262í. .

Příklad 262

Příprava 1. , 1-d i' ethy I > 4.by I > ·.·; ti-rii · Γ 1.5-í 1 9~ , 26*2 25^, 39~(5~)Ί 1 -í 5-í 15-1 (2-liydi mel.hy I. - 1. -oxobu l.y 1 ) ani i nol -2 - hyd i -i .xy -4 - feny ^; -hydroxy -1 - ( f ony Imetliy 1 ) propy 1 1 ka rh.umrn. 6 <·..

/sol iny .xy-2, 3 „ 5- l.r i c; l.y 1 '1 am i ιοΊ -οι υι, cen i na 262 f )

a) sloučenina 262a

HO

08

1( 705 roztoku terč. blity 1 hydroperox i du ve vodě (840,5 ml, 2,88 mol) se extrahuje 300 ml CII?C1?. llrganická vrstva 'se přidá k míchanému roztoku 5i?fj? (3,67 g, 38,1 mmol) a kysni i ny benzoové (8,1. g,66,2 mmol) v 50 ml Cil? Cl.? . funěs se ochladí iiři 0 °C a přidá se 2,3,3-tr i methy 1 bii ten (65 g, 0,,662 mul) a smí?:.; se m íchá 14 h při teplotě místnnsLi . 5měs se promyjo 5% vod. KOII, solankou a vysuší (MgE.íig). Těkavý po,lil s<? nddestilujo a zbytek se ochlad í ii

HOAc a pak po kapkách během 1.5 se míchá 3 h při teplot zu je 205 vod. K2CO3 · Směs sr

ladí na cca	0 r,C.	í’r i	dá se 100 ml
em 15 min 1	00 ml 11	*>> S	: R‘i . 1 kč 11 í smě
m í s l.tios t i ,	ochladí	i1; t	0 r,C a a lkal. i
se exl.r. ilui	ie Eleí?	c i	jugan i cki? ex-
i liji P; , vy:·', ii:·.	í (8c5é	•Ί )	a 1 '1 pi : u: i .od 1 1?
a Lim is í čud ck	1 j 1 O 1.1*1	ku.	11 ču ·?;< s»· Γ» ι;ι.»-
rT.', 25 mm)	a zisk	ú .· ·;	: 20 g (26,5

5) s 1 oučen i ny 262a .

b) sloučenina 2621?

I) i 1 d.liy I-D-tartrát (61.8 um, ’.1 mmol) a Ί ni 1 , 2,5 mmol) se přidají k • zeli molekulárních sít 4 λ °E. Směs se ochladí na are . l->u ty 1 hydroperoxid;·. v : 00 mmol). 80 20 min se př

111 ícl 1a 11,'· ·~. i ispei iz i v 7 5 ml s , 11' li 1' 11 o 20 ‘‘C a přidá se 2,2,4- l.i' i 1 a-l.hy 1 1 + i dá reztok .·; 1 oce?

i ( i Pí	1:1).1	( 0,7
ak t	i vn ír	: h p 1	\k..; k
1 . ’ i 1 í- 1 \> ri	l.epl	r.i i ,u
5,511	rez i	.ok
c ’ - , · . ,	1 í 1	* ’ u	1 i I ,
n i ny	262.:	1 ( 8 ,	/’ '1

mmol) ve	25 ml	Cil? Cl? - a směs se 1	:i í 1.	há 14	3 při -20	'Έ .	80
řá tí na 0	'‘C se	př i dá 1 5 m 1 !!? 11 a	Sí:	1,.::7 Si?	mí cl cl 80 m	i n	př i
í 1 d 1 l.ě m ίs 1	.nos L i .	Přidá se 805 vod.	. r	lallll, 11,	a sycený 'íai	8 1	(8

ι.ό.ί l<c n 1 sm c s se míchá 25 min pri '·'Ί

111 ís l.iios 1. i .

04

Vodná ví (MgSOg) provede 73 %) .

štva se' extrahu jo ClI? C1?

'iiiené i:xl,rekly se vysuší a zahustí destilací při al.iiinsíéri ckew destilace sloučeniny 2621, <105-107’ “C

I aku , nači ·Ζ se 15 min; 4,75 g, e ) s 1 oučen i ria 262c

HO

Roz í.ok	s 1 o nčen i ny 2621?	(2,8 (	, 17,7 i ιοί ι	á v 1 0 in I
se přidá k s	uspenzi LiAllIg	( 1. ,4 77	g. 38,'j míni-	)l) ve 100
Et?LI o Ι.ι·ρ1ο	Lě -5 °C a směs	se lilii'	li á 30 i:i i ii p	• ř i 1 ,e p 1111 ,ě
nos L i . Směs	se ochladí na 0	'1. . i	i ·. i ki:e se p .	á-uší 10%
II?Slti, nasyc	onou Na?5Llg. Vo	lil · V i·;.',	I.v./se . 1	-.ι.' 11 ί j ι · ιι. i:: .
NaUCtl? a sol	ankou a vysuš í	(8-:88 , .:	. i!iii:í! .2-.. :	Ve v.ikliii
a rok rys 1.a 1 i	žací z hexanu s	e zís!:8	1,5 ‘1 <	'2 ) S 1 I.II i Cl '11
262c i a ko 1 o	lé pevné 1 áj-ky -

d) s I oiiši-ÍH.iia 2624

OHC^/ i ‘'OH

	Roz.! .i	ok ΌΜΕ.0 (2	,578 ni, 86,8			v, o ; 1, 11? ι · i	Sf
li (? ni	5 ni i n	po kapkác	h při -78 ·%:: p	Γ i i	i á	11 í i :! 1 a i i ť- lil II 1 ':	Lok 11
oxa	lylehli	11 r i i .i n (1,5	85 lil , 1.8,2 nm	r>] ;		; Π ί O ! i ái ': i ' 10 i I	i η př
- 7H	•c. n	ále se po	kapkách přidá	i ί >;	'. í /	8 ' ι , i: ě: -11 i ny 2	l>’.C
( 2 ,	18 g.	1 6,5 mm o 1 )	ve 25 η l Cl!? C	i %	. 1	:. ni ěs o · m ί ι;! i.i	1 5 n i

- 4 05 při. -78

Přidá se EL3N ¢1.1,51 ml, 82,0.....nol) a smě:·; se nechá oiiř.át na teplotu místnosti. Pak se zředí dalším ΊιΓίιοζsí.vím PII? C1 ? , promyje 3 krát 10% II? 5H-i , spoj.má vodná fázi.; se extrahuje Clí? Cl? a spojená organická vrstva se promyje nas. HalICOi , vysuší (MgSCti) a zahustí destilací za a l.mps fér i ckél h i

tlaku na	2,15 g	(1.00 %) sloučeniny 262d	.i a k i >	sví?1.11? g 11 iii 1 jv i 1.i?
pevné 1á	tky.
o)	s 1 01 icen i	i na 2.62e

NaClO? (1,01. g, 20 mmol) a kyselin., sul ('ai.tnvá (1,94 g, 20 mmol ) so postupně přidají k o íoliaiu-mi 1 o/.l.ukii sloučeniny

262.1	(. 2,0	. 1, 1.5,4 mmol) ve· :	80 ml srn	Γ 2’; i	ΊΊΙ'ί-νοί,'!	1 : 1	0 toí-lol.
0 %	. Směs	se ponechá ohřát	na to] i i	1 J ΐ. I l	1.1 ÍS LlJÓS t i	, lil í	chá se
80 111	i 11 , z ř	odí se CII?C1? a p	ř i.dá so	ι: 1 ·. i	1 1:1 1 li. syk	, a m	ali? 111 in >Ž
s tv í	11? n -	í! r g a n i c k á. v rs t v a	S O Οι ! d> · 1	ί ,	v od 11 di v rs 1	.va s	e ex ti vi-
h je	11 v a k r	ál. Cil? C1 ? , spojen,	4i organ i	»r. t l	vrstva so	• vys	nš í
Cig5.ri.-i) a	zahustí na žlutnu	giiinóv i 1,	,1 H1	pevnou 1 di 1	.ku,	která so
i ‘i *k.	rys ta 1	11 i e χ liexani 1 a 1 >o:	skytni· 1	, 9' '1	. ( ( 64,5 2	;) sl	0 1 1 C 1 · 11 i II'/

y' .2e jako světit? pevne látky.

Γ) sloučenina 26>2f

406

N-methyImorfoli π (0,037 ml, 0,.34 mmol) a benzutrjaxol-1 -y 1 oxy I, r i s ( <1 i methy lamino) Cos fon i iimln ?xa f 1 nor f os f á t ( 150 iiig , 0,34 mmol) se při teplotě místnosti postupně přidají k mícha né směsi sloučeniny 262e (45 mg, 0,31 mmol) a sloučeniny 54

(1.37 mg, 0,81. mmol) v 0,8	ml srn:	1 ΐι.'Ιι, i	bil!··. Emě.·;	se tm íchá 60
li př i l.eploí.ě místnosti, z	a! ι n s I. í	vi:	vakuu,	z.l >y i.	i :k si? roz.de
mezi F.kflAc a nas. NalICCl.} a	IJ 1 ‘t ’č t í 1	i cká	v i -s Lva	S 17	vysuš í
(11 gEflg ) a za hus h í ve vakuu	. Zbyl.	ok	o přeč i	s t í	rychlou clíc
mai.ograf i í (silikagel 1. x	1.2 /f:	i i? Cl	2 ·' ž
Clb.Cl?. -MeOIl-vod . Nilu011 99: i	: 0 , 1 i	i isl-r	• ; iř* ;!?:	92,5	:7,5:0,75 )
a pesky Lne 120 mg (68 2) i-	jí. 1 '		jdji i i : y	*> y,' 7	; j «Ί k 11 1.1 1 1 O

pevné látky.

Teplota kán í 204-205 °C 21 emen l.árn í analýza pro IJj ? ít-io H? 'V> - 1 , 2211;*. 6 · vypečLeno 64,73 2 C, 8,73 2 II, z’, 08 2 íl, nalezeno 64,73 2 15, 8,42 2 u, /.10 ·/ !< ,

Příklad 26.8

Příprava í 1 A” , 2.8” (22” , 3Α”Ή -M-í k.i rl ii η iy 1 1 am i no 1 -2-1 iyd r< c

-hyd roxy - .1 — ( Γony 1 methy 1 5 proi 'y i -8 -methy 1 - L-va 1 inmiiii

- ! i 8 - Γ Γ ( 1 , 1 c-fí-uy I buky . -1-)8- - í ( mi ·! .1 iy i (sloučenin.

I i j:n - I.!iy I i -1.1 υ ixy ?i am i ι μ - i - 2 iiii i no ) ka rl οι i v 1 '

268,1)

a) sloučenina 263a

88a se nechá n-auova

1 ouči - a i na < ii íčen i i ion 4:

a 11 .a

r..

07 logickým postupem jako v příkladu 41 za vzniku sloučeniny 263 a (bílá pěna).

la) sloučenina 263b

c) oučen i ua 263c

P h oučen i na 2631a η I o< í i ekým pos kupem 3 (bezbarvý olej).

se nechá r j a k o v p ř í

Ppival. s mel.hy I i :.a tkyan.í l.em I.ni n 4 6 z.i vzniku s 1 mih mi i uy

d) sloučenina 2634

- 4 08 Sl oučen i na 263c se na titulní sloučeninu 263.1 (bílá pevriá látka) převede analogickým postupem jako v i >ř í k ladu 21. Teplota tání .1.74-173 PC; [«]» = -15,0 ⁿC (c = 0,28, MelHI)

MS vysokého rozl išení (Ι?ΛΒ): pře C33 Ih·»?. Co Ηλ vypnčkeno (M-t-l!)'¹' = 614,3917, zjištěno (M + I!)¹' = 614.8936 Δ = 8,1 pep .

Příklad 264

Př í prava Γ1 R~ , 2.5~ ( 25~, 35~ ) 1 karbony 1 1 am íno.l -2-hyd roxy -( feny 1 méthy1)propyI]-l.-hoiiioseτ i na,

13- i' i 8-r re, 1-d im.S.hyl.el.Íiexy )

Tmy . ' i.; i ¹ :. i 11. . 1 .....-' <y>'roxy - 1 • 1 ' ( í ( o· Ti.jxy )ko '.···;. 1 i»v 1 1 — i ( z . mí/.: ·· 9 m 26-‘ ·.

a) s1 o 11 č e n i na 264 a

Cb/.Nbf ''TTI lí riiz.l.okn t-1 lomoser i 11i1 (596 mg, 6,0 mmiil ) a NallCC.i (420 mg, 9,0 iiim.il ) ve 14 ml. Hy oxykřťi 1 ..ony 1 oxysnkc i n i ni i ..1 přes noc při Lep 1. o tě mís'!

	3 1 ! i H	¢1.-1.) se	při. ťi II-· 1 .ι ·ι 1:	<y 1 -
! z.. · >	. t , 5	, 0 m o 1 1 ) .	Smě;·: sr· mí.	. 1 lá
t .·'.· Li.	i'\ i ' 1 ·	!. 1 111 , 8	1.1 'a 11 1 Z. i s 1	1 1 ze-
ti i;i ί	ím y jit	Cl I? l.i? c	pak se oky.·	ad í
; i 1 ·>;!	. 1 t ! H !	je Ρ1.1 i Λ. .	9po jene exl	i. rak ty
.T	·; 11 S f	( :· .;·. PI.l-Ί ) .	7a ! 11 is I., m ím	V1 -.·

se promy , 1 11? o a soiarixi.

vakuu se získá 980 mg (77 8) :: 1 01 ιίΤn 1 i uy 2f sloučenina 264b

C/5

CbzNlT ΌΟ,Η

r..

09

K míchanému roztoku sloučeniny 264a (506 mg , 2,0 mmol) v 10 ml suchého DMF so přidá hoři:. I m l.y 1 d i mothy 1s i 1 y 1. či 1 o r i d (1,01 g, 1.2,0 mmol) a jiiiidazol (1,63 g, 24,0 mmol). Směs se míchá 24 h při beplot.ě místnosti . Pr i d.i :? ι.ΙΙρίΊΙΙ (35 ml ) íí směs so m íchá dalších 1.4 h. 13 izpouxti.-i1111 se 1 nls.tmii 1 z.a » sníxenéhn tlaku a zbytek se rozpustí v Ρ,Ί.ΐΊΛο. Organická vrs! va se promyje 1.02 kyselinou c i. troiiovnu .1 solankou a vysuší nad May.SOa- Zahuštěním vo vakuu a ryclilmi ch roma l.n<n-a Γ i í (CHCI3-EtOAc-IIOAc 60 = 40 = 1) se získá 633 mg (57 2) sloučeniny 264b jako bezbarvého oleje.

c ) s 1011 če n i n a 264 o

BocNH

Sloučenina 54 se nechá r· giekým postupem jako v prík . 1 r: .

< 0 iv. 1!.

.du 92 f

1 ii 1 či Ί 1 i in.oi .4 11 a 11 a vz.u i 1:11 x 1 1 π 1Č1 ·ι 1 i 1 iy

I ) s 11.ničen i na 264<1

O

A t-BuO N

Ph

II ·, OCHsPh

OH

1 o učen i na 264 c se na t ϊ 1.11 I 11 1 :·; 11 > 111.’* · 11 i 1 s 11 χ!·:.·-ι) převede analogickým postupem iako v

164.1 (bílá pev říkladn 1.62.

o

Teplota tání 160-170 °C; C«.ln = -25.6 ''· <c = 0.36. MeOll).

145 (FAO): 679+ ¢14-+11)+.

Elementární analýza pro C37IIHONaCio.0,2QII?Γ):

vypočteno 65.12 Z 6, 7,44 Z II, 0,21 Z M, nalezeno 65,04 Z C. 7,40 Z 3, 0,29 Z II.

t

Příklad 265

Příprava [ 1R~,25~<25~,3R~> i -5- l:: - Γ ' 3-1 Γ ( 1 , 1 -.1 i mel.liy 1 obli. ,xy > -

karbony 11 ani i no] -2-b ’	“ . < ,; ' \z - --	- · -y I	bul./'	’ l .1111 i η 1.11 -2-
hyd roxy -.1-( feny lni ethy 1 )	... / ] I ·	jd -r : i	-1- ía·	i ' l - 1 l ’ - : ni i d
-2-y 1 )mel.lioxy 1 karbony t .	·· .-/íli	?:· i b .:	(s .	. η lib ? i b .·. 26

a ) 1 oučeri i na 265a

0 l	ťi! 1 n?i 1 i 1 i.'i	253 c se neclia	n -agi iva 1. si	- ; I 0111 · e 11 i 111 11' <	1
Lř í s I .i 1ρ	u ový ni	po:	•7 Lupem a na 1 oo i c	kým i a ke v	ρι'ι p;nli: koi ι V ι · i	Xr
s l < ničen	i 1 iy 1.4	On-	na 150 (při. re	ako i ρ-n i I.i	•11 Γ< -i iy '1 k. 1 rl >i u 1.11	. 1 1
s10učen	i n v 25	de	se sloučeninou	61 penz i !.	51./M a 1)115) ,e

ku sloučeniny 265a.

ΙΟ sloučenina 2651?

1

Sloučenina 2.65a se na sloučeninu 2651, (bílá pevná' i á l.ka) převede analogickým postupem jako v příkladu 253e.

Teplota tání 1.4 0-145 Τ; IRdp = -1,8 ° Ce = 0,5, MetHI). Elementární analýza pro C<n Hrna lk> Hy . 1., 6111? l'i:

vypočteno 93,80 % C,	7,47 % 11.	10,89 2; H,
nalezeno 63,75 % C,	7,39 % 11,	10,94 % H.
Příklad 266
Příprava 1	, 1-dimetby	I ethyl ester	11	kysel i ny
Γ15-ΓIR”,2S”(25” ,	3R”>]j-[3-	1 1 3 - ! ΐ ( 3,3 -	d i.	.ethyl-5-exe-2-
-pyrro 1 i d i ny 1 1 karbony 1 ] am i no] -	2-iiyd π ixy-4.	-r.	uiy 1 I ni ty 1 1 am i nul
-2-hyd noxy-	1. - (feny 1 me	l.hy 1 ) propy 1	.1 k.	a rl iniiinvó
	(s 1 ouči -n	ina 266r)

a) sloučenina 266a

Sloučenina 266a se připraví po.Ile Varn. iz.ik i Im a d. , Pii/:;:.

P1wn;i. 67/7 7., 24, 3011 (1976).

Ij) sloučenina 266b

H

Λ 1 2.

Sloučenina 266a se na sloučeninu 2666 převede analogickým postupem jako v příkladu 70c (avšak ponči je se

TlIF-II? C-DMR 2.:1:0,5).

x \

(jed i r

Sloučenina 2661·) sr; nečiní reagoval, sr; sloučeninou 5-1 analogickým postupem jako v příkladu 93 f za vzniku 1. i kul ní sloii-

ceniny 266c	spoln s jejím	d i asti.	1 '1 ‘1 )|il i ? Ί.Ί ‘ΪΠ	:; 1 ι a 111: i -	ΊΙ ΐ I lili l	2.67
(1:1). Slruič	on i na 266c (1aí	i v ΐ '7 , 1	í ! I i z.í i · )	·;< · i z< i	1 11 i e	i 1 8 ! i u
c 11 rom a I .og i na í	i í (61161 3 -Pei.i;	-989!		1 SZ 90	:10:1	) U.i s;
1 ikagelu a č	i š ten íri prepa r	«Ί s - ; v j ι í	ϋΙ'ί.Ω Cb'íi	< ' C·*.	Ο-Ί'1'Λ
	M6 Sil ODS-865-	10, kl,		!) .
f,V : :{}{ : 0 , ι ; V	1 t I 1 I I < l .. t 1 U
111-NMR (4 00	Hlíz, 61)3 OD): ,s	7,10-	7,8 0 (m,	1 o ! I ) ,	4,27	( u . i 8 )
8,70 (s, 111)	, 8,58-8,75 Cm	, y t í),	8,14 (η,	29),	2,5 0 -	2,84 (e
611), 2,26 Cd	, ,T=16,7, 18),	1 , 98	Cd. J=16,	7 , 1 11 )	, 1,2	ú
911), 0,79 (s	, 811), 0,76 (s	, 811).
MS vysokiá!ir>	řo z 1. i sen í pro	6.<-· 8i	ll? vyj'	i li ' 1 . i .· I i í i	: S88	, 84 90, ,
nalezeno: 58	8,8506, 1,	7 prs.
Příklad 267
					1 i !iy
1 9	i prava i , i-u i huh. r/ : ·.	, - ·. / 1 es i ? -l	1 V . a L.
[ 1.9-Γ 12,	25(25,32)]]	- c 3 - í i'	8- í 1(8.8'	, 1 8 -, t! i	y 1 - 5 -	í i>: ϋ - 2 -

- py i το 1 i <1 i in/ 1 ) ka rbony 1 ] mni noK - '¹11 ? >>:y - 4 -ny 1 i > 11 ky 1 i .ii.ii no i -2-hy 11rozy-t-(fenyImethy1 ) p'i ? · py 1 i k a 11 . ( s 1 i a 1it; e n i n. a 2t> / )

	(jediný isoiiien	X 5 II.1 ) »
51oučen	i n<i 267, diasb	ereoiiii-n	s1oučen	i ny 26i6c, se i xiilti
prepíi na 1. i v η í	I1PLC, jak je	uvedeni i	v pí' í k 1	ailu 266c.
1 II-NMP (400	MHz, 61)3 91))5 5	7,1.0-7,	50 ( m .	ION). 4,1 6 (in , 11!)
3,63 (s, lil)	, 3,56-3,73 (n	, 311), 5	,10 (ιι,	211), 2,63-2,50 (ni
5ll), 2,55 (m	, 1.Π), 2,47 (d	, J=16,7	, 1 Π ) ,	2,35 <d, .1=16,7,
111), 1,29 (s	, 9H), 0,97 (s	. 3Ii), 0	,95	511) .
MS vysokého	rozlišení: pro	C.3? Π-17 Na 6.3 vy přič Leno - 553,54 96 ,

n 7i 1 ozon ο6 53,.5503, A· — 1,7 ρριιι.

Příklad 265

ΡΡ ί prav.-, ( 1 Π - i ιιι i dazol -2-y 1 ) -mel.hy I -1 , 1 -d i m< ·Ι..!ιν ! el.hy ! . sl.rni kyše 1 iuy I .9- (/(.5) 1 -Γ i m i nul > i s! 2-hyd rasy - 1 - (fenyl iiiel.liy 1 ) -5,1- ] irnpand i y1 ) 1 b i s !</-1 nl ,aiin ,νι: (sloučenina 765 b) a ) ·.; 1 ňiiřei i i na 265a

Sloučenina 249a se neclia reag, >ν.··ι i. I.vís l.upňovýn postupem an/> 1 og i ckym 'iakn sloučeniny 149c na 1.50 (pri reakci p-n sloučeniny 249.a se sloučeninou 45 penz s i- s 3 oučοι 11 no ι1 4 ϊ v případe konverze i l.reí eny 1 kari ,οη;ι l.u i I. PI/jN či DME) za v

4.14 ku sloučeniny 263a.

b) s 1 oučen i učí 268b

·ιι i · i; i (bílá pnvua lati:.i) . ' y i v 8. r., 2420.

. > ; | ti ] 1) = ’ ( C = O , 1 6 , 1-i i i J

Hni),, . O ,4511/4.1 <575,79) 12,1 6 8 II,

S1 čučen i 11 a 263a se na sle převede analogickým postupe;·' <

Teplota tání 143-1.47 °C (rozkl Elementární analýza pro Cinlt-pi vypočteno 62,53 8 t, 7,34 -£> li, nalezeno 62,3/ 8 t, 7,35 8 b.

Příklad 269

Příprava 1., 1 -11 i m'- l-I' y ¹ > = I 1i7 I ¹ ? ¹ ·''¹''' kys.-I i ny

Γ 1 2- I 1 /7,227 (2.(7 , 3/7) 1 ] -E 3 - I’ I’ 3 - I i <2.2-d i ai · I4.·.·· I - 1 - οχ;

am i no] -2-hydroxy -4 - feiy ! I mt·/ 1 I ai n ani -2-hydroxy-l- ( fen y linebiy i )p ropy 11 ka rbamové (sloučenina >9 )

Sloučenina 54 a kyselina ti e r 4vy 1. ί.;· I. o s 1 o u čei i i η 11 269 (bila pev n a 1 a i.ka .· p ; e v el ι.' 11 se na titulní a 1nqi ckým postu Λ .1 5 pem jako v příkladu 262. f, přičemž se však použi jo snu·:; a CHp.Clzt a nepřidává se N-metliy 1 morfii] in.

Teplota tání 100-104 °C (meknutí při 34-99 °C); f/rlr +10.1 ° Co = 0,35, MeOll).

MS vysokého rozlišení pro 83 n lluf. Os Iti ^: 623,3423'’ (yypiičl r

523,3437') Zt = 1,7 ppm.

Příklad 270

Příprava 1,1-d imethy 1 ehliy i es tem kysel i ny Γ 15 - [ 1 R* , 3.::, ~ ( 2S~ , 3 R~ ) .1 1 - Γ 3 - [ Γ 3 - f í (2 - í3 i r:; i y i - 7,8 -- d i 11 y d ι ί . - i so i rulo 1 -1. -y 1 ) karbor.y i J am i nol -2 - ty I r; >xy -4 - i3.·· ·.·.> 1 1 ,ι i ty aminol-2-hydroxy-l-(Ceny)motty 1 )propyI]karbamové (sloučen 1 ua 270g)

1)11 t ,1 ílll.l ,-!!!/lia) sloučenina 270a

CH₂Er

Roztok tuurz.oy 1 perox i dn M-lu.Oiiisuke i n i ni i ilu (11,74 g, n-to 1 y 1 oe ti ivé (10,0 g, 0,066 h zahřívá na 90 ^r,C- Po orlila stranění žluté sraženiny a Γ žlutou pevnou látku. Tato lá íi poskytni? 9,20 g (64 %) slo ké látky.

( 97%,	0,04 8	() .
0,066	ni o 1 ) a	i k y s o·	1 iny
ni o 1 )	v tlila	(600	ni 1 ) :	se 3
zen í :	so snii.-s	; při-I	i 1 trn	je k
i 1 trá		linst í	VI· v.	i }: 1111
I.kíi si	v přoki	ystal	11 i o z	88 t
učen i i	iy 270a	J < ! j~. 1 '	p fl ě	kry:

lii | na

b) sloučenina 2701?

416

Rciz.tok sloučeniny 270a <9,0 g, 0,02 mol) v 9.661? <9,0

I ml·) se 3 li zahřívá na 50 °C, načež se.· za sníženého I.. laku od-

straní přebytek reakční složky a	V Z. li i	kíý	ž. 1 I I I	-ý	o 1 e j s e	xahří-
vá na 80 °C pod 250V lampou. Při	11 /i S «J	• Pr;	>. (2,	. 5	m 1 ) a v	reake 1
se pokraču je 4 li při 80 °C, račí·	Z. Si ·	srno:	ocl	11 ;	ulí a pih	•by l.ek
reakční složky se odstraní z,·. sn	-{ /'i » · Z	nu 1	Maki		7 z. nikl ý	hnědý
zbytek se míchá 80 min v m-žu př	i	žni	z. ... ý		sl.i a |	rdí se
zahustí ve vakuu na oranžový cle	j ; Z ,	-vy	! · 1.		. n /1 1 i .·: 1 ·.·	« O: j í..·
na sloupci silikagelu s elucí sl	j Ί11 j h ; j:	• l.o	1 10:111’	.•III	a získá	se 8,0
g (65 tí) sloučeniny 2701· jako žl	111.61 H i	1 lili	rje .

c) sloučenina 270c

O

	K in lehanému roztoku sb	ί i; 6	ί ·! I i	i y -	701	1 (2,o g	0 , ŽŠ	ml lil !'»	1 )
v 1.	nl uniiii (18 ml) o l.eplotě	0	*	<«· 1	0' i I	lál ln -liz.'/	Zlil i 1 1	( 2,04
m 1 ,	18,69 mmol). Reakční směs	Z Č i	i ΐ i i’ ‘ i		i I a 1.1 .· p i :	: ’ . 1 t Jíl f	S. i. HO	sl.i ,
Π a	níž se ponechá 72 h, naia	.ť Z	Z i Z	<1 >0		:ražen i r.	1 (J(1f i	1 hru	i 1?
pod	argonem. Pevná lál.ka se	íio	kla,	1116	ý!.':	: yie hrd	seru-·! i	a f	i 1 Ο-
rát	se zředí roztokem b<--zv:	6!.	o Γ	Λ ΐ'		.re, u nud	' i ·· I d·	rým	ΡΟΙ .
Mat	ečný louh se děkan tu jč.· ·ί		ý v c i	ϊ ί 1 : ;	z 1	e Lá crr;	. se r	y s u Š	í ve
vys	okem vakuu na 1,35 g (50		sl	lili . i.	; ι ί l	• y 270 c	jako :	o 1 cné

pěny.

il) sloučenina 2704

417

NH · HCI í i 1 o n č e n i 11 a 27 0 c s e η íi :en i nu 270.1 převede analiigickým postupem jako v příkladu 2.

e) sloučeniny 270e

Sloučenina 270d se na sloučeninu 270«? převede analogickým posI-iipem jako v příkladu 1 >19 (přičemž se k cenkcn i smi·:;!

navíc při.	lá 1 , 1	ekv. N-me	tiiy 1 mel d	1.1 inu).
Γ) sl	oučen	i na 270f	O CO N a+
			7 ?
		u	N- CH
K ry<.	díle ni	fchanému roztoku a	. ! i mči ή i ny	270e v '	THE (1 ml)
- při tep	> 1 o l.ě	m ístnosti	přidá n	ixtok viním	511 o II a 1 lil	CO,796 ;d

··) . Po 20 in 1 ii se roztok zaimsl.j ve vakuu, pak se sns i vr· oken vakuu na 0,136 O (51 %) s k-mčeniiiy 270f jako !měde ríiií pevné látky.

g) sloučenina 270g <·....

(směs d i as Lěreomei ii na ~ ) oučen i iiči 270Γ se nechá reagoval. si: s i oně. u i m m 84 au; logickým postupem jako v p,'•'kladu 88 (použil, pouzv BMIí) za vzniku titulní sloučeniny i tg < 1. f Ί .·'» pivu·' lák’·- O .ako směsi d i as l.ereomeru Teplol.a l.árí í 174-176 °C; ..’ί ~’t.i ‘ ‘ - ·· ^:

MS'- HRMS C3 5lkis0f>N4 - 617,3328+: vyp. .cΙ.οιυ 61.7,3339+, A = 1,6 ppm křikl ad 27.1.

Příprava 1. , 1-d i m-d.hy 1 ;l.hy i · ·:·; ' < ví. ky ..ο I iuy i; 1.9-1 1/9,25^(25^.3/9)] ] - Γ 2-hyd r. ,xy - 1 -( 1'ouyl methy 1 )-3-1 I 2-hydroxy-4 - feny 1 -3 - [ (3,3,3-l.r i f 1 ii> · i -2-liyi I roxy- 1 -οχι ipmpy 1 ) a ni i nol hu l.y 1 ] am i no] ρ ropy 1 .1 k.ιi u ·· n :uvi.· ( i .-.a nu o ι' Λ )

(.s 1 euěeu i na .47 1 '>

(jediný 'somc

K roztoku kyseliny Lr i f norm 1 éěaé (0,1i / připravená podle Bursteina, C.'in . .'. . ¹ monoliy 11 rá 1,11 IIOBT (0,1.35 g, 0,88 iiiih 1 -> ·' 2,1 o se při teplotě místnosti postupně př i dá ll-mel.

a. 0,78 mmo1 , , 1.84 8 (196.19 i .·; tich. '·! io 17 í 9 ί i v 1 m o i' í o ! i n c

iKW/i ·44>.ΐχ.* ’

- 4 19 (0,1.634 ml, 1,49 mmol), sloučenina '14 (0,2 g, 0,6:: mmol) či hydrneh1 ořid EDCI (0,1.434 g, 0,75 mmol ). Vzniklá smě:·; se míchá 16 li při teplotě iii ís tnos I. i , zaliust í či zbytek so mzdě] í mezi Ε Ι.6Λ1: a iiíis. NaíICCb. flrg.ui i eká vn:l.va se vysuší (Mgf.ílg), zahustí a surový pn h lukt si· přečistí rychlou i di i < mia í

l.ograí i í (si I ikagel/postupný gradient CIlyCI? až

Clhtlz-HeŇIJ-NlbiOII 90 = 10:1.) a po.skyl.no 0,21 g (54 4) snu‘4; i dvou di as kereomerních produktu. Směs so podrobí ρ i opu ra k i vn í HPbC (Val.ers Prep Nova-Pack HP Γ.Ί::, 6 pni, 30 x 200 mm; eluenl.: tíeiJH-voda-TFA 20 :00 0,05 .až 90:1.0 = 0,05: UV 254 um). Požadované frakce, obsahující rychleji vyrýváním složku ua CIO, se alkalizují nas. NaliCO;; , zahustí a zbytek se rozděl í mezi EhDAc/sol anku. Organická fáze se vysuší (ligbiJu ) , ziilmsl.í a vzniklá ρι-vná látka se tri kunt jo z p< ·ιι kan-Fkyj] 5=1 a poskytne 51 mg (13 4) ti tulní slono-iiiny 271 j.iko bílé pevné látky.

Teplota tání 160-163 ^C'C; lécin = +2,25 ''' (,.; Ml vy sok é 11 o ΐϊΐζ.1 i sen i = ( M + i I ) -- 5/0,2800,

570,2791 (chybčí Λ 3,1. ppm).

0,2, ι-·ι mil

8a611) .

(11+:1) ¹ =

Příklad 272

P ř í p rava 1 , 1 -d i me I hy I a ti ly 11 -s ta r 11 ky sa 1 i i iy Γ 1.5- I 1 !< , Ζ.'ΒίΖ.'.Β , 3ÍB) 1 1 - Γ 2-liyd n ey - I - ( í ai ly I me I.liy 1 ) - 3-| í 2— 11 y 11 rox y — 4 — f ei ly 1 — 3 — [ (3,3 , ’.: — I. i i ! 1 íiiii^-- 2 — 11 y 111 o:-: y - 1 -exi > ρ ι ί i py I ) — am i. no] Io i ty 1 ] am i nol iTOpy i i mhaoové ( i o o r li) (sloučenina 272)

( jed i ný i seru - r na ~ )

/20 oučen i na 272 (bílá ρννιιζ'ι látkzi), d i .uskerenmer .·; I οι íče Haován í l rzikiji-:

n i ny 271 , s	o izoluje preparát	i vní 11 PÍ	.5 (z
z porna 1 e j i.	vymývaného peakii) ,	jak uve	•i lei li i
Teplota tán	r 127-130 °C: Γ«]ρ	- +9,0	r' (c
M5 vysokého	rozlišení: (11+9)1-	= 570,3	:786,

570,2791 (chyba Δ 0,9 ppm).

Příklad 273

Př í prava [. 1R, 2.9 ( 25 , 3 i·, ? - ! P me l.liy bziini nol k .ar bony 1 ' 3- i’ 3- ί Γ 3 karbony 1 Ί am i nol -2-hyd i o:-./ - .--,5 u:,· 1.

nz i m 1' kizo 1 -2-y 1 i el.hi ix y j -( feny 1 methy 1 )propyl 1-L-vzí l i n.-im i du (s 1 oučen i nzi 273b) zi ) s 1 i ničen i rizi 273.a

O H MeCT\z''''

2-zim i nomel.liy 1 benz i m i dzíz.i 11 uou 2/5b zmzi 1 og i ckým pes I.ti ρο:·i K1 oučen i ny 273zi.

< 11 i v z > :. : a ; 1 t 111ě ι · 11 i

11' 11 .z 5i : zzi vzniku

I?) sloučenina 2731?

r· .

421

Sloučenina 273a se nechá reagi ivaL se .·.: 1 οιιο ή i m m 54 dvoustupňovým postupem analogickým jako v případe konviuzo sloučeniny 70b na sloučeninu 70d (pouze DME; nepřidává se N-inethy Imorfol i n) za vzniku sloučeniny 2.73b (bílá, pevná látf ka) spolu jejím val lnovým diastoroomerem sloučeninou 274.

Di astereomery se oddělí na sloupci 30 ml si I iky s eluci 2-32 líedll/CII? Cl 2. se zvyšováním o 0,52 jednotky 0,12 Mladil.

TtCCSid? )R.f = 0,40 (Cil?Cl?.-Metli!-Nllaď!! 90=10=1).

Teplota tání 1.82-106 °C (rozlil.); Idu = -22 (o = 0,25, Hodil) Elementární analýza pro C39 lišil Hvdf, 2,511? U vypočteno 61,57 2 C, 7,60 2 II, 1 2, 39 2 li, nalezeno 61,23 2 C. 7,33 2 11, 12.70 2 II.

Příklad 274

Příprava í 15^,2^(2^,35^)1 -’1^:> - 1 1 ( 1 II-bonz i m i dazol -2-ylmetliy Ί )am i 110] kčirbony 1 l-N-1.3-1 13-1 I ( 1, 1-d i mi d.liy I el.lioxy ) ka rl tony 1 1 am i nol -2-hyd roxy-4 - í ony 1 lni Ly ΓΙ am i nol -2-hydroxy-1 - ( í eny lmethy 1 ) propy 1 1 -!)- v a I i 10111 i < lu (:; 1 ončen i na 274 )

1 01 ič ei i i na 274. ( li ί 1 á pevii á 1 .11 ,k. 1 ) s 1 · i 111 11 je jako i < rn :> či leji vymývaný i somer postuprm, popsaným v příkladu 2731). TLC(Si ď? )P< = 0,35 (CII2CI2-Kedll-Nlladll 90=10=3)

'.'.'Λ

Teplota 1.	á ní 18	6-189 °C Crozkl.)'· br	ÍD + -
Metli) .
Flemeri lar-	ii í ana	lýza pro C39 JIt>3 Hy tr, . 2	, 4! ly LI:
vy poč L.euo	61 , 77	% t, 7,67 % 11, 12,98	% H,
na 1ezeno	61 , 54	% t. 7,7.8 % li, 18,0::	% Π.
Příklad 2	75
Př í prav	a .1,1-	d i mobily 1 el.liy 1 -2 - liy> 1 i'i 1	xy-1 , 1

es Lem kyše 1 i. ny Γ. 1.5- C 1.6”, a - C í eny 1 metlu/ 1 ) -2 . ?

(,- = 0,2'.'» yC” ) I-! i ví j · ¹1 i s Γ 2-iiydri ίχνη τ ι; n .! i y i ibiskar’..a:;i>’·νι ,nm ,:75n.

a) sloučenina 275a

I !

H.COCC^^CSiMejt-Pj

Sloučenina 275a se připraví z c 61 -mi · i.l iy I I ak l.á I .u analn<T i ckýni i >os 1.11 V‘’in jako v pí’ i z <>¹1 2.>.-.<a.

11') s 1 i uιΓ'ι ni i ii. t 2751 >

OSiMe₂I-i

Sloučenina 275a se na s 1 oni .a η i · > i: .··..· · novým posl.iipera analogickým jako v přípa.ii 1.49b na sloučeninu 1494 i< ·': ι i v e rzi neon i : r.

,-) sb ničeni n.a 275c

23

Sloučenina 1.61? se nechá reag· >va I. s bonxy I cli 1 orlu uίιι i á tem analogickým postupem jako v přikladu 122 (reakce prováděna 2 li při 0 l.2> za vzniku sloučeniny 273c.

I) .sloučenina 2754

NHCbz

Pevná sloučenina 275c (1 ,21 g, 2,91 mmol ) se prida k nasycenému nix.l.ukii plynného liti -ve 45 ml El.llAr o I .ι · ι ·! o I ě 0 ”t. Reakční směs se xaxátkiiie a mích.! 3 h při 0 ' Ί.'. Riixl.ek se 15 m i n probublává Ny a těkavý podíl se odstraní ve vakuu a získá sr· 1,03 g (e|Q() , obsahnic stopy rozpouštěj]aj sloučeniny

275il jako bílé pevné lál.ky.

e) sloučenina 275e

CfazHN

CH

'•N

H

OSiMe2t-Bu

24

Sloučenina 2751? se nechá n-agov.il. se analogickým postupem 'jako v př i k 1 a.ln 1f.1i: ny 275e.

. niči ·ιι i mni 275.1 a vz.n i ku 1 oiici :ii j i.

\

() sloučenina 275f

Sloučenina 275e se· na s 1 oučei i i 11 u 275í převode analogickým postupem jako v příkladu 61 g) oučeii i na 275g

Sloučenina 1 11 ( i ) se noc 11.1 analogickým postupem jako v pn •ίο r* ,

7/ i g.

ciiiv.il. so i i iiiÍoiií ni ni 275í :4i: 45 ζ,ί vzniku slniiČoiliii’/

i uiéen i na 285e na I ι ίι n^:. i i i ί 11 Lupen jako v příkladu 18.

s ί οι ireii i i ia

2761,

E Iru ii'i	. :|l i 11.-I	P7’ 60 0 4 - ( 2. ‘ 1	, oiiioei · ’ 'i	/' ! í t t ' í
Cii01:1 . , 3.7,	1 C. !E	(1992)) no .,0	.: i 11 u 1' i	í i i l .7
s l.uiCíovýiii	po:; t.u|	em analogie ,	; ; j.1 lo · ·	1 · Γ'· l i ’ '
Cenin'/ 20	no :;b:	ničeni nu 1.73.

ι] ) :::. 1 0110051 1 re 276il

- -127 O

louči-n i na 276c se na Lil.ulní i nu 'či ι i nu a povitá lál.ka) | >ři;vi .-i le analogickým j ·ι ι·; 1.111 -ni i.ikii v i < i'ί 1; I. n 1: i 21 .

Tei > 1 o I .a l.ání 115-11.6 *’C: I. .11 i<j < í <> · > > == -27,1 ·.·: = 0,27, lít-úil)

MG ¢19.1:) = 712¹' (M + ll) '·.

Elementární analýza pro 2, -Zla, ’Ι.-,ι Ή vypočteni i 64,00 2 C, 7,92 2 ll, 7,26 2 M, nalezeno 62,75 2 C, 7,99 2 II, 5,05 2 II.

Příklad 277

P ř ί p i 'a v a 1 , 1 — ,1 i methy 1 e l.hy I -2 -1 iy d i a ιχ > esteru kyxel i ny 1’R-(R , .5 ) I - 1 i m i m ,} methyl ) -2 , TpiTipamliy 1 ) I 1> i xk.11 1 >. ,i:n i y i I I i. ix y - 1. - ( I on y ! i >10 0-11 i η. i 2771 a ) χ I ι ii iči -11 i i i. i 277a

V í.	roz l.i ik 11 v i ny 1 magm.	i 1 !P ! a -I o: i , ;	, . . · < .4	! 1 , 05	!'· i z'. Ll	ί ! . 1 t
v? Til!-')	ιι 1 ί -11 1 íi 1 .č 0 ‘ ’IJ x e	při dá [II, k	4 4 i ' 9.1 ! i k	;: i -lu 1.' i l	Π o -.	kok
pyr i11 i11	»’ - k. 11 Ί ιιίχ.ί 1 deliyil ti	(4,00 e, 2	(' , ! : i : I 1 ]	v 141'	(.1 -0 i	J j ')
V z 11 i k i ý	ι 11 a 11 ,<i iui- z 1 n l.ý ι ί	iZ to k X O i l1	i ί !. i ι I ί 1 i i ί .	no kop	1 1 1 i. t!	)!	i.-
nox l.i . i	24 ’ ι i ‘in ] ,-| rqnnen	x e m i i:! i .i .	b’( ·. i '< i · ! i :	O,'X ΧΙ-	i «i : ΐ i 1	l.l í	’ 1. !
0 P .,	pak. xo reakci? přeruš f pon.-ilý	i1» j > i ! i í, i L	Ο! I Vinili	! ' ' 1 II f	j i ; «’«	1

- 4 28

(55 ml	1 H	ΙΊ izl.í ikll )	. Přidá	se E
f 11 l.rn	i·/ v	e vakuu	přes se 1	i 1. v
Voilíi.i	vrs I.	va se extrahuje	El. 6 A
se vyy	liš í	( Ha? 56,1 )	a zahus	1. í v
se Γ'Γι?	čist	í na s i 1	i kage1u	(400
il i e 111. n	hex	any-ěi.hy	1 aceí.ál..	1 : 1
s 1 ni i lile	II i lili	277a (3	,89 g, 7	7 % >
1,	) sl	i inííeit i ua	2771.1

I IA	( ' , 1 \ -	zu i k	1.7 i ·ni ι > I :<i · s i	! '1	'('·’*
11 ;Ί	Í ( y - ι: i	• :i · :	sk 1 ι ·ιιί·ιιι.ιΐι í a	i ř.>	lí i .
; i	’·; i ( t j	i * 1 ! i ' i	i aga 11 i i: ki ' ex 1	. r;	i k 1.y
' v	. i k 1111	11:t i: i	i i · v ι · i: ý eli· i ,	k 1	.1 ' i '2'
ΙΊ ί	) s 1	i	1. ί η ι ί a 1 -i i: ί a ' i	] i 1	' ΐ ! ·. í
	1 : ' i i	1 , !<:#<«! i	i : ! 11 c-! i 1.11 .i I	-Io v r. j	/ 1,1; i

i. i i·', ii s v24 . I i · ž luky ι ί I i · i .

CK t

	Hiizl.uk 1,00 g (7,40 mu 6) sl·	; : ι 6 ·. i ! ’ i ·,·’ 2 ’ i . i ;’
611?	: (iII	i .· i > ř i - !!	‘Ύ 20 a i > i a 6 a ; í.		.es. 14
!!>’.	; ι i	)1:1211.. í na 0	°E X O Ul 1 4 ' ' ! í ! s S .	:: 2 y ;	'1 ! ι 1 8:
Hal	411-1	(420 mg, 11	, .1. ΗΙΪΙΙΟ 1 / - 1 ' ci i .Sl	a 8 milí	i : 8 4:.1	8Í
a 1	! !i	( >)’ i l.ej ι 1 ci l.ě	• jii ístncis 1. i a pak	•, i · : ·, '.ι ι: i	: i sii·'·	: 1 . ·
10	ΙΊ 1	nns.yconi'ln.1	11 Hu ι, 1 . Ρ i i · 1.: v k i ·· i	ya :4 g	1 8 8 1
na	4 .	a reakční směs se Za I. i: s I. ; ’··, ·	assa .'	4.S 4 l·Sii	f

1' i í na a. i 1 i !'age! ιι Γ 2% O!ki CH/'· 4!y : . 2- . i ·· 5: Cs 1,0 2 uil.il lll) '1 se z íská 717 eí <70 21

e) s 1 eiičeii i iia 277c

OH t-EuMe⁷'·? Jk..

k i ί >x ΐ, 1.1 k π f >7 7 i’i' í (-1,77 ι! i:! 11 · ί 11 i CidCI;/ ii f ,f ( } i ι ί. i .· O Ι.’ί M , 70 π·ί I)íb’\l‘ << 7k»'J ri'í C

s i 1 y 1 cli 1 or i dii. Reakčn í směs se· i	ilii'	e i,: 1 ičliem 4 11 na I.i	'i ' J ι 11.11
ni íst.nos 1. i	a pak se 4 dny míchá.	R.:	akční směs si · zřidli	’ 711 π 1
RI.OAc a pi.	culí'/ ir.· nasyceným NallOfl	: «i	si ι 1 a n kt n i . 1 ! i ga 11 i i: i	:á vi sl.v.i
se vysuší	( Na? OO.-i ) , ρ ře f i 1 l.ru j e	.•I	za h us 1, í ve vakuu a	pii ry i :li -
1 é cli rom a 1,	.egrafii na silikagelu	<	'1- 1 00¾ 51.1 ΙΛ.:-1 n m-.iii)	Si· z. ís-
!<á 1,12 -i	(01. --.O s 1 nucen i ny 2//i

,1) sloučenina 277cl

S 1 1	ηíčeii i na	277c se nec	lid	ι i.·. u (čiva	I. Si · Imié /-	•! ! ί H <	ιί! ’Μ
Ivnns l.ig	nu ivým p	es kupem a na	i í I* í i	ekýi:i ia	kι i v | >ř i p; n	i I * i ’ I	· 1 '
; 1 í n íčc.n i i	n y 1 4 711	na s 1 mířen i	i ; i u	14 7a za	v:··u i ku ! i	' 1 ! d i 1!	ι i ny

e) s 1 i niče ii i na 2.7 7 e

e i ničen i na 27771 se na i. i i.til ní sl sil n; i 8..-I ·; 11 inu . ,· ze (. ! e i a .λ.ί) převede analogickým pnsl.upei;i iakci v ρ i' Γ1. i ! t u láni 75-55 °C; [iíId j (il-i-11) ’·

-18 (c - 0,88

6!

tlární analýza prn 6// I lna’5i liy - 1 , 081).-IP

430 vypnx Ι.χΐΐι ι 68,1!’! 8 9, 7,40 8 II iiíi I ezeiiij 0,3' , 2!

9, 7 'Ó

II

JI ! 'p í k I .ή I 27

Příprava 1 , 1 — 11 i mi.·141·. . ri.2-ri/7,22~<22~,3/7)ll-l 2

-1 iy 111 ί ixy - 2-iue t iiy 1. -1. - οχορ ι ί >i >y - (fenyl iiietliy 1 ) p ιί >1 <y ! I y<! i i.i:-;y-3.ii:i i ι ιί ι I -4 ! ι. ί i’l ι i v i · ( :/

I?/:·;, - I j ny I 2- ΐ íy 11 ιί ix'/ -3 iiny ! Iml.y I I .,ni ι 11 iF: - ·. i 11.1 2.7::

(2-

7·	1 ι 111F	ι ί i i 11 a 54 se n x-x x’ i .	3 i < f 1 7 .	5 X .. XX ' . 2 : X :	X 2 - ': y - i
i .·;ι imá.··;	1 · ! III l	11 a na 1 i ip i xI·:'/: ι ρηχ 1 x x	9 8 1 i .	i !·: ι ι χ1 t ι í i: 1 .11	in 77 x
k 11 til.	ni π í	:; lim xxi i i i íy 2.71 1 < S > ř i	.1	χ 11. i 1.72:.1/.
Topí 7.	a f.x	ní 162-1.66 '7 73:78	x9. 7	i ' 5 i j 7 - ΐ 6 '	7 5; :
I ‘ί 1 1 M <	3 6 ! 5 )	= -2,9 (c = 0,99,	25 :	6 8 .
115 (7 Λ	3 ) =	530 <3 + 197
F1 ei:n - n	1 ..'ι ι ή	í a i la I ýza p ro l /.·> I la <	8; l 2.	. 5) , 4 71,2 :
v'/1 ί.ιΓ: i.	ή!Ί(ι i	64,7 0 8 9, 3,23 8 II.	5 , · i	i . | < ,
i in 1 c:<i ·	lni í	34,72 8 9, 3,32 8 5,		j . |

! ’ x í ; . i:či va 1 , 1. — ι ϊ i : í i l -11 i t ·' τ - . 1. i -: : · : x xi · i : x'x í 1 2- ί 1 /7,2:7 ( 2.(7 , 3/7') F77x7x ixy 2 2- ! í 797 i~. x,y-t

- I; y ι i ι i ix y ιί i 1.! i y 1 ) - 2-iax 1.1: y ΐ - 1 -1 x i ‘ > ι v·' i 2 .: -i - l . · xy ΐ . ιι:ι i m t! - 1 - < ! i i iy I mn 1.1 iy ] j j ι ta i| <y I i i:χ 17ai n m: χ i : mé - a ι χ.x

1

	5 1 éi!	iá -n i na 54.	se ni	:ř'há peapiiv.	il. s kyši·	1 i π 1111 2,2 -11 i -
lili .-	l.hy 1 -8-	1 iy 111 Oxy pr	op i oiiovoii .an.i 11 H ( i	I .· !'.'/ lil pl IS	1. il | a -lil i.a ki i \J p ř í -
kb	řuhi 269	C i a a iž i 1.	penze	21!?. 21?) za	vzniku 1.	i l.u I ti í s 1 i uiia :u i uy
27'	.) ( b í 1 á	pevná lá	l.ka) .
Tei	r> 1 η 1 .a 1.	al! í '/8-76	°2 (	nekli íikí” pí	'i 6í i--/z	2); i. <elp = -1-8,6
< e	= 0,76	, 211+211).
115	< ΓΛb ) :	544 (11 + 11	*)
El.	•ru ·11 l.á r	ní analýz.	a pro	2 3 o Has íl (Nu -	0,2') 11? 9-·
vy.	m u': 1 ,ei 11 i	65,64 %	2, 8,8	7 2' II, 7,65	1 2 N .
ii.a	1 oz.e lili	65,64 % 1	2, 8,3	8 e II, 7,8 1	1,1 •a JI.

J’říkl.i,l 260

Př ί ρι·.·ιυ.ι Γ 1 'R , 2/RC26” , 82”) 1 -fiká ι Ί ιι my 1 I a η i i u;i] -2-hy (I roxy -4 ι:ι i · 1.11 y I )propy1 I - N- - ί Γ C .1 11 - i 11

-I.,-va 1 i nam i il 11 (

2 i - II	:: -1 1 (. i ,	! -i 1 i η, · 1.!iy 1 i · 1.!i, i:-:y
- 1 1 · I! y	! I.ul.y 1 1	.an i lu i	1-1-(1	I · u y 1 -
1. ·ιι-2	-y 1 )ni -1	.lu my ! 1	Slíbím	'.· ι 1 -
; 1 ι 1112'	l rl I i 11. 1 :	:::01.)

a) sloučenina 200a

CHíOH i;' rozl.okn 2-karboethoxy i m.li-nn ( 1 .0 e, 6,24 ΐ'ίποΙ i ::

Tre	i 1 e: , ťPn -i-;	. / i i:* Γ'	. . 93·,	545 (1960) ) v 15 η 1 sin	5 16-1 ίι, 1	.1 1 i 1). ·;	N!
*; t. ’	při l .e) ι I ι i	ke mísl.nost	.i př i 11.a i i 4 i -k v . 1! í i < ::<	1 .ι ιι: 11 11	i ! · 2 l i í 1	1 ! -
’-y i	•a 1 nn i n i ι ιι:ιI	r/ι 1 r i a u v 1.	ι 11 u e u 11 (i 01 2)6 ni). 1 ’ ι i -1	11 při	Ol-p. 1 .	-.1 !
ΙΊ f X	l.i ins 1. i , si	:.· r< ‘. i	kiíní s	r.iěs vyrlil.nl i na ieilevi-	1 ázn i	1 ! >1 · i l	. 1/

SI? Ml Til! . Ční'.·; se pře f i 1 I.1 n j o a ι ·οζροι is I .č, I I . t so odpaří y..\ vzniku surového prr.iiliikl.il ve í ο ι mi í · 1 >, ví ,a i vél ιο · 11 · j i . kl.erv si přečistí e ί ι ιτιιιιη togra f. i í na sloupci sil i ky ·.; olucí 605 EtOAe/hex.au a poskytne 593 mg (77 5) sloučeniny 230a jako bezbarvé pevné látky.

b) sloučenina 280b

1.--v.il in se nechá : ea·· a iva i. se s : . ,hco!: : uao i 21 .‘0 a o třístupňový!:! postupem ana i og ickym s ko v psipailo koiiv sloučeniny 1 Ί' 1 a na sloučeninu 257c : ' i vzniku l.il.uluí niuy ČtlOli (bezbarvá pevná látka)Teplol.a l.áuí 1-18-154 °t (iTizkl.): I z b> - ~bb'á (o M obil) .

(bAlbx 7 15' (11-I-I1)¹' b 1 emi η I .á i ni í analýza pro tg i 1 ly g tía ¹ O . ^; y /¹ ,10 I I :

vy poe I .ono 67,61 5 b, 7,65 5 11, ’ 8, nalezeno (,7,(,2 5 C, 7,52 5 II, z,!·:· .8.

’ z i ι 1 π ,uy 1 1 -11 i i o a 1 — 2 - hy, 1 roz y -4 - ! , - ( í i -, i y b :, ·!.!! y 1 1 ρ ro py 1 | - !!² - I (. 5 i bul ,,

-l.-val inanián (·8ο:(ίίιηο 5:1,5

	ROzl.nk 7 .	25 in 1 (7,23 iiiimi	1 , 11I \>	Et? Cl)	1. i A I	II--1 se xř	1 ‘1 í í
ml	sil./IičIio Et?I'l a ’ ncli 1 íul ί ιι.·ι	-60 i:.	1'ak π·	l.č-li	i mu 110 m i	l) | ' Γ
.1/.	roztok 1,1.5	g metliy 1 cli i na 1.	ťll.l! '·! 7	ml sn	i : 11 τ'-11	ii 13.?! 1.	5x07;
Si?	l ili ΪΤ : i T* na -	25 °C, i Telia 15	ni · : t a r	i' i liá s	. 1 0	ml l'.a.?íl	L L
rý	l»/l nasycen	H? 0. Směs se· . i!	! I i'. i · · 1 l.l	í 1 ’! .	a. re	a íí. a · : a ·	X < i :' *.
v í	přídavkem i?	riztoku 360 mg ít	nl lil VI .· 2	ml II?.	íi. 5	mčs se z	η ί ] í
1 00	m l El·.?. 0 a	promyje It?0 a s.	11 .· 1111: i ni .	fl rga 11	i i: lí;i	v i 1 .va	Sl.· v
S 11 š	í ( Η.ιχί’,ΓΗ ) ,	přefiltruje a :	zalili.·; 1. í	vi · v. 11-	lil! 1)	a snriivý	ΙΗΊ.Ι
. 111 k	t, který ;a?	p) tm..· i s 11 ry. Ί ι 1 i	ui i: 11111 :i	a 1 ιΐ'ΐι ·. i	í i 1	na .·; i 1 i lí	χ·Ρ · 1
(25	-1008 EtOAc	-hexan) a pesky 1	.in.· 445	τι·! (4 0	8)	S I l ll ! či : 1 i	i i y
281	.1 .
	1.) sliillče	ii ina 28.1.1.1

3 1	ončen i na 281a se necita	li ·;·ι ϊι ι V
novým r	ί is i. u pem analogickým ial	<n v p:z'
7 0 a ( i )	a. 70a ( i i.) na s 1 ončen j n;	i /'O*: x

I. - v a I i 111 ·:ίΐ i i v τ.; ι·6. ι! i · i !: i i s 1 o ι IČ τ-ii ι i iy i; ) ·: 1 i HIČ. ·ιι i na 28 b..·

-ι:ι·ΐ

E1 on či - n i no	28 1 I?	se íieel	ί ι ;·ί	Γι ·< i* Jj.	ivat. se s	! oi iči -n i i ii ji i 34
1 o. i i ekým | os Γ.ιιρο	m jako v pí'	fk !	ČI·'!’.! *:	i Ί ( ι' i ni ;··’. i 1	. ι ί mxi - 1 )1-12) y
υζη i ku 1, i l.n I 11 í s	1 cmer	miny 281'	: (Cl!	á pevné	1 ál.ka ) .
Topí oka láni 1.77	-1.90	r,C (ru;		. ) ;	clu :: --11·	> ' ' -·· 0,38 ,
Cl!;: Cl l) .
ME: 728 (11=41)1
C Lemon I.á mi í a n;i 1	ýza i	>ro Co i	lis?	111:.(1-/ -	0 3 Tlily 11:
v y | Oe 1 -ι :i i o 30,2'.i	% C,	7,4 2 2	1!,	9,4 :	. 3 M ,
na 1 oyi.-uo 00,10	2 C.	7,28 2	H .	, 9,’C	’ 2 11 .

ί’ u ί 1< ! οι I 28 2 ! ’ i' ί ι > ι '.Ί νι 2 -11y d Ί.ΌΧ'/ -1 , I ~ 11 2:: ι 3 I ι ! ι : I ·! 12 I ' 8 - γη ι ιsy

I .13-1 1 Α~ , 23”(23” , 3Α”) 1 1 - I 3 - I ί : ·: - I I < 1 . s -· I i mi: ί .1 iy I ι · i 2. ,xy ) ka ι Ί ti'j ny 1 I am i iιο I -2- liy d roxy - 4-! imyl !.·ιι!.ν ! ;.··<: u ; 11 < ί I ! s . i exy ·- I 1' 4 - í. 2 - ( 2-pyr i.<1 i ny I ) e Uu ixy ! 1 > -ny i 1 mo H iy ί ' i¹ co; o I I karkiiíiové (.·;!< iiieeu i na 282·:.)

a) sloučenina 282a

/lili', kun íi.a zlu CHCI3 zi pěn o v i l.r ni tý z.byl.ek, který se zizeokpcp i oky přoilos pzik toluenu zi poskytne sluiineiuiiii 7','·2ι: pevnou látku (197 mg, výtěžek rezi 100 % .i 1 II i 1 s 11 ruvy .1 m produ)·: t) .

d) sloučenina 2H2d

OH ió s 11 ničí íl) i ně '2.2 2 c (195 mg, 0.575 umel ) v DMI·’ (0,5 o!) so přidzl i -Pr;.* NEt (0,72 ml, 4,16 mmol) a pak roztok sloučeni

11 y 1 6111	C	>4 2 mg	, 0,655 mmol	) v !1	Já κ í ' l\l f ‘	' i η 1	) ;i srn
m ίolízl 1		H při	teploto mís!.	líi iS t '	. ko.ikční	9 J' · i '	: se ZZillllS
v/ z i k 11 u z i		vytek	se vy jme tle	El.Use	ZI psi il i'/ i i ·	•i9i:
HzillCl -	t.1	I žínkou	1.: .1.. 5 po ion	ή oi’1)	en i ι;I-:a v i·.·.;	ί Α9 Ί	se vysuš í
( 1 b iSň.-i )		I ' Í'l..· lil	tru'je zi zziÍur	S 1. i v	e vakuu Ί i z i	fJ	ι 1 .ý · 11 imev i
zhy ti ·!< ,	i<	kerý s	e přečistí r	yek. 1 ι ,	il o 111 i mizí l.i i	1 ΪJ t í	; : s e 1 11 e
Lilu 01! ( 1:	Z .	až ::0¾	)/CH? Cl? zi p	i isky Ι-	111...· ί i ι« ϊ t* i..‘: i	ί ! i ! 1	1 (25 0
vý tezi :k	'/	5 ď) j	ziko žlutou p	ον 111 111	1 á l.k 11 .
e)		1 í.iuřrui	irizi 2<;2e

omel) v Tlil (2,5 O .40 mim.

o p i' i i lá 11? O ( .1.2 j < l > a ) a siaíY se míchá H!

akční směs se zahustí ve vakuu i ί i a íy ) I 1is lín (1 'P'.·’ i m ι , ř i 1.1 | i i i.i I .i lil l a 1. 111 ι· ; 1. 1 . |<i í i ί : lstí na a i I i k. : a ·! 11

t ι ί )'.< tri!; 11 sloučeniny 79' t C 0,5 i:ii ) :.:e p ř i dá s I ch i i ; o í':i i: a ila. a aat··; _:;i: í, Ji zahřívá na 1.10 ' ’i ·' pí a 1 k ι · 'a' přečistí C ll ropa 11 1'J I! P 2l a -Pila Pii -voil . Míla,tlil (99: 1 zip.

í : i ;o 11 ί 1111 2821' (1.14 mg, vy kozel mg, 0,252 pp (í.í, ,:·:( er ' a ι ί 11 is I. í ve v a i:

a ·; i 1 i kzie 11 i;< t'0 : I Ú : ! J . · ··' '2') jaI:ii Pil ý

Coí!?) :

0,22 (t:il?í: i?-Heliíl - VI ld . Hltil lí! ‘)-

lltlAc-THE-ll? O (3 = 1:1, 1,5 ml) sc 40 li míchá při I ,·.·| · 1 o l.ě mísl.nosti a pak se 4 h zahřívá na 50 '3.'. . Reakční směs se zahustí ve vakuu a zbytek se čistí ch r< mia I.i .«| ra í. i í na si likageJ.u s elucí 611? 61 ?-6'lh till-vod . NligCUI (97,5:.2,11:0,025 až 90:10=1) a poskytne I.i tulní sloučeninu 20*2« r (50 mg, výtěžek 51 6) i a ke bílou pěnov i Loti pevnou lát.ku.

Teplota tání 106-100 ‘Ό; Γ <-<6í r> = -4,0 ·-* tc = 0,2, 6:9.611). Elementární analýza pro 6;>y Il;>? Nutk; .0,0411?!): vypeč heno 63,05 % 6, 7,77 % i , 0,05 %' N. nalezeno 63,86 % 6, 7,30 % z 8,04 % 1-1.

Příklad 288

Př í prava 2-hydroxy-1 , 1 -d i metliy I e I.liy I es teru ky:,·· I iny r .16-1' 1 6”, 25” (25” . 36”)] I - 1' 3 - I í 3-í | ¢1,9-.9 methy 1 ul.hexy ) kari .eny I I .am i ne I -2 - hydroxy -4 -! eny I bu l.y .1 lamino' ' íyd n ixy - 1

OCH,

i oučen i na 175c a 2-moklioxyotíiano L se na ti ni nu 203 (l.ílá pevná látka) převeden sedm i s tupm.. analogickým jako v příkladu 202.

Teplota tán í 110-120 °6; [o.lr = -8,60 '* (c - ·'. 2

Elementární analýza pro 6? 3 Hs 1 N;6. : . 0,0811? U ^: vypočteno 61 ,87 %’ 6, '8,4.4 % II, 0,00 % , na lezeno 61 , ; i 8 % 6, 8.0 8 % II, (..0 5 6 ;·! .

vym i ί is -tu; ί..·ϋΐ íprava I 19~,2S~(25~,39~) 1 -Μ-1 3-| I < 1 , I -, 1 ι ι:π · hony ! I am i no J -2-hydroxy-4 - i eny I hu l.y I I .m i no I < I ei i'/ i rn · I.! ly I ) propy1 | - tl²· - ( II - i nroyl - l.-a lany I

-I.-va l inan i du (:: I oui-i ni i ua 2!Md?

l.hy ' o !.hi i:-;y j - 2 -1 ly 11 roxy -1 ) !-mu l.hy I -.ί ) s l i iniícii i na 23-4a

Ρ H

NHCb;

: ·. I o i íl i ! I i 11 :! 2f'i3h Si? nOCh.i i Ί . |U| ll II i I I ι Ί ! .· I ! i .· I l θ' í

ΊΙ i i I .-|

0

Sloučenina 254b se ncr:!i;-i reagov e i i neu ).ί rav<mi: í ariíi I og ickýri postupem jako v p ř í k ! a.! n 170 na sloučeninu 7.54e , 1) slon č i? n i n a 2.5 4 cl

Sloučenina 2,54c se na titulní 6 .č·.-i: ná látka) převede analogickým pi i.upi ·π nu·: Teplota Lán i 167-170 '^_>C; i z ! o = -75,7 Cc MS: 656 (M-,-11)'

V P !

0,6

Příklad 255

Příprava I 12,/5(26,32) I -N-! 5-1 ! < 1 , 1 -d imethy I . 4.Ιι.· v ) ka r bony 1 I a:a i no I -2-hydroxy - 4 -- s oc,· i : .·η i .y I I na : ; u ι ! 6’.-]:gliOxy-- .l.-Cfeuyl methy l ) propy 1 I -Ν^?· - ( N - I. o; i - I. - i i·:; i ._: i a ny 1 ') -3 — u:; I.! i v 1 -L-va 1 i nam ich: (: 1 cmě-η i i u i 755)

CH-

O

ÍJ

H OH H CH H „t C ', -1 1 nucen i na 4631-1 a 11 - ka rboHruay I i 7;y 4 .-! i niy 1 .4 a 11 i 11 ·;·.· u Γ. i l.i 11 η í 7 1 on č O Π inu 485 C 1.» i I a i Ό v !:. i 1 a l. I·: a .> p i ov odι 11j i. i .y i : .. s i novýnt |'n::tiii>uw a na 1 og i ckým i a ko v i > i' i k I .·n !i:

Topí ol,-i l.ání 117-119 ^r'G; 144 n = (,· - 1,17, kli-iiil).

MS: 774 (M + ID '

Příklad 4.76

Příprava ί 1 R . 46 < 45 , 8R ) 1 - J!~ 1 : karbony I 1 ao i no I -4-hydroxy-4 - ! i 'iiy - ( ! i my I nol.liy 1 )propy I I ··. - <44:

-1,-va I i nam i d; i 4 7a :4471 - < 1 i 7. '4 !. 111 i .•ro./ 7 ) ;; i i iiidon i na 4'.!6a

N τ' ί< H

I I

OH Teoc OH

R H CHO ι 11161 · i i i 11z 11 s ž i i i z '! ’ z i' í · analogickým pos Li n '?n jako v přikladl 486a .

a τ i na ch, o cHj4 li

CHj ^O^N

i v;--.a ; !·: 11 inuiu:

H ' OH H OH H .77. θ

11: i i ; i : na

6a so na I.

- 442 11 á látka) [ 'řevedr? analogickým poskiipem jako v příkladu Teplota láni 180-1.83 °C.

Příklad 287

Příprava 1,1 -d imekk·/ I el.liy 1t ?s .l.eru kysel iny 115-1 12 , 25<25, 32) 1 1 -ί 3-Γ 13-1. I 3 , :t-d i m, 4.ty I -2- 1 I (mel.hy L .am 1 rio ) karbony 1 I oxy 1 -1. -oxobi .;1 .y I lau i nul - Z-liyJi -i.ixy -4 - ί. t ; ty I l.t i l.y 1 '1 a nt i nol -2-hydroxy - 1 - < í. < ..·! iy I nekliy ! ) i u a ipy I I ka rl οιιιουι,ί ( s 1 o η Ί i i : 1.1 2: :7i i )

a) s1oučen i na 287a

Viny 1 i	ll; i«Trt f ;	i Ulil	li,rom í d	o.· p!	' i t :. t :·:	1 > i v	• h y . i 11	.. 1
nas 1.11 pem j.	ako v	I, ř í	kladu	277a :	i vzni	I< ! 1 : v « 1 :!	.;t i?i í i i	!'1
< 1 11 1 a. ιι n 'a n xi	iv i .· 11 r i	o 1 e	1 o.

!·,) i iiiia ni i na 287b

NHCkg r

o i u;>ei'ix i Na 11 (0,110 ρ :.:;.···.·: ·χ ·.·· p; o' ' ·

Tlil·', v liexvodém THF (3 ml) o lapía.i.· 0 '5 p, · p, isipkseii psíka roztok sloučeniny 287a ··( 0.400 n. '· s , ¹ ·¹.) mmol ) v Tul·' (10 ni). Reakční smi'·.·.; se ponechá ohřál. s.i i.i p 1 ι i!.;i m :ο·; i. i a mísu.: sa· 1 ! i . ί a a e.i ! i I ; txe ní na 0 ‘ Ί.1 se pa k a : · k. '' 11 při·'.·. i ί.·χ I.i ik ι:ι ι · I.! i y i i sa >.k y.· 11 udsi i 0 , 25

4,20 mm o I ~) !\ea k i· 11 t sn es

-Μ: i se nechá ιι’ιί'.'ιΙ, na teplotu místnosti a 1:1 ích.i ·'! t vodný Mllaďll <1.0 ml 11Ί roztoku) a líl.l.l/lc <. Ου mi). Vadná vr si .· masy 1.1 i? > y s! i s í

Nalil a extrahuje 8 .1.1 l;\i: . tpiijiaii'/ ι i; ' 1.111 i >: !< y i :·:!, na < H a? t.lj-i ) a zahustí ve vakuu na s 1 i mě mi i nu 287b :02 Ί, 50 8) ve formě ž 1 u l.i.-lu > o I o ie i?) sloučenina 287c:

! i ii icr ί i i 11; i 2á7b se na s 1 oiiít-ii i nu 287c pnsaadi· . 111. s 1 i . - ; i i >i ι:; 1.; 11 n a i iako v příkladu 288b.

rl 1 s ! r.H iíi?í! i na 287d

( i somern í směs I. 1 n.a ' ) ! oi'.cca i i 11.a 28 7(.: sr- n.a l.i tu : u i slom

a.ta) provede a ; i a 11 aa ; r k v 11 ; j z 811 pi ‘8

i.a, i..dlí 8‘a-S'J '·’!_.' C ι :i i i:: i i .· ta a Ο'.ι-,-'υ it ·1 i I!') .

. ' i I^r -= 8 i '..i : >!á i a i : a. η .a 1 ýz.a pro I.a ? i 8 n ‘ '· t¹ la - s . 8a!

iain 88,00 8 Ií, 8,8'? 8 !i, 8. a! 3 3, na aa , 00 8 8, 8,20 8 i!, 8 , aa 8 3.

f

444

Příklad 28 8

Příprava I 1 6” , 25” C 2.8” , 86” )'1-18’- I I <2-d.-οιιζυχ.ίζο 1 y i )r karbony I I — N — Γ 8 - í [ 8 - í [ C .1., .1. -d i 1:10 !.liy I · .· bhoxy ) ka r bi my l_t -hydroxy-4 - bony 1 km by 11 am í no.l -2-I r/< 11 - oxy-1 - I C d - hyd 1 a niehhy 1 I propy 1 1 -L-va 1 i nam i dn ( s loučen i ; :a 28:

iel.bnxy'1 —

I am i 110 I -2txy kuny 1. ) :.r)

a) sloučenina 288a

I ι ιιιί'·ι ·ιι i na 1 75b se na r lumam i nu 2::::.1 novým postupem analogickým t.so v prs páde 282a na sloučeninu 282c.

d v < e s !. 1: p o I ouč. n i uy i na 288b

b)

ch 1 o 1 ’ ( ri i as i ,'d n .

') s ! o i ič 1 si i na

BOC

ο, Ph

Sloučeniny 288b či 1 b < i ) So nn S I oi o'··-i i i 11: i Pnnc yihveči dví i! i;; i.npiii ivý:;i pos tupcr.i čiiiči 1 eg i < .-kým Inko v | · i · f | ».· < i! · .· konverze sloučeniny 2828 na sloučenin provúilí v i - Hrdli při 80 ‘Ί.Ό.

H ) s i ončen i Učí 2882

Ph.

BOC,

N

H OH H CH i! v, I ι ί H ! i : i či (: í ( lm I on) 120 ιπ ι. η , I /' i e:n ι I : 1 > · 11¹' < ·i i : i i · “ li í PeOii ie ::Q lpi I'.-; I.; ι 1 y'.'..'.ί ι 11 ί i OČ se '.'i.';):.! .P og

'.•i ji;o ι 1 , 100 2) sloučeniny 288<l i.;!:n plivne yeny.

i · ) s; 1 ončen i na 28 8 o

HOOC

O o se př i;

6

Ph

O

H HO

OH

Sloučenina 2334 se nechá reagoval. o: .·; ! i eři :ii ί η> >ι i 233e analogickým postupem jako v příkladu 93 í za vzniku I.i l.u lni sloučen iny 235Γ (bílá pevná látka).

Top 1 ril.a I.áιι í 1.75- .1.77 ’ Έ : Id,, = -1-:-.1 ‘ : — 0,2·!, 3ei i’ i/ .

MS: (Ma-llď 734 *

Elementární analýza pro 239 H;·· 1 Nf,!·; . 0,33!!?.,.:

vypočteno (>'3,32 2 C, 7,04. 2 II, 9,47 2 K, nalezeno 63,32 2 C, 7,03 2 11, 9,27 2 11.

Příklad 233

I' ř í | > ra v; 1 1 , 1. - d i me 1.1 ly i 1.: l.l >y I 1 -.·;! .1 u a > kysel i :: y [ 9- ( K™ , ) Ί - I i m i not) i s Γ 2-Hydroxy - 1. - ( 1' eny 1 moI.!ιν I ) p 1 a ,ρ.; ι η >! i y i )

I? i s karbamovó ( s I > mcei 1 i na 233> ·) a ) s 1 oueen i, na 239a

Sloučenina 33c se nechá e j > a i!. -a· ouiekýn postupem jako v příkladu 149c ( : loučen i 1 iv 2: 12a .

- Μ/

ν, ·

•ams !>»·«:(	i 1 Liti i e	přes nálevku o-	. 1 , ] (	• ! 11 Ί 1 ‘ ι i i ' ! ’	J i .1 1! 1 .1	! ! J ί. 1 i
a · z. iÍiusl	. Í v IŤ V . 1	kun. Z11'/ Lek si i	1 : . I. í	11.1 * t l H i | 1	i i :; i ! i	5μ· i* · 1 i i
1 19 e	l S I U lil Ž.	i 1. í iu 54 Mel lil /1 .11	i 9 :·	i . , k I l 1:1 1 ' i ' i	i 11 ί í /> :<	.i .i ; í
·.; e 2.10	[ (4 9 4)	sl oučen i ny 290a	V 1 ·	lili in'· S v. ·	L 1 i * < π’.ι	i i >,-ί i v ι * ΐ i

O 1 ι i I .

|,') 1 ι ničen i 11.-1 29011

I ! I!IČ. ·)I i ii.-. 290a se na :; kým ι η is l.i i e.-ni jaké v příkladu > ! ι π Μι ti i na 290 c

i 11 a 290 11 se ner i r. i I >es tτι i ni j ako v ρ i , : ) : i ι ι; i Č i ·) i i 11 a 290. i

Sloučenina 200c se neclia in ·. ι>ϊ. m anal oa i ekým posí.upem jako v prixknlu 7 1 iiniíen i ny 200.1 (bílá pevná bb.ba).

'b ρ I i I .a I .,á 11 i 18055 bí: i !1-1-1! .> 654 b 1 emi ni 1.5 mí a π a 1 ý:· v y peč 1 .ei) o f.2,8!! Z na 1 γ·>'.ι :ιιο í .8,8 1. Z

Příklad 201 '••C; 10/1:--,.. - - ^: '

;.i prn í.';> ρ 11;>ί !b·¹1? . ,

C, 7,01 Z ll, 10,5(, 6, 7 , Ž7 Z il, 10,(8

S, · :·; ! ijilč. ·η i i ιοί i 1 í ,l i

6', xa vzniku l. i l.n I u í ' · <· : =- 0,88 , 11. Tli! í .

Ibl i:

U ,

Příprava 1 ,20(20,

-.1 i ro

R )11T-i,vdi'.

Cil ι 11 y i iy --8-1 ( 4 y 11 rexv -. ’ , 2 - d i mel .1 iy 1 - 1 - oxobu !I ι.ιι» i .·; < ί -·Ή < - n y . hii.·',

-1. - ( i i iy I m e Ll iy I )pro| ·\' l l a i ba o o v ¹ (1 o 11. . . i i 11 i 201.1) on ι 111 , i a ) s 1 oni;on i na 201 a

I , mřen i na 201 a l, ) s ί o 11 o η i π a 20' 1 b

- --Vil

HO₂C--OSiMezt-Bu

	Ií li	izl.i	ikn s 1 řinčen i ny	291 a	(. 2,0	7	1 1 , 76 cílili ι 1 )		OHI·’ :a·
-ř i	11. í 1. ι · i	ι; . I	ni l.y i 11 i me I.I íy 1	i I y I ι · l	1 1 1 1 1 ' i	, 1	<10,8,85 a, 70	-. 5(	1 ΙΊΙ7Ι l 1 )
i m i	ιΙ,ιΖ.ι ι 1	( 8 ,	006 g, 117,6 i	lil.II I 1 ) .	V/ll	I '' 11	i .1 -.'i··. ;, · 84	ί 1	ιι ί ι; 11.í
i	l.ig ι 1 i	il.č	a ís i.nos I- i . I 'i;	iil.i :a	• 1·!,·! i	( i 08 ni 1 ) ,ι ci	1 i·'. »	: 11 1 :; in-
S t?	ni í r; 11,í		Ιι i' r i l.op 1 ol.č	III í s 1.1	11 >2'; i. i		Si.ičs Si-· zi ' ί 1 í	19	.88 a
1 1.1	π iriy i i	1 8	'5 kyše 1 i π on i :	i i.II lili	IV I ; 1 1	8 · k * ;	,ι ι Ί1 v, i, 11 i i · í ; 1:	<1 '	a i
ί 1;.> ΓΙ	;-t :“ι ί i	í . 1 1 1 k	.en. fit 'tan i i;k;i	1 6zi	•: i · ii	i . ;	.· ! ί , vysns í i I	88	0 i. 1 )
' l Z.	. 11111:; 1. i		l π ivý zl iy l.i-:k :	:,· 9'i	•a isi.	i'	uyiíeiiii diaa.	1 8,	o ; ; . s í i f
11; i	s i i i k.’·	1 1 ( 1 · 1	il :: a 1 i li: í si:ič::	in·:·	:.,1,-8	81 ;	8i: 8í55· Zde O	; í	i ·. i k
o -	1 9 : 1 )	a I	ί is k y 1 ,i iť: s 1 i ιι ι ί: i	‘ i i í nit	80 ί 1,	í	1,5 a , 8.2 %)	i » i ί	; ι ι ϊ 11 « —

Ι,Ί 1 I I I I Sl ) s lim č; i · i i i 11i 29 1. c

OSiMeY-Bi ·; i i 11 .i 29 lb :;c i n <! I · ; 1 .! ! | Ί - III j . I r. I'I V ί · I ' I i i I i' . ! i .! )

OH <

- 452 Ε11 ηiciη i i ia 291c sc.· převede ιι.ι e 11 iiiíúmi ί ηη 29 01 (!. ná lál.ka) ana1πίiekým pos l.iij >ei!i laku v j > i'f 1< l .·. 1111 192. Tei> l o l.a l.áaí 70-74 °C (meknu I. í j · ,* i 90-95 ‘Τ.’); |',<1ιι —

Ce = 1,0, Čil·; OH).

ME < ΙΓΛ1Ό (M-+-I1)'¹' = 550 '

1 emon I.á π i í vypni; kouři 99, 0 1 nalezeno 95,91 2 t..' !!,,·/ 11 - Ěó · 0,2511:.·.

I >ι ?vanalýza pro C31!

C. 8,52 2 II, 7,45 % II 8,55

II, 7,55 2 11 .· 9 pfíkla.l 292

Γ’ ř í ρ rava ( 2-l >enzi.

Γ.5-1 1 A” , 2.E”(2.E”,2A”)1 1 me: 1.1 iy 11 ·I.!ií >:-:y )kaúhony 1 I a 111 i no -2-li vdrozy-l -( renylmei.liyl 5-e- e I

- i , h:5. - ie ,!

-!, 2 -1 i i e i i. 11 y i - 1 - i ί I .. - 1 _; 9-1 I (i , 1 - i i I I iy. 11 ί i:-:y-4 - (' · i iy I I 01 ky I I a 1,1 i mi . 1 jj : i o 1 I ) :a ι I >i 111 y 1 lpiitpyl 1karban^{1 ,Vl} ‘ . t ) s 1 mie 1? 11 i )2a

e e 1 i. ¹ 1 ’¹

-j.lkll v !

2-aiJ i ru 11.11 i ofenri 1 sa veii ai ia 1 1 1· I i ekým pos V.u pei čen i 1 iy 292a .

o i\ /a.

? e 1 i i u 111 <: I y !-a 1 I 11 . ι x. 1 v 1 i !: 11 sluli

O f lili Úl II i I Ι.Ί P9z4l se 11, Ί '! Ia !iv. ,

Př ís 1.upili a/	ý i ;i	1 ms ί .i i pen	a η a I 11· i i i: y ι i i a 41 , v ρ i a pa, ι, la , u v
s 1	c ι η Ρ i · u i n y	í	7 1 a	n.i sloupe	n i n u :4 Í7i	x.r vzn i !	4u l.il.	Ulil!
11 i	ny 292P	( 1 H ?:<!'»	arvá ρ,-·	\J 1 1. i	1 .il.k.i ) .
Te	p 1 II1,71 1 .· 1	1 1 i’	1 4 l	3-214 °	i: (	ni ixk i . > '·	i ' p - -	1 -'2 ' i	j i · -·
1-1 e	lili) .
MS	(ΡΛΓ!):	(I!	-I||)'	= 74 3	I·
i·: I	emen l.á I 'H	i'	a na	1 ýx.a pr	o p	-in llie ί'ηΡΙ l	.· . 2 74!!;· 1	íi :
vy pi n i I .i ·ui i	6,1	, 6,0	% 42 7	. 31	% li. 4,'j;	• !« . j	, 1 1 4: '
na	11 ·ζ.ι?ηΐΊ	6 1	, 6,2	'2 C, Ρ	, 96,	4/ H, 44a	’ 1 '''· H 2	, i 2 4: i

příklad 29::

1' ř ί ι π :a v a 1 , 1 - d i ím · 1.1 i··,-' I i 1. 11 y I i :· I - i ι ί i !y: a · I i u y

Γ 1.5- I 1 . 4/2(242,3/2)1 1 - r 2 !iydi , ixy-3· I 4- Hydr. ,χν- l

- ( I. i · j 4 i 111 ιι ί.ί ι · I. ’ i y 1 ) i >i: a | 1 ( . i e ι 1ι1 ι 1 4 · í ¹ · 11 -.·· I Pni y I I . u:i ni. i ! --1-( fenyl rietliy 1 ) pr οι-y ' I ni., v e', · i i -a n a ·ρ Λ ^;

(. a i i míň η ι η. i 424 .2> . I i ni Pí - n i η.· i 293a

OH

I. ι' i ί 1 11 i .tixo : e I .a n 4 y .-..:4-4 ;2,dlaní při i.epliiLc ní-diieJ.i z s: I 4 π i n ::: . 4 ;’ ; v.1 ι la 1 40 '4 v in i v . 4.i ; i ·. s ι · ι ί -! luxuji' i ' a . · .

; , u a x y 4 i ’,4v;- 4.1 l-i a ex 4 na 4 u ,,- : ' vyx ιι·: i <4 4 2! la ) , P4y IJ s- · 1,222 v i · v i ( ι 111 · x . , v 6 4ι ι 1 c114 .·-1 x 4',-· 41 4 ' ,

4-44 Ί 4’ a pi ,xky I.ne 4.4 · i (4 ;

(

54 pevné látky.

b ) s 1 o 11 č a· n i n a 293 b '

H OH Η OH H OH

lí rnzl.	iku sloučeniny 293a	( 1 í 7.5 m·	i , 0	/ i jh ι:ι i ·« » /	. i r i I 1 ! H i “
liyčrá i.η ΙίΓΠ*.	1’ (0,1.35 g, 0,'·>2 limu	>1) ·.·, 2 i	ll st	irhčhii IM	' S» ; l · ('· i
ly g ι I í) l.e lil 1 : -	l.llfiSt i pes tup, =' i ·)' i i	a SÍOHČ,·	. i . ι; i	’. I4 C 0 ,::	;, Ci . CiC;
mmo1 ) , 11-me	thy 1 morfei 1 i n (z 163-·	: . . 1,4	! lil·'»	3 ' a	i .: ·1 ι 1 ι 11' ;
J7D91 (0,143	1 g, 0,75 ininril). Vzí	i klá snu 2	' S· ‘	media 14	11 při
l;,i ‘Ρ 111 l.í · m í:;	tni is ti, zčiIhis I. i a zl	iyl.i ·!< si ·	•1 1Z1I1	'· 1 i' ni> ·:i	9.1 Čt:
a mas. Halič	l l ?. tirganická vrstv.	i *;i‘ vysil:	; í ii.	nl Í2|8H|,	čili·.!, i
a surový pi'	očtikt si; přec i s 1.1 r\	, - r ' · ,; i e!,	·, m. ,	. ι i g r a 1 i í
( s i I i k;i' (ι · i /	9ίί?9Ι? až 9! í.< 9 ] ? - Tli-i	li 1 - 3 , ; o; i ‘	9 -- 1 i	Ol, 1 a 3	ί i I ; ’ 1 ! ! 1 i
g1 'a il i ι ί l 1. ) a	I, i i;; k y l. in 0,3 g ( ί í >	7.3 sič: i	1 i : l	j 1 i 1 . 1 ' , i 3 '	• < .l/ι ‘i 9
pnu luk tá ( 11	a ’·'2) . Tato muč; s<-· i	»1 11 ί ! Ί 1 ! ι 1 I	1 .pa	. i !. i v i i í !!	3.i:
tors í'u 'p H	, iva-Pack IIP 918, 9 ,	mi, Μ	331 i	im : i? 1 ι η u
Μι-ΠΙΙ-νι Ma-T	1· 50=50=0,05 až 1 Of	i : : i : Í I , í : ’ » ;	i í	’/ Ύ lil·! ’) .	,3. 3, mu
ni ' í r. i kiί .	, ,i ,sáhu 1 í C í rvi :h 1 1 .· i i	v y!' i y v . μ i ί ι i	i i: i i:	ii yi η 11 · s ι 1 .i; .	·,,· .3 1.:.
1 i z.11 i ί nas .	3 a li911? , zahustí a ;	; f íy í j ‘ í< :, t ·	1 T >r 9	h· ί ί bity:;
ΕΙ.Γ1Λi: /so 1 a i	ka-nas . NallCtl? 1=1. I	1 r·i a 11 i i ' k . i	i áZ	• · ; i ♦ vysil	- ; Γ
(MgSíi?) a z	a 11 lis !. í na 100 mg ( 2'	’t *’>') i. i L i í	i a'	' . 3 H !a · i! i i i	y 753
(jr-iliný >li.·	/7 í .1 ' Ι'ί-9'ΐΙ'Ί tV ) i . i k I > í 1 I 1 ι	: a,...,,,,/· 1	• ' '7'
Teplota kái	í 203-204 °C: Γ -ČI n		...		!! .- .
115: 584 CM-·	11 ; -’· .
17 1 eiiii - i11 .á r;i í	analvza pro 9? a ί ly?	j , 1 ' 1 ' ; i	i · · ·
vypočteni, 1	8,99 2 9, 9,98 2 11,	7.08 2 5	!	,;i ''x ·*
Ulil r'Zř!H 1	. »-· J ’ O - J -· ” ' 1 7 Οχ · ,	7.3/ !!

Příklad 254 l’i í pvava .1., 1 r-d i mel.Iiy 11 4.11y I ο·d ι ·ι 11 ks j ί i ; iy Γ '! .9- Γ 1 6” , ď ( 25” , 36” ) 1 1 - Γ 2-liyd roxy-2 - ! 2 -1 iy Ί ra ixy - : - <x-s >

-(ladí 1 normě 1,1 iy 1 ) propy 1 ί am i nol -A - I > i iy 1 ! η 11 .y ! 1.oi ’ o , i ~ 1 - ( í eny 1 me ídiy 1 ) ρ i opy 1 I ka rl >. mond C o ;ooo i !: '>

C S .1 oi ičoi i i im 294 )

CH, ch₃ 0

Ph.

Ph / 0 F

A

CH? O

W k r » i x

CH H

I I O!

H OH

5i 9 >.a i'.aí í prepara L i vn ί Ι11Ί.!-' i ·> > ί ί < - prd·, i.On 2’2 váním ( rakro z pomaleji vymývám ·Ο> poki ra · zído 2) i.Íl.idin sloučeniny 294 (iediný i d asl.i · r.-i ioerd υι. ixvid Idkky.

ΤορΙοΙ,.ι l.dní 92-95 °C: Idb - -2ď‘ “ <d - o d/d , k, dd dkd diul)'·.

i , .1 z.j r. !Oo dd no <24 ! o 1 n o li f I I

L ! v · 1 ! , ;	ιόi -n !, r i ! Ί 11 :1.1 ‘ i i 1 1 1 i · i · ι 11 i	i ί .mni ýza ddddG % c:. d/d/o % r.d	pro dp-dki i 7,0 O 2 !! , (ι, í . i .2 ! 1 ,	!! J 9 1 ( 1 , 1 b 1 ' . ·”-	; - 1 , 9 O . k , 1 -.· ! < , 1 9 ‘1,	2d.O 1 : 1 i , 4 1 i	í'
i ‘ ř	íkkml 2'	j ' 1 1' ř i ρ η··,'.! 1	, 1 -d i ad ky				• 1 i
	i 15-I1J	..·· ·;··3 ( •nmx	36”>1 ΐ - kk		-2 -	! ' 2 d pa	ki
	avdi i ,XV i	ι : ι ι : 11 k) - 2 d -! - -1 - ( ί eny 1 mo·	d i modr/ ! - i Idiy 1 d o > ’ '	- >', .!	d-d - y 1 !	• a·· i i i, d

t-Bu

BOCNH

c.

I

I ,

218c (60 me.

j :, 1., ,k.l 'JI , 0 . 1 8 CIO ι 1 >

Rexkílk sloučeniny liydro.xv 1 .am i 11 liyd rocli 1 o r i d n (22,5 me. 0,5.24 mmol) a 3 kapek py abscil tiku íliě 18.411 se ι1 ι , .· !>.2 li při kopie!o

1111 s I. I ve vakllll 11 a ii I i · jev i I.ý Z.! .’/ l?i d i I! II V 1 , 0 III ] ni ís l.iios I. i . I4-akční sine:·; so zai l.ek, kkerý se proč i sl, í clu /ί,.',ι kec ra l i (11. min x 20 cm) s elucí l .'í!?.k'I;*- íí, í ,8-71,4 . 1,88.,1 8! v pradbud.n od 93:.1 ,8:0,21 ik.i 92 - 7,20,8 a pnskyl.n.· 4,4 me (výl.í:ži':k 64' :'7>

;> ) i míjej) j i íy 295 (bílá pevná 1 ,-d .k. i > i a k o i od u n-il ι. i i :;, , ι;, · i -, i ( ex i lnová ceňme í. r i o nes; Lanovena J .

Teplol.a kání 100-1.04 '4 j 4 .,80,11 k ; oj

-12,4 ^r> (o = 1,1, kála 55 ; .

115 (ΕΛΡ>)-’ 571 (kb-lb)

El omen l.á ru í analýza pro T; 1 i lanik-i l k, . 4 :: 7! I.

vyper l.i tíh. 6.8,49 % nalezeno 68,4 7 5

I 4 ! I , X j a li, >,>. ·.,

C, 8,02 5 ÍE 448/ 4

Příklad 296

I ’ I ί p i 'a v a 1 , 1 -d i ; h 8 j , v 4 kl ,·. Γ15-1' 1/4-,2.9-(25.de) ί 1 -i.

( me kl lezy i m i 11, 1) - 8,8. -d i mc I.iiy

I , · . I . a u ky,4 i m 2 - 8 v 4 ; ,,z y --4-4 I 4 -4 1 y 4 1 ό.z - 1 -, ,z, 1 b 111 ,y 1 1 .a 11 i . u 1 1 ·-· i ·· I .

- 1 - i' f eny I mol.uy 1 ) p 1 ·, y ·ν i , I l; .. I 1,0 J. a

o 11 | o 1' o i 1 ί ι a n .a i e. ( i c k ý m pi I. i 1.11 I η í sloučeniny 4' r > < ’! r p I , , I.. 1 k. u I ί 1 4.)44 1 ' '4

lía	x1 oučen i	nu 297a (420 mg, 0,72'
ny 1 ί i is í i	111 -ιιι ( 21 0	5 ing , 0,1.02 mm 1 i ) 1
(20 pl)	ana 1 n'1 i C	kým poxkupem · >1 v I1·
x]oučen	i ny 297 b	(315 mg, <9 2) · íoti·

ll I) :;ι · píka >1 í l.til'

(.4 , ‘.i ti I ) - i v ' ί' ή

1211 !2ι i vz.u i !' í > ?. '/ i·ki>

ι .· ) s 1 ιοί í-i?ii i 11;i 297c

1 i n h”i · ιι i i ia 2O7b (914 πΊ. 0. (1,0 ml) a zahřívá xe x 1 ' t ixei i i m n liiiiiel) analogickým pox bi 11 e-a tibo ' xiončeniny 2.97 c (200 na, vyknzi-k ku .

] ’) .··:» .· v y i 5'H ? ι ί ‘ > I ί

ClSOA: fHU, 0,7 7 , . , ] i ; . ' i *> z . í '< < i Vi a I i '

V.¹ i * ti! i?lo i · Z 1 ! 1 ‘ ’ * 1 ^{1 1} u ) z 1 oueen i na 2070

nr· thy I i I v I otliy I clil ΟιΤιίι.·ι:ι i úl. ( /’ 2. l:e ί , <¹ b i' 'A s s ι η < i 1 .> a ·: η i ·:: a ιί ί ι Ί ii 2.5 ! i . !\’i 'a ko) i í siím ts si·’· z. xe,! i i . i .1 ? ·. z ., v i i i, . ’ 11 z, , : a sycený Η; ;!!CI'l3-ίΙ?.Π Dl. 4 r<111 i . :k.á v; štva z· avviyi.· : a i . a 11:. i; i vysuší (ΜίΒΙ'Ι-ι ) a zahustí ve val-za; aa a........... zbytek, ti.eaý a |, bet i s!. ί i: 111 ί in a I .ď l rzi Γ i ι i la a i i i k a ),· ! 11 s e i a,: i I. I í 11 11 ¹ . i-ó ; bb - zldZ!:· a i Tisky t ne :·;ΙιιιιΓι,ιιίιιιι b'J7,i ¢305 ;ví, vyt, sa·!:

ž,) ι.,!:,, , ·,''·ι 11, v i I -ý 1, i 1 ý z! >y bek .

Tl.l 35 i Hz ) !<i - 0,53 (žd bi' : ú;!-I t b l: I ? - b/é a)

, , at ., i , , 111 257! 1 < z: 03 :,, i: 302 b, 1C bi Da/b ί 1 b-1 j ί ί i a i i e .a f. i 1 k ! á k s, bia u , a I., ,, i i 'a f i i na s i ! b b b> .a | ,('iS ky tne sl,,ai ' ' ' ....... bitka (

A 60

TL6C6 i l?l? ) Ri

0,47 (8tí (líh 611-4Π.· 6 1 e.~Kv.1i.ii) ( ') o ! ončen i nn 497 (

1' mzl.i	iI-iii sloučenin'/ 497c <8‘.i op	0,108 i ipu i 1 )
v i ·-11 i i ):-:.-111 ii	<0,8 ni!) so přiilá na	ovocný 1	íiail! .'í la - O/ 4 1.: 1
(8 00 ,i 1 ') a i	no 1 .11'/i cli 1 ογΓογο i a i. (8,118 i	Ί l'i 1 1 i , 8	,7 ll!) á 000:1 Ol '!
i;i f i ’ 1 lál 81' 11 i	• i | > i' i 1. i?p lei.'· ' i ; · l 1.111 ic 1 - i - 1	6 i , la	loí oi.-i.li'/!-
iili 1 iirí iH i!’ i á	1. (pii ni a 1 ý c i i ·' >: i' ·’ ' 11	a 1:.6 i ·’	ac. . 47 o 1 )
		a. a i a -ι i	8 4 i 11 . ;<i ·. i i :C ) l l
a mni-o in · o	1 ( · 5 1 | i 1 l 1.1 ·} ’ 1 1 ' . -1 [,11...-1.14.^1
:·;ι:ιΓ·:ΐ oc ΧΠ·'	,1 ί 6.1.6Ac a proinyn' i :a·;/m ; i	yu 16.041	! i a a' ι i 6.111·.'' 111
; ι ι ι ίί 111 i i: !·: á	vrstva se vysn'4 a 7..611-16	i ι · V i	lam na :,ηι ι · c ι 111
M 4 ll iČOI 1 ί 1111	697í. (86 op, V\4.44i-k '4 4	i. ·< 1/1 ) .· ·' i	a,lnu p,·'./! mi; 44·-
’I 1 .
Tl.6(4. i li?. ) !·;	, = 0,49 <9tí 611-6 111/411/4 6..--	48 )

i) o 1 i.míTii i na 497c

K ΙΊΊ	•.<!.i iku sloučen	iny 2971 (6'6	11' 1 . ! ) . 6l' ?7 1)1:.	i) V -a.oho!
Tlil·' (1 ml	) so při ilá n-	Pu.-iliP (76,6.	o.	2' 4) i·ir;ι ι 1	i’ . ,	l t ·; i k i;ii í
snes si? Λ	!i zahřívá na	4 5 ř'’L2 5m6::	? ι ‘ I	iusí.í ví	V . i /	i 1 i
a chromal	ogrřifiiie na s	i 1 i kagi i lu s	• I 1 I. í	Jiaěil O	, 5š<;	ií · , ’ i /
- 1 :ib 6 i?	·; vi ιι 1. 111 I^il.li 1	(0,25% az ('!.!	t .. .'· .1	.1 .-,1.-./1.))1	I. ι 1.	i ! ! ! 1
i lil 1 Clil 1 i 1 !	ιι 297g (44 mg	, 62 %) i.ilii	1' ι ! i · u	| .1 1/ I!..-))	1 a í.]:	1 .
Τι·· 1 > 1 r 11 1 i	iiiií 127-180 ri	Γ <-21 r, = - H	. (o	- n ;?	1412?! )	1 I
Γ.1 1111)1 :U l .á 1'	ιι í analýza pr	o 6-in 1 ly./! ly 11?	0,52!i	9 9-
vy i.h ní 1 .ι : 11U	6-4,4 6 Z C, 7	,85 ší II, o,4i	« % 8 ,
na J ηΖιίιι'ι	64,81 % 14 , 7	,49 % li, 9,5'	i ·/ H .
Příklad 2	9::
	Př í prava 1 , 1	-d i me I.hy 1 o i. Ir	’ 6:1 1.0	• 11 1,' y -a- 1	i i i y
1 1.5- í 1 6	” , 25”(25” , 2/(”	11 1 - Γ 2-11y, 1) i i	•:y -2--I	! 2 - hy.! ) i	·./ -- '	i í
—!ιy111 i .xy	- 1 , 1 - d i me I.hy I	? I.ln >:-:y Ika r'..- η	,y i 2 ni	i ii,9 - --1-9	, -uy !	.:9 v I I -
.111 i 1)1 1 | ·	1 - I. ! 4. - Γ 2 - < 2 - py r i 4 i n y i > -; ' n	Η·-	ii i o-O!	v i o,	1 1 i y 1 ’ -

kariiai ni'..,· '· ( s I . i a 1 sloučeni i ía 298. i

K roz l.nk 11 1,4 g (4,6 mi n > i ) ·! -. i; :· '· ' / ' v ! O ; 9 4 i . .

:-:.u:n ?a: přidá 10 nl 4 8 281 v nn .-·. m . ·. 4 2 o 2 2,2 ? ; i. i -;

i ιί ί. ι · ! I í S i · ι 11 'S ! - '1 - I Id S L ί'.Ι! i o . I í ) : i : i t' : · 4 .. : t 4 · - 11-8-. '.4-1' - ’ (v'

100 Ší) ·; ! ι n íčen i ny 298.1 zda, 1 > ·' a- p:·ιι·/.

; i ι 1111 ι: 11 i 11. i 29111 > .

- 4 62 t-BuMegSiO

Rnz l.nk ininn 1 1 s ' υη ?	lilií	1. mg Cl, 57 innmli ny l6ld a 1,4 2 m	S 1 1 <	i mn 11 8. 6b	i i ry 268.' i , mním li i “I'	d.d 1?	mg <. . v 1
suchého PMi·-	se	míchá 5 Hni při	l.e·	j 1 1 1 1 1 . č	m ís biu >s i.	i . l*l.	ml·.
učni ΓΓι/.Ι'ιιΙΙ	ctě	,11a si? zbytek vy	i (lil I	1 I 1 1'.	1.1 l/\e a pl-	i ziy j i	• 1 li
a snlankiiii-	ΓΠ	ejnvihý zbytek,	Z i::	k an ý	ín i v y eiisi	!! ! C i’	kib! I.
,i odstraněn	í 1 ·	ozponštedi a,	i >?b ·	č cYÍ	ry i ' i 6 i: s	' : ί ί ' I i b	1.1 biu
						z ,	' ( £·χ '
na s i 1 i ka* in	1 η	<. 102 EtliAc-hc. ··· i	J a	\ «1 6 ' 6	y i. 11. · b: 1J	'V < «	i I : n;, .
s 1 nucen i i íy	yij' ‘	b -jako biu'· ’	* ! i

) :: i ni i či? i i i na 298c

Ph t-BuMeoSiC· i N

H OH

	bi iyl.uk	bbO mg	( 1,26 mm iil	í :; b 1111 ' ‘ 11 c i y
hni, 1 -	ι ι 1.ě m í .·: 1	.lli iS 1. i	hyd rngi:n nic	(ba 1 ,	Ul ? i 1. t
1 02	lb]/b v	10 ml 11	ebll. I’o iiill i	i ! I.n ,·.	) . i · ! í ··' . 1
1 i t	si· ndsb	i ', 1111 · 11 i m	rnziJi hi?; f.i ? i	ι »i :< t ?	4. ·i -1. · ·
11 y 2	98 c jak.	1 bili	1 ieny -

k.d..i ! yz.d.< 'i n

I ! .1 I i Ί I | Ί I -I I I ' : ' ; 2 :') ; I i ' 11 č< ? J l i

11) . s 1 nucen i na 29: lil

Ph,

H HO

H OH H

- 7 68 Id,xl.nl' 104 IH'Í (0,45 ι,ιΐίΐηΙ) : Incmir/ 2''8c η ! (.5 ιιι<( (0.48 ι:ιΐ:ιη I ) ο I nui-on i ny 282,-ι ν 1 ιιΐ -,111-1:1-1111 Dul ηη 100 6. Ι’ο nds l,rn γιηιι ί rozpone Ι.ι ·.! I. ι :+ rydílnu cln-nnn l.ngraf i ί Π.ι sloupci 85 ci;i·61117.1c -DnClI i -'11616l! 1 (95 = 5 = 0,5) se xisk.i 66 2')Dil j.ikn prvně pcny.

T1..6 ( 5 i 6? ) Pi = 0,32 (CHCI -II06II-Dii.6 HS '10=10=1)

)lií-' Sl !	7 1	1 /0!
9 .1 -k p i	1 ‘1	i s 1. í
1 i Ic uiol	l 1 .	17 1 in
(86 4)		! i u lič

ί 1 · ‘ 1 V. i ) ·; i nncnn i nn 298O (6'

H HO

p, o-.!., 7; 110 nu (0,14 cio 6 ) ·;Ι,ιπο·ίΐ i 10 228n v , Pl -; S-., t 1 -'ΓΗ C (8:-: = 1) so 11 ί i1 7c h i·!-! :.-161-:.6 1 I 1 o l.m 08 I

S.r.inOu;- Cl .op. mci.o.l 1 n <;o :-6.06-6 u ,-, · no , l i i u. 1 s i t 1 u pi i 85 1:1:1-¹ ·' i 1 1 : η a - : : 1 - 1 -. i 1!

8 = 0,5) on získá ('»'/ co 66.ky. :.6,-1-.1 o

,.-f - 6 6:6' -i 1 ·. .--,1-:8 6110 60 co <56 4 i 6i 60! o !<O i I Í 1 6 i 11 I pra: .- k II -(1-11 1 1 1!1 1.0 ni 1 2' 1 - 1 26 ' '6 '· 1 o I 1¹ · · -- ^!

66,-- (6-((16¹ 6,8 1 ¹ ] mo-u 1.5 101 í .--malýza pro 60,-Hoc 6--0 8 c 06 ;/0 vy C‘o6 i. 109-1 <86! , 6 1, 8 6 , 7 , < 8 11 , ·..·- ·-··.· ' , . í 1 1 : i 1 i 1 1 u 1 -1) ) ’< 1 i !. i i. 1 1 * ·

- í 6 i 16 1 > -Di 1 ΊI - 1711-6 7'

5,6 6 i s i. i' 60(600., i 1 ni 61 -11 i i ly 6' '8 1 (.το 6 86 II, -li 11 ) .

•. 1 I - ( 1 iy, 1 roxyc.i · 6! ίο I ) - ! o h 0.6' ( 22” , 7:6 ) 1 66 8 - 1 ! · ’, :

f..

am i no I -2-! íy·! roxy-4- Γ 4 - f 2-m. · IJi. .:-:---,-8, -xy )Ι-·π'/Ι 1butyI I am i no I -2-liy-lroxy — I — C í eny 1 motliy 1 ) p pupy 1 I k. 11 bamovi · (s limom in.i 2491-) i ) ;;! i nič-an i na 299a

O, '0' i ’ i 11. i 2.2 f. ι I i í - 4 4

K roztoku 200 mg <0,74 -:-,.9) :;!· -·χ.·ιι8·-· -74,<1 ,44 mmol ) 2-metliOxyekx:xix . η n 4-9' ml sijxliF-ln , THE so pni I. < .· | - I . > <. 0 · m i-:1a·. -.· mmol) bF/W. V mí-Jiání so i - -k ι -.ι-' 41 i - pás x-,x. 14. x, ls 1.1 -, i h-n i

ΙΊ tzpi mšl.r-íl I a sx rycli 1 ni i xlm-omal.xgx.il ií nh· i-,vi I..:!-. :-.hyl.l:ii na g i 1 i kmgo111 < 258 F kl.lAx - 5 - - χ. χ i ) x. o , !·. i 2 4 mg '· ; · s · ¹ χ!χχχχn : . y 244a iakx l.í Ir: pevné 1.x.

11) s 1 onyxu i nm 299' -

F, l xtixi ·ιι i na 29 HC S-? ΙΊι-χχ.ι 11i 111 .·'4 . χ χ ι η Ί\) y-x postupem ·i! x χ s 1 mi ixxi i i i íy 294x na :80110-1111111 niny 2491 > < I > ί I a pevná ixl.kx:.

Tup I 11Ι..Ί I.; x 1 i 124-140 44 54 n

115= (ΙΙ - ID ' .45:-5¹

F 1 1 -mχ χ I .á 1 11 1’ an.-i I ýza pm 1 8 χ< I ix

II 14

-1 66

S 1 ιιιιίΤ ή i na 800a se na s 1 >i n '< ·ι ι i 11 n 3θη], |. i ·. avi · li kým pos l.u pěni iake v při kladu 2/12.

e ) s ] oi íčen i na 300c

I!

S I i iilí: i ·) I

') 1 I HICI ‘ll i lia OOOd

1 ι η i č i 11 i 11 a 3 0 0c se j: r ·i: l:. i i ¹ miiíi I τι¹! i τΊίνιιι pos i. 11 pec 'jako v pci c ! th i f τ· n i 11 y 5 0 0 d (6 1 a po v na 2 Top lot.a l.i-cií 113-125 T7; 22 (12)8): 2 + 1! = 646. .. .

2! eru;·ηί.2τΐ'ΐi í .analýza pni 2/:6608 v; y ] ί/ι : I. ι - a i i f .2 , f >'/’ -í 2 , I 2, ( .2 I! , i: a 1 i z ι · ι a i ť, 2, ¹10 -’.í 2 , 8,43 ·. i 2 úil 8

Příklad 80 1 r i .'·;-· r 1 . ď.s« ka rl njir/ l I a m i im, ;i ) s l in iř i - 11 i na 8 0 1 a

! mi; kli v 1 o	•',1.1 · 1 11
-Γ1 - i 1 1Ό	-1 1 C 1
--1-( ι · 11 v 1	! li! 1 y 1
nol l<. 111 .i '	! i y 1 í-
i si mu · i · Z'i	O; i ι,
6 8
I

i ny

NHCbz

II1 lid Ί I i ! I.l 28 O 1? 8 0 It.i S ί l : ι ι' I kým posl.npom i-iko v příkladu 808.

lj) a; 1 o i íě ι ί i i na 30 1Η

J ni i ř i -u i i i a 8 0 1 a s o

1 Iji ( i 1 k V’!'.!	pna 1 111 a	ami piko v p r ϊ k 1 . o r 1 > ' i'' · '· - 1 1 i -
77.31 i 7	! 1 Z 1 :	i lilií	•li ί :	I 1 v 8 0 1 1 i s pl 1 1 n S i i ' ! i : ! 8 i . i .	i , a -i a i. sa .i < S
.; Ί o 11 i':	ι · n i i ’		'.rr.č	Uvili I i ill i ; 11 ι Ί 11 :. i l i - ! ί i	•. η i 0 . m 0 8 r

1. 11 ρ i rým ι n ri. i ; t ί 0 i ; i (5:0,5.54.,5

8:0,8.91.,2) a I. r i i .ι 11 ·. ,ι · ί iye!i6-ii vymyv, ι iiolh a 8011. cí:i i some rn :

;·; horkým EI.?0 se získá l.il.nliií sl. mě. ·ιι i n

m g	, výl.ěž	ok	17 :	7) ve formo	bez.	1 .a ru,·	I v i ii : I.a	!.!.?/
1\ i	= 0,59	(rl	i '811	-N liz 811-81!? 8	:i?' i	0 : 1 : 8	‘ i ) ; i. i |' 1 , i	I.a
o8	'· bdi)	= -1-	'· ! i *» 1 / , < ·	9 o (r: = 0 ,	54 ,	8, -I lí í ’>
8 11	•in - ιi I.a r	n i	.1 JI··]	1ýza pro 5?	íí lis?	11.-il in .	0,58iÍ;.7l:
vyi	II II.1 1 .1 ·! 1 1 1	r,4	, 90	2 8, 7,62	% II ,	7,97	7 Ií ,
na	1 ezeuo	84	. 97	2 8, 7,55	% II,	7,90	2 N .
15'	íklad 3	07
			15'	fprava feny	1,7.	I :y i.-;	1.1 aa: zz,-	; : π
	1' 1.5-1 1	R~ ,		(259779) 1 1	-Γ 1 -	I I 1 5 -·	11(1,1 -. I i	í ?. i ? ·.
k.	a ι 1 ,ι my i	1 .nu	i i in	1 -2-hydroxy	- 4 - 1	i 11 y 1 b	11 ! .v 1 lamin	, , 1 -
	- ( [Ί z iy 1	nu·· 1.	hv 1	) propy 1 1 am i	ne‘l k	a i b, iii	y1 1 -2-byl	I Ί IX
		i via	> »y 1	i kar ba ni ové ,	i -a '	ar- i · 8	(:-:8 -1:0a a ;	i 1 1 , ·

Rv ι · ϊ i 1 ι 111 ι · 111 Om a I .og ι \·i [ i i . I i . u 7 ' ví ·. z: ι i ί ι i ·; .m. ; ι . i , | : aa i u.· v ! · i' ! k I · 1.11 i 50 1, a l.r i l.i i ra e i ι.·ι u ia 8 7 i vymývá . a-k- > i ;;. a r i .· ι · 11 s !ii irkým 1(1.:71 a horkým ΓΉ.ΠΛζ :a · :výl.í-xck 15 8) ;iako bezbarvá yw. 0i = 0,80 (ΙΙ,ΟΊΠ-NHa0II-8H?. 8 o ’ 0 ^: ' 7 7 [zip = -17,3 ·’ (r =·' 0,15, ! 1 o zlili! 01 a'i : : i a '. '0 2 (-18 ru f

85-18 9

17 ,	mi - n 0.Í rn í	ana 1ýz.a	pro 8;: n i !.y? Nz i 8 .
v o i	»ňi : !.i Ίϋ ι ί i1	, 4 4 7 8 ,	7,59 7 a 8,7	; 7
na	I ι·:·:ι ίιι i i',1	i , 54 2 8.	, 7 , ' 7 ΐ 1 1 , 7,1 y	: 0;

•rc<>inn-ť7?r5fiVS.^ítta^A.>/Kx.v.x-.-i,·

- 4 69 Příklad 309

Příprava 1 - ( 1 iy. I iTixyno hlty ] )eyk I < ,1 m ty I - ! , ! · I i m ·¹ .hy I , 3 : ,y I , ··. t, · ι ι, p_v.;, | i iiy í 1.5 - ( 1 R” . 26” ) 1 - I i m i n* >1 > i s 1' 2-hy. I π ,xy- 1 - ( ί π i y 1 metliy 1 )-3,1.-propaιι. I i y ! I H> i sl I kari .aiiipiv,· I (sloučenina '.iO.io)

a) slourenina 303a

Zv Ο¹

OCH ί i o líh · 11 i 11 a 3.0. í a so pih praví pinlii.• 25 (1949).

.7 . 71/./. Ο'Λ'ν//.

j,) I ο , i re ii i i i; i 303 h

CH

osir.'&h-3u

1 , mři ίι i na 303a se na slmiéshiii 31.)31.. pirv.·.!,· .n.iieye I u ix 1. u i'» du j x kn v j' i 1< 1 * 11111 i · ) X i Úl IX» XI i ΙΊ.Ί 303c

<

ύ

Sloučeniny 303b a 43 se na ·.; I oučen i nu 303c převedl μι i.Ivoiisl-upilovým postupem analogickým jako v případe koiivurzi.· sloučeniny t49c na sloučeninu 14'Jo (při kninleiizaci p-ni tro( eny I karbonátu sloučeniny 5033 so s I i.mči-n i mm 45 pi.m žit. DMI··).

d) sloučenina 303d

Sloučenina SOSD. se na t. i ! u ! a í uiodá pevná lál.ka) provodí? · á

akci v p	ř í i on i2'	konverze sloučen i	ί . Ό
op 1 o ka	táni 11	ί9-145 ‘'2.:. 1 c 1 n -7	-5
S (2Λ1.2	: i ič-H;	·’· · 372
1 eue: 11 ..á	rui' au.·	ι 1 ýza p ro 2a i ! im ,.	. ; ? · .·

'/počteno . 1 7 2 2. 3,15 2 11. ί.,οι t, i ι ι :ιη..·ι .-π i nu 21:

3,2. 211?. 13 0 .

II

NHBcc . κ suspenzi Hnil (0,092 9 602 suspenz,· v nluii) v Dozvěděl DME ( 1., 0 ml) e Ι'.ορ'Ι oko 0 ‘Ί.Ι se pe kapkaeli přela ριζΙ.ίΐΙ·. :.,Ioh~ ěi-niny 1.75e (0,200 g. 0,716 nm-b se niíeliá 1 D při í.epi.nl.ě i --2.tt· v I ČI 2 í 1 , 0 mil. 13 ιζ I .< '>!<

.i pak -i - i ), ' i i . 11 i j /.110-11 na ’Τ:. Γ’ι » kapkáeii se přidá 0,527’ mmol), ιι-ΙΐηηΗΓ (0,0'.

ί | 11 i < ; i · i ; · ' 7..4 i i C (1 , 5 1 i i ' í ; , .. '-4/7 < . / -'' (0,159 ni I 0,50 mmol) v RK!'·' (1.P mil- l3-.ikciii xim-x :a- miena 2.4 li při l.eplíikě m ísknesl· i - V«: vakuu se . .,1·.; I. r. m í k.-kavy ι-,,,Ιι a zliykek se rozdělí mezi 11? Cl a Í4i9e- 1'lrgan i ekr· .·.·-: ki a!·: ky s. · promy j ί 11:>' l, vysiisi ( Ha? 4. v · ·. ... ι: i · i· - · ^{1 1}- ·- · >^: ’·^{1 11 1 1} · ¹ . ¹ · ¹ rý se přečisl·.) na xilikn-ydr 4 on ml i ·.- hi mz ; η i m lexa || - EI.OAe il 9=1. do 1=9 i.a >á . · · i : i · í í ·. i i .i .·. i'·.·. o

904b (0,191 a, 59 2) jako 1 > ί i .ί p-ai.i 1.9.1:.1 .

5.1 i nit”ea i aa 9041:1.. .(0 , Ί ι.·0 · i.

íl V ImÍÍ·' Z <Z 1 i 9 11 Z t' 1Ί ί ΐ 1 úl 1 1 f : ¹ '

Zž i II . i111 f í,í'k.dvý [»ft. ! Γ i 4 . ί·ρ7·:

kaz»· Ί π Cl 00 ι ί 1 ) z úlin;í 4 7 7:149 (

-Ί / .(

Cli?6 1 ?Μι ·6! 1 - !i 11.-ι 611	66 :	1:0,1 ač. on : l 8 : ! nx. I ,	i inu y i v i i < 11 ’	í . i 1 ί i
<0.1.25 ·ϊ.	4 6 20 .	Tak	o l ákka o 85 ,0 · č i si. f	j j a-;·.· i i -a I.i v n	í UPí.r
na koloru?	618 <6	Jin	80 x 8 00 οι; n nim Č i I.	ί IΊ pí X 1 .1 1 1 · ! χ b	I i ·!!'.-1 · 1
i? ιί Ι.ιι Λ - 1!	od 5C9 5	0 do	75:25; Λ = Μ.-I i i! - I!; > 11 -'	1ΤΆ ‘10 : 1 (J : 0 ,	5 , 6 =
I!y 6-t1iO.Hl -	Τ5Λ 60:	1. o · 0	, 05 ) , načež o · ., ! P., i i :	'.i i i i .- : i. i -y o'i !: »	‘ ! V ι 11 i
Nallďh ,	krabu '1	e 5k	6Ae , zal 11 m I. í . i Oy t ι í i I	i χ: 11 a - z. ,' i nx	. 1 I ! - ! ! Z ί 1
za νζπi ku	I.i 1.111 η	í sloučeniny 804e (0,081 ·	i, 84 0') JO:	ι ι i ι I í i ‘
Ρ1? V 11 ( '· lák	ky .
Teplo!.π 1.	. ηιί 12?	-180	°C; l'eli> - -8,5 (,·	χ 0,::-5, Hnil	11).
Μ 5 <6Γ):	Gl-i-ll ) '	= 68	.1.;
Cl omen l.ár	η ί ana 1	ýza	pro 6? y ; χ-o. íla; O .«i,: :i' 1 i :	'í ;
vy] >nč kei 11 ί	68,62	Z 6,	'} O ' Ί 1 6, , . 2 -‘Z ).· Z , Z Z . ί , 6 .
na 1 ezeuo	64,24	Z C,	7,72 0 b, 7 0G 0 b-
Příklad 8	Ο'Ί
Γι' ί Γη'· ιν. ι	ί 1 Λ.'·'·', 20	( 20	, 5760 i -!!-! 8-1 í 8 - 1 I < Ί	, 1 -x : xx bby·· 1 , -	Oxxn
ka ι ! .ι ? iy !	1 . m i ι ιο 1	-2-b	y, i nexy -η f .;·.- ! ι χ a ι i .	n i nx 1 8-0x0	: xx - 1
- ( ί ι η ι y 1 η ι	1.1 iy 1 ) | η·	ni >y 1	1 -!T‘-| (d iuxbby l.oi ι η,, '1	xx-b, niv 1 : -8	• 8 · j ’ · ·. / 1
	-	1 ,-uíi	1 i nan i i li i ( ·: 0 ; n či n i 11. i :	h ! y' 19
a) χ	! ί 111χ1 η i	liči -O	0 Π .-1
	ptK		Ph í ? H
	BocNHX	OH	yyAy ':'y< Teoc CH H J ... 0	(CHO 2
!η ! Ί ι	: -1., Tm s	1 .no-	!?>i!íiy y; η i í < ; . y .y · τ.	, Z χ'X x:xx i :
1 ϊ 1 '! ; : ' i J .2 ι . ί !.!;' ί ί-;, ι ι ‘! ι; ι	.- Ol . 0 ny 6 ' i; 1 o	Π i ) r i í 1	o l.epjxbx n *G ·χ· nxn '( 0 .-05 0 o , ixO . O ; .x O!	,. ί ΙΟΙ Ι-..1Ϊ ·.·.. O	•8. x
(0 ι: y ι ni	0 , 'TO)	r ΐ n	i i ) . Οχ. un i; : . x '; χ ’ -1	ixxxX.J xbi.O.	X . : X
ίχ χ : ί.·;!.	llnO.I a	ιί ί i:	ba 2-1 b. k.O: χ yizbi	I í. ( f 1 17 1 ; > z	XV! .O

74 ,::72 mnul) a 13r> li (0,100 ne1.1 iy I ak r I >amy 11:111 or i dil (0,040 g

m I ,	0,7 1	íí If!	m 11 I	) a reakč	η í s	;mčs se m
S < *	vo, Iný	íí.-l	11218	$ ( 1.0 m 1	508	nasycené
211?	2 1 :>.	51 ’ < i	jen	č organ ic	kč	•x 1. ra k 1.y
lni ·:-	1. í ví ·	•3 : i	!< 1111	na olej,	k ni-	: rý se ι: 11
1 n	C 1 50	ml )	s	pos kupným	gr;	niií-:! krm
VZI1	i ku s	lim	čel i	i ny 305a	(.0,1	08 ' í, 28

írliá i la I 4 ί ι.· 11 24 li. 1’ridá Ilu η iz.l.iiki! ) a ex I. ra 1111 ie se sa · vysil: í (lla?5íln) a xa~ i i m. ι: .τι·! i a í i i i e u.i :: i i ; ka g < : hexany-13.2/3: 2T až .12-4 za yi: I ořme li! 1 Τ· ρΓ:ϋ’/h') sloučenina 3051?

I ’ číklad 20 2 ' ‘i’^- í prava 1 , 1. - d i i 1 13-ί 1 , 228(238¹ , 3/-8)1 -I :

an i 111 o ! -2-hyd roxy-4 - 14S i::; i. ι : i ·!;

! O Ί.:;·/ I

-- 11y d i'oxy - 1 - ( I e;iy i 11e Oky i

a) s Iončen i na 302a

MeO₂C. C2₃

OBn

- 475 -

i'	; 11 ;	penz i THE ρ ΓΟΐ,ΐ'/tclio !!.	,!l (	! , 0 Ί	(,(.42 4.	.-1 is pi 11: a v iili·--
j i ') o 1 .i	pl	i.il.ě 0 C se během '1.5 i	'lili	ρ ι , 1'.. i	pl·:.',i Ni	] , i i d. ι ι a i',·. 1 .cl·:
ne l.l ly i 1:		-'i lu (2 10 ml, 22.0 mmi	, 1 )	v 10	ni sin	3,4)11 T3E. !2-
akau í si	:!í	nechá ohřát-na 20	' Ί.1	a 30	η i 11	• m í,: 3a . ťi iz ti 4:
se· i h; 11 ! .	u S i	ua 0 .a pn i dá O: i ί	•i i:<y	1 3 n na	i d ( 2 ,	07 ni. 2’i mm1 1 1
v 3 m 1 ;	'Z l 11?	3r-lio TÍH? a pak Dua NI.	( 0,0	02 · i,	0,25	mni i 1 ) . Ee. i kěn í
směs	} 11 ’	ciiá ohřát na l.op 1 οΙ,ιι i	π ísl.	i n 1. i	a 24	3 u i c3. i . ! '. N: s
snes ro:	zdě	1 í mezi. II? U a EEIJAe a	sp, 1	i( ·lld·	i ,!'< íau i	,4 .ί.? c:-·: tra !·: l.y s
ρ ι ί tmy .i i	liz	íl a solanknii a vysus í	nad	Na? 5	1 I.-I . T<	'· k. i v ý i11 i:' ! o 1
ruIs 1. i ; i i i	í v	,: vakuu a vzn i km· e 1 ·	i , k	i., · 1 V	pl?	c i s l.i ; i a sil:-
kapelu :	s p	enz i. I. írn gradientu nez.	:· i · · : i	2 1 02	El,:	/!:,au a pe-
sky tne ιι 1 v i ·	s 1 c	učen i nu 506a (2.46 g.	* * /	2) ja	k o i i i	ý lada: vy
3)	s 1	, :i;ijmi i na 506,3

η ι ·!! i ! | .· I 5()6.1 Sl II. ι ·: I I ΙΙΙ'Ί '.I i HU ι ·η -j al-.o v př í kladu ! I a (. ι ί ι i! .2 n í s 1.1 IOS ti).

I i měeii i na 306c

CHO

A

O3n i ! i i 11 a : :0 61-, s, · i ' a i os 1111 an jala ny '30éc.

,1) 1nuceni na 3064

77

MS ¢141 > = (ΙΙ-'-ΙΙ) ^: f · 1 :

ΕIononkární analýza pro I 2 i -111 g i ) 1:: l- 0,94 11?.^{1 1} vyponi.eiio í>2,44 % l·.·, 8,40 % II, í.,O... ·„ ι, , na I οχοιίο 02 , í >9 % l_ , 3,1. / -o II, 0,1/ -s l< Erik lad 80 7 l 15- l 1 í-5“ , ka t ί >i my I 1

- < I ony I o iί

Příprava f on y 1 mo I · 11 v 1 >z; I r 11 kysni iny 25^(25^ ,82^)1 1 - I 1 - I I 14-1 I 4-] I <1 , 1 I i o, d.liy I i · l.lioxy ) i nol -2-liyi! ri i:-:y-4 - í < : y I 1 m i y II an i no I -2-liyd n my - 1. !iy 1 ) propyl 1 arninol kaz ony 1 I -4-8 í <1 , I -d i m .-kliy I okny ! ) s i lyl I oxy] -2,2-d i no kky lumpy ! I ka kk. · nové , i :·; mor Λ ( s 1 o 11 č o 11 i n a 4 0 71 ) ,O ·: I i 11: í;r · 11 i n a 4 07a

O

Ρ i ί ιζ Ii!< 11 ,1 i hydro-4,4-d i u.d.liy I -42 4-1 -arami i < um Z... , o, .,70 m:u, I) v 3! lAo <20 π I > so při ad 1-9 i.-V <1,0 o. 0.0I mil) a mi k 1 !> 110'' . 110 I (0,70 g , 0,01 nu! .’ · I ' > ί .2 k ' ' > ' π ·. i!; o n i sm::, rozděl ι o i u-'. i !. klJAo a II?4 J a v, h 111 .; v , :,,. v. ι s, ,, m ,¹ ·

5.1 po i i ··; 11 111 ί ,. n i i o 1·'. iú extrakty so vym: i 30/..10) a ο,,η.ιι , <· > · vakuu, ιζ:;ζ :',i.’.zí:;ká s 1 ni 18o:, i : ia ..o. a z , 5. ··. vy ’ o, .o.·. .>

j a k 11 k>ox! i.u i'v. > pi:' /11i lak k a .

!·, '> ; 1 ; u O, m i nu 407 I.i

478

Roztok :	s1 o 11 čo niny 3 0 7a	(710 mg, 4,	Jíl	mmo 1	) v I? 1.1	lil (3 ml)
se i>c i dá k s	usponzi .180 mg	r:<z . »'O	p.i/t: v i:i	.lili	( Ί 0	ιι 1 i -i 2	41 ΙΪ6!
(4 ni i ) a srno	s se míchá v a'.	.!»»(jS	( i · i'o i ly .	i ':.)	4 !i	so noak	čil i smě::
pnět í i tni je	pne;; vrstvil	ru t π	a í i í ki·.'	. I	; '	Iparí vi	• vakuu.
čímž se zisk	á sloučenina 80	7 ΙΊ	<6:84 s-o	u: r	a v?	v ý i .i' :· .! ·I:	: · i. 0 0
ve ( ořme	ιι 1 e j ov i la'·.: o . /	l.ki;	. ’ ι i :; i ::. * /		, · .	: pa ι’? · u í	; i? 614

η ) sloučenina 807c

O

K noz.koku .sloučeniny 307b (·'·' 0,::2

vodném 02	kil? Nallt.Os	( 1 0 m I	l ) f i 1 .ι Ί » i ι i ί .ι · *.' Ή i : j 11' i < 1.7 I.l·:-'.-
( ϋ,ΊΟ η i ,	3,26 mm o .1	) . 1’T.l 1	‘i min	• noak	i ' i 1 Ϊ :	Ί: 1 ú	, ( 1 . --7	1» ; 1 ·
] i na I ).·i' ! n	d. O mís tn ra	si. i a i	1 n i, l.í se	,46η		i ' ;	.«-i:'	r (J : 1
0,64 srno ! 1	' . io? 1 k	es 4 k	ve nu.tki	?uí ss	6s p,	• . <	; : l.nu a
; Όι! í 1 ::n	vnosy je i!;>	l'l a lie:·	siny. !’e	vuv ;-8.	; o k	: ; 1 *	ti i s ΐ. í	rvu
n i: i OS a 1 .θ' 11	Ol i í ( s i 1	i k::se :	4 ·,·: 1	1 ! i i	0 US !		C 7 ’	. ._ 1 * *
na sloni?,'·!	linu 807 c	(467 ίο	1, vs7v	rk 8	-Upiji	i 6	i 7: !	·,]';- I

! in i -vo!: ! >r··./ ne n i á tkli .

ii) s 1 ΐΊϋΟ'Ίΐ i na 4'07> 1

O

idú mg, 1 , 90 mmol ) v Ti:'·' ( I ! i :í) υ* i . 1 , 9 1 mmol). I'o 1 , 4'i ! i :.i e: :n ι k11 1 i khuP- sol : <229 ý vyl.ěžek < 100 2) laku oloiovikě povm

Κ mzkoku sloučeniny 207e < ml) se přiilá vodný rozknk i. i 911 < se ve vakuu odpaří l.ěkavý ped i 1 mg, surový

i.d.;·:¹/ ei

Casiu-m ι.ΐι.Ιρ,ιίτ.ΊΊΐ se suidiys ur ,i -::::-2(5-: 5-21-2 Eurov-.·’ zmykek ¹ ;P e ' 7 S ; ) .1 -Se 9::> 2 :! (á 1,90 mmol) se rozpuski v 7,7 smol) přidá se keře . I m ky I d i : :e l.; i v ί s i i yl e ’: i >·ν i 9 9.2? me,

7,12 sm.9). Eměs se míchá 22 h, přidá se 11.-911 <9! ml) a smi-:;

,97,7, pi h _;t pak uehovává pi' i -8é ”1.'. Po ohraki se oepai i l.ěkovv pedl! ve vakuu a o 1 i i i :V i I .v :'.P','i.e5 Si · lOZPolí :.:e,-.i Epo ii -né semen ι ,-Ρ-Ι ·,,) 5's>E!i.; a za! U isl. i ve VapHU II.: I z, ; i ( : 111 i - h i i ko' 11'a ! 1 > Os ι ί Ή<· ' me , i i ;,u,. ι., p i ·, (p, 7' o pak 2P'2 1-9.1 i, e s 'ilsaki-a i í. s'9e ze oku 1 i mě:-η i ny 207 9 (49υ mg, p> 2 -supíma ----.9.:-.-.1-:: se f 1,.-,--9- : i 1 i i r iv i I .é pevně !ákl:y po o ae.em-a lepp.eeu;

m .

, - ) s i o: ie e 11 i 11 a 2 071 .OH

O

v. 4: :(ι lí] Π í I 1 ) .1 o

K rozkiku sloučeniny 307,1 (8/5 mg.

n i ny 54	( 4 .10 m g	, 0,525 mmo1)	v DME O	I>!	í ) II	Í π i 1 1 i	il.í-
pod arnouom při	lá ÍIIÍIDT (150 ni	o, i,-ii	!'1!'!	1 1 ) ,	KB!: i	( I 7
0,387 mm	, 1 ) a p	ak H-inoLhy J ru ti	! o 1 ί 11 í 0	, 1	u l ,	0 , j 1	lilii! 1
so ponor	:á p ř i j	í!, na kop loku	m ís í.:n i.s 1.	i	i r< í	' · 99 9 i	• 20
.akční srn	;9 so r	ozdolí mezi El	i.! i: a 11 a	* Ž V	• I? í iý	Κ'.ιϋί;	a
organ i ok	' oxl. ra	kl.y so preiiiy i í	s ι ι 1,1111: i	i I >	\ } \/ ; .;·	99 í 19	id r-i
a odpaří	v o v a k	nu z. a vzniku i	loje. 2!	y í	. I / . ;	ί I 91't	č i sl
ohroma t.ogrn ( i í	(s i 1 i kage1 5 x	10 o:i)	9	9 1 119	i · 7 19 U	11 o π
ΜοΙ.ΊΠ-ΝΠ.ιΟΙΙ-ΐ :iI?C	1? (2.:0,2:57,1	3 : 0 2 1 '·	' ’ e >	V	. ! , 9 : 0	, 85 :
4:0,4:55	, 6 . 4 , 5	:0,45:55,05, .	: 0,5 : 2-1 ,		1 ‘ ·. i	< : - 0
I; i I . π 1 n í	s1oučen	inu 807ο (2 )	z 1 ί , -1 ’ ' i	')	9-.9)	t 2 - ί ,
(jod i ný	i Si.'il!H':I·)	. R i ( 5 i Cl;.» ) =	0,35 92	Hlí		ui	>2 1 ?
1.0 : 1 : )	; i z. o 1 11	io so rovuíéž	1 i il líá - ι ι ι i	: i	Ιι . ΐ' .Λ-Ί
Dřík lad	:;08
	1 ’ i .·	íprava feny lei	Jiy ! i z z.	99	’ i 9':
i: 15-1	1 R , Ř.R*	C25 ,8/9)1 ! - 1 i	-1 1 12-:--1 1	í 1	, i - ; í	! EU u.í!	1 Z i
ka rhony	1 lamino	1 -2 -1 iy d i a ixy -4 -	í zny 9-9	y l	J ;ΐ!Ί !	i u i! -9 :	-:,-/,1
- ( íony	1 mol.liy 1	)propy1j am i ;a e	. i 1 '! i: č iί	1 __	9 É i	9 I 1 93 19
- lil I.?	l.liy 1 [ ti	I ,y 1 1 ka ιΊ οπον i '·,	i : u >9i :'	!\		1 !1 · 1.·; : ’	! a 2

OH

Η ,, 0 H

BocNH,

s I Č1.1 1 !< : ; I i i i! o1 ? 11 l 11 y :-:07o ( Λι: i: M -i! i·'- !!; 0 (5 ml, : ·: ! : 1 ?

-481 )!1 ís i.iii 1S I. i a ve vakuu se odrkr.·.::: tekavý | >ι ι· 1 i I . ί I I i .· i, >v i i y Lek se iiilpai-í současně jednen ·; Íieiil.anem a dvakrát se se

111 r> l.an /2!!?. 2	1a. a zbude oli	si ovity i ί	xvuý zHyl.xX. l<xi .·;«.· ',ίί'χη·;!..:
rycí tlen clrri	/ina temrat i í (:	šili kane I	, 2,1 i 1 8 cm ) s o 1 i x.- í
HeOII-li! la tlil ~l	Jíly 2.1? (6:0,6	:93,4 a r.	ak 7 : 0,7:'J2,3) z,t v:-:h i ka »	f. i -
l.u lni s ! i.mci	ruiny 308 (93	ιη η , 7 0 2:	) i.tlíii bezbarvé pevné la(	J-;y .
Pr (5 i 9?) =	0,29 (Metll!-MII.!ti!l-6ll;-.2	1 a 1 ϋ : 1 : !.n ; 1 .e | ' 1 e 1 .a tání

68-70 2: I (ř.ln = -19,8 Cc ~ 0,19, Meí.ilD . (ΡΛΡΧ 707 (11 + 11).

2 1 er.iea kára 1	a 11 a	1 ýza	pro 2+	n lína Mn 8:	> . 0,4 6 Ha
vy ] )i .ιι: Leno 6'	i , 5 1	2 2,	7,74	2 II, 7 2	í3 2 M,
nalezeno 6'..	i , 45	2 2.	, 7,62 2 i ί , 7 2	r.j 2 !'.

Pří k1ad

		i' ř í prava f ei iy J ee tl	iy ! es i .i .· i Ί i	kyz ·	ί i a y
1'	1.2- 1 1	/<” . 22” (22” , 3'X) 1 l-N-	1113-(((1,	1 -8 :	e, -i.iiy ί et	ir ra/ i1
: i X	I? ,ry !	1 ae i mil ~2~d iy dřezy-4 - ! i	ny ! Ϊ.ii l.y 1 I .	. i e i r	. 2 4294	: ? re z -
- <	1 i 11v '	o o l .1 iy 1 j p ropy 1 1 ae i i :e 1 k.	a i 1 ii my 1 1	- k hv	ι ! i? izy e 2	1 ( , . 1
	-ee!	.hy I prepy 1 1 karbanové,	i si isí -r 8 (4	1: ! e i i	ženiny 3	y',3 ,)

a ) s 1 i mřen i na 309a

!,’··,· r i i ! ι ι; ι z 11 rrin a Ι,Ο.ηρ.η ( i l i ·i *. 11; i': i i i : ; ! i 11 · r > 11 i 11 a 30'Ja. ι1 i as I .< · r -i ·:: i · : > > < a ,43 (Hi 213-11 ϋ! -I 4 !.< I t

- 4 82 b> sloučenina 309b

S ! οι ieo.n i na 809a se ua ... r: pevná lál.k.i) převede anal.ee ·’·:·/:·; 20;;.

Rl (bili?.) = 0.85 (líeíj!! - 1Ί i I-ί i H i - ¹ 4 i,·

72.-76 “Ld Γ <2! n = -9,72 ° Ce = 0, H5 (Ι·Ά8)^: 707 ¢14-1-112’,09!

V . ,í . j a i η i v ,.. ! I·: I ad u

I 0 - :l ^: 89 ) Ι.ι ·ρ i oi.a Lán i Λι2 ni;>.

2 lemon l.á rn í	.· i n a	1 ýza	pro L9e)
v y pi ιό l.o i io O’.	1,4 9	% r;,	7,74 %
i ia 1 i ;zí.'I o/ι í	i , 90	% 2 ,	7,64 2

ř ί I: I ad 8 1 0 ’ ř ί ρ i -a v. i j-Ι.ι (.i 'a hydro í. uran I 1.5- C 1.6” , 2.9” ) l - Γ i m i neb i

- i. i -o] 'and i y I. Ί 1 b i s I:

II

I. hy ! i : I,' iy ! ι ί.ι.ΊΊ! k v se ! i 1 - C i. ι -ny ! mohhy i > ~3 , 1 -Hyen my 0,11 IV I ' ' S 1 Oiiee η 1 Η. i 2 10)

488 -

3	-11 y <! r 11 >: y	1.1 l.raliyil	rol u ran 0-	111 ‘1:!)á ia ar |i o	/a I. :
11011 4 8	: l.rísknp	novým po	s k 111 n ί:ι anal	ng i 1: kýn i· 11:1.	i v |
VI Ί.'ΖΙ.:	S í 0111.; 1 : 11 j	ny 1.4 9 e	ua s 111111:01 i	1111 8.10 ( p r i	la nu
p-!l i Ol	a a! i?i íy 1 ka	r I ioná í.n	sr: S 8a 11 re 11 i	lil lil 4 4 | Ί 41 i;< 1	t 1. 1)!·

ι.ιI lib.'11 > a ι · ι : ι; ι. i

:.:ι: i

z.a vz.n

í. i 0 1 1 1 1 1 í s Τι ·|' 1 oka 0.	1 01 ii;rni i ny 310 (li í 1..'1 1	'.í-viia 8a í = -l I	• r' i I ? . ( I · = 0,2	, 8'il
ání 200-203 °C;	1 «1 η
8 1 1'lllt.:] 1 k.l 1 Ί	i 1' analýza pro	k?	ι η 11-1 a	: Ua I 8' . 0 , i	IP! !>· I ! :
vy po i: 1.1 · 111 ·.	(.3,84 % I?, 8,	.1.3	2 II,	. 7,44 2	M ,
1 ia 1 o zem 1	68,89 2 C, 7,	70	2 11 ,	7,42 2	!·'

')

I' r í 1·: 1 .ή I 3 1 1 !' i'· ί p i‘íiva ( 2-c 11 i noxa 1 i ny 1 ? ur i.! ty 8 - s I a · i a i ky so.! i ny í.6-1 1 YY ί i bZ . 8ΛΥ) .1 1 -Γ2.2-.1 ím/Ohy l-l -| | 1 '4.-1 I ( 1 , 1 -.1 imO.ky !

a ni i iir.»'! - 2 - 11 y,! ι ί >:·: y-4 ~ I i : i íy I ! i i iky I i a i:i ι i 11 > | - 2 -i y ι! i a i:-: y 1 - ( f eny I ne ! .1 íy 1 ) p m ”gy I 8.m i, sh ika r| .< a ι ry ! 1 i na >; .v !

a i.i.iane.vi a ) -: ! ι i η i: ι a i i 11 a 3 1.1 a

i s82: 2 - 11 y 11 roxy rio 1.1 ry 1 s!: ι i:

208:4-8 8816)) (160,2 mí,

Οι : ι. a 6 ‘Ύ a ρ r j 3 a s i · : -y : i η i ·;',· 1 cli 1 iir k círn i a 8 (44 i4 · i ¹ : i i4 a ,4, ;; ; i ; i f i o ^- 4 :. p. n i a a i :4:.1 pres nor. Koakriii srn·· •: ι i 3 :11 8: 111 . Pia vy s i išoi i : n.a 4 0. i a ι'ιιζ se získá surový prmnikO ··.·«

Os i a4441

111 · o 1 ;i; 1 !.(»<? 1.1 i i

- 4 44 C.il) s elucí EI.L'lAc/h«?xan ( 11 ) a i n.isky l.ne 404 mg <94 8) sloučeniny 4 1.1a jako bezbarvé pevné lal.ky.

b) sloučenina 411.1?

L- l.e	irc . lenci n <112 : ·' , 4,45 mmol? ·,ό ; ; i :s i -	i v 0,44
1 !·{ Halili a	i i«í' i Li.	•p ] ntě m	in '- i /·	-8 4 8 i	1 9 s	; ouč	1 · 11 i z
411a <2.7 4	mg, 0 ,	45 mmol) v	1 ,5 m 1 i	1 i i e:. 111: ι a	Pal: E	l.y N	<91 ni
1 , 54 mino 1	). Reak	:čn.í směs se	: m ί ι: 11 á [	mi··; ; H ιο ,	z Γί.·· 1 í	58	KlIFl lu
ex 1, i mini i i	El.ll/ie.	Fjo jeiió El	.11/5' exl.i	·. 119 .y si · p	1 Ί íiliV Ϊ	i 11?	II a s
In líknu a	l'( )Z| >1/11 )S	il.čiila so ,x	i o-.:f , 6	m z : i z i ·:	4.1 : a !	l a ivý	pro, i
v o ί i irmí·			ι ’ 1 i - ,
svě!, 1 o	zlu l.e p( - v: i v	' ! .-1.0,.	4l 1 1 ’! -Z V ! ' · :	9x4.,	1 r , i .·	I s eg
i. í na s 1 i	11 ! J.H · i S i	1 iky s o 1 ne	z 4-2 8	4, : 99 9:· : '	iz z ;	k	I s o
.194 mg <7	4 8) s i	oučeni uy 4 i	11, i a ! -., ,	I,, xiiaiO ·	[ Ί - v i;, ·	I á !.	!-:y .

I ! . 1 II

- 8::5

ing, 0,6 mi.ui! ) a směs se míchá	8 h pra	8 6 a	pak se pasa ! u
nechá ohřál., na teplotu misi.ne	S L i a l.i i	cl l. i se p	re:; nač. 15 -ala'
směs se zředí ELí.lfte a promy ie	55 68!5i)	g, 8.1616 1	; , ily II a s.i dan
kon. Pozpouš Led ! a se odpaří a	sn π iv ý	zbyl.i-1: s	i .· p řr-ií i s L í na
sloupci si l i ky s elucí 8-5¾ 1!	6 11148 6- 1 :	i ? 8 , 1	6 1811-441 a p,
skytne 196 mg (88. 5) til.nl ní	; 1 riiii'-'eii i	ny 81.1 o	! a 1<I ι | nýz 1 rv i '
pevné 1 á l.ky .
Teplota Láni .178-188 '6J: [<dn	= - : 8 p i	' ’ < i - =	5 , P.5 , Mail!: ') .
MS (14464 (11+11= 788'·
PlemenLární analýza pro L.'--i i !!s,	iLPS.R	-PPL: ! i :
vypočteno 65,58 5 C, 7,37 5' li	, 4 4. 5	6 ,
nalezeno 65,62 tí C, 7,81 % 8	, : i . 1 5	8 rí .
Příklad 81P
1 ’ i' ί p : va 1 , 1 - d i nel.P	8 854'	.L.S-S 6s	a 8 i na
1 15-1 1 R , P.6( PR , 8R 4l48s-	1 · I 1	1 : p: - d s	i 54,4 4'4-4
-hy 111 ί t:~:y — 1 -- r cs t a J11 ] 1. v 1 lamineí-P·	sl: vy	: s vy i i	8.7 1 8 V aa a -a V
~ li\'d i - ( 6 e 11 /1 m. .· L i i y i ?	a-, isy 1 ! L	I 1 1 l. i!·!! i-.-l ·	, ISaia-y 8
(s! onlL··	1 · ! , · , ‘ ; i ‘ ’	! \
. : ) s 1 i ii! ι' ι Ή i na 8 1 2; i
H6C a	\_a0H

51řinčen i na 81 Pa se připraví 21.67-8 178 ClPPú).

li 1 s 1 ra i ideu i na 8 1 Pb

HO-,C.

OSiMe₂t-3u

ΤτΓΣλ:.·. . Λ-·7

5.11 iěr· 11 i na 312a se na s 1 nuu ·ιι i nu 2 1 21 ί i Γί · v . ·. 11 ana i i o; i ekým i os tupeni jako v příkladu 2911,.

r)

ius I. i a ρ ι ί i io,: m o · 11.1 . 1Γ .1 zbytek se rozděl í

Ke směsi sloučeniny '2b OTO su /,2! e:e> a hydra ku IlijíTC (1-1'j mp, 1,1. mmol) z kiokin <l a :>!!!’ 6 ;, i .) , ·. l.u.

lol.e l.i '‘2 se přidá hydroeli ! er i d tbi.k. ( l 9k mp, 1,0 mmol). drně.·, se nechá uhřál, na Lep 1 o l.u místi zahustí k odstranění většiny 1)1 I·.’ I..1.W i: a na:·:, voil. NallllCl? . Spd' my jí llaó a solankou, vysuší <8. surový zbytek, který se j ’ό:ϊ:8 si ! i kaeulu r. elucí EtCAc-hexan běžek 91 ť) sloučeniny 3! 2c laku bio· pevne l.jl.ky.

i li ι ί i i . , i u. i ! -1 : ; ·. i í i í : i.

>1 iS k v ! . ! I O ’ 2-1 !.! I (. V V ( ί :<j -20 ') a il) sloučenina 31.2d

S]!ič:; 'sloučeniny 5d (3í'.li mp, u,2·: ume i ,i o > 1 2i: < 269 mip 0,69 mmol) v 1,2 ml s m ·:: . ·;: < i lil i·' na 7 5 -:: O ''12 Směs se ochladí na t. ; í: .i.!i med m odstranění většiny blil·'. Zbyl.

I 'Z! 'US I. 1 V ι ί ty i.ei-

se 111:01:17 i 1..· 11 as. v od .	Halll.JlIa ,	Ha 11 a :	so 1 auki si a	sudí nad
Na?4l.ti . Rexl.ok se xa	hustí, c	frif-: si?	x íska	60 4	1:1 Ί ρι 1 1 1 11	.úlu)	i.ál
ky , kkerá se r/fi/.pus 1,	f ve 3 1:1	1 TNI·· a	• » !:! I	l!a 1)	. 1 proti	* 1	41 !'] 1
IIOAc . 1.3 rý roztok se	míchá p	i?i ·_; 111 u.?	11>'· i 1	.opiu	l..i · i i 1 .·; !. u	es 1.	i.
Reakční směs se x.ahu	stí .1 Sil	řevy pn	1.1. lu 1: i.	Sl? i .'	i : .3 . 1, 1 3 1 1	ί . 11 1; 1	te-
, 1 ra fí i ί 11 a s i 1 i kage 1 11	e 1 11 c í	Ί r,' 111 i o 1	ul.eni 1	31/41;	- —! 1 ( ·!) 1! - v	1 i. i .
NNal.líl (43 : 1 .3:0,2 až	42:7,2:	0,3) a !	pusky l.	-lit.; pí	111 oč i sté	1 í i	as i.e
reoiuer1/ (na ) sloučí	eniuy 31	4d a 3 Γ.	!. ťyc	31 1 o i	I ν·/ίΠ'/ν,Ί	1 1 \ >	(ΐ i ; 1 -
storcomer se pročísl.	í propal’	a !. i v 11 i	I3.IJ na	1 s 1 i	i kape 1 11	1 .*	! 11 c í

Cli? 13 1 a. -Ml ΊΊ1Ι - vod . NlhiOir (40:	4 : / :	. 1 x 1 .·, I'.-1 se	4 7 i.nf 7,,41.)	•; ·: i * ΐr. 1 -3
2) titulní sloučeniny 3l.2d	(k í !.	1 pevná !á13	-aa ) .
TL.U Ri (434 ) = 0,14 <131123.	- -.43	31-v.n!. ΗΗ.,ι	13 a: : 4 2 2	l.epi a.
tání 153-162 23 (měknutí	11 ř i	140-147 1;);	Udí; = -U,	·, 7 (
= 1 , 44! , ! .3 I ϊ lili ) .
114 (1313): 436 (33:4 )

I'. 1 Ι'ΊΙΙΙ '1 I I ..Ί I'! I 1 I I 1 .Ί I '/ X ί 1 Ι'Ι'ίΊ vy ροί;1 .ι ·ι ιι , 67,46 % Ε , 5,75 ιι.ι I ι ·χι ίιι ι 67,4 4 % IJ , 5,64

11· , ι ί.' : I !ι. . Ο , θ'. iII I :

' ί , 7,3.2 Ν , .· Π , 7 4 2 Ν.

i' r ί i¹1 '· ι ν, ι 1 , 1 - ι I i χ ι Ί . I íy ' ι ! .1 íy I ι ·:; I .ι · ι ί ι i: y: a · ! ίιι y

Γ 143 ί 1 '2 . 4:.2(4/2.32)1 I - I 3 - ! I 3 - I I 3-< I , 1 - d ι a. 3.1 :y 1 , · IJ ,y ! ) ---¹.

I iy < I rcxy — 1 -1 ιχ ι ι! 111 I .y 1 1 z11:ι i no 1 - 4 - 11 y. i ι i ,x y -4 --1 i :: i y í 4 η I. y i I . ι η ι : 11 ι I - 4

-hyd ΙΌΧ4 - 1. - < í eny I m v IJ íy ί ) ρ i on·,· I lha13 ,>.· 11:1 ev 4 , j 4;: u i 1 · 1' 3 ( s 1 a 11 čen i 11. s 4 1;; )

V

1 oněmi i na 313 (bílá pevná l.il.ka.) si · ι > i · i ι · ι νιν í i: iI: 11 pnma] o j i vymývaný isomer prádle pří!: I.nhi 2 1 .

TL6 kr (Siďy) = 0,13 (Cll?.r: I?-Ile! Ill-vi 1,1 . IJ15 90 : 9 - 1 ) ; l.ep I ol,a haní 140-143 '-'C; ['«])) = -3,62 <. c = 1,40, 911:3.Hli.

115 (Ι'Λ!:): 5ϋ6 (11 + 165

El emeuhání í analýza pro Cinllia IT3 !<-. . 0,5211:9 ·^:

vy i O,; Lom	i 66,61. %	C, 8,81. %	II,	7 , 0 < >	% II,
nalezeno	66,53 %	C, 8,87	li ,	7 , 1 4	N.
Třib lad :	114
I 'ř í | > rava	1 , 1 -d i me I,	hýle I.hy -	- z	. a .	- ;·-9·;	i -/9 r, 9 u řezy	9 -ski a
k y:; e I i n y	I15-(15”,	25”) I - í i m	i nol	. i s i 3-	-lípli',	z-zy - 1 - ( ί eny 1 mi 4	.hy 1 )-
-3 ,	, 1 -- p iTipaml	i y 11 1 1, i s 1 1	kari	1,- 1 li! · 1V !	• 1 < :; 1	ιι 111 ' ι .‘li i i ía 2 1 4 i '	>
a ? :	; 1 , nice ιι i ua	814a
		r	0
E i	ispmizi py	r i d i ri i i ii i, 'i	lim	cli Í o:	:. . i i	, 0 ,15 o,/ :
.-1 k L i va i í,: I	! m, ι 1 , ·Ι<li 1 á	r 11 í c ί i sil.	4	( 4 0	a . | n	-.í se!; ? v o 1100 r	ι I

suchého I: I ';.> 111 ;:> , chlazené ua 0 ' '1 2 se rrid.i r, ,z í., 1I-: 2-9 i y, i π z z I .ι .· I.1 ‘a I iy d i ί , I uranii (8,9 <j , 0 , 1 e , I > v 2;: ,, I :, 11e 11 < Ί κ , 9!!; 9 I z .

Směs se míchá 2,5 h př i I·, .-p 6 4 ·. π lile. ci.^; per se pra! i I9e je pres krátký sloupec Florisi in. i-9 li.r.9. s,· zdpaři apele Oildesi. i 1 ováním rozpouštěni a - 2 ;4 ·, b -; ϊ. i lev. -ním : :9-9.is: ί. 9 ·;9ο:

varu 126-1.8/' °C) se získá 4, ' í, 2 . ez ez/ 2 ’4a '..z:

lezlo re - iaa pa 1 i ; iy .

s · zurm i ii a i 14 l?

a) s I oiičfjii i na 315a

K míchanému roztoku 2-am i um- -i ,1 '·: -1¹: o; iai n I i ι a i 11 <1,58 <!, 0,0.17 liiol) ve vodném 1,7311 i.íkl o ! ,s · j >! i i I a · 0 ‘ Ί..' se přidá to 1 nenový ιί.ί·'.Ι'.ο1< fosgenn (ll ml , .,02'i mol). Ι’ο ι·ι.ΐι:ι.·ι!ό:ι ohřátí pres iiiii: na teplotu níslmi'· co ro.:in^:s . s._; , ·.·. p ,·.·, ι, i · j, · s, i iy a vi ι, i 11 á v řs i.v a se od pa i > s i ’ a i na i: . - 11 iv i i .·/ i ·ι.·ν s: y hy !.. e r'. - 2l.i',' tel: se opak es a,: . y‘ i!:iy s - os s ίί . s as a spere·' [ i | I,i\íi,y se odpaří ví? vakuu. Vzniklý pevný zhykek ·..;·· odpaří současné :.; liepLaiieiii a poskytne s I i nu Τ ·η ι i m dVia jako I ,i-zl m i von pevnou látku (1,20 g, 23

i.) sloučenina

OH _u O H

B o c IIH

τ aJ (sně třístupňovým pos i. u pi-e as.,,:

2.57 c za vzniku l.i kulili s loucsa · ny ka).

Topinka Lilií' 104-114 '22 lei;·. = HO, (1-72:): zoo (kl + ÍI).

i ýza pro i .2- r, II:.: Ik. O

Va pevsa

I on cukám i

vypeč li in i	61 , 78 4 8	, 7 ,	f,8 4 11, Ιι-,ί'Ι 4
na lezenu	61	, ep. 4 c	, 7 .	91. 4 11, 8, i	i.i 4 II
Příkl.cl 8	1 6

Př í pravčí 4-	- li/, lroxy-O- l.r	if mil	y, i ί a : 1 :	i : -.· u ; y	i - ί , 1 1 i :	e -i.liy ί , z	I.i: 7 ’ . - A	! - I ’ I l l
ky:n · 1 i ny	1 .1.5-( .1 JB ,2.5'	1) . (3	.5-7/-.//.	•8 | -	1 i ΙΊ i m il , l :	I :1!y,1	i ί »:: y - 1
- ( feny 1 nu Ί.Ι	íy l ) -3 , 1-prop	'člllil i	y 1 1 lín	x! i:.i	i (i.tci ivn 1	i , n:č	i í 1 ; ! !. 1	:: i ý.)
	° 1	r		4 0	HO Yy
	t-BuO^N	Y' OH	H Á OH	1 1 1 Λ H	! 7 8
1 , 4 - : η	11 íy, 1 ro-L-I .lim	i l.ii 1	:;e pí	«!	i.' 11.1 7 7 í)	1 Hllllll-	p -· i 1 i L !	ί i -
feny I kui l,< n	ι.ί I. , 1:1.,-1+/ sn	IU.', ’	li. 1 1 ' 1 . 1		í. ·.; ( · ': i J ! i	;, , ; i ; i;, ,	! ( >' ; i	; i. i -
1 n<l i i.-kýi i p.	,·; 1.upnul jako	v i 1 ř	í; ·. 18 i -	k.iHV	A í -	:8i -n i ny	Ί ·	::b
.150 (při !u	ni, !eiixčin i ρ - n	i 1. ι ί i	ί , -ny ! i;	lil·: '	; ι/,Ι.ί! ·,ι · :	. : ,n : 8, -u	, ι , , , i ; .4

pnu:?. i I. |·!!!·'2> z.a vzniku 18 l.u ’ u : An k;.i ) ΓηρΙηΙ,.ι Siní 183-184 L.8 SSn, MS (1-788:- = 574' (M + ll)·'.· -.

Γ, 1 emi ί 11 1: ·: i i ana 1 ýza prn 82 ι ί ! !·ι i !S^! 7 uypci':l:,i..'i]n 62,81 4 5, 7,55 4 li, 7,'. nalezenu 92,77 4 6, 7,78 A II,

Příklud 81.7 [' i'· <; .ι Γ.' i v: -1 -!; '/ι!! -e:-:y - 7 - !. < .> I i '.z · i y ·. 3 z ! u :

kyši 1 i ny ! 1.5·-( 1/B , 2.5''-) , (:í;<-·'.··'.;;,·.·

- ( fený 1 um I.I iy 1 ) -8 , 1 - proi gin ί i y 1 i i I 8 tt

492 t-BuCf^N

Η

1 , 4 - a 11 liyd1. 1. ι · I i.i rl., Rjyjibh	ό-D-l.lire i l.i.	Ί (i	• i * i :> 1	I 1 1 '.· t V l - i I 11 η ] ί I	lý ;< 1)- l.i jit. • 1 11 .i *yi.· .j il	i .to 1 ii . , .7 .	6//.7 .
ec/s, 951.	(
Clíc·;:/., 26, 1.673	¢1.961))	C> i?	“ P Ti'.	V 1?	d O 11 a	SVÍ!} PIJ! H 1“	p-n i 1.	.ro-
feriy 1 kar 1 na ι lá t,	který se	ne	í : h .ί	ί Ί ‘	a i leva !	. si · s ! ι ii 11 'i	11 ί. 11 l i l.l	4 :! a 11 :
1 θ' i i i.: kýιί pos tu y	Om '.iako v		7' i i’'.-,	Hit '*	!j 11179	i 'Z.e 1 omki :	ti i 11 y	1.4 9e z;
150 ( ρi' i kom leri	zae i p-ni.	1 -r-		v I	karta-	.a kil V s!l	' '.ci a i i	IKJH
ponx i 1.. DMI·') za	vzniku ti	I.	; .': i	:.> i	i ; j.j ·· ’ i	.: y 7' 1 ( l.i f	: á pe	v ; i . . ρ :
ka) .
Tep 1 ol.a l.án í 1.8	1-182 ‘:T.2	1'	íí i [)	=	-9 1,8	' ’ í. e = 67 6	3, Me	Clil ) .
115 CFAB): 574'·	(11 + 119 .
b l í.sinťii 1 ..:1 π ι í ana	1 ýza pro	ty	n lízy	1! <	1 !:; . 6) , 4	81711:
v y peč trne ί, 1. , 98	2 6, 7,6,	1	;‘y 11 _		. 82 7
na 1 eze i in 62,0 1	2 C, 7,5	9	% 17		1 °

17' ί I- I a. I 2.18

	P r í i · i	-.·iv:ι Ί . 1 — 11 i ne 1.1 iy i ‘	.· 1 .by 1	- — z	z a a, a iy	r. a i z I 1 .e r 11
' ' / ’6	i? í i i iy	1 17-(1 /9,2.(9 71 - I	i j;i i role	* i	ί ι i iz v - 1	- v í eny 1 liielJiy i )
		, 1 - propand j y 1 ) .1 5 i:.	9 karr.	9 t ) V i · í	S 1 eln8	a ί 11i 3 18)

( Š1Γ! i?;·; i ·-: Ol;| I · 1'' i

- i i y, ! ι ί i:-; y I. i I. ι a 11 y d i'r 11 'y r.. i i i

. 449-	40 5	(1570))	xe nechá re.	ιΊιινηΙ. ·.:	e ; 1	1 11! 1 ' 1 · 11 1 ll 1 11 ! 4 9 . 11	;;. 1 -
4 i<T i ckým	pc:.; Ln peia j.	ako v pr ι'ρ.ιιΐι'	• 1:1111 v 1 a -	yj · z	i 1 1 n 1:1 -11 1 11 y 1 4 64 :	i 1 í 1
150 (při	knu	1 lenzac i	p-n i l.roí eny 1	k. 11 111 má	l.u X	1 · ; 6 1111 1 11 i η 1 111 -	5::

jirinž i 1. 91-16) za vzniku Li Lu I ní slmiíniiiiy 9 l;: (I «_:< I i iv .1 j>evn.

1á! ka ) . :.--:4.4.a 1	.áiií 195-197	°C; 1	4/41 ia = -1,40 ·' <
615 (6Λ6):	575 (M + ll).
5 I i HICU Lá 1	-ní analýza	l>rn Γ6	i 1 lízni;al>/ . 0,09!I?
, V ČI i 11’ i .1 .-llí	1 44,65 Z C,	7,94	Z II, 7,95 Z N,
• ί í-ze 11 o	64,65 Z 6,	5,0 0	P II, 7,59 2 II.

íkla.l 516 !' i' ί i > i -a va 1 , 1 -< 1 i no 1 .hy 1 e 14 iy 1 ~4 - i mo I.. i ny I i : I ι · i a i | j . _;y !' 1.5-- < 1 R , 5.5 ) ] - Γ i π i n< il > i χ I 6-1 tyt 11 ί ixy - 1 - < I ι · 11 y I i:h I .! iy 1 ) -9 , 1 - i' ropa i ul i y J ) Ί b 6; I ka 11 inim ινι I ( -; 4 ; i: i i - a i η. i 9 ί ‘6 · j a ) x 4 1: 64 a 1 i na 6 1.9a

i. - i í4·: 11 1 111 ii;en i ny : i 1 4.1 ^{( 1} >b i 5/l pv I - i 1 1 i ! I i 1 lil - I · - I .1 í- 1.1!

ο^·^Λ5ΤΚΏΒβίΙ»Κο:'ί/»·.!:α«,·^ -.-, ·. .. :-:,-,-nm

- 4 94 přidá lialidíl? (150 mg) a ve vakuu se >« i t ·--1 i' í tekavý pinií I za vzniku olejovi Lélin zbyl.kn, který se přečistí ryclilmi direma tografi í (sil ikage] 3 x- 1‘5 cm) s i4 ur i 111 ·Ι 111 -1' 11 ·' I ? (8, pak

3,52 llr-till) za vzniku sloučeniny 3191· (14!! mg. 44 3) ve formi o 1 e 1 o .

c ) s 1 i ničen i na 31 9c h BocNH^/3^ Č

5. 1 eui.	•en i na 8 1 9b se nr	,‘cčči n '. i1	pívat se s ! i	111 č 1 ί i i 111 111 4 8	• i ! :
logickým i	'ijstiipřu jako v y	• ř í ’ a i ; i · 1	arra-iu· ·: 2	a, 13 .·: 1 i i iy 1 ' '	a' !
15 0 (p r i 1	;an, 'enxac i p-n i ti	•o f o i íy 1 k	a 8, natr ·.·	'·; i 1 , : : 1 1 H i ll: · i 1	4 4
pruiz. i i. ! 5 11	?) za vzn i kil til .n lni s 3:	ι, : i -:. ι i : y 41//1	• <8 H -zPa rv. ,	« ,,
1átka).
Té | i 1 e 1ι !..	lni 199-1.99 '3.3 1'	e 1 a. =	*,P9 8' -	4,8a, 81 90
115 (Πΐϋ):	544 (11 + 11).
2 l i m ι Ί i I. či i i	ι í .nialýza pre 1	·, i i : i li 3 i·.
V y j n u ; ti 'llii	94,07 2 9, 7,90	2 1! , 7 .	-: 1 2 H ,
na 1 ezoi i o	98,99 29, 7,74	Ox ! J ' / ,·	i 2 IJ
Příklad 3	-:0
	I‘říprzva ,	3 . í / ’ ! ‘ ·	, , , 1 ..... u
15- 1' 1 2 ,	25Y (25^,32^)1 -1	8 3 2-d e.i	Č9Y8 ! 9	. - i ! 3-- ί 1 , 1. -d	) *-
riid.liy Ii-I.li,	ixy ) ka rl ion'/ '1 1 am ί i	ι- i 1 -2-čy,		/ i 811! .y i i .1: 1 i i,	, 8 -

- 2-! tyd rez··/ - 1 - ( feny tne I:. li \

I I ! ί lil 1 ι:ιi ί. 1 iy 1 karbane

:I r 111, a i! i ! I < I 7 ! O; ι : ~ t ký a ] >i r: i ΐ!;-·a :1 kn v ]¹1 · l i!

i'!

! · I k, Ι.Ί a a · . i i i. 7 I I. I i : a · 1 ι · 111 i : < s > i i < ι i v··. i i ι ΐ ; i ; a a'a i i i 1! .'l 3'ŽOo

li: !Ík·! 1 i ! !.'l 2201.1 9? !:ι-ι·’!.ι ta·.;

i i a k\a : a i >a I a : ar-n j a k o v ; a a k 7a a ; Γ'ί · a i ί! y 3 70 i : C 1 i í i .i pt?v ) l.á 1 . O . k a .5 .

7. anila kálí 7771 ďO

7/ d : 1 ) : daO = .dd ! i 'a i a !.. i i a i i .nadái p rn i ,'a . j i a , a a' a '

arjES^aarateíBSLJ?. ^.aeasawaa .-.•uw,.·.::a::;. ·

- 3 99 naloženo 92,74 % 2, 8,27 2 11, 8,89 2 1!

Příklad 221

Příprava .1 , 1 - <1 i m > .* I ·! i v I ¹ 3.' iy | i a: I .i i · i1 k y: a : 1 i i > y r

Γ 13-I 1A”,22”, (22”, 3R”) Ί 1 -[2-Γ Í8-I i 2,2-9 imol.liy I -1 -liy.lrtixy cykl opon í.y 1 ) kari .ony 11 am i nol -2 - hy. 11-oxy -4 - í euy 1 i >u Py I lam i no l -hyd.roxy-1 - ( f eny 1 mobily 1 ) propy I 1 ka ι I iniuové , iseiiier Λ ( g 1 οι i a 11.· i : Ϊ21 i! ) a ) sloučenina 321.a.

	3 is i'·	I ·	II/.I! iiOZVOiló	ho i;! i 9 e 9 i	e. -m 3.,	?9 ! < ,	: ' a < , - 7
V Cl? I?	;l.vo		11 ia ?i 1 es 1. i 1 ov	anc-m TI!!·’ :	m m íaa.í		i aeaea.
nos I. j .	Po		I II : 1 1 1 .ΊΖΓ-ΊΙ í 1.	i I .e Sít: pel		'P: -a	- ae a.ap
hem :;:	1 5	iu	i 11 přidá v i	li'/ 1 m:i' íl H : :	i niíl·: · ni i.	i < 1 7 m	i 1,9 9 a
17 mmi	, 1 ) .		Vzni k1 á svč	Pie er.aiži	ι·..,'3 -a lap,	! i :<i ‘ .·<«·	a ί i - h . i 1
-78 P	2 P	1 1	P 9· 1. o ilo l.i r:	s e p a 9 3 :	•9 3-, : , mo - 1	? i y ΐ i · y i:	: 1 j '1 - I 9 . a 1 1
(1 , 27	I ,	1	1 mmol) a r	i akči í smi	: -a - m í -	-Ϊ-. 1 ,	h i 11 a
P ř i 11 á	Si ‘	1 1	asyeený rnz	Ρ, ik !'i!,;P:i	C ' i a a ! )	e :/:p·?	a z. i m
	ι 11 il'						i9-1 í rn-z
noclia	; i	1. na l.oplob	π ni c 1. i iu:;	i a . . >a i a.	•; i · í‘i ř>',
a 11? i).	Pln	-?	. ni i cká vrnt	VC Si'.· f;‘íC	,e jp.a	i sela	akeu, sy
(HgEO.-	l) a		oi.ls 1. nanoti ím	Vr- i.C j ! i'7	e ,zp .-:-3	7 ΐ ; » i ·	: 7 1 7 1 ·
3,88	1 s V		1.1 i-.· z 1 11 r.ě k	cljái! ! Š ii7 .	i'.-9 kap:	! jí;.! ' :	a lied.ek
o k r. 111 c	: o lil-	r	a o i 110 2	y... y ·.			: .. :.ea3
v n á s 1	ia 111	j	íi.-fm si.upni	!·.--·:? -i	í ! ! ( I : 2 1 i	.7 11 -

lil b ) s 1 niicrii i na 321 ) >

HO

I \ r,; < i. i	i l a ίί	s 1 uučen i ny	121 a
riiiio 1 ) a IJ.	3100?	(-17.	mg) v 5 0 4i I
111' 11 11 > 1 0	41 i 1!	11 4O1j	ni:,lává 4	IZÚIl/
rnz. l.r ik 11 :a	• I , i i	,12, M	e?5 (4,'5	i ml )
1. i se smě;	; mír	112, 1.	ll , imíu.	•Z rn ;
díl . 21 ,y 1 .<	.·! se	‘raz	děl í 414·?	: i E3.
primy je m	a ! a 11 k	dl! a	V V S 11 š í	(1-1.í5í
(06 2) si.	HICI ‘il	lny 1	35J1. i, jai-:	a, l·,-.
1: J> :	1 lil ll Ί	n i ua	3 21.4:

1,6 · ( , ! iťi. ' 102 v

/ * z	1 i k . I’a 13	41 1 ! 1 pl Ί 144	V V Η ! I f
1 4	1 > 1	iiii'5 1.	, Γ í i	Ι.ι·ρ	1,3.11	H ! S i . 1 31 i:
71 ·	Ά 1	i k 1111	ι 11 k .	1 a 'a 11 í	i. ,·!<.	, i v ý i ’i i -
1 ,	» 1 ι 1 : I	. ! !	f I 1	i a l i ί i ’ i	:. i v	!?; I.A. I 1
1 }		3 11 s	! . r’' I 1	‘ !'! ’ d ‘	Z 14?	kk 7í’»0 i	1' f
	i ’	• i. - . < .	! i	, . .. ,

HO COOH

2! i !ιir i ! a11 s	ί 11 } j i y C i -Ί f .1 o ; ' í ,
: 4'y 4:11 i i lilii:!:
/ad i ; i y : 11 1 ( a	4icivě ( f i4 .1 4io , .
a 1 > ! ι i:. 0 ' .	' Si ‘ ! ! ! > : kal
ni lli·;*!'. .i 20	41 ! 1 ti tiaOll. 2
,, 111. i vral.va a	a? ekyse 1 ί i ia :
1 a , ·:·: 1. i ·. 111 u i a	1 E 1,02,4; . 2>pa i i 11
ihE.iíí a vysiiě	1 í <1 íg.OlΊ--1 ) . 2a,3
ά'ι n? !’ ? k í	1 .a 1 i! j i z !;,11:
ICi Ώ i !i7 rk.”! i:	i akr, EexOa /vá

a i 2a i! ay i. i a i ý a E35O.:. : sa; i. i

111 ·· (. ι! i i i: k ι · i .·:··: I. i ·; i k ! .y : a · ; > i ί a: y i i i^:: - i i i :' a 3 2 1a ί

ι.:: i 11	ii.il o lií.ll	’ (20,4 iimf,	0,60	srn , !	) SO ι ' i · i 1	lá v i o· 11 ion pinií I
k nox kol ·	ii sloněn	•niny 32.1c	(90	ss, 0 .	, 469 ss, i I	1 ) , s1oučeni ny 44
(942 !!!'! ,	0 .. 469)	η N-ru e khy l	1' mul	o 1 inu	( t ,6 ,u 1 ,	0,40 si i ! ) \i 1 ni 1
DMI·· o ke	1-lol.č 0	‘ '6 . Reakci:	f	i :, ? f ·	; ί i · v i h ; 1	I !’á k IU.I kl 1 1 oku
11! ÍS I.IIOS k	i o sici	iá 16 li. 4.	c co	0,64 1	(i.l.i.Au se	í 1 1 '( O 1 : I ! ί: r: . h L 1 O .
1 >rosy i i?	i.;!k 11..·	lycenýs x	. Na	1 ’ · '	I ' . 8?	ό - 6ii yys : ;.·.;: : i
(MqSlJ.l )	:; i ? Ví* v;1	ikmi oi.lsknn	í 1 i 1 '	( i :··'. ] 11 i i ·:	; 1 .iji ! I ιι . /	8 >y 1 .ok :a · cl; u, u:i;i-
ki.HlJSi lili	i .· no s 1 i'	mpc i s i 1 i k	a Se 1	11 11	12 ci:i .·>	elucí 15
Helill/I :lk·	11 y o ; n	ik s n;n I i uu 1.	co ::	-75 ll.	•1 lll/l Oly 4 1	y i- 0,3-1),7 5
NI !.-i lili s	ι' ϊ' í i' i i s 1. k	:y po 0,4 5	! ' I ‘	ss- '4	. 0 ‘ 1 . Ϊ 'i	eis!,· li vysyvany
i sosen (	no ) s,	.* znovu ch v	Ulk	léno; i	: ;· ua s
			-
X I.l	c: i .v «z
získá 88	ss (7 5	.' 1 S I O 1 I č c· 1 1 i	JÍV >	2 10 s	‘ :·.' i i h 1 li’	|Ί',·νιιι· lál.ky.
14' = 6,2	4. kily 6 i	y - Hekli!-Ni!.·,	181 .8'	! 1 : C ; !	ι 1* h .; ' '	47 a 1Ί1.4 ):
1 . ! ‘ i ‘ 1 ( 1 l.. 1	k.nií 104	-111 '1.6 1	C ! 17	-- ~ ΐ ' i ,	’ j t '	- 0.84 . 11, -i ; i; > .
4 4 Cienk)	: 11-41 =	4 44 .
R 1 i 'in e 11! -. i	η η í a 11 a 1	ýza sno 6;	•i 1 Re?	N i O,. .1	1,4711, -1 S
vy noí: ! .ι ί i	11 f >( * , / Z	% C, 4,41	5 II ,	/ , 5 C'	' M
!!: i 1 ι ·Χι : i i o	66,64	5 6, 4,44	-h' ί! ,	7 , 14	'Z 4 i

.Ί ι 1 i ’i' í j n/aua 1 , 1-0: se !.i. -y i > · i.: s. -1 i 4, 2.4 , (20;, 3:7 51 i - ! - ί i o -1 si ¹; 11 ! ) k .a vhr i! i y ) I .a s : i: e i - 11y O u,

- 11 y, 1 nox v - 1 - ( í e; iy 1 s e i .1 iy : ) | ίίϊy( ! i i:!i't:! i i ii. i I

Solil!V !: y ! - - 11 y <!: os:y ku ky i 1ssino i -7., i : ι ϋ'! e i ’ 4

ί<'/ι: 11 I ο i i vymývaný isomei’ z | · i í k !. κ ί 11 471,1 za.· ζ.ιι,,,νιι i.lsii ma kograf n'ie na sloupci silikamelu 4,'i :·: 24 cm g i >i mž i I. í m I 5 Hel.li!/5!l?l9? , 28 MeOII/CUyCl? , 2718 11,49 /Cíl- <7 1 .? a uak, mi. .·...· giz , 1 i ci ι Γ. 11 4-48 Hel Jll /911? Cl?. -<· 0.4-07,8 kligii! g ; >r i84::.: kky j 0 , ; 8, rc-sp. 0,07.5 8. Zahuštěním a kr i ku ra, 9 z; 9.?:i z, · zizk-i 4 1 mg < 1 II 8 ) s I iniířeiu ny 322 i a ke 1, ;9, z, -v z, · 99 k y .

Rr = 0,24. 511? Ι.Ι 1 ?.-MeClII-Mll.il lil 90 = 09 (, í, 4.ekce 19 a 1488):

! moka kání 145-190 *^:,C; ί«1 r, = +985 <c - I94H8.

9989 = 11 + 11 = 544.

• - m, .· i 11.; 11 u í analýza pro 8? g lig <8 5: m,·, . ! , 5.9 ί; · i 5 'pi/O l.ie. i, i (91,54 8 5, 3,56 8 II, 5 5J5 8 18 ·ζ,.·ιι,ι 9.,,-15 8 11, 3,25 8 '8 5,94 8 )8 p i g, va <8 I - ! 4 ho Γ 3,2- i. I py i i , I ·- i I /7,9.9 , <987 987)1 I -| 799 ,, · 1.11 y I , .· I. ί 11 ,:-:y ) k a ι.Ί,ο ny 1 I a m i 11, , ! 8-11 y,! i -, :y - 1 - C C e n y I m e k h y I ) p o ka rbamové (. g I <,

24 a

c ΐόϊ'ΛΒίίΖ^ΙΜΛϊίΚΩ’^ΧΛ^'.ν^ζ-'.^^-.'.'-οςτίαζτ'.·:*/.·.: -Λκχ·ι'^.?·'.*;·ζη:·;/.ν;.·,ν;7. -.*.·: :,<·,.· ..'<·;:•.•λτ»’’··'·-’:''.',,“ τ · ·-..· ;·.· <.„·- ·. ·. - ·.·, ·-:., ·.. .-.-_η ί?'/;/?/.?., 23, 665 (1936).

);.') sloučenina 3231/

1 oueeii i na podle Mořil.'/ a rl

2 3 a se 11 a

J. l.W;

olinou inu 2226 póiui ·ι!α |u 1. 11 pea :2b 273 (1.227).

c) sloučenina 323a

OH ri.izl.okii sloučeniny 2226 (! ,7 T!! F-FI.l liI -2! 12 I n 3:3M, rhiaron nu u,. í-ía!í’i.-i (0,(,75 1.7,841 o.xi). i'o skriíoii.i 80 η i n i¹ ř i 0 'Ί 2 zředí 11? 11 .i > ι.·.·.·: I;. ra k I.y :a · suší (11229 o zahnala . i;-y i:!i i i^; cli ιί nia Ι.ι i‘iral. i. i i n ·.' /.:· ι I i !<a¹1¹ ' > n oiil.eo 282 az 100¾ A i / - ’^1; ; 11 'i i ·^{1 1}: .· I (1 ,42 o, 93 %) vo f.orniě ί/ι/ζουό rovni ¹ j , ¹ 9' i o i .o 1 ) vo 1 (10 :

i 2 S O 1 Ό I / · I S I · I . l 1 i 1 1 ’ 1 ' 1 i ní j 2 i. i: ·. v k 11 so snes a I i 11 i e I i!I .‘I Z . Bpo it ·ιιι ov/ : / 9y í .o k. si..· poilnno ! 111 · í i .o; 9.111 >i >'/ in · i i t · ; i ι i u (9 -n i 1111 í 22i.i ,1) sloučenina 322,!

iá i ί v.-< I. o !< 11 sioučeni!!’/ ::3.77./ (a F!i?2!·', i.-li i azeináiii] na 0 ' ‘2, so i>2 pevný i, - 11 i I a o! ei iy 1 o! ι 1 ru/í o rn i á I. ( !

o 1 :· vi · 30 o ! y i a ,! i i n i a pa k iii). 2://0::-111

ο ·ί:

i ’

O , ¹ i'J μ π r > 1 :* i¹ ’ , I I ¹» · : . ' > , ;

: u m i · i · .ί · 5 · i : : i /1

c.

(0,25 g, 0,56 mmol) a pak 0,5 ml DME. Reakční siaěs se míchá '30 min při 0 °C a 40 h při teplotě místnosti, načež se zředí CII2CI2 a promyje II2O, nas. vod. NalICCh a solankou. Organické extrakty se suší 1 (MgSOg), zahustí a vzniklý zbytek s čistí rychlou chromatografií na silikagelu s elucí gradiente

CIÍ2 CI2-MeOIÍ-NIIgOH 90,9:1 = 0,1 až 09=10:.1, čímž se získá 0,26 g ¢65-¾) titulní sloučeniny 323f ve formě bílé pevné látky. Teplota tání 100-112 °C (měknutí při 95-105 °C): [«]p = -16, ⁰ (c = 0,2, CII3OII) MS (FAB): (Μ+ΙΙ)-*' = 732. Elementární analýza pro Cs '3= \ vypočteno 62,91 % C. 7.-S 3.

nalezeno 62,91 % C, 7,17 % ii,

53) e , í. . Ό ; 1 ,

9,17 % N.

Příklad 324

Příprava d i met ty 1 es i. eru kvadkiy 1.9-( l.S , 2R )-N , M' - iminoiais í 2-hydroxy -1-( f eny lmethy 1 )-3 , 1- pro pand iy 11 bisCirai no ) b is [ 1- (1, 1-d i mo thy1e thy 1 ) - 2-oxo-2 , .1 -ethand i y1]]bisknrbamové (s1oučen i na 3 24)

logickým postupem jako v příkladu ceniny 324 (bezbarvá pevná látka) i v 7. n i titulní slon

Teplota tání 90-102 °C)·:· C

CIH03 ) .

MS (FAB)= 606 (M+il).

Elementární analýza pro C3g0ssMs9í;

.0,7 3 i!?. 0

503 vypočteno 01,30 % C, 3,14 % ii, 10,02 % Μ, nalezeno 01,30 % C, 3,09 % II, 10,00 % N.

Příklad 325

Příprava 1,1-dimethylethy]esteru kysel iny [ 19-[12~,29~(2S~,32~)] ] - [ 2-hydroxy-3- [ [ 2-hydroxy-3-[ (2-raetIioxy-3,3 - d í ne thy 1 -1-oxobuty1 )ani no] -4-feny 1 bu ty 1 ] an i no] -1-(fenyImethy1)propy1]karbanové (sloučenina 325b)

a) s1oucenina 3 25a

HOOC

Roztokem 4,4-d imethy1-3-ne Soc., 109, 3353 (1937); 0,512 c chlazeným na -73 °C, se 'po dobu světle modrého zbarvení. Ke smě 20 mmol) a žlutý roztok se mích načež se oddestiluje většina ro oxy -1 - pcn tenu (.7. 7;·/. Chryn . 4 mmol) v 10 ml CiiaCI?, li prelaiblévá Co co vytrván se přidá tle?!'. (1,403 ml , h při teplete místnosti.

po a s i.či 1 i a . Vzniklý .aldehyd si na sloučeninu 325a převede analogickým postupem jako v pří kladu 202e.

l.i) sloučenina 325 b

(směs isomerh n.a

1:1)

504

Sloučenina 325a se nechá reagovat se sloučeninou 54 analogickým postupem jako v příkladu 55 za vzniku titulní sloučeniny 325b (bílá pevná látka).

Teplota tání 153-162 °C;

MS (FAR): (M+1D + = 572.

Elementární analýza pro C32II49N3 Or, - C , 5311? 0 :

vypočteno 66,02 Z C, 8,60 Z II, 7,22 Z 1'.

nalezeno 65,99 Z C, 8,56 Z II, 7,25 Z N.

Příklad 326

Příprava (2-(fcn. Ζχρ Z. ρχχ,χν , ose xy tS-t IR, 2S(2.S, 3R)] 1 -12,2-d imetliy 1-1 -1 L 13-1 13-1 1 <1,1-dimethy1ethoxy)karbony1]am i nol-2-hydroxy-4 -feny1bu ty 11am i no]•-2-hydroxy-l-(fenylmethy1)propy11 ani no]karbony 11propy11 karbanové (s loučen Z.a 32f:x

O

O-Ph

2-fenoxyethanol se převede na

-tu troíeny . Karbonai který se nechá reagovat s bere. bí kondenzuje se sloučeninou Zi tr·Z kým jako v příkladu 257a ač 25'326 (bezbarvá pevná látka).

Teplota tání 133-140 °C (snršťug?

-20,4 ⁰ (c = 0,3, CIICI3 ) MS (FAR)'- 721 (M+II).

Elementární analýza pro C3 6 H53 Np U9 - 0,3111? 0 :

ne:^-;, a vzniklý produkt se čovýn posyp x > sialogicpri 120 °C): bdi) ==

- 505 vypočteno 66,13 % C, 7,36 % 11. 7,71 2 N. nalezeno 66,09 2 C, 7,85 % II, 7.75 2 N.

Příklad 327

Příprava [IR”,2S~C2S~,3R”)]-N~[3-[ [3-[ [ ( 1,1-dimethy1ethoxy)karbony 1]am i no]-2-hydroxy-4-[4-[2-(2-pyri diny1)ethoxy]fenyl]buty 1 ] am i no]-2-hydroxy-1-(fenyImethy1)propy 1 ]-H²-(methoxykarbony1)-3-methy1-L-va1inamidu (sloučenina 327c)

a) sloučenina 327a

K ledem chlazenému roztoku 608 mg (2,5 nmol) sloučeniny 290a, 520 mg (2,75 mmol) sloučeniny 246a, 371 mg (2,75 mmo l ) HOGT a 905 jíl M-methy lmorf o 1 i nu ve 12,5 ml DME pod argonon se přidá 528 mg (2,75 mmol) EDCI. V míchání se pokračuje za chlazení 1 h a pak přes noc při teplotě nístncstl. Roztek se odpaří do sucha (30 °C, vysoké vakuum) a zbytek se vyjmi? do ELOAc a promyje solankou, IN HCl , solankou, nas. NaHLLě a solankou. Po vysušení (MgSO-4) se odstrančiiíra rozpouštědla získá 1,03 g sloučeniny 327a jako bílé rosně· měny.

b) sloučenina 327b

Roztok 250 mg (0,66 mmol) sloučeniny 427 ml HLOH.

ϊύίβ2ϊ^^·λ&ϊ2ΚαϊίλιϊίΕ»;Λ1«!1^ν.'..·..,.,-.ϋ,ί, M^-.n.viUCVr.·^·.· ,·.—:

'506 obsahující 25 rag katalyzátor na bázi 10¾ Pel na uhlí, se 4 li míchá v atmosféře Hz - Po odstranění katalyzátoru filtrací přes celit so odstraněním rozpouštědla získá pevný pěnovítý zbytek, který se prekrysta1uje z CHCI3 a poskytne 108 mg Cvý těžek po 2 stupních 47 %) sloučeniny 327b ve formě bílého prášku.

c) sloučenina 327c

y 327b a 250 mg s 0 , pod aromeH zabřívá ''0, vysoké vakuum) íi í na sloupci 130 cm³ :0.5) a překrystal-oučeniny 327c jaké

Roztok 246 mg (0,70 rmol) sloučenin mmol) sloučeniny 282a v 1 m¹ ’ lír se v h na 100 °C. Odstraní se rozpouštědlo (30 zbytek se přečistí rychlou chromatnyrafi silikagelu. Elucí CIICI3 -MeOIl - 311-1 OH (55:5 váním -z. horkého EtOAc se získá 170 my sl bílé pevné látky.

Teplota tání 135-141 °C; [«.Id = -15,5 ⁰ (c = 0.52, MeOIl).

MG·· (11 + 119 736’*' .

Elementární analýza pro Cg o lb? 3n - 0,4f. u? u vypočteme 64,56 % C, 7,84 2' H, -.f-č.

na lezeno 64,32 % C, 7,3 3 % tí. 5,·'..

Příklad 323

Příprava f eny 1 metny . <o-itíi eyse; 3 ny [ 1.5-Γ. 1/9,25 C2S , 3R) ] ] - [ 2-Γ. [ 3-Γ f. 3 -[ [ ( 1 , 1-d i methy 1 ethoxy ) karbony Hanino]-2-hydroxy-4-feny 1butyli am inol-2-hydroxy-l·

307

- ( feny 1 metliy 1 )propy 1] amino] -2-oxo-l-(trif luormethy1 lethyl] karbanové (sloučenina 3281?)

a) sloučenina 328a

Sloučenina 328a se příp analog ickýn postupem jako v z D , L- tr i f i uoriae thy 1 a 1 an i n; ladu 85a.

1?) sloučenina 320b

Sloučenina 328a se nechá reagovat se dvoustupňovým postupem analogickým jako v sloučeniny 48 na 52 za vzniku titulní slo sloučeninou 48

Přípáde konverze čo;i iny 3205 (bílá pevná 1atxa / .

Teplota tání 166-169 °C: [«Id = -9,7 ^,J (c ··= 0 Elonentární analýza pro Co 6 .lUs H-jO7 1^?3 - 1.21 li? !.')^;

21, CIÍ38H) na 1 ι/zeno

59,68 8 C, 59.7Λ % C,

M. 7.81

500

Příklad 329

Příprava 1,1-dimethy1ethy1 esteru kyseliny [ 1.9-E 1P~, 2S~O2S~, ] - [3-[ [3-Π (l-auino-2,2,2-trif luorethy 1)karbony1]amino]-2-hydroxy-4-feny1buty1]am i no]-2-hydroxy-1-(fenyImethy1)propyI]karbanové (sloučenina 329i

Sloučenina 328b se na titulní sloučeninu 329 převede analogickým postupem jako v přikladu 19.

Teplota tání 152-155 °C.

Příklad 330

Příprava 1,1-diinethy lethy lesteru Kyseliny [ .IS- [ 1 , 2.9^(2.9^ , 3R** > 3 3 - [ 2- bvdroxy-3- Γ 1 2-l'ydroxy-3-[ Γ. ( tetra hydro-3-hydroxy-3-furany i ikantesy i]aminu ’ —1-feny1buty1]a mino] -1 - ( f eny 1 methy 1 i propy 11 k.ar ba nove oucen i na 330 b )

a) sloučenina 330a

O

K roztoku sloučeniny 314a (2,02 g. 23,46 nnol) v CIfeCÍ

509 (2,5 m 1 ) se přidá trimethy1sily1kyanid (8,06 ml, 30,50 mmol). Zni? (0,22 g, 0,70 mmol) a roztok se míchá 18 h při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje proudem dusíku, zahustí ve vakuu a vyjme do koncentrované HC1 (6 ml) a zahřívá 2 h k refluxu. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs nasytí NazSOg a extrahuje EtOAc, vysuší (MgSOg) a zahustí ve vakuu za vzniku gumovitého hnědého oleje. Surový produkt se spojí s další šarží (1,06 g, 12,3 mmol) podobného surového materiálu a částečně vyčistí chromatografií na silikagelu s elucí CH3OII (5% až 60¾) - CH2CI2 (s 1 až 2 % HOAc). Produkt se vyjme do 311 NaOll a promyje 55,/.0. Vodná vrstva se okyselí na pil cca 2 přídavkem 611 HC1, nasytí Na/SO-i a extrahuje opakovaně EtOAc. Spojená organická vrstva se vysuší (MgSOg) a zahustí ve vakuu, čímž se získá sloučenina 330a (2,5 g, celkový výtěžek 52 s) jako hnědý olej.

b) sloučenina 330 b

Sloučenina 330a se nechá ickým postupem jako v přikl 'čen i ny 330!;.

J rd.a i,'mí 119-122 ⁰ 0: lcjd

on kární analýza	pro	C3 o Has
[.- b? ! ) Ο 63 , 63	% p	7 ,	8 2 7 Η ,
zeno 6A , 63	ρ Ό O ,	, 7 ,	7 9 7 II.

reagovat se s1oučeninou 55 ana= -3,5 ⁰ (c = 0,2, ΟΠ3ΟΙΙ).

113 Ur . 0.8 6 Ϊ'/ U '

7,8 3 N ,

7,8 8 '7 11 .

510

Příklad ‘331 ·

Příprava 3-tetrahydrofurany1-1,1-dimethylethy lesteru kysel i ny [ 15- (IR,25,3R)1 -[iminobisl 2-hydroxy-1-(feny1methy1 ) -3,1-propandiy1]]bis[karbanové] (sloučenina, 331c )

a) sloučenina 331a

K roztoku (3)-( + )-3-i 4:: v / tetra . 4 ·- ni: (44 1 oj, k , mmol) v 15 ml CII2 CI2-pyrid i nu (5 = 1), chlazenému na 0 °C, se přidá roztok p-nitrofenylchlorformiátu (1,0 g, 5,0 mmol) v 12,5 ml CII2CI2- Reakční směs se míchá 1,0 h pří 0 °C a pak přes noc při teplotě místnosti- Reakční snes se zředí EtOA: a organická vrstva se promyoe r.as. vod. HailCOs a solankou a vysuší (lla2S0<i). Rychlou chronnkograPií (; e:-:an-240Ac 10 = až 2=1) na silikagelu se získá 1,25 g (99 Z) sloučeniny 331a jako bezbarvé kapaliny.

b) sloučenina 331b

K roztoku sloučeniny AQ (200 mg, 0,340 mmol) v 0.2‘ú ml DME se přidá i-Pr2NEt (220 mg. 1,7 mol ) a pak sloučení::?

331a (112 mg, 0,442 mmol) v DMF (0,2 ml). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, pak se zahustí ve vakuu

511 a zředí EtOAc. Po promytí vod- IN NaOII, nas. vod. flaIIC03 a solankou se organická fáze vysuší (MgSOg) a zahustí ve vakuu. Surový produkt se přečistí rychlou chromatografií na si likagelu s elucí gradientem 0,5-53' Me0i!/CIl2 C1? a poskytne 0,2 g (03 3) žluté pěny.

MS (FAB): <M+H)⁺ 702⁺.

c) sloučenina 331c

Ke sloučenině 331b (200 mg, 0,204 nmol) v THF (2 π]) se přidá pevný n-Bug NF. nh’2 0 (220 mg, 0,054 mmol) a snes se mích 5 h při 50 °C- Reakční směs se zahustí ve vakuu, zbytek se rozpustí v EtOAc a promyje nas. vod. NalICCb a solankou. Orgii ická fáze se vysuší (MgSOg) a zahustí ve vakuu 11a pevnou -ku, která se přečistí rychlou chiomatografií na si:ikagel elucí gradientem CIÍ2Cle -MeOH-HUgUII od 90,5 = 1,5 = U , 1.ti do .1,5 = 7,5 = 0,75 a poskytne titulní sloučeninu 301c (102 mg, 64 ) jako bílou pevnou látku.

jplota tání 200-202 °C; bdi) = -Id,5 ⁰ (c = 0,2, ClhČO.

(CI)= (M+H)-*- 550.

(enentární analýza pro C3o II-13 N3 0y . 1 , 7OF počteno 61,00 % C, lezeno 61,10 % C,

7,45

7,10

Příprava 1

- d i me thy 1 1?L1 iy i rm kyše 1 i 1 iy < .

512 [15-[ 1/^,2.5^(25^,3/^) ]] ~[3-[ [3-[ [ (1, 1-dimethy1ethoxy)karbony1]amino]-2-hydroxy-4-[4- [2-oxo-2-(1-tetrabydropyrany1)ethoxy]feny1]butyl]am i no]-2-hydroxy-l-(fenyImethy1)propy1]karbanové (sloučenina 332c)

a) sloučenina 332a

O

Br.

Bronacetylbromid ¢0,3/ ?.. í'.· uol? z ..••řika.pe k .ba. ámu roztoku piperidinu (2,03 ml, 20,60 mmol) v bezvodén EtzO (21 ml) o teplotě 0 °C. Po 20 min se reakční směs přefiltruje a pevný podíl se promyje ElyO- Filtrát se zahustí ve vakuu a surový,_wprodukt se chronal cgraf u j o :\:z kolono LC7 s o Inci EtOAc a získá se 1,27 g (62 8) s i oučen i ny 232a jako žlutého oleje.

b) sloučenina 332.b

Sloučenina! 175c se o:

e sloučeninou 332a analogickým postupem jako ny 332b.

klanu 226a za vzniku sloučeni

c) sloučenina 332c

513

Sloučenina 16b se nechá reagovat se sloučeninou 332b analogickým postupem jako v příkladu 2261? za vzniku titulní sloučeniny 332c (bezbarvá pevná látka).

Teplota tání 116-118 °C; [ z] p = -6,9 ° (c = 0,10, MeOli).

MS: (M+JI) 685.

Elemen tární analýza pro C37IÍ56 MáOo - 0,5311?.0 : vypočteno 64,00 % C, 8,28 2 II, 8,07 2 H, nalezeno 64,05 2 C, 8,43 2 II., 8,02 2 M.

Příklad 333

Př í prava 2-hydroxy-1 , 1-d imethy 1 e l.hy 1 es teru kyše 1 i ny C15-[ IR” , 25”12.S”, 3R”(.S”)] ] j -C3-1 [3-f (2-hydroxy-2,3.3-tri methyl-1-oxobuty1)araino]-2-hydroxy-4-íony 1buty1]am1 no]-2-hydroxy -1 - ( feny Imethy 1 ) propy 1 ] karbaní ové (s 1 oučen i na 33 3 d )

a) sloučenina 333a

Ph t-BuMG-,SÍO.

O

ií roztoku sloučeniny 298c ( ml) se přidá sloučenina 44a (276 li zahřívá na 100 Reakční sne nosti a 1311' se odstraní ve vakuu g, 0,93 mmol) v DME (0, 0,93 oool) a rozt.ok se (ichladí na teplotu míst l.ěii íri ehronatografií na

514 silikagelu s elucí postupným gradientem CH?CI2-CII3ΟΠ-vod. NlbjOH od 99,5=0,5:0,05 do 90:10:1 se získá sloučenina 333a (367 mg, výtěžek 55 %) jako bílý zbytek.

MS: CM+1D+ = 708.

d) sloučenina 333b t-BuMe₂SÍO

Ph . , O S .Ph

OH

OH

K roztoku sloučeniny ( ' o <3:65 mg. 0,5:·’ . ol ) v tt-JH (14 ml) a Et-OAc (3,5 ml) se přidá 20¾ Pd(OiI)?./C (celkem 110 mg přidaných během reakce ve třech částech) a suspenze se míchá přes noc v atmosféře II2 - Filtrací, odpařením a triturací vzniklé pevné látky se eb’ r' sloučenina 353b (230 mg. výtěžek 77 jako bílá pevná ttka.

MS: CM+II)-*- = 574.

c) sloučenina 333c t-BuMe₂SiO.

O '4 ,z h ;

re

K roztoku sloučeniny 533 i 0,25 ml) se přidá roztok sic mol) v 0,25 ml DMF a pak c1 i H-methylmorfolin (53,45 pl)

IMF se odpaří ve vakuu a.'zbytek se ro Oztok se promyje nas. NaHClpj a sóla;· Chromatografií na silikagelu s eluci

0,24 3 ví, .0.245 smě· χ ? 36 h m ί χ .. ;s 5 í v CCtOAc . ktep : a > - -8-:1 (MgSOa). - tupr.ýn nrad i entem :H?. Cl 2-CH3 011-vod - NlbjOlI od 98:2=0.2 do 90:10=1 se získá s cenina 333c (105 ng, výtěžek 67 2) jako pevná látka. MS= (Μ+Η)·^Η = 702.

d) sloučenina 333d

K roztoku sloučeniny 333c (103 og, 0.146 mol) v THF (1,5 in 1 ) se přidá II2O (0,5 m 1 a lIOAc (0,5 1:11 ) a reakční srn se míchá 2 dny při teplotě mí; testi. Odpařením dc azeotropickou destilací s H2O a čištěním chromatografií na silikagelu s elncí postupným gradientem CII2 CI2-EII3 OH-vod .

vypočteno 63,93 2 C, nalezeno 63,93 2 C,

Nllynil od 93 = 2:0,2 do 90=10:1 se získá titulní sloučenina 333d (74 mg, výtěžek 86 2) jako bílá pevná látka.

Teplota tání 185-180 °C; [<dn = +19,5 ⁰ (c » 0,2, EihOií) MS (Cl): (M + II) ⁺ 508+.

Elementární analýza pro C32 Myo 1J3 Oe - 0,7511? 0 0,47 % 11. 6,99 2 N,

0,32 2 Η, 7,11 2 5.

Příklad 3 3-4

Příprava 1,1-d i raethy1ethy1 es toru kyse1 i ny [ 1S-1 I·?”, 2S~[2S~, 32~(S~>] 1 ] -[3-[ [3-[ (2-hy riethy 1-1 -oxobuty 1 )am i nol -2-hydroxy-4-feny 1 -hydroxy-1-(fenylmethy1)propy11 ta staré vé ^f oxy-3,3-d i Py1]ani nol-2-

1...

516

K ledem chlazenému roztoku 73 mg <0,55 mol) <R)-3,3-dimethyl-2-hydroxybutanové kyseliny (Ito a d., Synthesis, 137 <1993)), 244 mg <0,55. mmol) sloučeniny 54, 111 mg <0,03 mmol)

IIOBT a 121 jíl <1,1 mmól) N-methy1morfo 1 inu se přidá 105 mg <0,55 mmol) EDCI ve formě pevné látky. V míchání $e za chlazení pokračuje lha pak přes noc při teplotě místnosti. Vzniklý roztok se pak za míchání přidá ke směsi ledu a nas. NalíCOs - Vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje II?0. Surový produkt se vyjme do CII2CI2. na sloupec 50 cm³ silikagel <95=5^:0,5) se získá znečí' '. krystaluje z CII2CI2 a Pí., s vysuší CbgSOz) a roztok se uvede . Elucí taCia leOíÍ-NiUCE aý mj · ^: .9.. Ta .? k; přeiW' ’ doma¹. J'?afujo : . sloupe:

100 cm³ silikagelu. Elucí gradientem ΟΠΟΙ3 -MeOII-NItiOH <9Í ^:0,l až 0,5) se získá 20 mg sloučeniny 334 ve formě bílého prásku.

Teplota tání 175-176 °C: = +1, 1 ⁰ <c = 0,00, MeOti).

MS: <M + II)+ 558+.

Elementární analýza pro C3 1 ii-7 N3- ϋ , d.ili? 0 vypočteno 66,23 2 C, 8,52 2 1!. 7,47 2 íí, nalezeno 66,23 2 C, ’8,46 2 H, 7,39 2 N.

Příklad 335

Příprava 1,1-dimetk [ 1S9 1/9,279 2SP 3/ddd d; ] methy1-1-oxobuty1)an ino] -2-hydroxy-1-< f eny1methy1)pro lethylestern kyseliny

-C3-Í;3-[<2-hydroxy~3,3-diy dřez y -4 - feny ; ’. . ty i ⁷ am i no] -2yllk/a .oové <s I ona /11 i na 335)

Sloučenina 335 (bílá pevná látka) se připraví 2; (9)-3,3 -dimethy1-2-hydroxybutanové kyseliny a sloučeniny 54 analogickým postupem jako v příkladu 334.

Teplota tání 92-96 °C; E«ln = -2,7 ⁰ (c - 0,81. MeOll).

MS: (M + II)·*' 558Ύ

Elementární analýza pro C31 Hu7 N3 Or - 1, ΟΠ2 0 ^: vypočteno 64,60 % 0, 8,58 % II, 7,29 % Ií, nalezeno 64,60 % 0, 8,57 % Ií, 7.02 % N.

Příklad 336

Příprava N,N’-[ininobist(19.22)-2-kycroxy- 1 -(fenyImethy1 ) -3,1-propandiyl]]bis-[1-hydroxy-2.2-d i methy1cyk1opentankarboxamidu], isomer Λ (sloučenina 336b)

a) sloučenina 336a

Roztok sloučeniny 321d (116 nasycené EtOAc, se 1 h míchá při d;.lu ve vakuu se získá 109 ng (99 měr bílé pevné látky.

MI NMR (01)3 OD): s 0,82 (s, 3Π), 0 2,05 (n, 111), 2,80 (dd, J=10,5, 1

J=8,5, 14,5 Hz, lil), 3,04 Cm, 31!)

1H), 3,90 (m, lil), 4,03 Cm, 111), mg, 0,197 nrao1)

O. Odpařením %) sloučeniny 3 ,34 (s, 33), 1,6

3,5 MHz, 1Π), 2, , 3,22 (η. 3Π), 4,25 Cii, 3b , 7 , ve tě ml Π k < 1 v i? 11 o «i jítko

Cl ’ Ό (m, 101!)

b) «sloučenina 336b

510

Činidlo DOP <89 mg, 0,200 mmol) se v jednom podílu přidá k roztoku sloučeniny 336a <105 mg, 0,109 mmol), sloučeniny ml, 0,500 mol) nechá ohřát c.

; EtOňc -e o re

321c <30 mg, 0,190) a N-mečhyIkosíc1 iou <65 v 0,5 ml DME o teplotě 0 Reakční směs s<

teplotu místnosti a raíchří ? 18 ' Pe z cedě· nická fáze promyje HzO, nasyceným roztokem HaHC03 a solankou Po vysušení (NazSCM) se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Zbytek se preabsorbuje na celit a chromatografuje se na sloupci silikagelu 2,5 x 15 cm s elucí MeOII/CIIsClz . 2,52 MeOlI/CIb 21: 0,3-0,52 NllgOJI v přírflstc í ;:h 14,4 mg <12. 2)

912, 12 PeOP/CleClz , 22 pak 3-52 MoOD/Cl!? E 12 5 2, rrsp. 0,025 2; zísl sloučeniny 336b (bílá pevná látka) jako iodlné-ho symetrického isomern nestanovené absolutní konfigurace. Teplota tání 135-145 °C: Rf =- v , 25 , CI1> C1-MeOH-N ilg Cil 90:9:1. (detekce IJV a ΡΜΆ) : [a]p = -8.3,2 ° <c = 0,38, MeOH).

MS: M+II = 624.

Príklad 337

Příprava R,N’-íiminobis[(1

1) -2-hydrox

-3,1-propand iy11]bis-[1 y-5 2-diz

Lf eny1methy1): cyk 1 open L.e. 337) karboxanidu] isouer B (s1ouče

519

Sloučenina 337 se izoluje jako polárnější isoner po reakci, popsané v příkladu 336. Překrystalováním ze směsi ethcr/hexan se získá 19 mg (15 %) bílé pevné látky.

Teplota tání 109-112 °C; Rf = 0.19, Cil? Cl₂-MeOH-NHgÚH 90:9:1

Cd. tekce 1JV a ΡΜΛ) : [ďl365 = +25,7 ° (o = 0,33, MeOII).

MS: M+II = 624.

Elementární analýza pro C3β 1153 Íl39g . 1,3511? 0 vypočteno 66>,71 % C, 8,66 % II, 6,48 % N, nalezeno 66,52 % C, 8,52 % II, 6,67 % N.

Příklad 333

Příprava bis(3-tetrahydrofurany 1)esteru kyseliny [ IS-C16”,25”),(6”)1 -[iminobist2-hydroxy-l-(feny 1methy1)-3,1-propand iy 11 1 bis[ karbanové] (sloučenina 338!?)

a) sloučenina 338a

Sloučenina 32 se nechá reagovat s 3 ekv. a 10 ekv. iPr?NEt analogickým postupem jako v (mís* o CII3CN použit DMF) za vzniku sloučeniny sloučeniny 331 příkladu 149e 339a .

b) sloučenina 338b

520

Sloučenina 330a se na titulní sloučeninu 330b (bílá pev ná látka) převede analogickým postupem jako v příkladu 2. Teplota tání 230-231 °C: [a]_D = -23,5 ° (c = 0,2, IIOAc).

MS (FAB): 572^ (M+H)*.

Elementární analýza pro CaoHgilbOo:

vypočteno 63,03 %'c, 7.23 7 H, 7,35 7 N, nalezeno 63,19 % C, 7,33 % II, 7,04 7 M.

Příklad 339

Příprava (2-f uro[ 2, ?-' i pyr i d i ny ] ? · ό :.v ..stem kyselil,·

ES-[IR, 29 (2.5, 3.7 41 ] -4 2,2-disetty i 1 . E C 2 - Γ E3-[ [ Cl . i-dimethylethoxy)karbony 1]am i no]-2-hydroxy-4-f eny1bnty1]am inol-2-hydroxy-1-(fenylmethy1)propyl 1 amino]karbony 11 propy1]karbanové (sloučenina 33 9f )

a) sloučenina 339a

Sloučenina 339a se při; ;aví podle Slits.aniho a d., J. Ueier. Ch&m., 19, 1207 (1982).

b) sloučenina 339b

Sloučenina 339b se připraví ze sloučeniny 339a podlí? Shiotaniho a d. , J. lleter. /:.-:-1/. , 9-1, 373 (1437).

c) sloučenina 339c

521

OH

Κ roztoku sloučeniny 339b (0,66, g, 4,49 mmol) v 50 ml TIIF-Et0n-CHCl3 3:3:4, chlazenému na 0 °C, se po Částech přidá Nal3IIp (0,290 g, 7,36 mmol). Po skončení přídavku se směs míchá 30 min při 0 °C, zředí II2O a extrahuje CII2CI2 . Spojené extrakty se vysuší (MgSOg) a zahustí. Surový zbytek se podrobí rychlé chromatografi i na silikagelu s elucí postupným gradientem 25% až 100% EtOflc-hexan za vzniku sloučeniny 339c (0,555 g, 33 %) jako bílé pevné látky.

d) sloučenina 339d no₂

g , 2 mmo 1 ) v 15 m 1 ml pyridinu a pak mmol ) - Reakční s: ředí EtOac a promy se vysuší (MgSO^i) g, surový výtěžek lorforniátu a

K roztoku sloučeniny 339c (0,293 CÍI2CI2, chlazenému na 0 °C, se přidá 1 ný p-nitroienylchlorfprniát (0,203 g, se míchá 16» h při teplotě místnosti, z nas. NalICCh a solankou. Organická fáze zahustí za vzniku sloučeniny 339<1 (0.6

%) , obsahující stopy p-nitrofonylcli pev -

j e p-n i trefeno 1u.

e) sloně e ni na 339 o

HOOC

522

Sloučenina 339d (0,6 g, 1,91 mmol) v 5 ml dioxanu se při teplotě místnosti přidá k roztoku L-terc.leucinu (0,25 g.

1,91 mmol) v 1,92 ml IN NaOH, načež se přidá Et3H (293 μΐ.

2,1 mmol). Po 24 h při teplotě místnosti se reakční směs zředí 104 KHSOzj a extrahuje EtOAc. Vodná fáze se 2N NaOH upraví na pil 3,5 a extrahuje EtOAc. Organické extrakty se promyjí solankou, vysuší (MgS04) a zahustí za vzniku 0,5 g (05 4) sloučeniny 339e jako téměř bílé pevné látky.

K roztoku sloučeniny	339	e ( 0 ,	173	g	, 0.56	mmol) ve 3 ml
CHzCl? o teplotě 0 °C se	- - d	á HOB	T (0		115 g.	0,34 mmol) a
EDCI (0,114 g. 0,59 mmol.	' Po	30 m	in s	e	p ř i dá	sloučenina 54
(0,25 g, 0,56 mmol) a pak	A	m 1 D	ME.	R	eakční	směs se míchá
30 min při 0 °C a 16 h př	i t e	plotě	III i s	t	nos ti ,	načež se zředí
OH? Cl? a promyje II? 0, nas	v o	d. Ha	11C03		a solankou. Organické
extrakty se vysuší (MgSC--.	✓ . c	atest	í .a	»7	zniklý	zbytek se pře-
čistí rychlou chromatogi	f i i	na ni	1 i k a	g	a 1 S S :	lučí gradiente
CHz 012 - M e0 Η - N Hg 0II 96,7 = 3 =	3 3	'4 O ij	: 1 ΰ :		a :en -	:ytne 0,135 g
(33 4) titulní sloučeniny		0 i’ 7 ‘ ;				pevné é 0.y
Teplota tání 95-105 °C: [	«Ιο	= -19	, 4		6; = 0	.2, CH?Ot).
MS (PAS): (M + !l)+ = 732.
Elementární analýza pro C	40 16	a 7 On	i ·/.;	C	3.: 0 :
vypočteno 63,42 4 0, 7,43	- o . .	, 9,2	5 4	N	•
nalezeno 63,33 4 C, 7,23	4 H	9,3	4 4	H

523

Příklad 340

Příprava [ 15 , 2/9 C 2/9,3S) ] -M-[ 3- [ [ 3- [ [ (1, 1-dimethylethoxy)karbony 1]am1 no]-2-hydroxy-4-feny1buty1]am i no]-2-hydroxy-1 - ( f eny lmethy 1 ) propy 1 ] -íi² - ( 2-methoxy karbony 1 ) -3-₍me thy 1 -D-va1 inamidu (sloučenina 340)

(D)-terc.leucin a sloučenina 54 se na. titulní sloučeninu převedou dvoustupňovým postupem, popsaným v příkladu 246.

'ota tání 135-143 °C: [oln = +13,4 (ΡΛΒ): (11 + 119 = 615. lentární analýza pro Cgo (c

0,2, CihO!!).

č t en o 61,95 % C , zeno 61,95 % C,

P3 9 0·! . : 8,31 z II, 8,76

II, 8,93

Lad 341 ava [ 169,25 ( 2.5 , 3/9 ) 1 -N-[3-L Γ 3-Γ 1(1, 1-dimeLhy1ethoxy)?ny 1 ] am i no] -2-hydroxy -4-f eny 1 ’ ui ty ; ] am i no] -2-hydroxy - 1 -C2-(4-morfol inyl ) -2-oxoet.hox/ : f eny 1 1 me l.liy 1 ] propy 1 ] -N² thoxykarbony 1)-3-methy1-L-vai inanidu (sloučenina 34.le) sloučenina 341a

524

Sloučenina 226a se na sloučeninu 341a převede dvoustupňovým postupem analogickým jako v případě konverze sloučeniny 282a na sloučeninu 282c.

b) sloučenina 341b

Sloučenina 341a se na sloučeninu 341b převede analogickým postupem jako v příkladu 122, avšak s použitím karbobenzy1oxych1 ořidu.

c) sloučenina 341c

O

Sloučeniny 341b a se na s dvoustupňovým postupem analogickým i sloučeniny 282d na sloučeninu 2821 .

inu 241c přev. Ρ Ρ ί pakonverze

d) sloučenina 34ld

525

Sloučenina 341c se na sloučeninu 3414 převede analogie kým postupem jako v příkladu 19.

e) sloučenina 341e

Sloučeniny 34.Id a 246a se nechají reagovat, analogickým tupém jako v příkladu 246b za vzniku titulní sloučeniny e (bílá pevná látka).

• lota tání 128-130 °C: [aln = -12 ° (c = 0.07. MeOlI).

50' (M + II)-'·.

mentám í analýza pro C39 H59 N5O5O . 0,911? 6 ^: učteno 60.51 % C, 7,92 8 II, 9.05 % N, ezeno 60.79 % C. 8,01 % II. 8 , o5 8 !·’klad 342 •rava 1 18~.25~(2S~,3/?~)] -Μ - 1 3-I 1 8 - I 1' (

-d i melty 1 ethoxy ) •bony 1 ] am i no] -2-hydroxy-4 -f eny ] lmty 1 ] an i no] -2-hydroxy - 1 Γ.ν i’X

- 526 - (feny Imethy 1 )propy 1 ] -N² - [ (methyl am i no)karbony 11 -N²-3 -dimethy1-L-valinamidu (sloučenina 342f)

a) sloučenina 342a

MeO

Sloučenina 88a se na sloučeninu 342a převede analogickým postupem jako v příkladu Sos. (avšak místo Γ-L použit jako rozpouštědlo DME).

b) sloučenina 342b

í i' o

Sloučenina 342a se na sloučeninu 342b převode analogickým postupem jako v příkladu 70c, avšak reakční směs se ; ~ed odpařováním neokyseluje.

K roztoku sloučeniny 43 <200 mg, 0,31 342b (102 mg, 0,35 mmol) v bezvoilém DME (0 °C se postupně přidá činidlo ROP (0,154 g.

m m o 1 ') m 1 )

0,350 ;

i o 11 č e n i n y ?· teplotě 0 nol) a 3 ·

527

-nethy1morfo1 i π (0,188 ml, 1,71 niniol). Roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 36 h. Ve vakuu se rjilstraní těkavý podíl a zbytek se rozdělí mezi nasycený vodný NallCCb a EtOAc. Spojené organické extrakty se promyjí solankou, vysuší (Ha?.S0u) a zahustí ve vakuu za vzniku viskózního oleje,

I který se chromatografuje na silikagelu s použitím gradientu od 102 EtOAc-hexan do 502 EtOAc-hexan a poskytne sloučeninu 342c (233 mg, 81 2) ve formě bílé pevné látky.

d) sloučenina 342d

CH₃

NH

Sloučenina 34.2c se na sloučeninu 342d (bílá pevná látka) převede analogickýn postupem jako v příkladu 19.

e) sloučenina 342e

O

Sloučenina 342d se nechá reagovat s methy1 isokyanáten

i ) s1 on čen i na 342f

5213

Sloučenina 342e se na titulní sloučeninu 342f (bílá pevná látka) převede analogickým postupem jako v příkladu 21. Teplota tání 87-90 °C

MS (FAB)-· (M+IÍ) = 620

Příklad 343

Příprava 1,1-d iniethy lethy lesteru kyseliny [1S-[1R~,25~(2S~,3R~)] ] - [ 1 - í C [ 3 - [ [ (1, 1-dimethy1ethoxy)karbony1]am inoi-2-hydroxy-4-[4-[2-(2-oxo-3-oxazo1id i ny1 ) ethoxy] fenyl] bu ty 11 am inoi -2- hydroxy -1 - ( ^; e? ’· met hy 1 ) propy 1 1 karbanové (sloučeni;;? 353c)

a) sloučenina 343a

LI

HO

DieLháno1amin se na sloučeninu 343a převede analogickým postupem jako v příkladu 315a.

b) sloučenina 343b

529

Sloučenina 175c.se nechá reagovat se sloučeninou 343a analogickým postupem jako v příkladu 202a za vzniku sloučeni ny 343b.

c) sloučenina 343c

Sloučenina 16b se nechá reagovat se sloučeninou 3-13b analogickým postupem jako v příkladu 22Gb (avšak reakce se provádí při 60 °C v MeOII) za vzniku titulní sloučeniny 343c (bezbarvá pevná látka).

Teplota tání 130,5-133.5 °C; [clo = -3,1 ° Cc = 0,27, MoCil). MS (FhD): 673 (M+il).

Elementární analýza pro C35 lis? NqOo · 0,25H? 0 = vypočteno 62,07 8 C, 7,01 8 H. 0,27 8 N, íklad 344

Příprava [ 28-[/7 C 77,67 ) 1 1 -M.N' -1 lminobis[2-hydroxy-l•ny 1 methy 1 ) -3,1 -propandiy 11 1 b i s y droxy - 2,3.3 -11' i methy 1 butananidu] (sloučenina 344)

Činidlo PUP (300 mg, 0.7 mmol) přidá k míchané směsi

530 sloučeniny 74 ¢0,15 g, 0,33 mmol), sloučeniny 262e (0,102 g, 0,7 mmol) a N-methylmorfolinu (0,254 ml, 2,32 mmol) v 0,75 ml suchého DMF. Směs se míchá 14 h při teplotě místnosti, zahustí a zbytek se rozdělí mezi FbOAc a nas. NaHCCh - Organická fáze se vysuší (MgSO^), zahustí a zbytek se přečistí rychlou chromatografií (s i 1 ikagel /CIÍ2 Cl?, postupně až

CH2CI2-MeOH-vod. NH4OH 95 = 5 = 0,5) a pak preparativní 11PLC (kolona: Polymer Labs. PLRP-S 100 X 10 pra 25 x 300 mm; eluent=

A = D 1 = 1; Λ = IhO-ClteCN-NlbiOH 90 = 10 = 0,2, B - II2Ο-CIbCN-NIIgOB 10 = 90 = 0,2; IJV 254 nm) a pesky, ie 10C mg (Z %, t xxi i u í si.,ceniny 344 ve formě bílé pevn 4 lát.';·.

Teplota tání 159-160 °C; lvi. - -43,3 ⁰ Z: - 0,4..., MeZl).

MS= 600 (M+ID+.

Elementární analýza pro C3<dl53 N3 0r> - 0,5911? 0 = vypočteno 66,90 Z C, 8,95 Z H, 6,08 Z Η, nalezeno 66,89 Z C, 8,90 Z ;!, 6,89 Z

Příklad 345

Příprava (4-feny1-2-cxazoly¹) [S-(1R.2S(2S,3R)14 -[2.2-ď. e methy 1 ethoxy ) karbony 1 ] am i nol -2-hy ' -hydroxy-1-(fenylmethy1)propy. 1 karbanové (slouče ::ethyl esteru kys>. ? .v : 4 - í r: ! i 5 .

-. ? xy-4-fenylbnty' minci] karbony 1] p· iina 345)?) i n y 11,1-di 1am i nol-2opy11 a) sloučenina 345a

K roztoku 4-fenyloxazolu (Vh 929-935 (1990)) (2,15 g, 14,3 mmo ey, a. xy !χ;··ν., 5 a 2,2,4. 4-tetrametliyl piperidinu (250 pl , 1,48 mmol) ve 80 ml destilovaného TIIF

531 o teplotě -73 °C se přidá 1,3M s-DuLi v cyklohexanu (13,7 ni). Směs se míchá 30 min při -78 °C a pak se ohřeje na 0 °C 5 min se směs probublává plynným formaldehydem, pak se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Reakce se ukončí IN IIC1 a provede se extrakce CII2CI2 - Extrakty se promy jí solankou a vysuší (NasSOg). Odpařením a přečištěním na sloupci silikagelu s elucí EtOAc/hexan 1 = 3 a EtOAc/liexan 1.1 se získá 1,75 g (68 Z) sloučeniny 345a.

b) sloučenina 345b

Sloučenina 345a se převede na svůj p-ni trefeny 1 karbonát který se nechá reagovat s terč . 1 euc i není, a vzniklý produkt s kondenzuje se sloučeninou 54 třístupňovým postupem analojickým jako v příkladech 257a až 257c za vzniku titulní sloučeniny 345b (bezbarvá pevná látka).

Teplota tání 178-184 °C (rozkl.); bdi) = -li Elementární analýza pro C42H55N5O3.0,51120 = vypočteno 65,73 Z 0, 7,36 Z II, 4,12 Z N, nalezeno 65,73 Z 0, 7,30 Z II, 6 , 2 Z 11.

ieOil) (o (EAB): (11+11)^-4- = 758

Příklad 346

Př í prava 1 , 1 -d imeth’/1 ot.hy 1 o eru kyše 1 i ny

532 [ 15-[ 12~, 25^(25^,32^)] 1 - [ 4-[ 4-( karboxyinethoxy ) fenyl )-3-[ [3— C C1.1-dimethylethoxy)karbonyl]araino]-2-hydroxy-l-(fenylmethy1)propy1)karbanové (sloučenina 346c)

a) sloučenina 346a

K roztoku sloučeni;:'-' i'/!3c (O.OGo i, 0.5 ’> mm· I) v Db' (0,60 ml) o teplotě 0 % se přidá ro:s..sk 15. ,515)/ v THE (0,30 ml 1,0M roztoku; 0,30 mmol). Roztok se míchá 1 h při 0 °C, pak se po kapkách přidá ethyIbromacetát v DME (0.30 ml 1,0M roztoku; 0,30 mmol) a pak BugNI (0,011 g, 0,029 mmol). Roztok se ponechá ohřát ra teplotu místnosti a míchá se 3.3 h. Ve vakuu se odpaří těká’, ý podíl a :d y ei: se rozdělí mezi by 9 a EtOAc. Spojené organ i cl- é extrakty se promyjí ΙΪ2.0. vysuší (Na?.S0u) a zahustí ve vakuu, načež se chromatografií na silikagelu (50 ml) s použitím gradientu eluentu hexan^:EtOAc ed 10 = 1 do 12 získá sloučenin.» 346a .0,100 g, 95 2) ve formě· bílé pevné látky.

b) sloučenina 346b

Sloučenina 346a se nechá reagriv.it se slomeninou 3.6b analogickým postupem jako v příkladu 226b za vzniku sloučeniny 3461).

533

MS (Cl): (M + II)⁴' = 646

c) sloučenina 346c

Sloučenina 346b se na titulní sloučeninu ná látka) převede analogickým postupem -jako v (místo dioxanu použit THF) .

•zlota tání 182-187 °C (rozkl.) * - (FAB): (M+H)⁺ = 618.

ikla d 34 7

Pří prava (5-feny1-2-oxazoly1)methy1 ester i' ?-( 16” , 25” (25”, 3R” ) ] ] - E 2,2-d i met hy 1 -1. - E E E i methy 1 ethoxy ) karbony 1 ] am i no] -2-hydroxy-4 mino]-2-hydroxy-l-(fenylraethy])propy1 1 am i propy1]karbanové (sloučenina 3471

a) sloučenina 347a

O )>- CHbOH

N

Ethyl ester kyseliny 5-f eny 1 oxazo 1 -2-ka r Ir 'lom . Soc . Japan, 76, 305 (1956)) se na s ede analogickým postupen jako v příkladu ;

346c (bílá pev P ř íkladu 70 c u kyseliny 3 - E E 3 - E E1 , 1 -f eny1 bufy line] karbony 1]b) pylové (Saito, loučen i nu 347a 1: í 1 a Causa k r ese provádí při 0 %' až teplota? nístnost.i)

534

b) sloučenina 347b

Sloučenina 347a se provede na svflj p-niLrofenylkarbouát, který se nechá reagovat s terč. 1 eu·; i neia, a vzniklý protek - so kondenzuje se sloučenin: . 3b třístupňovým ros -'pe;·; arnio?·:.kýin jako v příkladech 257a až 257c za vzniku titulní sloučeniny 347b (bezbarvá pevná látka).

Teplota tání 163-174 °C (rozkl.): [«]_D = -12,5 ° Cc = 0,25, MeOID . MS CITAR): (M+ID* = 750⁺

Elementární analýza pro Cc? lis 5 Ng tb - 0,3'· ? 0 ·’ vypočteno 65,50 % C, 7,33 % II, 9.09 % 11, nalezeno 65,46 % C, 7,29 % II, 9,13 % N.

Příklad 343

Příprava 1,1-dimethy1ethy1 esteru kyseliny [ 19-[ 12” , 2.9”(29”, 32”)] 1 - C 3- í C3- Γ [ (1. .1 ~dimethyIethoxy)karbony1]am i nol-2-hydroxy-4 -[2-(fenyIre kkoxy)i ony 11 buty 13am i nol -2-hydroxy-l - (fer.y Imethy 1 ) pr opy 13 karbanové (sloučenina 348d)

a) sloučenina 348a

HO₂C

D,t-o-tyrosin se rozštěpí na (L) 348a, postupem podle Can. J. Hiochan.

-enan t i omer, sl oučen i nu . 49. 877 ¢19719.

b) sloučenina 348b

BnO.

HO,C

NHBc

Sloučenina 340a se na sloučeninu 348b převede třístupňo výři postupem analogickým jako v případě konverze sloučeniny 28b na sloučeninu 28e.

c) sloučenina 340c

BnO.

Sloučenina 348b se na sloučeninu 348c provede analogickým postupem jako v případě syntézy sloučeniny IbCi).

mučen i na 348c se nechá reagovat se sloučeninou 16b

226b za vzniku ti11! 1 11 í analogickým postupen jako v příkladu

536 sloučeniny 348d (bezbarvá pevná látka).

Teplota tání 146-152 °C; C«]_D = -4 ° (c = 0,3. IIOAc). MS (CI) - (M+II)⁺ = 650+

Elementární analýza pro C37II51 N3O7 - 1,5Hz 0 -

vypočteno 65,65 2 C,	8,04		II, 6,41 2 H,
nalezeno 65,49 2 C,	7,72		II, 6,66 2 5.
Příklad 349
Příprava 1	. 1-di:	ί e t	h y 1 e t h y 1 e s t z z* 11 k \ s e 1
[15-[1/9,25925		) 1 j	-[3-Γ 7--1 , 7- 7 methyl

karbony 1] amino] -2-hy.' z.· 4- , 7z.· . zy.. z7 z 1 amino]-2-hydroxy-1-(fenyImetby1)propyl]karbanové (sloučenina 349c)

a) sloučenina 349a

Sloučenina 348c se na s loučeni nu 349a při-zede analog kým postupem jako v příkladu 175c.

b) sloučenina 349b

Roztok sloučeniny 349a (70 mg, 0,25 mmoi' v 0,5 nl suchého DMF se ochladí na 0 °C a přidá so 250 .4 1M rozbol natriumbis(trimethylsily1)anidu v THE (46 mg, 0,25 mmol).

537

Směs se míchá 15 min. načež se přidá 10 ekv. CIb I (0,15 ml. 2,5 mmol) a vzniklá směs se míchá 1 h při 0 °C, načež se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá přes noc. Odpaří se DMF a surový produkt se přečistí na sloupci 20 ml silikagelu s elucí 158 EtOAc/hexan: získá se 00 mg (93 8) sloučeniny

I

349b.

c) sloučenina 349c

Sloučenina 349b se nechá reagovat se sloučeninou 10b analogickým postupem jako v příkladu 220b za vzniku titulní sloučeniny 349c (bezbarvá pevná látka).

Teplota tání 130-140 °C; C«ln = -3.5 ⁰ (c = 0,5. HOAc).

MS (Cl): (M + II)'¹’ = 574*Elementární analýza pro C31 H47H3 07 - 1.4516 0^: vypočteno 02.07 8 C. 8.30 8 II. 7,0.1 8 li.

nalezeno 01.92 8 C. 8.08 8 11, 7.10 8 N.

Příklad 350

Příprava 1,1-dimethy1ethy1 esteru kyseliny 1 1.S- Γ19 , 25 ( 2.5, 38)]]-[3-[[3-[[(l,1-dirae thy 1 ethoxy ) karbony 1] amino] -2-hydroxy-4-(2-hyd roxy f eny 1 )bntyl ] am i no]-2-hydroxy-l-(f enyImethy1)propy1]karbanové

.. (sloučenina 350)

Sloučenina 3413d se na titulní sloučeninu 350 (bezbarvá pevná látka) převede za analogických podmínek jako v příkladu 43 .

Teplota tání 156-160 °C: CdD = -5,2 ° (c = 0,5. HOAc).

MS (Cl) - (M+H)⁺ = 560⁺

Elementární analýza pro C30Π95Ν3Op.1,10H?0 vypočteno 62,03 2 C, 8,22 2 lí, 7,23 2 N, nalezeno 61,95 2 0, 7,79 2 11, 7,31 2 N.

Příklad 351

Připravil 2-(ferr/':,Í. .hox'/)-'7 .y/lesb:· u kyselá?

ES-[ 19~.2S~(2S~,3R~)]1 -í2,2-dimethy1-1-[ i [ 3-[[3-C[(1,1-diraethy 1ethoxy)karbony 11 amirio] -2-hydroxy-4-feny Ibuty 11 am ino]-2-hydroxy-1-(fenyImethy1)propy11 am ino]karbony 11propy11karbamovó (sloučenina 351)

2-benzyloxyethanol se převede na svíij p-ni trofeny 1karbonát, který se nechá reagovat, s terč. leucinem, a vzniklý produkt se kondenzuje se sloučeninou 54 třístupňovým postupe:!

analogickým jako v příkladech 23 sloučeniny 351. (bílá pevná látk. Teplota-tání 99-101 °C: [dp MS: 7 35⁺ (M+II)-'·.

Elenentární analýza pro Cgiltes.'·!·:

vypočteno 64,46 2 0 nalezeno 64,15 2 O

9,00 2 II, 7,03 2 II.

uz 257;, za vzniku titulní

Cc - ,14, Meta' .

. 1,6111? 0:

2 N .

í. 11.

539

Příklad 352

Příprava (2-furo[2,3-b]pyridiny1)methy1 esteru kyseliny [5-[ IR’* , 25^ (2S^ , 3R”) ] 1 - [ 2,2-d i methy 1-1 - [ [ [3-[ [3-[ [ Cl, 1-d i me thy1ethoxy)karbony 11am inoi-2-hydroxy-4-feny 1buty11f am i no]-2-hydroxy-1-Cfeny1methy1)propy1 lamino]karbony 11propy1]karbamove (sloučenina 352h)

a) sloučenina 352a

COOH

N OH

Sloučenina 362a se připraví podle Slívy, Duli. Soc. Chim. Fr. 631 (1970).

b) sloučenina 352b

O

Sloučenina 352a se na sloučeninu 352b převede postupem pr -sáným Moritou a d. , J. Meter. Chem., 23. 1465 (1986).

c) sloučenina 352c

Sloučenina 352b se na s louč e ri i 11

-> f e v ed ι? pos t ti pem mým Slívou, Duli. Soc. Chim.

646 (1970).

d ) s1 o u cenina 352 d

540 ⁰

CHO

Sloučenina 352c se na sloučeninu 352d převede postupem, popsaným Moři tou a d., TJ. II e Jer. Citer. , 23, 1465 (1906).

e) sloučenina 352e

O.

OH

K roztoku sloučeniny 2521 (0,26 g, 1,769 mmol i stota a 0 °C cca 75 2) ve 20 ml THF-EtOP--C3čl₃ 3^: ' - < . ch se po částech přidá NaBH-i ( , 1 7 g. .095 m.

přídavku se směs míchá 30 min při 0 °C, zředí II?.0 a extrahuje CII2CI2 - Spojené extrakty se vysuší (MgSOa) a zahustí. Surový zbytek se podrobí rychlé chromatografíi na silikagelu s elncí

-.ener.:

J . 1?

postupným gradientem 252 az 1 hexan za vzrnku slou(0,16 g, 00 2) jako bílé pevné látky

f) sloučenina 352f

N0₂

K roztoku sloučeniny 352e (0,160 g. 1.073

CII2CI2, chlazenému na 0 °C, se přidá 0, p-nitrofeny1ch1orformiát (4,216 g. 3,07

Reakční směs se míchá 20 k při a?p'..óí EtOAc a promyje nas. NaHCOp a solankou, suší (MgSOn) a zahustí za vzniku skučc surový výtěžek), obsahující stopy p-nitrofeny1ch p-n i trefeno 1u.

1,073 a	mol) v 2 r
ml pv '	lne a pak
mol)	mponé for
4.0 0·	' mč 1 s-
oganie	:? 0 ·
ny 352f	<0.336 g,

•formiátu a

g) sloučenina 352g

HOOC

Sloučenina 352f (0,336 g, 1,07 mmol) v 5 ml dioxanu se při teplotě místnosti přidá k roztoku L-terc.leucinu (0,154 1,108 mmol) v 1,17 ml IN PaOII, načež se přidá Et3N (179 přes noc při teplotě raístnosg, pl, ti ,

2.0

1,284 mmol). Směs se mímk načež se zředí 10% KHSOg a Směs se extrahuje EtOAc a pomoc ί 1H Na OH se pil upraví na spojené extrakty se promyjí solankou, vysuší CMgSOg) a zahustí. Rychlou chromatografií surového zbytku na silikagelu (CÍI2CI2, pak postupný gradient cd. 2% do 10% MeOH/CH2Cl2 + 0,5 % IIOAc) se získá 0,23 g (čistota cca 80 %) sloučeniny 352g.

K roztoku sloučeniny 352g (0,15 g, 0,40 mmol, vztaženo látku o čistotě 80 %) ve 3 ml OII? 012 o teplotě 0 °C se

’á I10BT (0,092 g, 0,676 mmol) a	mak EDEI Cm	,091 g.	0	, 478
). Po 30 min se přidá sloučeni	na 54	CO , 20	g, 0,	4 51		mm 01 )
k 0,5 ml DME. .Reakční směs se	π í c li a	3 0 mi n	při	0 0	c	a 16
i teplotě místnosti, načež se	z rod f	EtOAc	a promyj	e	H2O,
vod. Ν.ΊΙΙΟΟ3 a solankou. Ornan	i o k o	ex trakt	y se	v y z	u	š í
dg). zahustí a vzniklý zbytek	o? pr	e čistí	ry c h 1	OU	c	hrom a

542 tografií na silikagelu s elucí gradientem CII2CI2 -MeOlI-NIIgfJlI 98,9:1:0,1 až 90,1=9:0,9 a získá se 0,238 g <72 2) titulní sloučeniny 352h jako téměř bílé pevné látky.

Teplota tání 99-106 °C; C«ln = -15,2 ⁰ (c = 0.2, CH3OID.

MS (FAB)= CM+H9 = 732.

Elementární analýza pro Ego ÍÍ53N5Os . 1,28H20 -

vypočteno 63,64 2 C,	7,42		II, 9,28 2	N,
nalezeno 63,54 2 C,	7,37		11, 9,38 2	N.
Příklad 353
Příprava 1	, i * ’		, ny 1 eif.y 1 e:	7 er v -'.'i' 1 · ny
[1S-[1/9,2S~[2S~,	3/9(5)]	]]-13-Γ[3-	-[(2-hydroxy-l-oxo-2-

• -feny 1propy1)ani no]-2-hydroxy-4-feny1 bu tyl] am i no]-2-hydroxy-1-(fenylmethy1)propyl]karbanové (sloučenina 353)

HO

K roztoku sloučeniny 54 (100 mg, 0,225 mmol) v 1.27 (0,4. ml) se přidá roztok (/?>-2-hyďroxy-2-feny 1 propionové kyseliny (41 mg, 0,247 mmol) v 0,3 ml DM 0,247 mmol) a N-methyImorfo i in 55 mg (41 2) titulní sloixztiiy v př í k1adu 262f.

Teplotíi tání 161-163 °C: . <

MS (ΕΛΒ): (11+119 = 592⁺. Elementární analýza pro CngHgp! vypočteno 67,95 2 C, 7,72 2' 12 a pak činidlo BOB (.’.

5-1 μΐ, ),49 mmol) za 353 «analog i ckým postupe:

-2,5 ⁰ (c = 0,2, CH? Cil) nalezeno 67,92 2 C, 7,40 2 II, 7,02 2 M.

543

Příklad 354

Příprava 1,1-diinethy lethy lesteru kyseliny ClS-[lJ?’*.2S’'C2S’’.3R’')]]-[3-[ [3-[[3,3-diinethy l-2-[ Cmethylaml no) karbony 1 ] -1-oxobuty 13 am i no] -2-hydroxy-4-feny 1 bu ty 1 3 f am i no] -2-hydroxy-l-(feny 1 methy 1 ) propy 1 ] ka rbamové (sloučenina 354d)

a) sloučenina 354a

EtO

OH

2-terc.butyldiethylmalonát se zmýdelní KOH/EtCII a získá so sloučenina 354a CBajva ad., J. &er. Chen. Soc., 104, 6505 (1902).

b) sloučenina 354b

EtO

NHCH,

Roztok sloučeniny 354a (1,0 g, 4,31 mmol) v 0,775 ml 2 mmol) SOCI2 se 2 h refluxuje. Ve vakuu se odstraní tek SOCI? a zbytek se rozpustí ve 20 ml suchého Et20. se probublává bezvodým CH3NH2 do skončení tvorby sraže- Sraženina se odfiltruje a filtrát se zahustí na 065 mg

8) sloučeniny 354b.

c) sloučenina 354c

544

NHCH₃

Sloučenina 354c se připraví ze sloučeniny 354b analogickým postupem jako při přípravě sloučeniny 354a.

d) sloučenina 354d

Sloučenina 354d di astereomerQ 1=1 ze jako v příkladu 334. Teplota tání 117-120 MS (FAB)= 599 (14+117 (bílá pevná látka) r či praví sloučenin 35-lc a 65 analo<7íeKy.

°C (měknutí“ při 114-117 ^,JC);

j a k o pos

Elementární analýza pro C3 1 Π50 NglJo - θ . 161!?. U = vypočteno 65.87 4 C. 8,43 411, 9,31 4 M, nalezeno 6>5,84 4 C, 8,55 4 11, 9,34 4 M.

Příklad 355

Příprava 1,1-dimethy1 etap'esteru kys + [ lS-[ 1/B, 257257 3/B)] ] -(3- ' 1 -A 7 ¹ . 1 d i reka rbony 1 l am i nol -2-hydroxy-4- [4-. .-.-hyi ;ro:y-2 - ( e tlioxy 1 fenyl] butyl] am i no] -2-hyd rc,:-:y-1 - (Leny lr karbamové, isomer Λ (sloučenina 35 phy 1 ) propy 1 .1

a) sloučenina 355a

. Py r id i n-3-karboxá 1 dehyd (4,0 g, 37,3 mmol) v₍THF (50 ml) se nechá reagovat s vinylmagnesiumbromidem (41,0 ml 1,011 roztoku v THF, 41,0 mmol), nejprve při 0 °C, pak 24 h při teplotě místnosti. Reakční směs se ochladí na 0 °C a pomalu se přidá vodný NlIgCl (55 ml 1M roztoku) a pak EtOAc (200 ml). Vzniklá směs se přefiltruje přes celit a vodná vrstva se extrahuje EtOAc. Spojené organické ..xtrakty se vysu.T (NazSOu) a zahustí ve vakuu na olej, který se přečistí rychlou cliroaatografií (500 ml S1O2, postupný gradient hexany-EtOAc od 1=1 do 1=5) za vzniku sloučeniny 355a (3,89 g, 77 7) jako světle žlutého oleje.

b) sloučenina 355b

K roztoku sloučeniny 355a (0,40 g, 2.96 mmol) v bezvodém DMF (3,0 ml) o teplotě 0 °C se postupně přidá terc.butyldinethy1silylehlorid (0,535 g, 3,55 mmol), EtaN (0,467 g, 4,62 mmol) a DMAP (0,036 g, 0,296> mmol). Směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá 24 h. Ve valenu se odstraní těkavý podíl a zbytek se rozdělí mezi vodný :aHCOs (20 ml 507 nasyceného roztoku) a EtOAc (20 ml). Vodu.i vrstva se 'extrahuje EtOAc a spojené organické extrakty se promyjí H?0, vysuší a zahustí ve vakuu za vzniku oleje. PyehLou chronatografií (SiO?., 100 ml) s eluentem hexan-EtOAc 1.0 = 1 se získá sloučenina 355b (0.744, 100 7) ve formě světle žlutého oleje.

c.*·

c) sloučenina 355c

OTBDMS

Proudem O3 se při -70 °C po dobu 15 min probublává roztok sloučeniny 355b <0,650 g, 2,61 mmol) v CII2CI2 <10,0 ml) do světle modrého zbarvení roztoku. Roztok se míchá při -70 °C 30 min, načež se 15 min probublává N?. do vymizení modré barvy, během 5 min se po kapkách přidá DIDAL-d <10,4 ml 1 , Qtí roztoku v hexanu, 10,4 mol? n pak 0 1:11 suc.. -ho .hexanu, řoztok se míchá 1 h při -73 a pak : h př; 8 a 'Έ. hak se .:catok znovu ochladí na -70 ' C a po kapkách se přidá i-letlíl <0,0 ml). Roztok se nechá ohřál; na teplotu místnosti a přidá se solanka <5,0 ml), Et2 0 <100 ml) a MgS0< <15 g). Směs se míchá 2 h, přefiltruje a zahustí ve vakuu n.a žlutý olej. který se podrobí rychlé chromátograf i i 832.6, 100 ml) s dientem hexan-EtOAc od 1 = 1 cc .8 4 za vzniku sl <0,234 g, 35 2) ve formě nažloutlého oleje.

jstupnyn gra aeainv 8 3;

d) sloučenina 355d

Sloučenina 355c <0,331 g, <0,183 g, 0,655 mmol) se nedal agovat s DEAD <0,228 g, 1,31 r mmol) v THE. Roztok se zahustí Rychlou chromatografií <100 ml ;,31 za; 6. .1 sl pučení na' 113c 23 h při teplotě místnosti a .8 ) a Ph? P <0,343 g, 1,31 ve vakuu a absorbuje 11a cel 1 3 1 f6 ) s gradientem

547 hexan-EtOAc od 95:5 do 11 so získá sloučenina 355,1 <0,301 g znečištěna 1,2-dikarbethoxyhydrazinem , izolován pouze jeden z dvou možných diastereoraerfi) ve formě světle žlutého viskóz ního oleje.

e) sloučenina 355e

Sloučenina 355d <0,301 g) se rozpustí v bozvodém THF a při teplotě místnosti se přidá n-Bug NF. II? 0 <0,204 g, 0.779 mmol). Žlutý roztok se míchá 1.5 h. Ve vakuu se odstraní těkavý podíl a zbytek se přečistí rychlou ohromatografií (SiOz, 100 ml) s použitím gradientu hoxan-EtCAc od 1^:1 do 1:10 a získá sloučenina 355e <0,096 g, pro 2 stupně 37 2) jc ko bílá pevná látka.

f) sloučenina 355f

Sloučenina 355,e <0,030 g, 0,075 mmol <0,025 g, 0,090 mmol) se zahří

, 075	mmo 1 )	a s1oučon i na 16b
j í 4	11 ρ ř i	60 'X v MelJH
kavý	p o d í i	zbytek so pře-
S i 0?	<100 i-	: 1 ) s elucí postůj-

540 ným gradientem CII2 CI2 -MeOII-NlIgOII od 99:1 = 0,1 do 92 = 8:0,0 a získá se bílá pevná látka (0,026 g, 52 %) . Tato látka se dále čistí preparativní HPLC (kolona Polymer Labs PLRP-S, 25 x 300 mru, velikost částic 10 pm, postupný gradient Λ = B od 70 = 30 do 40 = 60, Δ = H20-MeCN-NIIg0H 90=10 = 0,2, B 7.

MeCN-H2O-NHgOII 90=10 = 0,2) a pak lyofilizuje ze směsi dioxan-HzO za vzniku titulní sloučeniny 355f (0,021 g, 41 %) / jako bílé pevné látky (jediný diastereomer neurčené konfigurace) .

Teplota tání 68-72 °C (rozkl.); [«Jd = -4,0 Cc = 0,10, MeOH)

MS (FAB): (M+1I)⁴- = 681.

Příklad 356

Příprava 1,1-d i ne¹ hy 1 etliy 1 es teru kyseliny [ 15- [ 16” , 25”(2S” , 36”) ] ] - [ 3 - [ [ 3 - Γ (2. 4-d i hydroxy-2,3,3- tr i 111 e thy 1 -1 -oxobuty 1 ) am i nol -2-hydroxy-4-f eny 1 bu ty 1 ] a 111 i no] -2-hydroxy-1-(feny lmethy 1 )propy 1 ] karbanové , isoiner Λ (sloučenina 3561?)

a) sloučenina 356a

O

Roztok ClbMgCl (3M v THF, 14,32 ml, 43 °C přidá k roztoku dihydro-4,4-dimethy1-2,3 o 1) se při -70 rand ionu (5 g.

mmol) ve 30 ml THF. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, zředí Et2 0 a přidá se zředěná IIC1 . Organická vrstva se promyje nas. MalICCh , vysuší (MgSOg) a zahustí za vzniku 3,5 g bezbarvého oleje. Tato látka se rozpustí v 50 ml THE, přidá se roztok Li OH (583,4 mg, 24,3 mmol) ve 25 ml vody a směs se

549 h refluxuje. Směs se zahustí, zbytek se rozpustí ve 30 ml vody, promyje Et20 a vodná vrstva se lyofilizuje, čímž se získá 3,0 g světlé pevné látky. Tato látka <1,0 g) se rozpustí v 5 ml vody, která se okyselí 10% IIC1 , extrahuje EtOAc a organická fáze se vysuší (MgSCLi), zahustí a zbytek se přef čistí rychlou chromatografií <si 1 ikagel/hexan-EtOAc lei): získá se 0,015 g sloučeniny 356a ve formě bezbarvého oleje.

b) sloučenina 356b

(jediný isomer na )

Směs sloučeniny 54 <200 mg, 0,45 mmol) a sloučeniny

356a <129,0 mg, 0,90 mmol) v 1 ml suchého DME se- zahřívá 14 h na 100 °C a 2 h na 145 °C, zahustí a zbytek se čistí rychlou chromatografií a získá se.směs dvou diastereomerních (na ) produktfi 1:1. Tato látka se podrobí preparativní TLC (desky silikagelu 0,5 ram/CIbCl?.-MeOH-NIbiOl! 9--1--0,1, dvakr át vyvíjeno) a získá se jako pomaleji vymývaný isomer titulní sloučenina 356b <11 mg, 4,1 %) jako bílá pevná látka.

Teplota tání 73-75 °C; [<z1d +8 ° (c = 0,15, MeOIl) : Ef (SiO?) = 0,23 (ClízCl?. -MeOII-NHmDH 8--2--0,2).

MS: 580 ¢1-1-+115--.

Příklad 357

Příprava 1,1-d imethy1ethy1 es teru kyše 1 i ny r. 15- 1 1R~ , 2.5<25, 3R) ] ] - [ 3- [ [ 3- Γ C2 , Λ -d i hydroxy-2.3,3- tr i metliy l-i -oxobuty 1 )am i nol -2-hydroxy-4-f eny 1 bu fy 1 1 am i no] 550

-2-hydroxy-l-(fenylmethyl)propyl1 karbanové, ísoraer B (sloučenina 357)

Sloučenina 357 (bílá pevná látka) £ ? izoluje jako pomaleji vymývaný isomer preparatívní TLC, ?.ak uvedeno v příkladu 356b.

Teplota tání 71-75 °C, Rf (SiÚ?.) = 0,20 (CH? Ú1 ? -MeÚII-NHg OH 8:2=0,2).

MS 580 (M+II)'-.

Příklad 358

Příprava 1,1-d i methy 1 e Lliy 1 esteru kyseliny Γ. 15- C 1R~ , 25~(25~, 3R~) ] 1 - C 3- í [3 - ί: [ ( 1 . 1 -d i ne thy lethoxy ) karbony 1]am i no]-2-hydroxy-4-[4-(2-hydroxy-2-methy1propoxy ) fenyl]buty 1]amine]-2-hydroxy-1-(f eny1 o o thy1)p ropy 11karbamové (sloučenina 350b)

a) sloučenina 350a

55.1

Sloučenina 346a se nechá reagovat : postupem jako v příkladu 150a za vzniku

OteMgBr analogickým loučeniny 350a.

Sloučenina 350a se nechá reagovat se sloučeninou 16b analogickým postupem jako v příkladu 2.26b za vzniku titulní sloučeniny 350b (bílá pevná látka).

-plota tání 05-08 °C: do = -4,5 ° (c = 0,11, ClbOII) (FnB): (ll + II) = 632.

íklad 359

Příprava [ 12 . 2.5 (2.9 , 32) 1 -M-1'2-hy.lroxy-B - ί [2-hydroxy-3 - 1 1 ( 2-hy d roxy -1, .1 -d i methy 1 e l.hoxy) kar bony 11 am i nol -4 -f eny 1 i l.y 11 am i nol -1- ( £ eny ln ethy 1 ) propy 1 1 -N² - ( 2-iae thoxy karbony 1 )

-3-methy1-L-va1inaraidu (sloučenina 359b)

a) sloučenina 359a

(0,08(1 g, 0, 191 mmol j ve 8

F roztoku sloučeniny 246a

552

CII2CI2 o teplotě 0 °C se přidá IlOBT-liydrát (0,035 c j, 0,261 mmol) a pak EDCI (0,037 g, 0,191 mmol). Směs se míchá 0.5 h při 0 °C, načež se přidá sloučenina 333b (0,1 g, 0.174 ml) a pak N-methylmorfo1 in (0,050 ml, 0.522 mmol) a 0,5 ml DMF. Vzniklý roztok se míchá 20 h při teplotě místnosti. Směs se zředí EtOAc a promyje nas. NaliCO.g a solankou. Organická fáze se vysuší CMgSCtj) a zahustí ve vakuu. Získaný zbytek se podrobí rychlé chromatografi i na silikagelu s elucí postupným gradientem CH2CI2 -MeOH-NIbiOH. 90,9:1.--0,1 až 09:10 = 1 a získá se sloučenina 359a (0,096 g. 74 1-) jako bílá pevná látka.

MS (FAB)= (M+H)⁺ = 745.

b) sloučenina 359b

Roztok sloučeniny 359a (0,095 g, 0,127 mmol) ve 3 ml IIOAc-THE-II? 0 3 = 1--1 se 16' h míchá při teplotě místnosti. Směs se zahustí ve vakuu a podrobí se dvojí rychlé chromatografi i na silikagelu s elucí postupným gradientem CII2 C12-MeOIl-Niti OH 90,9=1:0,1 až 09=10=1, čímž se získá pevná látka, která se trituruje dvakrát s EÍ.2O a poskytne sloučeninu 359b (0,07 g, 07 %) jako bílou pevnou látku.

Teplota tání 93-104 °C: C 3 o = -21,2 ⁰ (c = 0,2, ClijOII).

MS CFAB): (M + II )-^ =631.

Elementární analýza pro Ca 3 Π50 N-iOf, . 3 , OSiia 0 = vypočteno 57,83 % C, 0,24 % II, 0,18 % Ií, nalezeno 57,92 % 0, 7,66 % !!, 0,09 % N.

Příklarl 360

Příprava 1,1-dimethyletbyltetrahydro-1,1-d ioxo-3-thi eny1 esteru kyseliny [lS-(12”,2S”)]-[iniinobis[2-hydroxy-l-(fenylmethy1)-3,1-propandiy1)]bis[karbanové] (sloučenina 360c)

a) sloučenina 360a

S0₂

HO'

Sloučenina 360a se připraví z; tetrahydroth iof en-3-onu ve dvou stupních s použitím postupu r-edle Dodda a d. , J. lleLerocyclic. Chen., 27, 1453 (1990).

b) sloučenina 360b

Sloučenina 360a se na sloučeninu 360b převede analogiepostupera jako v příkladu 149d.

c) sloučenina 360c

Sloučeniny 360b a 54 se na titulní sloučeninu 360c (bílá látka) převedou s 13% výtěžkem analogickým postupem japříkladu 147d (použit pouze DKF).

>ta tání 197-201 °C;

<:. 554

MS (FAΠ): 606 (M+H⁺) Elementární analýza vypočteno 59,49 % C, nalezeno 59,44 % C, pro C30IU3N3O0S 7,15 8 II, 6.94 7-,4-7 8 II. 7,07

N,

N,

5,29 8 S, 5.23 8 S.

Příklad 361

Příprava 1,1-dimethy1ethy1esteru kysel lny [ 15- [ 1/v , 2S(2S, 38) ] ] - C 3 - [ [ 3- [ [ 2,2-d imethy 1 -1-hydroxycyklohexy1 )karbonyl] amino] -2-hydroxy-4-fenyI butyl] amino] -2-hydroxy-l - (feny Ime thy 1 ) propy 1 ] karbaní o vy-, isomer A (slcjčrr.ina 361b)

a) sloučenina 361a

HO COOH ^v /

2,2-d i ine thy 1 cy k 1 ohexanon se na sloučeninu 361a převede třístupňovým postupem analogickým jako při přípravě sloučeni ny 321c.

S 1 o 11 č e n ina 361 a e sloučeninou 54 ana se nechá reagova logickým postupem jako v příkladu 321d- Surový produkt se <

chromatografuje na sloupci silikagelu 2,5 x 25 cn tímto způsoben: 12 MeOII/CH2Cl2 , 22 MeOH/CIIzCl₂ , 2,52 Me0II/CIl201₂ ,

3-4,752 MeOH/CIl2Cl2 +0.3-0,75 % NHgOII po přírostcích 0,25 2, resp. 0,025 2. Rychleji vymývaný isoraer se dále čistí pře parativnť 1IPLC (UV 220, kolona YMC S-10 ODS (C-10) 30 x 500 f

mm, postupný gradient 76-062 MeOll/IIzO ⁺ 0,1 2 TFA) a pak chromatografií na sloupci silikagelu 2.5 x 5 cm s použitím 52 Me0H/CIl2Cl2 + 0,5 2 HHgOlI; získá se 59 mg (17 2) titulní sloučeniny 361b jako bílé pevné látky.

Teplota tání 175-180 °C: Rf = 0,20, CII2C1₂-MeOII-NHgOH 90 = 9:1 (detekce UV a PMA): Ccc]r> = +6,2 ⁰ (c = 0,42, MeOU).

MS (ionty CT+) = M+H = 598.

Elementární analýza pro C34II51 H30r> ^: vypočteno 68,31 2 C, 8,60 2 H, 7,03 2 N, nalezeno 68,30 2 C, 8,00 2 II, 7,00 2 N.

Příklad 362

Příprava 1,1-dimethy1ethy1 esteru kyseliny 1l.S-1 1R~, 2S~(2.S~, 3R~)3 ] -13-113-112.2-dimethy 1-t-hydroxycyklohexy 1 )karbony 11 araino] -2-hydroxy-4-feny 1 blity 1 1 am i nol -2-hydroxy-1-<fenylmethy1)propy11 karbamové, isomer 8 (sloučenina 362)

Pomaleji vymývaný i somer porlle příkladu 361b se dále tí preparativní HPLC (UV 220,' kolona YMC S-10 ODS (0-18)

556 χ 500 mm, postupný gradient 76-868 MeOII/ΙΙ? 0 + 0,1 ΤΕΛ ) a chromatografií na sloupci silikagelu 2,5 x 5 cm s použitím 58 MeOH/CII?Cl? +0,58 NINOU a získá se 50 mg <15 8) sloučeniny 362 jako bílé pevné látky.

Teplota tání 101-105 °C; Re = 0,17, Cil? Cl?-Mef)II-NÍ,N 911 90 = 9=1 (detekce UV a ΡΜΛ): [<d_D = -4,1 ^ΰ (c = 0,49, MeOII).

MS (ionty FAI3+) = M+II = 598.

Elementární analýza pro C34Hs 1 N30g - 0,2811?0 = vypočteno 67,74 8 C, 8,62 8 II, 6.97 8 N, nalezeno 67,70 8 C, 8,57 8 ’I. 7,01 8 M.

Příklad 363

Příprava 1,1-diinethylethy 1 esteru kyseliny [ 1.S-Í1R™,2.S~(25^. 3/7) ] ] -[3-[Γ 3-1 1<1,1-d i methy1ethoxy)karbony 11amino]-2-hydroxy-4-[4-12-(3 -me tmy 1-2-oxo-1- iraidazol i d i ny1 )ethoxy] feny 1 I buty 1 '1 : m i no] -2-hydroxy-l-(fenylmethy1)propy1]kari.zrnové (sloučenina 363d)

a) sloučenina 363á

Cl

N O

Y_7

K roztoku sloučeniny 343a (750 mg. 5,72 mr suchého benzenu se přidá SOCI? (417 pl, 5,72. mm 3 h zahřívá k refluxu, načež se k reakční směsi množství SOCI2 (53 pil, 1,14 mmol). Po 30 min se (576 mg) a směs se přefiltruje. Pevný zbytek se cl). Roztek se přidá ěá< př i dá Na! z IJ3 promyje 50 ml benzenu. K filtrátu so přidá aktivní uhlí a přefiltruje se

Filtrát se zahustí ve vakuu a poskytl čirý hnědý olej (580 mg, 68 8).

sloučeninu 363a iako

b) sloučenina 363b

557

HO < 7\ , 'S N NMe v_/

Sloučenina 363a (424 mg, 2,33 mmol) s methylaminem (1,95 ml, 56,6 mmol. hra. 402 roztok v II2.O) se 6 d míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí ve vakuu a přečistí na silikagelu s použitím postupného gradientu 22 až 82 MeOH-CH?.CI2 a poskytne sloučeninu 363b (333 mg. 82 2) zeleného oleje.

c) sloučenina 363c

Sloučenina 1.75c se nechá reagovat se ogickým postupem jako v příkladu 202a s1oučenj nou 363b za vzniku sloučen i d) sloučenina 363d

O

t...

Sloučenina 363c se nechá reagovat se sloučeninou 16b analogickým postupem jako v příkladu 226b za vzniku l.i tulní sloučeniny 363d jako bílé pevné látky.

Teplota tání 63-66 °C: lezln = +2,5 (c = 0,12, Cit;} OH)

MS (FAB): (M+II) = 686

Příklad 364

Příprava 1,1-dimethy1ethylesteru kyseliny [ 15- [ i /4,25(25 , 3R ) ] ] - [ 2- ty dřezy-3- 1 Γ tetrahydro-3 -hydroxy-4,4-d ime thy 1 -3-furany 1 ) kar! o ny 1 1 am i nol -4 -< eny 1 buty 1 ] am i no] -l-(f eny lmethy 1 )propyl .1 karvmové , isoraer A (· loučenina 364f)

a) sloučenina 364a

O ( D . L ) - pan to 1 akton se na -sloučeninu 3Ma gickým postupem jako v příkladu 3C6a.

převede analob) sloučenina 364b

BnO,

O

OH mmol) v bezvodéa

K roztoku sloučeniny 364a (7,5é g, 34,0 mmol) v toluenu a 011/01/ (každý 75 ml) o teploto -78 °0 se be přidá roztok DIBAL-H (40,90 ml 1,011 roztoku v Iiexanee mmol )- Roztok se pak míchá 2 h pi'1 -78 '-Ό. Po kapkách dá MeOll (9,0 ml). Vzniklá suspenze se nei.Hia etrat na o i. i? ρ I o i. ě

1.01' roztoku °0 se během 1 h hexanech; 40,9 na teplotu místnosti. Přidá se solanka (31 nl) a Et?.O (1 1) a pak MgbOg (70 g). Suspenze se míchá 1,5 h a pak přefiltruje. Pevný podíl se promyje EtOAc a spojené filtráty se zahustí ve vakuu na viskózní olej. který stáním tuhne za vzniku sloučeniny 364b (7,11 g, 94 směs anomeríl 5,4=1) jako bílé_[pevné látky.

c) sloučenina 364c

BnO

K roztoku sloučeniny 364b (5,97 g, 26,8 mmol) v bezvodém CII2CI2 o teplotě -78 °C se postupně přidá Eí.3Si!I (12,84 ml, 80.4 mmol) a po kapkách BE3-OEI.2 (3,63 ml, 29,5 mmol). Roztok se míchá 2 h při -78 °C, pak se pomalu ohřeje na 0 °C a míchá se 1 h, pak se ochladí na -78 'Έ. Přidá se NalICOo (9,0 g) a směs se míchá 15 min při -78 °C. Přidá se nasyceny MahldJu a směs se nechá během 1 h ohřát na teplotu místnosti. Vodná vrstva se extrahuje EtOAc a spojené organické extrakty se vysuší (MgSOg), zahustí ve vakuu a přečistí rychlen chromafografií (SiO,?, 200 ml) s použitím postupného gradientu hexany-Et?.O od 99 = 1 do 90 = 10 za vzniku sloučeniny 36,4c (4,89 1, 88 4) jako bezbarvého oleje.

d) sloučenina 364d

HO.

Sloučenina 364c se na sloučeninu 364 če mmlieiicn postupem jako v přikladu 19.

560

e) sloučenina 364e

Sloučenina 364d se na sloučeninu 364e převede analogickým postupem jako v příkladu 314a.

f) sloučenina 364f

Sloučeniny 364e a 54 se na titulní sloučeninu 364f převedou čtyřstupňovým postupem analocjickým jako v příkladu 321. Rychlou chromatografií <100 ml S i □?. ; postupný gradient CIIzCl?-MeOII-NltuOH od 99:1:0,1 do 90:10:1) s následující přeparativní I1PLC < kol ona Polymer Labs PLK2-S 25 x 300 mm, voli kost částic 10 jim, postupný gradient Ά: 13 od 70:30 do 45:55 <kde Λ = Hz 0-MeCN-NH-aOH 90:10:0,2 a 13 = Meth'-Hz O-NlInOI! 90:10:0,2)) a lyofilizací ze směsi dioxan-n.m) se získá 19 mg sloučeniny 463f jako 'milé pevně Jatky.

Teplota tání 34-37 °C; R_f CSiOz) = 0,29 <C11? C12-MeOlI-MIIgOU 90:10:1); 1 <r 1 i> = +6,13 ⁰ <c = 0,21. Metli).

MS <CI): ÍM+H)-- = 536.·

Elementární analýza pro C32 Hne Ml k? · 0,7811? U :

vypočteno 64,07 % C. 3,16 2 11, měl % N, nalezeno 63,99 % C, 7,97 % H, 7,09 2 N.

561

Příklad 365

Příprava 1,1-dimethy1ethy1 esteru kyseliny 115-1 IR”.25”(25”,3R”)11 -12-hydroxy-3 -11tetrahydro-3-hydroxy-4,4-dimethy1-3-furany 1 )karbony 11am i nol -4-feny1buty11 arninol -1-(feny1methy1)propy11 karbanové, isomer B (sloučenina 365)

(jediný isomer na ”)

Rychlou chromatografií a preparátivní IIPLC, jako uvedeno v příkladu 364f, se získá 17 mg titulní sloučeniny 365 (bílá ρevná látka) .

Teplota tání 02-05 °C; Rf (SiO?) = 0,19 (Clí? Cl?-MeOií-NIHOlí 90:10:1): lálo = -13.7 ° (c = 0,16, MeOli).

MS (Cl): (14+11)- = 506.

Elementární analýza pro C3 ? ÍIuv 53 O7 - 0,6911? 0 -

vypočteno 64,25	2 C,	0.15 2	Ií,	7,02 2
na 1ezeno	64,24	2 C,	0,02		li.	7,03 2
Příklad 36	6

Příprava 1,1-dimethy1ethy1 esteru kyseliny 115-1 IR”,25”(25”;3R”) 11-13-113-1[2-hydroxy-2-(hydroxymethyI)-3,3-dimethy1-1-oxobuty11am i nol-2-hydroxy-4-feny1buty1 1 am i nol -2-hydroxy-l-(fenyImethy1)propy1 1 kárbamové, isomer Λ ( s 1 o u č e n i n a 3 6 6 d )

ο) sloučenina 366a ί562

O

OH

K roztoku 807 m-CPDA (8,5 g, 39,4.1. mmol) vo 160 ml CH2CI2 se přidá sloučenina 262a (3 g, 26,27 mmol),ve 30 ml CIÍ2CI2 (40 ml) a směs se míchá 20 h při teplotě místnosti. Reakční směs se ochladí na 0 °C, reakce se přeruší přídavkem Me2S (6 ml) a směs se promyje 107 vod. Na2.C03- Vodná fáze se extrahuje CIÍ2CI2 a spojená organická vrstva se vysuší (Na2S0<), přefiltruje a oddesl iluje se rozpouštědlo. Frakční destilací (10-23 mm, 70-90 °C) zbytku se zí.ká sloučenina 366a (2,63 g, výtěžek 77 7) <·:. ořou světí··* žluté kapaliny.

b) sloučenina 366b

O

ZÍ? ?' ·se př i dií 0,85 H2O,

366a (2	.47 0,	13	,97 mmol)	v CH3CN (65
pak Nal!	8-1 (12.	1 7	0, 56.92	mmol) a Ruť
11 ) a su	spenzo	S (j	míchá 2.-3	min při ke
• přidá 1	da 1 Š ί cli	0	,85 ml II? 0	a směs se i
: tnost i.	R e a 1< č η í	směs se zř	edí Et20, p
. a f i 1 f	oát se	zakusí. í ve v	..kun. Vznik
v IN Na	0ΙΪ (pH	co	a 12), e-t	zakuje Ft?O
1 d d ě 1 í a	okysel	í	(rdi 3,0'· p	řídavkem 3N
:e NagPČ	; a OX t	r «ί	k o ' E5	získá si
výtěžek	5 8 7)	ho	čil č ' i O : 1 : ;

c) sloučenina 366c

HO

OH

563

Ke sloučenině 366b (.1,50 g, 10,97 mmol) v II? 0 (55 ml) se přidá 10¾ II?S0a (25 ml) a směs se zahřívá 0 h na 100-105 °C. Směs se ochladí na teplotu místnosti, nasytí NazSCM a extrahuje EtOAc. Organická vrstva se oddělí, vysuší (MgSOa) a zahustí ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na,si 1 ikage1u s elucí hexan-EtOAc-IIOAc 00 = 20 = 0,2 až 0 = 100 = 1 a získá se sloučenina 366c (276 mg, výtezek 16 %) jako bílá pevná látka.

d) sloučenina 366d

K roztoku sloučeniny 54 (300 mg. 0,676 mmol) v DME (1,5 η 1) se při 0 °C přidá roztok sloučeniny 366c (120 mg, 0,743 mmol) v 0,3 ml DMF, pak činidlo POP (329 mg, 0.743 mmol) a Nniethy 1 morf o 1 i n (164 ;j 1 . 1,40 mmol). i«ios se 24 h zahriva na °C a pak se dalších 24 li míchá při teplotě místnosti. Ve vakuu se odstraní DMF a zbytek se rozpustí v EtOAc, promyje

Organická vrstva se oddělí, a poskytne surový produkt s produktem dřívější reakce hromutografií na silikagelu 9=1 = 0.1 a ž 92 = 0 = 0,0 se z íská nasyceným NallCQ.? a pak solankou, vysuší (MgSOa), zahustí ve vakuu jako směs di astereonend . Spojením (reakce v měřítku 0,113 mmol) a c s elucí CHzCI2-C1Í3 011-vod . NlI-iUli 9 sloučenina 366d jako rychleji vymýván ý i soner

Dalším čištěním preparativní HPLC (kolona jim, postupný gradient 1C = I) 65

Polymer Labs PLPP-S 100 Λ. 10 až 55=45 (1 h): C = 10¾

6H3 Oíl/ll? 0 -+ 0,2 % vod. HIl.-iOll, D = 90¾ CII3 FN /!!;> 0 NlbiOlIl ) se získá titulní sloučenina 366d (.13 mg

-+· 0,2 vod . 3 b) jako (·

564 b ί1á pevná 1át ka.

Teplota tání 03-85 °C: Rf (SiO?) = 0,4 ( Cil? 01 ? -MeOll-NIM 011 90:10:1).

MS (FAB): CM+H)-*- 508⁺.

Příklad 367

Příprava 1,1-dimethy1ethy]esteru kyseliny [ 15-119^,25^(25^,39^)]] - E 3 - E [ 3 - [ Γ. 2-hydroxy-2-(ty drexyme thy 1 ) -3,3-dimethyl-l-oxobuty1]amine]-2-hydroxy-4-fenyIbuty1]araino]-2-hydroxy-1-(fenyImethy1)propy1]karbar é, isomer B (sloučenin··' 367)

(jediný isomer na ~)

Pomaleji vymývaný isomer z příkladu 36bd se čisti pmparativní IIPLC analogicky jako sloučenina 366d a získá se sloučenina 367 Jako bílá pevná látka.

Teplota tání 04-06 °C : Rf (SiO?) = 0,3 (01!?. 012-MeOll-NHu 011

90:10:1).

MS (FAB): CM+Il)* 588-*-.

Příklad 360

Př í prava 2-hydroxy-1,1-dinethy1ethy1 es teru ky s e1 i ny E15-[19~,25^(25^.39~)]]-E 3-Γ Γ 3-E Γ(2 .2-di nethy1 - 1 -hydroxycy k 1. ope n l.y 1 ) karbony 11 am i nol -2 -1 ty <1 roxy -4 - £ eny 1 bu tyl I am ino] -2-hydroxy-1-(feny 1me thy1 ) propy!]ka rbamovo, i s omer Λ

165 (sloučenina 368 f)

a) sloučenina 368a

Ph.

^B0Cv

H

K ledem chlazenému roztoku 1,75 g (3 mmol) sloučeniny 45 a 1,03 ml (6 mmol) i-Pr2NEt v 10 ml DME se po kapkách, přidá 470 ρ1 (3,3 mmol) čistého benzy1ch1 ořiorniátu. V míchání za chlazení se pokračuje 0,5 h, pak přes noc při teplotě· místnosti. Roztok se odpaří do sucha a zbytek se přečistí rychlou chromatografií na sloupci 1250 cm³ silikagelu. Elucí směsí 402 EtOAc-hexan se získá 2,0 g (94 2) sloučeniny 368a jako bílé pevné látky.

TLC (SiO?. ) R_f =0,14 (EtOAc/hexan Id).

b) sloučenina 368b

K 1,88 g (2,64 mmol) sloučeniny 368a se při 0 ^r'C přidá 10 ml směsi 4N HCl-dioxan. Reakční směs se za chlazení níchá do vzniku roztoku, pak další 3 h při teplotě místnosti - Reakční směs se odpaří do sucha a /kytek se odpaří dvakráv. z MeOlI za vzniku 1,54 g (90 2) sloučeniny 3 68!:) jako bilo pevné 1 á t k y .

TLC (SiO? ) Rf = 0,33 (Ί02 MeOlI/CHC I 3 ) .

c) sloučenina 368c

566

Cbz

Roztok 1.30 g (2,13 mmol) sloučeniny 368b, mmol) sloučeniny 161d a 2,2 ml i-PrpNFt v 10 ml 5 d při teplotě místnosti. Roztok se odpaří do se rozpustí v EtOAc. Roztok se promyje IN IIC1 , NaOII a solankou a vysuší (KgSOg). Po odstraněn; se zbytek přečistí rychlou chromáte graf ií na silikagelu. Elucí směsí 255 EtOAc-bexan a pak h EtOAc-hexan se získá 1,36 ^c; 76 5) sloučeniny 2

0,06 g (2,34

I

DMF se míchá sucha a zbytek solankou, IN rozpouštěd1 a oupci 500 cm³ 05

60a jako bílé pevne pěny.

TLC (SiOy) Ro = 0,25 (EtOAc/hexan 3ol).

d ) s 1 oučen i na 368d

TBDMSO'

Roztok 1,0 g (1,19 m: ’Ί) sloučeniny 363c ve 20 ml ELOU se 2 h pni teplotě místnou, o i liyclroncnu je v přítomnosti 100 mg katalyzátoru 20 % PdCOIDs/C. K reakční směsi se přidá 1 ml N1M0II a v míchání se pokračuje ještě 0,5 li. Katalyzátor se odfiltruje přes celit a f i itrát se odpaří sucha a poskytne

717 mg (100 5) sloučeniny 360d jako pevné pěny.

TLC <SiCk>) Rf = 0,21 (CiLP -iLlšhvo, Nik' 90C'o).

e) sloučenina 360e

567

TBDMSO

K roztoku 700 ing (1,22 mraol) 368d, .193 mg (1,22 mmol) sloučeniny 321c a 148 n 1 (1,35 mmol) N-inethy linorf ol inu v 5 ml DMF se za chlazení ledem přidá 597 mg (1,35 mmol) činidla OOP. V míchání se za chlazení pokračuje 2 h a pak přes noc při teplotě místnosti. Po odstranění DMF (vysoké vakuum, 30 °C) se zbytek v EtOAc promyje solankou a vysuší (MgSÚg). Odstraní se rozpouštědlo a zbytek se čistí rychlou cbromatografií na sloupci 125 cm³ silikagelu. Elucí CIÍCI3 -MeOII-NIIgOII (35--5--0.5) se získá 737 mg (85 2) sloučeniny 360e jako bílé pěny .

/ '

TLC (SiCh.) Rf = 0,39 a 0,34 (01101.3 -MeOii-NlIuOH 90:10 81).

f) sloučenina 360f

:tok 720 mg (1 mmol) sloučeniny 368e v 10 ml IlOAc-11?.0-TUP .1.--1) se 48 h míchá při teplotě místnosti- Reakční směs se čiří do sucha a čirý bezbarvý rěejovitý zbytek se rozpustí

L.OAc a promyje nas. vod. NallCLb a solankou a vysusí OOg ) . Odstraněním rozpouštědla se získá 654 mg surového • riálu, který se přečistí rychlou chromátograíi 1 na sloup 105 cm³ silikagelu. Elucí 011013 -MeUll-NlbiUll (95:5:0,5) se h ' jako rychleji vymývaný isoner sloučenina 3o8f , která s <

trituruje s CIÍCI3 a poskytne 161 mg <0,27 mmol) titulní slon ceniny 368f ve formě bílého prášku.

Teplota Láni 173-179 °C: Rf (SiO? ) = 0,20 (CIICI3-MeOII-NIIgOII 90=10=1): [«Io = +16,0 ⁰ (c = 0,73, MeOII).

MS: CM+IÍ)⁴- = 600'7

Elementární analýza pro C₃ 3 ligo N? O7 · 0,851!?. 0 = vypočteno 64,45 ?£ C, 8,31 % 11, 6,83 % 11, nalezeno 64,20 % C, 8,09 % II, 7,08 % li.

Příklad 369

Příprava 2-hydroxy-1, 1 t i mo 1... ./1 e 1.9 y I es ter 1 s seliny [ IS- [ IR” , 2.S”(2S” , 3R”) 1 1 - E 3- Γ E 3- Ε Γ. <2,2-d imethy 1 -1-hydroxycyklopen l?/l )karbony 11 aminol -2-hydroxy-4-feny1buty11 and no] -2-hyd roxy-1-( fenyImethy1)propyI1karbamove, i soner 8 (sloučeni na 3 69 )

(jediný isomer na

Pomaleji vymývaný isomer z pří preparativní IIPLC na koloně Í8C S-3. gradientem od 60-90% MeUiI-u? l.i + 0,1 která se nechá projít krá... slo

CHCI3 -MeOlI-NIIgOH 90 = 10=1) a pesky ie ad 11 3 68Γ se dále čistí ODS (30 η 500 mu), sine

ΈΙ’Ά se :sská ί 1 á pře mg r 'i . .eerdny 369 pa ko pevni6 liílé pěny.

Teplota E.ání 90-100 °C (měknutí při en °C); bdn = -1.2,9 ” ( = 0,79, Modli) .

Rf (SICI?) - 0,17 ( 01101 3-MeOII - N! Ig 0! 1 ' ·Ό = 1 0 = 1 ) .

MS: (Μ+Π)*· = 600*·.

Elementární analýza pro C33 IUo N3 O7 - 0,4011? 0 :

vypočteno 65,30 % C, 8,27 % II, 6,92 % N, nalezeno 65,39 8 C, 8,·3*2 8 II, 6,83 8 N.

Příklad 370

Příprava 1,1-dimethylethylesteru kyseliny [ 15-[18, 25C25,38)] 3 - Γ 3-[ [3-[ [ Cl, 1-d i metliy 1 ethoxy )karbony 1]amino]-2-hydroxy-4-(2-ethenylfeny1)buty1]amino]-2-hydroxy-l-(fenyImethy1)propy1]karbanové (sloučenina 370c)

a) sloučenina 370a

Roztok sloučeniny 349a (1,9 g, 6,8 mmol ) ve 100 ml CII2CI2 se ochladí na 0 °C ά přidal se N-f eny 1 tri f 1 i m i d (2,67 c, 7,47 mmol) a pak Et-3 M (1,15 ml, 3,25 mmol). Reakční směs se míchal 2,5 h při 0 °C a pak se nechá ohřát na teplotu míst i-osti a míchá se přes noc. Přidá se další množství N-fenyltriflimidu (800 mg, 2,24 mmol) a EtoH (345 ml, 2,48 mmoi).

V míchání se pokračuje ještě 6 h při teplotě místnosti - Reakční směs se zředí Et2 0 a promyje II2O, 3N NaOH, H2O a solan kou. Po vysušení (NaaSCM) se odstraní rozpouštědla a surový produkt se přečistí na sloupci 250 ml si 1 iky s elucí EtOAc/hexany (1:4) a získá se 1,6 g (63 8) sloučeniny 370a jíi 1 : bezbarvé pevné látky.

570

b) sloučenina 370b /CV'

N-Boc o^x h se odplyní sopa 1 ad i um C ) se v i ny 1 c ' ' ;měs se pax

K roztoku sloučeniny 370a (610 mg, 1,5 mmol) v 10 ml 1-methy1-2-pyrrolidinonu se přidá LiCl (190 mg, 4,5 mmol) a trifenylarsin (90 mg. 0,3 mmol·) a reakční směs mocí argonu. Přidá se tris (d i benzy 1 idea aceton 1 ·· · (133 ag, 0,15 mmol) a směs :;e míchá 5 o · 15. r .

butylcín (0,520 ml, 560 mg, 1,3 mmol) a reakční míchá 2,5 h při teplotě místnosti a přes noc zahřívá na 55 °C. Přidá se dalších 20 % trifenylarsi nu (13 mg), Pd° (23 mg) a v i ny 1 tr i bu ty 1 c ί n (104 ml) a zahřívá se lesto 6 h. Snes se vlije do směsi nas. NaliCO? /11? 0 1=1 a extrátu v? Ltác. Spojeny

EtOAc extrakt se promyje Odpaří se rozpouštědlo a

II? Cl a solankou a vysnší (Ma?50g). surový produkt se přečistí na sloupci 100 ml siliky s elucí gradientem 10 až 20% EtOAc/hexan a poskytne 190 mg (44 %) sloučeniny 5.70b jako bez!:.arvé pevné 1átky.

c ) s 1 o u č e η i n a 3 7 0 c

OH

H

Sloučenina 370b se noc!% reanovat. so analopickýn postupem jako v příkladu 204c c 1 o 11 čo η i η οι i 1 í¹5 xa vzn i ku t, i i.u 1 η Γ sloučeniny 370c (bezbarvá pevná látka).

571

Teplota tání 173-176 °L' (rozkl.): I. zln - -6,0 (e - 0,5,

MeOIl) .

MS= (M + 1I9 570-.

Elementární analýza pře C32 ligy N3 Og . 1,51!?. 0 vypočteno 64,40 2 0, 8,40 2 II. 7,05 2 lí, nalezeno 6>4,21 2 0, 0,03 2 II, 7,00 2 lí.

Příklad 371

Příprava 1,1-d imethy 1 e Lhy 1 es Lem kyseliny íÍS-í17,2S(2S,37) ] 3 -[3-í C 3 - í. [ < 1 , 1-dimethylethoxy)karbony 13 araíno) -2-hydroxy-4-(2 -el.liy ] £ eny 1 ) buty 13 an i ne3

-2-hydroxy-l-(fenylmethy1)propy11 karbanové (sloně e η i n <'> 3 71)

OH H

Roztok sloučeniny 370c (68 nc, 0,12 nno ! ) ve

obsahující 7 mg katalýz	á 60 r; 1 1	02	17.1/6' so ve vodíkové atno
re (l.ia 1 0 n ) mí c h ά 12	h.	Reakční	·.-	nes sť:.· přef i 1 třído a i	b-<iH
odpaří za vzniku 66	mg	(06 2)	s 1	oučen í ny 371 jako ti':'/.!	iíi rv
pevné látky.
Teplota tání 178-181	°C	C rozk1	. )	; bdo — -3,6 ( C — (	9 9
MeOH).
MS: (M+JI9 5 7 2'.
E1 e m e n 6 á r η í a n a 1 ý z a	pro	C3 3. Hgg	tt.!	62.1,75i!y 3 :
vypočteno 63,61 2 C,	.8 ,	91 2 11,	·-» /	,08 2 í i ,
na 1ezeno 68,71 2 C,	p	7 7 2 !! ,	í	, 97 2 ti .

572

Příklad 372

Příprava kyseliny C 1.5-[ IR , 2.5 < 25 , 3R ) ] 1 - ( 3 - [ [4-14-12- [ [ ( d imethy 1 am i no ) k-arbony 11 oxy 1 ethoxy 1 feny 11-3 - 1[(1,1-d i methy1ethoxy)karbony 1]aninol-2-hydroxybuty 11aminol-2-hydroxy-l- (feny1 ne thy1)propy11 karbamové (sloučenina 372d)

a) sloučenina 372a

Ph, ok

K míchanému roztoku fosgenii v toluenu (8,5 ml 1,93M roz toku: 16,4 mmol) o teplotě -60 °C se přidá roztok 2-benzyloxyetlianolu (467 j.i 1 , 3,23 mmol) a pyridinu (583 jtl , 7,22 mmol) ve 3 ml CH/.CI/. Po přídavku ještě 20 ml 21521: lota reakční směsi nechá vystoupit na 15 °C pak m ochladí na -20 °C. Zakalenou směsí, kierá se m 2 při teplotě místnosti, so probublává přebytek N , íí-d i metliy 1 aminu. Roztok se promyje 11/6, vysuší (Napšít-j) a zahustí vzniku surového produktu, který sa- přečistí enrceie tograí , n,.

sloupci (5 cm x 15 cm) sil ikageln s elucí EfOAe-hexan (2.0:80 až 25^:75) a získá se 490 mg (67 %) sloučeniny 272a.

se pees

b) sloučenina 372b

HCl

O

C? NMeSloučenina 372a se na sloučeninu 3/22 provede ana 1 og i kým postupen jako v příkladu 208 (místo Medii peužit EtOH).

c) sloučenina 372c

573 ο

NMe₂

NHBOC

O

Sloučeniny 372b a 175c logickým postupem jako v se na sloučeninu 372c převedou přík1adu 232a.

Sloučenina 372c se nechá reagovaL se sloučeninou 16!>

/gickýn postupem jako v příkladu 304c za vzniku titulní •uíny 372d (bílá pevná látka).

•ta tání 123-132 °C: [<z3o = -3,1 ° (c = 0,52, MeOIl). AP,)-- 675 (M + II)⁴'. ' ntární analýza pro 0? 5 II5-1 N-1O9 - 0,5411? 0 .Leno 61,4.1 % 0, 3,11 % II, 3,13 %' N, enci 61,40 % C, 7,95 % II, 3,19 % N.

od 37 3 rava nethylesteru kyseliny Ι.15-[16’*,25'''(2.5”,3/<^><)1]-Γ13 - I. [ 3 - [ Γ < i , 1 - d i methy 1 ethoxy ) karbony Hanino] -2-hyd roxy ny 1 bn ty 1 ] am i 110I -2-hyd roxy -1 - ( fenyl methy 1 ) propy 1 1 am i nol karbony 1 ] - 1,2-d i ne thy 1 propy 1 1 karbanoví·, i soner A (s loučen i na 373d )

57-4

a) sloučen i πει 373a

HN

Sloučenina 373a se připraví podle Qbrechta a d. Cheni. Ticta, 75, 1666 Cl992).

l!o 7iz

b) sloučenina 373b h₂n cooh

Roztok 1,2 g <7,1 mmol) 373a ve 25 ml	koncentrované 11 Cl
se zahřívá 7 d v tlakové .nádobě ra 130 ‘-’C.	Po ochlazení ua
teplotu místnosti se roztek odpaří do sucha	, a získá se pov:.;'·
zbytek, který se vyjme do !)?.:), rromyjv C!í;>t	2? a znovu odpaří
do sucha za vzniku 1,6 g sloučeniny 373b ja	;ko světlehnědé

pevné látky.

c) slouč en i n a 3/3c

O

Π

COOH

Sloučenina 3735 se kým postupem jako v příki.

s ; o uren du 24Ca.

373c

d) sloučenina 373d

575

Sloučeniny 373c a 54 se na titulní sloučeninu 373d převedou dvoustupňovým postupem analogickým jako v případě syntézy sloučeniny 312d (při reakci IIOBT se sloučeninou 373c použit pouze CII2CI2). Surový produkt, se přečis tí rych loví chromatografií na sloupci 45 cm³ silikagelu. Elucí směsí CIICI3-MeOll-NI-UOU (95 = 5 = 0,5) se získá 140 mg směsi isomorA, které se rozdělí preparativní UPEC :;a koloně YMC S-10 ODS (30 x 500 mm). Isokratickou elucí směsí 70 4 Me0I!-JÍ20 a 0,1 4 ΤΕΛ se jako rychleji vymývaný isomer na C-18 získá sloučeni na 373d, která se nechá projít krátkým sloupcem silikagelu (eluce směsí CIÍCI3 -MeOII-NIIgOII (90=10=1)) a tri turu je se s Et?.O na 42 mg (16 4) titulní sloučeniny 373d jako bílé pev ně látky.

Teplota tání 120-122 °C; lálo = -0,9 ⁰ (c = 0,66, MeOH).

MS = (M + II)- 627.

Elementární analýza pro 63-1 Bs?. Nati? vypočteno 64,94 4 C, 3,33 4 II, 3,91 4 N, nalezeno 64,54 4 C, 8,13 4 II, 8,57 4 N.

Příklad 374

Příprava methyl esteru kyseliny [ 1.5-[ 1/7,2S7 2S7 3/7 ) ] ] - [ 1 - Γ 1' [ 3 - [ [ 3 - [ [ ( 1 , 1-d i methy let. boxy ) karbony 1 ] am i nol -2-hydroxy-4 -f eny 1 buty 1 ] am i no] -2 -hydroxy — 1 — < 1’e ny 1 me thy 1 ) propy 1 ] am i no.1 karbony 1]-1,2-di methy1propy1 !kar!mmově, i somer R (sloučenina 374)

576

(jediný i senior na ~ )

Pomaleji vymývaný isoner na C-18 se isoluje preparativní HPLC podle příkladu 373d a pak pasáží krátkým sloupcem silikagelu (eluce CIICI3-MeOH-HII<jOH (9040=1)) a trlturací s Et?.O a poskytne 54 mg (20 2) sloučeniny 374 jako 1· í' , · pevné látky. Teplota tání 163-170 °C: L.b = -21,5 ⁰ (c = 9 75. MeOlI).

MS= (M+ID + 629+.

Elementární analýza pro 9 ákz vypočteno 6,4,94 2 C, 3,33 2 11 nalezeno 64,75 2 C, 8.33 2 11

-i 6? ^:

8,91 2 N, 3,68 2 N.

Příklad 375

Příprava 1,1-diraetty E 15- [ 1/9,25^w ( 25~ , 3/9 )]]-[3-Γ -IJI-inden-l-yl ) karbony 3.1 am i no ' -2-hydroxy-1-(f eny1nethyii (s1ouče:.

lethy les lam: kysel iny

Γ 3 -11(2,3-d ihyd ro-1-hydroxy-2-hydroxy -4 -f eny 1 bul y 1 ] am i nol yropy11 karhonové, isoner A i na 37 5)

( jed i

1-indanon se převede čtyřstupňovým postnperi ar sloučenin 321 a 322. Sloni' aer na ”)

snes sloučeni!	1	a 376 1=1
ickým iakn v ;	< r f ϊ-9'ί	d.č syntézy
na 375 (bílá j	>t?V 11.4	látka) se

⁽577

0.2, OIIgOID;

izoluje jako rychleji vymývaný isomer chromatografií na šili kagelu s elucí CII2CI2 -CH3 011-vod. NINOU 99=1==0,1 až 94 = 6 = 0,6 Teplota tání 109-192 °C; C«]d = -15,7 ⁰ Cc

R_f CS1O2) = 0.32 (CII2CI2-CII3OII-VOCI. NINOU 99=1 = 0,1);

MS CFAB)= CM+ID* 604.

Elementární analýza pro C35IN5N3O6 = vypočteno 69,63 8 C, 7,51 8 II, 6,96 8 M, nalezeno 69,20 8 C, 7,51 8 II, 6,97 8 N.

Příklad 376

Příprava 1,1-diraethylethy1esteru kyseliny [ÍS-[IR. 2.S ( 2S ,3R)]]-C 3-[E 3-[[(2.3-d i hy d ro-1 - hyd roxy -III -inden-l-y 1 )karbony 1 ] amino] -2-hydroxy-4-f eny 1 buty 1 1 am i no] -2-hydroxy-1-Cfenylmethy1)propy1]karbamovó, i somer 0 (sloučenina 376)

HO (jediný isomer ua )

Sloučenina 376 (bílá pevná látka) se izoluje jako porn; leji vymývaný isomer podle příkladu 375.

Teplota tání 100-102 °C; [«]o = +15,0 ⁰ Cc = 0,22, CH3OID:

Rf CS1O2 ) =0,25 CCH2CI2 -CligON-vod. NINOU 99=1 = 0,1);

MS CFAB)= CM+H)* 604.

Příklad 377

Př í prava 1, 1-dimethy 1 ethy 1 es teru kyše 1 i :iy

570 [ 15 - [ 1R”, 25” ί 25~, 3 R” < S~ ) Π ] - [ 3 - [ Γ. 3 - [ 2 - h y d r ox y -1 - οχ o - 2 - f e π y 1 ethyl lamino]-2-hydroxy-4-f eny1buty1]ami nol-2-hydroxy-1-( fenyImethy1)propy11 karbanové (sloučenina 377)

0.225 mmol) v DME (0,5 ml) se při 0 ^rC přidá sJcučerkrm 54 ; 7, C mm,

0,247 mmol) a pak činidlo OOP (241 mg, ό , é 71 mm.]) a N-methy1morfolin (132 j.i 1 , 1,20 mmol). Směs se míchá 16 h při teplotě místnosti. DME se odstraní ve vakuu a zbytek sc rozpustí v EtOAc, promyje nasyceným vod. MaI!C0₃ a pak solankou. Organická vrstva se oddělí, vysuší (,'ígSP.-,) a zahustí vo vakuu a zbytek se přečistí ehronatografi: -a si!M:agv!u s elucí Cl i? 01 ?-CII₃ 011-vod . Nlt-jOlI 99 ^; 1^; 0 , l až 91,5:8:0,35 a poskytne sloučeninu 377 (94 mg, 72 2) ve tor:·: látky.

Teplota tání 125-127 °C; [mim = -13.0 ' i: =

MS (ΕΛΒ): (M+ID- 578-.

Elementární analýza pro C₃₃ lig N? 0r> . 0,80 ii;·. CB vypočteno 66,93 2 C, 7,59 2 Η, 7,10 2 N, nalezeno 66,76 2 C, 7,55 2 k , 7,27 2 !i.

1> ί 1 é pe

0,2, Čily 911) ;

Příprava 1.1-dimethy1ethy]esteru kyse l < uy 1 15-L IR” , 2.5” [ 25” , 3R” (R” ) ] ] ] - f. 3 - Γ L 3-[2-hyd roxy- 1 -oxo-2- f eny 1 ethy 1 ) ani no 1 -2 - hy droxy - 4- f eny ’ mu 1 y ’ i an i n o ’J - 2- hydroxy -1 - ( f ehy'1 ne thy I )p mopy 1 J ku-11 - mamové (slon č oni ii a 3 7::)

579

Kyše 1 i na (S)-mandlová se nečiní reagovat e sloučeninou analogickým postupem jako v příkladu 377 na titulní slou ceninu 373 (bílá pevná látka).

Teplota tání 135-138 °C: [«b = +9,1 ° (c = 0,22. CH3OH):

MS (FAR); Clí+H)¹' 578C

Elementární analýza pro C33 ha? .'<?> tr, . 0,63 Hy 0 ^: vypočteno 67,23 5 C, 7,57 5 11, 7,13 5 N.

nalezeno 67,12 % C, 7,54 % 11, 7,29 5 N.

Příklad 379

P ř í prava .1 , 1 -d i methy 1 e thy 1 -2- hyd ro-:·/ - 1 - ne thy i ryk 1 ope:; í.y i es tem kyše 1 iny [ 15- ( 12 , 25 ) () 1 - 1 i m i aob i s Γ 2-hydroxy - 1

- ( Γ ony 1 ne thy 1 )-3,1- propani I i y 1 i I h i s I. k a rPanové .1 (sloučenina 379o·)

a) sloučenina 379a

HO.

OH

Roztok NaOII (600 mg, 15 mmol) a :-794,, 42 3 1 g, 17.2 mmol ) v 95 ml IlgO, předen vychlazený .ua 0 ‘2, se přidá k su penzi 1,-mcthy 1 cyk 1 opentoiiu (1 g, 12 mnol), t-RnIJil (12.0 ml ), ll?t) (25 ml ) a ledu (60 g) o teplete -10 ‘’l_.. Vznikla snes se míchá 10 min při -10 °C. Přidá -a si řiciban sodný (2,3 pi) a snes so přef i 1 trude přes cel i b. Fi 1 bral, se zahust i na — 3!

ml oddesti 1 ováním rozpouštědel za atmosférického tlaku. Přidá se pevný NaCl do nasycení a směs se extrahuje EtOAc. Po vysušení (MgSOg) se organická vrstva zahustí a získá se 1,03 g (74 %j racemické sloučeniny 379a.

f

b) sloučenina 379b

HQ

OTBDMS

Sloučenina 379a se převede na večernic analogickým postupem jako v p ř ík 7 '-du 264b.

c) sloučenina 379c loučen inu 37 9b

O₃N

; z

Q'

OT3DMS

Sloučenina 379b se převede na racem i c kou analogickým postupem jako v příkladu 1613.

oučen i nu 377 c d ) s 1 oučen i na 379,.1

Sloučenina 379c se nechá >· agova t s.· a P a dvoustupňovým postupem analogiekým jako v pří; sloučeniny 202c na sloučeninu P’H2e získá .·;,· niiiúii 2'ÍP t? konvema cmčen i na

379d .

501

e) sloučenina 379e

Sloučenina 379d se nechá reagovat se sloučeninou lb(i) dvoustupňovým postupem analogickým jako v případě konverze sloučeniny 282e na sloučeninu 282c za vzniku 1.i tulní slcoče niny 379e (bila! pevná látka).

Teplota tání 102-113 °C (smršíování při 60-87 °C);

MS (EAB): (M+I1V 506.

Elementární analýza pro C3 ₂ II-16 N3 0y . 0,90 II;>b) = vypočteno 63,01 2 C, 0,02 2 lí, 6,98 2 N, nalezeno 63,01 2 C, 0,17 2 !!, 6,98 2 !·,'.

Příklad 300

Příprava 1,1-di nethy1ethyi os Loru kysel i ny [ 15-L l/9,25~(2S~,3/9)] ] - 1 3 - [ 13-í [ (1 , 1-d i rnethy i etlioxy ) karbony 1 ] am i no] -2-hydroxy - 4- Γ 4 - !' 2- ( 3 - oxo-4 -hoγ Co 1 i ny 1 ) etlioxy]feny 1]buty 11am i nol -2-hyd roxy-1 — (Γony 1 nethy1 ) propy1] karbamové (sloučenina :380,))

a) sloučenina 380a

Br

k roztoku dietlianolaminu (2,10 g, 20,0 min.6 ) vo 40 suchého CIIyEl? se přidá suchý EL?N (4,2. nl, 30,0 mmo1

502 a broraacety1 bromid (2,1 ml, 24,0 mmol). Reakční směs se mích 3 h při 5 °C a pak přes noc při teplotě místnosti. Ve vakuu se odpaří těkavý podíl a zbytek se přečistí na silice s použitím 1002 EtOAc a poskytne 1,5 g čisté sloučeniny 300a (03 2).

b) sloučenina 300b

HO u orálním -.5' -,· roztok slou

DMF. Roztok p ř i d á d a 1 noc. Reakce ukt. který s dientn 22 oz

300b (600

K suspenzi Nail (260 mg, 5 ,53 rnr.uu , 602: v mi ji) v 1,0 ml suchého DMF o teplotě 0 °C se přidá ceniny 380a (1,5 g, 6,63 mmol) v 5,5 ml suchého

se ponoc	há	ohřát	na teplotu místnosti. Po 6	li s e
čích 260	c g	(6,63	mmol) Kalí a směs se míchá	přioS
se přeru	š í	11 a 0 a	zahustí ve vakuu na surový	jvrj.j
přeči stí	n a	s i 1 i k	aqelu s použitím posl.nr-nélio
02 Meúlí-	í y f	Cl?. -0 .	1 2 NlbiOil a poskytne slouče	nimi
mg, 622	).

c) sloučenina 300c

O

II

o o

Sloučenina 175c se nechá reagovat se sloiieenirion 300b analogickým pos Lupem jako v· příki mOu 202a za vnuci sloučeni ny 000c.

cl) sloučenina 330d

Sloučenina 16b se nechá reagovali; se sloučeninou 380c analogickým postupem jako v příkladu 304c za vznikli titulní sloučeniny 3S0d (bílá pevná látka).

Teplota tání 103-111 °C; [«]_D = -3,3 ° (c = 0,03. ClbOII);

MS (FAD): (M + II) = 637.

Příklad 331

Přípravai 1,1-d ime thy 1 ethy les tem kyseliny 115-E18,25(25,38)]1 -12-hydroxy-3-E[2-hydroxy-3-EΓ2-hydroxy-1-oxo-2-(2-pyridiny 1 )propyl lamino] -4-f eny 1 bu ty 1 ] am i no] -1- ( f enylmethy 1 ) propy 1 ] karbanilo vé , i somer A (sloučenina 381b)

a) sloučenina 331a a zbytek

) so při 20	t pr	itkt	k rozleku
9,3 mmo1) .	a trim	e V. 11 y	Isi lyl kya;	I i ij
m i Cl i? C 1 ? .	Směs	se n	íchá 3 li ρ	• r i
e odpaří ve	vakuu	ΓΟΖ	pončtčd1 o
Lepicí la? mí-	s f.nos í.	i v	c 4 ml ker	i -
ní na 0 C :	;e |>II	rr .‘Ci 1<	ční směsi	u -

praví na 9 pomocí 6N NaOÍÍ. Bazická sracs se promyje LtiJAc, za hustí na ~ 15 ml a nanese na kolonu I1P-20 s elucí vodou a poskytne 940 mg (50 7) sloučeniny 001a ve formě bílo povne látky.

b) sloučenina 381b

se nechá reagovat se sloučeninou 301a anajako v příkladu 321d za vzniku směsi slou= 1. Diastereomery se rozdělí preparát ivní -10 ODS (12-10) 30 x 500 :.;m : postupný grád i7 ΤΡΛ] . Sdzieeneu izolací rychleji vynývaSloučenina 54 logickým postupem cenin 3 01b a 30 2 1 IÍPLC [kolona YMC S ent MeOH/HzO + 0,1 ného isoiseru chronatografií na sloupci silikagelu 2,5 x 10 cm s použitím 57 MeOH/CHaCl?. + 0.5 7 NIM 011 jako mobilní fáze se získá 00 mg (33 7) titulní siomuminy 301b jako bílé pevné 1átky.

Teplota tání 114-117 °C (měkne při 92 °C) ; Rf (SLO? i) = 0,25, CH2CI2-MeOII-NIMOH 90 = 9=1 (detekce UV a ΡΜΆ): [«]» = -7,0 (c = 0,32, MeOH) .

MS FAB = M + II = 593.

Elementární analýza	pro O3 3 Hzz N-ι 0c	.0,49 Π2Ο
vypočteno	05,90 7 C,	, 7,54 'ě ě. 9,3!	z JI,
na 1ezeno	66,10 7 C,	7,45 7 k, 9,i,	1 7 M. ·

Pří klatí 30 2 (

505 [ lS-[ IR, 2.5(25, 3R) ] ] -[2-hydroxy-3-[[2-hydroxy-3-Γ Γ 2-hydroxy-1-oxo-2-(2-pyrid iny1)propy1]am i no] -4-feny1buty1] an i no]-.1 - (feny lmethy 1 ) propy 1 ] karbanové , isomer O (sloučenina 302)

Sloučenina 302 (bílá pevná látka) sc leji vymývaný isomer preparativní HPLC a silikagelu jako v příkladu 301b.

Teplota tání 92-96 °C; Rf. (SiO?) = 0,06, 90 = 9=1 (detekce 1IV a PMA); [aln = -5,7 ° MS FAR = M+1I = 593.

izoluje jako porn chromatografií na

CJI2CI2 -MeCH-MItiOI!

(c = 0,30, MeOll).

Elementární analýza pro C v y ρ o e teno 66,34 Z C, 7,51 nalezeno 66,46 Z C, 7,65

Hyn Ha 0g - 0,26 112 0 = Z II, 9,30 Z H,

Z 11, 9,26 Z H.

Příklad 303

Příprava [ IR , 25 [ 25 , 3R(S)! ] - Ν-Γ 2-hydroxy-3 - Γ. 12-hydroxy-[(2-hydroxy-2,3,3-trimethy1 -1-oxobuty1)ami no]-4-feny 1bu tyl ani no] -1- (feny line thy 1 ) propy 1 ] -II² - (2-methoxykarbony 1 ) -3-metli

-L-va1 inanidu (sloučenina 303e) a ) slouč e n i n a 303 a

Ph

N

OH

H

N OCH₃

Y (

506

K roztoku sloučeniny 2.90a (500 mg, 2,42 mmol) v 0,5 ml DMF se při 0 °C přidá sloučenina 246a (505 mg, 2,66 mmol) a pak hydrát IIOBT (360 mg, 2,66 mmol), N-methy1morfolin (310 mg, 3,15 mruol) a hydroch 1 oř i d EDCI (51.0 mg, 2,66 mmol) a směs se míchá 21 h při teplotě místnosti. DMF so odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v EtOAc, promyje nas. NalíCCb a pak solankou. Organická vrstva se oddělí, vysuší (MgCO<) a zahustí za vzniku zbytku, který se přečistí chromátografií na silikagelu s elucí CII2 CI2 -CII3 OH-vod. 'ttiOIl za vzniku sloučeniny 383a (604 mg, 66 2) jako bílé né látky.

TLC CSÍO2) Rf = 0,41 (CllzClz-tttítil-vsd. Nlt-iČk 9:1 = 0,1 - Rydon)

b) sloučenina 383b

Ke sloučenině 383a (604 mg. 1 ,60 mmol ) v THF (7 ml) a II2O (43 μ 1 ) se přidá Ph? P (462 mg, 1,76 mmol ) a roztril·: se míchá 18 h při teplotě místnost;. Dozpouš něd 1 o se- odstraní v vakuu a vzniklý zbytek se přečistí rychlou ohromatografií na silikagelu s elucí postupným grád i on tem Cil·?. Cl 2-Cli? OH-vod . NlIaOlt od 99=1:0,1 do 87 = 13=1 a získá se sloučenina 383b (470 mg, 85 2) jako bílá pevná látka.

TLC (S1O2) Rf = 0,15 (CII2CI2-Ok? ákl-ved. 'Ά0'! 9=1 = 0,1 - Rydon ) .

c) sloučenina 383c

A^°ch₃ Π

587 K roztoku sloučeniny 3!'3!i (463 ng, .1,33 nnol) v DMF <0,6 m1) se přidá sloučenina 44a (396 mg, 1,33 mmol) a směs se zahřívá 7 li na 100 °C. DMF se odpaří vo vakuu a zbytek se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu s elucí postupným gradientem CH? CI2-CII3 011-vod

MllglJíl od 99=.1 = 0,1 do

82=12=1 na sloučeninu 383c (377 mg, 43 2) ve formě Bíle; pevné látky.

TLC (SiO?) Rf = 0,28 (CII2CI2-CIhdl-vod . NligOii 9=1=0.1/Rydon).

d) sloučenina 383d

K roztoku sloučeniny 383c (366 mg, 0,364: mmol) v FUJI!

(12 ml) a EtOAc <4 ml) se přidá 202 131(011)2/0 <108 mg) suspenze si? míchá 18 h v atmosféře plynného !!;> . Reakční shčs se preCiltruie a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu s elucí postupným gradientem CH?. CI2-CIÍ3 ΟΙΪ-vod . NilyOII od 97.3:2,5:0,25 do 87=13:.1 na sloučeninu 383d (209 mg, 76 2) ve formě bílé pevné látky.

TLC (S1O2) Rf =0,14 (CII2CI2-CIhOil-vod . NlI-iOII 9=1=0.1/Rydon).

e) sloučenina 383e

K roztoku sloučeniny 303d (108 mg, 0,204 mmol) v DMF (0,5 ml) se přidá sloučenina 262c (34,5 mg, 0,236 mmol) a pak činidlo BOR (104 ng, 0,236 mmol) a N-nethylnorfolin (52 pl,

I

0,473 mmol ) směs se míchá 10 h při l.eplotč místnosti. DMF .so odstraní ve vakuu, zbytek se rozpustí v EtOAc a promyje nas. MallOOg a pak solankou. Organická vrstva se oddělí, vysu ší CMgSQzi) a zahustí ve vakuu. Čištění se provede rychlou chromatografií na silikagelu s elucí postupným gradientem í

CH2CI2 -CIhOll-vod. NUNCII od 97,5 - 2,5 : 0,25 do 37--13:1 a získá se titulní sloučenina 383e <70 mg, výtěžek 54 %) ve formě bí é p e v η é 1 á 5 k y .

Teplota tání 94-96 °C: [«Id MS (FAP): (M+II)'¹' 643⁺. Elementární analýza pro Osmi' vypočteno 63,62 % C, 0,54 % nalezeno 63,70 % 0, 8,43 % +4,54 ⁰ Cc = 0,22. OI-bOID.

'•gOy.l.OO II2O:

8,40 2 N.

Příklad 384

Příprava 1 , 1-d i motty lei. hv 1 es teru kysel iny [ 1.9- 1 12” , 29”(29”,32”) 1 1 -[3-[ 1 S3-[ 12-ke3roxy-3.3 -k imethy 1-2-[ (methy1ami no)karbony 11 -1-exotuty 11arninol -2-hydroxy-4- f eny 1 bu ty 1 ] am i nol - 2-hydroxy - i - ( f enyl me thy 1 ) propy 11 ka rbamové isomer A (složeni nu 384d)

a) sloučenina 384a

O OH • ’ i

Λ 7

MflO

Diazomethan v EtzO ( při prs zmý tyl-nitro-1-nitrosoguanidi nu podle příkiai.in la( °C k suspenzi sloučeniny 366c Et?O. Reakce ve vzniklé směsi s HOAc a směs se zahustí ve vakuu

)) se přidá při mmol) v 50 ml i i ka kapkaní i

384a (olej;

(3,0 g, 1.8,5 přeruší 72 na s 1 o učen i 1.

3,26 g, surový výtěžek 100 %).

b) sloučenina 384b

MoO χ OH OH

Sloučenina 384a so na sloučeninu 3341/ převedt ňovýia postupem analogickým jako v případě syntézy 262e.

? dvoustupsloučen i ny

c) sloučenina 384c

MeHN

Vo„

OH

Směs nethylaninu (cca i g) a sloučeniny 384b 4.74 mmol ) v 10 ml MeOIl se zahřívá 3 h v zatavené při 150 °C a zahustí ve vakuu- Zbytek se rozpustí promyje 20% vod. kyselinou sírovou, spojená organ extrahuje CIIzClz a spojená organická fáze se vysni a zahustí za vzniku sloučeniny 384c (0,55 g, 61 Z. barvého nleje.

(0,9 g , zkumavce v 011 ? C1 ? , ická fáze s 5í (MgSO.-i) ) jako bezd) s1oučeni na 384d

Sloučeniny 3R4c a 54 se na titulní sloučeninu 334d a je

590 jí diastereomer sloučeninu 385 převedou dvous tu při ovým postupem analogickým jako v případě syntézy sloučeniny 3l2d (pří reakč i 1I0I3T se sl oučeninou 3134c použit pouze CII2O2 - Směs se přečistí rychlou chromatograf i í Cs i 1 i kage 1/CH? Cl?-MeCII-HHaOH 99=1 = 0,1 až 95 = 5 = 0,5) a poskytne 115 mg směsi d i as teroonerii 1=1, která se rozdělí preparativní HPLC (kolona: Polymer Labs. PLRP-S 100 Λ 10 jun 25 x 300 mm; eluenf: Λ-Ι3 postupně 30:70 až 1:1, Δ = H? O-CII3 CN-NIlgO!I 90:10:0,2, 13 =

II? O-CII3 CN-MIIgCII 10:90 = 0,2) a získá se titulní sloučenina 384d (rychleji vymývaný isoner na sloupci polymeru) ve formě bílé pevné látky (25 mg, výtěžek 9 %)Rf = 0,37 (s i 1 i kage 1/CH? C12eflll-ÍL. Ηί 9=1=0,1,, teplota tání 77-78 °C; [«]p - -7,5 - (c - ),6, reOll).

MS= 615 CM+I1)-'-.

Elementární analýza pro C33 II50 NgOy . 0,7711? 0 = vypočteno 63,05 % C, 8,26 % '1, 8,91 % M, nalezeno 63,24 % C, 8,j.7 % íi, 8,91 % M.

Příklad 385

-Γ. (me I.hy 1 am i 110) karbony 11 - 1 -exotu ty 1 lamino] - 2-in. droxy-4- f eny 1 bu ty 1 ] am i no] -2-hyd roxy -1 - ( feny 1 me I.liy 1 ) propy 1 .1 karbanové

? h

OH H

(j ed i ný oaer na

Sloučenina 385 (bílá pevná látka) se izoluje (pomaleji

- 591 i S (JI'! O r Il.-l vymývaný isomer ua sloupci polymeru) prcparab ίυηί ΠΓΊ.6, uvedena v příkladu 384d.

Rf = 0,37 ( s i 1 i kage 1/Cíly C 12-MoQlI-H!!g 0!l 9:1.:0,1), teplota tání 76-77 °C; ία] o = -15.1 ° Ce = 0,55. MeOIl). MS: GIS CM+1D-.

Vynález dále zahrnuje například tyto sloučeniny:

jak . 1 , 1-d imethylethy1 -3,3.3-tri f 1 nor-2-hydroxy-1 , 1

-d imethy 1 propy 1 ester kyše líny 1 7- C 7 , 5 ) ] - Γ i ra i nob i s 1 2-hydroxy - .1-< feny 1 methy 1 )-9 , 1-propar.d iyll 3 b i skvi rbamové .

1,1-dimethylethy1

7:5,5)-2

-1:: e tli y 1 cyk 1 opentylester kyseliny [7- C7 , 5) 1 - í im i nob i s I. 2-hydroxy-1- ( f ony 1 me thy 1 ) -3,1 -propand i y 1 1 1 b i skarbamové .

. .1 , 1-d i methy lethy1-(7,6: 5,7) - Le trahydro-4 - hyd roxy -3 - f u ra ny 3 es tor kyše líny [ 7- ( 7 , 5) 1 - Γ i sa i nob i s í 2-1 iy d roxy -1 -(feny 1methy1 )-3,1-propandiy133biskarbamové.

4. 1,1-dimethylethylester kyseliny [ 1.5- C 17 . 25C25,37)] ] -C 2-hyd roxy-3-í f2-hydroxy-3-í í <1- hyd roxy - 2,2-d i me Lhy1 cy k 1 obu byl ) ka rbony i 1 an i nol -4 - f e ny 1 bu Ly 1.1 amine]-1-Cfenylmethy1)propy13 karbanové.

5. 1,1-dimethylethy1 ester kysel iny

15-1 17 , 25<25 . 37) 3 3 - í 2-hyd roxy-3-ί 1 2-hyd roxy-3 - 1 Γ (/-hydroxyspi roí 2,43 hept-4-y1)karbony 13ami nol -4-feny1buty 13 ani.no] -1-(feny1methy1 )propyl] karbanové.

6. 1 ,] -d imethy lethy les ber. kyseliny

115-1 17 , 25(25,37)] 1 -12-hydroxy-8 - 1 I 2-hydro:-:y-3-f 1(5- hyd roxy s p i r o 18,4 3 okt-5-y1 ) ka rbony 1 I an i no 1 -4 - eny I bu Ky 1 i am i no] -1 - ( f eny 1 methy 1 ) propy 1 3 ka : tx ;ové .

7. 1 , 1 — d i methy 1. ethy 1 es ter kyseliny [ 15-117,25<25,37)]]-12-hydroxy-3-Γ f2-hydroxy-3-í 1(6- 'ny d roxy sp i ro 14,4 ] non-G-y 1 ) karbony 1 1 a π i no 1 -4 - feny 1 tm ty 1 ] ani no]-1-< f eny1methy1)propy1]karbanové.

592

8. 1.1-dimethy1ethylester kyseliny [15- [IR,25 (25.3R)1 ] - [ 2-hy.lroxy-3-[ [2-hydroxy-3-[ Γ (okLahydxO-1 - hyd roxy-l-penta 1 eny 1 ) karbony 1 lamino] -4-feny 11 m l.y 1 ] am1nol-1-C feny 1methy1)propy11karbamové.

. 1,1-di methy1e thy1Letrahydro-4.4-d i me thy1-3 -f urany 1 ester kysel i ny [R-(R*,5)1 -[iminobis[2-hydroxy-1-(fenylmethyl5-3,1-propandiy 111biskarbamovó.

10. 1,1-dimethylethy1 ester kysel iny [ 15-í. IR . 25 (25, 3R>] ] - [ 2-hydroxy-3- [ [ 2-hyd roxy-3-[ [(1,5-d i hydroxy—2,2-diinethy lcyklopenty 1 )karbonyl .1 ami nol -4-fenyl bntyllaminol-1-(fenylmethy1)propy1E k ybamové.

11. 1,1-dinethylethyEester ky e lny [ 15- [ IR , 25 (25 , 3R) ] 1 - . 2-hydroxy-3-í. [ 2-hyd roxy-3 - [ [ (1,4-d i hyd roxy-2,2-d imethy1cyk1open Ly 1 ) karbony 11am i nol-4-f eny 1 bu ty 11 am inol-1-(fenylmethy1)propy11karbamové.

12. 1,1-dimethy1ethy1 es her kyseliny [15- [ IR , 25(25,3R)] 1 - E2-nydroxy-2-[ f 2-hyd roxy - 3 - Γ E2-hydroxy-1-oxo-2-(3-pyri ⁷ iry])propyI 1 karbony 1 1 ami · buty11 am i no]-1-(fenylmethy 1 >propy11karbamové.

13. 1, 1-dimethy1ethy1 es her kyseliny [ 15-1 IR,25(25,3R)]] 2-hydroxy-3-[[2-hydroxy-?

- Lr i methy 1 -2 - E <me thy 1 am -. o ) kar bony 1 1 - 1. - oxobii ty 1 1 k« am i no ] -4 - f eny 1 bn ty 11 am i n r j - ' - <1 f eny 1 mel.liy ! ) propy lil

14. 1,1-dimethylethy1 ester kyseliny [ 15-[ 1! R , 25(25 , 3RD] 1 - [ 2-nydroxy-3-Γ Γ2-1 -2,3.3-Lri me thy1 -1-oxobuty ¹1ka bonyllanir am inol -1 - ( f eny 1 methy 1 ) propy 1 1 ka i. manové .

15. 1,1-dimethylethy2 ~5 r kysel.ny [15-1 1;,’· , 25 (25, 3R)1 1 - yd? oxy-3-[ [2-3,3 - d i methy 1-1 - oxo km ty 1 1 karbony 1 1 am inol -l-(fenylmethy1)propy11karbamové.

16. 1,1-dimethylethylester kyseliny [ 15- [ IR,25(25,3R)11 -[2-hydroxy-3-[[2-hydroxy-3-[f 4Iroxyí- e n y myl .1 >am ové ήπιroxy-3-[12- ,<y. ineny1buty1 1am i no]

-hydroxy -2- L ( aie I.. hoxy karbony 1 ) am i nol -3,3-d i me thy 1 - 1 - oxo 1 ni Ly , karbony 1]aminol-A-fony 1bn Ly11ami nol-1- ( fony 1moLby 1)propy1 karbanové.

.17. 1.1-diinothy lethylesl.er kyseliny

El.S-E 16”,25”(25”,36”)] ] -C3-[ E 3 - f CO., l-.limethyletli«;»xy)karbony1]ami no]-2-hydroxy-4-i 2-(hydroxymethy1)fonyl] buLy1□am inol-2-hydroxy-l-(fenylmeLby 1)propy1 1 karbamové.

13. 1,l-dimethylobbylester kyseliny [ 15- [ 16” , 25” ( 25” , 36” ) ]]-E 3-E E 3-E E(1,1-dime thy 1 e thoxy ) karbony 1]am i nol-2-hydroxy-4-Γ 2-(2-hydroxyethy1 )feny11 bnty 11 am inol -2-hyd roxy -1 -( feny 1 meť. / l) propy 1 1 karbanové.

1.9. 1,1-dimethylethylester kyseliny [ 15-E16”,25”(25”,36”)]1 -E3-E E3-Ef(1 ,1-dimothy1ethoxy ) karbony 1 1 am inol - 2-hydroxy-4 - [ 2 - ( 3-hyd roxy propy 1 ) f eny 1] bu I.y 11 ami no] -2-hydroxy-1-( feny line thy 1 )propyl 1 karbanové 20. 1 , 1.-d imethyl ethyl es ber kyseliny [15-E16”,25”(25”,36”)]] - E 3 - E E 3 - E E ( 1 ,l-dimethylethoxy)karbony11aminol-2-hydroxy-4-E4-EE(4-morfolinylkarbony])oxy]m ethyl] f eny 11 buty 11 am i nol -2-hydroxy- 1 - ( f eny ] me thy 1 )propy 1] karbanové.

21. 1,1-dimebhylethylester kyseliny

E 1.5- E 16” , 25” ( 25” , 36” ) ] ] - Γ 3 - E E 3 - E Γ ( 1 , 1 -d i me 111y 1 e l.h exy ) karbony J 1 am i. no] -2-hydroxy-4- [4- f 3- (4 - mor fo ] inyl) -3-oxopropy 1] fenyl 1 blity Hanino] - 2-hyd roxy - 1 - ( f eny 1 me thy i ) propy 11 karbamové.

Uvedeným struktury sloučeninám odpovídají (podle čísel) ty l.o

594-

3.

OH y R,S:S,R ~\

OH

Ph.

□ Je

H HO

OH

595 -

OH

596

597

Test účinnosti vůči HIV protease·:

Standardní test účinnosti proti 11IV protease so prouc,. ^:v 60 pl reakčního média, obsahujícího 50 mM acetátu sodnéhr· pil 5,5, .100 pg/inl hovězího sérového albuisiinu, 450 jiM stihshr tu (Hz N-Va1-Ser-Gln-Asn-(β-naf tylalan in) -Pro-Va 1 - I le-CH) a čištěnou proteasu. Reakční médium se inkubuje 30 min při 37 °C, zchladí přídavkem 140 pl 52 II3 P0u a pak analyzuje IIPLC s reverzní fází s detekcí UVzzo- V typickém kontrolním pokus se hydrolyzuje 7 % substrátu. Při použití aiaindiolových inhi bitorQ podle vynálezu, uvedených v následující tabulce 1, se pro tes ty připraví preparáty jako 0,5 mil -ss ; v DMSO a pak se zředí na 30 jjM pomocí směsi 50 mM acetát sodný/hovozí sérový albumin. Tento zásobní roztok se psík trojnásobně zředí do proteasového reakčníhp média na konečnou koncentraci 10 pM inhibitoru a 4 2 DMSO. Výsledky testu jsou uvedeny v tabule e 1.

Anti-IIIV účinnost buněčných kultur

Protivirová účinnost amindi.01ových inhibitorů podle vynálezu se hodnotí mi kroku 11ívační metodou, která stanovuje vzrůst životaschopnosti infikované kultury přídavkem léčiva. Test je založen na metabolické redukci I.etrazo 1 iové sloučeni ny životaschopnými buňkami za vzniku rozpustného barevného formazanového produktu.

Test se provádí tímto postupem: pe-nrre buněk C7M-SS (5000/jamku) se infikují kmenem HIV RP na 96jamkové plotně s mu 11iρ1 ici tou infekce 0,04. c infikovaným a ne infi kovaným kontrolním buňkám se přidávají sloučeniny podle vynálezu, uvedené v tabulce 1, postupně ředěné sem i 1ogari tm iekým způso bem. Jako kontrola jsou zahrnuty neošetřené (infikované i ne

598 infikované) lumky . Po Gdenní inkubaci při 37 °C se životaschopné buňky v každé jamce kvantifikují absorbancí vidi tel ného světla při 450 nm.

Hodnota IC50 se vypočte jako koncentrace léčiva, která zvýší produkci foraazanu ve virálno infikovaných buňkách na 50 4 hodnoty, produkované ne i nf i kovaným i buňkami v nepřítoin nosti léčiva. Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.

5 5

53

62 63

Si

97	0.22
100	0.2
99	0.54
91	0.7
47	ΝΌ
46	MD
57	1.0
4 5.	MD
78	1.2
98	0.05
53	ΝΌ

5 66 67 6 8

7 / 9

5 7 6

32

Γ> Ό Ο J

Ο Α ο Μ

100

Ί

100 58 51>

100 100 99 99 99

94 19

73 92 νό 0.27 0.04 0.11

ΝΌ

0.5 1.2 3.2 0.6 5.0 0.6 0.2 0.16

1.2

1.8 .η οο

601

8 8	100	0.03
89	23	MD
92	100	39
93	100	0.18
94	80-99	ND
96	100	>7.6
98	100	1.3
99	99	>100
100	99	0.23
101	99.	0.14
102	47	ND
103	98	1.7
104	9 9	0.03
105	59	1. 6
106	71	ND
112	100	>8 . 6
115	- 58	ND
117	J- -a	ND
119	10	ND
121	73	>0.3
123	65	- 1.0
125	71	>1.5
127	15	ND
132	65
134	S7	>5
136	73	ND
1 -1 —7 J~ J /	92	>2 . 6
133	93	>0.3
139	*7 1	ND
140	' 61	ID')
141	77	>2.3
142	30	ND
144	88	1.0
145	95	>2.2

2

14 6	9 8	> Ί n
14 8	Q Ω OJ <-»	2.0
150	93	>4.0
153	65	>0.5
154	96	>1.2
155	95	>0.2
156	8 5	>5.0
157	90	ND
158	97	>1.8
159	1Q0	1.3
160	99	O.OS
164	99	0.04
165	1C '	5 z
166	o -	1 , 9
167	C 7	>1.3
168	61	1.4
169	, 97	0.2
170	- η n — 7 x	9 ‘
171	9 9	'
175	9 9
178	99	a n o ď . U y
179	99	' . 17
180	/ J	2D
181	4 6	ND
182	41	ND
183	3 5	ND
184	G 0	τ 7
185	7	ND
186	<	ND
187	- ?	ND
183	1	no
189
190	<15	ND
191	_L -J	ND

60-Ί

22 9	82	0.6
230	92	4 . 9
231	83	ND
232	99	0.05
233	100	1.0
234	100	0.08
235	C	0.35
235	Ρ	0.7
237	54	ND
23S		-Ί *7 -ί. . V
239	/7	ND
240	99	2.0
241	95	0.28
242	C Q	0.11
243	9 3	i Ρ ·'
244	_. 4 U	i . 5
245	100	1.8
24 6	100	0.04
9/9 Λ !	D 0	0.1
24 8	0 0	0.23
24 9	ί-' υ	0.84
250	100	1.5
251	2 3	> ''p·
252	99	η η ς
253	4 5	MD
254	2' 8	- 9
255	3 ί	ND
256	Ρ Ρ	1.5
257	G q	0.03
258	91	1. 5
259	99	5.0
260	100	0.29
261	94	1.1
252	100	0.03

-- 605 -

2 63	98	0.34
2 64	99	0.16
265	100	2.6
266	69	ND
267	97	0.18
268	94	ND
269	61	ND
270	27	ND
271	99	0.06
272	87..	ND
273	100	1.7
274	99	ND
275	95	0.45
276	3 7	0.13
277	67	ND
278	94	0.84
279	' 54	ND
280	10 3	0.05
231	Ί Π Γ·	0.29
282	100	0.06
2 83	100	0.11
284	100	4 . 4
285	100	0.55
286	99	5.0
287	89	ND
288	100	0.47
289	53	ΝΌ
290	99	0.06
291	ί Ζ'
292	i 3	0.17
293	9 9	0.03
294	: 789	ΝΌ
295	82	ΝΌ
296	3 7	ND

606

297	100	0.05
298	100	0.06
299	99	0.24
300	99	0.03
301	95	2.4
302	99	0.25
303	93	0.07
304	99	0.03
305	1 r r-	0.2
305	— -	0.06
308	- -	0.02
309	100	1.8
310	100	0.18
311	' 100	0.05
312	- ~	3 . 5
313		\T ,6
314	... J 3	0.12
315	100	1.6
316	97	0.62
317	ó '0	ND
318	100	0.1
319	93	1.37
320	100	0.22
321	- J- L··	0.2
322	100	0.02
323	100	0.014
324	- n -	0.22
325	5	1.54
326	9 9	0.03
327	99	0.05
328	99	0.54
329	84	ND
330	92	0.85
331	99	0.06

605

263

264

265

266

267

268

269

270

271

272

273

274

275

276

277

278

279

280 281 282

283

284

285

286

287

288

289

290

291

292

293

294

295

296

0.34

0.16 2.6 ND

0.18

ND

ND

ND

0.06

ND

1.7

ND

0.45

0.13

ND

0.84

ND 0.05 0.29 0.06

0.11

Λ Λ 1 . Μ:

0.65 5.0 ND 0.47

ND

0.06

0.17 0.03 ND

ND

ND

606

297

298

299

300

301

302

303

304

305

306

308

309

310

311

312

313

314

315

316

317

318

319

320

321

322

323

324

325

326

327

328

329

330

331

0.05 0.06 0.24 0.03 2.4 0.25 0.07 0.03 0.2 0.06 0.02 1.8 O 1 o . 5

ND

0.12 π r ~ . O

0.62

ND

0.1

1.37

0.22

0.2

0.02

0.014

0.22

1.54

0.0 3 . C 5

0.54

ND . S5

0.06

605

263	98	0.34
264	99	0.16
265	100	2.6
266	69	ND
267	97	0.18
268	94	ND t
269	61	ND
270	27	ND
271	99	0.06
272	87..	ND
273	100	1.7
274	99	ND
275	95	0.45
276	97	0.13
277	67	ND
278	94	0.84
279	54	ND
280	100	0.05
281	100	0.29
282	100	0.06
283	100	0.11
284	100	4 . 4
285	100	0.65
286	99	5.0
287	89	ND
288	100	0.47
289	53	ND
290	99	0.06
291	73	ND
292	C Q	0.17
293	' 99	0.03
294	89	ND
295	82	ND
296	37	ND

328 ý3 2 9 £ ς

330 ?2

31 g _?

7

332	100	0.07
3 3 3	100	0.15
334	99	0.05
335	89	ND
336	100	0.04
337	99	0.29
338	99	0.93
339	99	0.012
340	56	ND
341	99.,	2.1
342	99	0.07
343	99	0.05
344	Γ' — Μ	0.03
345	G G	0.33
346	98	>'50
347	99	0.05
348	. 99	ND
349	98	0.37
350	98	0.5
351	99	0.08
352	99	0.1
353	98'	1.1
354	99	0.12
355	99	0.07
356	99	0.12
357	39	0.11
3 58	9 9	0.1
359	99	0.56
360	9 6	0.45
361	97	ND
362	98	ND
363	99	0.04
364	98	0.22
365	72	ND

- 608 -

3 6 6	99	0.009
3 67	50	ND
368	98	0.017
369	96	ND
370	96	ND
371	98	ND
372	9 3
		N L)
373	5)	ND
374	2 3	ND
375	9 8 ..	ND
376	· 3	ND
377	7 0	. D
378		. ..
379	3 7	. > 0
380	97	ND
381	6 0	ND
3 82	' 89	ND
383	3 9	'50
384	'3 9	- V;-.
385	y z	v .-p

nestanoveno

ID = i

609

PATENTOVÉ MAROKY

S1oučen i na vzorce I

R¹ R²

A^a — D^a — CH — N—CH —D^b—A^b (I) í

A^c :de

A^a, A^b a Cl)

R^c nezávisle znamenají vodík,

C2) alkyl, (3) R³—C—,

C4) R³—S0₂ — , (5) R³—N — S0₂ — ,

R⁴ (6) R³—N —C—,

R¹ Z

610

(7)		(3
	Γ>3_	•S—C— ,
(8)		R6 Z ί
	R5 —	1 C—0 — c — 1	nebo
		1 R7
(9)	R3 —	SO— ,
L)b jsou	nezávisle	voleny ze skupin vzorce

R⁹ ' , R¹⁰ ί I — Ε — Η—CCHz )_Ρ —C—(CJH )_q — C — i i í

R⁸ ' R⁹ OR^{1 1} přičemž D^a, resp. D^b je vázáno ke skupině A^a . resp. A^b přes skupinu -E-NCR⁸)-, kde E je jednoduchá vazba nebo peptidický řetězec, obsahující 1 až 4 aminokyseliny, jehož N-konec je vázán k A^a , je-li E součástí D^a, nebo k A^b, je-li E součástí D^b ,

R¹ a R² nezávisle znamenají Cl) vod í k,

C 2 ) alkyl,

C 3) a1keny1, (4) ary 1 ,

C5) heterocykló nebo <6) karbocyklo,

R³ a R⁴ nezávisle znamenají

6)11

Ca) vodík, C b) alkyl, C c ) ary 1,

C d ) (e) Cf ) (g)

R⁵ . R⁶ a (a)

Cb)

C c)

Cd) (e)

Cf )

Cg)

Ch) c i ) heterocyklo, karbocyklo, jsou-li R³a R'¹ vázány ke společnému atomu dusíku, mohou být přes tento atom dusíku spojeny do heterocyk1u, nebo je-li E jednoduchá vazba a R³ je součástí A^a nebo , může R³ spolu s R⁸ tvořit alkylenovou skupinu,

R⁷ nezávisle znamenají vodík, alkyl, a ryl, karbocyk1o, f1uoreny1, heterocyk1 o,

R⁵, R⁶ a R⁷ nohou být nezávisle spojeny s uhlíkovým atomem, k němuž jsou vázány, a tvořit mono-, binebo tricyklický karbocyk1 ický kruhový systém nebo mono-, bi- nebo tricyklický heterocyk1 ický kruhový systém, a 1k i ny 1 , a 1keny1 n e b o je-li E jednoduchá vazba a R⁵ , R⁶ · a R⁷ jsou součástí A^a nebo A^b, může jeden ze subst i tuent.S R⁵ , R⁶ nebo R⁷ spolu s R⁸ tvořit alkylenovou skupinu,

R⁸ jo

Ca)

Cb)

Cc) vod ík, a 1ky 1 ,

R⁸ a R⁹ mohou být spojeny s atomy, k nimž jsou vázány, a tvořit, heterocyk 1 ický kruhový systém,

Cd) R⁸ může být spojeno s výše uvedeným substituenten

R⁵, R⁶ nebo R⁷, (e) R⁸ může být spojeno s výše uvedeným substituentem R³ nebo ,

Cf) R⁸ a R¹¹ mohou být spojeny s atomy, k nimž jsou vázány, a tvořit heterocyklický kruhový systém,

R9	a R9 '	nezávisle znamenají
	(a)	vodík,
	Cb)	a 1ky1,
	Cc)	a 1keny1,
	Cd)	a 1 kiny 1,
	Ce)	ary 1 ,
	Cf )	heterocyklo,
	Cg)	karbocyklo,
	Ch)	R9 může být spojeno s
	< i )	R9 a R9’ mohou být sp němuž jsou vázány, a
R10	je
	Ca)	vodík,
	Cb)	a 1ky1,
	Cc)	a 1keny1,
	Cd)	a 1k i ny1,
	Ce)	karbocyk1o,
	Cf )	aryl nebo
	cg)	R10 a R11 mohou s po lei ketoskupi ny,
Rl1	je
	Ca)	vodík,
	Cb y	chránící skupina hydn
	Cc)	R11 může být spojeno : R8 nebo
	Cd)	R11 může spolu s R10 '

výše uvedeným R³ , jeny s uhlíkovým atomem, k čeřit uarbocyk1 ickou skupinu, ně tvořit vaz. u za uznizi xy 1 u , : uvede·'ér. substi tuentem vorit. vazbu za vzniku výše

6.13 uvedené ketoskupiny,

Claims (11)

1. Z je kyslík nebo síra a

   P a g jsou nezávisle celá čísla 0 až 4, nebo její sůl.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde A^a a A^b nezávisle znamená j í (A) vodík, < B ) alkyl,

   CC) skupinu

   R3— N — C —

   R⁴ Z kde

   Z je síra nebo kyslík,

   R³ je a1ky1 a

   R⁴ -j_e vodík nebo alkyl,

   CD) skupinu

   R^G 0

   R⁵ — C — 0 — C — i

   R⁷ kde

   R⁵ je vodík, karbocyklo, alkyl, aryl, heterocyklo nebo a 1k i ny 1 ,

   R⁶ a R⁷ jsou výhodně vodík nebo alkyl, nebo dva ze substituentů R⁵, R⁶ a R⁷ spolu s uhlíkovým atomem.

   - Gld k nemiz jsou vázány, t.vori karbocyk1oskupinu nebo heterocyk1 oskup inu, ( E ) skupinu

   R³ —C —

   Z kde

   Z je síra nebo kyslík,

   R³ je vodík, aryl, alkyl, karhocy-clo nebo i -o .ryklo nebo ( F ) skupinu

   R³ —S0₂ — nebo kde R³ je alkyl.
3. 3. Sloučenina podle nároku kde o nezávisle zna ne na j í ( C ) skupinu

   R³ — R — C — kde

   Z je nebo kyslík,

   R³ je nesubstituovaný heterocyk1oa1ky1 nižší a 1ky1, arylalk b nebe a

   615 !d je vodík,

   CD) skupinu

   R⁶ 0 i

   R⁵—C —0—-C —

   R⁷ kde

   R⁵ je vodík, alkyl, aryl nebo heterocyklo,

   R⁶ a R⁷ jsou vodík nebo nesubstituovaný nižší alkyl nebo hydroxyalkyl nebo dva ze substituentů R⁵ , R⁶ a R⁷ spolu s uhlíkovým atomem, k němuž jsou vázány, , tvoří karbocykloskupinu nebo heterocykloskupinu, nebo (E) skupinu

   R³ — C —

   Z kde

   Z je kys1ík,

   R³ je karbócyklo nebo alkyl, které jsou substituovány jedním nebo více substituenty ze skupiny zahrnující hydroxy, aryl, heterocyklo, a1ky1aminokarbony1 nebo fluor.
4. 4. Sloučenina podle nároku 1, kde E je jednoduchá vazba nebo peptidický řetězec,, obsahující 1 nebo '2 aminokyseliny,
5. 5. Sloučenina podle nároku 4, kde E je jednoduchá vazba nebo peptidický řetězec, obsahující 1 nebo 2 aminokyseliny.

   r.1 r, kde uvedené aminokyseliny mají strukturu vzorce

   R¹⁸ _R19 \ / — N—C—C—

   R²⁰ 0 kde

   R¹⁸ je vodík nebo nesubstituovaný nižší alkyl,

   R¹⁹ je vodík, a ryl nebo nižší alkyl nebo

   R^1S a R¹⁹ spolu s uhlíkovým at zrnem, t zemi t ^Jsou vázány, tvoř cyk1oa1ky1ovou skupinu a

   R²⁰ je vodík nebo nesubstituovaný nižší alkyl.
6. 6. Sloučenina podle nároku 1, kde R⁸ a R⁹ společně s atomy, k ntziž jsem cykloskupinu, R⁸ a R¹¹ společná s atom tvoří heterocykloskupinu, nebo R⁸ a A^a uvedený význam, tvoří spolu s atomy, k

   R⁸ je vodík, alkyl, vázány, tvoří heteroy , x mimz jS'Z ..i vázány, nebo A¹--', mající výše nimž jsou vázány, het ero c yk1osku ρ inu.

   7. Sloučenina pod 1 e nároku 6, kde t^{ je vod í k. 8 . S1oučen ina pod 1 e nároku 1 , kde p a <; Z-sou nula. 9. Sloučenina pod 1 e náro !·; ti 1 kde R^; je zkyl, vee ary 1 , , alkenyl, karbocyklc Uf; . 'i a R³ : . atom’-· . ,íinř jsou vázány, tvoří heterc *-y j ~ z U [- i e:. 10. Sloučenina ‘pod 1e nároku 9 , kde R⁹ t nesubstíí. uovaný

   nižší alkyl, vybraný ze skupiny zahrnující CA) cyk 1 oa 1 ky 1 -n i žš í alkyl.

   f ..·· χ·_:,.λ,·'λ>»·»> m ·’-Λ,·.'Λ5.%·,·ν. i.':-iíj»v«»:s\ ·>··.··.· 'κ f. ,;..,,'.::·, \ \r ·:- .·: e. .on.: '.» n-vt»«’-'l-..-0-9 j-.;’.'·..

   - 617 CEO heterocyk1o-nižší alkyl, (C) arylalkeny1-nižší alkyl nebo CD) aryl-nižší alkyl.
7. 11. Sloučenina podle nároku 10, kde R⁹ je aryl-nižší alkyl vzorce ·

   CH,

   9 /

   Ar(sub) kde ArCsub) je C i ) vod í k,

   C i i) hydroxy,

   C i i i) a 1keny1,

   Civ) nesubstituovaný nižší alkyl nebo (v) alkoxy.
8. 12. Sloučenina podle nároku 11, kde je-li ArCsub) alkoxyskupina, je tato alkoxyskupina vybrána ze skupiny zahrnující nesubs t i tuovanou nižší alkoxy, a 1 koxya 1 koxy , hydroxyalkoxy , arylalkoxy, heterocy k 1 oa 1 koxy , aiainoalkoxy nebo aminokarbony1oxya 1koxy, kde aninoskupina je nesubstituovaná nebo nono- nebo disubstituovaná alkylem nebo arylera, heterocyklokarbony1 a 1koxy, heterocyk1ooxya1koxy, a1koxykarbony 1a 1koxy nebo karboxya1koxy
9. 13. Sloučenina podle nároku 1, kde R⁹ je vodík.
10. 14. Sloučenina podle nároku 1, kde R¹⁰ je vodík, arylalkyl, nesubstituovaný nižší alkyl, nebo R¹⁰ a R¹¹ spolecne tvoří ketoskupinu.
11. 15. Sloučenina podle nároku 14. kde R¹⁰ je vodík.