CS83991A2

CS83991A2 - 2-(substituted pyrrolidinylthio) carbopenemic derivatives

Info

Publication number: CS83991A2
Application number: CS91839A
Authority: CS
Inventors: Nakagawa Susumu; Ohtake Norikazu; Nakano Fumio; Yamada Koji; Ushijima Ryosuke; Murase Satoshi; Fukatsu Hiroshi
Original assignee: Banyu Pharma Co Ltd
Priority date: 1990-03-27
Filing date: 1991-03-27
Publication date: 1991-11-12
Also published as: AU635118B2; WO1991014687A1; IL97685A; IL97685A0; DE69120572D1; CA2038828C; DE69120572T2; FI915026A7; AU7372591A; TW198034B; US5438054A; ATE140005T1; NZ237558A; HU210823A9; EP0449191B1; HU913685D0; CA2038828A1; KR910016755A; FI915026A0; PT97152A

Description

Předložený vynález se týká nových karbapenemových(7-oxo-1-azabicyklo>(3.2.0/hept-2-en-karboxylová kyse-lina) sloučenin,.a antibakteriálních činidel, obsahujících ·takové sloučeniny jako aktivní složky a způsobů přípravytakových sloučenin.

Dosavadní stav techniky V posledních letech byly v přírodě nalezeny nové-lakt amové antibiotické substance, které mají stejné /ů -laktamové kruhy jako deriváty penicilinové a cefalo-sporanové, ale které mají odlišnou základní strukturu.

Například přirozeně získané karbapenemové sloučeninyjako je thienamycin izolované z ferméntace Streptomycescattleya (J.Am.Chem.Soc., sv. 100, str. (-1978)) je možnouvést, 'thienamycin má vynikající antibakteriélní spektruma silné antibakteriélní aktivity v širokém rozsahu gram-pozitivních a gramnegativních bakterií.·Ζ těchto důvodůje možné očekávat vývoj vysoce účinných ^-laktamovýchčinidel. Nícméně thienamycin samotný je chemicky nestabil-ní a bylo již uvedeno, že se pravděpodobně rozkládá urči-tým enzymem in vivo jako je renální dehydrópeptidáza I(dále pro jednoduhhost označována jako DHP-I), čímž antibak-teriélní účinnost má tendenci klesat, a podíl v moči jenízký (Antimicrob.Agants uhemother., sv. 22, str. 62 (1982),dtto, sv. 23-, str.300 (1983)). iVIercK & Co., Inc. syntetizovali mnoho thienamycino-vých analogů za účelem udržení vynikající antibakteriélní -2- účinnosti thieaamycinu a pro udržení chemické stability.

Takto'byl prakticky vyvinut jako farmaceutický produkt imipenem, (5R, 6S, 8R)-3-//2-(formimidoylamino)ethyl/thio/- W’........ 6-(í-hydroxyethyl)-7-oxo-í-ázábičýkTb73. 2. G7heot-2'-eh-......* ...... * . ) 2-karboxylová kyselina monohydrét, získaný formimidací ami- noskupiny thienamycinu (J.Med.Chem., sv.22, str. 1435 (1979)). -i-mipenem má antibakteriální aktivitu stejnou nebo vyššínež thienamycin vůči různým typům bakterií a je odolnývůči ^-laktamáze. Zejména vůči Pseudomonas aeruginosa jsoujeho antibakteriální aktivity vynikající vzhledem ke thie-namycinu, který převyšují dvoj až čtařnésobně. ->avíc jestabilita imipenemu v pevné formě nebo ve vodném roztokuvýrazně zlepšena ve srovnání s thienamycinem. A‘icméně, stejně jako thienamycin, je imipenem pravdě-podobně rozkládán DHP-.I v lidských ledvinách. Proto nemůžebýt použit pro léčení infekcí urinárního traktu. Dálepůsobí toxicky na ledviny rozkladnými produkty. Proto imi-penem nemůže být podán samotný a je potřebné jeho použitív kombinaci s DHP-I inhibitorem podobným cilastatinu(Antimicrob.Agents Chemother., sv. 12 (Suppl.D),str.1 (1983)).V posledních letech byl imipenem často používán pro léče-ní a prevenci infekčních chorob. Následkem toho, vysocemethicillin rezistentní Staphylococcus aureus, který, jerezistentní k imipenemu a imipenem rezistentní Pseudomonasaeruginosa se více vyskytují v klinické oblasti. Imipenemneposkytuje adekvátní léčebné účinky vůči těmto rezistent-ním bakteriím. Z předchozích výzkumů je možno se zmínit o US paten-tu 4933333, který je předloženému vynálezu nejbližší. Tatopublikace popisuje karbapenemové sloučeniny, mající 2-(ami-nokarbonylovou nebo N-mono nebo N,N-di nižší alkylaminokar-bonyl)pyrrolidin-4rylthioskupinu v poloze 2 karbapenemovéstruktury, představuje meropenem, SM-7338: (4R, 5S, óS, 8R, -3- 2 'S, 4 'S )-6- (1 -hydroxyethyl )-4-aiethy 1-3-/2- (N, N-dimethyl-- aminokarbonyl)-pyrrolidin-4-ylthio/-7-oxo-1 -azabicyklo/3.2.0/- hept-2-en-2-karboxylové kyselina, typickou sloučeninu. -Laktamová antibiotika vykazují vynikající selek-tivní toxicitu vůči bakteriím a nevykazují žádné podstatnéúčinky vůči živočišným buňkám. Proto jsou v širokém rozsahupoužívány pro léčení infekčních chorob působených bakte-riemi, jako málokterá antibiotika mají málo vedlejšíchúčinků a tím se stávají vysoce užitečnými léčivy.

Nicméně v posledních letech byly od pacientů se sníže-nou imunitou často izolovány vysoce methicillin rezistent-ní Staphylococcus aureus a rezistentní Pseudomonas aerugi-nosa, působící těžce léčitelné infekční choroby. Je topokládáno za vážný klinický problém. 2 toho vyplývá, že jevelice žádoucí vývoj antibakteriálního činidla, majícíhozlepšenou antibakteriální účinnost vůči těmto rezistentnímbakteriím. 2ejména s ohledem na sloučeniny karbapenemu ježádoucí zlepšit antibakteriální účinnost, zlepšit stabilituvůči DHP-I, snížit toxicitu vůči ledvinám a redukovatnežádoucí účinky v centrální nervové soustavě.

Vr

Sloučeniny popsané v US patentu č. 4933333, zvláštěmeropenem, mají podstatně zlepšenou stabilitu vůči DHP-I.Nicméně antibakteriální aktivity vůči výše uvedenému methi-cillin rezistentnímu Staphylococcus aureus nejsou adekvátnía je žádoucí karbapenemová sloučenina mající vynikajícíantibakteriální aktivity.

Podstata vynálezu

Autoři předloženého vynálezu provedli intenzivní výzku- my za účelem získání nových karbapenemových sloučenin, které mají vynikající antibakteriální aktivity a které jsou re- zistentní vůči DHP-1. Výsledkem těchto výzkumů je, že byla nalezeny karbapenemové sloučeniny podle předloženého vyná-lezu, mající v poloze 2 karbapenemové struktury skupinuobecného vzorce

* 2 3 kde každý R a R , které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku, nižší alkylovcu skupinu, hydroxy-nižší alkylovou skupinu, formimidoylskupinu, acetimidoylskupinu, -COOR4, -CON(R5)R6, -N(R5)R6, -CH2COOR4, -CH2N(R5)R6 nebo -CH9C0N(r5JR^, kde R4 je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina, každý R7 a R , které mohou být stejné nebo rozdíl-, . , 5 ne, je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina, nebo R atvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému·jsou připojeny, heterocyklickou skupinu, vybranou ze skupiny zahrnující azi-ridinylovou skupinu, azetidinylovou skupinu, pyrrolidinylo-vou skupinu a piperidjlovou skupinu, A je =NR7, =fr(R7)R8, -CON(R7)-. -CON(R7)CO- , -CON(R7)CO-w(R8)-, -n(r7)co(ch2)sn(r8)-, -n(r7)co(ch2)scon(r8)-,-CON(R7)N(R8)- nebo -K(R7)(CH2) N(R8)- , kde každý R7 a R8,které mohou být stejné nebo rozdílné, je atom vodíku, nižšíalkylová skupina, hydroxy-nižší alkylová skupina, formini-doylskupina, acetimidoylskupina, -COOR4, -CON(R^)R8, -K(R^)R8,-CH2COOR4, -CH2N(R5)R6 nebo -CH2CON(R5)R6, kde R4, R5 a R6mají výše uvedený význam, s je celé číslo od 1 do 3, P jecelé číslo od 0 do 3 a každé q a r, které mohou být stejnénebo rozdílné, je celé číslo od 0 do 5, s tcu podmínkou,že q a r nejsou současně 0 a g + rp- 6, jsou nové sloučeni-ny nepopsané v literatuře a že takové sloučeniny mají silnouantibakteriální aktivitu vůči grampozitivním bakteriím jakoje ^taphylococcus aureus a vůči gřamnegativním bakteriím,zahrnujícím Pseudomonas aeruginosa a dále vynikající stabi-litu vůči DHP-1. Předložený vynález je založen na tomtoobjevu. -5- xředlosený vynález se týká sloučenin obecného vzorce

'N

H (ch2) (CHO) (I) ΪΓ

qX 2 r R3

kde R je atom vodíku nebo methylová skupina, R1 je atomvodíku nebo negativní náboj, každý R“ a R-', které mohoubýt stejné nebo rozdílné, je atom vodíku, nižší alkylováskupina, hydrxy-nižsí alkylová skupina, formimidoylováskupina, acetimidovlová skupina, -C00R4, -CON(R^)R8,kde. R -CH2C00R4, -CH2N(R5)Ró nebo -CH2CON(R5)R6 >4 , .v je atom 5- d6 které vodíku nebo nižší alkylová skupina, každý PX a Rk, mohou být stejné nebo rozdílné, je atom vodíku nebo nižší5 6 alkylová skupina, nebo R a R tvoří spolu s atomem dusíku,na který jsou připojeny heterocyklickou skupinu vybranouze skupiny, zahrnující aziridinylovou skupinu, pyrrolidiny-lovou skupiny a piperidylovou skupinu, A je =NR7, =N(R7)R8, -CON(R7)-, -CON(R7)GO-, -CON(R7)CON(R8)-N(R7)CO(CH2)sN(R8)-, -N(R7)CON(R8)-, -COK(R7)N(R8)- nebo -N(R7)(CH2)sN(R8)- 7 8 kde každý R a R , které mohou být stejné nebo rozdílné, je atom vodíku, nižší alkylová sku-pina, hydroxy-nižší alkylová skupina, formimidoylová sku-pina, acetimidoylová skupina, -COOR4, -CON(R^)R8, -N(R^)R8,-CH2GOCR4, -CH2N(R5)R6 nebo -CH2COR(R5)R6, kde R4, R5 a Rčmají výše definovaný význam, s je celé číslo od 1 do 3, pje celé číslo od G do 3 a každé q a r, které mohou být stej-né nebo rozdílné, je celé číslo od 0 do 5, s tou podmínkou,že q a r nejsou současně 0 a q + r^'· 6, nebo jejich farma-ceuticky přijatelných solí a esterů. -6- 'Λ Předložený vynález také poskytuje způsob přípravysloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceutickypřija-telných solí nebo esterů, který se vyznačuje tím, že zahr-nuje reakci "sloučeniny'obecného vzorce ΊΙ........ ‘...... ...... fi' ί· h

kde R má výše definovaný význam, R^ je atom vodíku nebochránící skupina hydroxylu a R14 je atom vodíku nebo chránící.-skupina karboxylové skupiny, nebo jejího reaktivního de-rivátu, se sloučeninou obecného vzorce III

HS

N E15

(CH,) - CH 2 p ·>>.

(III) 15 kde R je atom vodíku nebo imino-chránící skupina, každýR^Q a ϊΡθ, které mohou být stejně nebo rozdílné, je atomvodíku, nižší alkylová skupina, hydroxy-nižší alkylová sku-pina, která může být chráněna, formimidoylová skupina, kte-ré může být chráněna, acetimidoylová skupina, která můžebýt chráněna, -COOR40, -CON(R5°)R60, -N(R5°)R6°, -CH2COOR40,-CH2N(R5°)R60 nebo -CH2CON(R5°)R6°, kde R40 je atom vodíku, nižší alkylová skupina nebo karbony1-chrénící skupina a každý 5 0 6 tf R·^ a R , které mohou být stejné nebo rozdílné, je atom vodíku, nižší alkylová skupina, amino-chrénící skupina nebo imino-chránící skupina, nebo R^ a tvoří spolu a ato- mem dusíku, ke kterému jsou připojeny, heterocyklickou sku- pinu, vybranou ze skupiny, zahrnující aziridinylovou skupinu, -7 azetidinylovou skupinu, pyrroiidinylovou skupinu a piperi-dylovou skupinu, B je =NR70, =S(R70)R8°, -CON(R70)-, -CON(R7°)CO-, -CON(R70)-C ON(Βδθ)-= -N(R70)CO (GH2) N(R80)-, -N(R70)CO(CH?) CON(R80)-,-CON(R7°)N(R80)- nebo -N(R70)(CHp)N(R80)-, kde každý R7°a R , které mohou být stejné nebo rozdílné, je atom vodí-ku, nižší alkylová skupina, hydroxy-nižší alkylová skupina,která muže být chráněna, formimidoylová skupina, kterámůže být chráněna, acetimidoylové skupina, která může býtchráněna, imino-chránící skupina, -COOR40, -GON(R^°)R80, -N(R^°)R60, -N(R5°)R60,. -GH^COOR40, -CH2N(R5°)R60 nebo-CH2CON(r5Ó^60, kde R4 , & ρθ0 maj^ výše definovaný,

význam a s je celé číslo od 1 do 3, a p, q a r mají výšedefinovaný význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV

(CH2^p 1 R15

(IV)

kde R, R R14 15 20 r30 B, p, g a r mají výše defi- novaný význam a je-li to nezbytné, odstraní se jakákolivchránící skupina ve sloučenině obecného vzorce IV. Dále, předložený vynález poskytuje antibakteriální či-nidlo, zahrnující antibakteriálně účinné množství sloučeni-ny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné solinebo esteru a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo. Předložený vynález bude dále detailněji popsán s odkazy na výhodná provedení. Nejprve budou vysvětleny symboly a vý- razy použité v popise. 8

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají základ-ní strukturu vzorce:

který je systematicky označován jako 7-oxo-1-azabicyk-lo/3.2.0/hept-2-en-2-karboxylová kyselina. V tomto po-pise je tato struktura vhodně označována jako 1-karbapen- 2-em-3-karboxylová kyselina označeném čísly jako v obvyk-le označovaném karbapenemu vzorce:

Předložený vynález zahrnuje optické isomery založenéna asymetrických atomech uhlíku v poloze 1, poloze 5,poloze 6 a poloze 8 karbapenemového vzorce a stereoiso-mery. Z těchto isomerů je výhodná sloučenina v (5R,6S,8R)konfiguraci, tj. sloučenina mající sterickou konfiguraci(5R,6S) (5,6-trans) podobnou thienamycinu a ve kterýchatom uhlíku v poloze 8 je v R-konfiguraci, nebo sloučeninav (1R, 5S ,6S,8R)konfiguraci v případě, že methylová skupi-na je přítomna v poloze 1 . 1 -9- - xaké vzhledem k 2-(alicyklické heterokruhové- sub-stituované nebo alicyklické heterocyklické nižší alkylo-vé)pyrrolidin-4-yíthioskupině, zahrnuje předložený vynálezisomery založené na asymetrických atomech uhlíku v po-loze 2 a poloze 4 pyrroíidinového vzorce a ve vedlejšímřetězci v poloze 2. Z těchto isomerů jsou výhodné slouče-niny v (2'S,4*S) konfiguraci a (2*R,4*R) konfiguraci,kde p je 0 a sloučeniny v (2'R,4'S) konfiguraci a (2'S,4*R) konfiguraci, kde p je celé číslo od 1 do 3. Dále vzhledem k alicyklické heterocyklické skupiněv poloze 2 pyrroíidinového vzorce, existují isomery zalo-žené na asymetrických uhlících a předložený vynález takézahrnuje tyto isomery.

Nižší alkylová skupina znamená lineární nebo rozvět-venou alkylovou skupinu, mající od 1 do 6 atomů uhlíku,jako je methylová skupina, ethylová skupina, propylováskupina, isopropylová skupina, butylová skupina, sek.bu-tylová skupina, terd.butylová skupina, pentylová skupinanebo hexylová skupince, výhodně methylová skupina, ethy-lové skupina nebo terč.butylová skupina.

Hydroxy-nižší alkylová skupina znamená hydroxyalkylo-vou skupinu, mající výše uvedenou nižší alkylovou skupinusubstituovanou hydroxylovou skupinou, jako je hydroxy-methylová skupina, hydroxyethylová skupina, hydroxypro-pylová skupina nebo hydroxybutylová skupina, výhodněhydroxymethylová skupina nebo hydroxyethylová skupina.

Nižší alkyIkarbamoylová skupina znamená karbamoylo-vou skupinu substituovanou výše uvedenou nižší alkylo-vou skupinou, jako je N-methyIkarbamoy1, N-ethylkarbamoyl -1 0- nebo N-propylkarbamoylová skupina, výhodně N-methylkarbamoy- lová skupina.

Di-nižší alkylkarbamoylové skupina znamená karbamoylo-vou skupinu di-substituovanou výše uvedenou nižší alkylo-vou skupinou, jako je N,N-dimethylkarbamoylová skupina,Ν,Ν-diethylkarbamoylová skupina nebo N-ethyl-N-methyl-karbamoylová skupina, výhodně N,N-dimethyůkarbamoylová sku-pina. ^arboxylovou chránící skupinou může být například niž-ší alkylová skupina jako je methylová skupina, ethylováskupina, propylová skupina, isopropylová skupina nebo terč.butylová skupina; halogenovaná nižší alkylová skupina ja-ko je 2,2,2-trichlorethylová skupina nebo 2,2,2-trifluor-ethylové skupina; nižší alkanoyloxyalkylová skupina jakoje acetoxymethylové skupina, propionyloxymethylové skupi-na, pivaloyloxymethylová skupina, 1-acetoxyethylová sku-pina nebo 1-propionyloxyethylová skupina; nižší alkoxy-karbonyloxyalkylová skupina jako je 1 -(methoxykarbonyl-oxy,) ethylová skupina, 1 -(ethoxykarbonyloxy)ethylová skupi-na nebo 1 (isopropoxykarbonyloxy)ethylové skupina; nižšíalkěnylová skupina jako je 2-propenylové skupina, 2-chlor- 2-propenylové skupina, 3-methoxykarbonyl-2-propenylová sku-pina, 2-methyl-2-propenylové skupina, 2_t>utenylová sku-pina nebo cinnamylové skupina; aralkylová skupina jakoje benzylová skupina, p-methoxybenzylov.á skupina, 3,4-di-methoxybenzylová skupina, o-nitrobenzylová skupina, p-nitrobenzylové skupina, benzhydrylové skupina nebo bis(p-methoxyfenyl)methylové skupina; (5-substit. 2-oxo-1 ,3-di.oxol-4-yl)methylová skupina jako je (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methylová skupina; nižší alkylsilylové skupina jakoje trimethylsilylové skupina nebo terč.butyldimethylsily-lová. skupina; indanýlová skupina, ftalidylová skupina nebo -1 1 - _methoxymethylová skupina, ^vléště výhodnými jsou 2-pro-penylová skupina, p-nitrobenzylová skupina, p-methoxyben-zylovŠ ‘skupina, benzhydřyióvá skupina a terc.butyldimethyl-silylová skupina.

Chránící skupinou hydroxylové skupiny může napříkladbýt nižší alkylsilylová skupina jako je trimethylsilylo-vá skupina nebo terc.butyldimethylsilylová skupina; nižšíalkoxymethylové skupina jako je např. methoxymethylovóskupina nebo 2-methoxyethoxymethyiová skupina; tetrahydro-pyranylovó skupina; aralkylové skupina jako je benzylováskupina, p-methoxybenzylové skupina, 2,4-dimethoxybenzylováskupina, o-nitrobenzylové skupina, p-nitrobenzýlová skupi-na nebo tritylová skupina; acylová skupina jako je for-mylová skupina nebo acetylóvé skupina; nižší alkoxykarbony-lová skupina jako je terc.butoxykarbonylová skupina, 2-jod-ethoxykarbonylové skupina nebo 2,2,2-trichlorethoxykarbo-nylová skupina; alkenyloxykarbonylová skupina jako je 2-propenyloxykarbonylová skupina, 2-chlor-2-propenyloxy-karbonylové skupina, 3-methoxykarbonyl-2-propenyloxykar-bonylová skupina, 2-methyl-2-propenyloxykarbonylová sku-pina, 2-butenyloxykarbonylová skupina nebo cinnamyloxy-karbonylové skupina, nebo aralkyloxykarbonylová skupinajako je benzyloxykarbonylová skupina, p-methoxybenzyloxy-karbonylová skupina, o-nitrobenzyloxykarbonylová skupinanebo p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina. Zvláště výhodnéjsou 2-propenyloxykarbonylová skupina, p-nitrobenzyloxy-karbonylová skupina a terc.butyldimethylsilylová skupina.

Chránícími skupinami amino- nebo iminoskupiny mohounapříklad být aralkylidenová skupina jako je benzylidenováskupina, p-chlorbenzylidenové skupina, p-nitrobenzyli-denová skupina, salicylidenová skupiny, -naftylide- nová skupina nebo -naftylidenová skupina; aralkylováskupina jako je benzylová skupina, p-methoxybenzylová -12- skupina, 3,4-dimethoxybenzylové skupina, o-nitrobenzylová skupina, p-nitrobenzylová skupina, benzhydrylová skupina, ........ Jbis (p-methóxýfěhyl)methylová skupina nebo tri tylo vá sku- pina; nižší alkanoylová skupina jako je formylová skupi-na, ecetylova skupina, propionylovó skupina, butyrylováskupina, oxalylové skupina, sukcinylové skupina nebo pivaioylové skupina; halogenovaná nižší alkanoylová skupina jakoje chloracetylová skupina, dichloracetylové skupina, tri-chloracetylová skupina nebo trifluoracetylové skupina;arylalkanoylová skupina jako je fenylacetylová skupinanebo fenoxyacetylová skupina; nižší alkoxykarbonylové sku- í pina jako je methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylo- vá skupina, propoxykarbonylová skupina nebo terc.butoxy- karbonylová skupina; halogenovaná nižší alkoxykarbonylo-vá skupina jako je 2-jodethoxykarbonylová skupina nebo 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová skupina; alkenyloxykarbony- c lová skupina jako je 2-propenyloxykarbonylová skupina, p 2-chlor-2-propenyloxykarbonylová skupina, 3-methoxykarbo- k nyl-2-propenyloxykarbonylová skupina, 2-methyl-2-propenyl- oxykarbonylová skupina, 2-butenyloxykarbonylová skupinanebo cinnamyloxykarbonylová skupina; aralkyloxykarbonylo-vá skupina jako je benzyloxykarbonylová skupina, o-nitro-benzyloxykarbonylová skupina, p-nitrobenzyloxykarbony-lová skupina nebo fenethyloxykarbonylové skupina; nebonižší alkylsilylová skupina jako je trimethylsilylováskupina nebo terč.butyldimethylsilylová skupina, ^vláštěvýhodné jsou 2-propenyloxykarbonylová skupina, terc.bu-toxykarbonylová skupina a p-nitrobenzyloxykarbonylováskupina.

Alicyklická heterocyklická skupina na pyrrolidin- 4-ylthioskupině jako vedlejším řetězci v poloze 2 karba- penemové struktury, je substituována v poloze 2 pyrro- lidinového kruhu a má strukturu vzorce -13- •(CHO). 2'p-

2 3 kde substituenty R a R , které mohou být stejné neborozdílné, znamenají atom vodíku, nižší alkylovou skupi-nu, hydroxy-nižší alkylovou skupinu, formimidoylovou

skupinu, acetimidoylovou skupinu, -COOR -CON(R5)R6, Ι·»"ν l*' -N(R5)R6, -CH2COOR4, -CH2N(R5)R6 nebo -CH2CON(R5)R6, (kde R4 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupi-nu, každý ze substituentů R a R , které mohou být stej-né nebo rozdílné je atom vodíku nebo nižší alkylová5 6 skupina, nebo R a R tvoří spolu s připojeným atomemdusíku heterocyklickou skupinu vybranou ze skupinyzahrnující aziridinylovou skupinu, azetidinylovou skupinu,pyrroli^linylovou skupinu a piperidylovou skupinu), A je=KR7, =ft(R7)R8, -CON(R7)-, -CON(R7)CO- , -CON(R7)C0N(R8)-,-n(r7)co(ch2)5n(r8)-, -n(r7)co(ch2)5con(r8)-. -C0N(R7)N(R8).nebo -N(R7)(GH2)^N(R8)-, kde každý ze substituentů R7 a R8které mohou být stejné nebo rozdílné, je atom vodíku,nižší alkylová skupina, hydroxy-nižší alkylová skupina,formimidoylová skupina, acetimidoylová skupina, -COOR4,-CON(R5)R6, -N(R5)R6, -CH2COOR4, -CH2N(R5)R6 nebo-CH2C0N(r5)r6, substituenty R4, R^ a R8 mají výše definovaný význam, s je celé číslo od 1 do 3, p je celéčíslo od θ do 3 a každý q a r, které mohou být stejné ne-bo rozdílné, je celé číslo od 0 do 5 s tou podmínkou,že q a r nejsou současně 0 nebo R3% mohou být stejné nebo rozdílné a mohou být substi-tuovány v jakýchkoliv možných polohách na atomech uhlíku, a R- tvořících uvedený-alicyklický heterokruh. Každý R a R3 6. R^ (nebo R^O) -14- znamená výhodně atom vodíku, nižší alkylovou skupinu,hydroxy-nižší alkylovou skupinu, -CON(R )R nebo-N(r5)r6 (kde R^ á R° mají výše definovaný význam). Zvláš-tě výhodné z uvedených významů jsou atom vodíku, karbamoylo-vá skupina, nižší alkylkarbamoylová skupina, di-nižší al-kylkarbamoylová skupina a aminoskupina. A představuje parciální strukturu uvedené alicyklic-? , ké heterocyklické skupiny. i f A je výhodně =NR7, =ft(R7)R8, -CON(R7)-, -CON(R7)CO-, -C0N(R7)C0N(R8)-, -N(R7)COSH2N(R8)-, -CON(R7)N(R8)- nebo -N(R7)(CH2)2N(R8)- (kde R7 a R8 mají výše definovaný význam). ' 7+78 Z uvedených významů jsou výhodné =NR , =K(R )R nebo 7 7 8 -CON(R')- (kde R' a R° mají výše definovaný význam). Zvláš-tě výhodné jsou skupiny =NH, =Nme, =ÍŤMe2 nebo -GONH-. p je celé číslo od 0 do 3, výhodně 0 nebo 1, zvláš-tě výhodně 0.

Myž p je 0, uvedenou alicyklickou heterocyklickou 1 skupinou může být substituent vybraný ze skupiny, zahr- nující aziridinylovou skupinu, azetidinylovou skupinu, 2- ř·· ' , karbamoylazetidinylovou skupinu, 2-oxoazetidmylovou sku- ’·, pinu, N-methyl-2-oxoazetidinylovou skupinu, pyrrolodonylo- vou skupinu, N-methylpyrrolidinylovou skupinu, N,N-di-methylpyrrolidiniovou skupinu, 2-oxopyrroldilinylovouskupinu, 2,5-dioxopyrrolidinylovou skupinu, N-(2-hydro- K· xyethyl)pyrrolidinylovou skupinu, 2,5-dioxo-R-methyl- pyrrolidinylovou skupinu, 2-karbamoylpyrrolidinylovouskupinu, 2-(N-methylkarbamoyl)pyrrolidinylovou skupinu, 2-(N,N-dimethylkarbamoyl)pyrrolidinylovou skupinu, 3-amino-2-oxopyrrolidinylovou skupinu, pyrazolidinylovou -15- -3-oxopyrazolidinylovóu skupinu, iiaidazolidinylovou sku-pinu, 2,4-dioxoimidazolidinylovou skupinu, piperazinylo-vou skupinu, 2-oxopiperazinylovou skupinu, piperidylovouskupinu, N-methylpiperidýlovou skupinu, N,N-dimethylpipe-ridinioskupinu, 2-oxopiperidylovou skupinu, 2,6-dioxo-piperidylovou skupinu, 2-karbamoylpiperidylovou skupinu,hexahydroazepinylovou skupinu,N-methylhexahydroazepinylo-vou skupinu, N,N-dimethylhexahydroazepiniovou skupinu,hexahydro-2-oxoszepinylovou skupinu, 2,7-dioxohexahydro-azepinylovou skupinu, 2-karbamoylhexahydroazepinylovouskupinu, hexahydro-1H-1,4-diazepinylovou skupinu, hexa-hydro-2-oxo-1H-1,4-diazepinylovou skupinu, oktahydróazoci-nylovou skupinu, N-methyloktahydroazocinylovou skupinu a ,N-dimethyloktahydroazociniovou skupinu. Zvláště výhodnýmisubstituenty z uvedených jsou substituenty vybrané ze sku-piny, zahrnující 2-oxoazetidinylovou skupinu, pyrroldidiny-lovou skupinu, N,N-dimethylpyrrolidiniovou skupinu, 2-karbamoylpyrrolidinylovou skupinu, 3ůamino-2-oxopyrroli-dinylovou skupinu, 2-oxopyrrolidinylovou skupinu, pipe-ridylovou skupinu a 2-oxopiperidylovou skupinu.

Když p je 1, může být substituent vybrán ze skupiny,zahrnující aziridinylmethylovou skupinu, azetidinylmethy-lovou skupinu, 2-karbamoylazetidinylmethylovou skupinu, 2-oxoazetidinylmethylovou skupinu, N-methyl-2-oxoazetidinyl-methylovou skupinu, pyrrolidinylmethylovou skupinu, N-methylpyrrolidinylmethylovou skupinu, ,N-dimethylpyrro-lidiniomethylovou skupinu, 2-oxopyrrolidinylmethylovouskupinu, 2,5-dioxopyrrolidinylmethylovou skupinu, N-(2-hydroxyethyDpyrrolidinylmethylovou skupinu, 2,5-dioxo-N-methylpyrrolidinylmethylovou skupinu, 2-karbamoylpyrroli-dinylmethylovou skupinu, 2-(N-methylkarbamoyl)pyrrolidi-nylmethylovou skupinu, 2-(N,N-dimethylkarbamoyl)pyrrolidinylmethylovou skupinu, 3-amino-2-oxopyrrolidinylmethylovou -16- skupinu, pyrazolidinylmethylovou skupinu, 3-oxopyrazo-lidinylmethylovou skupinu, imidazolidinylmethylovou skupinu, 2,4-dioxoimidazolidinylmethylovou skupinu, piperazinyl-methylovou skupinu, 2-oxopiperazinylmethylovou skupinu,piperidylmethylovou skupinu, N-methylpiperidylmethylovouskupinu, N,K-dimethylpiperidiniomethylovou skupinu, 2-oxopiperidylmethylovou skupinu, 2,6-dioxopiperidylmethylo-vou skupinu, 2-karbam^olpiperidylmethylovou skupinu, he- B xahydroazepinylmethylovou skupinu, N-methylhexahydroaze- xt; pinylmethylovou skupinu, N,N-dimethylhexahydroazepinio-methylovou skupinu, hexahydro-2-oxaazepinylmethylovou | skupinu, 2, 7-dioxohexahydroazepinylmethylovou skupinu, 2- í karbamoylhexahydroazepinylmethylovou skupinu, hexa^ydro-1H- 1 ,4-diazepinylmethylovou skupinu, hexahydro-2-oxo-1H-1,4-diazepinylmethylovou skupinu, oktahydroazocinylmethylo-vou skupinu, N-methyloktgthydroazocinylmethylovou skupi-nu a Ν,Ν-dimethyloktahydroazociniomethylovou skupinu. Z uvedených skupin je výhodný substituent zvolen ze sku-piny, zahrnující 2-oxoazetidinylmethylovou skupinu, pyrro-lidinylmethylovou skupinu, N,N-dimethylpyrrolidiomethylo-vou skupinu, 2-karbamoylpyrrolidinylmethylovou skupinu, 3-amino-2-oxopyrrolidinylmethylovou skupinu, 2-oxoúyrroli-dinylmethylovou skupinu, piperidylmethylovou skupinu a * 2-oxopiperidylmethylovou skupinu. i R1 je atom vodíku nebo negativní náboj, ^estliže ali-cyklická heterocyklická skupina substituovaná v poloze 2pyrrolidinového kruhu má kvarterní amoniovou strukturu, M znamená R1 negativní náboj, vytvářející pár s amoniovým iontem, přičemž sloučenina obecného vzorce I tvoří intramo-lekulární sůl. Sůl sloučeniny obecného vzorce I je běžná farmaceu- ticky přijatelná sůl a může jí například být sůl karboxy- •V‘ -17- lové skupiny v poloze 3 karbapenemové struktury, nebo pyrro-lidinové báze nebo báze alicyklické heterocyklické sku-piny v poloze 2' vedlejšího řetězce karbapenemové struktu-ry. Bázické adiční sůl uvedené karboxylové skupiny zahrnujenapříklad sůl s alkalickým kovem jako se sodná nebo dra-selná sůl, sůl kovu alkalických zemin jako je sůl vápe-natá nebo horečnatá, amoniovou sůl, sůl s alifatickém ami-nem jako je trimethylaminová sůl, triethylaminová sůl, di-cyklohexylaminová sůl, ethanolaminová sůl, diethanolami-nová sůl, triethanolaminová sůl nebo prokainová sůl, aral-kylaminovou sůl jako je N,N'-dibenzylethylendiaminové sůl,sůl aromatického heterocyklického aminu jako je pyridino-vá sůl, pikolinová sůl, chinolinová sůl nebo isochinolino-vá sůl, kvarterní amoniovou sůl jako je tetraměthylamonio-vá sůl, tetraethylamoniová sůl, benzyltrimethylamoniovésůl, benzyltriethylamoniová sůl, benzyltributylamoniovésůl, methyltrioktylamoniové sůl nebo tetrabutylamoniovásůl, a soli bézických aminokyseliny jako je argininovásůl nebo lysinová sůl.

Kyselé adiční sole pyrrolidinové báze nebo báze ali-cyklické heterocyklické skupiny zahrnují například anorga- nickou sůl jako je hydrochlorid, síran, dusičnan, fosfo-rečnan, uhličitan, hydrogenuhličitan nebo chloristan, or-ganickou sůl jako je acetát, propionát, laktát, maleát, fu-marát, tartrát, malát, sukcinát nebo askorbát, sulfonátyjako je methansulfonát, isethionát, benzensulfonát nebop-toluensulfonát a soli s kyselými aminokyselinami jako jeaspartát nebo glutamát.

Netoxické estery sloučenin obecného vzorce I znamenají obvyklé farmaceuticky přijatelné estery karboxylové skupiny -18-

έ· v 3 poloze karbapenemové struktury. Například, zahrnují " r> ester s alkanoyloxymethylovou skupinou jako je acetoxy-methylová skupina· nebo pivaloyloxyníethylová skupina j esters alkoxykarbonyloxyalkylovou skupinou jako je ^-(ethoxy-karbonyloxy)ethylovou skupinou, ester s ftalidylovou sku-pinou a ester s (5-substituovanou-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)-methylovou skupinou jako je (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)ipethylová skupina.

Sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vy-nálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I-a

HO R

CH X^GH2^m A1 (I-a) (CH2)n f 1 » kde R je atom vodíku nebo methylová skupina, A znamená i =Nr9 -CON(rIQ)- nebo -CON(R^G)-C0- (kde R^ znamená atom f' ' vodíku, nižší alkylovou skupinu, formimidoylovou skupinu ne ,J‘ bo acetimidoylovou skupinu a R^ θ je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina) a každé z čísel man, které mohou být*. stejná nebo rozdílná, znamená celé číslo od 0 do 3 s tou podmínkou, že m a n nejsou současně 0,sloučeniny obecného vzorce I-b

(I-b) kde R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, A je=NR9, —CON(R^O)— nebo -CON(R^θ)00- (kde R9 je atom vodí-ku, nižší alkylová skupina, formimidoylové skupina neboacetimidoylová skupina, R^θ je atom vodíku nebo nižšíalkylová skupina) a každé číslo m,n a p, které mohou býtstejná nebo rozdílná, je celé číslo od θ do 3 s tou pod-mínkou, že m a n nejsou současně 0 a sloučeniny obecného vzorce I-c

(I-c)

kde R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, R^ je - 2 9 ± 11 12 atom vodíku nebo negativní náboj, A je =NR , =N(R )R , -CON(R10)- nebo -CON(R10)CO- (kde R9 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, formimidoylová skupina nebo acetimidoylo- -2 9- vá sKupina, R je atom vodíku nebo mzsi alkylova skupi-li 12 na a každý substituent R a R , které mohou být stejnénebo rozdílné, je nižší alkylové skupina), a každé z čí-sel m,n a p /které mohou být stejná nebo rozdílná, jecelé číslo od 0 do 3, s tou podmínkou, že m a n nejsousoučasně 0. Z uvedených sloučenin jsou výhodné sloučeniny obec-1 10 ného vzorce I-a a I-b, kde A znamená -CON(R v)- nebo=NR9.·

Ze sloučenin obecného vzorce 1-c jsou výhodné ty, kdeA“ znamená =NR9, =1í(R^)R^2 nebo -CON(R^9)-·

Specifické příklady sloučenin obecného vzorce I zahr-nují například následující sloučeniny. v -21-

Tabulka 1

COOR H Rz

A X n1 /(ch2)q>/r2 X ni G · R —CH A U. R -CH A ^(CH2)r^\R3 ^(CH2)r-VR3 1 H Xi 13 H X: H 2 H V MeN-1 14 H Ό Me 3 H Ύί· HN = CHN-1 15 H Ό CH = NH 4 H V Me(HN =)CN-1 16 H C(=NH)Me 5 Ή Oh 17 H 6 H V I-NMe 18 H MeTV^) 7 H Ví 1—NCH = NH 19 H hn = HcíC^ 8 H V 1—NC(= NH) Me 20 H \^NH 9 H HN^V 21 H \^^NMe 10 H V] MeN\V 22 H ^^VjlCH = NH 1 1 H Ύη HN = HCNxV 23 H Ό- 12 H Me(HN =)CN\V 24 H '^Í^NMe -22-

Tabulka 2 č. R1 /(CH2)q^/R2—CH A \(CH2)r->\R3 v c. R1 —CH A ^(CH2>r->\R3 25. . H. - - ΧΧ2/!ΟΗ = ΝΗ · .39... H. "X-^NMe \x% 26 H ™Q0 40 H ^Ah 27 H MeN—I 41 H 0 '''ζ'ΑίΜε . 28 H Vi 4—NH 0 42 H ΥΎ° 29 H Vi J—NMe C? 43 H Yť k^NMe 30 H A-NH u0 44 H M 31 H 'S-NMe M-o 45 H γΧνΑ-, 0 Me 0 32 H v-f° k_,NH 46 H čaX 33 H v-ř0 l^NMe 47 H "n 34 H LnX Η u 48 H ΥΫ ^NH 0 35 H ^NxL Me u 49 H ΥΎ° X^NMe 0 36 H H X^xN^pO 50 H ΥΎ° A<NEt 0 Me \ £0NHo 37 H X^xN^O 51 H \2 1—NH 38 H 'Χχ^'ΝΗ O0 52 H _υ:ονη2 1—NMe -23-

Taoulka 3 v c. R1 /(Ch2)q^/r2—CH A \CH2)Ar3 č. R1 /<ch2)q></r2—CH A ^(CH2),-X^r3 53 , H \_^conh2 L_nch = nh 66 neg. náb. '·- - ^N^CONMeo Me xMe z 54 H ^'^xconh2 67 neg. náb. x /:onh2 Me^Me 55 H ^j^CONHMe 68 neg. náb. H2N°C^Me 56 H ^'^xC0NMe2 69 H ^N^XCONH2 CH = NH 57 H ^^conh2 70 H \ . nONH, LJ CH = NH 58 H \^0NMe2 71 H h2noc'z^^ CH = NH 59 H \ ,£0NH2 Ln^ H 72 H ΎΧ ^N^CONH2 60 H ^xconh2 Me 73 H ^^n^conh, Me. ' í 61 H h2nocx^h^ 74 neg. náb. Me xMe 62 H H2NC^ 75 neg. náb. ^C^^CONH, Me xMe 2 63 .neg. náb. Me xMe 76 H \^^conh2 <^NH 64 neg. náb. /N^CONH, Me xMe 2 77 H γ-\Χ0ΝΗ2 k^NMe 65 " neg.náb. '^Ujf^CONHMe Me xMe 78 neg. náb. \^^ονη2 T4^e xMe -24-

í*

Tabulka 4 č. 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 R1

„ /<ch2)q^r—CH A "-(CH2V^r3

<N:

H NH, \_^nh2

N'

H

Me Ν»

Nz

Me

Me Ν» Č. 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 R1

-CH A ^(CH2)r-X. 3

H

Ύ HN-

H

-25-

Tabulka 5 δ. R1 /(ch2)q>/r2—CH Α \(CH2)f-X^R3 C. R1 /(ch2Wr2—CH Α ^),^3 101 - η ......... Η 112 ......Η..... • Ό,......- ch2ch2oh 102 Η Ύί 1—nch2conh2 113 Η Χχ2^εΗ2εΗ2ΟΗ 103 Η Ύί 1—NCH2C0NMe 114 neg. náb. 104 Η 'Ρ ch2conh2 115 Η --0ΙΗ 105 Η X: CH2CONMe2 1 Í6 Η Η 106 Η Ό eH2CONH2 117 Η _ο V^NMe 107 Η Ό CH2CONMe2 118 Η “Ό Με 108 Η 'X^CH2CONH2 119 neg.η fit) · . —ΟΝχΜ· \Με 109 Η 'XC^NCH2C0NMe 120 neg. náb Me Me 110 Η Υί\ 1-nch2ch2oh 121 Η η. 111 Η 122 Η Ό ch2ch2oh Η -26-

Tabulka 6 č.· R1 /(Ch2)q></r2—CH A ^(CH2),->^r3 V c. R1 /CCH2)q^r2—CH A ^(CH2)r^\R3 123 . H H .127 neg. náb. ''l’1 Me l . + n-<..,....... V_z IN\Me 124 H 128 neg. náb. Ύ1 \;N Me ^Me 125 H Ό Me 129 neg. náb. 9? Me ^Me 126 H Ό Me -27-

-28-

Tabulka 8 č. R1 -CH A ^(CH2),-X^r3 v c„ R1 /WX2—CH A ^(CH2),^\r3 154 H = NH 168 H \YNMe Ϊ 155 H HfEZt0 169 H X 155 H "n MeN-L 170 H 0 'xj-XjMe 157 H Ví Ci~ NH 171 H ΥΎ° UM X- 158 H Vi J—NMe 0 172 H ΥΎ° Ιχ^,ΝΜβ 159 H \-NH o0 173 H cA^o 160 H \-NMe X 174 H °^mA 161 H w Xnh 175 H 162 H x-x . . l^NMe 176 H 163 H LnX, H 0 177 H Yť <^-NH Ó 164 H LnJ>„ Me υ 178 H ΥΎ° Y^-NMe 0 165 H H 179 H Yf° Y,NEt Ó j 166 H Me \^Nxj>0 180 H _>:onh2 1—NH 167 H ΥΥ-ΝΗ Uo ,181 H \_y:onh2 1 NMe

Tabulka 9 v c. R1 /(0¾)^2—Crl A "XCH2)r^VR3 č. R1 —CH A XCH2)rXXR3 \ ^CONH, 182 H 195 neg. —1 ......v ..... .....l_NCH = NH náb i- XXONMe, MÍ XMe ’ 2 183 H 196 neg. náb..- \_,£ONH, Me τ/e 184 H ^^^CONHMe 197 neg. náb;·' 185 H '^^•^xCONMe2 198 H ^n-^S:onh2 CH = NH í 186 H ν/ΧΌΝΗ 199 H X xC°NH2 h 2 CH = NH X. 187 H Ύί 200 H X: T/^C0NMeo H2NOC i Me 2 CH = NH 188 H \ ,xC0NH2 LnJ H 201 H ''^ζΡ'ΧΟΝΗ, Π c 189 H xconh2 <n> 202 H SXconh, Me Me 2 190 H h2noc'^x'h^ 203 neg. náb. Me ^Me X 191 H h2noc Me 204 neg. náb. Sníxonh, MÍ xMe 2 192 neg. 205 H X/XzCONHj nób. Me' '''Me X^-NH 193 neg. náb. /N^CONH, MÍ xMe 2 206 H Y^conh2. k^NMe Vq xx^conh2 194 neg. Lí,JL- 207 neg. 1 JzMe náb.·. . . >OCONHMe MÍ xMe náb. ^<Me -30-

Tabulka 10

i <*

ě>; <P> -31-

Tabulka 11

č. R1 Vch2)qvr2 —CH A VCH^^S c. R1 VCH2Wr2—CH A VCH2)r^R3 230 . _ H..... .....qXn-NH : 241 H XX H ch2ch2oh 231 H V I—nch2conh2 242 H '''T2vH2CH2OH 232 H V I—NCH2C0NMe 243 neg. náb. XX: 233 H ' X? ch2conh2 244 H -O» 234 H X? CH2CONMe2 245 H XX H 235 H XX ch2conh2 246 H O- 236 H Ό CH2CONMe2 247 H χχ Me 237 H 'Χ^2υ°η2οονη2 248 neg.. náb. -<VMe 238 H XC2^NCH2CONMe 249 neg. náb.- 52 Me Me 239 H V l—nch2ch2oh 250 H Ό- 240 H X? 251 H Ό ch2ch2oh H -ιζ-

Tabulka 12 v c. R1 /(ch2)q>/r2_ru δ ‘^(CH2),->\r3 č. R1 /(CH2)qX/r2—CH A ^(CH2)r^R3 252 Ή Ό H 256 rieg. náb." ''Ti'' ] Me '—z ^Me 253 H 257 neg. náb..· "O '—N - Me sMe 254 H Ό Me 258 neg.náb. Ώ Me ^Me 255 H Ό Me » -33-

Η

_0Η2—CH (CH2) 2'q (CH2)r

RZ c . R1 /(ch2)q^r2—CH A ^(CH2\^\r3 Č .· R1 -CH A ^(CH2)r^\R3 259 H 271 H Y H 260 H Ύη 272 H Y Me 261 H Ύί hn = chn-1 ' 273 H Y CH = NH 262 H Ύί Me(HN =)CN-1 274 Ή Y C(= NH)Me 263 H Oh 275 H Y 264 H Υί I—NMe 276 H Meí<2^ 265 H Ύί I-NCH = NH 277 H HN = HCfC2^ 266 H Ί-NC(= NH) Me 278 H 267 H 279 H 268 H Yj MeN\^x^ 280 H \^NCH = NH 269 H HN = HCNx^J 281 H Y„ 270 H Me(HN =)CNx^ 282 H ^X^NMe -34- iabulka 14 c. R1 /(ch2)q^r2—CH A ^(CH2)r^\R3 č .’· R1 -CH A 283 H ''''T^NCH = NH 297 H 'V^NMe Uo 284 H ™—10 298 H 285 H tl MeN-k 0 299 H 0 'χζ^ΝΜε 286 H 300 H yy 287 H Ύί A—NMe 0 301 H ΥΎ° k^NMe 288 H Ύ-NH Uo 302 H 289 H >-NMe u0 303 H p: / o 290 H >—ř0 304 H 291 H Ί—f° k^NMe 305 H 3Q 292 H LnÁ, H U 306 H ΥΎ° S<NH 0 293 H ^VnÁ, Me u 307 H VY° Y^NMe 0 294 H H \χΝ^>0 308 H ΥΎ° S<NEt 0 Me \ ΓΟΝΗ, 295 H \^-N^.O 309 H L_nh 296 H ''V^NH Uo 310 H x._tonh2 1—NMe -35-

Tabulka I5 č * R1 /(ch2)q^/r2-CH A ^(CH2),-^r3 Č R1 /(ch2)q>/r2—CH A ^cch2v\r3 .....,ě ...... 311 H _.£ΟΝΗ2 1—NCH .=. NH 324 ► neg. náb. XX0NMe? Me xMe 2 - Λ 312 H 325 neg.náb. : \ nONH, Ύυ Me^Me fe řr’ 313 H ^^CONHMe 326 neg.náb. , Η2Ν0<:^Μ. 314 H ^'^xCONMe2 327 H ^N-^CONH2 CH = NH C- 11 315 H ' W^0NH2 328 H \ /C0NH2 LnJ CH = NH 316 H Yn Bf^0NM«2 329 H h2nocx^'^ CH = NH 317 H \_>30NH, u H 330 H 'X^n^xconh2 318 H V“% Me 331 H ^nP^conh, Me z f 319 H H2NOC h 332 neg.náb. "Q Me xMe 320 H H2NOC Me 333 neg.náb. ; X^^xCONH, Me xMe 2 321 neg.' náb. Me ^Me 334 H Y^conh2 L^nh 'Ér*· Z/J' 322 neg.náb,. ''^bNf^CONH, Me ^Me 2 335 H \^xonh2 k^NMe 323 _ neg.náb. ^Nf^CONHMe Me xMe 336 be ρ, ’náb. i \/\ηθΝΗ2 I +N-We ^Me -36- ^abulka 16

-37- xabulka 17

č . R1 /(ch2)q^r2—CH A ^(CH2)r^R3 č. · R1 —CH A ^(CH2)r^\R3 359 H ο^ν-'Νη 370 H X H ch2ch2oh 360 H Vi 1-nch2conh2 371 H 'Xp'JCH2CH20H 361 H "p 1—NCH2C0NMe 372 neg.náb. X<: 362 H X ch2conh2 373 H Ό» 363 H X CH2CONMe2 374 H X H 364 H X ch2conh2 375 H dz^Me 365 H X CH2C0NMe2 376 H X Me 366 H 'XC^nch2conh2 377 neg. XX náb. 367 H "^X^NCHjCONMe 378 neg. náb. -o Me Me 368 H Ύί 1—nch2ch2oh 379 H Ό- 369 H x . 380 H Ό ch2ch2oh H f -36-

Tabulka 18 1 8 381 382 383 384

/<CH2)q^"Ή A ' ^(CH2)r->^R3

H jsIMe

Me Ό

Me 385 386 387 R1 neg,náb. neg, néb,

—CH A ^(CH2)r-><R3

- j>9-

w,^<r2 (ch2),Xr3

Tabulka č; R1 /(ch2)q^r2 - —CH A \(CH2)r->\R3 C «' R1 —CH A ^(CH2)f-><xR3 388 H 400 H H 389 H Yn MeN-1 401 H Me 390 H Ύη 402 H Xi CH = NH 391 H Υη Me(KN =)CN-1 403 H C(= NH) Me 392 H 404 H 393 H Ví 1-NMe 405 H MeN^J 394 H Υί 1—NCH = NH 406 H hn = hctCZ^ 395 H Υί 1_NC( = NH) Me 407 H Ό- 396 H HN-x^J 408 H \^YlMe 397 H MeNv^J 409 H \j/'~^NCH = NH 398 H KN = H^J 410 H 399 H Me (HN = ) CNx^J 411 H ^X^NMe -40- bulka 20

č. R1 —CH A \(CH2)r-XxR3 c · R1 /W^2—CH A \(CH2)r^R3 412 H = NH 426 H \<^NMe Uo 413 H 427 H 414 H Ύη MeN-L 0 428 H 0 'x^SjlMe 415 H Ví J—NH 0' 429 H ΥΎ° l^NH 416 H Vi J—NMe 0 430 H Vť° O^NMe 417 H -NH u0 431 H cAř< ° 418 H -NMe Mo 432 H cÁf^o 419 H 433 H οζ^ο 420 H >—ř°l^NMe 434 H ΥΊ 0¼¼ 421 H ^nX, H 0 435 H ΥΎ° 0 422 H Vn Me 0 436 H '^NMe O 423 H H 437 H O° S<NEt O 424 H Me 438 H - _ £ONH2 1—NH '425 H 'Υ'^ΝΗ · 439 H \_^0NH2 1—NMe ř ‘5 -41- ϊa bulka 21 · R1 /(ch2)q>/r2 —CH A ^(CH2)r^\R3 č.. R1 /(Ch2Wr2-CH A XCH2)r^R3 \ XONH, 440 Η I—.NCH = NH 453 neg.náb. bNÍXONMe? MÍ XMe 2 · 441 Η ^'^xconh2 454 neg.náb .·- X /30NH, Me ^Me 442 Η ^^CONHMe 455 neg. náb«s h2noc^>í^.. z Me Me 443 Η X'^'^xCONMe2 456 H CH = NH 444 Η ^Aonh2 457 H \ ^CONH, CJ CH = NH 445 Η X^XOONMe2 458 H u H2N0C i CH = NH 446 Η \_XONI-L u H 459 H ^n^^onh2 447 Η V0NK2 460 H ^N-^ONK, Me Me 2 448 Η H2NOCX^'h^ 461 neg. ESO· MÍ "''Me 449 Η h2NJ5 462 neg.náb. x^onh2 MÍ ^Me 2 450 neg.náb. Me Me 463 H χ^/χ^Χ0ΝΗ2 k^NH 451 neg. náb. ><X0NH, MÍ ^Me 2 464 H γ\Χ0ΝΗ2 k^NMe 452 neg.t náb. Ίηχ i XXONHMe Me xMe 465 neg.náb > \^XxC0NH2 . ''Me -42-

-43-

Tabulka- 23

Č . R1 /(ch^*2 —CH A ^(CH2)r-^R3 č. R1 /(ch2Wr2—CH A \(CH2)r^R3 488 H cA[fNH 499 H Ό . H ch2ch2oh 489 H Vi 1—nch2conh2 500 H ^T^nch2ch2oh 490 H Ví 1—NCH'2CONMe 501 neg. náb.; 491 H ch2conh2 502 H ~OH 492 H 503 H o CH2C0NMe2 ' H 493 H Ό 504 H V Λ'Με ch2conh2 494 Ή Ό CH2C0NMe2. 505 H Ό Me 495 H ''T^nch2conk2 506 neg.náb. >. G?<Me Me 496 H <^NCH2CONMe 507 I ' neg.náb., Me Me 497 H Yi 1—nch2ch2oh 508 H Ό- 498 H 509 H ch2ch2oh H -44- a bulka 24 .... ___________ č . R1 _ΓΗ A "SCH2)r->^R3 .X Ux « R1 /(ch2)q^-r2—CH A ^<CH2)r^R3 510 H "O 514 neg. náb. >—/ xMe H 511 H l NMe 515 neg. Ό \_z náb. '—N Me ''"'Me 512 H Ό 516 neg. Ό l-N nab. Me Me ^Me 513 H Ό Me -42-

/(CH2)q-/r

CCH2)2—CH A H ^(CH2),-^r3 c . R1 WW*2 -—CH A VCH2)r->^R3 Č . R1 vcvr2 VCH^-X^s 517 H 529 H H 518 H Ví MeN—J 530 H Me 519 H V HN = CHN-1 531 H Xo CH = NH 520 H V Me(HN =)CN-1 532 H C(=NH)Me 521 H Oh 533 H 522 H v 1-NMe 534 H MeN^) 523 H V 1—NCH = NH 535 ‘ H HN = Hcr<2^ 524 H V i—NC( = NH)Me 536 H 525 H 537 H VVí u 526 H v MeN^> 538 H V-VCH = NH 527 H HN = HCN^J 539 H ' Ό» 528 H "Ί—i Me(HN =)CN-V 540 H ^T^NMe -46-

Tabulka 2 6

č. R1 /(ch2)q^-r2-CH A YCH2V\r3 Č.,. R1 _ /<ch2)q^r2—CH A YCH2)r^\R3 541 H ''X^/ICH = NH 555 H "V^NMe Uo - 542 H kTzlo 556 H 543 H Ύί MeN-k 0 557 H 0 ^^SsIMe 544 H "n J—NH 0 558 H yy L"" 545 H Ύπ X—NMe 0 559 H ΎΥ Y^NMe 546 H >-NH u0 560 H cAftÁ 547 H Y-NMe O0. 561 H 0 Me 0 548 H OH 562 H Yl cAíPo 549 H V-Ť° b^NMe 563 H Yl 550 H LnX H U 564 H γγ Y^NH Ó 551 H Xi0 Me u 565 H γΥ Y-NMe 0 552 H H 566 H ΥΎ° S<net 0 553 H Me 567 H χ Υ0ΝΗ9 I—NH 554 H 'V^nh ' Mo 568 H χ Y0NH7 I—NMe -47-

Tabulka. 27 ··% 1<ř*.

->'· v Č . R1 _/Kk2Wr2—Ch A ^(CH2),^r3 R1 /(Ch2)q^r2—CH ' A 569 H \_^C0NK2 L_NCH = NH 582 neg. náb. ^S-NÍ^CONMe ? Me xMe z 570 H ^^conh2 583 neg.náb. \ £0NH, >< Me iMe 571 H \_ YXONHMe 584 neg.náb. j Xl. H2ŇOC.,>X., z Me ^Me 572 H ^^^CONMe 2 585 H CH = NH 573 H 586 H x^ ^C0NH2 u CH = NH 574 H y^0NMe2 587 H h2noc'^x^ CH = NH 575 H \ /CONH, O H 588 H 'X^N^C0NH2 576 H xconh2 <N> Me 589 H "^Ch^conh, Me 2 577 H r^NOC h 590 neg. náb. k Me xMe 578 H h2noc^m? 591 neg.náb. '^C^conh, Me xMe 2 579 neg. neg. k Me ^Me 592 H •\/^^conh2 k/NH 580 neg. ·>* o RílC U « /<\:0ΝΗ, MÍ xMe 2 593 H 'x/xTONHj k^NMe 581 _ Γ'Ρ P - 4. * v- rn « náb ^NÍ^CONHMe Me xMe 594 neg.neb .3 X^^CONH T+kMe KMe -48- -3bulka 2 c

Č . R1 —CH Α Č . R1 _ru λ 639 Η Ό Η. 643 neg. náb. X?<: 640 Η' ^ΝΜβ 644 neg.náb. Ό Me Me 641 Η Ό Me 645 neg.na o · Me xMe 642 Η Ό Me -52- -abulka3 2 c . R1 -CH A ^(CH2)(^r3 č. R1 /(ch2)q>^r2—CH A Ύόη2)γ-χ^3 670 H 'X^/ÍCH = NH 684 H Y^^NMe u0 671 H hŽ—Lq 685 H Y> 672 H Ύη MeN-k 0 686 H 0 ^^SlMe 673 H Υί J—NH 0 687 H V 674 H Υί X—NMe 0 '688 H ΎΥ k^NMe 675 H Y-NH o0 689 H ΛίΡ»ο 676 H Y-NMe u0 690 H γΧ-νΧ, ' 0 Me u 677 H v-y° k^NH 691 H oYY 678 H · V- f° k^NMe 692 H RQ 679 H ΧΛλ H u 693 H v° ^NH 0 680 H Me υ 694 H γΥ ' k<NMe 0 681 H H \^/Nxj>0 695 H v° k<NE! 0 Me \ ΓΟΝΗ, 682 H 696 H YY 2 1—NH 683 H VYJH u. 697 H _Τ0ΝΚ2 i-NMe -53- “abulka.33

Č.· R1 /(CH2)qX/R2-CH A •^(CH2)r->\R3 δ. ’ R1 X>(ch2)q>(/r2—CH A ^(CH2)r->\R3 698 H ,-γ_Χ0ΝΗ2 1-NCH = NH 711 neg.néb. ^TX^CONMe 2 Me ^Me 2 699 H 712 neg.náb. \ ΛΟνη2 XX Me xMe 700 H ^"ΧΌΝΗΜβ 713 neg. náb. 701 H ^"^CONMe2 714. H ' Xx ^N-^XCONH2 CH = NH 702 H W^ONH., 715 H \ xC0NH2 kN> CH = NH 703 H XfXoNMe, 716 H Η2ΝθΧ^Χ^ CH = NH 704 H \ >conh2 LnJ H 717 H ^^ζ^ΧΟΝΗ, h * 705 H \ ,CONH0 XT Me 718 H Me z 706 H H2NOC· h 719 neg. náb. L + J X Me ^Me 707 H H2NOC^m^ 720 nég. náb. XX XXCONH, Me ^Me 2 708 neg. náb. Me ^Me 721 H \^-xX0NK2 X^NH 709 neg.né b.- ^Nf^CONH, Me ^Me 2 722 H \/\X0NH2 X^NMe 710 neg.náb. · ^N<^COŇHMe .Me ^Me 723 neg. náD.· S/yCONHj T + Ν^θ 51- z*

1 r -49-

Tabulka 29

č. R1 —CH A ^(CH2>f->\R3 c» R1 ^(ch2)q-x/r—CH A 617 H οΑτΝΠ 628 H Ό ’ ť H ch2ch2oh 618 H Vi I—nch2conh2 629 H ^X2>JCH2CH2OH 619 H "n I—NCH2CONMe 630 neg. náb. 620 H ch2conh2 631 H 621 H X: CH2CONMe2 632 H H 622 H Ό ' ch2conh2 633 H CZ>'Me 623 H Ό CK2CONMe2 . 634 H Me 624 H XX^NCH2CONH2 . 635 ne g.náb. -(2>Me 625 H ^X3^CH2cONMe 636 neg. náb. 53 Me Me 626 H Vi l—nch2ch2oh 637 H o- 627 H 638 H Ό ch2ch2oh H

-54- JJabulká 34

-5 b- *3bulka 3?

Č-. R1 ^(ch2) -X/R —CH A \(CH2)r-X^R3 Č. R1 /<ch2)q^r2—CH A \(CH2)r->^R3 746 H I 1 O^N'nh H 757 H Ό ' ch2ch2oh 747 H Vi 1-nch2conh2 758 H ^3^CH2CH2OH 748 H Ví 1—NCH2CONMe 759 neg. néb. 749 H ch2conh2 760 H 750 H CH2CONMe2 761 H H 751 H ch2conh2 762 H Q-e 752 H Ό CH2C0NMe2 763 H Me 753 H 'XC^NCH2C0NH2 764 neg. nsb. —(2*N/Me >Me 754 H ''T3^CH2CONWe 765 neg. néb.? Me Me 755 H Ύί i—nch2ch2oh 766 H O- 756 H ch2ch2oh 767 H 'Ό H

'Sr*as.

rb *í¥ -Í?Ó- -abulka 36 č. R1 /CCh2)q^r2—Crí A -Xs.R 3 X · R1 /(CH2)q-^R2—CH A \(CH2),->^r3 768 H tY 772 neg. v nsb. Y—/ ^Me H 769 H l NMe 773 neg. Ό \_z neb. Me" xMe 770 H V) 774 neg. Ό V-f/ náb. Me Me ^Me 771 H Ό Me -57-

"N-

H

- (C ^(2)3—CH (ch2)„-x/R2 (CH2),Xr3 Λ. tÉs*· *» č. R1 /(ch2)q^r2—CH A \(CK2)f->\R3 Č . R1 —CH A 775 H ^0 787 H X: H 776 H Ύη 788 H Me 777 H V) 789 H CH = NH 778 H Ύη Me (HN =) CN-1 790 H X: C(=NH)Me 779 H ' O„ 791 H 780 H Ύί 1—NMe 792 H MeN^} 781 H Vi 1—NCH = NH 793 H HN = HCrC^J 782 H Ί—Ňc(= NH) Me 794 H \|^NH 783 H . ΗΝχ> 795 H \ζ^ΝΜβ 784 H MeN^J 796 H . 'X^^N'CH = NH 785 H V~| HN = KCN-v^> 797 H X)h 786 H Me(HN = ) CN-^J 798 H 'X[^NMe

-?δ-

T ab u 1 ka 3 S --- č. R1 „ /^h2)q>/r2—CH A VCH2),->\R3 č. R1 —CH A VCH2),->\R3 799 H 'X(3nCH = NH . 813 H YVe u 800 H 814 H T?H 801 H V MeN-L 0 815 H 0 ^j^TlMe 802 H V J—NH 0 816 H Y7° I^NH 803 H Ví J—NMe 0 817 H γγ° k^NMe 804 H T-NH V 818 H oVo 805 H '>-NMe V 819 H 806 H Ί kVH 820 H v (V 807 H 821 H V V 808 H TlQ H k 822 H bV T<NH 0 809 H LnJ>o Me υ 823 H ΥΎ0 k^NMe 0 810 H H 824 H V k^NEt 0 811 H Me 825 H \_J30NH- TÍh 812 H YkH u0 826 H _bONH2 i—NMe / i

♦*·.

-59

Tabulka 39 c «· R1 „ /<ch2)q>/r2“CH A ""(CH2),->^r3 ' Č R1 /(CH2)q>^R2—CH A ^(CH2),-*xR3 827 H x_^conh2 i—NCH = NH 840 neg. , náb. ^Í^CONMe 2 Me ^Me z 828 H 841 I ' neg. 1 nábl \ Λ°νη2. ΜίΝχΜε 829 H ^^XONHMe 842 ’ neg. <· náb i 830 H L i ^xS3ONMe2 843 H ^Ν·^Χ;0ΝΗ2 CH = NH\ >30NH, 831 H ^CONH2 844 H Ψ CH = NH 832 H ΐΓ^0ΝΜ«2 845 H HoNOC i CH = NH 833 H \ <conh2 u H 846 H ^TT^CONH,h z 834 H \_/CONH2 LnJ Me 847 H ^^Sh^conh, Me z 835 H H2N0C^h^ 848 neg.náb. "Q Me xMe 836 H \ H2NOC Me 849 neg. náb. ''''C^oonh, Mí ^Me 2 837 neg.néb. Me ^Me 850 H \/~\X0NH2 </NH 838 OO Π o · n s d · Rrl ΙΝζ^ΟΝΗ, Me ^Me 2 851 H \/\nONH2 k^/NMe 839 neg. |.náb« ^NÍ^CONHMe Me Me 852 neg.náb. \z\.C0NH2 T 4<Me ''Me * -60-

Tabulka.40

ΓΛ 1 Γ-χ1 /(ch2)q^/r2 R -CH A Μ· R —CH Α ^(CH2)[-XXr3 C « ^(CH2),^r3 853 H \ ^nh2 YX H 864 Η Ό, 854 H M2 865 Η ΥΥ - Me 855 H γχ^ΝΗ2 H 866 Η τχ W nh2 Η 856 H ^N'^0 H 867 Η yxNxyCONH2 ^γΎ Η NH, Η 857 H w k/NH 868 Η Υχ ^Ν^ΌΟΝΗ2 858 H ΥΎ° η,ιΛ» 869 Η Η _<y\—Ν> Η 859 H Η Ό Sk Η 870 Η Η Λ—NybJ \—Ν> Η Me 0 Η Μ 860 H Ό Η 871 Η /— '-nAq Η 861 H Η Ό Me 872 Η Η yy R Χχ€ΟΝΗ2 862 H Me y 873 Η w ΗΝγΝΗ Me 0 863 H ΎΤ Η 874 Η hfLnÁo H

-61-

Tabulka 4b

č. _ R1 „ /<ch2)q^r2—CH A ^(CH2)[-XXr3 č. · R1 „ wwr2—CH A VCH2),^\r3 875 H oAn'nh 886 H Ό H ch2ch2oh 876 H Ví 1—nch2conh2 887 H '^C^nch2ch2oh 877 H Ví 1-NCH2CONMe 888 neg.nsb. 878 H ch2conh2 889 H “OH 879 H x CH2CONMe2 890 H -Ό H 880 H Ό ch2conh2 891 H O- 881 H Ό CH2CONMe2 892 H X) Me 882 H <^NCH2CONK2 893 neg.náb. X?<M’ ' ' ^Me 883 H 'XCvCH2C0NMe 894 neg náb Me Me 884 H V 1—nch2ch2oh 895 H XX 885 H x 896 H Ό ch2ch2oh . H -62-

Tabulka 42 č. R1 /CCH2)c>/r2—CH A ^(CH2\->^r3 Č . R1 /(CH2)q>X—CH A 897 H 901 neg. O/»· w náb. \' \Me 1 H 898 H l NMe 902 neg. Ό λ_z' nab. Me ^Me 899 H "0 903 neg. Ό X—N Me náb . Me ^Me 900 H Ό Me v* * -ό3- A.

i’ n- ř fe ř <.

N. tabulka 43 ť\

COOR ΊΨ

H

(CH2)3—CH

(CH2)q-></R (CH2),Xr3 č ·, R1 /(ch^R2 . - —CH A Č. R1 904 H T 916 H T H 905 H Ύί MeN-1 917 H Oj Me 906 H Ύί HN = CHN-1 918 H T CH = NH 907 H Ύί Me(HN=)CN-1 919 H T C(= NH) Me 908 H T„ 920 H 909 H Ύί I—NMe 921 H Meí<Z^ 910 H Ύί l—NCH = NH 922 H HN = HcrC2^ 911 H Ύί I-NC( = NH) Me 923 H \ζ^ΎΐΗ 912 H HN^J 924 H \X^NMe u 913 H Ύη 925 H \Ύ€-ί = NH 914 H Ύ HN = HCN^O 926 H Tin 915 H Me(HN = )CN^> 927 H ^X^NMe - 04- .........Tabulka 44 č. R1 /<ch2)q^r2—CH A \(CH2)r^R3 S . R1 —CH A ^(CH2)i->4sr3 928 H ""Χ^ΝΟΗ = NH 942 H \^NMe u 929 Ή to, 943 H Xy 930 H Ύί MeN-L 0 944 H 0 931 H ^□h 945 H Yto l^NH 932 H Ύί A—NMe 0 946 H Yto0 k^NMe 933 H >-NH • Uo 947 H M 934 H >-NMe Uo 948 H 935 H >—f° Is^NH 949. H 936 H l^NMe 950 H 937 H . LnA ' H 0 951 H ΥΎ° S<nh 0 938 H XnJ>„ Me υ 952 H ΥΎ° to^NMe 0 939 H H 953 H "O0 S<NEt 0 940 H Me 954 H x^ J2ONH, i—NH 941 H Χ/^ΝΗ 955 H x_>conh2 I—NMe .i -Ó9-

sF ' l·.

Tsbuir9 45 :v·

R č,- „ /<ch2)q^/r2—CH A ^(CH2)r->\R3 č; R1 /(ch2)q><xr2—CH A ^(CH2),->\r2 956 H x._xonh2 LnCH = NH 969 neg. náb. knf^CONMe 2 Me ^Me 2 \_ \ J3ONH2 957 H XfXONH^ 970 neg.náb.: Me xMe 958 H '^{^CONHMe 971 neg.'náb. X? H2N0CMAMe 959 H ^-^C0NMe2 972 H \_ ^nX-<onh2 CH = NH 960 H 973 H X /C0NH2 u CH = NH 961 H \_ X^CONMe, 974 H ώ H?N0C i CH = NH 962 H \ >:onh2 X,J h 975 H XX ^Ν^Χ0ΝΗ2 963 H \___xonh2 L- > »./ o 976 H XX. ^Ν'^εΟΝΗ, Me z 964 H X j H2N0C k 977 'neg.náb. Me" ^Me 965 H H2N0C/^m'? 978 neg. náb. B, Me xMe 2 966 neg. ' náb. Χχ Me ^Me 979 H \^Χ0ΝΗ2 L^nh 967 neg.náb * Xn XOCONK, Me ^Me 980 H \^\Γ0ΝΗ2 X^-NMe 968' neg.,náb. ^Nf^COŇHMt Me xMe 981 neg.náb. \^\nONH2 ΐ+XMe "-Me -66- .

Tabulka 46 R1 —CH a \(CH2),->^r3 R1

-CH A 982

π \_^NH2

H .NH- 993 983 994

H

Me 984 985 986 987

995 996 997 998 988 999 989 990 991 992

H

ONH,

H

M

ři -C0NH2

H

N N'

H

Me N.

Nz

Me

Me í< N<

Me

H

H 1000 1001 1002 1003 H conh2 "r~ť hn^nh

T o HN-

Tabulks 47 -O I-

· R1 /(CH2)c><xr2—CH A ^(CH2V\r3 č. R1 /«^Wr2 —CH A ^<CH2)r^\R3 1004 H Ί i 1015 H Ό H ch2ch2oh 1005 H Ύί l—nch2conh2 1016 H ' Νχ2^ιεΗ2ΟΗ2ΟΗ 1006 H Ύί I-NCH2C0NMe 1017 neg. náb 1007 H A? ch2conk2 1018 H ~Oh 1008 H CH2C0NMe2 1019 H X)· H 1009 H Ό ch2conh2 1020 H CZ/NMe 1010 H Ό CH2CONMe2 1021 H X) Me 101 1 H 'XC^NCH2CONH2 1022 neg.náb. -<TbM· 1012 H ^T^NCHjCONMe 1023 neg. nab. Xž Me Me 1013 H Ύί I—nch2ch2oh 1024 H Ό- 1014 H 1025 H Ό ch2ch2oh H -oo- _Tabulka_48 č. . R1 /(CH2)q^R2' —CH A ^CCH2)(^r3 Č . R1 —CH A ^<CH2)r-XXR3 1026 H ΤΊ 1030 I neg. ' ΥΎΜ’ náb. H X. /—\ 1027 H l NMe 1031 neg. Ό \_z náb. Me ^Me 1028 H Ό Me 1032 neg. náb. Me ^Me 1 02S H Ό Me -69- Z výše uvedených sloučenin jsou výhodné sloučeniny označené čísly 5, 7, 9, 13, 14, 20 > 23, 24, 26, 27, 28, 32, 34, 44, 45, . 54, 63, 79, 85, 89 , 90, 95, 86, 99, 100, 114, 115, Π7, 119, 121, 122, Ί24, 125, 127, 128, 130, 132, 134, 136, 138, 140, 142, 143, 144, 149, 1.52, 153, 1 55 156, Í57, 159, 161 , 163, 167, 171, 173, 174, 180, 183, 192, 201, 205, 208, 214, 218, 224, 225, 227, 228, 229, 233, 237, 239, 240, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251 , 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 263, 265, 267, 271 , 273, 278, 281, 282, 284, 286, 290, 292, 302, 312, 30, 314, 343, 353, 354, 357, 372, 373, 375, 377, 379, 380, 382, 383, 385, 386, 388, 389, 390, 392, 393, 394, 396, 398, 400, 401, 402, 497, 410, 411, 413, 415, 417, 419, 421, 431, 438, 441, 450, 459, 463, 466, 472, 476, 482, 483, 485, 486, 495, 497, 498, 500, 501, 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515 e 1 516. Z uvedených sloučenin jsou výhodné následující: 34 (5R,68)-6-/(R)-1-hydroxyethy1/-2-/(2S,4S)-2-(2-pyrro- lidcn-4-yl)pyrrolidin-4-ylthio/-1-karbapen-2-em-3-karbo-xylová kyselina, 134 (1R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-(azetidin-3-yl)pyrrolidin- 4-jlthio/-6-Z (R) -1 -hydroxyethyl/-1 -methyl-1 -karbapen-2-em-karboxylové kyselina, 136 (1 R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-(N-formimidoylazetidin-3- yl )pyrrolidin-4-ylthio/-6-/ (R) -1 -hydroxyethyl/-1-methyl-1 -karbapen-2-em-E§o?boxylová kyselina, 138 (1 R,5S,6S)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-2-/(2S, 4S) 2- (pyrrolidin-2-yl)pyrrolidin-4-ylthio/-1-karbapen-2-em- 3- karboxylové kyselina 142 (1 R,5S,6S)-6-/(R) — 1-hydroxyethyl/-1-methy 1-2-/(2S,4S) 2- (pyrrolidin-3-yl)pyrrolidin-4-ylthio/-1-karbapen-2-em- 3- karboxylové kyselina, -70- ψ _______1 43 (1 R, 5S,6S)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-2-/(2S,4S)- 2-(N-methylpyrrolidin-3-yl)pyrrolidin-4-ylthio/-1-karba- , pen-2-em-3-karboxylovó kyselina, 144 (1 R^5S, 6S)-2-/ (2S, 4S)-2- (N-formimidoylpyrrolidin-3- yl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-1 -karbapen-2-em-3-karboxyiová kyselina, 149 (1 R, 5S, 6S)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1 rEiethyl-2-/(2S, 4S) -2- (piperidin-3-yl )pyrrolidin-4-ylthio/-1 -karbapen-2- em-3-karboxylová kyselina, 1§2 (1R,5S,6S)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1-methyi-2-/(2S, 4S)-2-(piperidin-4-yl)pyrrolidin-4-ylthio/-1-karbapen-2-em-3-karboxylové kyselina, 153 (1R,5S,6S)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-^-methyl-2-/(2S, 4S)-2-(N-methylpiperidin-4-yl)pyrrolidin-4-ylthio/-1 -karbapen-2-em-3-karboxylové kyselina, 1 55 (1 R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-(2-azetidinon-4-yl)pyrroli- din-4-ylthio/-6-/(R)—1-hydroxyethyl/-1-methyl-1-kar^apen- 2-em-3-kyrboxylová kyselina, 157 (1 R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-(2-azetidinon-3-yi)pyrroli- din-4-ylthio/-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-1-karbapen- 2-em-3-karboxylová kyselina,. 159 (1R,5S,6S)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-2-/(2S, 4S)-2- (2-pyrrolidon-5-yl)pyi'i‘olidin-4-ylthio/-1 -karbapen- 2- em-3-karboxylová kyselina, 1 61 (1R,5S,6S )-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1 -methyl-2-/ (2S, 4St)L- (!Í 2- (2-pyrrolidon_3-yl)pyrrolidin-4-ylthio/-1 -karbapen-2-em- 3- karboxylová kyselina, gi 163 (1R,5S,6S)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-2-/(2S,4S)- 2-(2-pyrrolidon-4-yl)pyrrolidin-4-ylthio/-1-karbapen-2-em-3-karboxylová kyselina, 183 (1R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-(2-karbamoylpyrrolidin-4- yl )pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(R)—1-hydroxyethyl/-1-methyl-1 -carbapen-2-em-3-karboxylové kyselina, 1 92 (1R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2- (N,N-dimethyl-3-pyrrolidinio)- pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-1- 'ť karbapén-2-em-3-karboxylová kyselina, -71- 208 (1JR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-(3-amino-2-pyrrolidon-4-yl)- pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-1-karbapen-2-em-3-karboxylová kyselina, 214 (1R, 5S,6S)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-2-/(2S,4S) 2-(2-piperazinyi)pyrrolidin-4-ylthio/-1-karbapen-2-em—3-karboxylová kyselina, 218 (1 R,5S,6S)-6-/(R) — 1-hydroxyethyl/-1-methyl-2-/(2S,4S) 2-(3-oxopiperazin-5-yl)pyrrolidin-4-ylthio/-1-karbapen- 2-em-3-karboxylová kyselina, 224 (1R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-(hexahydro-1H-1,4-diazepin-6-yl)pyrrolidin-4-yithio/-6-/(R)—1-hydrosyethyl/-1-methyl- 1 -karbapen-2-em-3-karboxylová kyselina, 225 (1R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-(hexahydro-2-oxo-1H-1,4-diazepin-$-yl)pyrrolidin-4-ylthio/-5-/(R)-1-hydroxyethyl/-1 -methyl-1-karbapen-2-em-3-karboxylová kyselina, 240 (1R,5S,6S)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-2-/(2S,4S)-2-/N- (2-hydroxyethyl )pyrrolidin-3-yl/pyrrolidin-4-yithio/-1-methyl-1-karbapen-k-em-3-karboxylová kyselina, 243 (1R,5S,6S)-2—/(2S,4S)-2-(N,N-dimethyl-4-piperidinio)-pyrrolidin-4-ylthio/-1-karbapen-2-em-3-karboxylót, 244 (1R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-hexahydroazepin-4-yl)pyrro-lidin-4-ylthio/-6-/(R) — 1-hydroxyethyl/-1-methyl-1-karba-pen-2-em-3-karboxylovó kyselina, 246 (1 R,5S,6S)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-2-/(.2S,4S) 2-(N-methylhexahydroazepin-4-yl)pyrrolidin-4-ylthio/-1-karbapen-2-em-3-karboxylové kyselina, 248 (1 R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-(N,K-dimethylhexahydro-4- azepinio)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1 -methyl-1-karbapen-2-em-3-karboxylét, 250 (1 R,5S,6S)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-2-/(2S, 4S)-2-(oktahydroázocin-5-y1)pyrrolidin-4-ylthio/-1-karba-pen-2-em-3-karboxylová kyselina, 251 (1 R,5S,6S)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-2-/(2S,4S) 2-(oktahydroazocin-4-yl)pyrrolidin-4-ylthio/-1-karbapen- 2-em-3-karboxylova kyselina, -72- '253 (1R,5S,6S)-6-/(R) -1-hydroxyethyl/-1-methyl-2-/(2S,4S)- 2-(N-methyloktahydroazocin-5-yl)pyrrolidin-4-ylthio/-1-karbapen-2-em-3-karboxylová kyselina, 254 (1 R,5S,6S)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-2-/(2S,4S)- 2-(N-methyloktahydroazocin-4-yl)pyrrolidin-4-ylthio/-1 -karbapen-2-em-3-karboxylová kyselina, 256 (1 R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-(N,N-dimethyloktahydro-5-azocinio)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1 -methyl-1-karbapen-2-em-3-karboxylát, 257 (1R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-(R,N-dimethyloktahydro-4-azocinio)pyrrolodin-4-ylthio/-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-1-karbapen-2-em-3-karboxylát, 290 (5R,6S)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-2-/(2R,4S)-2-(2-pyrroli- don-3-ylmeth$l)pyrrolidin-4-ylthio/-1-karbapen-2-em-3-kyr-boxylová kyselina, 392 (TR,5S,6S)-2-/(2R,4S)-2-(azetidin-3-ylmethyl)pyrro- lidin-4-ylthio/-ó-/(R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-1-karba-pen-2-em-3-karboxylová kyselina, 394 (1 R,5S,6S)-2-/(2R,4S)-2-(R-formimidoylazetidin-3-yl- methyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-1 -karbapen-2-em-3-karboxylová kyselina, 40 0 (1R,5S,6S)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-2-/(2R,4S)- 2-(pyrrolidin-3-ylmethyl)pyrrolidin-4-ylthio/-1-karbapen- 2-em-3-karboxylová kyselina, 401 (1R,5S,6S)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-2-/(2R,4S)- 2-(R-metlnylpyrrolidin-3-ylmethyl)pyrrolidin-4-ylthio/-1 -karbapen-2-em-3-karboxylová kyselina, 402 (1 R,5S,6S)-2-/(2R,4S)-2-(N-formimidoylpyrrolidin-3-ylmethyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-1-karbapen-2-em-3-karboxylová kyselina, 413 (1 R,5S,6S)-2-/(3R,4S)-2-(2-azetidinon-4-ylmethyl)pyrro- lidin-4-ylthio/-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-1-karbapen- 2-em-3-karboxylová kyselina, 415 (1 R, 5S,6S)-2-/(2R,4S)-2-(2-azetidinon-3-ylmethyl)pyrro- lidin-4-ylthio/-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-1-karbapen- 2-em-3-karbo_xylov_á kyselina. -73- 417 (1 R, 5S,6S)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-2-/(2R,4S)- 2-(2-pyrrolidon-5-ylmethyl)pyrrolidin-4-ylthio/-1-karba-pen-2-em-3-karboxylová kyselina, 419 (1 3,5S,6S)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-2-/(2R,4S)- 2- (2-pyrrolidon-3-ylmethyl)pyrrolidin-4-ylthio/-1 -karba-pen-2-em-3-karboxylová kyselina, 421 (1 R,5S,6S)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-2-/(2R, 4S)-2-(2-pyrrolidinon-4-ylmethyl)pyrrolidin-4-ylthio/-1-karbapen-2-em-3-karboxylové kyselina, 441 (1R,5S,6S)-2-/(2R,4S)-2-(2-karbamoylpyrrolidin-4-yl- methyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-1-karbapen-2-em-3-karboxylová kyselina, 450 (1R, 5S , 6S)-2-/(2R,4S)-2- (H,N-dimethyl-3-pyrrolidinio- methyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1 -methyl-1-karbapen-2-em-3-karboxylová kyselina, 466 (1R,5S,6S)-2-/(2R,4S)-2-(3-amino-2-pyrrolidon-4-yl- methyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(R) — 1-hydroxyethyl/-1 -methyl-1-karbapen-2-em-3-karboxylové kyselina, 476 (1R,5S,6S)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-2-/(2R, 4S)-2-(3-oxopiperazin-5-ylmethyl)pyrrolidin-4-ylthio/-1 -karbapen-2-em-3-karboxylovó kyselina a 498 (1R,5S,6S)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-2-/(2R,4S)-2-/N-(2- hydroxyethyl)pyrrolidin-3-ylmethyl/pyrrolidin-^-ylthio/-1 -methyl-1-karbapen-2-em-3-karboxylové kyselina.

Zvláště výhodné jsou sloučeniny c. 142 tj. (1R,5S,6S)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-2-/(2S,4S)-2-(pyrrolidin- 3- yl)pyrrolidin-4-ylthio/-1 -karbapen-2-em-3-karboxylovékyselina ač. 152 tje (1R,5S,6S)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/- 1 -methyl-2-/(2S,4S)-2-(piperidin-4-yl)pyrrolidin-4-ylthio/-1karbapen-2-em-3-karboxylová kyselina. Dále bude popsán způsob výroby sloučenin podle před-loženého vynálezu. -74- ___________ Aktivační činidlo reaguje se sloučeninou obecného vzorce II *

R130 R

(II)

COOR 14 1 3 kde R je atom vodíku nebo methylové skupina, R je atomvodíku nebo chránící skupina hydroxylové skupiny a R^ jeatom vodíku nebo chránící skupina karboxylové skupiny,v inertním organickém rozpouštědle za přítomnosti bázeza vzniku reaktivního derivátu obecného, vzorce II*

kde R, r11 a R^ mají výše definovaný význam a Y je odště-pitelné skupina-. ϋί/ inertním rozpouštědlem, které může být při reakcipoužito, může být například diethylether, terahydrofuran,dioxan, benzen, toluen, chlorbenzen, methylenchlorid,chloroform, chlorid uhličitý, diehlorethan, trichlorethylen,aceton, ethylacetét, acetonitril, N,K-dimethylformamid,hexamethylfosfortriamid nebo směsi těchto rozpouštědel.zvléště výhodné jsou acetonitril a benzen. -75- y Bází, které může být při reakci použita, může být například terciární alifatický amin jako je trimethyl- , amin, triethylamin, N,N-diisopropylethylamin, N-methyl- morfolin, N-methylpyrrolidin, N-methylpiperidin, N,N-di-methylanilin, 1 ,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-en (D3U) nebo1 , 5-diazabicyklo/4.3.0/non-5=en (DBN); nebo aromatickýamin jako je pyridin, 4-dimethylaminopyridin, pikolin,lutidin, chinolin nebo isochinolin. Zvláště výhodné jsouN,N-diisopropyleithylamin a triethylamin. "ktivačním činidlem, které může být při reakci po-užito může být například anhydrid kyseliny jako je anhyd-rid kyseliny trifluoroctové, anhydrid kyseliny methan-sulfonové, anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové neboanhydrid kyseliny p-toluensulfonovéj nebo chlorid kyselinyjako je methansulfonylchlorid, p-toluensulfonylchlorid nebodifenylehlorfosfét. Zvláště výhodný je difenylchlor-fosfát. obecném vzorci II * je Y odštěpitelná skupina jakoje trifluoracetoxyskupina, methansulfonyloxyskupina,. tri-fluormethansulfonyloxyskupina, p-toluensulfonyloxyskupi-na nebo difenoxyfosforyloxyskupina. Zviáště výhodná jedifenoxyfosforyloxyskupina. - Při reakci se použijí 1-3 mol, výhodně 1 až 1,5 mol, báze a 1 až 1,2 mol aktivačního činidla na mol sloučeni- no ny obecného vzorce II.

Peakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí od-40 0 do 50 °C, výhodně od -20 do 20 °C a obvykle proběhnekvantitativně v době 0,5 až 3 hodiny. P'o ukončení reakce se reakční produkt zpracuje obvyklý mi postupy, získá se reaktivní derivát vzorce II*kvanti- tativně ze sloučeniny obecného vzorce II. -76- - <*

Eeakce reaktivního derivátu vzorce II*obecného,vzorce III se sloučeninou

(III) kde R' on Tn které mohou býtstejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku, nižší alkylo-vou skupinu, hydroxy-nižší alkylovou skupinu, která můžebýt chráněna, formimidoylovou skupinu, která může býtchráněna, acetimidoylovou skupinu, která může být chrá-něna, -C00R40, -CON(E5°)E60, -N(R5°)R' -CH2N(E5°)E60 ku, nižší alkylové skupina nebo chránící skupina karbo- je atom vodíku nebo chránící skupina iminosku-piny, každý ze substituentů Ε^θ a p30 60. -ch2coor40, nebo -CH2CON(b50)r60 (kde Ε4θ je atom vodí- <Λ- / · O 0 u v xylove skupiny, a každý z R a R , které mohou být stej-né nebo rozdílné, je atom vodíku, nižší alkylová skupina, 50 chránící skupina aminoskupiny nebo iminoskupiny, nebo E60 a R tvoří spolu s atomem dusíku, který je připojen, he- terocyklickou skupinu, vybranou se skupiny zahrnující azi- ridinylovou skupinu, azetidinylovou skupinu, pyrrolidi- nylovou skupinu a piperidylovou skupinu), B je =NR , =W°)E80, -CON(R70)-, -CON(R7°)CO-, -C0N(R7°)C0N(R80)- -N(E70)CO(CH9) N(R80)-, -N(R70)CO(CH9) C0N(R80)- -CON(R70) ,80, M,n70\/nTT , v/rM s,_ _ „70 _ „80 60 N(R v)- nebo -N(R(v) (CH2)gN(Ruv) , (kde každý z R,w a R^ které mohou být stejné nebo rozdílné znamenají atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, hydroxy-nižší alkylovou skupinu, která může být chráněny, formimidoylovou skupinu, která může být chráněna, acetimidoylovou skupinu, kterámůže být íní< ,40 -N(R5°)R60. -ch2coor chráněna, imino-chránící skupinu, -000Ε4θ, -ΟΟΝ(Ε^θ)Ε8θ, -CH2N(R5°)R60 nebo -CH2CON(R5°)R60 -77- (kde Β4θ, a p^O vyge definovaný význam) a s je celé číslo od 1 do 3) a p,q a r mají výše uvedený, .se provede za použití výše uvedeného inertního organické-ho· rozpouštědla a báze za vzniku sloučeniny obecného vzorce

(CHýJ

2'P

-CH (CÍL,) ^Ρ>< (0η2)γ 20

30 kde R, R13, R14, R15,uvedený význam. 20

B,p, q a r mají výše x'eakce se provede za použití 1 až 2 mol, výhodně1 až 1,5 mol, báze a 1 až 1,2 mol sloučeniny obecnéhovzorce III na mol reaktivního derivátu sloučeniny vzorceII*. Reakce je obvykle prováděna při teplotě v rozmezíod -40 do 50 °C a je obvykle kompletní po 0,5 až 3 hodi-nách. Dále, sloučenina obecného vzorce IV může být připra-vena v jednom stupni ze sloučeniny obecného vzorce II.

Totiž bez izolace reaktivního derivátu vzorce II*, při-praveného ze sloučeniny vzorce II, se nechá sloučeninavzorce III reagovat ve stejném reakčním systému za vzni-ku sloučeniny vzorce IV. Pro provedení přípravy v jednomstupni se použije od 2 do 4 mol, výhodně od 2,5 mol do 3,5 mol, .báze na mol sloučeniny vzorce II.

I -*-"0 ukončení reakce se provede obvykle zpracování pro získání surového produktu obecného vzorce IV, který může být podroben reakci pro odstranění chránící skupiny bez

čištění. Nicméně je výhodné čistit.surový produkt vzorce IV 1 ', -78- krystalizací nebo sloupcovou chromatografií za použitínapř. silikagelu. á takto získaných sloučenin obecného vzorce IV můžebýt připravena sloučeniny obecného vzorce I, je-li to žá-doucí, provedením reakce pro odstranění chránící skupinyhydroxyskupiny, amino- nebo iminoskupiny a karboxylovéskupiny. Iři odstranění chránící skupiny se použitý způsob měnípodle typu chránících skupin, ^icméně odstranění může býtprovedeno obvyklými metodami, např. solvolýzou, chemickouredukcí nebo hydrogenací.

Jestliže například ve výše uvedeném obecném vzorci IVje chránící skupinou pro hydroxylovou skupinu a/nebo ami- no nebo iminoskupinu aralkyloxykarbonylová skupina jakoje benzyloxykarbonylové skupina nebo p- nitrobenzvloxy-karbonylové skupina, chránící skupinou pro karboxylovouskupinu je aralkvlové skupina jako je benzylová skupina,p-nitrobenzy.lové skupina nebo benzhydrylová skupina, mohoubýt takové chránící skupiny odstraněna katalytickou hydro-genací za použití platinového katalyzátoru jako je oxidplatiny, platinové drátky nebo platinové saze, nebo palla-diového katalyzátoru jako je palladiové ěaze, oxid palladiapalladium na uhlí nebo hydroxid palladia na uhlí.

Jako rozpouštědlo pro tuto katalytickou hydrogenacímohou být použity methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dio-xan, kyselina octová nebo směsi rozpouštědel s vodou nebo's tlumivými roztoky např.fosfátovým roztokem.

Reakce může být ukončena v intervalu od 0,5 do 4 hodin při teplotě v rozmezí od 0 do 50 °C v proudu vodíku při tla ku od 0,1 do 0,4 MPa. -Ί9-

Jestliže ve výše uvedeném vzorci. IV, je chránícískupinou hydroxylové skupiny a/nebo amino- nebo imino-skupiny allyloxykarbcnylová skupina a chránící skupinoukarboxylové skupiny je allylové skupina, mohou být chrání-cí skupiny odstraněny reakcí katalyzátoru na bázi organo-rozpustného palladiového komplexu v inertním organickémrozpouštědle, obsahujícím činidlo blokující allylovouskupinu (metoda podle W. McCombieho a spol., J.Org.Chem.,sv.47, str.587-590 (1982) a metody F.Guibého, tatáž lite-ratura, sv. 52, str. 4984-4993 (1987)).

Vhodná rozpouštědla pro tuto reakci zahrnují napří-klad vodu, aceton, diethylether, terahydrofuran, dioxan,ethylacetét, acetonitril, methylenchlorid, chloroform asměsi takových rozpouštědel.

Komplex palladiové sloučeniny například zahrnujepři použití pro tuto reakci, palladium-uhlí, palladiumhydroxid-uhlí, chlorid palladnatý, acetát palladnatý,tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O), tetrakis(trifeno-xyfosfin)palladium(O), tetrakis(triethoxyfosfin)palladium(0), bis/ethylenbis(difenylfosfin)/palladium(O), tetra-kis/tri(2-furyl)fosfin/palladium(O), bis(trifenylfosfin)-palladnatý chlorid a bis(trifenylfosfin)palladnatý acetát. Činidlem blokujícím allylovou skupinu může být na-příklad, dimedon, kyselina mravenčí, kyselina octová, mra-venčen amonný, mravenčan sodný, 2-ethylhexanoát sodný,2-ethylhexanoát draselný, pyrrolidin, piperidin a tributylcínhydrid.

Reakce je obvykle prováděna při teplotním rozmezí od -10 do 50 °C, výhodně od 0 do 30_ °G za použití 0,01 až 0,5 mol katalyzátoru a od 1 do 6 φοί nukleofilního či- nidla na 1 mol sloučeniny obecného vzorce IV a reakce je -80- obvykle ukončena v době od 0,5 do 3 hodin. Dále, jestliže ve výše uvedeném obecném vzorci IVje chránící skupinou hydroxylové skupiny a/nebo amino-nebo iminoskupiny o-nitrobenzyloxykarbonylová skupina achránící skupinou karboxylové skupiny je o-nitrobenzylováskupina, mohou být takové chránící skupiny odstraněnyfotoreakcí (metoda Amita a spol., J.Org.Chem. sv.39,str.192-196 (1974)).

Po kompletním průběhu reakcá ppro odstranění chrání-cích skupin, mohou být sloučeniny obecného vzorce I izo-lovány obvyklým zpracováním jako je chromátografie nasloupci např. silikagelu nebo adsorpční pryskyřici, vymra-šování nebo krystalizace. Déle, jestliže chránící skupinou karboxylové skupinyv poloze 3 sloučeniny obecného vzorce IV je nižší alkanoyloxaalkylová skupina jako je acetoxymethylová skupina nebopivaloyloxymethylová skupina, methoxymethylová skupina, indanylová skupina nebo ftalidylová skupina,je mošno takovýester fyziologicky hydrolyzovat in vivo. řroto mohou býttakové sloučeniny podávány člověku nebo zvířeti bez před-cházejícího odstranění chránící skupiny.

Sloučenina obecného vzorce I může být převedena nafarmaceuticky přijatelnou sůl nebo ester běžnými metodami. Výchozí materiál obecného vzorce II může být připra-ven například metodou podle °alzmanna a spol., jestližeR je aitom vodíku (J.Am.Chem.Soc., sv.102, str.61 61 -61 63(1981)) nebo metodou podle Shiha a spol, jestliže R^ zna-mená methylovou skupinu (Heterocycles, sv.21, str.29-40(1984)). -81- . Výchozí-materiál obecného vzorce III může být synte-tizován následujícím způsobem.

Hydroxylová skupina sloučeniny vzorce _1_ je aktivová-na obvyklým způsobem, a nechá se s ní reagovat thioacetátjako je thioacetát draselný pro její převedení na acetyl-thioderivát vzorce 3., s následující hydrolýzou, za vznikuthiolového derivátu vzorce III. ^81 ο- ι ο R 0. Χχ

AcS. HS. Ν' 15 'Ν

I ρ15 'Ν' 15 'Ν' 15

(CH2)P—CH (CH2)c •(CH2)c '(CH2)r 1 20 30 20 /(CH2)q ;h b ^(CH2)r^ 20 /(ch2)q

-(CH2)p—CH B ^(CH2)r^R30 p20

/(CH2)q-·^ '(CH2)p—CH B \(CH2)r^R30 (Π) 82 1 6

Ve výše uvedených vzorcích je H atom vodíku nebochránící skupina hydroxylové skupiny, X je odstěpitelnéskupina vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, atom í bromu, atom jodu, trifluoracetoxyskupinu, methansulfonyl- oxyskupinu, trifluormethansulfonyloxyskupinu a p-toluen- sulfonyloxyskupinu, Ac je acetylovs skupina a R1^,R20, 3 0 B , B,p,q a r mají výše definovaný význam.

Skupina sloučenin, majících obecný vzorec J_ můžebýt připravena podle metod popsaných v referenčních pří-.kladech.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují silnéantibakteriální aktivity vůči různým grampozitivním a gram-negativním bakteriím.

Pro doložení použitelnosti sloučenin podle předlože-ného vynálezu, byly měřeny in vitro antibakteriální akti-vity vůči bakteriím následující metodou ředění na agaro-vých plotnách (standardní metoda podle Japan ^hemothera-py Society, uhemotherapy, sv.29, str.76-79 (1981))- Jednaplatinové smyčka každého testovaného mikroorganismu seinkubuje přes noc v Mueller-Hintonově půdě a inokuluje sedo iuueller-Hintonova agaru (velikost inokulace: 10° CFU/iál).Toto kultivační medium obsahuje antibakteriální činidlav různých koncentracích. ?o inkubaci při 37 °C po 16 ho- * din, byly měřeny minimální inhibiční koncentrace (MIC: yUg/ml). Výsledky antibakteriélních účinností sloučenin podlepředloženého vynálezu jsou uvedeny v tabulce 1. -83-

Minimální ínhibiční koncentrace--(MIC: Ag/m^) y ‘•Sl <s

Imipenem í 1 co n m LT) Í-I CN i-c m co Heropenem oč m m Π CM rH o co m m •cr 70- co «—< X Ή >ř« , σ\ co 0 m tn θ O r-i CO rH Dia-stereo-mer B Ί £ , ° r-I příkla Dia-stereo-mer A fsj ® . r- m ° O r-H CNi—i CO i—1 Ή >ÍH cx Diastereo-mer A O - V0 j L.O LQ I—l t 1—1 příklad 11 , 0 CQ’ QJ Ui Ul O <U <U 4-> gco - £ £ ° H Á , o < ' φ j_t O 0) ωα -cj ε , CO CO . . Γ" C" ° o o 3 g 5 •H c co bO P o o f-J Λί s P. aeruqinosa MB5000 P. aeruqinosa MB5002 P. aeruqinosa -tc a Stí < w 2 g co

•H c co

bO

P

O o p g Ή

CJ Ή

Q 3 3 Ό

O

P ft 3

XO g

CO 4->

CO

rH

-84-

Antibakteriální aktivity sloučenin podle předložené-ho vynálezu popsaných v příkladech, jako reprezentativníchpříkladů sloučenin podle předloženého vynálezu, bylyměřeny testem difúze na disku metodou podle Bauera a spol.(Amer.J.Clin.Patol,, sv.45, str.493 (1966)). ^ako vnitřnístandadr byl použit thienamycin nebo imipenem. MIC každé testované sloučeniny byly vypočteny z prů-měru kruhu inhibice vatvořeného diskem, obsahujícím testo-vanou sloučeninu za použití vzorce pro výpočet, uvedené-ho Humpreyem a Lightbownem (J.Gen.Microbiol., sv.7, str.129 (1952)). Pro každý mikroorganismus byl získán geomet-rický průměr MIC a poměr aktivity ke thienamycinu. Ántibakteriélní aktivity jsou představovány poměremke thienamycinu (= 1,0), kde představuje větší číselnáhodnota větší aktivitu. . DHP-1 citlivost byla kvantitativně analyzována meto-dou podle ^roppa a spol., Antimicrob.Agents Chemother.,sv.22, str.62-70(1962),kde menší-číselná hodnota předsta-vuje poměr k imipenemu (- 1,0), vyšší stabilitu. Ántibak-teriélní účinnost a DH-1 citlivost sloučenin podle před-loženého vynálezu byly porovnány s imipenemem a meropene-mem. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2. -65-

Reletivní antibakteriální účinnost ke tbienamycinu a DHP-I citlivost

Imipenem 2.57 2.0 1.0 Meropenem 3.22 6.9 0.12 přiklaď 43 22.7 21.6 0.07 příklad 32 19.5 <0.05 « příklad 13 11.5 <0.,05 příklad! 11 i Dia-stereo-mer B 12.3 11.5 <0.05 Dia-stereo-mer A 15.2 12.7 <0.05 Meth-R S. aureus THM-R P. aeruq inosa DHP-I susceptibility & -86-

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají vynika-jící antibakteriální účinnosti vůči různým grampozitivnímbakteriím a gramnegativním bakteriím a jsou vhodné jakoantibakteriální činidla pro ošetřování a prevenci lidskýchinfekčních chorob vyvolaných takovými bakteriemi. Typickýmipathogeny citlivými k antibakteriélním činidlům podle před-loženého vynálezu jsou např. druhy rodu Staphalococcus,enterococcus, Escherichia, -^nterobacter, Klebsiella, Serra-tia, Próteus a r'seudomonas. Sloučeniny podle předložené-ho vynálezu vykazují vynikající antibakteriální aktivityzejména vůči methyicillin rezistentnímu Staphylococcusaureus a vůči thienamycin rezistentnímu rseudomonas aeru-ginosa.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou velmistabilní vůči DHP-I, ačkoliv se stabilita mění v závislostina individuálních sloučeninách a sloučeniny podle vynálezumajíttaké vynikající fyzikálně-chemickou stabilitu a roz-pustnost ve vodě.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být po-užity ve formě lékových přípravků vhodných pro neorálnípodání, orální podání nebo zevní podání, smísením těchtosloučenin s nosiči-pevnými nebo kapalnými přísadami zná-mými v oboru. rilavní způsob podání je neorální (intravenos-ní nebo íntramuskulární injekcí) podání injekcí nebo lo-kálním podáním. Lékové přípravky obsahují kapalné příprav-ky jako jsou injekční roztoky, sirupy nebo emulze, pevnépřípravky jako jsou tablety, kapsle nebo granule a zevníaplikační přípravky jako jsou masti nebo čípky. Tyto příprav-ky mohou obsahovat aditiva jako jeou báze, pomocná činidla,stabilizátory, smáčecí činidla, emulgátory, činidla zlepšu-jící absorpci, povrchově aktivní látky atd., které jsouběžně používány, podle potřeby v určitých případech. -87-

Aditiva zahrnují například destilovanou vodu proinjekce, Pingerův roztok, glukózu, sacharozový sirup, že-latinu, poživatelný olej, kakaové máslo, ethylenglykol,sacharozu, kukuřičný škrob, stearát hořečnatý a talek. Dávka se mění v závislosti na podmínkách pacienta,hmotnosti, stáří, pohlaví, typu přípravku, poctu denníchpodání atd. ubvykle nicméně denní dávka aktivní složky prodospělého je výhodně od asi 5 do asi 50 mg/kg a výhodnádenní dávka pro dítě je v rozmezí od asi 5 do 25 mg/kg, kte-rá je výhodně podávána jednou denně nebo několikrát denně*

Sloučenina podle předloženého vynálezu může být po-dávána v kombinaci s DHP-I inhibičním činidlem jako jecilastatin /(Z)-7-(L-amino-2-karboxyethylthio)-2-(2,2-dimethyicyklopropankarboxamid)-2-heptanoét sodný/(ja-ponská patentová publikace zveřejněná bez průzkumu č. 81 518/1$81 evropský patent č. 28778; J.Med.Chem., sv.3O,str.1074 (1987)). Předložený vynález bude dále deteilněji popsán vpříkladech a referenčních příkladech. Tyto uvedené příkla-dy však předložený vynález nikterak neomezují. Při chromatografii na tenké vrstvě v příkladech areferenčních příkladech byl jako deska použit silikagel (Merck) a jako detekční zařízení byl použit ultra-fialový detektor. °ako silikagel pro kolonu byl použit

" TM V/akogel C-300 (VJako Junyaku) a jako silikagel pro kolonus reverzní fází LC-SORBllVl SP-B-ODS (Chemco) nebo YMC-GEL·^1ODS-AQ 120-550 (Yamamura Chemical Laboratories). Chroma-tograf pro vysokotlakovcu kapalinovou chromátografii bylJASCO 800 (Nippon Buňko). Při měření NMR spektra za použi-tí dimethylsulfoxidu-dg nebo chlorofornu-d jako roztoku, -88- byl jako vnitřní standard použit tetramethylsilan (TMS)a byio-li měření provedeno v roztoku deuteriumoxidu byljako vnitřní standard použit 2,2-dimethyl-2-silapenten-5-sulfonát (DSS) jako vnitřní standard a měření bylo pro-váděno na zařízení XL.-200 (200 Hz, Varian) spektrometru.Všdchny 8 hodnoty jsou uvedeny v ppm. Významy zkratek použitých při NMR měřeních jsou nósledující: §: singletd: dublett: tripletq: kvartet ABq: AB-typ kvartetu dd: dvojitý dublet m: multiplet

Br: široký J: konstanta

Hz: Herz DMSO-d^: dimethylsulfoxid-dg CDGl^: chlorořorm-d CD-^OD: methanol-d^ Ρ2θ: deuteriumoxid Významy zkratek použitých v reakčních vzorcích jsounásledující:

Ac: acetylová skupina

All: allylová skupina

Alloc: allyloxykarbonylová skupina

Boc: terč.butoxykarbonylová skupina

Bzl: benzylová skupina

Et: ethylová skupina

Ivíe: methylová skupina »'.s: sethansulfonylová skupina PNB: p-nitrobenzylová skupina PNZ: p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina -89- T3DMS: terč.butyldimethylsilyiová skupina

Tr: tritylová skupina Příklady provedení vynálezu Příklad 1 (5H,6S) -6-/ (R) -1 -hydroxye thy1/-2-/ (2S, 4S) -2- (2-pyrro li -don-4-yl)pyrrolidin-4-ylthio/-1 -karbapen-2-em-3-karboxy-lát sodný

P- roztoku p-nitrobenzyl- (5R, 6S)-2-difenoxyfosforyloxy-6-/(R)-1 -hydroxyethyl/-1 -karbapen-2-em-3-karboxyiátu (300mg, O>55 mmol) v acetonitrilu (15 ml) se přikape pod dusí-kem za chlazení ledem roztok (2S,4S)-4-merkapto-N-(p-nitro-benzyloxykarbonyl)-2- (2-pyrrolidon-4-yl)pyrrolidinu (205,g, 0)56 mmol), sloučenina z referenčního příkladu 1-9) vacetonitrilu (6 ml) a pak N,N-diisop.ropylethylamin (0,10ml, 0,57 mmol), Směs se míchá při 0 °C po 7 hodin. Pak sepřidá ethylacetát (70 ml) k reakčnímu roztoku. Organickávrstva se promyje - vodou a nasyceným vodným roztokem chlo-ridu sodného a pak se suší nad bezvodým síranem horečna-tým a zahustí se za sníženého tlaku. Sbytek se zpracujechromatografií na sloupci silikagelu (Wakogel C-300,ethylacetát) za vzniku p-nitrobenzy1-(5R,6S)-6-/(R)-1-hydro-xyethy1/-2-/ (2S , 4S) -N- (p-nitrobenzyloxykarbony 1) -2- (2-pyrro- -βθ- lidon-4-yl)pyrrolidin-4-ylthio/-1-karbapen-2-em-3-karbo-xylát (313 mg, výtěžek 86,2 %). IR(KBr)cm~1: 1780, 1700, 1520, 1350 NMH(CDC13)ď: 1,37(33,d,J=6Hz), 5,24(βΗ,m), 5,52(1H,d,J=14Hz), 7,33(2H,d,J=9Hz), 7,46(2H,d,J=9Hz), 8,24(2H,d,J=9Hz), 8,26 (2H,d,J=9Hz) 2)

10% palladium na uhlí katalyzátor (150 mg předemmíchaného a aktivovaného s 0,11b flumivým roztokem 3-morfo-linopropansulfonátu sodného v prostředí vodíku po jednu 'ilOCx inu) byl přidán k roztoku sloučeniny získané ve výše uvedené reakci (300 mg, 0,45 mmol) ve směsi tetrahydrofuranu (10 ml) a 0,1M tlumivého roztoku 3-mořfolinopropansulfonétu sodného (10 ml). Směs byla míchána v proudu vodíku přteplotě místnosti po 2 hodiny, katalyzátor byl odfiltrovánz reakční směsi a filtrát byl promyt ethylacetátem (20 ml)a nerozpustné látky ve vodné vrstvě byly odfiltrovány.Získaný filtrát byl zahuštěn na objem asi 15 ml. Zbytekbyl zpracován sloupcovou chromatografií s reverzní fází(LC-SORB-1· SP-B-ODS, 10% methanolový vodný roztok). Poža-dováná frakce byla zahuštěna a vymrazena za získání výšeuvedené sloučenin (70 mg, výtěžek 38,4 %). IR(KBr)cm-1:1760, 1680, 1590, 1 390NMR(D2O)^; 1,26(3H,d,J=7Hz), 1,54(1H,m), 2,28(1H,m),3,86 (1H,m), 4,21(2H,m) 491- HPLC :

TM kolona: YMC -Pack ODS-AQ, 5 /Um, 4,6 0 x 150 mm eluční činidlo: 0,01M fosfátový pufr (pH 6,5)— methanol(80:20) průtoková rychlost: 1,0 ml/min

teplota: 40 °G detektor: 290 na retenční čas: 2,23 min x'říklad 2 (5R,6S)-6-/(R)-1-hydroxyethy1/-2-/(2R, 4S)-2-(2-pyrrolidon- 4-yl)pyrrolidin-4-ylthio/-1-karpapen-2-am-3-kyrboxyláts odný

°yl proveden stejný postup jako v příkladu 1-1 za po-užití p-nitrobenzy1-(5R, -6S)-2-difenoxyfosforyloxy-6-/(R)- 1-hydroxyethyl/-1-karbapen-2-em-3-karboxylátu (300 mg, 0,55 mmol) a (2R,4S)-4-merkapto-N-(p-nitrobenzyloxykar-bony1)-2-(2-pyrrolidon-4-yl)pyrrolidinu (200 mg, 0,55 mmol),sloučeniny z referenčního příkladu 2, za vzniku p-nitro-benzy 1- (5R> 6S)-6-/(R)-1 -hydroxyethyl'/-2-/ (2R, 48) -N- (p-nitro-benzy loxy kar bony 1 (-2- (2-pyrrolidon-4-yl)pyrrolidin-4-yl-thio/-1 -karbapen-2-em-3-karboxylátu (127 mg, výtěžek 35 %)..IR(KBr)cm”1:1790, 1710, 1520, 1350 NMR (CDCl3)á :1 ,35(3H,d,J=6Hz),5,25(3B,m),5,52(1H,d,J= 14Hz), 7,54(2H,d,J=9Hz), 7,66(2H,d,J=9Hz),8,23(2H,d,J=9Hz),8,26(2H,d,J=9Hz) -92-

HO

katalyzátor - 10% palladium na uhlí (60 mg) byl při dán k roztoku sloučeniny získané výše uvedenou reakcí (127 mg, 0,19 mmol) ve směsi tetrahydrofuranu (10 ml) a 0,1M tlumivém roztoku 3-morfolinopropansulfonátu sodného (10 ml). xato směs byla míchána v atmosféře vodíku při ^,29 MPa při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny. ~ata- lyzátor byl odfiltrován z reakční směsi a filtrát byl promyt ethylacétátem (20 ml) a nerozpustný materiál z

vodné vrstvy byl odfiItrován.lískaný filtrát byl zpraco-TM ván sloupcovou chrcmatografií s reverzní fází (LC-SORB 1SP-B-ODS, 10 % methanolový vodný roztok), pak zahuštěn alyofilizován, získá se tak výše uvedená sloučenina (5,5mg, výtěžek 7,1 %) IR(K3r)cm“1: 1780, 1600, 1270 NMR(D2O) í>: 1,28(3H,d,J=8Hz),2,54(3H,m) HPLC(stejné podmínky jako v příkladu 1) retenční čas: 5,54 min. Příklad 3 (1 R,58,6S)-6-/(R) — 1-hydroxyethyl/-1-methyl-2-/(2S,48)-2-(2-pyrrolidon-4-yl) pyrrolidwn-4-ylthio/-1 -karbapen-2-em-3-karboxylát sodný -93- ΗΟ

__S

COOPNB

Η

Stejný postup jako v příkladu 1-1 byl proveden zapoužití p-nitrobenzyl-(1 R, 5S,6S)-2-difenoxyfosforyloxy-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-1-karbapen-2-em-3- karbo-xylátu (230 mg, 0,41 mmol) a (2S,4S)-4-merkapto-N-(p-nitro-benzyloxykarbonyl)-2-(2-pyrrolidon-4-al)pyrrolidinu (140mg, 0,38 mmol, sloučenina z referenčního příkladu 1-9)za vzniku p-nitrobenzyl-(1R,58,6S)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1 -methyl-2-/(2S,4S)-N-(p-nitrobenzyloxykarbonylJ-2-(2-pyrrolidon-4-yl)pyrrolidin-4-ylthio/-1-karbapen-2-em-3-karboxylétu (223 mg, výtěžek 80,6 %)a IR (KBr)cm"1: 17^0, 1700, 1520, 1340 NMR(CBCl3)í : 1,28(3H,d,J=8Hz), 1 ,33 (3H,d,J=7Hz),5,24(2H,m), 5,31 a 5,52(2H,ABq,J=14Hz), 7,53(2H,d,J=8Hz),7,66(2H,d,J=8Hz), 8,20(2H,d,J=8Hz), 8,22(2H,d,J= 8Hz)

-94—

Stejný postup jako v příkladu 1-2 se provede za použití sloučeniny získané výše uvedenou reakcí (2,23 mg,0,33 mmol), získá se výše uvedená sloučenina (73 mg, výtěžek 53,2 %, diastereomery A a B 44:56). IR(KBr)cm”1:1760, 1680, 1590, 1390 KMR (D2O)J: 1,23(3H,d,J=8Hz),1,30(3H,d,J=7Hz),1 ,77(1H, m),2,27-2,42(1H,m),4,06(1H,m),4,26(2H,m) HPLC: ' · z · kolona: IN1HBIL™ ODS-2, 5 /Um, 4,6 0 x 250 nm eluční činidlo: 0,01M fosfátový pufr (pH 7,0) -methanol(90:10) průtoková rychlost: 1,0 ml/min

teplota: 40 °C detektor: 254 nm retenční doba: 13,2 min, 14,6 min (44:56) Příklad 4 (1 R,5S,6S)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-2-/(2R,4S)- 2-(2-pyrrolidon-4-yl)pyrrolidin-4-ylthio/-1-karbapen-2-em-3-karboxylát sodný

95-

Provede se stejný postup jako v příkladu 1-1 za použití p-nitrobenzyl-(1R,58,6S)-2-difenoxyfosforyloxy-6-/(R)-1 -hydroxyethyl/-1 -methyl-1 -karbapen-2-em-3-karboxylétu(230 mg, 0,41 mmol) a (2R,4S)-4-merkapto-N-(p-nitrobenzyl-oxykarbonyl)-2-(2-pyrrolidon-4-yl)pyrrolidinu (140 mg,0,38mmol) sloučenina z referenčního příkladu 2) se.získáp-nitrobenzyl-(1R,5S,6S)-6-/(R)-1-hydroxyethy1/-1 -methyl-2-/(2R,4S)-N-(p-nitrobenzyloxykarbony!)-2-(2-pyrrolidon- 4-yl)pyrrolidin-4-ylthio/-1-karbapen-2-em-3-karboxylát(i 74 mg,. výtěžek 62,9 %). IR(KBr)cm"1: 1780, 1700, 1520, 1340 NMR(CDC13) £ : 1,27(3H,d,J=8Hz), 1,36(3H,d,J=6Hz), 5,25(3H,m), 5,53(1H,d,J=14Hz), 7,54(2H,d,J=9Hz), 7,67(2H,d,J=9Hz), 8,24(2H,d,J=9Hz), 8,26(2H,d,9Hz)

Provede se stejný postup jako v příkladu 1-2 za po-užití sloučeniny získané ve výše uvedené reakci (174 mg,0,26 mmol), získá se výše uvedená sloučenina (22 mg,výtěžek 20,6 %). IR(KBr)cm-1:1780, 1600, 1380, 1300 NíYiR(D2O) <£ : 1 ,24(3H,d,J=8Hz), 1 ,31 (3H,d, J=7Hz), 1 ,98-2,98(3H,m),3,44(3H,m),3,74(3H,m) HPLG (stejné podmínky jako v příkladu 1)

Retenční čas: 7,46 min i -96- Příklad 5 (1 R, 5S,6S)-2-/(2S, 4S)-2-azetidinon-4-yl)pyrrolidin-4-yl-thio)-6-/(R) — 1-hydroxyethyl/-l-methyl-1 -karbapen-2-em-

3-karboxylát sodný - diastereomer B

HO

K roztoku p-nitrobenzyl-(1R,5S,6S)-2-difenoxyfosfo-ryl-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-1-karbapen-2-em-3-karboxylátu (110 mg, 0,195 mmol) v acetonitrilu (5 ml) sepřidá v atmosféře dusíku při -10 °C roztok (2S,4S)-2-(2-azetidinon-4-yl)-4-merkapto-N-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu-diastereomeru B (67 mg, 0,191 mmol), slouče-nina z refernčního příkladu 3), v acetonitrilu (5 ml) apak N,R-diisopropylamin (34 /Ul, 0,21 mmol) po kapkách.

Směs se míchá přes.noc při 4 0. ^ak se k reakcnímu roz-toku přidá ethylacetát (50 ml). Směs se promyje vodou anasyceným roztokem (vodným) chloridu sodného. Organickávrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustíse za sníženého tlaku, ^bytek se zpracuje chromatografií ÍTiff na sloupci silikagelu (Wakogel^ C-300, 3% methanol-chlo-roform), získá se p-nitrobenzyl-(1R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-(2-azetidinon-4-yl)-N-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin- 4-ylthio/-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-1-karbapen-2-em- 3-karboxylát, diastereomer B (88,5 mg, výtěžek 68,2 %).IR(KBr)cm"1 ;1760,. .1700,. 1520, 1 340 NMR(CDC13) í; 1,28(3H,d,J=7Hz),1,35(3H,d,J=6Hz),1,67(1H, m), 2,50-2,74(3H,m),3,08(1H,dd,J=15,5Hz),3,24-3,45(3H,m), 3,70(2H,m), 3,96-4,33(4H,m),5,23(3H,m),5,52(1H,d,J= .1 3Hz) , 7,52 (2H,d, J=8Hz), 7,65 (2H,fi, J=6Hz),8,22(2H,d,J= 8Hz),8,24(2H,d,J=8Hz) -97-

HO 2) υ

Stejným způsobem jako v příkladu 1-2 se za použitísloučeniny získané ve výše uvedené reakci (86 mg, 0,13mmol), získá výše uvedená sloučenina (18 mg, výtěžek 33,7 %) oIR(KBr)cm“1:1750, 1590, 1390 NMRCD2O) S: 1,26(3H,d,J=7Hz), 1,31(3H,d,J=6Hz),1,65(1H,m), 2,69(1H,dd,J=16,8Hz),2,73(1H,br d,J=l6Hz),3,20-3,53(4H,m),3,61(1H,dd,J=12,6Hz),3,75(1H,q,J=8Hz),3,85-4,40(4H,m) HPLC (stejné podmínky jako v příkladu 1)

Retenční doba: 3,8 min Příklad 6 (1 R, 5S, 6S)-2-/(2S,4S)-2-(2-azetidinon-4-yl)pyrrolidin-4-ylthio)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-1-karbapen-2-em-

3-karboxylát sodná,diastereomer A ř-'

HO

c<

Provede se stejný postup jako v příkladu 1-1 za použitíp-nitrobenzyl- (1R, 5S, 6S)-2-difenoxyfosforyloxý-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1 -methyl-1 -karbapen-2-em-3-karboxylátu (1 53mg, 0,27 mmol) a aiastereomeru A (2S,4S)-2-(2-azetidinon-4-yl)-4-merkapto-N-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu (90 -98- mg. 0,26 imol, sloučenina z referenčního příkladu 4) se získá p-nitrobenzyl-(1R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-(2-azetidinon-4-yl)-N-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(R)-1 -hydroxyethyl/-1-methyl-1-karbapen-2-em-3-karboxylát, dia- stereomer A (128 mg, výtěžek 70,9 %') . lR(KSr)cm“1:1760, 1 700, 1.520, 1340

NhR(CDCl3) cf: 1 ,28(3K,d,J=7Hz),1,34(3H,d,J=6Hz),1,91(2K,n)2,44-3,10(3H,m),3,17-3,46(2H,m),3,66(1H,m),4,00-4,36(5H,m),5,24(3H,b) ,5,5'0(1H,d,J=14Hz),7,52(2H,d,J=8Hz), 7,65(2H,d,J=8Hz),8,21(2H,d,J=8Hz),8,23(2H,d,J=8Hz).

Provede se stejný postup jako v příkladu 1-2 za použi-tí sloučeniny získané ve výše uvedené reakci (128 mg, 0,19mmol), získá se výše uvedená sloučenina (28,5 mg, výtěžek 36,7 %). IR(KBr)cm_1 : -1750, 1590, 1390 NMR(D20) S : 1 ,25(3H,d,J=7Hz), 1 , 32 (3H, d, J=6Hz), 1 ,83 (1H ,m)., 2,75(1H,dd, J=15,8Hz),2,88(1H,dd,J=15,2Hz),3,18-3,55(4H,m),3,68(1H,dd,J=12,6Hz),3,86-4,40(5H,m) HFLG (stejné podmínky jako v příkladu 1)

Retenční doba: 3,46 min ^ríklad 7 (5R-6S)-6-/(R)-1-hydroxyethy1/-.2-/(2R,4S)-2-(2-pyrrolidon- 3-y line thyl) pyrrol.idin-4-ylthio/-1 -karbapen-2-em-3-karboxy-lové kyselina.

N,N-Diisopropylethylamin (0,13 ml, 0,76 mmol) bylpřikapén k roztoku allyl-(5R,6S)-2-difenoxyfosforyloxy-6-/(R)-1-hyaroxyethyl/-1-karbapen-2-em-3-karboxylátu (369mg, 0,76 mmol) a (2R,4S)-K-allyloxykarbonyl-4-merkapto- 2- (2-pyrrolidon-3-ylmethyl)pyrrolidinu (216 mg, 0,76 mmol)v acetonitrilu (5,6 ml) za chlazení ledem. iXeakční směsbyla míchána při téže teplotě po dobu jedné hodiny a délemíchána při 5 °C po 16 hodin. & reakčnímu roztoku byl při-dán ethylacetát (60 ml). Směs byla postupně promyta nasyce-ným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyce-ným vodným roztokem chloridu sodného, pak byl sušen nadbezvodým síranem sodným a zahuštěn, ^bytek byl čištěn rvch-lou chromatografií na sloupci silikagelu (wakogel* C-300, 40 ml, aceton-ethylacetát 2:3).Frakce, obsahující požado-vaný produkt byly zahuštěny, byl získán allyl-(5R,6S)- /(2R,4S)-N-allyloxykarbonyl-2-(2-pvrrolidon-3-ylmethyl)pyrro-lidin-4-ylthio/-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1-karbapen-2-em- 3- karboxylét (303 mg, výtěžek: 76,7 %) ve formě pěny. NMR (CDC13) 1,35(3H,d,J=6Hz),1,7-2,2(4H,m),2,34(2H,m),2,61 (1H,m),3,1-3,4(6H,m),3,55(1H,m),4,0-4,3(4H,m),4,6-4,9 (4H,m),5,2-5,5(4H,m),5,7S(1H,brs),6,0(2H,m).

-100-

Voda (52 /Ul) se přidá k roztoku sloučeniny získanéve výše uvedené reakci (300 mg, 0,58 mmol) v methylen-chloridu (6 ml). Směs se odvzdušní. K. uvedeném roztoku sepřidá bis(trifenylřosfin)palladium(II) chlorid (8 mg, 0,011 mmol) a tributylcínhydrid (0,466 ml, 1,73 mmol) zachlazení ledem. Směs se míchá při téže teplotě 5 minut adále při teplotě místnosti po 30 minut. K reakčnímu roztoku,se přidá voda (40 ml). Vodná vrstva se promyje chloroformem(20 ml, dvakrát) a pak se zbylé organické rozpouštědloodstraní za sníženého tlaku. Přidá se aktivní uhlí (50mg). Směs se míchá 30 minut a pak se zfiltruje. Filtrátse zahustí na 700 mg a při teplotě místnosti se k němupřidá ethanol (1,4 ml). Reakční směs se nechá stát při téžeteplotě 30 minut za tvorby sraženiny. K této suspenzi sepřikape za míchání během jedné hodiny ethanol (1,4 ml). P'ak se suspenze míchá při teplotě místnosti 30 minut a dálepři 5 °C 16 hodin. Sraženina se oddělí filtrací a promyjede postupně vodou a ethanolem (1:4) (1,3 ml, dvakrát) aacetonem (2 ml)a pak se suší dvě hodiny za sníženého tla-ku, získá se výše uvedené sloučenina (159 mg, výtěžek:69,6%). IR(KBr)cm“1: 1740, 1690, 1600, 1380 NMR(D2O) Š :1,26(3K,d,J=8Hz), 1,7-2,0(3H,m)1,18(1H,m),1,38 . (1H,m),2,6-2,8(2H,m),3,2(2H,d,J=9Hz),3,3-3,4(4H,m),3,7-3,9(2H,m),4,0(1H,m),4,1-4,3(2H,m). . -101 ťríklad 8 (1R,5S, 63)-6-/ (R)-1 -hydroxyethyl/-!-methyl-2-/<2R,4S)-2- (2-pyrrolidon-3-ylmethyl)pyrrolidin-4-ylthio/-1-karbapen-

COO' N,K-2iisopropylethylamin (0,26 ml, 1,52 mmol) sepřikape k roztoku allyl-(1R,5S,68)-2-difenoxyfosforyl-oxy-ó-/(R)-1 -hydroxyethyl/-1-methyl-1-karbapen-2-em-3-karbbxylétu (759 mg, 1,52 mmol) a (2R,4S)-N-allyloxykar-bony 1-4-merkapto-2-(2-pyrrolidon-3-ylmethyDpyrrolidinu(432 mg, 1,52 mmol) v acetonitrilu (11 ml) pří -40 °G.^eakční roztok se míchá při téže teplotě 3 hodiny a dálepři 5 °C 16 hodin. K reakčnímu roztoku se přidá ethylace-tát (60 ml), lento roztok se postupně promyje nasycenýmvodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasycenýmvodným roztokem chloridu sodného, pak se suší nad bezvodýmsíranem sodným a zahustí se. Zbytek se čistí rychlou chro-matografií na sloupci silikagelu (“akogel C-30.0, 40 ml,aceton-ethylacetát 2:3) a frakce, obsahující požadovanýprodukt se zahustí, získá se allyl-(1R,5S,6S)-2-/(2R,4S)-N-allyloxykarbony1-2-í2-pyrrolidon-3-ylmethy1)pyrrolidin- 4-ylthio/-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-1-karbapen-2-em- 3-karboxylát (420 mg, výtěžek: 51,8 %) ve formě pěny.

-1 02- 2)

Voda (71 yUl) se přidá k roztoku sloučeniny získanévýše uvedenou reakcí (420 mg, 0,79 mmol) v methylenchlo-ridu (8,4 ml), '-“-'ento. roztok byl odvzdušněn. uvedenémuroztoku se přidá bis(trifenylfosfin)palladium(II)chlorid(11 mg, 0,016 mmol) a tributylcínhydrid (0,635 ml, 2,36mmol) za chlazení ledem. Tento reakční roztok se míchá přitéže teplotě 3 minuty a dále při teplotě místnosti po30 minut, -^řidé se voda (40 ml) k reakčnímu roztoku avodná vřstva se promyje chloroformem (20 ml, dvakrát)?

Pak se zbylé organické rozpouštědlo odpaří za sníženéhotlaku. Přidá se aktivní uhlí (50 mg). Směs se pak míchá30 minut a odfiltruje. Filtrát se zahustí na 500 mg apři teplotě místnosti se přidá ethanol (1 ml). Roztok senechá stát při téže teplotě jednu hodinu, vytváří se sra-ženina. uvedené suspenzi se přikape ethanol (3,5 ml) zamíchání během jedné hodiny’, ^uspenze se míchá při teplotěmístnosti po 3θ minut a dále při 5 °C 16 hodin. Sraženinase oddělí filtrací, pak se postupně promyje směsí voda-ethanol (1:9)(1 ml, třikrát) a suší se dvě hodiny za sní-ženého tlaku, získá se výše uvedené sloučenina (232 mg, vý-těžek 72,0%). IR(KBr)cm"1:1760, 1700, 1640,1590,1390 KMR(D2O)á : 1,21(3H,d,J=8Hz),1,28(3H,d,J=6Hz),1,7-2,0(3H,m), 2,20 (tH,m) j 2,40 (,1H,m), 2,6-2,9 (2H,m), 3,3-3,5 (5H,m), 3,70(1H, m) , 3,86 (1H, m) , 4,0 (1 H, m) , 4,24 (2H, m) -103-

Príklad 9 (1 R,58,6S)-2-/(2R,48)-2-(2-azetidinon-3-ylmethyl)-pyrro-lidin-4-ylthio/-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-!-methyi-1-karba-pen-2-em-3-karboxylová kyselina

^rovede se stejný postup jako v příkladu 8-1 za po-užití allyl-(1R,5S,6S)-2-difenoxyfosfoj?yloxy-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-1-karbapen-2-em-3-karboxylátu (331mg, 0,66 mmol), (2R,4S)-N-allyloxykarbonyl-2-(2-azetidinon- 3-ylmethyl)-4-merkaptopyrrolidinu (180 mg, 0,66 mmol)a N,K-diisopropylethylaminu (0,12 ml, 0,66 mmol), získá seallyl-(1R,5S,68)-2-/(2R,4S)-N-allyloxykarbonýl-2-(2-aze-tidinon-3-ylmethyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(R)-1-hydroxy-ethyl/-1-methyl-1-karbapen-2-em-3-karboxylát (125 mg, vý-těžek 36,3 %) ve formě pěny. NMR(CDC13)$ : 1 ,29(3H,d,J=7Hz), 1,36(3H,d,J=6Hz),1,8(1H,m),2,0(1H,m) ,2,65( 2H,m) ,3,1 (1H,m) ,3,3 (3H,m) , 3,48 (1H, t )<J=6Hz)3,ó(1H,m),4,0(2H,m) ,4,25 (2H,m), 4,25 (2H,m)', 4,62( 2H,br d,J=6Hz),4,8(2H,m),5,2-5,5(4H,m),5,66(1H,br s),5,98(2H,m)

V

•V 9 -104-

2) HO

Provede se stejná reakce jako v příkladu 8-2 proodstranění chránící skupiny a další zpracování za použi-tí sloučeniny získané výše uvedenou reakcí (125 mg, 0,24 mmol), bis(trifenylfosfin)palladium(II)chloridu (3,4 mg,0,0048 mmol), tributylcínhydridu (0,194 ml, 0,722 mmol) a vody (22 /Ul).Vodná vrstva se čistí chromatografií na ko-

• TV loně s reverzní fází (YMC-GEL"“* ODS-AQ 120-S50, 50 ml, methanol-voda 15:85), a frakce, obsahující požadovaný produktse zahustí a lyofilizují, získá se uvedená sloučenina (20mg, výtěžek 21,0 %). IR(KBr) cm“1:1740, 1600,1390 NMR(D20)) í: 1,18(.3H,d,J=7Hz),1 ,26(3H,d,J=6Hz),1 ,3(1H,m),2,2(3H,m),2,7(1H,m),3,1-3,7(7H,m),3,92(1H,m),4,1-4,3(2H,m) Příklad 10 -Oias tereomery A a B (1 R, 58,6S)-6-/(-R)-1 -hydroxyethy 1/-1 -methyl-2-/(2S,4S)-2-(2-pyrrolidon-4-yl)pyrrolidin-4-yl-thio/-1 -karbapen-2-em-3-karboxylátu draselného

-105-

Sloučenina z příkladu 3 (100 mg) se zpracuje pomocíftaters 600E (kolona: YMC™-Pack SH-365-5 S-5. 1 20A. ODS,eluční činidlo: 0,01 Wí pifr- fosfát draselný (pH 7,0)-methanol 85:15, průtoková rychlost 14 ml/min, detektor:290nm, teplota 26 °C), získá se frakce diastereomeru A (re-tenční doba 25,5 min) a diastereomeru 8 (retenční doba 30,2min). Frakce, obsahující diastereomer A se zahustí na asi15 ml a koncentrovaný roztok se zpracuje chromátografiína koloně s reverzní fází (YMC -GEL OBS-AQ 120-S50,desti-lovanou vodou se vymyjí sele a pak se požadovaný produkteluuje 20% vodným roztokem methanolu). Požadovaná frakcese zahustí a vymrazí, získá se diastereomer A (16 mg) výšeuvedené sloučeniny.'Stejným způsobem jako výše se získádiastereomer B (14,8 mg).

Diastereomer A IP(KBrJcm^1:1760, 1680, 1550, +390 NMR(B2O)^:1,22(3H,d,J=8Hz),1,30(3H,d,J=7Hz),1,67(1H,m),2,35(1H,dd,J=8,17Hz), 4,02(1H,m),4,25(2H,m)

Diastereomer B IR(KBr)cm“1:1760, 1680,1590,1390 NMB(D2O á : 1,22(3H,d, J=8Hz)., 1 ,30 (3H,d, J=7Hz), 1,72(1H,m),2,28(1H,dd,J=8,17Hz),4,02(1H,m),4,26(2H,m) Příklad 11

Diastereomery A a B (1R,5S,6S)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1 -methyl-2-/' (2S,4S)-2-(pyrrolidin-3-yl)pyrrolidin-4-ylthio/-1 -karbapen-2-em-3-karboxylové kyseliny

PNZ -106- •^rovede se stejný postup jako v příkladu 1-1 zapoužití p-nitrobenzyl-(1R,5S,6S)-2-difenoxyfosforyloxy-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-1-karbapen-2-em-3-karboxylá-tu (1,39 g, 2,34 mmol) a (2S,4S)-4-merkapto-N-(p-nitro-benzyloxykarbony1)-2-/N-(p-ni trobenzyloxykarbony1)pyrro-lidin-3-yl/pyrrolidinu (1,24 g, 2,34 mmol, sloučenina zreferenčního příkladu 5-6), získá se p-nitrobenzyl-(1R,5S,6S)-6-/(R)—1-hydroxyethyl/-1-methyl-2-/(2S,4S)-N-(p-nitro-benzyloxykarbonyl)-2-/N-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrro-lidin-3-yl/pyrrolidin-4-ylthio/-1-karbapen-2-em-3-karboxy-lát (1,59 g, výtěžek . 77,7 %). IR(KBr)cm'1:1770, 1700, 1610, 1520, 1400, 1350 NMR(CDC13) £:1,28(3H,d,J=7Hz),1,34(3H,d,J=6H.z),5,14-5,58(6H,m),7,52(4H,br d,J=8Hz),7,65(2H,d,J=8Hz), 8,20(6H,br d,J=8Hz)

Sloučenina získaná výše uvedenou reakcí (1,52 g, 1,74mmol) se rozpustí ve směsi, obsahující tetrahydrofuran (40ml), ethanol (2 ml) a 0,25M tlumivý roztok 3-morfolino-propansulfonátu sodného (pH 7,0, 18 ml), /ak se přidá jakokatalyzátor 10% palladium na uhlí (750 mg). Směs se mícháv proudu vodíku 0,3 MPa při teplotě místnosti po dvě hodiny,^atalyzétor se z reakční směsi odfiltruje a filtrát sepromyje ethylacetátem (50 ml). Nerozpustný podíl z vodného roztoku se odfiltruje. akto získaná vodná vrstva se zpra-

TM cuje chromátografií na koloně s reverzní fází (LC-SORBSP-B-ODS, 15 vodný roztok methanolu až 20% vodný roztok -107- methanolu), pak se zahustí a vymrazí, získá se diastereo-mer A (S7-mg, výtěžek: 14,6 %) a diastereomer B (110 mg,výtěžek 16,6 h) výše uvedené sloučeniny.

Diastereomer A IR(KBr)cm~1:1760, 1580, 1540, 1380 KíčB(D2O) S; 1 , 1 6(3H,d, J=8Hz), 1 ,24(3H,d,J=7Hz),1,74(1H,m), 2,20(1H,m),2,44(2H,m),3,73(1H,m),4,17(2H,m) HPLC(stejné podmínky jako v příkladu 1) ^etenční doba: 2,6 min

Diastereomer B IR(KBr)cm“1:1750, 1590, 1390 NMB(D20) $ : 1,23(3H,d,J=8Hz),1,30(3H,d,J=7Hz),l,74(1H,m),2,23(1H,m),2,50(2H,m),3,78(1H,m),4,24(2H,m) HPLC (stejné podmínky jako v příkladu 1)

Retenční doba: 3,6 min Příklad 12

Diastereomery A a B (1R,58,6S)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-2-/(2S,4S) -2- (N-methylpyrroliáin-r3-yl)pyrrolidin- 4-ylthio/-1-karbapen-2-em-3-karboxylové kyseliny

Provede se stejný postup jako v příkladu 1-1 za použi-tí p-nitrobenzyl-(1R,5S,6S)-2-difenoxyfosforyloxy-6-/(R)- 1-hydroxyethyl/-1-methyl-1-karbapen-2-em-3-karboxylátu (6S0mg, 1,14 mmol) a (4S,4S)-4-merkapto-2-(N-methylpyrΓolidin- 3-yl )-N-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-trifluor-methansulfcnátu (650 mg, 1,26 mmol, sloučeninaž referenč- -108- ního příkladu 6-9), získá se p-nitrobenzyl-(1R,5S,6S)-6-/(R) -1 -hydroxyethyl/-1-methyl-2-/(2S,4S)-N-(p-nitrobenzyl-oxykarbonyl)-2-(N-methylpyrrolidin-3-yl)pyrrolidin-4-yl-thio/-1 -karbapen-2-em-3-karboxylát (603 mg, výtěžek 74,3 %).IR(K3r)cm"1: 1770, 1700, 1610, 1520 í\'MR(CDC13) £: 1,37(3H,d,J=6Hz),í,42(3H,d,J=7Hz), 5,24(4H,m), 7,54(2H,d,J-8Hz),7,68(2H,d,J=SHz),8,25(2H,d,J=8Hz), 6,27(2H,d,J=8Hz)

Provede se stejný postup jako v příkladu 1-2 za pou-žití sloučeniny získané výše uvedenou reakcí (290 mg, 0,41mmol) získá se tak diastereomer A (27 mg, výtěžek 16,7 %)a diastereomer B (27 mg, výtěžek 16,7 %) výše uvedené slou-čeniny.

Diastereomer A . IR(KBr)cm“1: 1760, 1590, 1360 NMR(D20) 6; 1,21(3H,d,J=8Hz),1,30(3H,d, J=7Hz), 1 ,53( 1H,m), 1 , 92(1H,m),2,94(3H,s),3,91(1H,m),4,23(2H,m) HPLC (stejné podmínky jako v přikladu 1)

Retenční doba: 3,5 min

Diastereomer B IR(KBr)cm_1: 1750, 1590, 1380 NMR(D2O) <T:1,18(3H,d,J=8Hz),1,27(3H,d,J=7Hz), 1,80(1H,m),2,24(1H,m),2,88(3H,s),3,52(1H,m),3,74(1H,m), 4,20(2H,m) , HPLC (stejné podmínky jako v příkladu 1 )

Retenční doba: 4,3 min Příklad 13

Diastereomery A a q (1R,58,óS)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1- -109- methyl-2-/(28,4S)-2-(N,N-dimethyl-3-pyrrolidinio)pyrro-lidin-4-ylthio/-1-karbapen-2-em-3-karboxylátu

P. i £'< t É 0

Methyljodid (0,13 ml, 2,09 mmol) se přidá k roztokusloučeniny získané v příkladu 12—1 (300 mg, 0,42 mmol) vacetonu (5 ml) a směs se míchá přes noc při teplotě míst-nosti. ^eakční roztok se zahustí za sníženého tlaku a získa-ný zbytek se zpracuje stejným způsobem jako v příkladu 1-2,získá se diastereomer A (17 mg, výtěžek 9,8 %) a diastereo-mer B (29 mg, výtěžek 16,7 ?ó) výše uvedené sloučeniny,diastereomer A IE(K3r)cm_1: 1750, 1590, 1380 NMR(D2O) á. :1,20 (3H,d, J=8Hz), 1 , 29 (3H, d, J=7Hz), 2,1 2 (1H.,m),2,44(2H,m),3,17(3H,®),3,24(3H,s),3,77(2H,m) ,4,22( 2H,m), HPLC (stejné podmínky jako v příkladu 1 )

Retenční doba: 2,7 min

diastereomer B IR(KBr)cm"1: 1 7*50, 1590, 1380 NMB(D2O) £ : 1 , 22(3H,d,J=8Hz), 1 , 30 (3H,d, J=7Hz), 2,02 (1 H,m)2,52(2H,m),3,17(3H,s),3,25(3H,s),3,78(2H,m),4,22(2H,m), HPLC (stejné podmínky jako v příkladu 1)

Retenční doba: 3,5 min -1 1 0- Fříklad 14 (5R,65)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-2-/(2S,4S)-2-(K-methyl-2-azetidinon-4-yl)pyrrolidin-4-ylthio/-1-karbapen-2-em-3-karboxylát sodný

rrovede se stejný postup jako v přikladu 1-1 zapožití p-nitrobenzy1-(5R,6S)-2-difenoxyfosforyloxy-6-/(R)- 1- hydroxyethyl7-1-karbapen-2-em-3-karboxylátu (235 mg, 0,40 mmol) a (2S,4S)-4-merkapto-2-(N-methyl-2-azetididon- 4-yl)-N-(p-nitrobenzyloxykarbónyl)pyrrolidinu (149 mg, 0,41 mmol) sloučenina z refernčního příkladu 7), získá se ρ-nitrobenzyl-(5R,65)-6-/(R)-1-hydroxyethy1/-2-/(25,45) 2- (N-methyl~2-azetidinon-4-yl)-N-(p-nitrobenz.yloxykarbo-nyl)pyrrolidin-4-ylth.io/-1-karbapen-2-em-3-karboxylát(265 mg, výtěžek 94,5 %). IR(KBr)cm"1: 1780, 1740, 1700, 1520, 1340 NIv5R(CDC13) J : 1 , 36(3H, d, J=6Hz), 2,78(3H;,s) ,5,26(3H,m),5,52(1H,d,J=14Hz),7,54(2H,d,J=8Hz),7,66(2H,d,J=8Hz),8,22(2H,d,J=8Hz),«, 24 (2H, d, J=SHz )

& i 'Λ

Provede se stejný postup jako v příkladu 1-2 zapoužití sloučeniny získané výše uvedenou reakcí (265 mg, '0,37 mmol), získá se diastereomer A (4 mg, výtěžek 2,7 %),diastereomer B (25 mg, výtěžek 16,7 %) a směs diastereo-merů A a B (25 mg, výtěžek: 16,7 %) výše uvedené slouče-niny.

Diastereomer A IR(KBr)cm“1: 1750, 1590, 1390 NMR(D2O) q> :1,27(3H,d,J=6Hz),1,66(1H,m),2,74(2H,m),2,90(3H,s),3,1 0-3,47(5H,m),3,67(2H,m),4,22(2H,m) HPLG(stejné podmínky jako v příkladu 1)

Retenční doba:2,68 min

Diattereomer B IR(KBr)cm“1: 1750, 1590, 1390 NMR(D2O) <í: 1 , 28(31-1,a, J=6Hz) ,1,89(1 H,m), 2,88(3H, s) , 2,92(2H,m), 3,1 6-3,48(5H,m),3,75(1H,dd,J=12,6Hz), 4,24(2H,m) HPLC(stejné podmínky jako v příkladu 1)

Retenční doba: 2,85 min Příklad 15 (1 R,5S,6S)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-2-/(2S,4S)-2-(N-methyl-2-azetidinon-4-yl)pyrrolidi n-4-ylthio/-1 -karba-pen-2-em-3-karboxylát sodný

0 -1 12- rrovede se stejný postup jako v příkladu 1-1 zapoužití p-nitrcbenzyl-(1R,5S,6S)-2-difenoxyfosfořyloxy-6/(R) 1-hydroxyethyl/-1-methyl-1-karbapen-2-em-3-karboxylátu (240mg, 0,40 mmol) a (2S,4S)-4-merkapto-2-(N-methy±-2-azetidi-non-4-yl)-N-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu (149 mg,0,41 mmol), získá se p-nitrobenzyl-(1R,5S,6S)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-í-methyl-2-/(2S,4S)-2-(N-methyl-2-azetmdmnon- 4-yl)-N-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/- 1-karbapen-2-em-3-karboxylátu (236 mg, výtěžek 82,7 %).IR(K3r)c$”1: 1750, 1700, 1520, 1350. NMR(CDC13) 1,28(3H,d,J=7Hz),1,36(3H,ď,J=6Hz),2,78(3H,s), 5,26(3H,m),5,50(1H,d,J=14Hz),7,54(2H,d,J=8Hz),7,67(2H, ,d,J=8Hz),8,22(2H,d£J=8Hz),8,24(2H,d,J=8Hz)

^rovede se stejný postup jako v příkladu 1-2 za použi-tí sloučeniny získané ve výše uvedené reakci (236 mg, 0,33mmol), získá se diastereomer Á (25 mg, výtěžek 18,1 %) a diastereomer B (39 mg, výtěžek 28,2 %) výše uvedené sloučeniny.

*’ -^ias tereomer A h IR(KBr)cm“1: 1750, 1600, 1390 NMR(D2O)Í: 1,22(3H,d,J=7Kz),1 ,30(3H,d,J=6Hz),1,78(1Hx,m), 2,81(2H,m),2,94(3H,s),3,20-3,55(5H,m),3,74(1H,dd,J=12,6

Hz),4,26(2H,m) HPLC (stejné podmínky jako v příkladu 1)

Retenční doba: 4,86 min -113-

Síastereomer B IR(KBr)cm“1: 1750, 1600, 1390 NMR(D2O) é :1,24(3H,d,J=7Hz),í,30(3H,d,J=6Hz),1,88(1H,m),2,90(3H,s),2,95(2H,m),3,18-3,34(5H,m), 3,70(1H,dd,J= 1 2,6Hz),4,26(2H,m) HPLC (stejné podmínky jako v příkladu 1 )

Retenční doba: 5,43 min Příklad 16

Diastereomer A (1R,5S,6S)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl- 2-/(23,48)-2-(N-methyl-2,5-dioxopyrrolidin-3-yl)pyrrolidin- 4-ylthio/-1-karbapen-2-em-3-karboxylátu sodného

t-' ζχ

Provede se postup podle příkladu 1-1 za použití p-nit-robenzyl-(1E,5S,6S)-2-difenoxyfosforyioxy-6-/(R)-1-hydro-xyethyl/-!-methyl-1-karbapen-2-em-3-karboxylétu (500 mg, 0,84mmol) a (2S,4S)-4-merkapto-2-(N-methyl-2,5-dioxopyrrolidin- 3-yl)-N-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-rdiastereomeru A(330 mg, 0,84 mmol) sloučenina z referenčního příkladu 8),se získá p-nitrobenzyl-(1R,5S,6S)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1-methy1-2-/(2S,4S)-2-(N-methyl-2,5-dioxopyrrohBin-3-yl)-N-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-1-karbapen-2-em-3-k§trboxylátu, diastereomer A (311 mg, výtěžek 50,1 %).IR(K3r)cm-1: 1770, 1700, 1520, 1350 NMR(CDC13) 1,28(3H,d,J=8Hz),1,34(3H,d,J=7Hz),2,95(3H,brs) ,3,68(1 H,m) ,4,57(1 xH,m) ,5,20 (3H,m) ,5,52(1 H,d,J=14Hz), 7,48(2H,d,J=8Hz),7,66(2H,d,J=8Hz),8,22(4H,d,J=8Hz) -114- 2)

Provede se stejný postup jako v příkladu 1-2 za použi-tí sloučeniny získané výše uvedenou reakcí (311 mg, ^,42mmol), získá se výše uvedená sloučenina (76,8 mg, výtěžek40,9 %). IR(KBr)cm‘1:1750, 1700, 1610, 1590 RMR(D20) á:1,20(3H,d,J=7Hz),1,26(3H,d,J=6Hz),1,95(1H,m),2,96(3H,s),3,25-3,74(5H,m),4,00(2H,m),4,20(2H,m) HPLC (stejné podmínky jako v příkladu 1 ) "“etenční doba: 4,60 min Příklad 17

Diastereomer B (1 R,5S,63)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-2-/(2S,43)-2-(N-methyl-2,5-dioxopyrrolidin-3-yl)pyrroli-din-4-ylthio/-1-karbapen-2-em-3-karboxylátu sodného

D

rrovede se stejný postup jako v příkladu 1-1 za použití -11 5- p-nitrobenzyl- (1R, 5S, 6S)-2-difenoxyfosforyloxy-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-1-karbapen-2-em-3-karboxylátu(220mg, 0,37 mmol) a (2S,4S)-4-merkaptor2-(N-methyl-2,5-di-cxopyrrolidin-3-yl)-N-(p-nitrobenzyloxykarbonyDpyrrolidin-diastereomeru B (140 mg, 0,36 mmol), získá se p-nitroben-zyl- ( 1 R, 5S,6S)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-2-/(2S,4S)- 2-(N-methyl-2igi5dioxopyrrolidin-3-yl)-N-(p-nitrobenzyloxy-karbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-1-karbapen-2-em-3-karboxylát-diasteromer B (244 mg, výtěžek 89,4 %)· IR(KBr)cm"1: 1780, 1700, 1520, 1350.

NmEÍCDCl^) zý:1,28(3H,d,J=7Hz),1,34(3H,d,J=6Hz),1,62(1H,m), 2,96(3H,s),5,26(3H,m),5,50(1H,d,J=14Hz),7,54(2H,d,J=8Hz),7,67(2H,d,J=8Hz),8,22(4H,d,J=8Hz)

«ř

Provede se stejný postup jako v příkladu 1-2 za použi-tí sloučeniny získané ve výše uvedené reakci (244 mg, 0,322mmol), získá se výše uvedená sloučenina (35 mg, výtěžek 33,7 %).IR(KBr)cm-1:1750, 1700, 1610, 1590 NMR(D2O) £:1,22(3H,d,J=7Hz),1,30(3H,d,J=6KZ),1,84(1H,m),2,66(1H,dd,J=18,6Hz),2,84(1H,m),2,98(3H,s),3,12(1H,dd,J=18Kz,9Hz),3,30-3,58(4H,m),3,72(1H,dd,J=12,6Hz),3,97(2H, m), 4,2 5 (2H, m) HPLC (stejné- podmínky jako v příkladu 1)

Retenční doba: 6,99 min ,:c. -1 16- Příklad 18 (IR, 5'S, 68)-2-/ (2S, 4S)-2- (2,5“dioxopyrrolidin-3-yl)pyrro-lidin-4-ylthio/-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-1-karba-pen-2-em-3-karboxylová kyselina

N O

T iř ί

Provede se stejný postup jako v příkladu 8-1 za použi -tí allyl-(1R,5S,6S)-2-difenoxyfosforyloxy-6-/(R)-1-hydro-xyethyl/-1-methyl-1-karbapen-2-em-3-karboxylétu (230 mg, 0,46 niffiol) a (2S,4S)-M-allyloxykarbonyl-2-(2,5-dioxopvrro- lidin-3-yl)-4-merkaptopyrrolidinu (130 slou- čenina z referenčního příkladu 9), allyl- (1 R,5S,6S)- 2-/(25,48)-K-a!lyl! 'w )onyl-2-(2,5-dioxopyrrolidin-3- yl) pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(R)-1-hydroxyethy1/-1-methyl-1 -karbapen-2-em-3-karboxylét (125 mg, výtěžek 50,9 %).IR(KBr)cm 1780, 1720, 1410, 1330 NI4R(CBC13) S : 1 , 24 (3H,d, J=7Hz), 1 , 33 (3H, d, J=6Hz), 1 , 63 (1 H,m),5,13-5,54(4H,m),5,78-6,08(2H,m) •fe

H -117- i. -ostupuje se stejným způsobem jako v příkladu 8-2 zapoužití sloučeniny získané ve výše uvedené reakci (120mg, 0,23 mmol), získá se výše uvedené sloučenina (28,5 mg,výtěžek 30,9 %). IR(KBr)cm"1: 1760, 1720, 1600, 1380 NMR(D2O)S : 1,18(3H,d,J=7Hz), 1,25(3H,d,J=6Hz),1,70(1H,m), 2,53-2,80(2H,m),3,03(1H,m),3,25-3,50(4H,m),3,60(1H,m), 3,80-4,00(2H,m),4,20(2H,m) HPLC (stejné podmínky jako v příkladu 1)

Retenční doba: 2,46 min Příklad 19 (5R,6S)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-2-/(2S,4S)-2-(3-pyrazolidinoh 5-yl)pyrrolidin-4-yithio/-1-karbapen-2-em-3-karboxylovákyselina

% 0

Provede se stejný postup jako v příkladu 8-1 za použi-tí allyl-(5R,6S)-2-difenoxyfosforyloxy-6-/(R)-1-hydroxy-ethyl/'-1-karbapen-2-em-3-karboxylátu (195 mg, 0,40 mmol)a (2S,48)-N-allyloxykarbonyl-2-(1-allyloxykarbony1-3-py-razolidinon-5-yl)-4-merkaptopyrrolidinu (Γ62 mg, 0,40 mmol),získá se allyl-(5R,6S)-2-/(2S,4S)-N-allyloxykarbonyl-2-(1-allyloxykarbony 1-3-pyrazolidinon-2-yl)pyrrolidin-4-ylthio/- 6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1-karbapen-2-em-3-karboxylát (155mg, výtěžek 65,4 %j. -1 18- IR(KBr)cm"1 : 1780, 1700, 1550, 1410, 1330 M(CDC13.) Γ: 1,32(3H,d,J=6Hz),4,52-4,90(6H,m),5,18-5,56(6H,m),5,78-6,10(3H,m)

Postupuje se stejným postupem jako v příkladu 8v2 zapoužití sloučeniny získané výše uvedenou reakcí (155 mg,v,26 mffiol), získá se výše uvedené sloučenina (39 Eg, vý-těžek 38,8%). IR(KBr)cnf1 : 1760, 1680, 1590, 1390 NMR(CDC13)& :1,26(3H,d,J-6Hz),1,88(1H,m),2,35(1H,m),2,70(1H,m),3,06-3,27(2H,m),3,42(2H,m),3,70-3,90(2H,m), HPLC (stejné podmínky jako v příkladu 1)

Retenční doba: 1,53 min Příklad 20 (1 R, 5S, 6S)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-2-/(2S,4S)-2-(3-pyrazolidinon-5-yl)pyrrolidin-4-ylthio/-1-karbapen-2-em-3-karboxylová kyselina

O — 119— '* i

Provede se stejný postup jako v příkladu 8-1 za použi-tí allyl-(1R,5S,6S)-2-difenoxyfosforyloxy-6-/(R)-1-hydro-xy ethyl/-1 -methyl- 1 -karbapen-2-em-3-karboxylátu (330 mg,0,66 mmol) a (2S,4S)-K-allyloxykarbony 1-2-(1 -allyloxy-karbonyl-3-pyrazolidinon-5-yl)-4-merkaptopyrrolidinu (234mg, 0,66 mmol), získá se allyl-(1R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-K-allyloxykarbony1-2-(1-allyloxykarbonyl-3-pyrazolidinon-5-yl)pyrrolidin-4-althio/-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-1-karbapen-2-em-3-karboxylát (172 mg, výtěžek 43,1 %)· IR(KBr)cm"1: 1770, 1700, 1410, 1320. KER(CDC13) á ·. 1,24(3H,d,J=7Hz),1,35(3H,d,J=6Hz),4,50-4,90(6H,m),5,20-5,56(6H,m),5,80-6,10(3H,m)

HO

T\

V

o

Provede se stejný postup jako v příkladu 8-2 za použi-tí sloučeniny získané výše uvedenou reakcí (172 mg, 0,285mmol), získá se výše uvedené sloučenina (42 mg, výtěžek 37,2%). IR(KBr)cm"1: 1760, 1680, 1590, 1390 NMR(d2C) £ : 1 ,20(3H,d,J=7Hz),1,26(3H,d,J=6Hz), 1 ,85(1H,m),2,35(1H,br d,J=1SHz),2,70(1H,m),3,10(1H,dd,J=1 8,9Hz), 3,15-3,52(3H,m),3,62-3,90(2H,m),3,93-4,32(4H,m), HPLC (stejné podmínky jako v příkladu 1) netenční doba: 2,23 min — 120— Příklad 21 (5 R,6S)-6-/(R)-1-hydroxye thy1/-2-/(28,48)-2-(2-pyrrolidon-3-yl)pyrrolidin-4-ylthio/-1-karbapen-2-em-3-ksrboxylát s odný

Provede se stejný postup jako v příkladu 1-1 za použi-tí ρ-nitrobenzyl-(5R,6S)-2-difenoxyfosforyloxy-6-/(R)-1-hydroxyethy1/-1-karbapen-3-em-3-karboxylátu (180 mg, 0,31mmol) a (2S ,4S)-4-merkapto-N-(p'-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(2-pyrrolidon-3-yl)pyrrolidinu (110 mg, 0,30 mmol, slou-čenina z refernčního příkladu 11), získá se p-nitrobenzyl-.(5R,68)-6-(R)-1-hydroxyethy1/-2-/(2S,4S)-N-(p-nitrobenzyl-oxykarbonyl)^- (2-pyrrolidon-3-yl)pyrrolidin-4-ylthio/-1 -karbapen-2-em-3-karboxylát (151 mg, výtěžek 70 %).IR(KBr)cm“'1:1780, 1700, 1520, 1350 NER(CDC13) /:1,38(3H,d,J=óHz),5,30(3H,m),5,56(1H,d,J=14Hz),7,57(2H,d,J=8Hz),7,70(2H,d,J=8Hz),8,25(2H,d,J=8Hz),8,28(2H,d,J=8Hz)

2) HO

H -1 21-

Provede se stejný postup jako v příkladu 1-2 za " i použití sloučeniny připravené výše uvedenou reakcí (150 i mg, 0,22 mmol), získá se výše uvedená sloučenina (35 mg, * výtěžek 38,1 %}. IR(KBr)cm"1:1760, 1690, 1590, 1380 NMR(D2O) : 1,29(3H,d,J=6Hz), 1,72-2,07(3H,m),2,39(1H,m),2,80(1H,m),3,00(1H,m),3,20(2H,m),3,44(3H,m),3,78(2H,m),3,99(lH,m),4,24(2H,m) HPLC (stejné podmínky jako v příkladu 1)

Petenční doba: 1,93 min f Příklad 22 (1R,5S,68)-6-/(R)-1-hydroxvethyl/-1-methyl-2-/(2S,48)-2-(2pyrrolidon-3-yl)pyrrolidin-4-ylthio/-1-karbapen-2-em-3-karboxylát sodný

Ίί

Provede se stejný postup jako v příkladu 1-1 za po-užití p-nitrobenzyl-(1R,58,6S)-2-(difenoxyfosforyloxy-6-/ (R) — 1 -hydroxyethyl/-1 -methyl-1 -karbapen-2-em-3-karboxylá-tu (180 mg, 0,30 mmol) a (2S,4S-4-merkapto-N-(p-nitroben-zyloxykarbonyl)-2-(2-pyrrolidon-3-yl)pyrrolidinu (110 mg,0,3θ mmol), získá se p-nitrobenzyl-(1R,58,68)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-/(28,48)-N-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(2-pyrrolidon-3-yl)pyrrolidin-4-ylthio/-1-karbapen-2- em-3-karboxylát (161 mg, výtěžek 74,9 %) ·IR(KBr)cm~1: 1780, 1700, 1520, 1350 JMR(CDC13) á:1,32(3H,ď,J=7Hz)5,56(1H,d,J=14Hz),7,58(2H, , 1,40.(3H,d,J=6Hz) ,5m32(3H,m)d „J=8Hz),7,70(2H,d,J=8Hz), V, -122- 8,27(2H, d, J=8Hz),8,29( 2H,d, J=SKz)

Stejným postupem jako v příkladu 1-2 za použitísloučeniny získané výše uvedenou reakcí (160 mg,0,23 mmol)byla získána uvedená sloučenina (37 mg, výtěžek 37,5 %).TR(KSr)cm“1:1760,1690,1600,1380 NMR(D2O) 6 :1,18(3H,d,J=7Hz),1,25(3H,d,J=6Hz),1,63-2,07(3H,m),2,36(1H,m),2,74(1H,m),2,98(1H,m),3,30-3,50(4H,m), 3,7.2 ( 2H ,m) , 3,95 (1.H ,m) , 4,22 (2H,m) HP&C (stejné podmínky jako v příkladu 1) ^etenční doba: 3,23 min Příklad 23 ^iastereomer (1R,5S,6S)-2-/(25,4S)-2-(2-karbamoylpyrrolidin- 4-y1)pyrrolidin-4-ylthi0/-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-1-karbapen-2-em-3-karboxylové kyseliny 1)

HO

COOPNB 'χτ3ΟΝΗ2

PNZ

f

(I

ít .) 6· t

I

I -127- Příklad 26

Diastereomer A (1R,5S,68)-6-/(R)-1-hydroxyethylJ-1-methyl-2-/ (2S, 4S )-2- (pyrrolidin-3-yl)pyrrolidin-4-ylthio/-1-karbapen-2-em-3:-karboxylové kyseliny

i? í

PNZ £

Provede se postup podle příkladu 1-1 za použití 5: p-nitrobenzyl-(1R,58,6S)-2-difenoxyfosforyloxy-6-/(R)-1- hydroxyethyl/-1-methyl-1-karbapen-2-em-3-karboxylátu (1,75 ' S) 2,94 mmol) a (2S,48)-4-merkapto-N-(p-nitrobenzyloxy- karbony!)-2-/N-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-3- í ylz/pyrrolidin-diastereome.ru A (1,.56 g, 2,94 mmol) slouče- nina z refernčního příkladu 15-7), získá se p-nitrobenzy1-(1 R,5S,6S)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-2-/(2S,4S)-N-(p- λ nitrobenzyloxykarbony1) -2-/N- (p-nitrobenzy loxy ker*· bony Dpyrro- lidin-3-yl/pyrrolidin-4-ylthio/-1-karbapen-2-em-3-karboxy-lát-diastereomer A (2,37. g, výtěžek 92 %). IR (KBr)cm"1: 1780, 1700, 1520, 1350 NMR(CDC13) ξ: 1,28(3H,t,J=7Hz), 1 , 37 (3H,d, J=6Hz.), 1 ,60- ’ 2,15(4H,m),2,55(1H,m),2,78(1H,m),4,04-4,35(3H,m), f 5,24(5H,m),5,53(1H,br d,J=14Hz),7,54 (4H,br d,J=8Hz), 7,67(2H,d,J=8Hz),8,24(6H,br d,J=8Hz)

Provede se stejný postup jako v příkladu 1 1 -2 za použití sloučeniny připravené výše uvedenou reakcí (2,37 g, 2,71 mmol), získá se výše uvedená sloučenina (298 mg, vý-těžek 28,8 %)« Spektrální hodnoty jsou v souladu s údajipro diastereomer A získaný v příkladu 11-2, Příklad 27

Diastereomer B (1R, 58,6S)-6-/(R)-1-hjzdroxyethyl/-1-methyl-2-/(2S,48)-2-(pyrrolidin-3-yl)pyrrolidin-4-ylthio/-1-kar- bapen-2-em-3-karboxylové kyseliny

Provede se stejný postup jako v příkladu 1-1 za použitíp-nitrobenzyl-(1P,58,6S)-2-difenoxyfosforyloxy-6-/(R)—1-hydroxyethyl/-1-methyl-1-karbapen-2-em-3-karboxylátu (1,27g, 2,14 mmol) a (2S,4S)-4-merkapto-N-(p-nitrobenzyloxykar-bonyl)-2-/N- (p-nitrobenzy loxy kar bony Dpyrroli din-3-yl/í5yrro-lidin-diastereomeru B (1,14 g, 2,15 mmol, sloučenina z re-,ferenčního příkladu 16), získá se p-nitrobenzyl-(1R,5S,6S)- 1 ?9~ 6-/ (R)-1 -hydroxyethy1/-1-methyl-2-/(2S,4S)-N-(p-nitrobenzyloxy karbony 1)-2-/N-( p-nitrobenzyl oxykarbonyDpyrr olidin-3-yl/pyrrolidin-4-ylthio/-1-karbapen-2-em-3-karboxylát-diaste reomer B (1,65 g, výtěžek 88,3 %).

2) HO

H ^rovede se stejný postup jako v příkladu 1-2 za pou-žití sloučeniny, získané výše uvedenou reakcí (1,65 g, 1,89 mmol), získá se výše uvedená sloučenina (220 mg,výtěžek 30,6 %) . Spektrální data jsou v souladu s údajipro diastereomer B získaný v příkladu 11-2. Příklad 28

Diastereomer A (1R, 5S, 68)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-2-/(2S,4S)-2-(2-pyrrolidon-4-yl)pyrrolidin-4-ylthio/-1-karbapen-2-em-3-karboxylové kyseliny

HO

L

PNZ

H -130- ir

Provede se stejný postup jako v příkladu 1-1 za poti p-nitrobenzyl-(1R,5S,6S)-2-difenoxyfosforyloxy-6-/(R)-hydroxyethyl/-1 -methyl-1 -karbapen-2-em-3-karboxylétu (6,67 11,2 nunol) a (2S,4S)-4-merkapto-N-(p-nítrobenzyloxykarbo-nyl(-2-(2-pyrrolidon-4-yl)pyrrolidin-diastereomeru A (3,9sjloI, sloučenina z referenčního příkladu 18-4), -nitrobenzyl- (1 R, 5-S, 63)-6-/(2)-1 -hydroxyethyl/-!- methyl-2-/(2S,43)-N-(p-nitrobenzyloxykarbony1)-2-(ě-pyrro-lidon-4-yl)pyrrolidin-4-ylthio(-1-karbapen-2-em-3-karboxy- lát-diastereomeru A (6,01 g, výtěžek 77,1 %). IR(KBr)cm"1:1770,1700,1520,1340,1250 N11R(CDG13) £:1,28(3H,d,J=8Hz),1,33(3H,d,J=7Hz),1,72(2H,m), 2,06-2,68(3H,m),2,96-3,7(5H,m),4,04-4,36(2H,m),5,24(2H,m),5,31 a 5,52(2H,ÁBq,J=1$Hz),5,8(1H,br),7,53(2H,d,J=8Hz),7,64(2H,d,J=8Hz),8,20(2H,d,J=8Hz),8,22(2H,d,J=8Hz) 2)

Provede se. stejný postup jako v příkladu 1-2 za použi-tí sloučeniny, získané výše uvedenou reakcí (6 g, 8,62 mmol)získá se výše uvedená sloučenina (1,68 g, výtěžek 49,4 %).IR(KBr)cm_1:1755, 1680, 1595, 1385, 1280 NMR(D2O) 5:1,15(3H,d,J=8Hz), 1,23(3H,d,J=7Hz),1,7(1H,m), 2,3(1H,m), 2,54-3,1(3H,m),3,1-3,5(3H,m),3,55-3,94(3H,m),4,0(1H,m),4,19(2H,m) HPLG: kolona:YMC AQ-304 eluční činidlo: 0,01? Ěosfátový pufr (pH 7,0)-aceto- nitril (96:4) průtoková rychlost: 1,0 ml/min

teplota: 40 °C detektor: 254 nm

Retenční doba: 14,83 min ^ríklad 29

Diastereomer B (1R,5S,6S)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-2-/(2S,43)-2-(2-pyrrolidon-4-yl)pyrrolidin-4-ylthio/-1-kar-bapen-2-em-3-karboxylové kyseliny

COOPNB

H

Provede se stejný postup jako v příkladu 1-1 za použitíp-nitrobenzyl-(1R,53,63)-2-difenoxyfosforyloxy-6-/(R)-1-hydroxvethyl/-1 -methyl-1 -karbapen-2-em-3-karboxylátu (10,61g, 17 mmol) a (2S,4S)-4-merkapto-N-(p-nitrobenzyloxykar-bonyl)-2-(2-pyrrolidon-4-yl$pyrrolidin-diastereomeru B:(5,92g, 16,2 mmol,' sloučenina z refenenčního příkladu 19-4),získá se diastereomer B p-nitrobenzyl-(1R,53,6S)-6-/(R)-1 -hydroxyethyl/-1 -methyl-2-/(23,4S)-N-(p-nitrobenžyloxykar-bony 1)-2- (2-pyrrolidon-4-yl)pyrrolidin-4-ylthio/-1 -karba-pen-2-em-3-karboxylátu (9,9 g, výtěžek 83,7 %)«. IR(KBr)cm-1: 1770, 1705,1695,1605,1345,1205

NffiR(D2O) & : 1,27(3H,d,J=8Hz),1,36(3H,d,J=7Hz), 1 ,72-2,06

-132-

H Převede se stejný postup jako v příkladu 1-2 za použi-tí sloučeniny, získané výše popsanou reakcí (2,8 g, 14,1mmol), získá se uvedená sloučenina (1,42 g, výtěžek 25,5 %}.IF.(KBr) cm""1 :1755, 1680, 1590, 1390, 1280 Ní4B£D2O) ý : 1 , 1 9(3H,d]£j=8Hz) ,1 ,26(3H,d,J=7Hz),i,72(1H,m), 2,28(1H,m) ,2,5243,10 (3H,m), 3,26-3,50 (3H,m) ,3,60-3,90(3H,m), 4,02(3H,m),4,22(2H,m) HPLG: Kolona: YMC ÁQ-304 eluční činidlo: 0,01 lvi fosfátový pufr (pH 7,0)-aceto-nitrol (96:4) průtokové rychlost: 1,0 ψΐ/minteplota: 40 °Gdetektor: 254 nm.retenční doba: 15,18 min Příklad 30 (1 R,5S,68)-2-/(2S,4S)-2-(3-amino-2-pyrrolidon-4-yl)pyrro-lidin-4-ylthio/-6-/(R)-1.-hvdroxyethyl/-1-methyl-1-karba-pen-2-em-3-karboxyl.ová kyseliny

— 133— <rcvede se stejný postup jako v příkladu 1-1 za po-užití p-nitrobenzyl-(1R,58,6S)-2-difenylfosforyloxy-6-/(R)-1 -hydroxyethyl/-1-methy1-1-karbaoen-2-em-3-karboxylétú(155,4 mg, 0,26 mmol) a (2S,4S)-4-merkapto-N-(p-nitroben-zyloxy kar bony 1 ) -2-/3-/{p-ni trobenzyloxykarbony 1) amino/-2-pyrrolidon-4-yl/pyrrolidin (110 mg, 197 mmol, sloučeni-na z referenčního příkladu 20-6), získá se p-nitrobenz37l-(1R,5Sm6S)-6-/(R) — 1-hydroxyethyl/-1-methy1-2-/(2S,4S)-N-(p-nitrobenzyioxykarbonyl)-2-/3-/(p-nitrobenzyloxykarbo- ny 1 )amino/-2-pyrrolidón-4-yl/pyrrolidin-4-ylthio/-1 -karba-pen-2-em-3-karboxylót (87 mg, výtěžek 48,9 /). IR(K3r)cm~1: 1775, 1710, 1605,1525,1350, 735 NMR(< :dci3) •7 (3H, d, J=8Hs ), 1,35(3H,d,J=8Hz),1,6- 1,S(2H,m), 2,78(1H,m),3,1-3,5(6H,m),3,65(1 ,m),4,0— 4,4(5H,m) ,5,2(4H,.s),5,28(1H,d,J=1 6Hz) ,6,32(1 H,br) ,7,52(4H,d,J=9Hz),7,65(2H,d,J=8Hz),8,2(6H,m)

Provede se stejný postup jako v příkladu 1-2 zapoužití sloučeniny, získané výše uvedenou reakcí (87 mg, 096 mmol). Získaný reakční roztok se zpracuje sloup-covou chromatdgrafií (HP-20, SS, 5-10% vodný roztok métha-nolu) a požadované frakce ze zahustí a lyofilizují, získáse výše uvedená sloučenina (25,72 mg, výtěžek 65,1 %) ·IR(KBr)cm“1: 1755, 1700, 1605, 1595, 1385 0) 1 , 1 7(3H,d,J=8Hz), 1 ,24(3H,d,J=8Hz),2,5-2,8(2H,m), 2,6-2,8(2H,m),3,1-3,6(5H,m),3,9-4,4(5H,m) -134- Příklad 31 (1R,53,6S)-6-/(5)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-2-/(2R,4S)-2-(pyrrolidin-3-ylmethyl)pyrrolidin-4-ylthio/-1 -ksrbapen-2-em-3-karboxylová kyselina

1 ) HO

coo^^ y coo·^^^

Provede se stejný postup jako v příkladu δ zq použi-tí allyl-( 1R,5S,63)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-2-difenoxyfosřoryloxy-1-karbapen-2-em-3-karboxylátu (790 mg,1,6' mmol), (2R,4S)-N-allyloxykarbonyl-2-(N-allyloxykarbo-nylpyrrolidin-3-ylmethyl(-4-merksptopyrrolidinu (560 mg, 1,6 mmol) a N,N-diisopropylaminu (0,28 ml, 1,6 mmol),získá se allyl-(1R,53,63)-2-/(2R,4S)-N-allyloxykarbonyl- 2- (N~allyloxykarbonylpyrrolidin-3-ylmethyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(R)-1-hydrpxyethyl/-1-methyl-1-karbapen-2-em- 3- karboxylát (480 mg, výtěžek 50 %}. NMR(CDC13) S-A , 28(3H,d,J=6Hz).,1 ,36(3H,d,J=6Hz),1 ,5-1 ,8(3H,m),i,9-2,2(4H,m),2,62(1H,m),3,02(1H,m),3,2-3,4(4H,m), 3,5-3,7(3H,m),4,0-4,3(3K,m),4,6-4,9(6H,m),5,2-5,5ó(6Hm),5,9-6,1(3H,m) 2) -135-

HO

Postupuje se jako v příkladu 8-2 za použití sloučeninyzískané výše uvedenou reakcí (480 mg, 0,8 mmol), bisítri-fenylfosfin)palladium(II)chloridu (11 mg, 0,016 mmol),butylcínhydridu (1,28 ml, 4,77 mmol) a-vody (107 yul, 5,9& mmol). Získaná vodná vrstva se čistí chromatografiína koloně s reverzní fází (YMC.GEL™ ODS-AQ 120-850,50 ml,eluce methanolem-vodou (1:4)$alyofilizací se získá výšeuvedená sloučenina (128 mg, výtěžek 41 /í>). IR(KBr)cm"1: 1760, 1600, 1390

Příklad 32 (1 3,5S,6S)-2-/(2P,48)-2-/(28)-2-karbamoylpyrrolidin-4methyl/pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(P,)-1 -hydroxyethyl/-1 -methyl-1 -karbapen-2-em-3-karboxylové kyselina

1 )HO

COKH,

I cocp^^· -136-

Provede se stejný postup jako v příkladu 8-1 za použi-tí allyl-(1R, 5S,6S)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-2-di-fenoxyfosforyloxy-1-karbapen-2-em-3-karboxylátu (264 mg,0,49 mmol), (2R,4S)-N-allyloxykařbonyl-2-/(2S)-N-allyloxy-karbonyl-2-karbamoylpyrrolidin-4-ylmethyl/-4-merkaptopyrro-Iidinu (210 mg,0,49 mmolů a N,N-diisopropylethylaminu(92 ,ul,0,49.mmol), získá se allyl-(1R,58,6S)-2-/(23,4S)-N-allyloxykarbonyl-2-/(28)-H-allyloxyksrbonyl-2-karbamoyi-pyrrolidin-4-ylmethyl/pyrroIidin-4-ylthio/-6-/(R)-1-hydro- .-ha· ?-em-3-karboxy±át (250 m&, -· c κ í j 7c-) · NME(GDC13) 6:1,25(3H,a,J=6Kz),1,34í3H,d,J=7Hz), 1 ,5-1 ,8(3H,m),1,8-2,7(4H,m),3,0-3,4(4H,m),3,5-4,4(7H,m),4,5-4,9(6H,m),5,2-5,5(7H,m),5,8-6,1(3H,m),6,9(0,5H,br s),7,3(0,5K, br s)

H rrovede se postup podle příkladu 8-2 za použití slou-čeniny získané výše uvedenou reakcí (250 mg, 0,387 mmol),bis(trifenylřosřin)palladium(II)chloridu (5,4 mg, 0,008 mmol), tributylcínhydridu (0,62 ml, 2,3 mmol) a vody (52/Ul, 2,9 mmol). Získaná vodné vrstva se či stí'chromatograři / ση/ί na koloně s reverzní fází (LC-SORbxl* SP-E-ODS, 14 ml, elucemethanol-voda(3:7)) a lyofilizací se získá výše uvedenásloučenina (107 mg, výtěžek 63 %)·

IR(KBr)cm : 1750,N7R(D20) 6 : 1,22(3H 1,8-2,4(5H,m),2,4,1(1H,dd,J=10,4 1680, 1590, 1390 ,d,J=7Hz),1,28(3H,d,J=6Hz),1 6-2,84(2H,m),3,2-3,7(6H.m),3

Hz),4,2-4,3(2H)m) 5S(1H,m), 95(iH,m), -137 Příklad 33 ·- (1 R, 5S,6Sj-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-!-methyl-2-/(2R,4S)-2-/(25)-2- (methylkarbamoyl)pyrrolidin-4-ylmethyl/pyrrolidin-4ylthio/-1 -karbapen-2-em-3-karboxylová kyselina

Provede se stejný postup jako v příkladu 8-1 za po-užití all.yl-( 1 R, 5S, 6S)-6-/(R)-í -hydroxyethyl/-1 -methyl-2-difenoxyfosforyloxy-1-karbapen-2-em-3-karboxvlátu (204 mg,0,41 mmol), ( 2R,48)-N-allyioxykarbonyl-2-/(2S)-R-allyloxy-karbony1-2- (methylkarbamoyl)pyrrolidin-4-ylmethyl/-4-mer-kap topyrrolidin, (168 mg,0,41 mmol) a N,N-diisopropylethyl-aminu (71 zul, 0,41 mmol) se získá allyl-(1R,5S,6S)-2-/ ( 2R, 4S )-N~allyloxykarbonyl-2-/(2S)-N-allyloxykarbonyl-2-(methylkarbamoyl)pyrrolidin-4-ylmethyl/pyrrolidin-4-yl-thio/-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-1-karbapen-2-em- 4-karboxylát (160 mg, výtěžek 67 %). KMR(CDC13) J :1,26(3H,d,J=6Hz),1,36(3H,d,J=6Hz), 1 ,5-1 ,6(3H,m) , 1,8-2,6(4H,m),2,8(3H,d,J=4Hz),3,0(1H,m),3,1-3,4(3H,m),3,8(2H,m),3,9-4,4(5H,m) , 4,5-4,9(6H,m),5,1-5,5(6H,m), 5,8-6,0(3H,m),6,9(0,?H,br s),7,3(0,5H, br s) -13S- 2)

Provede se stejný postup jako v příkladu 8-2 za po-užití sloučeniny získané výše uvedenou reakcí (180 mg,0,27mol), bis(trifenylfosfin)palladium(II)chloridu (4 mg,0,005mmol), tributylcínhydridu (0,44 ml, 1,6 mmol) a vody (37./Ul, 2 mmol). Získaná vodná vrstva se čistí chromátografiína koloně s reverzní fází (L-G-SORB^1'* SP-B-QDS, 14 ml, eluce methanolem-vcdou (3:7)) a lyofilizací se získá výše uvedená sloučenina (60 mh, výtěžek 49 /).IR(KBr)cm”1:1750, 1600, 1380 NMR(D2O) $ : 1 ,2(3H,d,J=6Hz),1,28(3H,d,J=7Hz),1.,56(1H,m),.1,6-2,3(5H,m.) ,2,6-2,8(2H,m),2,76(3H,s),3,2-3,7(6H,m), 3,9 5 (1 H, m) , 4,0 4 (1H, d d, J = 1 0,4 H z) , 4,2 - 4,3 (2 H, m) Příklad 34 (IR, 5S, 63)-6-/ (R)-1 -hydroxyethyl/-1 -methyl-2-/ (2R, 4S) -2-/ (2S)-2- (d.imethylkarbamoyl)pyrřolidin-4-ylmethyi/pyrroli-din-4-ylthio/-1-karbapen-2-em-3-karboxylová kyselina 1 )

39-

Provede se postup podle příkladu 8-1 za použitísllyl-(d R-5S, 6S)-6-/(R)-1 -hydroxyethyl/-1-methyl-2-difenoxy-fosforyloxy-1-karbapen-2-em-3-karboxylétu (129 mg, 0,26 mmol),( 2R, 48) -N-allyloxykarbony1-2-/ (2S )-K-allyloxykarbonyl-2-(dime thylkarbamoyl)pyrrolidin-4-ylmethyl/-4-merkaptcpyrro-lidinu (110 mg, 0,26 mmol) a Ν,Κ-diisopropylethylaminu(45 yUl, 0,26 mmol), získá se allyl^(1R,5S,6S)-2-/(2R,4S)-N-allyloxykarbonyl-2-/(2S)-K-allyloxykarbonyl-2-/dimethyl-karbamoyl)pyrrolidin-4-ylmethyl/pyrrolidin-4-ylthio/-6-/ (R)-1 -hydroxyethyl/-.1 -methyl-1 -karbapen-2-em-3-karboxylát(78 mg, výtěžek 45 %). NMR(CDC13) 6 : 1,26(3H,d,J=6Hz),1,37(3H,d,J=6Hz),1,4-2,6(7H,n), 2,9-3,3(4H,m),2,98(3H,s),3,12(3H,s),3,5-4,3(7H,m), 4,5-4,9(6H,m),5,1-5,5(6H,m),5,9(3H,m)

Provede se postup podle příkladu 8-2 za použití slou-čeniny, připravené výše uvedenou reakcí (78 mg, 0,12 mmol),bis (t-rifenylfosfin)palladium(II)chloridu (2 mg, 0,002 mmol),tributylcínhydridu (0,186 ml, 0,69 mmol) a vody (16 ^ul, 0,87 mmol). Získaná vodná vrstva se čistí chromatografiína koloně s reverzní fází (.LC-SORB^*' SP-B-OOS, 14 ml, elu-ce methanolem-vodou (2:3)) a lyofilizací se získá výše uve-dená sloučenina (11 mg, výtěžek 20%). -1 IR(KBr)cm 1750,1640,1600,1390 -E(D2O)c$:1,2(3H),d,J=6Hz),1,2S(3H,d,J=7Hz),1,5(1H,m),1,8- 2,4(5H,m),2,6-2,9(2H,m),2,96(3H,m),3,06(3H,s),3,1-3,6(6H, m) , 3,8-4,0 (2H,m),4,1.-4,3 (2H,m) — 1 40— ·* Příklad 35 (1R,5S,63)-2-/(2S,4S)- (2,4-dioxoimidazolidin-5--yl)pyrro-lidin-4-ylthio/-6-/ (R) — 1 -hydroxyethyl/-1 -methyl-1 -karbapen-2-em-3-karboxylová kyselina

0 (2S,43)-2-(2,4-dioxoimidazolidin-5-yl)-4-(p-methoxy-benzylthio)-N-(p-nitrobenzylocykarbonyl)-pyrroiidin (250 0,459 nasol, sloučenina z referenčního příkladu 28) aanisol (0,2? ml, 2,48 mmol) se rozpustí v trifluoroctovékyselině (5 ml) a roztok se chladí ledem pod dusíkem. Pak•se přikape trifluormethsnsulfonová kyselina (0,07 ml,o, '791 nasol) a směs se míchá 50 minut za chlazení ledem. Roz-pouštědlo se oddestiluje a zbytek se promyje diethylethe-rem, získá se surový thiol. / •‘úrcvede se stejný postup jako v příkladu 1-1 zapoužití p-nitrobenzyl- (1 R, 5S, 6S )-2-dif enoxyfosforyloxy-6-/ (R)-1 -hydroxyethyl/-1-methyl-1 -karbapen-2-eE-3-karboxylétu (300mg, 0,505 mmol) a thiolu získaného výše uvedenou reakcí,se získá p-nitrobenzyl-(1R,5'S,6S)-2-/(2S,4S)-2~(2,4-dioxo-imidezolidin-5-yl)-N- (p-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrroli-din-4-ylthio/-6-/(R)-1-hydroxyetř yl/-1-methyl-1-karbapen-2-em-3-karboxylát (100 mg, výtěžek: 28 /).

IR(K3r) em 3430, 1775,i 250 5, 161 520, 135í 1 28

NkR (CDC13) £ * 1,27 (3H,d,J=6Hz), 1,33 (3H,d, J=6Hz·), 4,4(1H,s), 4,7 a 5,05 (1H,s), 5,25 (2H,s), 5,3 a 5,5(2H, uBq, J=14Hs), 7,58(2H,d,J=8Hz), 7,69(2H,d,J=SHz), 8,2-6,3(4H,c) .

Provede sesle jný sos pousití sloučenině? siskané 0.,,128 anol). získá se výše žek 41 1). s r. pesr} cm : Pak o, 1760, 1 p jako λ’ příkladu 1 -2 sskané výše uvedenou reakcí (100 ng, svedená sloučenina (23 rr.g, výt; KřlRO20) d’: 1,20 (311,d, J=7Hs), 1,27(3H,d, J=7Hz), 1,75 (1Hm), 2,6 ίΙΚ,η), 3,0-3,6(4H,m), 3,7-4,0(2H,s), 4,1-4,3(2B,sO; 4,57(1K,d,J=8Hz)

UV λ- (0,112 3-Korí'olinoprcpansulfonová kyselina jakoH1S.X pufr pK 7,0):300 nm (2.=5400) Příklad 36 (57,68)-2-/(28,48)-2-(2,4-dioxoimidazoliáin-5-yl)pyrroli- din-4-ylthio/-6-/z (R)-1-hydroxyethyl/-1-karbapen-2-en-3- karboxylová kyselina

v >5

Provede sé stejný postup jako v příkladu 1-1 za po-užití p-nit.ro benzyl- (5R, 6S)-2-difenoxyfosforyloxy-6-/(R)·1 -hydroxyethyl/-1 -karbapen-2-em-3-karbbxylátu (150 ssg,0,258 nasol) a (2S,4S)-2-(2,4-dioxoimidazolidin-5-yl)-4-(ρ - m e t h o xy b e n z y 1t h io)-N-(p-nitrobe n zy 1 o xy k ar b ony 1) ρy r r o -.lidinu (120 mg, 0,240 msol) sloučenina z referenčníhopříkladu 28) a získá se p-nitrobenzyl-(5P,68)-2-/(23,4S)-2-(2,4-dioxoimidazolidin-5-yl)-N-(p-nitrobenzyloxykarbo-nyl)pyrroliain-4-ylthio/-6-/(R)-i-hydroxyethyl/-1 -karbs-pen-2-en;-3-ksrboxylát (30 mg, v-těžak-18 %). IE(KBr)cm"‘ : 3400, 1780., 1730,-1 610, 1 520, 1350, z t NIíR(CD013 + CD3ODj : 1 ,32(3H,d,J=6Hz), 1,78(1H,m), 2,40(1H,m), 3,0-3,5(4H,m), 4,0-4,5(4K,m),4,73 a 5,04(iH,s), 5,28(2H,s), 5,28a 5,45 (2H,ÁBq,J=13Hz),7,57(2H,d,J-SHz),7,67(2H,d,J=5Hz), 8,1-8,3(4H,m) 2)

•O _____________________ -i./ ;e stejný postup jako v příkladu 1-2 za použi- rTOVí stí ksloďcěhiny získané výše" uvedenou reakcí (30 mg, 0,042mmol), získá se výše uvedená sloučenina (11 mg, výtěžek66 %). IR(KBr)cm"1: 3430, 1760, 1720, 1600, 1400 NMR (D2 0) £ : 1 ,2 6 (3”, d,o=7Hz) ,1 , 55 (1 H, m )*, 2,5(1H,m),3,1- 3,6(4H,m) ,4, 1-4,3 (2H,m), 4,38(1H,d,J=5Hz) / UV (pufr, obsahující 0,1M 3-morfolinopropansulfo- novou kyselinu, pH 7,0):301 nm (£=4600)

ESZ Příklad 37

(1 R, 5S, 63)-2-/(2R,43)-2-(2,4-dioxoimidszolidin-5-ylmethyl)-pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(R)-1-hydroxvethyl/-1 -methyl-1 -karbapen-2-em-3-karboxylová kyselina-diastereomer A

Provede se stejný postup jako v příkladu 8-1 za použi-tí allyl-(1 R, 53,6S)-2-difenoxyfosforyloxy-6-/(R)-1-hydro-xyethyl/'-1-methyl-1-karbapen-2-em-3-karboxy létu (220 mg,0,440 mmol) a (2R,4S)-K-allyloxykarbonyl-2-(2,4-dioxoimi- dazolidin-5-ylmethyi)-4-trityltbiopyrrolidinu-diastereome-ru A (270 mg, 0,493 mmol, sloučenina z referenčního pří- kladu vzniku allyl-(1R,5S,6S)-2-/(2R,4S)-N-allvloxy- karbonyl-2-(2,4-dioxoimidazolidin-5-ylmethyl)pyrrolidin-4 -y 11 h i o / - 6 - / (R) -1 - hy d r o x y e t hy 1 / -1 - m e thy 1 -1 - k a r b a p e n - 2 - em-3-karboxylátu-diastereomeru A (70IR(KBr)cm"1: 3590, 3480, 3420, 3200, 26 /). 1 550, mg, výtěžek .1760, 1730,

3,7 (1H 0-5,5 7S(1H, .1,26(3H,d, J=7Hs), 1 ,36(3H,d,J=7Hz),2,5(4H,in), 2,7 (2H,in), 3, 1-3,6 (3H,m),m), 3,8-4,4(4H,m), 4,4-4,9(4H,m), 5(4H,m), 5,6-6,05 (2H,ia), 6,89(1H,s) ,8s) 2)

Provede4se postup podle příkladu 8-2 za použití slouieniny získané výše uvedenou reakcí (70 isg, 0,128 eeoI) za vzniku vyse uvedene sloučeniny (19 mg, výtežekIPÍKBrkm"1 : 3400, 3250, 1 760,. 1720, 1590, 1390,KER (D, αν λ S: 1,15(3H,d,J=6Hz),1,22(3H,d,J=7Hz), 1,7(1H,m),2,3(2H,m),2,75(1K,m),3,2-3,5(3H,m),3,5-3,9( 2H,ie) , 3,95 (1H,ffi), 4,2 (2H,m), 4,34 (i H, t, J=6Hz)(pufr, obsahující 0,111 3-morfolinopropansulfono- vou kyselinu pH 7,0):298 nm ( £ =$300) Příklad 38

(IR, 5S, 65)-2-,/ (2B, 45)-2- (2,4-dioxoimidazolidin-5-ylniethylpyrroli din-4-y lthio/-6-/ (R) -1 -hydroxye thy 1/-1 -mé thyl-1 -karbap'en-2-eiD-3-karboxylová kyselina-diastereomer B - I 42-

Provede se ste ;o v příkladu 8-1 zí jný postup j ušití allyl-(1R,53,63)-2—difenoxyfosforyloxy-6-/(R)-1 -hydr<xyethyl/-1 -methyl-1 -karbapen-2-em-3-karboxyiátu (220 mg,0,440 mmol) a (2R,4S)-N-alíyloXykarbonyl-2-(2,4-dioxoimi-d a z o 1 i d i n- 5 -y Ime t hy 1) - 4 -1 r i t y 1 th i o py r r o 1 i d i nu- d i a s t e r e ome r ic /oon r. λγ-.íz sloučěnina z referenčního příkladu (1R,5 S,63)-2-/(2R,4 S)-N-allyloxykarbo-lidin-5-.ylmethyl) pyrrolidin-4-yl- (220 mg, 0,406 m29) se získá allyl- ny±-<- \ i, 4-aioxQiffiiaazoiiGin-?-yi2einyi; pyrroiiain-^-tyj.-thic/-6-/(R)-1 -hydroxyethyl /-1 -methyl-1 -karbapen-2-em-3-karboxylát-diastereomer 3 (70 mg, výtěžek 3.1 %).IR(KBr)cm 1: 3420, 3270, 1775,

Kí®(CDCl^)á: 1,27 (3H,d,J=7Hz),1,36(3H,d,J 1250, í-í-15 T=7Hz),1,5-2,1 1,27 (3H,d,J=7Hz),1,36(3H,d,J=7Hz),1,5-2,1(4H,m), 2,3(1H,m),2,7(1n,m),3,1-3,45(3H,m),(1H,ro),3,9-4,4(4H,m),4,4-4,9(4H,m),5,1-5,6(4H,m),5,7-6,1(2H,m),6,73(1H,s),8,34(1H,

COCH 0

'T

Provede se stejný postup jako v příkladu 8-2 za použi-ti .sloučeniny získané výše uvedenou reakcí (70 mg, 0,128mmol), získá se výše uvedená sloučenina (18 mg, výtěžek11 · íR(KBr)cm -1 P i»jR (Op U) ť' : 3420, 3230, 1760, 1720, 1590, 1395 1 ,12(3H,d,J=7Hz),1,19(3H,d,J=7Hz),1,65(1H,m)2,3(2H,m),2,73(1H,a),3,2-3,5(3H,m),3,61 (1 H,m),3,8(1K,n),3,940H,m),4,15(2H,m),4,34(1H,t,J=6Hz) ,ay (pufr, Qbsahující 0·, 1M 3-morfolinopropansulfono-vou kyselinu, pH 7,0).:298 nm ( í =9400) Příklad 39 (1R,5S,6S)-2-/(2R,4S)-2-(2,pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(B)kar bape n-2-e m- 3 - kar b oxy lát. 5-dioxopyrrolidin-3-yImethyl)--1-hydroxyethyl/-1-metbyl-1- sočný [ i

2N vodný roztok hydroxidu sodného (0,34 ml, 0,68 mmol)se přidá k roztoku (2R,4S)-4-acetylthio-N-(p-nitrobenzyl-oxykarbony!)-2-(2,5-dioxopyrrolidin-3-ylmethyl)pyrroli di-nu (250 mg,. 0,57 qmol, sloučenina z referenčního příkladu30) v methanolu (5,0 ml) za chlazení ledem a směs se 30 mi-nut míchá. rak se ke směsi přidá 6N kyselina chlorovodíko- vé (0,11 ml, mmol) a se extrahuje aethvlenchlo- ridem. "xtrakt se suší nač bezvodým síranem horečnatým, získá se (2B,4S)-4-merkapto-K-(p-ni trobenzyloxykarbony1 .)-2-(2,5-

.¼ -747- dioxopyr rolidin-3-y lise thyl) pyrrolidin. rrovede se stejný postup jako v příkladu 1-1 za použití, thiolu' získaného výše uvedenou reakcí a p-nitrobenzvl-( TR, 5S, óS)-2-dif enoxyfcsí‘cryloxy-6-/ (R)-1 -hydroxyethyl/-1 -methyl-1 -karbapen-2-em-3-karboxy!átu (273 mg, 0,46 mmol)získá se p-nitrobenz.yl-(1R,5S,6S)-2-/(2R,4S)-2-(2,5-dioxo-pyrrolidin-3-y line thy 1) -N~ (p-nitrobenzyloxykarbony 1) pyřro-lidin-4-ylthio/-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1-meth,yl-1-karba- pen-1 3-karboxylatu (229 výtěžek 67 :'). RMi(CDCl^) $ : i , 28(3H,d, J=6Hz), 1,38(3H,d,u=SHz), p,-24(4H; br s),7,54(4H,d}J=8Hz),6,25(4H,d,J=8Hz) 2)

H

> 1R(Kar)cmΟΙΚΟΙ O) Ž v. •Provede se stejný postup jako v příkladu 1-2 za použití sloučeniny získané výše uvedenou reakcí (210 mg, 0,28mmol), získá se výše uvedené sloučenina (26 mg, výtěžek21 %). “1· 3400, 2950, 1760, 1720, 1600, 1380, 11801 ,1 0(3H,d,J=6Hz),1,16(3H,d,J=6Hz),1,58(1H,m),2,00(1H,m),2,46(1H,m),2,66(1H,m),2,94(2H,m), 3,28(2H,m),3,54(1H,m),3,74(1H,m),4,12(2H,m) eiucni caniolo: I OSl 8tOV' puřr (pH 6,9)-nethsnol (8515) • k o v a r y c n _í o s x : v , c erszin-2-yl)pyrrolidin-4· rethyl-1-karbáoen-2-em- •odxínky .3sou stejné Ť p 1~, O T: 1 '-3 Γι H O · U* kC i 1» <>_ <J »_? *_A · s . · ΤΓ “i y*( Σ’ 3? i K 3- S Cl 4- o (1<5&,63 )-2-/ (23,45)-2-(5-oxopiiylthio/-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1 -j-karDoxvlová kyselí.na. Hašteře·: í·

řeve o ' e stejný postup jako v příkladu 39-1 0· kíc,4S)-N-allyloxykarbonyl-4-acetyÍthio-2-(1-allyloxykar- bonyl-5-oxopiperazin-2-yl.)pyrrolidinu, diasteréomeru· A (250Eg, 0,60 mmol, sloučenina z referenčního příkladu 31), zís-ká se (23,45)-N-allyloxykarbonyl-2-(1-allyloxykarbony 1-5-oxopiperazin-2-yl)-4-merkaptopyrrolidin, díastereomer Ao

Irovede se stejný postup jako v příkladu 1-1 z-a použi-tí thiolu získaného výše uvedenou reakcí a allyl-(1R,53,63)-2-difenoxyf osf oryloxy-6-/' (B)-1 -hvdroxyethyl/-1 -methyl-1 -karbapen-2-em-3-karboxvlátu (242 ss, 0,48 smol), získá seallyl-(1 R, 5S,6S)-2-/(23,43)-N-allyloxykarbonyl-2-(1 -allyloxyk a r b o ny 1 - 5 - o x op i p e r a z i n-2 -y 1) py r r o 1 i d i n - 4 -y 11 h i o / - 6 - / (R) -1 -hydroxyethyl/-1-methyl-1-ksrbapen-2-em-3-karboxylát, disste- reomer A (222 mg, výtěžek 74 (i) . / K/R(GDC13) ú : 1,2ó(3H,d,J=6Hz),1,38(3H,d,J=6Hz),1,80(1H,m),2,50 (1H,m), 3,0-5,0 (1 9H,m)., 5,20-5,60 (6H,m), 5,96 (3H,e.) -1-4^ -

Provede se stejný postup jako v příkladu 9-2 za použi-tí sloučeniny získané výše uvedenou reakcí (diastereomer A,220 mg, 0,35 xnmol),· získá se výše uvedená sloučenina (dia-stereomer A, 68 mh, výtěžek 60 %). IR(K3r)cm : 3400, 2950, 1760, 1660, 1380 NMR(D90) š :1 ,20(3H,d,J=6Hz),1 , 26 (3H, d, J=6Hz), 1,78(lH,m),. 2,64(1 H,m),3,10-3,80(10H,m),4,00(1H,m),4,22(2H,m) )růtoková rychlost 0,8·ml/min

Další >odmínky jsou stejné jako v příkladu 1

Eetenční doba: 3,02 mm Příklad 41 (1P,58,68)-2-/(28,48)-2-(5-oxopiperazinyl)pyrrolidin-ylthio/-6-Z (R)-1 -hydroxyethyl/-1 -methyl-1 -kar-bapen-2- 3-karboxylově kyselina, diastereomer 3

4- em-

Μ'O ->4<- ^rovede se stejný postup jako v příkladu 39-1 zapoužití (2S, 4,8) -4-aee tyl thio-N-allyloxy kar bony 1-2-01 -allyloxykarbony1-5-oxopiperazin-2-yl)pyrroxidinu, diastereomeru B (200 mg, 0,48 mmol, sloučenina z referenčníhopříkladu 31), získá se (28,4S)-N-allyloxykarbony1-2-(1 -allyloxykarbonyl-5-oxopiperazin-2-yl)-4-merkaptopyrroli- din,diastereoser B,

Provede se stejný postup jako v příkladu 1-1 za použití triolu získaného výše uvedenou reakcí a allyl-(1R5S,6S)-2-difenoxyfcsforyloxy-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-1-karbapen-2-eni-3-karboxylótu (243 mg, 0,48 mmolzíská se allyl-(1B,5S,6S)-2-/(2S,4S)-N-allyloxykarbony1 2- (1-allyloxykarbonyi-5-oxopiperazin-2-yl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(R)-1-hvdroxyethyl/-1-methyl-1-karbapen-2-em

3- karboxylát,diastereomer B (246.mg, výtěžek 65 /).NMR(CDC13)6 : 1,24(3H,d,J=6Hz),1,38(3H,d,J=6Hz),1,80(1H m),2,60(1H,m),3,10-3,80(1 OH,m),4,0-5,0('m),5,20-5,60(ČH,m),5,96(3K,m) 2)

v9H o- (A. N\/

IOOH

Provede se postup jako v příkladu 9-2 za použitísloučeniny získané výše uvedenou reakcí (diastereomer B,240 mg, 0,39 mmol),' získá se výše uvedená sloučenina (distereomer B,' 53 mg, výtěžek 33/). xR(nar.) cm *.3400, 176-0, 1 660, 1 1380 -1 NWl>20) £·. 1 ,18(3H,d, J=6Hz·), 1,20(3H,d, J=6Hz), 1 ,76(1H,m),2,64(1H,m),3,í0-3,80(1 OH,m),3,94(1H,m),4,18 ( 2Β , Πΐ) 1 Λ JO , eluční činidlo: 0,1M fosfátový pufr (pH 6,5)-methanol(85:Í5) průtoková rychlost: C,8 ul/n?in

Další podmínky jsou stejné, jako v příkladu 1

Retenční doba: 3,92 min (5R, 68 )-.6-/ (R)-1 -hydroxyethy 1/-2-/ ( ?S, 4S )-2-piperiďin-4-yl)pyrrolidin-4-ylthio/-1-karbapen-2-era-3-ksrboxylová ky-selina

Provede se stejný postup jako v příkladu 1-1 za-použi-tí p-nitrobenzyl-(5R,68)-2-difenoxyfosforyloxy-6-/(H)-1-hydroxyethyl/-1-karbapen-2-em-3-karboxylétu (270 mg, 0,46mmol) a ( 2S, 4£)-4-merkapto-R-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-/11—(p-nitrobenzyloxykarbonyl)piperidin-4-yl/pyrrolidinu (216 e- ) sloučenina z referenčního příkladu 32), získáse p-nitrobenzy1-(58,68)-6-/(P)-1-hydroxyethv1/-2-/(2S,48)-N-(p-nitrobenzyloxykarbinyl)-2-/N-(p-ni trobenzyloxykarbo-ny 1) piperidin-4-yl/p.yrrolió 1 n-4-ylthio/-1 -karbapen-2-e; 3-karboxylátu (267 na. vvtežek ;U- O / j O /1 / · IR(XBr)cm-': 1780, 1700, 1520, 1340 d,J=6Hz),2,76(2H,m),3

m) ,5,24(5H,b),5,52(1 H d,J=8Hz), 7,66(2H}d,J: R,·, Z 1 T_- \ ' ~ ' 1 n J > i d,J=14Hz),8Hz),8,22

1 > 3 0 \ 3 ri4,00(1H

7,5 2(4K ’ 1 T -r- m.hij

Provede se stejný postu] JSKO v pnk tí sloučeniny získané výše uvedenou reakcí. (265 mg, 0,30mmol), získá se výše uvedená sloučenina (33 mg, výtěžek 28,5 ÍS). IR(KBr)cm“1:1760, 1590, 1390 NPE(D2C) &: 1,26(3H,d,c=6Hz),1,31-1,56(3H,m),1,69(1H,m),1 ,85-2,14(2H,m),2,50(1H,m),2,81-3,06(4H,m), 3,1 0(3H,m),3,40(3H,m),3,74(1H,m),4,20(2H,m) HPLC (stejné podmínky jako v příkladu 1)

Eetenční doba: 3,06 min Příklad 43 (1 E, 5S, 63)-6-/ (E) -1 -hydr.oxyethyl/ -1 -met.hyl-2-/ (23,4(ρ iperidin-4-yl) py r r o .1 i d i n - 4 -y 11 h i o / -1 - k a r b a p e n- 2 - ekarboxylová kyselina 1 ) -3-

-1 53-

Jtrovede se stejný postup jako v příkladu 1-1 ze pouzítí p-nitrobenzyl-(1B,5S,6S)-2-difenoxyfosforyloxy-6-/(R)-1 -h.ydroxyethyl/-1 -methyl-1 -karbapen-2-em-3-karboxylétu(245 mg, 0,41 mmol) a .(2S,4S)-4-merkspto-K-(p-nitrobenzyl-oxykarbonyl ) -2-/N- (p-nitrobenzyloxykarbonyl )piperidi n-4-ylpyrrolid.inu (216 mg, 0φ40-mmol, sloučenina z referenčníhopříkladu 32), získá se p-nitrobenzyl-(1B,58,6S)-6-/(R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-?-/(2S,4S)-K-(p-nitrobenzylox.ykarbonyl)-2-/N-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)piperidin-4-yl/pyrro-lidin-4-slthio/-1-karbapen-2-em-3-ksr.boxylát (275 mg, vy- %). -1 IR(K3r)cm 17'?0, 1 700, 1520, 1340 NIáB(CDCl3) ·£ : 1 ,28(3H,t,J=7Hz),1 , 36 (3H, t, J=6Hz), 1 , 44-1,84

Provede se stejný postup jako v příkladu 1-2 za poušití sloučeniny získané výše uvedenou reakcí (275 mg, 0,31mmol), získá se výše uvedená sloučenina (57 mg, výtěžek 45,6 1). IR(K3r)cm_1: 1750, 1590/ 1390 NíčR(D2O) ó : 1 ;i9(3H,d, J=7Hz), 1 , 27 (3H,d,J=6Hz) ,1,28-1 ,58(3Hm), 1,70(1H,m),1,65-2,15(2H,m),2,46(1 H,m), 2,783, 18(5H,m),3,40(4H,m), 3,76(1 H,m), 4,2.?( 2H ,m) HPLG (stejné podmínky jako v příkladu 1 ) ‘erencm aot k, 5 Příklad 44

(1R,53, 62)-2-/ (2S ,-43)-2- ( 2-karbamoylpyrrolidin-4-yl)-'pyrrolidin-4-ylthio/-6-/ (S) -1 -hydroxyethyl/'-1 -methyl-1 -karbapen-2-en.-3-karboxylové kyselina, diastereomer III

Provede se stejný postup jako v příkladu 1-1 za použi-tí· p-nitr-obenzyl- (1 2, 5S, 62 )-2-difenoxyfosforyloxv-6-/ (R)-1 -hydroxyethyl/-1 -methyl-1 -karbapen-2-em-3-karboxylátu (1 85mg, 0,3'i ramol) a (23,43)-2-/2-karbaπ;·oyl-^t-(p-nitrobenzyl-oxykarbonyl )pyrroiidin-4-y1/-4-nerkapto-N-(p-nitrobenzyl-cxykarbcnyl)pyrrolidinu, diastereoměru lil (176 mg , 0,31mmol, sloučenina s- referenčního příkladu-33·) , síska se p-ni trc-benzyl- (12,52,62)-2-/ ( 2£ , 42)-2-/2-karbamoy s-2- (p-oi trober s^loxykarbeny 1)pyrr-olidin-4-yl/-2- (p-nitrobenzyl-o xy k a r b c· ny 1) py r r o 1 i ά i n - 4 - y 11 h i o / - 6 - / (2) -1 -hy d r o xy e t hy 1 / -1 -methy1-1 -karbapen-2-em-3-karboxylát (218 mg, výtěžek 76,3 . 12(K2r)cm *: 222(0221-,) <í: 770, 1720, 160u, 1520, 1340 . 1 ,27(3H,d,J=7Ps),1,3ó(3H,d,J=62z),4,02-4,40(5H,m), 5,22(5H,m),5,52(1H,d,J=14Hz),7,50(4H,d,J=8Hz),7,66(2H,d,J=8Hz),8,22(6H,m) íř

mrovede se stejnýsloučeniny získané výše2iss.a stí f/se uvedena sloučenina (46 mg, výtěžek 45,6 %).IE(KBr)cm"': 1760, 1680 1600, 1390 ostVíp jsko v příkladu 1-2 za použitíuvedenou reakcí (.218 mg, 0,24 smol),

NkR(D?0) í : 1 , HPLC ( i ? (on, o., σ kaz), 1 , i 7 \ 3h, ú, J-6kz), 1 ,40-1,68 (2H,e) , 2,45(2H,m),2,60(1H,m),2,82(1H,m),3,04-3,47\on,m), 3j 85(in,m; , 3,(1H,t,d=8Hs),4,21(2H,m)podmínky jako v příkladu 1) cm o oba: .7,15 sin :ní příklad 1 < 28,43)-4-kerkapto-N-(p-nitrobenzyloxykarbony1)-2-(2-pyrro·lidon-4-yl)oyrrolidin

vodnému roztoku (40 ml) H-hydrox; hydrochloridu methylesteru (8,2 g, 45,2(7,54 nl, 54,2 mmol) se přidá při teploroztok 2- (terč. but oxy kar o ony Itmo) -4 , o-(10,8 g, 45 rnmol) v dioxanu (80 ml). ±leoři teplotě místnosti 1,5 hodiny a pak yprolinu ve forměhseoI), triethylsminiá tě místnosti a pakd i methy1pyr i m i σ i nuakčn í s me s s e mí ch áse dioxan oddestiluje -1 56- za sníženého tlaku. Zbytek se extrahuje ethylacetátem (250ml). Organická vrstva se postupně promyje 0,1N vodným rozto-kem hydroxidu sodného, zředěnou kyselinou chlorovodíkovoua nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se .sušínad.bezvodým síranem horečnatým a zahustí se za snížené-ho tlaku, k-byt-ek se zoracuie sloupcovou chrdmatdgrafií na

X M :ilikarelu (Wakočel o- 5% methanol-methylenchlorid), získá se methy .ester N-terc.butoxykarbonyl-L-hydroxyproli-nu (9,3 g, výtěžek £4 7:).

NkB(ODCl^) á: 1,38-1,48(9H,m),1,98-2,38(2H,m),3,40-3,72(2H,m),3,S6(3H,s) ,4,35-4,58(2II,m) 2) TBDMSO^ ! Ocitóe boc -midazol (4,35 g, 72,7 mmcl) a terc.butyIdimethylsi-lylchlorid (10,7 g, 71,0 mmol) se přidá. k.roztoku sloučeninyzískané výše uvedenou reakcí. (14,0 g, 57, í mmcl)· v N,K-di-methylformamidu (150 ml) v atmosféře dusíku při teplotě místnosti. Tento roztok se míchá přes' noc při teplotě míst-nosti. k reakční směsi se přidá ethylacetát (500 ml) a orga-nická vrstva se dvakrát promyje vodou a jednou nasycenýmvodným roztokem chloridu sodného, pak se suší nad. bezvodýmsíranem horečnatým a zahustí se za sníženého tlaku, získáse ( 2S, 4R)-N-terč.butoxykarbony1-4-terc.butyldimethylsilyl-oxy-L-prolin, methyle ster (13 g, výtěžek 32,6 ·%) . 1 57 3) T3DLÍS0

K rozteku sloučeniny získané výše uvedenou reakcí0 9,0 g, 52,9 mmol) v tetrshyórofuranu (ISO ml), lithium-chlcricjž (4,.19 g, 106 nnol) a pak borohydrid sodný (4,0této směsi se g, 1 0 δ I nmol) se přidá v atmosféře dusíku. S té přikape ethanol (180 mi) a pak se reakční směs noc při teplotě místnosti. K této reakční směs nasyceny vonný roztok chloridu'amonného (100 ml) pro roz-loženi redukčního činidla. rak se tato směs zahustí 'za.sníženého tlaku. Zbytek se extrahuje· ethylacetátem (500mi) a organická vrstva se postupně promyje vodou a nasy-ceným vodným roztokem chloridu sodného, pak se suší nadbezvodým síranem horečnatým a zahustí se za sníženého tla- ku. ^bytek se chromatografuje na sloupci silikageiu (h ~ ; : — \ ;;; * r p van-o f hv l oc e t qť H · i l kogei**“ G-300, hexan-ethylacetát 5:1) «ο (on zn ylacetát 5:1), získá se (2S,4R)·h-terc. butoxyks.rbonyl-4-terc. butyldimethvlsilyloxy-2-hydroxymethylpyrrolidin (14,88 g, výtěžek n c:. a > /

’i'3i)wíSQ

L/ \>x_' C

Roztok dimethylsulfoxidu (3,6 ml, 50,7 mmol) v metnýlenchloridu (15 ml) se přikape k roztoku oxalyícnlondu(2 89 ml 33 9 mmol) v methylenchloridu (10u ml) pod atmosférou dusíku při -78 °G. Reakční roztok se při teto teplo..... - se k této směsi přikape roz- -'V» —· 7 c· -1 5 c tok (23,4R)-N-terc.butoxykarbony1-4-terc.butyldimethyl-siloxy-2-hydroxymethylpyrroridinu (8,0 g, 24,2 smol) v.egthylenchloridu (50 ml), ^ato směs-se míchá při téže tep-lotě 30 minut, a pak se k ní přidá triethylamin (11,1 ml,7b, 8 mmol). Směs se déle míchá 30 minut. r'eakční směs senalije do me thylenchloridu (200 ml) a organická- vrstvase postupně promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou,vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, pak... ,se suší nad bezvodým síranem horečnatým a zahustí za sníže-ného traku, získá se oiejovitý zbytek, kterým je (2S,4E)-N-terc.butoxykarbonyl-4-terc.butyláimethylsiolxy-2-řormyl-pyrrolidin. chlazení ledem se k suspenzi 60% hybridu sodného (1,0 g, 25,0 mmol) v terahydrofuranu (100 ml) pod dusíkempřidá, ethyldiethoxyfosforylacetét (6,0 g, 26,8 mmol). 'fen to roztok se míchá při uvedené teplotě 30 minut. X tomu-to roztoku se přikape-tetrahydrofuranový (20 ml) roztok(2 S, 4H)-N-1e r c.but o xykar bony1-4-1 e r c.buty1dime thylsiioxy-2-formyIpyrrolidinu získaného výše uvedenou reakcí a směs sepři téže teplotě míchá 30 minut, -^eakcní roztok se extrahu-je ethylacetátem (150 ml). Organická vrstva se postupněpromyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, pakse susí nad bezvodým síranem horečnatým a zahustí za sní-ženého tlaku. Zbytek se zpracuje sloupcovou chromátograřiína silikagelu (WakogelAU1 0-300, hexan-ethylacetét 10:1),získá-se (E)—3—/(2S,4E)-N-terc .butoxykarboriyi-4-teró.butyl-dimethylsiloxypyrrolidin-2-yl/-akrylové kyselija jakoethylester (9,4 g, výtěžek 57,5 %). icrí (v Pc 1, U ó ( οΰ, S ) , 0 j 80 ( bn, s ) , 1 , 0 U k O n, d , O — i mZ ) , 1,44(9H,br s),1,84(1H,m),2,10(1H,m), 3,48(2H,m), 4,1 2(2H,q,J=7Hz), 4,35(1H,m),5,88(1H,br d,J= 1 6Hz),6,86(1H, m) ~i5t-

1,1,3,3-tetramethylguanidin (5,8 ml, 46,2 mmol) se přikape ( >, 0 o , k roztoku sloučeniny získané výše22,6 mmol) v nitromethanu (33 ml) lzV6d.6iiQU. PeQiiCia v atmosféře dusíku při teplotě místnosti,téže teplotě. K reakcní· směsiml) a organická vrstva se post

Směs se míchá přes noc přise přidá ethylacetét (200upne promyje zředěnou kyse- linou chlorovodíkovouchloridu sodného, paknatým a zahustí se za

Cj. e sloupcovou chromatografií naC-300, hexan-ethylacetát 10:1),3-/(23,4R)-N-terc.butoxykarbony1ρ y r r o 1 i d i n - 2 - y 1 / - 4 - n i t r o in á s e in é vodou a nasyceným vodným roztokemse suší nad bezvodým síranem hořeč-sníženého tlaku. Zbytek se zpracu- silikageiu akogel získá se ethylester-4-terc.butyldimethy kyseliny (10,1 g, výtěžek 5‘ ί, 3 m) ·NmR(CDC1- ) 4,06(ÓH,s),0,86(9H,s), 1 , 27 (3H, d, J=7Hz), 1 ,48(9K,br s),1,73(1H,m),2,00(1H,m),2,44(2H,m),3,16(1H,m),4,16(4H,m),4,33(1H,m),4φ53(1H,m) TBDMSO /, fl

-1 ου — Κ roztoku sloučeniny získané výše uvedenou reakcí.(.3,6 g, 7,S mmol) v ethanolu- (50.ml) se přidá Paney nikl (W-2 typ, 3 f Ί rr, 1 , v uil ) . i—· ;< n. s se míchá přes noc při teplotě místnosti v atmosř éře dusíku, katalyzátor se od reakční- í ho roztoku odřiltr u je. Filtrát se zahustí za snízeného tlaku. Zbytek se rozpustí v. benzenu (50 ml) a směs sepres noc vaří pod zpětným chladičem. r'eakční roztok sezahustí za sníženého tlaku a zbytek se.zpracuje chromá- rn - togrsfií na sloupci silikagelu (Víakogel“1”1 C-300, \% metha-nol-chlorof orra) , získá se (2S,4K)-N-tere.butoxykarbonyl-,4-terč.outyldimethylsiloxy-2-(2-pyrrolidin-l-y1)pyrroli-din (1,87 g, výtěžek 62,2 %). : 0,06(6H,s),0,86(9H,s),1 ,47($H, s)', 1,72 (1 H,m),1,88-2,48(3H,n),2,95-3,75(5H,m),4,13(1H,m),4,30(1H,m) nmh(odoi3) í 7) riO zz

Sloučenina, získaná výše uvedenou reakcí (1,87 g, 4,87mmol) se rozpustí v SOh vodném roztoku kyseliny xrifluoroctová (20 ml) a roztok se míchá přes noc při teplotě místnos-ti. -euKcm icztot se zanusxr za sníženého tlaku a zoytekse rozpustí ve směsi, obsahující uioxan (10 ml) a vodu (10ml), pli se upraví na hodnotu c 18 vodným roztokem hydroxi-du sodného. Pak se přidá 4,0-dimethyl-2-(p-nitrobenzyloxy-karbenyithio)pyrimidin (1,55 g, 4,C-6 'mmol). řoztok se mí-chá při teplotě místnosti 3 hodiny, ^eakční roztok.se zahus-tí za -sníženého tlaku a zbytek se extrahuje ethyi&cetáxem(100 ml). Organická vrstva se promyje vodou a nasyceným vod-ným roztokem chloridu sodného, pak se suší nad bezvodým sí-ranem horečnatým.· ábytek se zpracuje sloupcovou ehrouato- -1 o1 - gx-af ií

se (2S (ňakogellk C-300) 3½ methanol-chloroform), získá4K) -4-hydroxy-N- (ρ-ώ ťr.obenzyl oxy karbony 1 )-2-(2- pyrrolidon-4-yl)pyrrolidin (769 mg, výtěžek-45,2 '%) 4 d 72-2, 52 (5H,m), 2,98-3,58 (3H ,m), 3,78(1 H,.m'),24(1H,m),4,48(1H,m),5,25(2H,br s),7,54(2H,J=9'Kz), 8,24( 2H,d,J=9Hz)

K roztoku sloučeniny, získané výše uvedenou reakcí(302 mg, 0,67 kem se přidá triřenylfosfin (567 mg, 2,16 ιοί) v tetrahydrořuranu (10 ml) pod dusí- io 1) a pa a-r ) £ : 1 , 70 ( 1Ή, η) , 1 , >8-2,62 (4H ,m) , 2,37 (3H , s ), 3,1 7 za chlazení ledem.přikape diethylazodikarboxylát (0,341 ml,2,17 mmol). x‘eakční směs se míchá 30 minut za chlazení le-den. rak se přikape kyselina tniocotová (u,155 ml, 2,17 mmol).Omes se míchá při teplotě místnosti dvě hodiny. Rak se reakč-ní směs extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organická vrstvase promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sod-ného, pak se suší nad bezvodým síranem horečnatým a zahustíza sníženého tlaku, ^bytek se zpracuje sloupcovou chromato-grafli na silikagelu (wakogel"“ C-300), získá se (2S,4S)- 4- a c e ty 1 th i o-N- (p-n i tr o benzy 1 oxy kar bony1)-2- (2-;pyr r o 1 i d on- 4-yl)pyrrolidin (166 mg, výtěžek 47,1 %) elucí směsí hexan-ethylacetét (1:1) a (2R, 4S)-4-acet,ylthio-N-(ρ-nitrobenzyl-oxykarbonyl)-2-(2-pyrrolidon-4-yl)pyrrolidin (166 mg, vý-těžek 47,1 %:) elucí 3% směsí methanol-chloroform. (2S,45)isomer Iň(K3r)cm . : 1700, 1520, 1340, 1110 r rán < v uu. -162- (2H,m) , 3,42 ( Π-Ι,jq), 3, &7 ( 1H,m) ,4,05-4,35 (2H,m), 5,24(2H,br s),7,5.5(2H,4,J=9Hz),8,26(2H,d.,J=9Hz) is omer IRÍKBrJcm"1: 1700, 1520, 1350, 1120 hmR(CDGl^) Ο: 1, οδ( 1 H',m), 2,30-2,95 (4H,.m),2,38(3Η,s) ,3,20(1H,m),3,55(1H,m),3,S6(2H,m),4,06-4,30(2Η,m) ,5,26(2H,br s), 7,56(2Κ,ά,d=3Hz),8,26(2Η,d,J=9Hz) 9)

η 1Κ vodný roztok hydroxidu sodného (0,42 ml) se při-kape k roztoku (23,4S)isomeru získaného výše uvedenoureakcí (166 mg, 0,41 mmol) v methanolu (10 ml) pod dusí-kem za chlazení ledem. Tento roztok se míchá při téžeteplotě 15 minut. K reakčnímu roztoku se přikape 1N kyse-lina chlorovodíková (0,45 ml), “eakční směs se pak zahustíza sníženého tlaku, úbytek se extrahuje ethylacetátem(70 ml). Organická vrstva se promyje vodou a nasycenýmvodným roztokem chloridu sodného, pak se suší nad bezvordým síranem horečnatým a zahustí za sníženého tlaku, získáse (2S,43)-4-merkapto-N-(p-nitrobenzyloxykarbony1)-2-(2-pyrrolidon-4-yl)pyrrolidin (140 mg, výtěžek 94 %·).

Referenční příklad 2 (2R,4S)-4-merkapto-k-(ρ-nitrobenzyloxykarbony1)-2-(2-pyrroliďon-4-yl)pyrrolidin

Provede1-3 z& použikarbony1)-2- se stejný postup jako v referenčním příkladutí (2R,4S)-4-acetylthio-N-(p-nitrobenzyloxy-(2-pyrrolidon-4-yl)pyrrolidinu· (166 mg, 0,41 mmol, sloučenina z referenčníhovýše uvedené sloučenina (140 mg ořikladu výtč 1-0),94 %) získá se e-

Referenční příklad 3

(23,4S)-2-(2-azetidinon-4-yl)-4-merkaptooxykarboryi)pyrrolidin-diastereomer S

1 } TBDMSO 4

boc NBBzl (p-nitrobenzyl- h ethylesteru /(2S,4R)-P-terc.butoxykarbonyl-4-terc.butyidimethylsiloxypyrroiidin-2-yl/akrylové kyseliny (2,18g, 5,46 mmol, sloučenina z referenčního příkladu 1-4) sepřidá benzylamin (1,2 ml, 11 mmol). 6mes se míchá při tep-lotě místnosti pět dnů. rak sessměs zpracuje sloupcovou m a /i 0-300, h ex an-e t hy1- chromátografií na silikagelu (takogel acetét 3:1), získá se ethylester 3-benzylamino-3-/(2S,4R)- P-terc·butoxykarbonyl-4-terc.butylúimethylsiloxypyrrolidin· 2-yl/propionová kyseliny (1,95 g, výtěžek 70,5 %). -1 64- KLS(CDClj) <) :0,05 (6H,s) ,0; (9H,s),1,90( 3,89 a 3,96 , 66(9H,s),1,24(3H,t,0=8Hz),1,44lH,m), 2,35(2H,m),3,26(1H,m), (2H,ABq,J=8Hs),4,14(2H,O,J=8Hz),

1K vodný roztok hydroxidu sodného (4,3 ml) se přikapek roztoku sloučeniny získané .výše uvedenou reakcí (1,98' g,3,9 mol) v ethanolu (30 ml) při teplotě místnosti. Ten-to roztok se míchá přes noc při téže teplotě. K reakčnímuroztoku se přidá 1N kyselina (4,3 ml). Tento roztok sezahustí za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá tetrahvdro- furan (50 ml) a nerozpustné látky se odfiltrují. Organickávrstva se suší nad bezvodým síranem horečnatým a zahustíse za sníženého tlaku. Získá se olejovitá látka (1,83 g),která se rozpustí v acetonitrilu (3S0 ml). rod dusíkem se »· přidá trifenylfosfin (1,2 g, 4,58 mmol) a 2,2'-dipyridyl- disulfid (1,01 g, 4,58 mmol). Tento roztok se míchá při 80 °G4,5 hodiny. ňeakční roztok se zahustí za sníženého tlakua extrahuje se ethylácetátem (150 ml). Organická vrstva sepromyje postupně 0,1N vodným roztokem hydroxidu sodného, vo-dou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, pak sesuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se za sní-ženého tlaku. Zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografiína silikagelu (Oakogel-1“1 0-30G, hexan-ethvlacetét ' 1 ©: 1 - 3:1),získá se (2S,4R)-2-(N-benzyi-2-azetidinon-4-yl)-N-terc.buto-xykarbony1-4-terc.butyldimeťh.ylsiloxypyrrolidin-diastereo-mer B (1,07 g, výtěžek'60,7 %, vysoce polární sloučenina) -1 65- diastereomer A (0,47 g, výtěžek 26,8 %).

Diastereomer_.B -1

IP(KBr)cmn&ís (cneiy) S uras tereomer í IR(KBr)cm ix ivíi\ (6 lže i ) o 1730, 1690, 1390, 1170 0,06(6H,s);0,88(9H,s),1,50(9H,br s), 2,54(1H,br d, J=1 4Hz),2,93(1H,dd,J=14,4Hz),3,Í6(1H,dd,J=12,4Hz),7,35(5H,m) .

A 1760, 1700, 1400, 12600,04(6H,s),0,85(9H,s),1,45(9H, br s), 1,84(2H,m),2,58(1Ή,br d,J=16Hz),2,92(2K,m),3,44(1H,m),3,95-4,30(4H,a),4,60(1H,m),7,30(5H,m) 3) TBDKSO^

Boc --% n

Kapalný amoniak (asi 30 ml) se přidá k roztoku diaste-reomeru B získaného výše uvedenou reakcí (470 mg, 0,98 mmol)v tetrahydrofuranu (10 ml) a terč.butylalkoholu (1 ml) při-78 °C. Při téže teplotě se k reakčnímu roztoku přidá kovo-vý sodík (100 mg, 4,35 mmol). Směs se míchá 15 minut a při-dá se k ní.chlorid amonný (465 mg, 8,69 mmol). Reakčnísměs se nechá ohřát na. teplotu místnosti a amoniak se odde-stiluje. Zbytek se extrahuje ethalacetátem (100 ml). /Orga-nická vrstva se p-romyje vodou a nasyceným roztokem chlori-du sodného, pak se suší nad bezvotíým síranem horečnatým azahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje sloupco- rp’,- vou chromatografií na silikagelu (‘«akogel G-300, hexan-athy láce tát 1-:1), získá se (2S, 4R)-2-(2-azetidinon-4-yl)-K-terc.butoxykarbony1-4-terč . butyldimethylsiloxypyrrolidin,diastereomer 3 (340 mg, výtěžek 89,1 %). I3(KBr)cm- =ko(odci3) • 1 750., 1700, 1360, 1260 ^:0,06(6H,s),0,87(SH,s),1,47(9H,s),1,61(1H,m),2,02(1H,m),2,62(1H,br d,J=16Hz),3,02(1H,dd,J=16,óHz), 3,33(1 H,ci) , 3,50(2H,m), 4,05(1H,m),4,30(1H,m) <í* 4)

HO ti

PNZ

Anisolse přikapoureakcí (340 (jedna kapka) .a trifluoroctová kyselina (3 ml)k roztoku sloučeniny získané výše uvedenoumg, e , Bc mmol) v methylenchloridu (3 mi) a pod dusíkem při chlazení ledem. Reakční r oztok se Jeanu. hodinu za chlazení ledem a zahustí se za sniž eneho· LÍsku« ^bytek se rozpustí y tetrahvdrofuranu (5 ml). ^a chlazení xeaem se ke směsi pnas xnethylamm (1,2 ml, ó J ΰ £iíaol ) a 4,(2601 ,5

Hil) . 5-dimethy 1 -2- (p-ni trobenzy 1 oxykarbonylthio)-pyrimmg, 0,86 mnol) a směs se míchá při teplotě místnhodiny, --eakčni· roztok se extrahuje ethylacetátemOrganické vrstva se postupně promyje 0,1N vodným i dinosti(70 rozto kem hydroxidu sodného, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, pak se suší nad bezvodým sínatým a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytekv acetoniťrilu (5 ml) a při teplotě místnostipřikape 4oB kyselina fluorovodíková (0,5 ml),ché při teplotě místnosti 1,7 hodiny. ?ak seextrahuje ethylacetátem (70 ml). Organická vrně promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu soda nasyceným vodným roztokem'chloridu sodného,nad bezvodým síranem horečnatým a zahustí se raném hořec-se rozpustíse k němuBměs se mí— reakční roztokštva se postupného, vodoupak se sušíza sníženého tlaku. Zbytek se pracuje sloupcovou chromatografií na šili )7-

Kageiu (ftakogel C-300, 3% methanol-chlorofora), získá se(4,'S, yR)-2- (2-azetiainon-4-yl)-4-hyároxy~K- (p-nitrobenzyloxykarbony!)pyrrolidin-diastereomer 3 (177 mg, výtěžek 60,3 %)IR(KBr)cm 1 : 1750, 1700, 1520, 1340 NMEÍCDC13) <5:1 ,72(1 H,m) ,2,14.(1H,n), 2,64(1 H,d,J=l4Hz ),3,06 (2H,m) , 3ψ57 (1H,m), 3,74 (1 H,m), 4,12(1H,m),4,44(1H,m),5,22(2H,br s),7,52(2H,d,J=8Hz),8,22 (2H,d,u=8Hz) 5)

AcS

PNZ ^0 írifenylfosfin (347 mg,oučeniny získané výše- uved 1,32 mmol) se přidánou reakcí (177 mg, k roztoku0,53 _m.ol) v terahydrofuranu 0 ml) pod dusíkem za chlazení ledem a pak se ke směsi přikape diethylazodikárboxylát0,132 mmol). Reakční směs se míchá 30 minut za (0,208 ml,chlazení ledem a pak se přikape thiooctová kyselina (95 ^ul, 0,132mmol). Reakční směs se míchá.při téže teplotě 3 hodiny7.Reakční roztok se pak extrahuje ethylacetétem (50 ml). Organicka vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, pak se suší nad bezvodým síranemhořecnatý, a zahustí se .za sníženého tlaku. Zbytek se zpra-cuje sloupcovou chromatografií na silikagelu (VJakoger1“G-300, ethylacetát), získá se (2S,4S)-4-acetylthio-2-(2-azetidinon-4-y1)-K-(p-ni třoben-zyloxykarbonyl )pyrrolidin-diastereomer 3 (77 mg, výtěžek 37,1 %) .· KLÉR(CDC13) ^ : 1 , 65 (j H, m), 2,38 (3H, s ), 3,08 (1 H,'dd, J= 1 6,4Hz), 3,30(1H,t.J=9Kz),3,64-4,28(4H,m),5,25(2H,br s) 7,55(2H,d, J=8Hz) ,8,26( 2H, d, J=8Hz) τ 1 6S-

0, 1Ν vodný roztok hydroxidu sodného (0,196 ml) se při-kape k roztoku sloučeniny získané ve výše uvedené reakci(77 mg) 0,22 mmol) v methanolu (10 ml) pod dusíkem za chla- zení ledem. r<eakční roztok se míchá 15 minut za chlazeníledem a pak se přidá 1N kyselina chlorovodíková (0,21 ml).Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se extrahuje ethylacetátem (50 ml). Organická vrstva se promyjevodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, pak sesuší nad bezvodým síranem horečnatým a zahustí se za sní-ženého tlaku, získá se (2S,4S)-2-(2-azetidinqř4-y1)-4-mer-kap t o-N-(p-ni tr ob enzy1oxykarb ony1)pyrr o1id in-dias t ere omer B(67 mg, výtěžek 97 %).

Referenční příklad 4

(2S,4S)-2-(2-asetidinon—4—yl)-4-merkapto-N-(p-nitrobenzy1-oxykarbonyDpyrrolidin-diastereomer A

stejný postup jako2S,4R)-2-(N-benzyl v referenčním příkladu 2-azetidinon-4-yl)-P-

Provede se J-3 za použiti -luy- t e r c. b u t o x y k a r b o ny 1 - 4 -t e· r c. b u t y 1 d i m e t hy 1 s i 1 o xy py r r o 1 i d i 11 -diastereomer A (500 mg, 1,05 eeoI) a kovový sodík (75 ffig, 3,26 nu;..ol), získábut cxy kar bony1-4-reomer A (360 mg, se (2St4H)-2-(2-azetidinon-4-yl)-H-tercvterč.butyldiĚethylsiloxypyrrolidin-diaste· výtěžek 66,4 %) -i. a (is.cr) o e · K1R(CD31-J δo 1 7 o o, i 74 0 , 1 o > 0 , 1 j > u , 1 r o 0 0,0o(6H,s), 0,86(9H,s),1,47(9H,s),1,93(2H,m)2,66(1H,d,J=16Hz), 2,9 7 (1H,ddd,J=16,5,2Hz), 3,26(1H,dd,J=12,5Kz) ,'3,55 (ÍH,m) ,4,00-4,44 2) 3H,m>

Provede se stejný postuppoužití sloučeniny získané výš jako v příkladu 3e uvedenou reakcí y v ÍLilir ol) .ska r 5 ~~ Í _ O '7 <0 + *? 'Ί "! V-, /"> /l V 7 r_ \ <_ C, tj p c 1 x . i v i a τ 4 za(350 Eg,)-4-hydro- xy - N - (p - n i t r o b e n zy 1 o xy kar bo ny 1) py r r o 1 i d i n- d i a s t e r e o m e r- A(165 Eg, výtěžek' 61 %). IS(K5r)cm 1740, 1670, 1520,1440, 1340

KaR(CDC13) £ 2, ΰ 6(2H,m), 2*, 70 (1H, d, J= 1 6Hz), 3,02 (1H, br d, J.=16Hz),3,47(1H,m),3,76(1H,m),4,16(1H,m),4,34(1H,m),4,50(1H,m),5,26(2H,br s),7,54(2H,d,J=8Hz),8,24(2H,d,J-8Hz) 3)

K9IB(GďC13.) Q : 1 , . řrovede se stejný postup jako v.příkladu 3-5 za použi-tí sloučeniny získané výše uvedenou reakcí (155'mg,0,55mmol), diethylazodikarboxylétu .(0,215 ml, 0,138 mmol),trifenylfosfinu (365 mg, 0,135 mmol) a thiooctové kyseli-ny (99 /ul, 0,135 mmol), získá se (2S,4S)-4-acetylthio-2-(2-azetidinon-4-yl)-N-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrroli-dinu-diastereomeru A (107 mg, výtěžek 49,3 %). S7(1H,m),2,36(3H,s),2,52(1H,ni),2,78(1H,m), 04(1H,br d,J=12Hz),3,15(1H,t,J=10Hz),3,60-32(4H,m),5,24(2H,br s),7,54(2H,d,J=8Hz),23(2H,d,J=8Hz) 4) ' -> >4,8.

Provede se stejný postup jako v 'referenčním příkladu 3-6 za použití sloučeniny získané výše uvedenou reakcí(107 mg, 0,27 mmol) a 1K vodného roztoku hydroxidu sodného(0,27 ml), získá se (28,4S)-2-<2-azetidinon-4-yl)-4-merkap-to-K-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-diastereomer A(90,8 mg, výtěžek 95 %). -171- ^eferenční příklad 5 (2S, 4S)-4-merkapto-h-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-/N- (p- nitrobenzyloxykarbon,yl)pyrrolidin-3-yl/pyrrolidin

TBDM^O

5OC

'N

Boc ’í‘r i ethyl amin (0,53 ml, 3,81 mmol), 4-dimethylaminopy-ridin (465 mg, 3,81 mmol) a di-terc-butyldikarbonát (1,66 60 mmol) se přidá k roztoku sloučeniny získané v re- _ ry Z ,·,

fe ) I ferenčním příkladu 1-6 (1,46 g, 3,80 mmol) v methylenchlo-ridu (15 ml) pod dusíkem při teplotě místnosti. Směs sepři téže teplotě míchá 4,5 hodiny. Heakční roztok se zahustíza sníženého tlaku a zbytek se extrahuje ethylacetátem (50ml). Organická vrstva se promyje zředěnou kyselinou chloro-vodíkovou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, pakse suší nad bezvodým síranem horečnatým a zahustí se za sníženého tlaku, úbytek se zpracuje sloupcovou c.hromatogra-*Τϊ,,Γί fií na silikagelu (hakogel 0-300, hexan-ethylacetát 5:1),získá se (2S,4R)-N-terc-butoxykarbonyl-4-terc.butyldimethvl-silox.y-2-(K-terd.butoxykarbony1-2-pyrrolidon-4-yl)pyrro-lidin (1,76 g, výtěžek 96 %). NWCDCip Či 0,06 ( 6H, s ) , 0,86 ( 3H, s ), 1 ,48(9H, s ) , 1 , 54 (9H, s ),' 1 , 68(2H,m),2,00(1H,m),3,25(1H,m),4,10(1H,m), 4,3 4 (1H, m) )TBDMSG ' /

Komplex boyan-dimethylsulfoxid (1,09 ml, 10,9 mmol) se :přikape k roztoku sloučeniny získané výše uvedenou reakcí(1,76 g, 3,64 mmol) v tetrahvdroíuranu (18 ml) pod dusíkempři teplotě místnosti a směs se pak refluxuje 1,5 hodiny·K. reakčními roztoku se přidá meťhanol (.5 ml) za chlazeníledem a-zahustí se.za sníženého tlaku, ^bytek se zpracuje.sloupcovou chromatografií na silikagelu (Wakogel C-300,.hexan-ethylacetát 10:1), získá se (2S,4B)-N-terc.butoxy- karbonyl-4-terc.butyldimetbu, . loxy-2-(N-terc.butoxykarbonyl- pyrrolidin-3-yDpyrrolidin (1 ,62 g, výtěžek 94,8 %) .kml() ^:0,05(61,s),0,86(S'H,s),1,46(18H, s),1,60-2,04 < 4 H, m), 4, o í (1: i, m), 4 .· j 4 (1 :, m) 3)

Roztok 1,61 cniorovodíku v m&tle.uolu <13 ml) se přidáke sloučenině získané výše uvedenou reakcí (1,60 g, 3,40 mmol)a směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. *‘eakční roztok - i í jí- še zanusti za snizeneno tiaku. "oytek se rozpustí ve směsi.dio.xanu^(2u a i) a v oay--(Rk-ml) & pH roztoku se upraví nahodnotu 8,5 triethylaminem. Pak se přidá 4,ó-dimethyl-2-(p-nitrobenzyloxykar.bonylthip)pyrimidin (2,17 g, 680 «ol).Reakční roztok se míchá při. teplotě místnosti po 1,5 hodiny,r.eakční roztok se pak zahustí za sníženého tlaku a zbvtek vrstva sevodou a nasy-suší nadúženého tla- se extrahuje ethylacetétem (5o ml). Organickápromyje 1N vodným roztokem hydroxidu sodného,ceným vodným roztokem chloridu sodného, pak sebezvodým síranem horečnatým a zahustí se za sn ku. zbytek se zpracujekagelu (Wakogel ‘ G-30(23,4R)-4-hydroxy-R-(pn i t r o b e nzy 1 oxy kar b o ny 1výtěžek 88,6 %)♦ sloupcovou chromátografií na sili-0, 2 % methanol-chloroform), získá se- n i t r o b e n z y 1 o xy k a r b o ny 1) - 2 - / K - (p -)pyrrolidin-3-yl/pyrrolidin (1,55 g, 1 » 52—2^.20 (4tí,m), 3,76 (1 H,m), 4,2 3 (1 H,m) ,4,48(1 H-,m), 5,22 (4H, s) , 7,52 (4H,d, J=8Hz), 8,20 (4H,d,J=8nz)

r-vzj ^ríethylamin (0,52 ml, 3,74 mmol) a methsnsulfony1-chlorid (0,28 ml, 3,62 mmol) se přidá k roztoku sloučeninyzískané výše uvezenou reakcí (1,55 g, 3,02 mmol) v tetra-hydrofuranu (15 ml) pod dusíkem za chlazení ledem a směs semíchá při téže teplotě 30 minut. Reakční roztok se extrahujeethylacetátem (50 ml). Organická vrstva se promyje vodouaa nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, pak se suší —174” nad bezvodým síranem, horečnatým a zahustí se za snížené-ho = tlaku. Zbytek se zpracuje; sloupcovou chromatografií nasilikagelu /Wakogel1^ 0-300, .ethylácetát/, získá se;/2S, 4Rj£- 4-methansulfonyloxy-N-/p-nitrobenzyloxykarbonyl/-2-/Ň-/p-ňitrobenzyloxykarbonyl/pyrrolidin”3-yl2^'Pyx'rolidin /1,76 g,výtěžek 98,6 %/, KMS/CDC13/ : 3,04/3H,s/,4,18/2H,m/,5,24/4H,br s/,7,53/4H,d,J=8Hz/,8,24/4H,d,J=8Hz/

PNZ

Thiooctová kyselina /0,31 ml, 4,50 mmol/ se prikape;k roztoku bezvodého uhličitanu draselného /616 mg, 4,46mmol/ v N,N-dimethylformamidu /30 ml/ v atmosféře dusíkupři 0 °C a směs se míchá při této teplotě 20 minut. K té-to směsi se při 0 °C přidá roztok sloučeniny získané výšeuvedenou reakcí /1,76 g, 2,97 mmol/ v N,N-dimethylformami-du /5 ml/ a jodid sodný /450 mg, 30 mmol/. Reakční směsse míchá přes noc při teplotě od 60 do 70 °C. Reakčnísměs se extrahuje ethylacetátem /100 ml/. Organická vrst-va se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridusodného, pak se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a za-hustí se za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje sloupco-vou chromatografií /Wakogel C-300, hexan-ethylacetát 1:1/,získá se /2S,4S/-4~acetylthio-N-/p-nitrobenzyloxykarbonyl/- -175- 2-N-/n-/p-nitrobenzyloxykarbonyl/pyrrolidin-3-yl7pyrrolidin /1,64= g. výtěžek 78,8 %/. NME/CDC13/Í : 1,54-2,10/4H,m/,2,36/3H,s/,3,90/1H,m/,4,12/1 H,m/, 4,26/1 H,m/, 5,24/4H, s/, 7,52/4H,d, J=8Hz/,8,24/4H,d,J=8Hz/

Sloučenina získaná výše uvedenou reakcí /1,34 g, 2,34. mmol/.se rozpustí ve směsi methanolu /25 ml/ a tetra-hydrofuranu /10 ml/.Za chlazení ledem v atmosféře dusíkuse přikape 1N vodný roztok hydroxidu sodného /2,46 ml/ asměs se míchá za téže teploty 15 minut. K reakčnímu rozto-ku se přikape 1N kyselina chlorovodíková /2,53 ml/ a směsse zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se extrahuje ethyl-acetátem /50 ml/. Organická vrstva se promyje vodou a nasy-ceným vodným roztokem chloridu sodného, pak se suší nadbezvodým síranem hořečhatým a zahuštěním za sníženého tla-ku se získá výše uvedená sloučenina /1,24 g, výtěžek 100 %/

Referenční příklad 6 / 2S, 4S/ -4-merkapto-2-/N-methylpyrrolidin-3-yl/-N-/p-nitro-benzyloxykarbonyl/pyrrolidin-trifluormethansulfonát -176-

2,6-Lutidin /1,04 ml, 8,93 mmol/ a trimethylsilyltri-fluormethansulfonát /1,34 ml, 6,70 mmol/ sě přidá k roztokusloučeniny získané v referenčním příkladu 1-6 /1,72 g, 4,48 mmol/ v methylenchloridu /17 ml/ v atmosféře dusíkupři teplotě místnosti a směs se při této teplotě míchá 30minut. K reakčnímu roztoku se přikape methanol /5 ml/ apak se roztok zahustí. Ke zbytku se přidá dioxan /15 ml/· K tomuto roztoku se přidá triethylamin /0,96 ml, 6,72 mmol/á 4,6-dimethyl-2-/p-nitrobenzyloxykarbonylthio/pyrimidin/1,43 g, 4,48 mmol/ a směs se míchá při teplotě místnos-ti 2 hodiny. 2-eakční roztok se zahustí za sníženého tlakua zbytek se extrahuje ethylacetátem /50 ml/. Organickávrstva se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vo-dou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, pak sesuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se za sní-ženého tlaku. Zbytek se zpracuje sloupcovou chromatogra-fií na silikagelu /Wakogel C-300, ethylacetát/, získá se/ 2S, 4R/-4-terc. butyldimethyls iloxy-N-/p-ni trobenzyloxy-karbonyl/-2-/2-pyrrolidon-4-yl/pyrrolidin /813 mg, výtěžek 39,2 %/. NMR/CDCiy ó : 0,03/3H,s/,0,06/3H,s/,0,84/9H,s/, 1,78/1H,m/,1,92-2,50/3H,m/,2,93-3,54/4H,m/,3,66/1H,m/,4,10/1H,m/,4,38/1H,m/,5,23/2H,ABq,J=14Hz/, 7,52/2H,d,J=8Hz/,8,23/2H,d,J=8Hz/ 177- 2/ ΤΒΙΪώδΟ z Η

I ΡΝΖ λ' Η Ν ί 3ο c

Provede se stejný postup jako v referenčním příkladu 5-1 za použití sloučeniny získané výše- uvedenou reakcí /813mg, 1,76 mmol/ a di-terc.butyldikarbonátu /766 mg, 3,51 mmol/,získá še /2S,4R/-4-terc.butyldimethylsiloxy-2-/N-terc.butoxy-karbonyl-2-pyrrolidon-4-yl/-N-/p-nitrobenzyloxykarbonyl/pyrrolidin /944 mg, výtěžek 95,5 %/· NWCDCiy : 0,04/3H,s/,0,06/3H,s/,0,84/9H,s/,1,52/9H,s/, 1 ,74/1H,m/,2,00/lH,m/,2,20/1H,m/,2,20-2,96/3H,m/,4,19/1 H,m/,4,39/1H, br s/, 5,24/2H,ABq, J= 14 Hz/, 7,5 3/2H, d, J= 8Hz/, 8,24/2H, d, J= 8Hz/ 3/ TBDMSOA', ,\·

PNZ 3oc

Provede se stejný postup jako v referenčním příkladu5-2 za použití sloučeniny získané výše uvedenou reakcí /944mg, 1,68 mmol/ a komplexu boran-dimethylsulfidu /0,50 ml, 5,0 mmol/, získá se /2S,4R/-4-terc.butyldimethylsiloxy-2-/N-terc. butoxykarbonylpyrrolidin-3-yl/-N-/p-nitrobenzyloxykar-bonyl/pyrrolidin /730 mg,výtěžek 79,3 %/. -178- NWCDCiy š : O, O5/3H,s/, O,07/3H, s/, 0,85/9H, s/, 1,45/9H, s/,, 1,52-2,08/4H,iá/-,2,82/1H,ni/, 2,90-3,80/6H,m/, 4,15/1 H,m/, 4,40/1H, br s/, 5,24/2H,m/, 7,54/2H,d,J=8Hz/,8,23/2H,d,J=8Hz/ 4/

Roztok 1M tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu/13,7 ml/ se přidá k roztoku sloučeniny získané výše uvede-nou reakcí /6,98 g, 12,7 mmol/ v. tetrahydrofuranu /100 ml/v atmosféře dusíku za chlazení ledem a směs se míchá při té-že teplotě po 40 minut. & reakčnímu roztoku se přidá nasycenývodný roztok chloridu amonného /20 ml/ a směs se extrahujeethalacetátem /150 ml/. Organická vrstva se promyje vodou anasyceným vodným roztokem chloridu sodného, pak se suší nadbezvodým síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku.Zbatek se rozpustí v tetrahydrofuranu /100 ml/. Pak se za chlazení ledem přidá triethylamin /1,77 ml, 12,7 mmol/ a methan-sulfonylchlorid /0,99 ml, 12,8 mmol/ a směs se při této teplo-tě míchá 1 hodinu. Reakční roztok se extrahuje ethylacetá-tem /150 ml/. Organická vrstva se promyje vodou a nasycenýmvodným roztokem chloridu sodného, pak se suší nad bezvodýmsíranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku, úbytekse zpracuje sloupcovou chromatografií na silikagelu /Wakogel^C-300, hexan-ethylacetát 1:1/, získá se /2S,4R/-2-/N-terc.bu-toxykarbonylpyrrolidin-3-yl/-4-methansulfonyloxy-N-/p-nitro-benzyloxykarbonyl/pyrrolidinx(6,64 g, výtěžek 100 %/. -179- NMB/CDCl3/£ : 1,36/9H,s/,2,96/3H,s/,3,98-4,24/2H,m/,5,18/2H,m/, 7,46/2H,d, J=8Hz/,8,16/2H,d,J=8Hz/

Boc

Provede se stejný postup jako v příkladu 5-5 /referenč-ní/ za použití výše uvedené sloučeniny /6,6 g, 12,9 mmol/ akyseliny thiooctové /1,33 ml, 19,3 mmol/, získá se /2S,4S/-4-acetylthio-2-/N-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-3-yl/-N-/p-nitrobenzyloxykarbonyl/pyrrolidin /4,57 g, výtěžek 72,1 %/KMR/CDC13/ b :1 ,44/9H,s/,2,35/3H,s/,3,86/1H,m/,4,08/1H,m/, s 4,24/1H,m/,5,23/2H,br s/,7,53/2H,d,J=8Hz/, 8,24/2H,d,J=8Hz/

1N vodný roztok hydroxidu sodného /9,7 ml/ se přidá kroztoku sloučeniny získané výše uvedenou reakci /4,56 g, 9,25mmol/ v methanolu /100 ml/ pod dusíkem za chlazení ledem. -180-

Směs se míchá při této teplotě 15.minut. K tomuto reakční-mu roztoku se přidá triethylamin /2,0 ml, 14,4 mmol/ a p-methoxybenzylchlorid /1,82 ml, 13,4 mmol/ a směs se při tétoteplotě míchá 2 hodiny. Keakční roztok se zahustí za sníže-ného tlaku a zbytek se extrahuje ethylacetátem /300 ml/.Organická vrstva se promyje vodou a nasyceným vodným rozto-kem chloridu sodného, pak se suší nad bezvodým síranem ho-řečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se zpracu-je sloupcovou chromatografií na silikagelu /Wakogel™ C-300hexan-ethylacetát 3:1/, získá se /2S,4S/-2-/N-terc.butoxy-karbonylpyrrolidin-3-.yl/-4-/p-methoxybenzylthio/-N-/p-nitro-benzyloxykarbonyl/pyrrolidin /4,97 g, výtěžek 94,1 %/.NMR/CDCiy : 1,44/9H,s/,1,50-1,98/3H,m/,2,33/lH,m/,2,70 /1 H,m/, 3,74/2H, s/, 3,80/3H, s/, 3,96/1 H,m/, 5,20/2H,br s/,6,86/2H,d,J=8Hz/,7,24/2H,d,J=8Hz/, 7,5 0/2H,d,J=8Hz/,8,24/2H,d,J= 8Hz/ 7/

T"

H

Trifluoroctová kyselina /6,7 ml, 10,0 mmol/ se přidák rozteku sloučeniny získané výše uvedenou reakcí /4,97 g, 8,70 mmol/ v methylenchloridu /50 ml/ za chlazení ledem a směsse míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Reakční roztok sezahustí za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje ethylacetá-tem /150 ml/. Organická vrstva se promyje nasyceným vodnýmroztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roz-tokem chloridu sodného a pak se suší nad bezvodým síranemhořečnatým a zahustí za sníženého tlaku, získá se /2S,4S/-4- -181- /p-methoxybenzylthio/-N-/p-nitrobenzyloxykar bony 1/-2-/3-pyrrolidinyl/pyrrolidin /4,0 g, výtěžek 97,6 %/.NMR/CDCiy § ; 1,62/1H,m/,1,75-2,18/2H,m/,2,42/lH,m/,2,82 /1H,m/,3,75/2H,s/,3,82/3H,s/,4,09/lH,m/,5,20/2H,br s/,6,86/2H,d,J=8Hz/,7,24/2H,d,J= 8Hz/,7,50/2H,d,J= 8Hz/,8,2 7/2H,d,J= 8Hz/ 8/

3T% vodný roztok formaldehydu /0,6 ml, 7,5 mmol/a kyanoborohydridu sodného /300 mg, 4,77 mmol/ se přidák roztoku sloučeniny získané výše uvedenou reakcí /1,4 g,2,97 mmol/ v acetonitrilu /15 ml/ při teplotě místnostiá směs se při této teplotě míchá 15 minut. Reakční směsse neutralizuje kyselinou octovou a pak se dále míchá přiteplotě místnosti po 1 hodinu. Reakční směs se extrahuje;ethylacetátem /50 ml/. Organická vrstva se promyje 1N vod-ným roztokem hydroxidu sodného, vodou a nasyceným vodnýmroztokem chloridu sodného, a pak se suší nad bezvo- dým síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. 2bytekse zpracuje sloupcovou chromátografií ha silikagelu /Wako-gel C-300, ethylacetát-methanol 1:1/, získá se /2S,4Sjá-4-/p-methoxybenzylthio/-2-/tf-methylpyrrolidin-3-yl/-N-/p-nitrobenzyloxykarbonyl/pyrrolidin /6$7 mg, výtěžek 42,8 %/.NMR/CDCl3/ř : 1,42-2,04/3H,m/,3,74/2H,s/,3,82/3H,s/,3,98 /1H,m/,5,20/2H,br s/,6,86/2H,d,J=8Hz/,7,24/2H,d,J= 8Hz/,7,47/2H,br d,J=8Hz/,8,25/2H,d,J=8Hz/

-182- 9/ π\

Me Κ roztoku sloučeniny získané výše uvedenou reakcí /617mg, 1,27 mmol/ v trifluoroctové kyselině /2,26 ml/ přiO °C se přidá anisol /0,34 ml, 3,13 mmol/ a kyselina tri-fluormethansulfonová /0,27 ml, 3,05 mmol/ a směs se míchápři této teplotě 1 hodinu. Reakční roztok se zahustí zasníženého tlaku a zbytek se opakovaně podrobí dekantacise suchým diethyletherem, získá se výše uvedená sloučenina/650 mg, výtěžek 99 %/

Referenční příklad 7 /2S.4S/-4-Merkapto-2-/N-methyl-2-azetidinon-4-yl/-N-/p- nitrobenzyloxykarbonyl/pyrrolidin 1/

PNZ COOEt 5,3M roztok methylamin-ethanol /5 ml, 26,6 mmol/se přidá k ethylesteru 3-/72S,4R/-4-terc.butyldimethyl-siloxy-N-/p-nitrobenzyloxykarbonyl/pyrrolidin-2-yl7akry-lové kyseliny /2,94 g, 6,15 mmol, sloučenina z referenční-ho příkladu 1-6 japonské patentové přihlášky č. 342,948/1989/ při teplotě místnosti a směs se nechá stát při tétoteplotě dva dny. Reakční směs se zahustí za sníženého -183- tlaku a zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií nasilikagelu /Wakogel^ C-300, ethylacetát/, získá seethylester 3-methylamino-3-/f~/2S,4R/-4-terc.butyldimethyl-siloxy-N-/p-nitrobenzyloxykarbonyl/pyrrolidin-2-yl7propiO“nové kyseliny /1,67 g, výtěžek 53»3 %/* NMR/CDC13/ é : 0,04/3H,s/,0,06/3H,s/, 0,84/9H,s/,1,26/3H,t,J=7Hz/,1,80-2,16/2H,m/,2,24-2,50/6H,m/,3,40/2H,m/,3,65/1H,m/,4,l6/2H,m/,4,40/tH,m/, 5,30/2H,m/,7, 56/2H,m/,8,24/2H,d, J=8Hz/ 2/

Provede se stejný postup jako v referenčním příkla-du 3-2 za použití sloučeniny získané výše uvedenou reakcí/1,67 g, 3,28 mmol/, získá se/2S,4R/-4-terc.butyldimethyl-siloxy-2-/N-methyl-2-azetidinon-4-yl/-N-/p-nitrcbenzyloxy-karbonyl/pyrrolidin /700 mg, výtěžek 46,1 %/. NMR/CDCiyδ : 0,04/3H,s/,0,06/3H,s/,0,84/9H,s/, 1,72-2,00 /2H,m/,2,55/1H,m/,2,80/3H,s/,2,94/1H,m/,3,36/1H,m/,3,70/1H,m/,4,10/1H,m/,4,40/2H,m/,5,l6-5,22/2H,m/,7,67/2H,d,J=8Hz/,8,24/2H,d,J= 8Hz/

3/ -184- 46% kyselina fluorovodíková /1 ml/ se přidá k roz-toku sloučeniny připravené výše uvedenou reakcí /700 mg,1,51 mmol/ v acetonitrilu /10 ml/ při teplotě místnostiá směs se při této teplotě míchá 1 hodinu. Pak se reakčnísměs estrahuje ethylacetátem /79 ml/. Organická vrstva sepromyje postupně 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanusodného, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sod-ného, pak se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahus-tí se za sníženého tlaku, ^bytek se zpracuje sloupcovou

TM chromatografií na silikagelu /VZakogel C-300, 2% methanol-chloroform/, získá se /2S,4R/-4-hydroxy-2-/N-methyl-2-azetidinon-4-yl/-N-p-nitrobenzyloxykarbonyl/pyrrolidin/316 mg, výtěžek 59,9 %/. WS/CDCiy d :1,79-2,18/2H,m/,2,52/1H,m/,2,74/3H,s/,2,88' /1H,m/,3,60-3,83/2H,m/,4,08/1H,m/,4,40/2H,m/,5,22/2H,br s/,7,50/2H,d,J=8Hz/,8,16/2H, d,J=8Hz/

NMe '0

PNZ

Provede se stejný postup jako v referenčním příkla-du 3-5 za použití sloučeniny získané výše uvedenou reakcí/315 mg, 0,90 mmolfl/, získá se /2S,4S/-4-acetylthio-2-/N-methyl-2-azetidinon-4-yl/-N-/p-nitrobenzyloxykarbonyl/pyrro-lidin /348 mg, výtěžek 94,7 %/· IR/KBr/cm“1: 1760, 1700, 1520,1340 KMR/CDC13/Í: 1,75/1H,m/,2,37/3H,s/,2,79/3H,s/,3,88/1H,m/,3,98-4,20/3H,m/,5,28/2H,br s/,7,55/2H,d,J= 8Hz/,8,25/2H,d,J=8Hz/ «185- <·> 5/

T

PNZ JMe

Provede se stejný postup jako v referenčním příkla-du 1-9 za použití sloučeniny získané výše uvedenou reakcí/348 mg,0,86 mmol/, získá se výše uvedená sloučenina/298mg, výtěžek 95,5 %/·

Referenční příklad 8

/28,4S/-4-&erkapto-2-/N-methyl- 2,5-dioxopyrrolidin-3“yl/-N-/p-nitrobenzyloxykarbonyl/pyrrolidin-diastereomery A a B 1/ THDMSO/·

Provede se stejný postup jako v referenčním příkladu 1-5 za použití ethylesteru 3-Z"/2S,4R/“4-terc«,butyldimethyl-siloxy-N-/p-nitrobenzyloxykarbonyl/-pyrrolidin-2-yl7akrylovékyseliny /3,8 g, 7,95 mmol, sloučenina z referenčního pří-kladu 1-6 japonské patentové přihlášky č. 342,948/1989/,získá se ethylester 3“/~/2S,4R/-4-terc.butyldime'thylsiloxy-N-/p-nitrobenzyloxykarbonyl/pyrrolidin-2-yl7- 4-nitromáselnékyseliny /4,0 g, výtěžek 93,3 % /. NMR/CDC13/ : 0,04/3H,s/,0,06/3H,s/,0,82/9H,s/,1 ,26/3H,m/, 1,80/1 H,m/, 2,03/1 H,m/, 2,22-2,54/3H,m/, 3,27 /2H,m/, 4,1 5/3H,m/, 4,32-4,70/2H,m/, 5,24/2H, br s/,7,54/2H,m/,8,25/2H,d,J=8Hz/ -186- 2/ T3DMSÓ'

COOEt PKZ CONHMe

Dusitan sodný /2,56 g, 37,1 mmol/ se přidá k rozto-ku sloučeniny získané výše uvedenou reakcí /4,0 g, 7,42mmol/ v dimethylsulfoxidu /40 ml/pod dusíkem při teplotěmístnosti. Pak se přikape butylnitrit /1,74 ml, 14,9 mmol/a směs se míchá při této teplotě přes noc. ReakČní roztokse extrahuje ethylacetátem /150 ml/. Organická vrstva sepromyje třikrát vodou a jednou nasyceným vodným roztokemchloridu sodného, pak se suší nad bezvodým síranem hořeč-natým a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustív tetrahydrofuranu /50 ml/. Pak se při -20 °C pod dusíkempřikape triethylamin /0,97 ml, 6,95 mmol/ a isobutylchlor-„formiát /0,90 ml, 6,94 mmol/ a směs se při uvedené teplotěmíchá 30 minut. Pak se přidá 40% methylamin /1 ml/, ReakČ-ní směs se míchá 30 minut za chlazení ledem a pak se extra-huje ethylacetátem /100 ml/. Organická vrstva se postupněpromyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného,pak se suší nad bezvodým síranem horečnatým a zahustí se zasníženého tlaku. Zbytek se zpracuje sloupcovou chromatogra-fií na silikagelu /Wakogel C-300, ethylaeetát/, získá se/2S,4R/-4-terc.butyldimethylsiloxy-2-/2-ethoxykarbonyl/-1-methylkarbamoylethyl/~N-/p-nitrobenzylkarbonyl/pyrrolidin/1,8 g, výtěžek 45,6 %/. NMH/CDC13/ £ : 0,04/3H,s/,0,05/3H,s/,0,83/9H,s/,1,24/3H,t,J=7Hz/,3,34/1H,m/,3,56/1H,m/,4,12/2H,m/,4,32/1 H,m/, 5,28/2H,m/, 7,52/2H,m/, 8,25/2H,m/ 187 3/ T8DMS0 Λζ,

ΡΝΖ

Me 1Ν vodný roztok hydroxidu sodného /3,7 ml/ se přika-pe k roztoku sloučeniny získané výše uvedenou reakcí /1,8 g,3,35 mmol/ v ethanolu /30 ml/ při teplotě místnosti a směsse míchá přes noc při této teplotě. K reakčnímu roztoku sepřidá 1N kyselina chlorovodíková /3,7 ml/ a směs se zahustíza sníženého tlaku. Pak se zbytek extrahuje ethylacetátem/70 ml/. Organická vrstva se promyje vodou a nasycenýmvodným roztokem chloridu sodného, pak se suší nad bezvodýmsíranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytekse rozpustí v acetanhydridu /15 ml/, a octan sodný /1,38 g,16,8 mmol/ se přidá ke směsi·®· Tato směs se míchá při 100 °Cpo 1,5 hodiny. Reakční směs se zahustí za sníženého tlakua pak se zbytek extrahuje ethylacetátem /70 ml/. Organickávrstva se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chlori-du sodného, pak se suší nad bezvodým síranem hořečnatým azahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje sloupco-vou chromatografií na silikagelu /Wakogel C-300, hexan-ethylacetát 3:1/, získá se /2S,4R/-4-terc.butyldimethylsilo-xy-2-/N-methyl-2,5-dioxopyrrolidin-3-yl/-N-/p-nitrobenzyloxykarbonyl/pyrrolidin /1,28 g, výtěžek 77,8%/.

2,96/3H,s/,3,16-3,87/3H,m/,4ψ37/1H,m/,4,54/lH,m/,5,22/2H,m/,7,50/2H,m/,8,20/2H,m/ -188- 4/

AcS\

Me

Provede se stejný postup jako v referenčním příkla-du 7-3 a 7-4 za použití sloučeniny získané výše uvedenoureakcí /1,28 g, 2,61 mmol/, získá se /2S,4S/-4-acetylthio- 2-/N-methyl-2,5-dioxopyrrolidin-3-yl/-N-/p-nitrobenzyloxy-karbonyl/pyrrolidin-diastereomer A /406 mg, výtěžek 35,8 %/a diastereomer 3 /170 mg, výtěžek 15 %/.

Diastereomer A: NMR/CDCl3/á : 1 ,60/1H,m/,2,34/3H,s/,2,97/3H,s/,3,60-3,98/2H,m/, 4,22/1 H,m/,4,47/1 H,m/, 5,24/2H,br s/, 7,56/2H,d, J=8Hz/,8,24/2H,d, J=8Hz/

Diastereomer B: IR/KBr/cm"1: 1700, 1520, 1440, 1350 NMR/CDCl3/tf :1 ,72/1H,m/,2,36/3H,s/,2,97/3H,br s/,3,25/2H,m/,3,88/1 H,m/, 4,18/1 H,m/, 4,42/1 H,m/, 5,07-5,30/2H,m/, 7, 51/2H,d,J=8Hz/,8,24/2H,d,J=8Hz/ 5/

Me

Provede se stejný postup jako v referenčním příkladu 1-9 za použití diastereomeru A získaného výše uvedenou reakcí -189- /406 mg, 0,93 mmol/, získá se diastereomer A výše uvedenésloučeniny /330 mg, výtěžek 90 %/. 6/

PNZ J- 0 ΊΤ °

Me

Provede se stejný postup jako v příkladu 1?9 zapoužití diasteremeru B získaného v referenčním příkladu8-4 /170 mg, 0,39 mmol/, získá se diastereomer výše uvedenésloučeniny /145 mg, výtěžek 94,6 %/»

Referenční příklad 9 /2S,4S/-N-Allyloxykarbonyl-2-/2,5-dioxopyrrolidin-3-yl/-4-merkaptopyrrolidin 1/

Provede se stejný postup jako v referenčním příkladu1-5 za použití ethylesteru 3-/~/2S,4S/-N-allyloxykarbonyl~ 4-tritylthiopyrrolidin-2-yl7akrylové kyseliny /5,23 g, 9,9mmol/,který byl získán stejnou reakcí jak je popsána v re-ferenčním příkladu 1y4, získá se ethylester 3-/~/2S,4S/-N-allyloxykarbonyl-4-tritylthiopyrrolidin-2-yl7-4-nitromásel-né kyseliny /4,74 g, výtěžek 81,2 %/. -190- KWCDC13/ * :1,24/3H,t.,J=8Hz/,3,92/1H,m/,4,12/2H,q,J=8Hz/- 4,47/3H,m/,5,26/2H,m/,5,86/1H,m/,7,16-7,74 ' /15H,m/ 2/

COOEt

Alloc COOH

Pusitan sodný /2,76 g, 40 mmol/ se přidá k roztokusloučeniny získané výše uvedenou reakcí /4,7 g, 8,0 mmol/v. dimethylsulfoxidu /35 ml/ pod dusíkem při teplotě míst-nosti. Pak se ořikape: butylnitrit /1,87 ml, 16 mmol/ asměs se míchá přes noc při téže teplotě, ^eakční roztokse extrahuje ethylacetátem /150 ml/. Organická vrstva sepromyje třikrát vodou a jednou nasyceným vodným roztokemchloridu sodného, pak se suší nad bezvodým síranem hořečna tým a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje

TM sloupcovou chromatografií na silikagelu /Wakogel C-300,1# methanol-chloroform/, získá se /2S,4S/-N-allyloxykarbo-nyl-2-/1-karboxy-2-ethoxykarbonylethyl/-4-tritylthiopyrro-lidin /1,9 g, výtěžek 41,5 %/. NMR/CDC13/ 1,23/3H,m/,3,90-4,24/3H,m/,4,48/2H,m/,5,18-5,32/2H,m/,5,86/lH,m/,7,l6-7,60/15H,m/

COOEt 3/ -191- ^riethylamin /0,56 ml, 4,0 mmol/ a isobutylchlorformiá-tu /0,52 ml, 4,0 mmol/ se přikapou k roztoku sloučeninyzískané výše uvedenou reakcí /1,9 g,3,3 mmol/ v tetrahydro-furanu /30 ml/ pod dusíkem při -20 °C a směs se pak při té-že teplotě míchá 30 minut. Pak se přidá koncentrovaný vod-ný amoniak /0,7 ml, 10,5 mmol/ a směs se míchá dalších 30minut za chlazení ledem. Reakční roztok se extrahuje ethyl-acetátem /100 ml/. Organická vrstva se postupně promyjevodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, pakse suší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se zasníženého tlaku, ^bytek se zpracuje sloupcovou chromato-grafií na silikagelu /Wakogel C-300, hexan-ethylacetát5:1/, získá se polární sloučenina /744 mg, výtěžek 39,2 %/á méně polární sloučenina /711 mg, výtěžek 37,5 %/ /2S,4S/-N-allyloxykarbonyl-2-/1-karbamoyl-2-ethoxykarbonylethyl/-4-tritylthiopyrrolidin.

Polární sloučenina: NMR/CDCl3/£ : 1,23/3H,t,J=7Hz/,1,98/2H,m/,3,85/1H,m/,4,15/2H,q,J=7Hz/,4,50/2H,m/,5,24/2H,m/,5,85/1H,m/,7,15-7,60/15H,m/ Méně polární sloučenina: NMR/CDCl3Aa : 1,23/3H,t, J=7Hz/, 1,95/2H,m/,2,26/1H,m/,3,76/1 H,m/, 4,1 2/2H,q, J=7Hz/, 4,50/2H,m/, 5,24/2H,m/,5,84/1H,m/,7,14-7,57/15H,m/

Hydrid sodný /57 mg, 1,43 mmol/ se přidá k roztoku polární sloučeniny získané výše uvedenou reakcí /744 mg, 1,3 mmol/ v tetrahydrofuranu /37 ml/ za chlazení ledem a směs ;.....ΊΕ -192- se míchá při této teplotě 15 minut. K reakčnímu roztokuse přidá voda /1 ml/ a pak'1N kyselina chlorovodíková/1,43 ml/ a směs se extrahuje ethylacetátem /70 ml/. Orga-nická vrstva se promyje vodou a nasyceným vodným roztokemchloridu sodného, pak se suší nad bezvodým síranem hořeč-natým a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se zpracujesloupcovou chromatografií na silikagelu /Vřakogel C-300,hexan-ethylacetát 3:1/, získá se /2S,4S/-N-allyloxykarbo-nyl-2-/2,5-dioxopyrrolidin-3-yl/-4-tritylthiopyrrolidin/630 mg, výtažek 92,1 %/. NMR/CDC13/ b: 1 ,40/1H,m/,2,14/1H,m/,2,15-2,95/4H,m/,3,88/1H,m/,4,10/1H,m/,4,47/2H,m/,5,13-5,36/2H,m/,5,84/1H,m/,7,10-7,60/15H,m/ 5/ n

Alloc . L \

H

Provede se stejný postup jako v referenčním příkla-du 22-2 za použití sloučeniny připravené výše uvedenou reak-cí /630 mg, 1,2 mmol/, získá se výše uvedená sloučenina/219mg, výtěžek 64,4 %/. NMR/CDC13-CD3OD/ £ : 2,38/2,78/4H,m/, 2,95-3,26/2H,m/,3,80-4,22/1H,m/,4,34/1H,m/,4,56/2H,m/,5,16-5,38/2H,m/,5,90/1H,m/

Referenční příklad 10 /2S, 4S/-N-Allyloxykarbonyl-4-merkapto-2-/l-allyloxykarbonyl 3-pyrazolidinon-5-yl/pyrrolidin 193 1/

Tr

Alloe

O

Hydrazin-monohydrát /0,61 ml, 12,6 mmol/ se přikape kroztoku 3-/-/2S,4S/-N-allyloxykarbonyl-4-tritylthiopyrro-lidin-2-yl/akrylové kyseliny ve formě ethylesteru /1,53 g, 2,9 mmol/ v ethanolu /7,5 ml/ za chlazení ledem a směs semíchá při této teplotě 1,5 hodiny. Reakční roztok se zahus-tí za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje sloupcovou chro-matografií na silikagelu /WakogelTíií C-300, 2%> methanol-chlo-roform/, získá se /2S,4S/-N-allyloxykarbonyl-2-/3-pyrazolidi-non-5-yl/-4-tritylthiop.yrrolidin /830 mg, výtěžek 51,$ %/.Tato sloučenina se bezprostředně rozpustí v methylenchlori-du /10 ml/. Pak se za chlazení ledem přikape triethylamin/0,24 Ml, 1,7 mmol/ a směs se při této teplotě míchá 1 ho-dinu. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytekse extrahuje ethylacetátem /50 ml/. Organická vrstva sepromyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, pak sesuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se za sní-ženého tlaku. Zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografiína silikagelu /Wakogel C-300, 1 % methanol-chloroform/,získá se /2S,4S/-N-allyloxykarbonyl-2-/1-allyloxykarbonyl- 3-pyrazolidinon-5-yl/-4-tritylthiopyrrolidin /592 mg, vý-těžek 62 %/.

3,70/1 H,m/,4,34-4,50/4H,m/,5,12-5,40/4H,m/,5,75-6,00/2H,m/,7,15-8,60/1 5H,m/ -194- 2/ Η!

/ Alloc

Alloc

NH

O

Provede se stejný postup jako v referenčním příkladu 22-2 za použití sloučeniny získané výše uvedenou reakcí /592mg, 0,92 mmol/, získá se /2S,4S/-N-allyloxykarbonyl-4-merkapto-2-/í-allyloxykarbonyl-3-pyrazolidinon-5-yl/pyrrolidin/324 mg, výtěžek 87,8 %/.

NiSa/CDCiy % :1,60-1,95/2H,m/,2,30/1H,dd,J=17,3Hz/,2,56/1H,m/, 2,88-3,30/3H,m/,3,88-4,24/2H,m/,4,52-4,98/4H,m/,5,00-5,45/4H,m/,5,82-6,08/2H,m/

Referenční příklad 11 /2S,4S/-4-merkapto-N-/p-nitrobenzyloxykarbonyl/-2-/2-pyrrolidon-3-yl/pyrnolidin ' 17 TBBMSQ. N COOEt

BOC C00H

Provede se stejný postup jako v referenčním příkladu 9-2 za použití 3-/~ /2S,4R/-N-terc.butoxykarbonyl-4-terd»bu-tyldimethylsiloxypyrrolidáin-2-yl/-4-nitromáselné kyseliny veformě ethylesteru získaného v referenčním příkladu 1-5/5,9 g, 12,8 mmol/, získá se /2S,4R/-2-/2-ethoxykarbonyl-1-karboxy-ethyl/-4-terc.butyldimethylsiloxy-N-terc.butoxykarbonylpyrro-lidin /3,57 g, výtěžek 62,5 %/. -195- NMR/CDC13/Í :0,05/6H,s/,0,86/9H,s/,1 ,26/3H,t,J=8Hz/, 1 ,48/9H,s/,2,01/1H,m/,2,34/1H,m/,2,38/lH,m/,3,25/1H,dd,J= 1 2,4Hz/, 3,38-3,90/3H,m/, 4,1 6/2H, q, J=8Hz/, 4,254,55/2H,m/ 2/

TBDMSO χΗ

COOEt

Boc CONHBzl

Provede se stejný postup jako v referenčním příkladu 9-3 za použití sloučeniny získané výše uvedenou reakcí /3,57g, 8,0 mmol/ a benzylaminu /1,55 ml, 14,2 mmol/, získá se/2S,4R/.2-/1-benzylkarbamoyl-2-ethoxykarbonylethyl/-4-terc.butyidimethylsiloxy-N-terc.butoxykarbonylpyrrolidin /3,7 g,výtěžek 86,3 %/* NMR/CDC13/ $ :0,04/6H,s/,0,85/9H,s/,1,24/3H,t,J=8Hz/, 1,33-1,55/9H,m/,1 ,90/1 H,m/, 2,30/1 H,m/, 2,82/1 H,m/,3,22/1 H,m/, 3,35-3,82/2H,m/, 4,00-4,65/5H,m/,7,30/5H,m/ 3/

1N vodný roztok hydroxidu sodného /3,9 ml/ se přidák roztoku sloučeniny získané výše uvedenou reakcí /1,89 g,3,5 mmol/ v ethanolu /30 ml/ při teplotě místnosti a směs sepři této teplotě míchá přes noc* K reakčnímu roztoku se při-dá 1N kyselina chlorovodíková /3,9 ml/ a směs se zahustí za -196- sníženého tlaku, získá se /2S,4R/-2-/1-benzylkarbamoyl-2-karboxyethyl/-N-terc. butoxykarboriyl-4-terc. butyldimethyl-siloxypyrrolidin /1,79 g, výtěžek 100 %/. Přikape se k rozto-ku komplex boran-dimethylsulfid /0,72 ml, 7,2 mmol/ k roztokuuvedené sloučeniny v tetrahydrofuranu /35 ml/ pod dusíkem přiteplotě místnosti a směs se míchá při téže teplotě 1 hodinu’. K reakčnímu roztoku se přidá methanol /5 ml/ a směs se za-hustí za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje sloupcovou chro-matografií na silikagelu /Wakogel C-300, hexan-ethylacetát1:1/, získá se 3-benzylkarbamoyl-3-/"’/2S,4R/-N-terc.butoxy-karbonyl-4-terc. butyldimethylsiloxypyrrolidin-2-yl?-1-propa-nol /1,27 gj výtěžek 72,9%/. NWCDei-j/o :0,04/6H,s/,0,86/9H,s/, 1,24-1,60/11H,m/, 1,73- 2,32/2H,m/,3,32-3,73/3H,m/,4,12-4,34/2H,m/,4,40/1H,m/,7,30/5H,m/

Roztok sloučeniny získané výše uvedenou reakcí /1,27g,2,6 mmol/ v hexamethylfosfortriamidu /17 ml/ se přikape? kroztoku terč.butoxidu draselného /640 mg, 5,7 mmol/ v tetra-hydrofuranu /17 ml/ v atmosféře dusíku při 0 °C a směs se přitéto teplotě míchá 1 hodinu. K reakčnímu roztoku se přikaperoztok p-toluensulfonylchloridu /520 mg, 2,7 mmol/ v tetrahyd-rofuranu /3 ml/ a směs se míchá při 0 °C po 1 hodinu a při 50 °C2 hodiny. Reakční směs se ochladí ledem a při dá se k ni nasy-cený vodný roztok chloridu amonného /5 ml/. Směs se extrahujeethylacetátem /100 ml/. Organická vrstva se promyje třikrátvodou a jednou nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, pak -197“ se suší nad bezvodým síranem horečnatým a zahustí se za sní-,zeného tlaku. Zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografiína silikagelu /Sřakogel C-300, hexan-ethylacetát 10:1/, zís-ká se /2S,4R/-2-/N-benzyl-2-pyrrolidon-3-yl/-N-terč.butoxy-karbonýl-4-terč.butyldimethylsiloxypyrrolidin /343 mg, výtě-žek 39,8 %/, NMR/CDC13/ : 0,06/6H,s/,0,87/9H,s/,1,46/9H,s/,1,90-2,30 /3H,m/, 3,00-3,60/5H,m/, 4,18-4,64/5H,m/,7,18-7,42/5H,m/

Provede se stejný postup jako v referenčním příkladu3-3 za použití sloučeniny získané výše uvedenou reakcí /760mg, 1,6 mmol/, získá se /2S,4R/-N-tere.butoxykarbonyl-4-terc.butyldimethylsiloxy-2-/2-pyrrolidon-3-yl/pyrrolidin /476 mg,výtěžek 77,2 %/. NMR/CDC13/ 0,05/6H,s/,0,86/9H,s/,1,46/9H,s/,í,82/lH,m/, 2,04/2H,m/,3,20-3,70/5H,m/,4,32/1H,m/,4,42/lH,m/ 6/

-198-

Provede se stejný postup jako v referenčním příkladu 3-4 za použití sloučeniny získané výše uvedenou reakcí /476mg, 1,24 mmol/, získá se /2S,4R/-4-hydroxy-N-/p-nitrobenzyl-oxykarbonyl/-2-/2-pyrrolidon-3-yl/pyrrolidin /342 mg, výtě-žek 79,1 %/. iR/KBr/cm“1: 1700, 1520, 1350 NMR/CDC13/ š : 1,70-2,28/4H,m/, 3,18-3,50/3H,m/,3,52-3,88/2H, m/, 4,28-4,68/2H,m/,5,22/2H,m/,7,53/2H,d,J=8Hz/,8,20/2H,d,J=8Hz/ 7/

AeS^a,

Provede se stejný postup jako v referenčním příkla-du. 3-5 za použití sloučeniny získané výše uvedenou reakcí/342 mg, 0,98 mmol/, získá se /2S,4S/-4-acetylthio-N-/p-nitro-benzyloxykarbonyl/-2-/2-pyrrolidon-3-yl/pyrrolidin /271 mg,výtěžek 68,2 %/» IR/KBr/cm“1; 1700,-1530, 1520 NMR/CDC13/ £:1,62-2,18/3H,m/,2,35/3H,s/,3,02-3,70/5H,m/, 3,83/1 H,m/,4,25/1 H,m/,4,44/1 H,m/,5,28/2H,br s/,.7,56/2H,d,J=8Hz/,8,25/2H,d,J=8Hz/ HS«

\H

PNZ 0*\N,^ 8/

H -1 99-

Provede se stejný postup jako v referenčním Dříkladu ~ « 1-9 za použití sloučeniny získané výše uvedenou reakcí /271mg, 0,67 mmol/, získá se výše uvedená sloučenina /220 mg,výtěžek 90,5 %/.

Referenční příklad 12

/2S,4R/-N-terc.butoxykarbony1-4-terč.butyldimethylsiloxy-2-/2-pyrrolidon-4-yl/pyrrolidin-diastereomery A a B

Ke sloučenině z referenčního příkladu 1-6 /10,82 g,22,32 mmol/, se přidá n-hexan /75 ml/ a směs se zahřívá na40 °C, aby došlo k rozpuštění a pak se zfiltruje. Filtrát senechá stát přes noc při teplotě místnosti. Sraženině se oddě-lí filtrací a suší, získá se polární sloučenina /diastereomerA: 3,74 g, výtěžek 34,6 %/ výše uvedené sloučeniny. Filtrátse zahustí a ke zbytku se přidá n-hexan /70 ml/· Fak se opa-kuje výše uvedená reakce a získá se méně polární sloučenina/diastereomer B: 1,87 g, výtěžek 17,3 %/ výše uvedené slouče-niny .

Diastereomer A /polární sloučenina/

t.t.:92-95 °C /^/q0: -50,8° /C=1,031, ^eOH/ IR/KBr/em“1: 1685, 1395, 1250, 1175 NMR/CDCl3/š :0,06/6H,s/,0,86/9H,s/, 1,46/9H,s/, 1,72-1 ,97/2H,m/, -200- 2,2/lH,dd,J=18,8Hz/,2,41/1H,dd,J=18,8Hz/,2,9-3,8/5H,m/,4,15/1H,br/,4,32/1H,br/,6,06/1H,br/

Diastereomer B /méně polární sloučenina/ ’ ' ’ t.t.:97-100 °C . /O</^°: -53,9° /0=0,978,MeOH/ IR/KBr/cnT-: 1685,1665,1385,1255,1160

NláR/CDCiyč :0,06/6H,s/,0,86/9H,s/,1,46/9H,s/,1,7-1 ,95/2H,m/,2,04/1H,dd,J=l6,8Hz/,2,32/1H,dd,J=1ó,8Hž/,2,.9-3,6/5H,m/,4,1/1H,br/,4,32/1H,br/,6,0/1H,br/ HPLC:

Kolona: Daicel CHIRALCEL OD

Eluční činidlo: hexan:isopropanol = 9:1

Průtoková rychlost: 0,5 ml/min

Teplota: 38 °C detektor: 210 nm

Retenční doba: diastereomer A: 19,8 mindiastereomer B: 16,3 min

Referenční příklad 13

/2S,4S/-2-/2 -karbamoyl-N-/p-nitrobenzyloxykarbonyl/pyrro-lidin-4-yl7-4-merkapto-N-/p-nitrobenzyloxykarbonyl/p.yrro-lidin diastereomer I 1/

Boc

Provede se stejný postup jako v referenčním příkladu6-2 za použití /2S,4R/-N-terc.butoxykarbonyl-4-terc.butyl-dimethylsiloxy-2-/2-pyrrolidon-4-yl/pyrrolidinu diastereoměru

A -201- /polární sloučenina, 8,0 g, 20,8 mmol/ získaného v referenč-ním příkladu 12, získá se /2S,4R/-N-terc.butoxykarbonyl- 4-terc·butyldimethylsiloxy-2-/N-terc.butoxykarbonyl-2-pyrro-lidon-4-yl/pyrrolidin-diastereomer A /9,5 g, výtěžek 94,2 %/.KWCDCiy i :Ό, 05/6H, s/, 0,86/9H,s/, 1,46/9H, s/, 1,53/9H, s/, 1,70/1H,m/,1,97/1H,m/,2,16-2,90/3H,m/,3,24/1H,dd,J=12,4Hz/,3,36-3,70/2H,m/,3,76/1H,dd, J= 10,8Hz/,4,12/1H,m/,4,33/1 H,m/

1M terahydrofuranový roztok vinylmagnesiumbromidu /23 ml/ se přikape k roztoku sloučeniny získané výše uvedenou 'reakcí /9,3 g, 19,2 mmol/ v tetrahydrofuranu /120 ml/ poddusíkem při -40 °C a směs se při téže teplotě míchá 2 hodi-ny. K reakčnímu roztoku se přikape 50% roztok kyseliny octo-vé v methanolu /10 ml/ a směs se extrahuje ethylacetátem/200 ml/. Organická vrstva se postupně promyje nasycenýmvodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasycenýmvodným roztokem chloridu sodného, pak se suší nad bezvodýmsíranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytekse zpracuje sloupcovou chromatografií na silikagelu /Wako-gel*“ C-300, hexan-ethylacetát 10:1/, získá se 5-/~/2S,4R/-N-terc.butoxykarbonyl-4-terc.butyldimethylsiloxypyrrolidin-2-yl_/-6-terc.butoxykarbonylamino-1-hexen-3-on diastereomerA /4,1 g, výtěžek 41,7 %/. NMR/CDCiy £ : 0,05/6H, s/, 0,86/9H, s/, 1,42/9H,s/, 1 ,4ó/9H,s/, 4,04/1H,m/,4,24/1H,m/,5,S0/1H,br d,J=10Hz/, 6,22/lH,d,J=l7Hz/,6,38/1H,dd,J=17,10Hž/ -202- 3/

Roztok hexahydrátu chloridu ceru /2,84 g, 8,0 mmol/v methanolu /30 ml/ se přidá ke sloučenině získané výšeuvedenou reakcí /4,1 g, 8,0 mmol/. Pak se při -15 °C přidáborohydrid sodný /310 mg, 8,2 mmol/ a směs se míchá přitéže teplotě 15 minut. K reakční směsi se přidá voda /10ml/ a směs se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se extrahu-je ethylacetátem /100 ml/. Organická vrstva se promyjepostupně vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodné-ho, pak se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustíse za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje sloupcovou chro-matograřií na silikagelu /Wakogel " C-300, hexan-ethylacetát8:1/, získá se 5-/_/2S,4R/-N-terc.butoxykarbonyl-4-terc.butyld.imethylsiloxypyrrolidin-2-yl7'-6-terc. butoxykarbonyl-amino-1-hexen-3-ol /3,53 g, výtěžek 85,8 %/. NMR/CDCl3/£ :0,04/6H,s/,0,86/9H,s/,1,43/9H,s/,1,46/9H,s/,4,30/2H,m/,5,12/1H,br d,J=10Hz/,5,28/1H,br d,J=16Hz/,5,90/1H,m/

Boc -203-

Roztok sloučeniny získané výše uvedenou reakcí /3,53g, 6,9 mmol/ v tetrahydrofuranu /15 ml/ se přikape' k roztokuterč.butoxidu draselného /1,7 g, 15,1 mmol/ v tetrahydrofu-ranu /50 ml/ pod dusíkem při -10 °C a směs se při této tep-lotě míchá 30 minut. Pak.se přikape roztok p-toluensulfonyl-chloridu /1,44 g, 7,5 mmol/ v tetrahydrofuranu /10 ml/. Reakč-ní roztok se při této teplotě míchá 1 hodinu. Pak se přidánasycený vodný r:ztok chloridu amonného /10 ml/ a směs seextrahuje^ ethylacetátem /100 ml/. Organická vrstva se promyjevodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, pakse suší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se za sní-ženého tlaku. Zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografiína silikagelu /Wakogel C-300,hexan-ethylacetát 10:1/, získá se /2S,4R/-R-terc.butoxykarbonyl-4-terc.butyldimethylsiloxy-2-/N-terc.butoxykarbonyl-2-vinylpyrrolidin-4-yl/pyrrolidin /2,09g, výtěžek 61,5 %/. NMR/CDCl3/3 :O,O4/6H,s/,0,86/9K,s/,1 ,42/9H,s/,1 ,45/9H,s/, 2,98/1 H,m/,3,14/1H,dd,J=12,4Hz/,3,32-3,72/2H, m/,3,92-4,20/2H,m/,4,34/1H,m/,4,96-5,20/2H,m/, 5,74/1H,m/ 5/ TBBMSQ//

COOH

Boc

Voda /13 ml/ a jodistan sodný /3,70 g, 17,3 mmol/se přidá k roztoku sloučeniny získané výše uvedenou reakcí/2,09 g, 4,2 mmol/ ve směsi chloridu uhličitého /10 ml/ a -204- a acetonitrilu /10 ml/ a směs se intenzivně míchá. K tétoreakční směsi se přidá hydrát chloridu ruthenia /20 mg, 0,096 mmol/ a směs se intenzivně míchá při teplotě míst-nosti 2 hodiny, -^eakční směs se zahustí za sníženého tlakua zbytek se extrahuje ethylacetátem /100 ml/. Organickávrstva se postupně promyje vodou a nasyceným vodným rozto-kem chloridu sodného, pak se suší nad bezvodým síranem ho-rečnatým a zahustí se za sníženého tlaku, úbytek se zpracu-3e sloupcovou chromatografií na silikagelu /Wakogel C-300,1% methanol-chloroform/, získá se /2S,4R/-N-terc.butoxykar-bonyl-4-terc.butyldimethylsiloxy-2-/N-tere-butoxykarbonyl-2-karboxypyrrolidin-4-yl/pyrrolidin /1,07 g, výtěžek 50,7%/. NMR/CDC13/^ :0,05/6H,s/,0,86/9H,s/,1,46/18H,br s/,3,1 0/1H,m/,3,24/1H,m/,3,40-3,74/2H,m/,3,96-4,40/3H,m/ 6/ TBDMSO/ <h

Boc

Provede se stejný postup jako v referenčním přikladu9-3 za použití sloučeniny získané výše uvedenou reakcí /1,07g, 2,1 mmol/, získá se /2S,4R/-N-terc.butoxykarbonyl-4-těrc.butyldimethylsiloxy-2-/N-terc. butoxykarbonyl-2-karbamoyl-pyrrolidin-4-yl/pyrrolidin /867 mg, výtěžek 81 ,2 %/.NMR/CPC13/ f :0,05/6H, s/,0,86/9H,s/, 1 ,46/18,s/,3,06/1H,br t,J=12Hz/,3,23/1H,dd,J=12,4Hz/,3,36-3582/2H,m/,3,98-4,40/3H,m/ -205- 7/

HO r,,

CONK,

PNZ

Provede se stejný postup jako v referenčním příkladu 5-3 za použiti sloučeniny získané výše uvedenou reakcí /861mg, 1,68 mmol/, získá se /2S,4R/-2-/2-karbamoyl-N-/p-nitro-benzyloxykarbonyl/pyrrolidin-4-yl7-4-hydroxy-N-/p-nitro-benzyloxykarbonyl/pyrrolidin diastereomer I /polární slou-čenina, 621 mg, výtěžek 66,4 %/ a diastereomer II /iÉéněpolární sloučenina, 216 mg, výtěžek 23,1 %/,

Polární sloučenina NRíR/CDC13/f :3,78/2H,m/,4,26/2H,m/,4,50/1 H,m/,5,26/4H,br s/,7,54/4H, d, J=8Hz/, 8,25/4H, d, J= 8Hz/ Méně polární sloučenina NMR/CDCl3/£: 3,70/2H,m/,4,00-4,53/3H,m/,5,24/4H,br s/,7,5l/4H,d,J=8Hz/,8,20/4H,d,J=8Hz/ 8/

.H

N

I

PNZ

CONH

PNZ

Provede se stejný postup jako v referenčním příkladu 5-4 za použití polární sloučeniny získané výše uvedenoureakcí /621 mg, 1,1 mmol/, získá se /2S,4R/-2-/2-karbamoyl- -206- K-/p-nitrobenzyloxykarbonyl/pyrrolidin-4-yl>?-4-methansulfonyloxy-N-/p~nitrobenzyloxykarbonyi/pyrrolidin diastereomer I/670 mg, výtěžek 94,6 -%/. NMR/DMSO-d6/ ( :3,25/3K,s/,3,48-3,70/2H,m/,3,92-4,22/3H,m/, 5,04-5,34/5H,m/, 7,64/4H,d, J=8HZ/, 8,24/4H,m/ 9/

Ací s f

PNZ

,-H -/^cokh2

PNZ

Jodid sodný /174 mg, 1,16 mmol/ a thioacetát drasel-ný /240 mg, 2,1 mmol/ se přidá k roztoku sloučeniny získanévýše uvedenou reakcí /670 mg, 1,06 mmol/ b* N,N-dimethyl-řormamidu /10 ml/ pod dusíkem a směs se přes noc míchá přiteplotě od 60 do 70 °C. Reakční roztok se extrahuje ethyl-acetátem /70 ml/. Organická vrstva se promyje třikrát vo-dou a jednou nasyceným vodným roztokem chloridu sodného,pak se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí seza sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje sloupcovou chroma-tografií na silikagelu /Wakogel C-300, 1 % methanol-chlo-roform/, získá se /2S,4S/-4-acetylthio-2-/2-karbamoyl-N-/p-nitrobenzyloxykarbonyl/pyrrolidin-4-yl_7-N-/p-nitroben-zyloxykarbonyl/pyrrolidin diastereomer I /479 mg, výtěžek 73,8 %/. NMR/CDCl3/£ : 1 ,74/lH,m/,2,00/1H,m/,2,35/3H,s/,2,40-2,90/3H,m/,5,24/4H,br s/, 7,54/4H, br drJ=8Hz/,8,22/4H,br d,J=8Hz/ -207- 10/

Provede se stejný postup jako v referenčním příkladu1-9 za použití sloučeniny získané výše uvedenou reakcí /479mg, 0,78 mmol/, získá se /2S,4S/-2-/~2-karbamoyl-N-/p-nitro-benzyloxykarbonyl/pyrrolidin-4-y^7-4-merkapto-N-/p-nitro-benzyloxykarbonyl/pyrrolidin diastereomer I /280 mg, výtěžek62,7 %/.

Referenční příklad 14

/2S,4S/-2-/2-karbamoyl-N-/p-nitrobenzyloxykarbonyl/p.yrro-lidin-4-yl7-4-merkapto-N-/p-nitrobenzyloxykarbonyl/pyrroli-din diastereomer II 1/

Provede se stejný postup jako v referenčním příkladu 5-4 za použití /2S,4R/-2-/”2-karbamoyl-N-/p-nitrobenzyloxy-karbonyl/pyrrolidin-4-yl/-4-hydroxy-N-/p-nitrobenzyloxykar-bonyl/pyrrolidínu /méně polární sloučenina, 216 mg, 0,39 mmol/ -208- získá se z referenčního příkladu 13-7, získá se /2S,4R/-2-/”2:-karbagioyl-N-/p-nitrobenzylOxykarbonyl/pyrroIidIn-4-yl7-4-methansulfonyloxy-N-/p-nitrobenzyloxykarbonyl/pyrro-lidin diastereomer II /221 mg, výtěžek 89,7 %/. KMR/CDC13/ š: 3,04/3H,s/,3,58/2H,m/,4,08-4,32/2H,m/,4,42 /1H,m/,5,10-5,38/5H,m/,5,50-5,68/1H,m/ 2/

CONH2

Provede se stejný postup jako v referenčním příkla-du 13»9 za použití sloučeniny získané výše uvedenou reakcí/221 mg, 0,35 mmol/, získá se /2St4S/-4-acet,ylthio-2-/~2-karba-moyl-N-/p-nitrobenzyloxykarbonyl/pyrrolidin-4-yl7-N-/p-nit-robenzyloxykarbonyl/pyrrolidin diastereomer II /180 mg, vý-těžek 84,0 %/. NMR/CDC13/ i1,66/lH,m/,1,88-2,28/2H,m/,2,36/3H,B/,2,54/1H,m/,2,82/1H,m/,3,06-3,35/2H,m/,3,63/1H,m/,3,86/1H,m/,4,08/lH,m/,4,27/1H,m/,4,47/1H,m/,5,62/4K,m/,7,54/4H,d,J=8Hz/,8,24/4H,d,J=8Hz/

CONH2 3/ -209-

Provede se stejný postup jako v referenčním příkladu 1-9za použití sloučeniny získané výše uvedenou reakcí /180 mg,0,29 mmol/, získá se /2S,4S/-2-/2-karbamoyl-N-/p-nitroben-zyloxyksrhonyl/pyrroÍidin-4-yl/-4-merkapto-N-/p-nitrobenzyl-oxykarbonyl/pyrrolidin diastereomer II /160 mg, výtěžek 95 %/.

Referenční příklad 15

/2S,4S/-4-^erkapto-N-/p-nitrobenzyloxykarbonyl/-2-/Ň-/p-nitrobenzyloxykarbonyl/pyrrolidin-4-yl7pyrrolidin diastereo—mer A 1 T3DMS0/x

Boc ^rovede se stejný postup jako v referenčním příkla-du 5-1 za použití /2S,4R/-4-terc.butyldimethylsiloxy-N-terc .butoxykarbonyl-2-./2-pyrrolidon-4-yl/pyrrolidiru. diastere-omeru A /4,8 g, 12,0 mmol/, získaného v referenčním příkladu12, získá se surový /2S,4R/-4-teré.butyldimethylsiloxykar-bonyl-2-/N-tere.butoxykarbonyl-2-pyrrolidon-4-yl/pyrroli-din diastereomer A /6,8 g/. NMR/CDCl^/ :0,06/6H,s/,0,86/9H,s/,1,48/9H,s/,1,52/9H,s/, 1,60/1H,m/,1,90/1H,m/,2,l0-2,58/2H,m/,3,22/1H,m/,3,42-3,88/3H,m/,4,08/1H,m/,4,30/1H,m/

X -210- 2/ „ = T3DMS ¢///-

Boc

Provede se stejný postup jako v referenčním příkladu5-2 -za použití sloučeniny získané výše uvedenou reakcí /6,8g/, získá se žlutá olejovitá substance /5,7 g/ /2S,4R/-4-terc. butyldimethylsiloxy-N-terc. butoxykarbonyl-2-/N-térč.butoxykarbonylpyrrolidin-4-yl/pyrrolidinu-diastereomeru A,která se bez čištění použije pro následující reakci.NMR/CDC13/ :0,05/6H,s/,0,86/9H,s/,1,44/18H,s/,1,56-2,04/4H, m/,3,02-3,70/6H,m/,4,00/1H,m/,4,34/1H,m/ 3/

H

Sloučenina získaná výše uvedenou reakcí /5,7 g/ sepřidá k asi 3N roztoku chlorovodíku v methanolu a směs sepřes noc míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zahus-ti Za sníženého tlaku, získají se krystaly /2S,4R/-4-hydro-xy-2-/3-pyrrolidinyl/pyrrolidinu-diastereomeru A jako di-hydrochloridu /2,4 g/. IR/KBr/cm-1: 3300, 2900, 2700,1430,1410,1060 -211- IWD2O/ $ :1 ,92/2H,m/,2,16-2,46/2H,m/,2,68/1H,m/,3,06/1H,__ dd, J=12,10Hz/,3,-34/2H,br d,J=12Hz/,3,42-3,66/3H, m/,3,82/1H,xa/,4,67/1H,m/

V

PNZ

Provede se stejný postup jako v referenčním příkladu 5-3 za použití sloučeniny získané výše uvedenou reakcí /1,1g/, získá se olejovítá substance /2,2 g, výtěžek 88%//2S,4R/-4-hyároxy-N«-/p-nitrobenzyloxykarbonyl/-2-/n-/p-nitrobenzyloxykarbonyl/pyrrolidin-4<-yl7pyrrolidinU“diastereomeru A. 5/

MsO/ N·

I

PNZ

Provede se postup podle referenčního příkladu 5-4 zapoužití sloučeniny získané výše uvedenou reakcí /2,2 g/,získá se pěnovitá substance /2,6 g/ /2S,4R/-4-methansulfonyl-oxy-N-/p-nitrobenzyloxykarbonyl/-^-/N-/p-nitrobenzyloxykarbo-nyl/pyrrolidin-4-ylj3yrrolidinu-diastereomeru A. NMR/CDCl^/ £ :2,02/2H,m/,2,50/2H,m/,3,04/3H,s/,3,14-3,82/6H,m/4,20/2H,m/,5,24/4H,br s/,7,53/4H,d,J=8Hz/,8,24/4H,d,J=8Hz/

Provede se stejný postup jako v referenčním příkla-du 5*5 za použití sloučeniny získané výše uvedenou reakcí s/r získá se /2S,4S/-4-acetylthio-K-/p-nitrobenzyloxykarbony!/-2-_/Ň-/p-ni trobenzyloxy kar bony 1/pyrr olidin-4-ylj-pyrrolidin /1,7 g:, .výtěžek z prvního stupně 73 %/« NMR/CDC15/ $ : 1 ,54-2,10/4H,m/,2.,56/3H, s/,2,40-2 ,S2/2Hm/, 3,02-5,70/6H,m/ ,5 ,S8/lH,m/,4,O0-4,32/2H,m/, 5,24/4H,br s/,7,52/4H,d,J=8Hz/,S,24/4H,d,J= 7/

HS

H

KZ

Provede se stejný postup jako v referenčním, příkla-du 1-9 za použití sloučeniny získané výše uvedenou reakcí/1,7 g/, získá se výše uvedená sloučenina /1,59 g/.

Referenční příklad 16. /2S, 4S/-4-merkapto-K- /p-hitrobenzyloxykarbonyl/-2-/R- /p-ni tr obe n zyloxykarb onyl/pyrroli din-4-yl/P řrr0 ϋ bi n -213-

diastereomer B

1AeBDMSO

Provede se stejný postup jako v referenčním, příkla-du. 5-1 za použití /2S,4R/-4-terc.butyldimethylsiloxy-N-t erc.butoxy karbonyl-2-/2-pyrrolid on-4-yl/pyrrolidinu-dia-stereomeru B /5,1 g, 13,3 mmol·/, získaného v referenčnímpříkladu 12, získá se surový /2S,4R/-4-terc.butyldimethyl-sřl.oxykarbonyl-2- /E-terc.butoxykarbony1-2-pyrrolidon-4-yl/-pyrrolidin-ďiastereomer B /7,5 g/. 2/ TBDMSO/ oc

Boc

Provede se stejný postup jako v referenčním příkladu 5-2 za použití sloučeniny získané výše uvedenou reakcí /7,5g/, získá se žlutá olejovitá substance /6,9 g/ /2S,4R/-4-terc.butyldimethylsiloxy-E-terč.butoxykarbony1-2-/E-terč.butyloxykarbonylpyrrolidin-4-yl/pyrrolidin-diastereomer B,který se pro následující reáíci použije bez. čištění. -214- ΐ! HO , Ό,-

H

Sloučenina získaná výše uvedenou reakcí /6,9 g/ sepřidá k asi 3N roztoku chlorovodíku v methanolu a směs semíchá, přes noc při teplotě místnosti. Reakční. směs se za-hustí za sníženého tlaku, získají se krystaly /2S,4R/-4-hydroxy-2-/3-pyrrolidinyl/pyrrolidinu-diastereoineru B, di-hydrochloridu /3,θ g/. 4/ HO / ' J, 'K- p nz:

PNZ

Provede sedu 5-3 za použití/3.0 n/. získá se stejný postup jako v referenčním příkla-sloučeniny získané výše uvedenou reakcíolejovitá substance /6,8 g, výtěžek 99 %//2 S,4R/~ 4-hydr oxy-R-/p-ni tr obe nzy1oxykarb onyl/-2-/Ň- /p-nitrobenzyloxykarbonyl/pyrrolidin-4-yl2pyrro144in“4iaste-reomer B.

Provede se stejný postup jako v referenčním. příkla-du 5-4 za použití sloučeniny získané výše uvedenou reakcí/6,8 g/, získá se pěnovitá substance /7,8 g/ /2S,4R/-4-methansulfonyloxy-N-/p- nitrobenzyloxykarbonyl/-2-/Ň/p-nitrobenzyÍoxykarbonyl/pyrrolidin-4-yl7pyrrolidin-diaste-reomer B. 6/

Provede se stejný postup jako v referenčním příkla-du 5-5 za použití sloučeniny získané výše uvedenou reakcí/3 »6 g, 5,8 mmol/, získá se /2S,4S/-4-acetylthio-K-/p-nitrobenzyÍoxykarbonyl/-2- /p-nitrobenzyloxykarbonyl/pyrro- lidin-diastereomer B. /1,5 g, výtěžek 59 %/<, M/CDC15/ á : 1,54-2,10/4.H,m/,;2,56/5Hr.s/,2.,.4O-2,82/2H,m/, 3,02-5,7O/6H,m/,5,88/lH,m/,4,00-4,52/2H,m/,5,24/4H,br s/,7,52/4H,d,J=8Hz/,8,24/4H,d, J=8HZ/ — 216— 7/

HS Íh

HZ

Provede seclu 1-9 za použití/1,7 g/, získá se stejný postup jako v referenčním příkla-sloučeniny získané, výše uvedenou reakcísloučenina uvedená výše /1,6 g/

Referenční příklad 17

Dihydrochlorid /2Sr4R/-4-hydroxy-2-/3gpyrrolidinyl/pyrro-lidinu HO, • 2HC1

\H

H

Provede se stejný postup jako V referenčním příkla-du 15-3 za použití /28,4R/-H-tere.butoxykarbony1-4-terc.butyldimethylsi loxy- 2- /H- terč, butoxykarbonylpyrrolidin- 3-yl/pyrrolidinu /308 g, 0,654. mol, sloučenina z referenční-ho příkladu 5-2/, získá se výše uvedená sloučenina /133 g,výtěžek 88 %/„ IR/KBr/cm“1: 3390, 3000-2400, 1600, 1420, 1270, 1065, 980NMR/D2 0/^:1,76-2,18/2H,m/, 2,20-2,48/2H, m/, 2,58- 2,98/2H,m/ 3,10-3,28/1H,m/,3,30-3,50/2H,m/,3,50-3,S2/3H,m/3,82-4,04/1H.,m/,4.,70/lH,m/ ’ -217·

Referenční příklad 18

/2 S, 4 S /- 4- m e r kap t o- N- /p- ni t r o b e n zy 1 oxy ka r b o ny 1 /- 2- /2-pyrrolidon-4-yl/pyrrolidin diastereomer A 1/ HO,

Provede se stejný postup jako v referenčním příkla-du 1-7 za použiti /2S,4R/-N-terč. but oxy karbony 1-4-terč.butyldimethylsiloxy-2-/2£pyrrolidon-4-yl/pyrrolidinu día-stereomeru A /61,38 g, 160 mmol, sloučenina z referenční-ho příkladu 12/, získá se. /2S,4R/-4-hydroxy-H-/p-nitro-benzyloxykarbonyl/-2-/2-pyrrolidon-4-yl/pyrrolidin diaste-.reomer A /4Í,68 g, výtěžek 74,6 %/. PR/KBr/cm" 1 1695, 1605, 1520, 1430, 1345,. 1110 RKR/CDCl^/ í 1,6-2,0/2H,m/,2,0-2., 54/2H,m/, 3,0-356/4H,m/,3,8/1H,m/,:4,26/1H,m/,4,5/1H,m/,5,2 5/2H,s/,5,83/1H,br/, 7,54/2H,d,J=9Hz/,8,22/2H,d,J=9Hz/ 2/

H

Provede se stejný postup jako v referenčním pří-kladu 5-4 za použití sloučeniny získané výše uvedenou re-akcí· /41,6 g, 120 mmol/, získá se /2S,4R/-4-methansulfonyl-oxy-K- /p- ni trobenzyloxykarbonyl/-2-/2-pyrrolidon-4-yl/pyrro lidin-diastereomer A /47,28 g, výtěžek 92,3 %/. IR/KBr/cm-1:1710, 1695, 1605, 152$, 1545, 1170 M/CDC15/T:1,5-2 ,1 /4H,m/,2 ,4-2,8/2H,m/,3,04/3H,m/,3,1 -2,64/3H,m/,4,O-4,5/2H,m/,5,2/2H,s/f6ř32/1Hřbr/, 7,52/2H,d,J=9Hz/,8,22/2H, d,J=SHz/ 3/

AcS,

,<-H ' N p'nz.

Provede se postup podle referenčního příkladu 5-5za použití sloučeniny získané výše uvedenou reakcí /13 g;,30 mmol/, získá, se /2S,4S/-4-acetylthio-R-/p-nitrobenzyl-oxykarbonyl/- 2-/2-pyrrolidon-4-yl/pyrrolidin-diastereomerA /4,61 g, výtěžek 37,7 %/. IR/KBr/cm'1: 1705, 1695, 1515, 1405, 1345, 1110 NMR/CDC13/i :1 ,68/2H,m/,2,04-2,64/4H,m/,2,35/3H,s/,3,18 /2H ,.m/ ,3 , 42 /1H, m/, 3,84/1Η,m/,4,04-4,3 4/2H,m/5,23/2H,s7,5,97/1Η,br/,7,53/2H,d,J-9Hz/,8,25/2H,d,J=9Hz/ 4/ HS,

H

K

PRZ

Provede se stejný postup jako v referenčním příkla- du 5-6 za použití sloučeniny získané výše uvedenou reakcí /4,61 g, 11 mmol/, získá se výše uvedená sloučenina /3,92 g, výtěžek 97,5 %/. -218- IR/KBr/cm"1:1655,1525,1400,1345,1110 M/CDC13/ á 42-1 ,8/2H, m/, 1,75/1H, d, J=8Hz/, 2,04-2 ,6/3H, -......... “ - - - *2,98-3,48/5H,m/,4,10/2H,m/,5,24/2H,s/, 6,0/1 H,br/,7,52/2H, d,J=9Hz/,8,2 4/2 H, d,J=9Hz/ Κ-eferenční příklad 19 /2 S, 4S/- 4- iíerkap t o- N- /p- ni tr obenzy1 oxykar bony l/- 2/2-. pyrrolídon-4-yl/p.yrrolidin-diastereomer B . 1/

E /2S, 4Ε/-Ν-ί6Γσ.1ηΐοχΐ^3ΓΡοη7ΐ-4-ΐβΓθ.1ηΐγωίΕίΘΐΕ7ΐ-siloxy-2-/2-pyrrolidon-4-yl/pyrrolidin-diastereomer B /62,48g, 163 mmol, sloučenina z referenčního příkladu 12/ serozpustí v methanolu /600 ml/ a roztok se ochladí na 0 °C.Pak se přidá 2,5N roztok chlorovodíkové kyseliny v methano-lu a směs se míchá pří teplotě místnosti 3 hodiny* Sraže-nina se oddělí filtrací a suší, získá se bály prášek/30,01 g, výtěžek 89,1 %/ /2S,4R/-4-hydroxy-2-/2-pyrrolidon-4-yl/pyrrolidin-hydrochlorid. Tento bílý prášek /10,53 g, 50 mmol/ se rozpustí ve směsi dioxanu /50 rol/ a vody /50ml/ a pH se upraví na hodnotu 8 triethylaminem.. Pak sepřidá 4,6- dimethyl- 2- /p- nitrobenzyloxykarbonylthio/pyri-midin /17,55 g, 55 mmol/ a směs se nechá reagovat 6 hodinpři udržování pH. na hodnotě 8. ^eakcní roztok se zahustía přidá se tetrahydrofuran /100 ml/, Nerozpustné látkyse odfiltrují a filtrát se zahustí. Zbytek se zpracujesloupcovou chromatografií na silikagelu '/Wakogel^ G-300,chloroform-methanol 40:1/, získá se. /2S,4R/-4-hydroxy-K-/p- nitrobenzyloxykarbony1/-2-/2-pyrrolidon-4-yl/pyrroli-din-diastereomer B /17,48 g, výtěžek 98,2 %/. -21 9- IR/KBr/cm'1:1690, 1680, 1525, 1345, 1110, 1095 M/CDC1 / / ; 1 ,5-1 ,96/2H.,m/,1 ,98-2,46/2H,m/,3,0-3,56/4H., .; . ni/,3,7-5,9/lH,ffi/,4,25/lH,m/,4,5/1H,or/,5,26 /2H,s/,6,02/1H,br/,7,54/2H,A,J^9Hz/,8,25/2H, d,J=9Hz/

Provede se stejný postup jako v referenčním příkla-du. 5-4 za použití sloučeniny, získané výše uvedenou reakcí/17,46 g, 50 mmol/, získá se /2S ,4R/-4-methansulf onyloxy-N-/p- nitrobenzyloxykarbonyl/-2-/2-pyrrolidon-4-yl/pyrro-lidin-diastereomer B, /17/46 g/ výtěžek 81,8 %/. IR/KEr/cm"1: 1705, 1690, 1520, 1345, 1170, 905 M/CDC13/ 6 :1,74/2 H,br/,1,9-2,6/4H,m/,3,04/3H,s/,3,2-3,64/3H,m/,4,1-4,36/2H,m/,5,28/2H,s/,5,92/lH,br/,7, 54/2H.,d, J=9Hz/,8,;24/2H.,d, J—9Hz/ 3/

AcS

Provede se stejný postup jako v referenčním pří- kladu 5-5 za použití sloučeniny získané výše uvedenou reak- cí /17,4 g, 41 mmol/, získá se /2S,4S/-4-acetylthio-K-/p- nitrobenzyloxykarbonyl/-2-/2-pyrrolidon-4-yi/pyrrolidin- 220- diastereomer B /14,29 g, výtěžek 85,6 %/. IR/KBr/cm"1: 1705, 1695, 1520, 1400, 1545, 11102WCDCl5/á :1,7472H,m/,2,0-2,60/4H,m/,;2,54/5E,s/,5,0- 5,5/5E,m/,5,S4/1H,m/,4,0-4,.5/2H,m/,5,22/2H, s/,6,02/lH,br/r7,52/2E,d,J=9Hz/,8,24/2H,d, J= 9Kz/ 4/

E

Provede se stejný postup jako v referenčním příkla·du 5-6 za použití sloučeniny získané výše uvedenou reak-cí /7 g, 17 mmol/, získá se výše uvedená sloučenina /5,94g, výtěžek 95,6 %/. IR/KBr/cm"1:1695, 1520, 1400, 1545, 1105 M/CDC15/S :1 ,5-1,88/2H,m/,1,75/1H,d.,J=8Hz/,2,12T/lH,dd,J18,8Hz/,2,57/1H,dd,J=18,8Hz/,2,44/1H,m/,..5,.0-5,56/5H,m/,4,O-4,22/2H,m/,5,22/2H,s/,6,14/lHbr/,7,52/2E, d,J=SHz/,8,25/2E,d,J=9Hz/

Referenční přiklad 20 /2 S t4S/-4-mer kap t o-B-/p-ni trobenzyloxykarbony 1/-2-/5-./-^, nitrobenzyloxykarbonyl/aminp7-2-pyrrolidon-4-yl7pyrroli- din

TBDMSO E, oc

Boc 1·/ -221- 1 ,6M «-butyllithia /2,5 ml,. 4 mmol/ se. přikape kroztoku diisopropylaminu. /0,64 ml, 4.,.6 mmol/ v tetrahydro-furanu: /40 ml/ pod dusíkem při -78 °C a reakční směs se mí-chá 45 minut. Roztok /2S,4R/-N-terc.butoxykarbony1-4-terč,butyldimethylsiloxy-2-/N-terc.butoxykarbcnyl-2-pyrroli-don-4-yl/pyrrolidinu /586 mg, 2 mmol, sloučenina z refe-renčního příkladu 5-1/ v tetrahydrofuranu /10 ml/ se při-'kape k tomuto roztoku a směs se při této teplotě míchá 2 ho-diny. ak se přidá p-toluensulfonylazid /545 mg, 4,8 mmol/a směs se dále míchá 1 hodinu.. K reakčnímu roztoku se při-dá trimethylsilylchlorid /1,29 ml, 10 mmol/ a směs se mí-chá při teplotě místnosti, po 1 hodinu. Reakční roztok sezahustí za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá nasycenývodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se pak ex-trahuje methylenchloridem. /50 ml/· Organická vrstva se pro-myje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a, suší nadbezvodým síranem horečnatým, potom se zahustí, za snížené-ho tlaku. Zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií nasili.kagelu /Wakogel 0-500, chloroform/, získá se /2S,4R/-2-/5- azido-h- terč. butoxykarbonyl-2-pyrrolidon-4-yl/-li-teře .butoxykarbony 1-4-/terč .butyldimethylsiloxy/pyrroli-dín /720 mg, výtěžek 68,5 %/· IR/EBr/cm"1 ; 2110, 1790, 1760, 1695,. 1315, 1155 NMR/CLC13/ $ :0,06/6H,s/,0,86/9H,s/,1 ,48/9H,s/,1,6-2,2/2H,m/,3,1-3,85/5H,m/,.4,1O/1H,br/,4,26/1H,br/,4,5/1H,br/ 2/

TBDMSO 11!

Boc

NHPNZ 50 c "v -222-

Sloučenina získaná výše uvedenou reakcí /720 mg, 1 ,37 mmol/ se rozpustí v methanolu /50 ml/ a 10% kataly-zátor palladium na uhlí /200 mg/ se přidá k roztoku. Směsse intenzivně míchá pod dusíkem 2 hodiny. Směs se odfiltru-je a získaný filtrát se zahustí, získá se surový olej/730 mg/. Tento olej se rozpustí ve směsi dioxanu /20 ml/a vody /20 ml/. pH se upraví na hodnotu 8 triethylaminema pak se přidá 4,6-dimethyl-2-/p-nitro'benzyloxykar'bonyl-thio/pyrimidin /504 mg, 1,6 mmol/. Roztok se míchá 6 hodinpři udržování pá na hodnotě 8. Reakční roztok se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se extrahuje, ethylacetátem /50ml/.Extrakt se postupně promyje nasyceným vodným roztokem,hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chlo-ridu sodného. Organická vrstva se suší nad bezvodým síra-nem horečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytel sezpracuje sloupcovou ahromatografií na silikagelu /Wako-gel C-300, chloroform-methanol 100:1/, získá se /2S,4R/-N- terč.butoxykarbony1-4-terc.butyldimethylsiloxy- 2-/^- terc.butoxykarbony1-3/ /p-nitrobenzyloxykarbonyl/amino/“β 2-pyrrolidon-4-yl/pyrroiidin /840 mg, výtěžek 90,6 %/. IR/KBr/cm"1: 1795, 1695, 1525, 1350, 1255, 1155M/CDC15/ á :0,0676H,s./,0,86/9H,s/,1,48/9H,s/,1,54/9H,s/, 1,72- 2,1 /2H, m/ ,3,08- 3,78/5H, m/, 4,1-4,3 /3H,m/,5,2/2H,br/,7,5/2H,d,J=9Hz/,8,24/2H,d, J=9Hz/ 3/

H.

Sloučenina získaná výše uvedenou reakcí /840 mg, 1,2 mmol·/ se rozpustí v suchém methylenchloridu /20 ml/ -223- a roztok se ochladí na 0 °C. Rak se přidá kyselina trifluor- octová. /1 ml, 13 mmol/ a směs se míchá při teplotě míst-nosti 16 hodin» Reakční roztok se zahustí a odstraní sekyselina triíluoroctová. Zbytek se potom rozpustí v metha-nolu /30 ml/ a přidá se 2,5N roztok kyseliny chlorovodí-kové v methanolu /0,63 ml, 1,6 mmol/ a směs se míchá přiteplotě místnosti 16 hodin» Reakční roztok se zahustí.

Potom se získaný zbytek rozpustí ve směsi dioxanu /20 ml/a· vody /20 ml/. Po upravení hodnoty pH na 8 pomocí triethyl-aminu se přidá.4,6-dimethyl-2-/p-nitrobenzyloxykarbonyl-thio/pyrimidin /850 mg, 2,6 mmol/ a směs. se míchá při. tep-lotě místnosti. 16 hodin. Reakční roztok se zahustí a zbytekse extrahuje ethylacetátem /100 ml/. Organická vrstva sepromyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Orga-nická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. azahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje sloupco-vou chromatografií na silikagelu /Vakogel·^ C-300, chlo-rofórm-methanol. 50:1/, získá se /2S,4.R/-4-hydroxy-R-/p-ni tr obe nzyl oxykarb onyl/- 2-j|/p- nitrobe nzy 1 oxykarbony 1/ami- no/-2-pyrrolidon-4-yiL/pyrrolidin /450 mg, výtěžek 69 %/.IR/KBr/cm"1: 170Ό , 1520, 1345 RMR/CDC13 +CD5 0/ £ : 1,96- 2., 2 4/2H, m/,3,O6-3,84/5H.,m/,4,O8-4,5/3H,m/,5,22/2H.,s/,5,24/2H,s/,.7,54/4H,d,J=9Hz/,8,22/4H,d,J=Snz/ 4/

RsO,

KHPNZ PNZ. K.

H - a mm·." 0

Σ···η V-W2Z -224- . Provede se stejný postup jako v referenčním příkla- du 5-4 za použití sloučeniny získané výše uvedenou reakcí/450 mg,. 0,85 mmol/,' získá se surový /2S,4R/-4-methansul·-fonyloxy-H-/p-nitrobenzyloxykarbonyl/::2-/3-/- /p-nitroben-zyloxykarbo ny 1/aminu?2-pyrr o lid on- 4- yi/p yrr o lidin /620 mg/.IR/KBr/ cm-1: 1710, 1610, 1525, 1350, 1175 5/

AcS

»Z PNZ:

Provede se stejný postup jako v referenčním příkla-du 5-5 za použiti sloučeniny získané výše uvedenou reakcí/620 mg/,. získá se /2S,4S/-4ecetylthio-K-/p-nitrobenzyl-oxykarbony1/-2-/3-/ /p-nitrobenzyloxykarbonyl/aminp7-2-pyrrolidon-4-yl7Pyi’roličijn /130 mg, výtěžek 26 %/. IR/KBr/cm“ 1 : 1710, 1700, 1610, 1525, 1350, 1110 m/CDCl5/ : 1 ,86-1, S6/2H,m/, 2,34/3H, s/, 2,68/1H,br/,3,0- 3,4/4H,m/,4,84/1H,m/,4,1-4,4/2H,m/,5,2/4H, br /,5,92/1H,br/,6,84/1H,br/,7,54/4H,d,J=9Hz/, . 8,22/4H,d,J=9Hz/ 6/

-22 5- : Provede se. stejný postup jako v referenčním příkla-du. 5-6 za použití, sloučeniny získané výše uvedenou reakcí/150 mg,. 0,21 mmol·/, získá se výše uvedená sloučenina tj./2S,4S/-4-merkapto-kT- /p- ni trobenzyloxykarbony 1/-2-75-/" /p-ni-trobezyloxykarbonyl/aminp7_2-pyrrolidOn-4.-yl7Přrro^^n/110 mg, výtěžek 91 %/. IR/££r/cm“1: 1 710,. 1610,, 1515, 1550 KMR/CI>G15/ 4 : 1 ,6-1,9/2H,br/,1,77/1H,d,J=8Hz/,2,77/1H,br/,3,95-4,42./4H,m/,4,05-/4,2/5H,br/, 5,19/2H, s/,5,21/2H,s/,5,9/1H,br/,7,54/4H.,d,J=9Hz/,: 8,2/4H,d,J=9Kz/ Příklad 21 referenční /2S, 4S/-N-a llyloxy karbony 1-2- jodmethyl-4- tri.tylthi.opyrro-lidin

Roztok methansulfonylchloridu /20,5 ml, 265 mmol/v methylenchloridu /20 ml/ se přikape k roztoku /2S,4S/-K-allyloxykarbonyl-2-hydroxymethyl-4- tritylthiopyrrolidi-nu /119 g, 259 mmol,. sloučenina z referenčního příkladu 5-1japonské patentové přihlášky č. 192,095/1990/ a triethyl-aminu /40,5 ml, 289 mmol/ v methylenchloridu /1 1/ ga chla-zení ledem a směs se při této teplotě míchá. 50 minut. Reakční směs se postupně promyje vodou /500 ml/, nasyceným vod-ným roztokem hydrogenuhličitanu sodného /250 ml/ a nasyce-ným vodným roztokem chloridu sodného /250 ml·/, pak sesuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí, ke zbytku,se přidá ethylacetát. /50 ml/ a diisopropylether /270 ml/a vysrážené krystaly se odfiltrují, získá se /2S,4S/-h-allyloxykarbonyl-2fflethansulfonyloxymethyl-4-tritylthio- -226- pyrrolidin /130,8 g, výtěžek 94 %/.

2/

TrS

H

cooXy^

Roztok, obsahující sloučeninu; získanou výše uvedenou reakcí /150,8 g, 243 mmol·/, jodid -sodný /180 g, 1,2 mol/ a2-butanon /1,3 1/ se zahřívá a míchá. 3 hodiny. Reakčníroztok se postupně promyje vodou; /300 ml/, 10% vodným roz-tokem; thiosíranu sodného /200 ml/ a nasyceným vodným rozto-kem chloridu sodného /500 ml/, pak se suší nad bezvodýmsíranem horečnatým; a zahustí. Re zbytku se přidá diisopro-pylether /120 ml/ a nhhexan /300 ml/ a vysrážené krystalyse odfiltrují, získá se výše uvedená sloučenina /123,7 g,výtěžek 89 %/.

Referenční příklad 22 /2R, 4S/-N- allyloxy karbony 1- 4-merkapto-2-/2- oxopyrrolidin- 3-ylmethyl/pyrrolidin -22 7- 1/

iithiumdiisopropy lamid. /2., 1M roztok v tetrahydrofu-ranii, 6,45 ml, 13,5 mmol/ se přikápe. k roztoku. N-terc.bu-tyl.dimethylsilyl-2-oxopyrrolidinu /1,80 g, 9,03 mmol/ vtetrahydrofuranu /150 ml/ při -78 °C> a směs; se pak přítéto teplotě míchá 15 minut. Pak se přikape roztok /28,4.S/-allyloxykarbonyl-2-jodmethyl-4- tritylthiopyrrolidinu /2,57g, 4,5 mmol/ v tetrahydrofuranu /18 ml/ a směs se při. té-to teplotě míchá 1 hodinu. Reakční roztok se nalije do smě-si ethylacetátu /150 ml/ a 10% vodného roztoku chloriduamonného /50 ml/ pro rozdělení kapalin. Organická fáze sepostupně promyje 10% vodným roztokem dihydrogenfosforečna-nu sodného /100 ml/ a nasyceným vodným roztokem chloridusodného /100 ml/, pak se suší nad bezvodým. síranem sodnýma zahustí se. Zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu. /12ml·/ a methanolu /13 ml/ a za chlazení ledem se přidá 6.Nkyselina chlorovodíková /3 ml/. §měs; se míchá 1 hodinu. K reakčnímň roztoku se přidá ethylacetát /50 ml/ a organic-ká vrstva se postupně promyje nasyceným vodným roztokemhydrogenuhličitanu sodného /30 ml/ a nasyceným vodným roz-tokem; chloridu sodného /30 ml/,. pak se suší nad bezvodým

síranem sodným: a zahustí. Zbytek se zpracuje rychlou sloup-/ TM covou chromátografii na silikagelu /Wakogel C-300, 40ml,, ethylacetát^ n-hexan 3:1/, získá se /2R,4S/-N-allyloxy-karbonyl-2-/2- oxopyrrolidin-3-ylmethyl/-4- tritylthiopyrro-lidin /880 mg, výtěžek 37 %/. KMR/CDCl^/ $ ,5/lK,m/t;i r7-2,3/6H,m/,2,6-3,0/3H,m/,3,34 /2H,.m/, 3,66/1 H,m/,4,5/2H,br s/,5,3/2H,m/,5,9/2H,m/,7,2-7,b/15H,m/ 22.8- 2/

HS

íErifluoroctová kyselina /1,3 ml/ a triethylsilan/0,42 ml, 2,63 mmol/ se přidají k roztoku sloučeniny zís-kané výše uvedenou reakcí /1,32 g, 2,51 mmol/ v methylen-chloridu /1,3 ml/ za chlazení ledem a směs se míchá přiteplotě místnosti 30 minut,. Organické rozpouštědlo se od-straní za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá ethylacetát/50 ml/, Směs- se postupně promyje 1M roztokem fosfátovéhopufru /pK 5,5, -30 ml x 2/ a nasyceným vodným, roztokemchloridu sodného, /30 ml/, pak se suší nad bezvodým síranemsodným a zahustí. Zbytek se čistí rychlou sloupcovou ehro-matografií na silikagelu /W.akogel™ C-300, 40 ml, acecon-ethylacetát 3:7/, získá, se výše uvedená sloučenina /650mg, výtěžek. S1 %/.

Referenční-příklad 23 / 2R, 4S/- N- a lly loxy karbony 1- 4- mer kap t o- 2- /2- oxoazetidin- 3-ylmethyl/pyrrolidin 1/ coo/^ -229-

Provede se stejný postup jako v referenčním příkla-du 22-1 za použití K-terč. butyldimethylsily 1-2-oxoazetidi-nu /650 mg, 3,5 mmol/, lithiumdiisopropylamidu /2,1M tetra-hydrofuranový roztok, 3,34 ml, 7,0 mmol/ a /2S,4S/-K-allyl-oxykarbonyl-2-jodmethyl-4-tritylthÍ.opyrrolidinu /1 g, 1 ,75mmol/, získá se /2R,4S/-KT-allyloxykarbonyl-2-/2-oxoazeti-din-3y^l-methyl/-4-tritylthiopyrrolidin /220 mg, výtěžek24%/« z M/CDCl5/d :1,5/1H,m/,1,9-2,3/2H,m/,2,7-3,1/4H,m/ř3,2 /1H,m/,3,4/1H,t,J=5Hz/,3,7/1H,m/,4,5/2H,br s/,5,3/2H,m/,5,62/1H,br s/,5,9/1H,m/,7,2-7,6/1 5H,m/

2/ HS

Provede se stejný postup jako v referenčním příkla-du 22-2 za použití, sloučeniny získané výše uvedenou reak-cí /510 mg, 0,99 mmol/ a triethylsilanu /0,17 ml, 1,05 mmol/,získá se výše uvedená sloučenina, která se bez. čištění po-užije pro následující reakci*

Referenční příklad. 24 /2R,4S/-N-allyoxykarbonyl-2- /N- a llyloxy karbony lpyrrolidin- 3-ylmethyl/-4-merkaptopyrrolidin

Boc

000 -230- li-terc..butyldikarboná-t /1,97 ml, 8,6 mmol/ se při-dá k roztoku, obsahujícímu. /2S,4S/-N-allylozykarbónyl-Z- /Z/-2- oxopyrrolidin- 3-ylidenmethyl7"’4- tri tylthiopyrro-lidin /3 g,: 5,7 mmol, sloučenina z referenčního příkladu 7-1 japonské patentové přihlášky č. 192,093/1990/, tri-ethylamin /0,8 ml, 5,7 mm.ol/ 4-/dimethy lamin o/pyridin/699 mg, 5,7 mmol/ a tetrahydroíuran /30 ml/e Směs semíchá. při. teplotě místnosti 5 hodin a pak se rozpouštědloodstraní za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá ethylace-tát. a směs se postupně promyje 10% vodným roztokem dihydro-genfosfátu sodného /20 ml/ a nasyceným vodným roztokemchloridu sodného /20 ml/ , pak se suší nad bezvodým síra-nem. sodným, a zahustí. Zbytek se čistí sloupcovou chromá-tografií na koloně silikagelu /W.akogel 0-300,. 40 ml, ethyl-acetát-n-hexan 1 :2/, získá se /2S,.4S/-N~allyloxykarbonyl-2-_/~ /Z/-N- terc.butoxy karbony 1-2,- oxopyrrolidin- 3-yíiden-methyl7-4-tritylthiopyrrolidin /3,24 g, výtěžek 91 %/.1W/CDC13/ 6 :1,5/1H,m/,1,56/9H,s/,2,4-3,2/6H,m/,3,7/2H, m/,4,3-4,6/2H,m/,5,1-5,5/3H,m/,5,7-6,O/2H, m/,7,2-7,ó/15H,m/ 2/

TrS

Ίϊ.Βοα H. lithium chlorid /68 mg, 1,6 mmol/, borohydrid sod-ný /61 mg, 1,6 mmol/ a ethanol /5 ml/ se postupně přidajík roztoku, obsahujícímu sloučeninu, získanou výše uvedenoureakcí /500 mg, 0,8 mmol·/ a tetrahydrofura n /2,5 ml/C. .a směs se míchá při teplotě místnosti. 16 hodin. K reakční-mu roztoku se přidá, ethylacetát /30 ml/ a směs se promyjepostupně vodou /15 ml x 2/ a nasyceným vodným, roztokem chlo-ridu sodného /15 ml/, pak se suší nad bezvodým síranem sod- ”231- ným a zahustí. Zbytek se čistírychlou sloupcovou chroma-tografií na silikagelu /Wakogel·^ C-300, 4.0 ml, ethylace-tát-n-hexan 1:1/, získá se /2R,4S/-N-allyloxykarbonyl-2-/4- terč. butoxykarbony lamino- 2- /hydroxymethyl/butyl·?"’^ “ tri-tylthiopyrrolidin /270 mg, výtěžek 54 %/° M/CDC.l5/· S :1 ,2-1,5/4IÍ,rn/,1,44./SH, s/,.,1, 7-2,1/2H,m/„2,22/1H,m/,2,6-3,0/3H,m/,3,16/2H,m/,3,4-3,8/3H,m/,4,5/2H,brs/,4,7/0,5H,br s/,4,9/0,5H,brs/,5,2-5,4/2H,m/,5,9/1H,m/,7,2-7,6/15H,m/ 5/

Methansulfonylchlorid /35 yul, 0,45 mmol/ se při.ka-pe k roztoku, obsahujícímu sloučeninu získanou výše uve-denou reakcí /270 mg, 0,43 mmol/, triethylamin/66 yul’ 0,47 mmol/, a methylenchlorid /3 ml/ za chlazení ledem a směs semíchá při této teplotě 30 minut. K reakčnímu roztoku, sepřidá methylenchlorid /30 ml/ a směs se postupně promyjevodou /15 ml/, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhliči-tanu sodného /15 ml/ a nasyceným vodným roztokem chloridusodného /15 ml/, pak se suší nad bezvodým síranem sodným azahustí. Zbytek se čistí rychlou sloupcovou chromatografiína silikagelu /Wakogel™ c-300, 40 ml, ethylacetát-n-he-xan 1:1/, získá se /2R,4.S/-K-allyloxykarbony 1-2-./4-terč.butoxykarbónylamino-2-/methans.ulf onyloxymethyl/butyl7·^4“tritylthiopyrrolidin /270 mg, výtěžek 89 %/o KMR/CDC15/ £ :1,3-2,O/6H,m/,1,44/9H,s/,2,2/1H,m/,2,6-3,3/5H, m/,3,0/1 ,5H,s/,3,02/1,5H,s/„3,8/1H,m/,4.,l4/2H, m/,4,4-4,7/2,5H,m/, 5,02/0,5H,br s/,5,2-5,4 /2H,m/,5,9/1H,m/,7,2-7,6/15H,m/ -2 32- 4/ TrS,_

I . \

COO coo·

Sloučenina získaná, výše uvedenou reakcí /260 mg, 0,567 mmol/ se rozpustí v 1,55N roztoku chlorovodíku vmethanolu /0,7 ml/ a směs se míchá při teplotě místnosti. 4 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a pakse ke směsi přidá tetrahydroíuran /5 ml/ a triethylamin /0,11ml, 0,81 mmol/ a směs se míchá, při teplotě místnosti. 1 ho-dinu. & reakčnímu roztoku se přidá triethylamin /0,11 ml, 0,81 mmol/ a pak se za chlazení ledem přikape chlorformiát;allylnatý /43 /ul, θ»4 mmol/. Směs se při této teplotě mí-chá 30 minut. K reakčnímu roztoku se přidá ethylacetát /30ml/ a směs se postupně promyje. vodou /15 ml/,nasycenýmvodným roztokem hyčLrogenuhličitanu sodného /15 ml/ a na-syceným vodným roztokem chloridu sodného /15 ml/», pak sesuší nad bezvodým síranem sodným, a zahustí. Zbytek se čis-tí rychlou sloupcovou chromatograflí na sílikagelu /Wako-gel™ C-300, 40 ml, ethylacetát-n-hexan 1:1/, získá se /2R,4.S/- N- a lly loxakarbonyl- 2- /N- a llyloxykarbonylpyrrolidin- 3-ylmethyl/-4-tritylthiopyrrolidin /180 mg, výtěžek 82 %/»M/CDC15 / ^:1,3-1 ,5/3H,m/,1,8-2,2/4H,m/,2,6-3,0/4H,m/, 3,3/1H,m/,3,!4-3,7/3H,m/,4,5/2H,br s/,4,6/2H, br s/,4,6/2H,br d,J=5Hz/,5,2-5,4/4H,m/, 5,8- 6,1 /2H, m/, 7 ,2- 7,6/1 5H, m/ -2g3-

COO 22-2 za g, b73se výšeNMR/CDC1

Provede se stejný postup jako v referenčním příkladupoužití sloučeniny získané výše uvedenou reakcí /1,03mmol/ a triethylsilanu /0,29 ml, 1,81 mmol/, získáuvedená sloučenina /560 mg, výtěžek 92 %/. y : 1,5-1,8/4H,m/,1,92-2,3/4H,m/,2,62/1H,m/,2,9- 4,2/7H,m/,4,6/4H,m/,5,2-5,4/4H,m/,5,9-6,1/2H, m/ /

Referenční příklad 25 /2R,4S/-N-allyloxykarbonyl-2-/~/2S/-N-allyloxykarbonyl-2- karbamoylpyrrolidin-4-ylmethyl7-4-merkaptopyrrolidin

Provede se stejný postup jako. v referenčním příkladu22-1 za použití N-terc.butyldimethylsilyl-5-terč.butyldimethyl-siloxymethyl-2-oxopyrrolidinu /10,67 g, 31,6 mmol/, lithium-diisopropylamidu /2,1M tetrahydrofuranový roztok, 15,1 ml, 31,6 mmol/ a /2S,4S/-N-allyloxykarbonyl-2-jodmethyl-4-trityl-thiopyrrolidinu /10 g, 17,6 mmol/, získá se /2R,4S/-N-allyl- -2§4- oxykarbonyl-2-/’Y5S/-5-hydroxymethyl-2-oxopyrrolidin-3-yl-methyl7-4-tritylthiopyrrolidin /2 g, výtěžek 21 %/.NMR/CDG13/ i :1,3-2,4/8H,m/,2,7-3,0/2H,m/,3,5/lH,m/,3,6-3,8 /3H,m/,4,5/2H,br s/,5,2-5,4/2K,m/,5,9/lH,m/,6,3/1H,br s/,7,2-7,6/15H,m/ 2/

COO 4-/Dimethylamino/pyridin /88 mg, 0,72 mmol/ a tri-ethylamin /1,2 ml, 8,6 mmol/ se postupně přidá k roztoku,obsahujícímu sloučeninu získanou výše uvedenou reakcí /4 g, 7,18 mmol/, ter.butyldimethylsilylchloridi /1,19 g, 7,9 mmol/a Ν,Ν-dimethylformamid /20 ml/ za chlazení ledem a směs se míchápři teplotě místnosti 3 hodiny. K reakčnímu roztoku se přidáethylacetát /80 ml/ a směs se postupně promyje vodou /40 ml x2/, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného /40ml/ a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného /40 ml/,potom se suší nad bezvodým síranem sodným a zahustí. Zbytek sečistí rychlou sloupcovou chromatografií na silikagelu /Wako-gel™ C-300, 40 ml, ethylacetát-n-hexan 2:1/, získá se/2R,4S/-N-allyloxykarbonyl-2-/“/5S/-5-terc.butyldimethylsiloxymethyl-2.-oxopyrrolidin-3-ylmethyl7-4-tritylthiopyrrolidin /4,1 g,výtěžek 85 %/. NMR/CDC13/ b :0,05/6H,s/,0,9/9H,s/,1,3-2,4/8H,m/,2,8-3,0/2H,m/,3,3-3,7/4H,m/,4,5/2H,br s/,5,2-5,4/2H,m/,5,9/2H,m/,7,2-7,6/15H,m/ -235-

TrSL

Provede: se stejný postup jako v referenčním příkla-du 24-1 za použití sloučeniny získané výše uvedenou reakcí/4,1 g, 6,1 mmol/, di-terc.butyldikarbonátu /2,53 ml, 11 mmol/,4-/dimethylamino/pyridinu /746 mg, 6,1 mmol/ á triethylaminu '/0,94 ml, 6,7 mmol/, získá se /2R,4S/-N-allyloxykarbonyl-2-Z. /5S/-N-terc·butoxykarbonyl-5-terc·butyldimethylsiloxymethyl-2-oxopyrrolidin-3-ylmethy1/-4-tritylthiopyrrolidin /4,7 g, vý-těžek 100 %/. NWCDC13/ $ :0,04/3H,s/,0,06/3H,s/,0,9/9H,s/,1,5/2H,m/,1,52/9H,s/,1,9/2H,m/,2,15/2H,m/,2,8-3,0/4H,m/,3,62 /1H, m/, 3,7/1H,dd,J=10,2Hz/, 3,9/1H, dd, J= 10,4Hz/,4,1/1K,m/,4,5/2H,br s/,5,1-5,3/2H,m/,5,9/1H,m/,7,2-7,6/15H,m/ 4/

Provede se stejný postup jako v referenčním příkladu24-2 za použití sloučeniny získané výše uvedenou reakcí /4,7 g, 6,1 mmol/, lithiumchloridu /518 mg, 12,2 mmol/ a borohydridu 236 sodného /463 mg, 12,2 mmol/, získá se /2R,4S/-N-allyloxykar-bonyl-2-/ /4S/-4-terc.butoxykarbonylamino-5-terc.butyldimethyl-siloxý-2-hydroxymethylpentyl7-4-trityíthiopyrrolidin /2,18g, výtěžek 46 %/e NMR/CDC13/ 6 :0,04/óH,s/,0,9/9H,s/, 1,4-1,8/6H,m/,1,48/9H,s/,2,2/1H,m/,2,6-3,0/3H,m/,3,5-3,9/6H,m/,4,5/2HJbr s/,4,7/1H,br s/,5,2-5,4/2H,m/,5,9/1H,m/,7,2-7,6/l5H,m/ 5/

^QTBDMS

K.Boc

H coo

Oms

Provede se stejný postup jako v referenčním příkladu24-3 za použití sloučeniny získané výše uvedenou reakcí /2,18g, 2,8 mmol/, methansulfonylchloridu /0,24 ml, 3 mmol/ a triethyl-aminu /0,47 ml, 3,4 mmol/, získá se /2R,4S/-N-allyloxykarbo-nyl-2-^/ /4S/-4-terc.butoxykarbonylamino-5-terc.butyldimethyl-siloxy-2-methansulfonyloxymethylpentyl7-4-tritylthiopyrroli-din /2,15 g, výtěžek 90 %/. NMR/CDC13/ § :0,04/6H,s/,0,9/9H,s/, 1,3-1,9/6H,m/, 1,45/9H,s/, 2,2/1K,m/,2,6-3,0/3H,m/,3,0/3H,s/,3,4-3,8/4H,m/, 4,1-4,7/5H,m/,5,1-5,3/2H,m/,5,9/1H.,m/,7,2-7,6/15H,m/ 6/

Tr -237-

x\H

Provede se stejný postup jako v referenčním příkladu 24-4 za použití sloučeniny získané výše uvedenou reakcí /2,15g, 2,52 mmol/, 1N roztoku chlorovodíku v methanolu /25 ml/,allylchlorformiátu /0,35 ml, 3,28 mmol/ a triethylaminu /1,76ml, 12,6 ml/, získá se /2R,4S/-N-allyloxykarbonyl-2-/”/2S/-N-allyloxykarbonyl-2-hydroxymethylpyrrolidin-4-ylmethyl7-4-tritylthiopyrrolidin /1,21 g, výtěžek 77 %/. NMR/CDCl-j/ Č> ϊ1,3“2,2/7H,m/,2,6-3,05/4H,m/,3,5-3,7/4H,m/,4,05/1H,m/,4,45/2H,br d,J=4Hz/,4,6/2H,m/,5,1-5,3/4H,m/,5,8-6,0/2H,m/,7,2-7,6/1 5H,m/ 7/

TrS.

I coo

X^CQOH

COO

Roztok sloučeniny získané výše uvedenou reakcí /1,21 g,1,93 mmol/, pyridinium dichromátu /3,63 g, 9,65 mmol/ a N,K-dimethylformamidu /7,2 ml/ se 'míchá při teplotě místnosti 16hodin. K reakčnímu roztoku se přidá ethylacetát /50 ml/ asměs se promyje vodou /20 ml x 2/. K organické vrstvě se přidávoda /30 ml/, obsahující uhličitan draselný /270 mg, 1,93 mmol/ -238- pro oddělení kapalin. Vodná vrstva se okyselí 6N kyselinouchlorovodíkovou a pro oddělení kapalin se přidá ethylacetát/50 ml/. Organická vrstva se promyje. nasyceným vodným roztokemchloridu sodného /20 ml/, pak se suší nad bezvodým síranem sodným a zahustí se, získá se /2R,43/-N-allyloxykarbonyl-2-/^/23/N-allyloxykarbonyl-2-karboxypyrrolidin—4—ylmethyl7-4«trityl- _thiopyrrolidin /1 g, výtěžek 81 %/. NMR/CDC13/ : 1,3-1,5/2H,m/, 1,8-2,4/5H,m/, 2,7-3,1 /4H,m/, 3,5-3,9/2H,m/,4,3-4,8/5H,m/,5,1-5,5/4H,.m/,5,8-6,0/2H,m/,7,2-7,6/15H,m/ 8/

Isobutylchlorformiát /90 ^ul, 0,69 mmol/ se přikapek roztoku, obsahujícímu sloučeninu získanou výše uvedenoureakcí /400 mg, 0,62 mmol/, triethylamin /96 yul, 0,69 mmol/a tetrahydrofuran /6 ml/ při -15 °C a směs se při této teplotěmíchá 20 minut. Pak se k ní přidá koncentrovaný vodný amoniak/0,18 ml/ a směs se míchá při 0 °C 1 hodinu. K reakčnímu roz-toku se přidá ethylacetát /30 ml/ a směs se postupně promyjenasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného /15 ml/a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného /15 ml/, pakse suší nad bezvodým síranem sodným a zahuštěním se získá/2R,4S/-N-allyloxykarbonyl-2-/~/2S/-N-allyloxykarbonyl-2-karbamoylpyrrolidin-4-ylmethyl/-4-trityl thiopyrrolidin /310mg, výtěžek 78 %/. NMR/CDCiy o :1,3-2,5/7H,m/,2,7-3,1/4H,m/,3,72/2H,m/,4,3-4,7/5H,m/,5,1-5,5/5H,m/,5,9-6,1/2,5H,m/,6,80/0,5H,br š/,7,2-7,6/l5H,m/ 9/ -239-

COO

Provede se stejný postup jako v referenčním pří-kladu 22-2 za použití sloučeniny získané výše uvedenou reakcí/310.mg, 0,48 mmol/ a triethylsilanu /81 /ul, 0,51 mmol/získá se výše uvedená sloučenina /190 mg, výtěžek 100 %/.NWCDC13/ ^:1,5-2,7/8H,m/,3,0-3,3/3H,m/, 3,7/1 H,m/, 3,86/1 H,m/, 4,06/1H,m/,4,4/1H,d,J=8Hz/,4,6/4H,m/,5,2-5,5/5H,m/,5,8-6,0/2,5H,m/,6,8/0,5H,br s/

Referenční příklad 26 /2R,4S/-N-allyloxykarbonyl-2-/'’/2S/-N-allyloxykarbonyl-2- /methylkarbamoyl/pyrrolidin-4-ylmethyl7-4-merkaptopyrrolidin 1/

COO

Provede se stejný postup jako v referenčním příkladu25-8 za použití /2R,4S/-N-allyloxykarbonyl-2-/'’/2S/-N-allyl-oxykarbonyl-2-karboxypyrrolidin-4-ylmethyl7-4-tritylthiopyrrolidinu /300 mg, 0,47 mmol/, isobutylchlorformiátu /74 yul,0,56 mmol/, triethylaminu /78 ^ul, 0,56 mmol/ a 40% vodnéhoroztoku methylaminu /0,19 ml/, získá se /2R,4S/-N-allyloxy- -240- karbonyl-2-/ /2S/-N-allyloxykarbonyl-2-/methylkarbamoyl/pyrrolidin*4«ylmethyl7-4-tritylthiopyrrolidin /300 mg, výtěžek 98 %/. TOP /ΠΤιΠΤ / d : 1,3-2,5/7K,m/,2,6-3,0/3H,m/,2,8/3H, d, J=5Hz/, 3,6/2H,m/,4,3/1H,d,J=8Hz/,4,4-4,6/4H,m/,5,1 -5,4/4H, m/, 5,8-6,0/2,5H, m/,6,7/0,5H,br s/,7,2-7,6/15H,m/ 2/ %_

COO

Provede se stejný postup jako v referenčním příkladu 22-2 za použití sloučeniny získané výše uvedenou reakcí /300mg, 0,46 mmol/ a tri ethyls Hanu /83 ^ul, 0,5 mmol/, získá sevýše uvedená sloučenina /169 mg, výtěžek 89 %/· KMR/CDC13/ :1 ,5-2,7/8H,m/,2,82/3H,d,J=5Hz/,3,0-3,3/3H,m/,3,7/1H,m/,3,9/lH,m/,4,l/1H,m/,4,4/lH,d,J=8Hz/,4,6/4H,m/,5,2-5,4/4H,m/,5,8.6,l/2,5H,m/,6,9/0,5H,br s/

Referenční příklad 27 /2R,4S/-N-allyloxykarbonyl-2-/"/2S/-N-allyloxykarbonyl-2- /dimethylkarbamoyl/pyrrolidin-4-ylmethyl7-4-merkaptopyrroli- din -241-

Provede se stejný postup jako v referenčním příkladu 25-B-8 za použití /2R, 4S/-N-allyloxykarbonyl-2-/”/23/-N-allyloxykarbonyl-2-karboxypyrrolidin-4-ylmethyl7“4-tritylthiopyrroli“dinu /300 mg, 0,47 mmol/, isobutylchlorformiátu /74 /ul, 0,56 mmol/, triethylaminu /78 yul, 0,56 mmol/ a 50% vodné-ho roztoku dimethylaminu /0,27 ml/, získá se /2R,4S/-N-allyl-oxykarbonyl/2-///2S/-N-allyloxykarbonyl-2-/dimethylkarbamoyl/pyrrolidin-4-ylmethyl7-4-tritylthiopyrrolidin /290 mg, výtě-žek 93 %/. NMR/CDC13/ :1,3-2,3/7H,m/,2,6-3,0/4H,m/,2,9/6H,s/,3,5/2H,m/,4,1-4,7/5H,m/s5,1-5,3/4H,m/,5,7-5,9/2H,m/,$,2-7,6/15H,m/ 2/

Provede se stejný postup jako v referenčním příkladu22-2 za použití sloučeniny získané výše uvedenou reakcí /290mg, Oj43 mmol/ a triethylsílánu /76 /Ul, 0,48 mmol/, získáse výše uvedená sloučenina /110 mg, výtěžek 60 %/. -242- NMR/CDCl3/£ : 1,5-2,7/SH,m/,2,9-3,3/3H,m/,2,98/3E,s/,3,1/3H,=— - s/, 3,7-4,2/3H,m/,4,4-4,8/5H,m/,5,2-5,4/4H,m/, 5,9/2H,m/

Referenční příklad 28 /2S,4S/-2-/2,4-dioxoimidazolldin«5-yl/-4-/p-methoxybenzylthio/N-/p-nitrobenzyloxykarbonyl/pyrrolidin

PMBS N- \\

NH

PNZ 0 0'xalylchlorid /1,3 ml, 14,9 mmol/ se přikape k roz-toku dimethylsulfoxidu /2,2 ml, 3,10 mmol/ v methylenchloridu/30 ml/ pod dusíkem při -78 °C a reakční roztok se při tétoteplotě míchá' 30 minut. K této směsi se přikape roztok /2S,4S/2-hydroxymethyl-4-/p-methoxybenzylthio/-N-/p-nitrobenzyloxy-karbonyl/pyrrolidinu /4,32 g, 9,99 mmol/ v methylenchloridu,ochlazený na -78 °C,. Směs se při této teplotě míchá 30 minuta pak se k ní přikape triethylamin /7,0 ml, 50,2 mmol/.

Směs se míchá při této teplotě 10 minut a dále při teplotěmístnosti 1 hodinu. Pak se přidá methylenchlorid /400 ml/ asměs se promyje 1N vodným roztokem hydrogensíranu draselnéhoa vodou. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sod-ným. Oddestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku se získásurový aldehyd.

Surový aldehyd získaný výše uvedenou reakcí se roz- pustí ve směsi rozpouštědel, obsahující ethanol /15 ml/, vodu /15 ml/ a N,N-dimethylformamid /6 ml/. Přidá se uhličitan -243- amonný /4,50 g, 46,8 mmol/ a pak kyanid sodný /0,98 g, 20,0mmol/ a směs se míchá při 60 °C 6 hodin. Směs se ochladí nateplotu místnosti. Pak se oddestiluje organické rozpouštěd-lo a ke zbytku se přidá voda /100 ml/ a chloroform /100 ml/»Organická vrstva se.oddělí a pak se vodná vrstva extrahuje chloroformem /100 ml x 2/. Organické vrstvy se spojí, promyjí po-tom postupně vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sod-ného a suší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo seoddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se zpracuje sloupco-vou chromatografií na silikagelu Aakogel C-300, methanol-chloroform/, získá se výše uvedená sloučenina /1,82 g, výtěžek36 %/. IR/KBr/cm”1: 3250, 1770, 1730, 1610, 1510, 1350 N'MB/CDC13 + CD3OD/á: 1 ,9-2,3/2H,m/,3,7-4, l/1H,m/,4,26/lH,m/,4,72 a 5,04 /1H, s/, 5,22/2H, s/, 6,86/2H,d,J=8Hz/,7,24/2H,d,J=8Hz/,7,51/2H,d,J=8Hz/,8,26/2H,d,J=8Hz/

Referenční příklad 29 /2R^4S/-N-allyloxykarbonyl-2-/2,4-dioxoimidazolidin-5“ylmethyl/

4-tritylthiopyrrolidin doasteremery A a B 1/

0 1 ,6M hexanový roztok n-butyllithia /4,1 ml, 6,56 mmol/se přikape k roztoku diisopropylaminu /1 ml, 7,14 mmol/ v tetra·hydrofuranu /5 ml/ pod dusíkem při -78 °C a reakční roztok semíchá při této teplotě 10 minut a Za chlazení ledem 30 minut.Při -78 °C se k této reakční směsi přikape roztok N,N*-bis/tercbutyldímethylsilyl/hydantoinu /1,65 g, 5,02 mmol/ v tetrahydro-furanu /2 ml/. Roztok se při této teplotě míchá 1 hodinu. Pakse k reakční směsi přidá hexamethylfosfortriamid /1,75 ml, 10 -244- mmol/ a směs se míchá 10 minut. Potom se k ní přikape roztok/2S,4S/-N-allyloxykarbonyl'-2ijodměthyl-4-tritylthiopyrřolidinu/2,28 g, 4,00 mmol, sloučenina z referenčního příkladu 21-2/v tetrahydrofuranu /3 ml/. Reakční roztok se míchá při tétoteplotě 2 hodiny. X reakčnímu roztoku se přidá nasycený vod-ný roztok chloridu amonného /10 ml·/ a ethylacetát /300 ml/.Organická vrstva se postupně promyje 1N hydrogensíranem drasel-ným /vodný roztok/, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu,sodného a pak se suší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštěd-lo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií :na silikagelu /7/akogel * C-300, hexan-ethylacetát/, získá se /2R,4S/-N-allyloxykarbonyl-2-/1-terč.butyldimethylsilyl-2iji4-dioxoimidazolidin-5-ylmethyl/-4-tri-tylthiopyrrolidih /1,19 g, výtěžek 45 %/. IR/Kar/cm“1: 3420, 3250, 1765, 1700, 1400, 1200 NWCDC13/ i :0,27 a 0,35/6H, s/, 0,94 a 0,97/9H, s/, 1,5/1 H,m/, 1 ,7/1H,m/,2,25/1H,m/,2,6-3,0/3H,m/,4,2/1H,m/, 4,3-4,6/3H,m/,5,25/2H,m/,6,85/1 H,m/,7,1-7,7/15H,m/,8,06 a 8,11/1H,s/ 2/

O

Směs 49% kyseliny fluorovodíkové /1,5 ml/ a acetonit-rilu /13,5 ml/ se přidá k roztoku sloučeniny získané výše uve-denou reakcí /1,10 g, 1,68 mmol/ v acetonitrilu /15 ml/. Ten-to roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. X reakčnímuroztoku se přidá ethylacetát /300 ml/. Tento roztok se postup-ně promyje vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanusočného, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného ..........-245-. .......... « a pak se suší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo seoddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se zpracuje sloupcovouchromatografií na silikagelu AakogelTIw C-300, methanol-chlo-roform/, získá se diastereomer Λ /550 mg, výtěžek 61 %, polárnísloučenina/ a diastereomer B /220 mg, výtěžek 24 %, méně polár-ní sloučenina/ výše uvedené sloučeniny. ' ~

Diastereomer A IR/KBr/cm-1:3550, 3480, 3420, 1770, 1730, 1680, 1445, 1410KMR/CDC13/ S : 1,2-2,4/4H,m/,2,75/2H,m/,3,05/1H,m/,3,8/1H,m/, 4,1 0/1H,d,J=8Hz/,4,49/2H,d,J=6Hz/,5,26/2H,m/,5,9/1H,m/,6,54/1H,s/,7,0-7,7/15H,m/,8,4l/lH,s/

Diastereomer B IR/KBr/cm-1: 3420, 3230, 1775, 1730, 1700, 1445, 1410,NWCDCiy o :1,2-1 ,9/2H,m/, 1,95-2,45/2H,m/,2,7/2H,m/,3,05/1H, m/, 3,8-4,05/2H,m/,4,46/2H,d,J=5Hz/,5,26/2H,m/, 5,85/1 H,m/, 6,59/1H, s/, 7,1-7,6/1 5H,m/,8,1 2/1 H,s/

2,1M lithiumdiisopropylamid /7,6 ml, 16,0 mmol/ sepřikape k roztoku sloučeniny získané výše uvedenou reakcí /5,0g, 13,3 mmol/ v tetrahydrofuranu /250 ml/ pod dusíkem při -78 Ca směs se míchá 10 minut. Pak se přikape allylbromid /3,46 ml, 40mmol/ a směs se míchá při této teplotě 30 minut. Po odstraněníchladícího media se směs míchá 30 minut. Pak se přidá nasycenýroztok /vodný/ chloridu amonného a směs se extrahuje ethylace-tátem. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečna-tým. a pak se zahustí. Zbytek se zpracuje sloupcovou chromato-grafií na silikagelu /Wakogel^1 C-300, ethylacetát-hexan 1:6/,získá se 2-ethoxykarbonyl-1-/“/2R,4R/-4-terc.bu tyldimethylsilo-xy-N-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-2-yl7-4-penten /6,09 g,výtěžek 1 1 0 %/. -246- NWeDCl3/1 :0,08/6H,s/,0,86/9H, s/, 1,26/3H, t, J=8Hz/, 1,48/9H,’ —- s/r1,50-2,20/3H,m/,2,16-2,74/2H,m/,3,34/2H,m/, 3,90/1H,m/,4,14/2H,m/,4,32/1H,m/,5,04/2H,m/,5,70/1H,m/ 3/ TBDMSO/,

^/COOH COOEt

Boc

Chlorid ruthenitý /6,25 mg, 30 yumol/ se přidá kesměsi, obsahující sloučeninu získanou výše uvedenou reakcí/507 mg, 1,22 mmol/, chlorid uhličitý /2,5 ml/, acetonitril/2,5 mih/, jodistan sodný /1,1. g, 5,14 mmol/ a vodu /3,75 ml/.Reakční roztok se míchá 2 hodiny a pak se extrahuje methylen-chloridem. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem horeč-natým a zahustí se. úbytek se zpracuje sloupcovou chromatogra-fi;í na silikagelu /Wakogel C-300, ethylacetát-hexan 1:1/. získáse 3-ethoxykarbonyl-4-/_/2R,4R/-4-terc.butyldimethylsiloxy-N-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-2-yl/máselná kyselina /480 mg,výtěžek 90 %/. NMR/CDCl-j/ : 0,08/6H,s/,0,88/9H,s,/, 1 ,28/3H,t,J=8Hz/,1,48/9H,s/,1,78/2H,m/,2,04/2H,m/,2,80/3H,m/,3,38/2H,m/, 3,90/1H,m/,4,20/2H,m/,4,36/1 H,m/

Boc 4/ 0 0 -247-

Karbonyldiimidazol /475 mg, 2,93 mmol/ se přidá kroztoku sloučeniny získané výše uvedenou reakcí /847 mg, 1,95 “ Tmmol/ v tetrahydrofuranu /17 ml/ při teplotě místnosti a reakč-ni roztek se míchá 1 hodinu. Potom se přidá koncentrovaný vod-ný amoniak /3,4 ml/. Reakční roztok se dále míchá 30 minut· apotom se zředí ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasy-ceným vodným roztokem chloridu amonného, pak se suší nad bezvodýmsíranem hořečnatým a zahustí se. úbytek se rozpustí v tetra-hydrofuranu /15 ml/. Potom se za chlazení ledem přidá 60%hydrid sodný /94 mg, 2,3 mmol/ a směs se míchá 20 minut. Směsse pak podrobí dělení kapalin jak je popsáno výše a organickávrstva se suší a zahustí. Zbytek se zpracuje sloupcovou chro-matografií na silikagelu /Wakogel C-300, ethylacetát-hexan1:1/, získá se /2R,4R/-4-terc.butyldimethylsiloxy-N-terc.bu-toxykarbonyl-2-/2,5-dioxopyrrolidin~3-ylmethyl/pyrrolidin/576 mg, výtěžek 76 %/. m«R/CDCl3/ť :0,08/6H,s/,0,90/9H,s/,1,48/6H,s/,1,70/2H,m/,2,00/2H,m/,2,58/1H,m/,2,90/3H,m/,3,38/2H,m/, 4,1 2/lH,m/,4,40/1K,m/ 5/

0

H

Sloučenina získaná výše uvedenou reakcí /570 mg, 1,47mmol/ se rozpustí Ve směsi methanolu /11 ml/ a thioriylchlori-du /0,32 ml, 4,4 mmol/ za chlazení ledem. Reakční roztok senechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 30 minut a pak sezahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v chloroformu/10 ml/. Potom še přidá triethylamin /0,61 ml, 5,86 mmol/ a 4,6-dimethyl-2-/p-nitrobenzyloxykarbonylthio/pyrimidinu /470mg, 1,47 mmol/ a směs se míchá přes noc. Reakční roztok se promyjě'~4N"kyselinou chlcrovodíkovou, pak še suší nad bezvodým -248- síranem horečnatým a zahustí se. Zbytek se rozpustí, v methylen- chíoridu /0,14 ml, 1,77 mmol/ a přidá se triethylamin /0,31 ml, 2,2 mmol/ a směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut.

Reakční roztok se nalije do nasyceného vodného roztoků hydrogen uhličitanu sodného a extrahuje se methylenchloridem. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se.

Zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií na silikageluTM /Wakógel C-300, ethylacětát/, získá se /2R,4R/-4-methansul-fonyloxy-N-/p-nitrobenzyloxykarbonyl/-2-/2,5-dioxopyrrolidin- 3-ylmethyl/pyrrolidin /420 mg, výtěžek 62 %/. NWCDC13/ i :1,80-2,40/4H,m/,2,45-3,30/5H,m/,3,06/3H,©/, 4,00-4,40/2H,m/,5,26/2H,m/,7,54/2H,d,J=3Hz/, 8,28/2H,d,J=8Hz/ 6/

Směs obsahující sloučeninu získanou výše uvedenoureakcí /410 mg, 0,S0 mmol/, N,N-dimethylformamid /4,1 ml/ a thio-acetát draselný /308 mg, 2,70 mmol/ se míchá při 70 °C 1 ho-dinu. Reakční roztok se nalije do vody a extrahuje se ethyí-

acetátem. Organická vrstva se suší a zahustí. Zbytek se zpra-TM cuje sloupcovou chromatografií na silikagelu '/Wakogel C-300,ethylacetát-hexan 1:1/, získá se /2R,4S/-4-acetylthio-N-/p-.nitrobenzyloxykarbonyl/ -2-/2,5-dioxopyrrolidin-3-ylmethyl/pyrro-lidin /251 mg, výtěžek 64 %/. NMR/CDC13/S : 1,70/2H,m/,2,16/2H,m/,2,38/3H,s/,2,40-3,40/5H,m/, 3,80-4,30/2H,m/,5,22/2H,m/,7,56/2H,d,J=8Hz/, 8,24 /2H,d,J=8Hz/ -249- ^eřerenční příklad 31 ' '"/2S,”4S/-4-ácetyrthib-N-allyloxykárbbnyl-2-/1 -allyloxykarbonyí- 5-oxopiperazin-2-yl/pyrrolidin ' " 1/ * TBDMSÓ/__

Boc OH

Triethylamin /1,27 ml, 9,55 mmol/ se přidá k roztoku/23,4R/-4-1erc.butyldimethylsiloxy-H-terc·butoxykarbonylproli-nalu /19,1 g, 57,87 mmol/ v nitromethanu /95 ml/ za míchání achlazení ledem. Tento roztok se nechá stát při teplotě místnos-ti 15 hodin. -Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku

a zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií na silikageluP i vT /Wakogel C-3QO, 350 g, hexan-ethylacetát 9:1/, získá se /2S,4R/- 4-terc.butyldimethylsiloxy-N-terc.butoxykarbonyl-2-/1-hydroxy-2-nitroethyl/pyrrolidin /14,81 g, výtěžek 65,5 %/>, iR/KBr/cm-1: 3420, 1675-1700, 1560, 1415, 1255, 1165, 840, 780ITO/CDC13/^ :0,07/6H,s/,0,87/9Hs/,1,49/9H,s/,1,7-2,l/2H,m/, 3,2-3,6/2H,m/,4,12-4,56/5H,m/ 2/

Boc no2

Thionylchlorid /3,58 ml, 49,33 mmol/ se přikape k rozto-ku sloučeniny získané výše uvedenou reakcí /14,8 g, 37,89 mmol/v methylenchloridu /150 ml/ při -50 °C. Reakční roztok se míchá -250- při -50 °C 5 minut a pak se přikape triethylamin /16,5 ml, 118,39mmol/. Chladící lázeň se odstraní a reakční roztok se míchá přiteplotě místnosti 3 hodiny, pak se nalije do ledové vody /100ml/ a extrahuje se methylenchloridem. Organická vrstva se pró-myje vodou a 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného,pak se suší nad bezvodým síranem sodným a zahustí. Zbytek se podro-bí sloupcové chromatografii na silikagelu /Wakogel C-300,hexan-ethylacetát 95:5/, získá se /2S,4R/-4-terc.butyldimethyl-siloxy-N-terc.butoxykarbonyl-2-/2-nitrovinyl/pyrrolidin /11,48g, výtěžek 81,3 %/ jako pevná látka. IR/KBr/cm"1: 1685, 1520, 1400, 1350, 1250, 1160, 835, 770 NMR/CDCiyá :0,09/6H,s/,0,80/9H,s/,1,46/9H,br s/,1,80-2,28/2H,m/,3,40-3,71/2H,m/,4,36-4,76/2H,m/,7,02-7,24/2H,m/ 3/

'^riethylamin /0,74 ml, 5,58 mmol/ se přidá ke směsi, obsa-hující sloučeninu získanou výše uvedenou reakcí /2,0 g, 5,37mmol/, methylenehlorid /40 ml/, tetrah.ydrofuran /10 ml/ a glycin-ethylester hydrochlorid /750 mg, 5,37 mmol/ při teplotě místnos-ti a směs se míchá 30 minut, pak se nalije do nasyceného vodnéhoroztoku hydroyenuhličitanu sodného a extrahuje se methylenchlo-ridem. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem horečna-tým a zahustí se. Zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografiína silikagelu /Wakogel^ C-300, ethylacetát-hexan 1:3/, získá se/2S,4R/-N-terc.butoxykarbonyl-4-terc.butyldimethylsiloxy-2-/ 1 -/ethoxykarbonylmethyl/amino-2-nitroethyl7pyrrolidin /2,32 g, vý-těžek 91 %/. -251- NWCDCl3/£ :0,08/óH,s/,0,8S/9H,s/,1,28/3H,t,J=6HZ/,1,50— /9H,br s/,1,98/2H,m/,3,24/1H,m/,3,50/2H;m/, 3,80/1 H,m/,4,08/1H,m/,4,18/1H,m/,4,20/2H,q,J=6Hz/,4,40/3H,m/ 4/

TBDMSO i.,

Boc

H

Směs sloučeniny získané výše uvedenou reakcí /1,26g, 2,65 mmol/, mravenčenu amonného /1,67 g, 26,6 mmol/ a'methanolu /25 ml/ se zpracuje s 10% palladiu na uhlí /300mg/ při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a pak při 60 °Cpo dobu 1 hodiny. Reakční směs se zfiltruje pro odstraněnípalladia na uhlí a zahustí se. Zbytek se rozpustí v methy-lenchlořidu a promyje se vodou. Organická vrstva se sušínad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí, získá se olejo-vitá substance /2S,4R/-K-terc.butoxykarbonyl-4-terc.butyl-dimethylsiloxy-2-/5-oxopiperazin-2-yl/pyrrolidin. WíR/CDC13/ S :0,06/6H,s/,0,86/9H,s/,1,48/9H,br s/,1,96/2H,m/, • 3,22/3H,m/,3,52/3H,m/,4,10/lH,m/,4,32/1H-,m/s4,38/1H,m/

Allylchlorkarbonát /0,33 J®1} 3,18 mmol/ a triethyl- -252- amin /0,55 ml, 3,98 mmol/ se přidá k roztoku sloučeninyzískané výše uvedenou reakcí v methylenchloridu /25 ml/ zachlazení ledem a směs se míchá 1 hodinu, ^eakční roztok senalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanusodného, potom se extrahuje methylenchloridem, suší nad bez-vodým síranem horečnatým a zahustí. Zbytek se zpracuje sloup-covou chromátografií na silikagelu /wakogel C-300, ethyl-acetát-hexan 3:1/, získá se /2S,4R/-N-terc.butoxykarbonyl- 4-terc.butyldimethylsiloxy-2-/1-allyloxykarbonyl-5-oxopipe-razin-2-yl/pyrrolÍdin diastereomer A / méně polární slouče-nina, 710 mg, výtěžek /2 stupně/:59 %/ a diastereomer 3/vysoce polární sloučenina , 290 mg, výtěžek /2 stupně/: 24 %/.

A 0,06/6H,s/,0,86/9H/s/,1,46/9H,br s/,1,86/2H,m/,3,20-3,90/5H,m/,4,10/1H,m/,4,38/1H,m/,4,48/2H,m/,4,64/2H,m/,5,20/2H,m/,5,30/2H,m/,5,S0/1H,m/

B 0,0o/6H,s/,0,86/9H,s/,1,44/9K,br s/,1,82/1H,m/,2,00/lH,m/,3,10-3,80/4H,m/,4,.00-4,50/5H,m/, 4,60/2H,m/,5,30/2H,m/,5,90/1H,m/

DiastereomerNMR/CDCl3/£ :

DiastereomerNMŘ/C DC1 / p : 6/

H

Methylenchlorid /4,5 ml/ a kyselina trifluorocto- vá /4,5 ml/ se přidají ke sloučenině získané výše uvedenou reakcí /diastereomer A, 993 mg, 2,05 mmol/ za chlazení ledem a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, potom se míchá -253- 10 minut a zahustí za sníženého tlaku. Potom se přidámethylenchlorid. /18 ml/ a triethylaiaih /1,51 ml, 10,3 mmol/a roztok allylchlorkarbonátu /0,69 ml, 6,16 mmol/ v methy-'lenchloridu /2,8 ml/, přidání se provede po kapkách za chla-zení ledem. Směs se míchá 1 hodinu, pak se nalije do nasy-ceného vodného roztoku hydrogenuhliSitanu sodného a extrahu-je se methylenchloridem. Organická vrstva se suší nad bezvo-dým síranem hořečnatým a zahustí se. Zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií na silikagelu /Wakogel C-300, ethyl-acetát/, získá se /2S,4R/-N-allyloxykarbonyl-4-terč.butyl-dimethylsiloxy-2-/1 -allyloxykarbonyl-5-oxopiperazin-2-yl/-pyrrolidin-diastereomer A /698 mg, výtěžek 73 %/·

Provede se stejná operace za použití diastereomeru3 získaného výše uvedenou reakcí /726 mg, 1,50 mmol/, získáse /2S,4R/-N-allyloxykarbonyl-4-terc.butyldimethylsiloxy-2-/1 -allyloxykarbonyl-5-oxopiperazin-2-yl/pyrrolidin-dia-stereomer B /451 mg, výtěžek 64 %/.

Diastereomer A NMR/CDCl^/ 5:0,04/6H, s/, 0,86/9H,s/, 1,8ó/2H,m/, 3,50/4H,m/,3,80/1 H,m/,4,16/1H,m/,4,44/3H,m/,4,58/2H,m/,4,66/2H,m/,5,32/4H,m/,5,96/2H,m/

Diastereomer B NMR/CDCl^/ ř: 0,04/6H,s/,0,86/9H,s/,1,86/1H,m/,2,02/1 H,m/, 3,20/3,80/4H,m/,4,20/3H,m/,4,44/2H,m/,4,60/4H,m/,5,30/4H,m/,5,92/2H,m/

O 7/ -254- 1M roztok tetrabutylamoniumfluoridu /2,28 ml, 2,28mmol/ se přidá k roztoku sloučeniny získané výše uvedenoureakcí /diastereomer A, 698 mg, 1,49 mmol/ v tetrahydrofu-ranu /7,0 ml/ za chlazení ledem á směs se míchá při teplo-tě místnosti 2 hodiny. Reakční roztok se zředí ethylacetátempak se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanusodného, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu /14 ml/ a triethylaminu/0,88 ml, 5,98 mmol/ a methansulfonylchloridu /0,24 ml, 2,99mmol/ se přidá za chlazení ledem. Směs se míchá 40 minut.Reakční roztok se nalije do vodného roztoku hydrogenuhliči-tanu sodného, pak se extrahuje; methylenchloridem, suší nad

bezvodým síranem hořečnatým a zahustí. Zbytek se zpracujeTM sloupcovou chromatografií na silikagelu /Wakogel C-300,ethylacetát/, získá se /2S,4R/-N-allyloxykarbonyl-4-methan-sulfonyloxy-2-/1-allyloxykarbonyl-5-oxopiperazin-2-yl/pyrro-lidin-diastereomer A /487 mg, výtěžek 75 %/·

Provede se stejný postup jako výše za použitídiastereomeru B získaného výše uvedenou reakcí /451 mg, 0,96mmol/, získá se /2S,4R/-N-allyloxykarbonyl-4-methansulfo-nyloxy-2-/1 -allyloxykarbonyl-4-methansulfonyloxy-2-/1 -allyl-oxykarbonyl-5-oxopiperazin-2-yl/pyrrolidin-diastereomer B/285 mg, výtěžek 68 %/.

Diastereomer A NMR/CDCl^/ $ :2,24/2H,m/,3,08/3H,s/,3,56/2H,m/,3,58/1H,m/,3,72/2H,m/,4,18/2H,m/,4,50/2H,m/,4,64/4H,m/, 5,36/4H,m/,5,86/2H,m/

Diastereomer B · NMR/CDC13/ :2,18/1H,m/,2,48/1H,m/,3,04/3H,s/,3,20-3,80/4H,m/,3,90-4,30/4H,m/,4,62/5H,m/,5,30/4H,m/,5,92/2H,m/ > '>'1?'

Směs, obsahující sloučeninu získanou výše uvede-nou reakcí /diastereomer A, 487 mg, 1,12 mmol/, thiooctandraselný /386 mg, 3,38 mmol/ a N,N-dimethylformamid /9,7 ml/se míchá při 70 °C 1,5 hodiny. Směs se nechá vychladnout,potom se zředí ethylacetátem, promyje se nasyceným vodnýmroztokem chloridu sodného, suší nad bezvodým síranem hořeč- natým a zahustí, úbytek se zpracuje sloupcovou chromatogra-γρά/τ fií na silikagelu /Wakogel C-300, ethylacetát/, získá se/2S,4S/-N-allyloxykarbonyl-4-acetylthio-2-/1-allyloxykarbo-nyl-5-oxopiperazin-2-yl/pyrrolidin-diastereomer A /508 mg,výtěžek 109 %>/.

Provede se stejný postup za použití diastereomeru

B získaného výše uvedenou reakcí, získá se /2S,4S/-N-allyl-oxykarbonyl-4-acetylthio-2-/1-allyloxykarbonyl-5-oxopiperazin-2-yl/p.yrrolidin-diastereomer 3 /200 mg, výtěžek 73 %/·Diastereomer A NMR/CDC13/S : 1,78/1H,m/,2,3ó/3H,s/,2,44/1H,m/,3,10/1H,m/,3,52/2H,m/,3,82/2H,m/,4,36/4H,m/,4,66/4H,m/,5,34/4H,m/,5,98/2H,m/

Diastereomer B - NMR/CDC13/C :1 ,80/1H,m/,2,64/lH,m/,2,38/3H,s/,3,30/1H,m/, 3,68/2H,m/,3,96/lH,m/,4,10-4,60/5H,m/,4,62/4H,m/,5,28/4H,m/,5,98/2H,m/

Referenční příklad 32 /2S,4S/-4-m.erkapto-K-/p-nitrobenzyloxykarbonyl/-2-/ N-/p-nitrobenzyloxykarbonyl/piperidin-4-yl7pyrrolidin 256- 1/ T3DMS0'//.

r-

Směs jodidu mědného /50 mg, 0.26 mmol/ a 1N roz-toku vinylmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu /15 ml/ vtetrahydrofuranu se po kapkách smísí se směsí trimethyl-silylchloridu /3,18 ml, 25,0 mmol/ a /E/-3-/~/2S,4R/-N-terc.butoxykarbonyl-4-terc.butyldimethylsiloxypyrrolidin-2-yl7akrylovou kyselinou ve formě ethylesteru /2,0 g, 5,0 mmol/v tetrahydrofuranu /30 ml/. Míšení se provádí během 30 mi-nut pod dusíkem při -78 °C. Reakční směs se míchá 2 hodinypři téže teplotě, pak se reakce přeruší nasyceným vodnýmroztokem chloridu amonného /15 ml/ a extrahuje se ethylače-ťátem /100 ml/. Organická vrstva se postupně promyje vodoua nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, pak se sušínad bezvodým síranem sodným a zahustí se za sníženého tla-ku. Zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií na silika-gelu /V/akogel^1 C-3OO, hexan-ethylacetát 15:1/, získá seethylester 3-/”/2S,4R/-RT-terc.butoxykarbonyl-4-terc»butyl-dimethylsiloxypyrrolidin-2-yl7-5-pentenová kyselina/1,7 g,výtěžek 79,4 %/· NMR/CDC13/ £ :0,05/6H,s/,0,86/9H,s/,1,24/3H,t,J=8Hz/, 1,48/9H,s/,1,66-1,97/2H,m/,2,12-2,59/2H,m/,3,10-3,30/2H,m/,3,30-3,70/lH,m/,3,93-4,24/3H,m/,4,30/1H,m/,5,08/1H,d,J=10Hz/,5,11/1H,d,J=18Hž/,5,64/1H,m/ 2/

Boc TBDMSO 'h

OH

-257- K roztoku lithiumaluminiumhydridu /113 mg, 2,98mmol/ v tetrahydrofuranu /30 ml/, se přidá sloučenina získa-ná výše uvedenou reakcí /1,7 g, 3,98 mmol/ v tetrahydrofu-ránu /10 ml/ pod dusíkem při 0 °C a reakční směs se přitéto teplotě míchá 1 hodinu. Reakce se přeruší nasyceným ~ vodným roztokem chloridu sodného /5 ml/ a extrahuje se ethyl-acetátem /100 ml/. Organická vrstva se postupně promyje 1Nvodným roztokem hydroxidu sodného, vodou a nasyceným vodnýmroztokem chloridu sodného, suší nad síranem sodným a zahus-ti za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje sloupcovou chro-matografií na silikagelu /Wakogel C-300, hexan-ethylace-tát 5:1/, získá se 3-/f*/2S,4R/-N-terc.butoxykarbonyl-4-terc,butyldimethylsiloxypyrrolidin-2-yl7pent-4-en-1-ol /1,09 g,výtěžek 59,9 %/. I\W/CDC13/ í :0,04/6H,s/,0,86/3H,s/,1 ,46/9K,s/, 1 ,50-1 ,95/4H,m/,2,73/1H,m/,3,12/1H,dd,J=12,4Hz/,3,32-3,77/3H,m/, 3,88-4,20/1 H,m/, 4,32/1 H,m/, 5,1 2/2H,m/,5,64/1H,m/

3u?if enylf osf in /1,0 g, 3,81 mmol/ a ftalimid /0,63g, 4,28 mmol/ se přidá k míchanému roztoku sloučeniny získanévýše uvedenou reakcí /1,09 g, 2,83 mmol/ v tetrahydrofuranu /30ml/ pod dusíkem a pak se ke směsi za chlazení ledem přidádiethylazodikarboxylát /0,58 ml, 3,68 mmol/. Reakční směs semíchá 2 hodiny při této teplotě, pak se extrahuje ethylacetá-tem /70 ml/. Organická vrstva se promyje vodou a nasycenýmvodným roztokem chloridu sodného, pak se suší nad bezvodýmsíranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se

TM zpracuje sloupcovou chromatografií na silikagelu /Wakogel -258- C-300, hexan-ethylacetát 6:1/, získá se 3-Λ /2S,4R/-N-terc. - butoxykarbonyl-4-terc.butyldimethylsiloxypyTrolidin-2-yl7-5- ftalimido-l^penten /1,31 g, výtěžek 90,0 %/. NMR/CDCiy ύ :0,03/6H,s/,.0,84/9H,s/, 1,42/9H,s/, 1,50-1 ,93/4H,mZ, 2,73/lH,m/,3,20/1H,dd,J=12,4Hz/,3,28-3,80/3H,m/, / 3,84—4,17/íH,m/,4,28/1H,m/,5,04-5,30/2H,m/,5,62 /1H,m/,7,71/2H,m/,7,84/2H,m/ 4/

NH-Boc K roztoku sloučeniny získané výše uvedenou reakcí /1,31 g, 2,55 mmol/ v ethanolu /15 ml/ se přidá hydrazin-s-mono-řhydrat /0,37 ml, 7,63 mmol/ při teplotě místnosti. Reakčnísměs^-se míchá při této teplotě přes noc, pak se zahustí za sní-ženého tlaku. Zbytek se vyjme do vody a ethylacetátu. Organic-ká vrstva se postupně promyje 2N vodným roztokem hydroxidu amon-ného, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, pakse suší nad bezvodým síranem sodným a zahustí se za sníženéhotlaku. Zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu /30 ml/ a pak sepři teplotě místnosti přidá di-terc.butyldikarbonát /640 mg, 2,93 mmol/. Po 1 hodinovém míchání se reakční směs zahustí zasníženého tlaku a zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografiína silikagelu /Wakogel C-300, hexan-ethylacetát 5:1/, získáse 3-/-/2S,4R/-N-terc.butoxykarbonyl-4-terc.butyldimethylsi-loxypyrrolidin-2-yl7-5-terc.butoxykarbonylamino-1-penten /983mg, výtěžek 79,3%/. NMR/CDCly :0,04/6H,s/,0,86/9H,s/,1,42/9H,s/,1,46/9H,s/,· 1 ,82/2H,m/,2,48-2,82/1H,m/,3,00/lH,m/,3,22/2H,m/, 3,37-3,73/1H,m/,4,01/1H,m/,4,30/1H,m/,4,42-4,75/1H, m/,5,02-5,22/2H,m/,5,58/1H,m/ -259- 2/

roztoku 9-boracyklo/3.3.1/nonanu /545 mg, 2,23 mmol/v tetrahydrofuranu /10 ml/ se přidá roztok sloučeniny získa-né výše uvedenou reakcí /980 mg, 2,02 mmol/ v tetrahydro-furanu /5 ml/ pod dusíkem při teplotě místnosti a reakčnísměs se míchá 2,5 hodiny při téže teplotě. Přidá se voda/6 ml/ a tetrahydrát perboritanu sodného /1,23 g, 7,99 mmol/.Výsledná směs se pres noc intenzívně míchá a pak se extra-huje ethylacetátem /50 ml/. Organická vrstva se promyjenasyceným vodným roztokem chloridu sodného', pak se suší nadbezvodým síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku.Zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií na silikagelu/íVakogel^ C-300, hexan-ethylacetát 2:1/, získá se 3-/~/2S,4R/-N-terc.butoxykarbonyl-4-terc.butyldimethylsiloxypyrro-lidin-2-yl7-5-terc.butoxykarbonylamino-1-propanol /753 mg,výtěžek 71,5 %/. NMR/CDC13/:0,06/6H,s/, 0,87/9H,s/,1,44/9H,s/,1,48/9H,s/, 2,30/1H,m/,3,00-3,40/4H,m/,3,54/1H,m/,3,74/2H,m/,4,08/1H,m/,4,30/1H,m/

-260-

Provede se stejný postup jako v referenčním pří- kladu 13-4 za použití sloučeniny získané výše uvedenou reakcí /753 mg, 1,50 mmol/, terč.butoxidu draselného /370 -S) 3,30 mmol/ a p-toluensulfonylchloridu /315 mg, 1,65 mmol/, , získá se /2S,4R/-K-terc.butoxykarbonyl-4-terc.butyldimethyl- ___________siloxy-2-/n-terc. butoxykarbonylpiperidin-4-yl/pyrrolidin /494 mg, výtěžek 68,0 %/. NMR/CDCl^/í :0,05/6H,s/,0,87/9H,s/,1,00-1,28/2H,m/, 1 ,45/18H,s/, 1,78/2H,m/,2,64/2H,m/,3,22/1H,dd,J=12,4Hz/,3,38-3,66/lH,a/,3,96/lH,m/,4,14/2H,m/,4,29/1H,m/ 7/

Provede se stejný postup jako v referenčním pří-kladu 5-3 za použití sloučeniny získané výše uvedenou reak-cí /494 mg, 1,02 mmol/ a 4,6-dimethyl-2-/p-nitrobenzyloxy-karbonylthio/pyrimidinu /684 mg, 2,14 mmol/, získá se /2S,4R/- 4-hydroxy-N-/p-nitrobenzyloxykarbonyl/-2-/""N-/p-nitroben-zyloxykarbonyl/piperidin-4-yl7pyrrolidin /485 mg, výtěžek89,8%/. KMR/CDC13/ ú :1,05/1,34/2H,m/,1,42-1,70/2H,m/,1,94/2H,m/, 2,13-2,46/2H,m/,2,58-2,94/2H,m/,3,38/1 H,m/,3,76/1H,m/,4,O3-4,36/3H,m/,4,45/1H,m/,5,12-5,37/4H,m/,7,54/4H,d,J=8Hz/,8,23/2H,d,J=8Hz/, 8,24/2H,d,J=8Hz/ -261-

Provede se stejný postup jako v referenčním příkla-du 5-4 za použití sloučeniny získané výše uvedenou reakcí/485 mg, 0,92 mmol/ a methansulfonylchloridu /82 yul, 1,06mmol/, získá se /2S,4R/-4-methansulfonyloxy-N-/p-nitroben-zyloxykarbonyl/-2_</~N-/p-nitrobenzyloxykarbonyl/piperidin-4-yl7pyrrolidin /556 mg, výtěžek 99,9 %/. NMR/CDC13/Í :1,04-1 ,32/2H,m/, 1,44-1,75/2H,m/. 1,93-2,38/3H,m/,2,78/2H,m/,3,05/3H,s/,3,48/lH,m/,4,04-4,35/4H,m/, 5,1 2-5,38/5H,a/,7,53/2H,d,J=8Hz/,7,55/2H,d,J=8Hz/,8,25/2H,d,J=8Hz/,8,26/2H,d,J=8Hz/

Provede se stejný postup jako v referenčním pří-kladu 13-9 za použití sloučeniny získané výše uvedenou reak-cí /556 mg, 0,92 mmol/ thiooctanu draselného /210 mg, 1,84mmol/ a jodidu sodného /155 mg, 1,03 mmol/, získá se /2S,4S/-4-acetylthio-N-/p-nitrobenzyloxykarbonyl/-2-/7N-/p-ni"troben-zyloxykarbonyl/piperidin-4-yl7pyrrolidin /476 mg, výtěžek 88,6 -70/*NMR/CDC13/ ef:1 ,07-1,35/2H,m/, 1 ,45-1 ,84/3H,m/, 2,1 0-2,46/5H,m/, 2,76/2H,m/,3,00/lH,t,J=10Hz/,3,80/1H,m/,3,98/1H,m/,4,26/3H,m/,5,23/4H,s/,7,52/2H,d,J=8Hz/,7,54/2H,d,J=8Kz/,8,23/2H,d,J=8Hz/,8,24/2H,d,J=8Hz/ -262- 10/

Provede se stejný postup jako v referenčním pří-kladu 1-9 za použití sloučeniny získané výše uvedenou reak-cí, získá se výše uvedená sloučenina /433 mg, výtěžek 98 %/.

Referenční příklad 33

/2S,4S/-2-/ 2-karbamoyl-N-/p-nitrobenzyloxykarbonyl/-pyrro-lidin-4-yl7-4-merkapto-N-/p-nitrobenzyloxykarbonyl/pyrroli-din-diastereomer III 1/ TBDMSO, _

Boc

Provede se stejný postup jako v referenčním pří-kladu 6-2 za použití /2S,4R/-N-terc.butoxykarbonyl-4-terc.butyldimethylsiloxy-2-/2-pyrrolidon-4-yl/pyrrolidinu-diaste-reomeru B /10,0 g, '26,0 .mmol, sloučenina z referenčního pří-kladu 12/, získá se /2S,4R/-N-terc.butoxykarbonyl-4-terc.bu-tyldimethylsiloxy-2-/N-terc.butoxykarbonyl-2-pyrrolidon—4-yl/pyrrolidin-diasteremmer B /12,37 g, výtěžek 98,1 %/.NkJR/CLCiyb :0,06/6H,s/,0,86/9H,s/,1 ,46/9H,s/,1,52/9H,s/, 1 ,ó6/1H,m/, 1,96/1H,m/,2,27/1H,dd, J=18,10Hz/, 2,50/1 H,dd,J=18,8Hz/,3,24/1H,dd,J=13,4 Hz/,3,62/1 H,dd,J=13,8Hz/,3,82/1H, dd, J= 10,8Hz/,4,09/1H,m/, 4,32/1 ií,m/........ ......-263- 2/

Provede se stejný postup jako v referenčním pří-kladu 13-2 za použití sloučeniny získané výše uvedenou reak-cí /12,3 g, 25,4 nunol/, získá se 5-£"/2S,4R/-N-terc.butoxy-karbonyl7-6-terc.butoxykarbonylamino-1-hexen-3-on-diastereo-mer B /10,39 g, výtěžek 79,8 %/* NMR/CDCl-^/č :0,04/6H,s/,0,85/9H,s/,1,42/9H,s/,1,47/9H,s/, 1,68/1H,m/,1,92/1H,m/,2,24-2,57/2H,m/,3,16/1H,dd,J=12,4Kz/,3,23-3,68/2H,m/,4,03/1H,m/,4,33/1R,m/,5,82/1H,br d,J=10Hz/, 6,20/1H,br d,J=18Hz/,6,38/1H,dd,J=18,10Hz/ 3/

Provede se stejný postup jako v referenčním příkla-du 13-3 za použití sloučeniny získané výše uvedenou reakcí /10,3g, 20,1 mmol/, získá se 5-/“/2S,4R/-N-terc.butoxykarbonyl-4-terc.butyldimethylsiloxypyrTOlidin-2-yl7-6-terc.butoxykarbonyl-amino- 1 -hexen-3-ol /2,84 g, výtěžek 27,5 %/. NMR/CDC13/ ř :0,04/6H,s/,0,86/SH,s/,1,44/9H,s/, 1,46/9H,s/, 1,73 /1H,m/,1,95/1H,m/,2,95/1H,m/,3,18/1H,dd,J=12,4Hz/, 3,56/2H,m/, 3,94/1 H,m/, 4,3-/1 H,m/,5,10/1H,d,J=10.Hz/,5,30/1H,d,J=18Hz/,5,86/1H,m/ -264“.

3o c

Provede se stejný postup jako v referenčním příkladu13—4 za použití sloučeniny získané výše uvedenou reakcí /2,84 g, 5,52 mmol/, získá se /2S,4R/N-terc.butoxykarbonyl-4-terc.bu-tyldimethylsiloxy-3-/N-terc.butoxykarbonyl-2-vinylpyrrolidin- 4-yl/pyrrolidin /1,04 g, výtěžek 37,9 %/. NMR/CDCl3/<$ :0,05/6H,s/,0,86/9H,s/,1,42/9H,s/,1,46/9H,s/,1,66-2,34/4H,m/,3,02-3,34/2H,m/,3,30-3,84/2H,m/,3,86-4,28/2H,m/,4,34/1H,m/,5,08/2H,m/,5,76/1H,m/ 5/ TBDMSC^/

,N COOH l

Boc

Provede sestejný postup jako v referenčním příkladu 13-5za použití sloučeniny získané výše uvedenou reakcí /1,04 g, 2,1 mmol/, získá se /2S,4R/-R-terc.butoxykarbonyl-4-terc.butyl-dimethylsiloxy-2-/N-terc.butoxykarbonyl-2-karboxypyrrolidin-4-yl/pyrrolidin /500 mg, výtěžek 46,4 %/. NMR/CDC13/ * :0,06/6H,s/,0,86/9H,s/,1,46/18H,s/,1,68-2,50/5H,m/,3,26/2H,m/,3,38-3,80/2H,m/,3,90-4,40/3H,m/ -265-

3o c

Provede se stejný postup jako v referenčním příkla-du 9-3 za použití sloučeniny získané výše uvedenou reak-cí /500 mg, 0,97 mmol/, získá se /2S,4R/-N-terc.butoxy-karbony±-4-terc.butyldimethylsiloxy-2-/N-terc.butoxykar--bonyl/2-karbamoylpyrrolidin-4-yl/pyrrolidin /388 mg, výtě-žek 77,7%/. NMR/CDC13/Š :0,02/6K,s/,0,84/9H,s/,1,42/18H,s/,1,64-2,42/5H,m/,3,25/2K,m/,3,36-3,80/2H,m/,3,88-4,35/3H,m/

PNZ

Provede se stejný postup jako v referenčním pří-kladu 5-3 za použití sloučeniny získané výše uvedenou reak-cí /388 mg, 0,76 mmol/, získá se /2S,4R/-2-/~2-karbamoyl-N-/p-nitrobenzyloxykarbonyl/pyrrolidin-4-yl7-4-hydroxy-N-/p-nitrobenzylox.ykarbonyl/pyrrolidin /360 mg, výtěžek 85,4 %/.NMR/CDCl3/() :1,72-2,50/5H,m/,3,22-3,55/2H,m/,3,62-3,92/2H,m/, 4,04-4,35/2H,m/,4,46/1H,m/,5,24/4H,m/,7,52/4H,m/,8,20/4H,m/ -266- 8/ iús 0/

PNZ N' COONřb

PKZ ^rovede se stejný postup jako v referenčním pří-kladu 5-4 za použití sloučeniny získané výše uvedenou reakcí /360 mg, 0,65 mmol/, získá se /2S,4R/-2-/~2-karbamoyl-N-/p-nitrobenzyloxykarbonyl/pyrrolididin-4-yl7-4-methansulfonyloxy-N-/p-nitrobenzyloxykarbonyl/pyrrolidin /229 mg,výtěžek 55,8 %/, NWCDC13 /fc :1,72-2,64/5H,m/,3,07/3H;s/,3,26-3,65/2H,m/, 3,84/1H,m/,4,08-4,36/3H,m/,5,26/5H,m/,7,52/4H,m/,8,18/4H,m/

AcSX^

PKZ

Provede se stejný postup jako v referenčním pří-kladu 13-9 za použití sloučeniny získané výše uvedenou reak- ťr cí /229 mg, 0,36 mmol/, získá se /2S,4S/-4-acetylthio-2-/s2-karbamoyl-N-/p-nitrobenzyloxykarbonyl/pyrrolidin-4-yl7-N-/p-nitrobenzyloxykarbonyl/pyrrolidin /191 mg, výtěžek 86,5 %/.KWCDC13-CD3OD/b :1,58-1,88/2H,m/,2,28/3H,s/,2,48/3H,m/, 3,10/1H,m/,3,38/1H,m/,3,78/2H,m/,4,00/1H,m/,4,09/2H,m/,5,15/4H,br s/,7,4ó/4H,m/,8,10/4H,br d, J= -267-

Provede sekladu 1-9 za použití/191 mg, 0,31 mmol/,mg, 98,3 %/. stejný postup jako v referenčním prí-sloučeniny získané výše uvedenou reakcízíská se výše uvedená sloučenina /175

Claims

-268- P ATÉN T 0= V-É

hř- Sloučenina obecného vzorce I

,1 je atom vo- každý a které mohou být kde R je atom vodíku nebo methylová skupina, Rdíku nebo negativní náboj, XV Gt XI £ stejné nebo rozdílné, je atom vodíku, nižší alkylová sku-pina, hydroxy-niŽší alkylová skupina, formimidoylová sku-pina, acetimidoylová skupina, -COOR4, -CON/R^/R8, -N/R^/R8,-CH2COOR4, -CH2N/R5/R6 nebo -CI^CON/R^R6, kde R4 je atomvodíku nebo nižší alkylová skupina, každý z R^ a R8, které mohou být stejné nebo rozdílné, je atom vodíku nebo nižší5 6 alkylová skupina, nebo R a R tvoří spolu s připojeným ato-mem dusíku heterocyklickou skupinu vybranou ze skupiny, zahr-nující aziridinylovou skupinu, azetidinylovou skupinu, pvrro-lidinylovou skupinu a piperidylovou skupinu, A je »NR7, =VR7/R8, -CON/R7/-, -COxN/R7/CO-, -CON/R7/CON/R8/-,-n/s7/co/ch2/^n/r8/-. -n/r7/co/ch2/5con/r8/- . -con/r7/n/r8/-nebo -N/R7/CH2/5N/R8/-, kde každý R 7 a R8, které mohou býtstejné nebo rozdílné, je atom vodíku, nižší alkylová sku-pina, h.ydroxy-nižší alkylová skupina, formiimidoylová sku-pina, acetimidoylová skupina, -COOR4, -CON/R^/R8, -N/R^/R8, -269- (- -CH2COOR4, -CH2N/R5/R6 nebo -C’H2CON/R5/R6, kde R4, R5 aR^ máji výše uvedený význam, s je celé číslo od 1 do 3, p je celé číslo od 0 do 3 akaždé q a r, které mohou být stejné nebo rozdílné, je celéčíslo od 0 do 5 s tou podmínkou, že q a r nejsou současně0 a q +< r = 6, nebo její farmaceuticky přijatelné soli. 2. Sloučenina podle nároku 2 obecného vzorce I-a

/I-a/ 1 · 9 kde R je atom vodíku nebo methylová skupina, A je =NR ,-CON/R10/- nebo -CON/R1°/Co- , kde R9 je atom vodíku, nižšíalkylová skupina, formimidoylová skupina nebo acetimidoylováskupina a R10 je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina akaždé man, které mohou být stejné nebo rozdílné, je celéčíslo od 0 do 3 s tou podmínkou, že m a n nejsou současně 0.
3. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I-b

-270- 9 kde R js atom vodíku nebo methylová-skupina, A-je =NR ,-CON/R^/- nebo -CON/R^θ/Co-, kde R^ je atom vodíku, nižšíalkylová skupina, formimidoylová skupina nebo acetimidoylováskupina, R θ je atom vodíku nebo nižší alkylová skupinaa každé m, nap, které mohou být stejné nebo rozdílné, jecelé číslo od 0 do 3 s tou podmínkou, že m a n současněneznamenají 0.
4. Sloučenina podle nároku 1, kterou je sloučenina obec- ného vzorce I-c

kde R je atom vodíku nebo methylová+skupina, R je atom vodíku nebo negativní náboj, A2 je =NR^, =N/R11/R12, -CON/R1θ/- nebo -CON/R /CO-, kde R je atom vodíku, nižší alkylová skuoina, formimidoylová skuoina, nebo acetimidoylová skupina, R ja1112 atom vodíku nebo nižší alkylová skupina, a každý R a R ,které mohou být stejné nebo rozdílné, je nižší alkylová skupi-na a každé m, nap, které mohou být stejné nebo rozdílné,je celé číslo od 0 do 3 s tou podmínkou, že m a n. nejsou sou-časně 0. 7 "*"78
5. Sloučenina podle nárokuj, kde A znamená =NR , -N/R /R -CON/R7/-, -CON/R7/CO-, -CON/R7/CON/R8/-, -N/R7/COCH2N/R8/-,-CON/R7/N/R8/- nebo -N/R7//CH2/2n/R8/_, kde každý R7 a R8, které mohou být stejné nebo rozdílné, je atom vodíku, mzsi al·kýlová skupina, hydroxy-nizší alkylová skupina, formimidoylová -271 - -Ií/R5/R6, atom které' .išší alkvlo skupina, acetimidoylová skupina, -COOR4, -CON/R^/R^, -CH2COOR4, ..-CHgN/R^/R6 nebo -CH2COK/R5/R6, kde R4 ge vodíku nebo nižší alkylová skupina, každý z R^ a R , mohou být stejné nebo rozdílné, je atom vodíku nebo5 · 6 - vá skupina, nebo R a R tvoří společně s připojeným atomem du-síku heterocyklickou skupinu, vybranou ze skupiny, zahrnujícíaziridinylovou skupinu, azetidinylovou skupinu, pyrrolidinylo-vou skupinu a piperidylovou skupinu. -CON/R7/-, kde každý R7 a R8 Sloučenina podle nároku 1, kde A je =NR7, =Í^/R7/R8 nebo, které mohou být stejné nebo roz- dílné je atom vodíku, nižší alkylová skupina, hydroxy-nižšíalkylová skupina, formimidoylová skupina, acetimidoylová sku-pina, -COOR4, -con/r5/r6‘, -n/r5/r6, -ch2coor4, -ch2n/r5/r6nebo -CHoC0N/r5/r6 R4 je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina, každý z Ry a R , které mohou být stejné nebo rozdílné,5 6 je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina, nebo R a R spo-lu tvoří & připojeným atomem dusíku heterocyklickou skupinuvybranou ze skupiny zahrnující aziridinylovou skupinu, azetidi-nykovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu a piperidylovouskupinu. 1 . 9
7. Sloučenina podle nároku 2 nebo 3, kde A je -NR nebo -CON/R10/-» + 11
8. Sloučenina podle nároku 4, kde A^ je =NR^, =N'7'^ ^R1^ nebo -CON/R10/-. 2 3
9. Sloučenina podle nároku 1, kde každý R a R , které mo- hou být stejné nebo rozdílné, je atom vodíku, karbamoylováskupina, nižší alkylkarbamoylová skupina, di-nižší alkylkarba-moylová skupina nebo aminoskupina. 10. Sloučenina podle nároku 1, kde p je 0. 272 Sloučenina podle nároku 1, kde p je 1 nebo 2 12« Sloučenina podle nároku 1, kde skupina obecného vzorce

E 3 je substituent vybraný ze skupiny, obsahující aziridinylovouskupinu, azetidinylovou skupinu, 2-karbanoylazetidinylovou sku-pinu, 2-oxoazetidinylovou skupinu, N-methyl-2-oxoazetidinylo-vou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, N-methylpyrrolidinylo-vou;skupinu, Ν,Ν-dimethylpyrrolidiniovou skupinu, 2-oxopyrro-lidinylovou skupinu, 2,5-éioxopyrrolidinylovou skupinu, N-/2-hydroxyethyl/pyrrolidinylovou skupinu, 2,5-dioxo-N-methylpyrro-lidinylovou skupinu, 2-karbamoylpyrrolidinylovou skupinu,2-/íí-methylkarbamoyl/pyrrolidinylovou skupinu, 2-/N,N-dimethyl-karbamoylovou skupinu, 3-amino-2-oxopyrrolidinylovou skupinu,pyrazolidinylovou skupinu, 3-oxopyrazolidinylovou skupinu, imi-dazolidinylovou skupinu, 2,4-dioxoimidazolidinylovou skupinu,piperazinylovou skupinu, 2-oxopiperazinylovou skupinu, piperi-dylovou skupinu, N-methylpiperidylovou skupinu, N,N-dimethyl-piperidinioskupinu, 2-oxopiperidylovou skupinu, 2,6-dioxopipe-ridylovou skupinu, 2-karbamoylpiperidylovou skupinu, hexahydro-azepinylovou skupinu, N-methylhexahydroazepinylovou skupinu, N,Ndimethylhexahydroazepinioskupinu, hexahydro-2-oxoazepinylovou .skupinu, 2,7-dioxohexahydroazepinylovou skupinu, 2-karbamoyl-hexahydroazepinylovou skupinu, hexahydro-1H-1,4-diazepinylovouskupinu, hexahydro-2-oxo-1HT1,4T-diazepinylovou skupinu, okta-hydroazocinylovou skupinu, N-methyloktahydroazocinylovou sku-pinu a N,N-dimethyloktahydroazocinioskupinu«
13, Sloučenina podle nároku 1, kde skupinou obecného vzorce -273 ^/CV, CH

A R- -/GH '/ — CH . ‘ A X/CH2/r>< je substituent vybraný ze skupiny, zahrnující 2-oxoazetidinylo-vou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, Κ,Ν-dimethylpyrrolidi-nioskupinu, 2-karbamoylpyrrolidinylovou skupinu, 3-amino-2-oxopyrrolidinylovou skupinu, 2-oxopyrrolidinylovou skupinu,piperidylovou skupinu a 2-oxopiperidylovou skupinu.
14. Sloučenina podle nároku 1, kde skupinou obecného vzorce

je substituent vybraný ze skupiny, zahrnující aziridinylmethy-lovou skupinu, azetidinylmethylovou skupinu, 2-karbamoylazeti-dinvlmethylovou skupinu, 2-oxoazetidinylmethylovou skupinu,N-methyl-2-oxoazetidinylmethylovou skupinu, pyrrolidin.ylmethy-lovou skupinu, N-methylpyrrolidinylmethylovou skupinu, N,ří-díme thylpyrrolidiniomethylovou skupinu, 2-oxopyrrolidinylmethy-lovou skupinu, 2,5-dioxopyrrolidinylmethylovou skupinu, N-/2-hydroxyethyl/pyrrolidinylmethylovou skupinu, 2,5-dioxo-N-methyl-pyrrolidinylmethylovou skupinu, 2-karbamoylpyrrolidinylmethylo-vcu skupinu, 2-/N-methylkarbamoyl/pyrrolidinylmethylovou sku-pinu, 2-/N,N-dimethylkarbamoyl/pyrrólidinylmethylovou skupi-nu, 3-amino-2-oxopyrrolidinylmethylovou skupinu, pyrazolidi-nylmethylovou skupinu, 3-oxopyrazoliainylmethylovou skupinu,imidazolidinylmethylovou skupinu, 2,4-dioxoimidazolidinylmethy-lovou skupinu, piperazinylmethylovou skupinu, 2-oxopiperazinyl-methylovou skupinu, piperid.ylmethyiovou skupinu, N-methylpipe-ridylmethylovou, skupinu^ N,N-dimethylpiperidiniomethylovou -274- skupinu, 2-oxopiperidylmethylovou skupinu, 2,6-dioxopiperidyl-methylovou skupinu, 2-karbamoylpiperidylmethylovou skupinu,hexahydroazepinylmethylovou skupinu, N-methylhexahydroazepinyl-methylovou skupinu, K,K-dimethyihexahydroazepiniomethyiovouskupinu, hexahydro-2-2-oxoazepinylmethylovou skupinu, 2,7-dioxohexahydroazepinylmethylovou skupinu, 2-karbamoyíhexahydro-azepinylmethyiovou skupinu, hexahydro-1H-1,4-diazepinylmethy-lovou skupinu, hexahydro-2-oxo-lH-1,4-diazepinylmethylovouskupinu, oktahydroazocinylmethylovou skupinu, N-methyloktahydro-azocinylmethylovou skupinu a N,N-dimethyloktahydroazociniomethy-lovou skupinu. 15, ce Sloučenina podle nároku 1, kde skupinou obecného vzor- -/CH2/p

je substituent vybrán ze skupiny, obsahující 2-oxoazetidinyl-methylovou skupinu, pyrrolidinylmethylovou skupinu, N,N-di-methylpyrrolidiniomethylovou skupinu, 2-karbamoylpyrrolidinyl-methylovou skupinu, 3-amino-2-oxopyrrolidinylmethylovou sku-pinu, 2-oxopyrrolidinylmethylovou skupinu, piperidylmethylovouskupinu a 2-oxopiperidylmethylovou skupinu.
16. Sloučenina podle nároku 1, ktero je /5R,6S/-6-£~/R/-1-hydroxyethyl7-2-/ /2S,4S/-2-/2-pyrrolidon-4-yl7pyrrolidin-4-ylthio7-1-karbapen-2-em-3-karboxylová kyselina,/1R, 5S, 6S/-6-/“/R/-1-hydroxyethyl7-1-methyl-2-^ /2S,4S/-2-/2-pyrrolidon-4-yl/pyrrolidin-4-ylthio7-1-karbapen-2-em-3-karbo-xylové kyselina, z 5R,6S/-6-/“/R/-1-hydroxyethyl7-2-/7/2R,4S/-2-/2-pyrrolidon-4-yl/pyrroliáin-4-ylthio7-1-karbapen-2-em-3-karboxylová kyselina,/1R,5S,6S/-6-/-/K/-1-hydroxyethyl7-1-methyl-2-/ /2R,4S/-2- :=^gk^yfpg:im_ůdgk4l;nt7gyrT'OlTdin^4=ylthio7^1-karbapen'-2--em-3-^e_, -275- karboxylová kyselina, /5R, 6S/-2-/ /2S,4S/-2-/2-azetidinon-4-yl/pyrrolidin-4-ylthio7-6-/ /R/-1-hydΓOxyethyl7-1-karbapen-2-em-3-kaΓboxylo—vá kyselina, /1R,5S,6S/-2-/“/2S,4S/-2-/2-azetidinon-4-yl/pyrrolidin-4-ylthio7-ó-^”/R/-1-hydrox.yethyl7-1 -methyl-1-karbapen-2-em- 3-karboxylová kyselina, /5R,6S/-6-/“ /R/-1-hydroxyethyl7-2-/7/2R,4S/-2-/2-pyrrolidon- 3- ylmethyl/pyrrolidin-4-ylthio7-1-karbapen-2-em-3-karboxy-lová kyselina, /1R,5S,6S/-6-/-/R/-1-hydroxyethyl7-1-methyl-2-^"/2R,4S/-2-/2-pyrrolidon-3-yImethyl/pyrrolidín-4-ylthio7-1-kárbapen-2- em-3-karboxylová kyselina, Z5R,6S/-2-/"/2R,4S/-2-/2-azetidinon-3-ylmethyl/pyrrolidin-4-yl thio7-6-^“/R/-1 -hydroxyethyl7-1 -karbapen-2-em-3-kyrbox.ylo-vá kyselina, ' /1R, 5S, 6S/-2-/-/2R,4S/_2-/2-azetidinon-3-ylmethyl/pyrrolidin- 4- ylthio7-6-^/” /R/-1 -h.ydroxyethyl7-i-methyl-1 -karbapen-2-em- 3-karboxylová kyselina, /5R,6S/-6-£ /R/-1-hydroxyethy 17-2-^/-/2S,4S/-2-/pyrrolidin- 3- yl/pyrrolidin-4-ylthio>7-1-karbapen-2-em-3-karboxylová ky-selina, /1R, 5S, 6S/-6-^-/R/-1-hydroxyethyl7-1-methyl-2-^“/2S,4S/-2-/pyrrolidin-3-yl/pyrrolidin-4-ylthio7-1-karbapen-2-em-3-karboxylová kyselina, /5R, 6S/-6-^/~R/-} -hydroxyethyl7-2-^ /2S,4S/-2-/N-methyl-pyrrolidin-3-yl/pyrrclidin-4-ylthio7-1-karbapen-2-em-3-kar-boxylová kyselina, /1 R, 5S, 6S/-6-/~/R/-1-hvdroxyethyl7-1-methyl-2-/ /2S,4S/-2-/N-methylpyrrolidin-3-yl/pyrrolidin-4-ylthio7-1-karbapen-2-em-3-karboxylová kyselina, /5R, ÓS/-2-/-/2S,4S/-2-/N,N-dimethyl-3-pyrrolidinio/pyrrolidin- 4- ylthi 0,7-6-,/- /R/-1 -hydroxyethyl7-1 -karbapen-2-em-3-karboxy-lát, /1R, 5S, 63/-2-^/ /2S, 4S/-2-/N,N-dimethyl-3-pyrrol_idinio/pyrro-lidin-4-ylthio7-6-^“/R/-1-hydroxyethyl7-1-methyl-1-karbapen-2-em-3-karboxylát, /5R,6S/-6-/"ZR/-1-hydroxyethyl7-2-zf/2S,'4S/-2-/N-methyl-2-azetidinon-4-yl/pyrrolidin-4-ylthio/-1-karbapen-2-en:-3-karbo-xylová kyselina, /1R, 5S, 6S/-6-^/“/R/-1 -hydroxyethyl/-1 -methyl-2-^"/2S, 4S/-2-/N-methyl-2-azetidinon-4-yl/pyrrolidin-4-ylthio7-1-karbapen- 2- em-3-karboxylová kyselina, /5R, 6S/-6-/~/R/-1-hydroxyethyl7-2-</“'/2S,4S/-2-/W-methyl“2,5-dioxopyrrolidin-3-yl/pyrrolidin-4-ylthio7-’l-karbapen-2-em- 3- karboxylová kyselina, /1 R,5S,6S/-6-^”/R/-1-hydroxyethyl7-1-inethyl“2-/7/2S,4S/-2-/N-methyl-2,5-dioxopyrrolidin-3-yl/pyrrolidin-4-ylthio_7-1-karbapen-2-em-3-karboxylová kyselina, /5R,6S/-2-/. /2S,4S/-2-/2,5-dioxopyrrolidin-3-yl/pyrrolidin- 4- ylthio7-6-/ /R/-1 -hy droxy eth.yl7-l -karbapen-2-em-3-kar- boxylová kyselina, ' /1R,5S,6S/-2-/ /2S,4S/-2-/2,5—dIoxopyrrolidin-3-yl/pyrrolidin 4-ylthio7-6-^/ /R/-1-hydroxyethyl7-l-methyl-1-karbapen-2-em- 3-karboxylová kyselina, /5R, 65/-6-/^/~R/-] -hydroxyethy l7~2-/~/2S,4S/-2-/3-pyrazolidi-non-5-yl/pyrrolidin-4-ylthio7-1-karbapen-2-em-3-karbox.ylovákyselina, /1R, 5S, 6S/-6-Z /~Ά/-1 -hydroxyethyl7-1 -nethyl-2-/”/2S, 4S/-2-/3-pyrazolidinon-5-yl/pyrrolidin-4-ylthio7“1-karbapen-2-em-3-karboxylová kyselina, /5R, 6S/-6-,/~/R/-1 -hy droxy ethyl7-2-Z~/23,4S/-2-/2-pyrrolidon- 3-ylZpyrrolidin-4-.ylthio.7-l -karbapen-2-em-3-karboxylovákyselina, /1R,5S,6S/-6-/ /R/-1-hydroxyethyl/-1-methyl-2-/"/2S,4S/-2-/2-pyrrolidon-3-yl/pyrrolidin-4-ylthio7-1-karbapen-2-em-3-karbox.ylová kyselina, -277 /5R,6S/-2-/”/2S,4S/-2-/2-karbamoylpyrrolidin-4-yl/pyrroli-din-4-yl thic/-6_/ /R/-1-hydroxyethy]/-1-karbapen-2-em-3-karboxylová kyselina, /1R,5S16S/-2-/ /2S,4S/-2-/2-karbamoylpyrrolidin-4-yl/pyrro-lidin-4-ylthio/-6-/"/R/-1 -hydroxyethyl7-1 -methyl-1 -karbapen-2-em-3-karboxylová kyselina, /5R,6S/-2-/"/2S,4S/-2-/3-amino-2-pyrrolidpn-4-yl/pyrrolidin- 4-ylthio7-6-/“/R/-1-hydroxyethyl/-1-karbapen-2-em-3-karboxy-lová kyselina, /1R,5S,óS/-2=/~/2S,4S/-2-/3-amino-2-pyrrolidon-4-yl/pyrro-lidin-4-ylthio7-6-/"~/R/-1 -hydro xyethyl/-1 -methyl-1 -karbapert-2-em-3-karboxylová kyselina, /5R,6S/-/~/R/-1 -hydroxy ethyl/-2-/""/2R,4S/-2-/pyrrolidin-3-ylmethyl/pyrrolidin-4-ylthio/-1-karbapen-2-em-3-karboxylovákyselina, /1R, 5S, 6S/“6-/""/R/“1 -hydrox.yethyl/-1 -methyl-2-/”/2R, 4S/-2-/pyrrolidin-3-ylniethyl/pyrrolidin-4-ylthio7-1-karbapen-2-em-3-karboxylová kyselina, /5R, 6S/-2-^./2&, 4S/-2-Z7žŠ/-2-karhsmoylpyrrolidin-4-yl- 'methyl/ pyrrolidin-4-ylthio/-6-/~ /R/-1 -h.ydroxyethyl7-1 -karbapen-2-em-3=»karboxylová kyselina, /1R, 5S,6S/-2-/”/2R, 4S/-2-/”/2S/-2-karbamoylpyrrolidin-4-ylmethyl7pyrrolidin-4-ylthio/-6-(/" /R/-1-hydroxyethyl/-1 -methyl-1-karbapen-2-em-3-karboxylová kyselina, /5R, 6S/-6-/"/R/-1-hydroxyethyl7-2-/"/2R,4S/-2-/~/2S/-2-/N-methylkarbamoyl/pyrrolidin-4-ylmethyl/pyrrolidin-4-yl-thic/-1-karbapen-2-em-3-karboxylová kyselina, /1R,5S,6S/-6-/"/R/-1-hydroxyethyl/-l-methyl-2-/“/2R,4S/-2-/~/2S/-2-/M-methylkarbamoyl/pyrrolidin-4-ylmethyl7pyrrolidin 4-ylthio/-1-karbapen-2-em-3-karboxylová kyselina, /5R,6S/-6-/"/R/-l-hydroxyethy17-2-/"/2R,4S/-2-/"/2S/-2-/N,N-dimethylkarbamoyl/pyrrolidin-4-ylmethyl7pyrrolidin-4-ylthio7Ί-karbapen-2-em-3-karboxylová kyselina, /1 R,5S,6S/-6-/" /R/-1-hydroxyethyl/-1-methyl-2-/-/2R,4S/-2-/"/2S/-2-/N,N-dimethylkarbamoyl/pyrrolidin-4-ylmethyl7pyrro-lidin-4-ylthio/-1-karbapen-2-em-3-karboxylová kyselina, -21Q~ /5R, 6S/-2-/ /2S,4S/-2-/2,4-dioxoimidazolidin-5-yl/pyrroli-din-4-ylthio?-6-/ /R/-1 -hydroxyethyl?- í-karbapen-2-em-3-_' karboxylová kyselina, /1R,5S,6S/-2-/ /2S,4S/-2-/2,4-áioxoimidazolidin-5-yl/pyrro-lidin-4-ylthio7-6-/ /R/-1-hydroxyethyl/-1-methyl-1-kárbapen- 2-em-3-karboxylová kyselina, /5R,6S/“2“-/ /2R,4S/-2-/2,4-dioxoimidazolidin-5~ylmethyÍ/-pyrrolidin-4-ylthio/-6-/ /R/-1-hydroxyethyl/-1-karbapen-2-em-3-kárboxylová kyselina, /1R,5S,6S/-2-/”/2R,4S/-2-/2,4-dioxoimidazolidin-5-ylmethyl/-pyrrolidin-4-ylthio7-6-J/“/R/-l -hydroxy ethyl 7-1 -methyl-1-kar- bapen-2-em-3-karboxylová kyselina, /5R, 6S/-2-/-/2R,4S/-2-/2,5-dioxopyrrolidin-3-ylniethyl/pyrro-lidin-4-ylthio?-6-/”/R/-1 -hydroxyethyl/-1 -karbapen-2~em-3- rboxylová kyselina, /1R, 5S,6S/-2-/“/2R,4S/-2-/2,5-dioxopyrrolidin-3-ylmethyl/pyrrO-lidin-4-yl thio/-6-/~ /R/-1-hydroxyethyl7-1 -methyl-1 -karbapen- 2-em-3-karboxylová kyselina, /5R,6S/-2-/“/2S,4S/-2-/2-oxopiperazin-5-yl/pyrrolidin-4-yithioZ-ó-^/R/-1 -hydroxyethyl/-1 =karbapen-"2-em-3-karboxylo«vá kyselina, /1R, 5S, 6S/-2-/7/2S, 4S/-2-/2-oxopiperazin-5-yl/ pyrrolidin- 4-ylthÍ£?-6-/“/R/-1 -hy roxyethyl/-!-methyl-1 -karbapen-2-em- 3-karboxýlová kyselina, /5R, 6S/-6-/-/R/-1 -hydroxyethyl/-2-/-/2S, 4S/-2-/piperidin-4-yl/pyrrolidin-4-ylthio/-1 -karbapen-3-em-3-karboxylová kyse-lina, nebo /1R, 53,63/-6-,/-/R/-1 -hydroxyethyl/-1 -methyl-2-/-/2S, 4S/-2- /piperidin-4-yl/pyrrolidin-4-ylthio/-1-karbapen-2-em-3-karboxylová kyselina.
17. Sloučenina podle nároku 1, kterou je /1R,5S,6S/- 6-/ /R/-1-hydroxyethyl?-1-methyl-2-/. /2S,4S/~2-/pyrrolidin-3-yl/pyrrolidin-4-ylthio/-1 -karbapen-2-em-3-karboxylová kyse-lina. i i -279- 18 . Sloučenina podle nároku 1, kterou je /lR,5S,6S/-6-ZVR/-1-hydroxyethyl7-1-methyl-2-/"/2S,4S/-2-piperidin-4-yl/-pyrrolidin-4-ylthio7“1-karbapen-2-em-3-kařbóxylová kyselina» 19- Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I -H -N. COOR ^2^ H. /1/

kde R je- atom vodíku nebo methylová skupina, R je atom vodí-2 1 ku nebo negativní náboj, každý z R a R , které mohou býtstejné nebo rozdílné, je atom vodíku, nižší alkylová skupina,hydroxy-nižší alkylová skupina, formimidoylová skupina, acet-imidoylová skupina, -COOR4 -CON/R5/R6, -N/R5/R6, -CH2COOR4, -CH„N/r5/r6 nebo -CH9C0N/RvR8 kde R4 je atom vodíku nebo** 5 6 nižší alkylová skupina, každý z R a R , které mohou být stejné nebo rozdílné, je atom vodíku nebo nižší alkylová5 o skupina, nebo R a R tvoří spolu s příslušným atomem dusíkuheterocyklickou skupinu, vybranou ze skupiny, zahrnující aziri-dinylovou skupinu, azetidinylovou skupinu, pyjrolidinylovouskupinu a piperidylovou skupinu, A je =NR7, =N/R7/R8, -CON/R7/-,-con/r7/co-, -con/r7/con/r8/-, -n/r7/co/ch /5n/r8/-, -N/R7/-CO/CHV^CON/R8/-, -CON/R7/R/R8/- nebo -N/R'//CíUAN/R8/- , <£ ? γ g > kde každý z R* a R , které mohou být stejné nebo rozdílné,je atom vodíku, nižší alkylová skupina, hydroxy-nižší alkylo-vá skupina, formimidoylová skupina, acetimidoylová skupina, -COOR 9 -con/r5/r -N/R5/R6, -ch2coop? , -CH2N/R5/R6 nebo -CH2CON/R5/R6, kde R4, R5 a R° mají výše definovaný význam, s je celé číslo od 1 do 3, p je celé číslo od 0 do 3 a každé -280- q a r, které mohou být stejné nebo rozdílné, je celéod 0 do 5, s tou podmínkou, že q a r nejsou^současně 6, nebo jejich farmaceuticky přijatelných soli a esterů,vyznačuj í cis e tím,že zahrnuje reakcininy obecného vzorce II číslo0 a q + r slouče-

/II.. 1 3 kde R má výše definovaný význam, R je atom vodíku nebochránící skupina hydroxylové skupiny a R14 je atom vodíkunebo chránící skupina karboxylové skupiny, nebo jejíhoreaktivního derivátu, se sloučeninou obecného vzorce III HS

/CH?ý 15

- V '·* A 15 kde R je. atom vodíku nebo iminochránící skupina, každý zR20 a R^0, které mohou být stejné nebo rozdílné, je atomvodíku, nižší alkylová skupina, hydroxy-nižší alkylová sku-pina. která může být chráněna, formimidoylová skupina,x · 40 acetoimidoylová skupina, které mohou být obě chráněny, -COOR ,-COh-/R5°/R6°, -N/R50/R60, -CHgCOOR40, -CH2N/R5°/R6° nebo-CH2CON/r5°/r6°} kde R40 je atom vodíku, nižší alkylová sku-pina’" nebo' karboxylehráníri^skupina-a-každý R- a -R- které , =... -281- mohou být stejné nebo rozdílné, je atom vodíku, amino-chránící skupina nebo iminochránící skupina^ nebo R7 a ά & tvoří spolu s připojeným atomem dusíku heterocyklickou sku-pinu vybranou ze skupiny zahrnující aziridýnylovou skupinu, A azetidinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu a piperi-dylovou skupinu, 3 je =NR70, =NXR70/R80, -CON/R70/-, -CON/R70/CO-, -CON/R70/-CON/R80/-, -N/R70/CO/CH?/ N/R80/-, -N/R70/CO/CH?/_CCN/R80/-, -CON/R70/N/R80/- nebo -N/R70//CH?/ N/R80/, kde každý z R70 θθ “ “a R , které mohou být stejné nebo rozdílné, je atom vodíku,nižší alkylová skupina, hydroxy nižší alkylová skupina,která může být chráněna, formimidoylová skupina, která můžebýt chráněna, acetimidoylová skupina, která může být chráně-na, imino-chránící skupina, -COOR40, -CON/R3°/R8°, -R/R^/R80, -CHoC00R40, -CHON/R7°/RO° nebo -CH9C0N/R5°/R60, kde R40, R50 ^60 d a R mají výše uvedený význam, a s je celé číslo od 1 do 3 a p, q a r mají výše'definovanývýznam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV

15

/IV/ kde R, R13, R14, R15, r2°> r3°, b> P> P a r mají výše defi- novaný význam, a je-li to nezbytné, odstraní se jakákoliv chránící skupina ze sloučeniny obecného vzorce IV. 1 -282-
20. Antibakteriální čin ně účinné množství sloučeniny lo, obsahující antibakteriál-becného vzorce I

COOR1

( kde R je atom vodíku nebo methylová skupina, R’ je atom vo-díku nebo negativní náboj, každý z R a R , které mohou býtstejné nebo rozdílné, je atom vodíku, nižší alkylová skupina,hydroxy-nižší alkylová skupina, formimidoylová skupina, acet-imidoylová^skupina, -COOR4, -CON/R5/R6, -N/R5/R6, -CH COOR4,' -CHON/R^/R° nebo -CHoC0W/R^/R8, kde R4 je atom vodíku nebo z ά 5 6 nižší alkylová skupina, každý z R a R , které mohou být stejné nebo rozdílné, je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina, 5 6 nebo R? a R tvoří spolu s připojeným atomem dusíku hetero-cyklickou skupinu, vybranou ze skupiny, zahrnující aziridi-nylovou skupinu, azetidinylovou skupinu, pyrrolidylovou sku-pinu a piperidylovou skupinu, A je =NR7, =l1f/R7/R8, -CON/R7/-. -CON/R7/CO-, -CON/R7/CON/R8/-,-N/R7/CO/CH2/sN/R8/-, -N/R7/CO/CH2/sCON/R8/-, -C0N/R7/N/R8/-nebo -N/R7//CH9/ N/R8/-, kde každý z R7 a R8, které mohou býtstejné nebo rozdílné, je atom vodíku, nižší alkylová skupina,hydroxy-nižší alkylová skupina, formimidoylová skupina, acet-imidoylová skupina, -COOR4, -CON/R5/R6, -N/R5/R6, -CHgCOOR4,-CH2N/R5/R6 nebo -CH2CON/R5/R6, kde R4, R5 a R6 mají výše de-finovaný význam, s je celé číslo od 1 do 3,p je celé číslo od 0 do 3 a každé z q a r, které mohou být stejné nebo rozdílné, je celé číslo od 0 do 5 s tou podmínkou, že q a r nejsou současně 0 a q + r 6, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo ester a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.