CS334591A3 - Hetero aroyl derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics and process for preparing thereof - Google Patents

Hetero aroyl derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics and process for preparing thereof Download PDF

Info

Publication number
CS334591A3
CS334591A3 CS913345A CS334591A CS334591A3 CS 334591 A3 CS334591 A3 CS 334591A3 CS 913345 A CS913345 A CS 913345A CS 334591 A CS334591 A CS 334591A CS 334591 A3 CS334591 A3 CS 334591A3
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
compound
oxo
amino
hydrogen
Prior art date
Application number
CS913345A
Other languages
English (en)
Inventor
William H Koster
Joseph E Sundeen
Henner Straub
Peter Hans Ermann
Uwe D Treuner
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of CS334591A3 publication Critical patent/CS334591A3/cs
Publication of CZ289671B6 publication Critical patent/CZ289671B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/52—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C07C217/86—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/66—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C07F9/650994—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

I .1 * > · ·> ‘ — č > /-n —" i O » C· ’ v’ - x> «- : >m -r rr ·< oc
Heteroaroylové deriváty monocyklických oeta-laktamovýchantibiotik a způsob jejich přípravy
Oblast techniky
Vynález se týká heteroaroylových derivátů monocyklic-kých beta-laktamových antibiotik s antibakteriálním účinkemo obecném vzorci H?
a způsobu jejich přípravy, přičemž v obecném vzorci (1) zname-nají
Ry a ^2 stejrý nebo různý substituent a oba zname-nají atom vodíku, alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, cyklo-alkylovou, fenylovou, substituovanou fenylovou skupinu nebo4, 5, 6 nebo 7 člennou heterocyklickou skupinu (dále v popisné - 2 - části a v předmětu vynálezu označovanou jako R&amp;), nebo jedenze substituentů a R2 znamená atom vodíku a druhý znamenáazidovou, halometylovou, dihalometylovou, trihalometylovou,alkoxykarbonylovou, fenyletylovou, 2-fenyletylovou, 2-fenyl-etenylovou, 2-fenyletinylovou, karboxylovou skupinu, skupinu /“ve které X-^ znamená azidovou, aminovou, hydroxylovou,karboxylovou, alkoxykarbonylovou, alkanoylaminovou, fenyl-karbonylaminovou skupinu, (substituovaný fenyl)karbonylamino-vou, alkylsulfonyloxylovou, fenylsulfonyloxylovou, (substi-tuovaný fenyl)sulfonyloxylovou, fenylovou, kyanovou skupinu, skup inu 0
II -A-C-NHgXy, -S-X2, nebo -0-X2 , ve kterých A, X2,
Xg a Χγ mají význam definovaný dále_7, skupinu -S-X2 nebo- O-X2 £*ve kterých X2 znamená alkylovou, substituovanou alky-lovou, fenylovou, substituovanou fenylovou, fenylalkylovou3 kup inu, (substituovaný fenyl) alkylovou, f omylovou, alkanoylovou, substituovanou alkanoylovou, fenylalkanoylovou, substi-tuovanou fenylalkanoylovou, fenylkarbonylovou, substituovanoufenylkarbonylovou, heteroarylovou, heteroaryláL kýlovou, hete-roarylalkanoylovou nebo heteroarylkarbonylovou skupinu, a vpřípadě, že X^ je 0-X2, potom X2 může též znamenat alkyliden-aminovou, alkanoylaminovou, karboxyalkylidenaminovou, alkyl-sulfonylaminovou, alkoxykarbonylovou, alkylsulfonylaminovounebo Ν,Ν-cyklodialkanoylaminovou skupinu^?. R^ a R2 mohou dá-
Xo Xo , b | > le znamenat skupinu -O-C-X, nebo skupinu -S-C-XA /“ve1 4 I * X5 X5 kterých jeden ze substituentů X^ a X^ znamená atom vodíku adruhý znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, nebo X^ aX4 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány,cykloalkylovou skupinu; a X^ znamená formylovou, alkanoylovou,fenylkarbonylovou, substituovanou fenylkarbonylovou, fenyl-alkylkarbonylovou, substituovanou fenylalkylkarbonylovou,karboxylovou, alkoxykarbonylovou, aminokarbonylovou, substi-tuovanou aminokarbonylovou nebo kyanovou skupinu 7 nebo skupinu -Α-Ο-ΝΧ^Χγ /"ve které A znamená skupinu -CH-GH-, -(CH2)m-O-, -(CH2)m-NH nebo -CH2-S-CH2-, m znamená číslo 0, 1 nebo 2 a Xg a Χγ mají stejný nebo odlišný význama znamenají oba atom vodíku, alkylovou, fenylovou nebo substi-tuovanou fenylovou skupinu, nebo Xg znamená atom vodíku a Χγznamená aminovou, substituovanou aminovou, alkanoylaminovounebo alkoxylovou skupinu, nebo Xg a Χγ tvoří společně s atomemdusíku, ke kterému jsou vážány, 4, 5, 6 nebo 7 člennou hetero-cykličkou skupinu^; X znamená skupinu -(GH^) -, ve které n znamenáčíslo O, 1, 2, 3 nebo 4, nebo skupinu -CR^R^, ve které Rj aR^ mají stejný nebo různý výzram a oba znamenají atom vodíku,skupinu -CH^ nebo nebo R^ a R^ tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, 3, 4, 5, 6 nebo 7 členný cy-kloalkýlový kruh; a M znamená atom vodíku, tetraalkylamoniovou sku-pinu, atom sodíku, atom draslíku nebo jakýkoliv jiný kationschopný vytvářet farmaceuticky přijatelnou sůl. Výhodné slou-čeniny jsou sloučeniny, ve kterých X znamená skupinu -CH2-. Výhodná sloučenina je ilustrována v příkladech 11 a 20.
Sloučeniny podle vynálezu jsou uváděny jako ky-seliny nebo soli. Mohou však též existovat jako obojetné slou-čeniny (vnitřní soli) a tyto sloučeniny též patří mezi far-maceuticky přijatelné soli a přináleží do rozsahu vynálezu. Níže jsou uvedeny definice různých výrazů použi-tých pro popis beta-laktamů podle vynálezu. Tyto definiceplatí pro výrazy použité v popisné části vynálezu (pokud ne-jsou ve specifických případech omezeny jinak) buč. individuál-ně nebo jako součást větších skupin. Výraz "alkylová skupina” nebo "alkoxylová skupi-na" označuje jak lineární, tak rozvětvené skupiny. Výhodnéjsou skupiny obsahující 1 až 10 atomů uhlíku. Výraz "cykloalkylová skupina" označuje cykloalky-lovou skupinu obsahující 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku. Výraz "substituovaná alkylová skupina" označujealkylové skupiny substituované jedním nebo více (ve výhod-ném provedení 1, 2 nebo 3) substituenty vybranými ze skupinyzahrnující azidovou skupinu, aminovou skupinu (-NH2), atomhalového prvku, hydroxylovou, karboxylovou, kyanovou, alkoxy-karbonylovou, aminokarbonylovou, alkanoyloxylovou, alkoxylo-vou, fenyloxylovou skupinu, (substituovaný fenyl)oxylovouskupinu, R&amp;-oxylovou skupinu, skupinu merkapto-, alkylthio-,fenylthio-, (substituovaný fenyl)thio-, alkylsulfinylovounebo alkylsulfonylovou skupinu. Výraz "alkanoylová skupina", "alkenylová skupina"a "alkinylová skupina" se týká jak lineárních tak rozvětvenýchskupin. Výhodné skupiny jsou takové, které obsahují 2 až 10atomů uhlíku. Výraz "substituovaná alkanoylová skupina" se týkáalkanoylových skupin substituovaných jedním nebo více (vevýhodném provedení 1, 2 nebo 3) substituenty vybranými zeskupiny zahrnující azidovou skupinu, aminovou skupinu (-NH2),atom halového prvku, hydroxylovou, karboxylovou, kyanovou,alkoxykarbonylovou, aminokarbonylovou, alkanoyloxylovou, alko-xylovou, fenyloxylovou skupinu, (substituovaný fenyl)oxylo-vou skupinu, skupinu merkapto-, alkylthio-, fenylthio-,(substituovaný fenyl)thio-, alkylsulfinylovou nebo alkylsulfo-nylovou skupinu. Výraz "substituovaná fenylová skupina" nebo "sub-stituovaný fenyl" znamená fenylovou skupinu substituovanou1, 2 nebo 3 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující ami-novou skupinu (-NH2), atom halového prvku, hydroxylovou, tri-fluormetylovou, alkylovou skupinu (o 1 až 4 atomech uhlíku),alkoxylovou skupinu (o 1 až 4 atomech uhlíku), alkanoyloxylo-vou, aminokarbonylovou nebo karboxylovou skupinu. Výraz "4, 5, 6 nebo 7 členná heterocyklická skupi- na" (označovaná jako "Ra") se týká substituovaných a nesub- stituovaných aromatických a nearomatických skupin obsahujících jeden nebo více (ve výhodném provedení 1, 2 nebo 3) atomůdusíku, kyslíku nebo síry. Mezi suiostituenty patří napří-klad atom kyslíku (=0), atom halového prvku, hydroxylováskupina, skupina nitro-, aminová, kyanová, trifluormetylováskupina, skupina alkylová obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,alkoxylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl-sulfonylová, fenylová, substituovaná fenylová skupina, ,í CH=N- 2-furfurylidenaminová skupina ), benzy- lidenaminová a substituované alkylové skupiny (ve kterýchalkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku).
Jedním typem "4, 5, 6 nebo 7 členných heterocyk-lických skupin" je heteroarylová skupina. Výraz "heteroarylo-vá skupina" označuje ty 4, 5, 6 nebo 7 členné heterocyklic-ké skupiny, které jsou aromatické. Mezi příklady heteroary-lových skupin patří substituované a nesubstituované pyridiny-lové skupiny, furanylová skupina, pyrolylová, thienylová, 1, 2, 3-triazolylová, 1, 2, 4-triazolylová, imidazotylová,thiazolylová, thiadiazólylová, pyrimidilylová, oxazolylová,triazinylová a tetrazolylová skupina. Příkladem nearomatických heterocyklických skupin(tj. zcela nebo částečně nasycených heterocyklických skupin)jsou substituovaná a nesubstituované azetidinylová skupina,oxetanylová, thietanylová, piperidinylová, piperazinylová,imidazolidinylová, oxazolidinylová, pyrolidinylová, tetra-hydropyrimidinylová, dihydrothiazolylová a hexahydroazepi-nylová skupina. Příkladem substituovaných 4> 5, 6 nebo 7 člennýchheterocyklických skupin jsou l-alkyl-3-azetidinylová skupina, 2- oxo-l-imidazolidinylová skupina, 3-alkylsulfonyl-2-oxo-l-imidazolidinylový skupina, 3-benzylidenamino-2-oxo-l-imidazo-lidinylová skupina, 3-alkyl-2-oxo-l-imidazolidinylová skupina 3- fenyl (nebo substituovaný fenyl)-2-oxo-l-imidazolidinylováskupina, 3-benzyl-2-oxo-l-imidazolidinylová skupina, 3-(2-aminoetyl)-2-oxo-l-imidazolidinylová skupina, 3-amino- 2-oxo-l-imidazolidinylová skupina, 3-/(alkoxykarbonyl)amino/- 2- oxo-l-imidazolidinylová skup ina, 3-/~2-^~(alkoxykarbonyl)-amino_7etyl__7-2-oxo-l-imidazolidinylová skupina, 2-oxo-l-pyrolidinylová skupina, 2-oxo-3-oxazolidinylová skupina, 4-hydroxy-6-metyl-2-pyrimidinylová skupina, 2-oxo-l-hexahydroazepinylová skupina, 2-oxo-3-pyrolidinylová skupina, 2-oxo- 3- tetrahydrofuranylová skupina, 2,3-dioxo-l-piperazinylováskupina, 2,5-dioxo-l-piperazinylová skupina, 4-alkyl-2,3-dioxo-l-piperazinylová skupina a 4-fenyl-2,3-dioxo-l-pipe-razinylová skupina. Výraz "substituovaná aminová skupina" se vztahujeke skupinám o vzorci -ΝΧθΧ^, ve kterém Χθ znamená atom vo-díku, alkylovou, fenylovou, substituovanou fenylovou, fenyl-alkylovou skupinu nebo (substituovaný fenyl)alkylovou skupinua X9 znamená alkylovou, fenylovou, substituovanou fenylovou,fenyl alkylovou skupinu, (substituovaný Tenyl)alkylovou, hy-droxylovou, kyanovou, alkoxylovou, fanylálkoxylovoá. neboaminovou skupinu.
Beta-laktamy o obecném vzorci (1) jsou účinnéproti gram-pozitivním a gram-negativním organismům. Obzvláš-tě významná je dobrá účinnost proti gram-negativním orga-nismům in vitro a in vivo dosahovaná pomocí sloučenin podlevynálezu. Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity ja-ko činidla pro léčeni bakteriálních infekcí (včetně infek-cí močových cest a infekcí dýchacích cest) u savců, jakojsou domácí zvířata (například psi, kočky, krávy, koně apodobně) a u lidí.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připravenyadiční reakcí sloučeniny o obecném vzorci - 7 -
ve kterém R^ znamená atom vodíku nebo vhodnou chránící skupinu,jako je formylová nebo tritylová skupina, se sloučeninou o obecném vzorci
ve kterém R$ znamená atom vodíku nebo vnodnou chránící skupinu
r (Z fenolu nebo R°/R znamená chránící skupinu pyrokatechinu, jácoje Si(t-butyl)2, R? znamená atom vodíku nebo vhodnou chránící skupinu,jako je t-butylová nebo difenylmetylová skupina, ΗΪ znamená minerální kyselinu, sulfonovou kyselinunebo jinou nenukleofilní kyselinu schopnou vytvářat stálouhydroxylaminovou sůl a - 8 - m znamená O, 1 nebo 2 nebo zlomky 1 nebo 2. Všechny syntézy sloučenin za použití výchozích lá-tek obsahujících chránící skupiny, jako jsou R^, R^ a R?ve vzorcích 2, 3 a 6, poskytují deriváty sloučeniny o obec-ném vzorci (1) obsahující chránící skupiny, které musí býtnakonec odstraněny0
Sloučeniny o obecném vzorci (1) mohou být alternativně připraveny reakcí sloučeniny o obecném vzorci
ve kterém Z znamená odštěpitelnou skupinu, jako je atomhalového prvku, trifluoroctovou, alkylsulfonátovou, aryl-sulfonátovou nebo další skupinu odvozenou od esterů alko-holů; R má stejný význam, jak bylo uvedeno shora s tím,že pokud R^ znamená tritylovou skupinu, potom R^ může téžznamenat benzylovou nebo jinou chránící skupinu, která mů-že být odstraněna katalytickou hydrogenací a R? má stejný význam, jak bylo uvedeno shora s tím,že ve sloučenině (4) může též znaaenat allylovou, trimetyl-silyletylovou nebo jinou nestericky orientovanou karboxylovouchránící skupinu, se sloučeninou o obecném vzorci
ve kterém R má stejný význam, jak bylo uvedeno shora a g R znamená atom vodíku nebo karboxylovou chránícískupinu, která může být odstraněna za podmínek, při kterýchzůstává skupina R7 inertní; pokud R^ anamená tritylovou
O skupinu, potom R může též znamenat p-nitrobenzylovou sku-pinu, za vytvoření sloučeniny o obecném vzorci
(6) ve kterém R5, R6, R7 a R8 mají shora uvedený význam.
Sloučenina o obecném vzorci (6) potom reaguje se sloučeninou o obecném vzorci - 10 - H R‘
HON
(7) za vzniku sloučenin podle vynálezu o obecném vzorci (1).
Sloučeniny o obecném vzorci (6) mohou být téžpřipraveny reakcí sloučeniny o obecném vzorci (3) se slou-čeninou o obecném vzorci
ve kterém
pr Q a R° mají shora uvedený význam.
Sloučenina o obecném vzorci (3) může být připravéna ze sloučeniny (9)
0-R6 0-R6 C9) úplným nebo částečným odstraněním chránících skupin R6, R?, R', r1°. 11 Též cyklické hydroxamové kyseliny o obecném vzor-ci (10) mohou být hydrolyzovány (pomocí koncentrované HC1při teplotě přibližně 80°C) za tvorby hydroxylaminů o obec-ném vzorci (3):
(10)
Sloučenina o obecném vzorci (3) může být alternativ-ně připravena ze sloučeniny o obecném vzorci 4-,
odstraněním atomu kyslíku a částečným nebo úplným odstraněnímchránících skupin R^, R?, R^, R^·0.
Sloučeniny (9) a (11) mohou být připraveny reakcísloučeniny o obecném vzorci (12)
R'-00C
0-R6 0-R6 ve kterém m je rovno 0 nebo 1, (12) 0, - 12 s N-chráněným derivátem hydroxylaminu o obecném vzorci (13)v organickém rozpouštědle a v přítomnosti zásady, jako je nebo trietylamin. V případě, že m je rovno 0, je obecný vzorec (12)shodný s obecným vzorcem (4)· Veškeré významy pro R , R?, X a Z jsou tudíž stejné, jak bylo uvedeno v obecném vzorci(4). Namísto aktivovaných esterů alkoholů, jako odštěpitelnéskupiny Z, mohou být použity samotné alkoholy (Z=QH), po-kud jsou alkoholy předem aktivovány za použití napříkladpodmínek Mitsunobu (PPh^/DBAL/THF).
Suhstituenty R11 a R12 v obecném vzorci (13)představují kombinaci vhodných ochranných skupin, jako jsouatom vodíku, t-butyloxykarbonylová skupina (BOC), benzyloxy-karbonylová skupina nebo R a R tvoří společně dvojvaznoucyklickou chránící skupinu, jako je izopropylidenová skupina(0Ηρ2σ nebo ftalylová skupina. V případě, že R11 s R^2 -BOC /(BOOgNOH/, potom je sloučenina (13a) nová a náleží dorozsahu vynálezu.
BOC
BOC
(13a)
Suhstituenty R^ a R10 v obecném vzorci (9) TI 12 jsou ekvivalentní substituentům R a R v obecném vzorci (13).
Sloučenina o vzorci (13a) se připraví reakcí sloučeniny // -CH2 - 0 - NH2 (14) 13 - s di-t-butyldikarbonátem ve směsi vody, tetrabydrofuranu(THF) a NaOH aa tvorby sloučeniny o vzorci (15). Mezipro-dukt (15) je též znám z dosavadního stavu techniky: R.Sulskya J.P.Demers, Tetrahedron Letters, 30, (1989), 31-34. -ch2-o-nh- C00-C(CH3)3 (15)
Sloučenina o vzorci (15) reaguje s di-t-butyl-dikarbonátem v tetrahydrofuranu a 4-dimetylaminopyridinem zatvorby sloučeniny (16) -C^-O-N-COO-C- (GH-j) ^ (16) coo-c(ch3)3
Sloučenina o vzorci (16) se potom hydrogenujev přítomnosti paladia na aktivním uhlí za vytvoření sloučeni-ny (13a).
Sloučenina o obecném vzorci (12) může býtpřipravena halogenací (například NBS) odpovídající alkyl-sub-stituované sloučeniny o obecném vzorci (17)
(17) ve kterém R^, R* mají shora uvedený význam, nebo konverzí odpovídajících N-oxidů o obecném vzorci (18) pomocí acetylchloridu nebo anhydridu kyseliny trifluoroctové. - 14
(18) m v obecném vzorci (18) znamená 0 nebo 1<>
Acetátová skupina zaváděná tímto způsobem se ná-sledně odstraní halogenidovým iontem, který tuto skupinu na-hradí a v případě, že m je rovno jedné v obecném vzorci (18)se zbylá N-oxidová skupina zbaví atomu kyslíku a vzniknesloučenina o obecném vzorci (12).
Za účelem přípravy sloučenin o obecném vzorci (1)ve kterém n znamená 0, se připraví sloučeniny o obecném vzorci (4), ve kterém Z znamená atom halového prvku a X znamenájednoduchou vazbu, reakcí sloučenin o obecném vzorci
s PQCl^. Sloučenina o obecném vzorci (18a) je ekvivalentnísloučenině o obecném vzorci (4), když Z znaaená skupinu OHa n je rovno nule.
Sloučenina o obecném vzorci (12) může být alter- nativně připravena konverzí skupiny Z-X v obecném vzorci (12) 15 - na modifikovanou skupinu Z - X , jak je znázorněno v následu-jícím schématu 1 a schématu 2. Obecný vzorec (19) je iden- jticky s obecným vzorcem (12) jestliže Z znamená atom halot^Sr^prvku, X znamená skupinu -CH2- a m=0; obecný vzorec (19) je též identický s obecnýmvzorcem (4), jestliže Z znamená atom haloW^prvku aX znamenáskupinu -CH2-.
Schéma 1
(19)
(20) zásada/tí-CO- (Oy^-O-R15 (21)
katalytická hydrogenace (22) ió -
(23)
0-R6
0-R (24)
Obecný vzorec (24) je shodný s obecným vzorcem(4), jestliže Z znamená skupinu -OH a X znamená skupinu-(CH2)no
Aldehydy o obecném vzorci (21), ve kterémn = 3, 4, s vhodrými chránícími skupinami R^, jako je acetá-tové skupina, benzylová skupina atd., jsou známy podle dosa-vadního stavu techniky.
Sloučenina o obecném vzorci (22) může být alternativně priptavena podle následujícího schématu 2.
Schéma 2 - 17 -
(19) (25) (Php?=CH-(CH2)n_2-QR13 (26)
η - 4.
Potřebné Wittigovo činidlo (26) (kde n=4) s vhodnou13 chránící skupinou S , jako je benzylová skupina, ja známopodle dosavadního stavu techniky<>
Sloučenina o obecném vzorci (12), ve kterém m = 0 18 a D znamená skupinu OR1^ neoo atom vodíku, může být alternativ-ně připravena reakcí sloučeniny o obecném vzorci
ve kterém X znamená skupinu GR^R^ nebo skupinu (C^) ;n znamená číslo 1, 2, 3, 4 (jak bylo definováno výše) aZ znamená atom vodíku nebo vhodnou chránící hydroxy- lovou skupinu (jak tylo definováno výše), se sloučeninou o obecném vzorci
(28) ve kterém R znamená vhodnou chránící skupinu fenolu (jak bylodefinováno výše) nebo R /R tvoří chránící skupinu pyrokatechi-nu (jak bylo definováno výše) a m znamená číslo 0, 1, 2 nebo podíly 1 a 2.
Namísto, sloučeniny o obecném vzorci (27) mohoubýt použity její deriváty, jako jsou hydráty nebo bisulfitovéadiční sloučeniny.
Sloučenina o obecném vzorci (27) může být připra-vena ze sloučenin o obecném vzorci
- 19 - ve kterém 3 Λ Z znamená skupinu CR , R , (CH2) ; ve kterén znamená číslo 1, 2, 3, 4; 13 D znamená atom vodíku, skupinu OR aR? má shora definovaný význam, přímou oxidací (například pomocí SeO^) nebo nepřímou oxidací(například nitrozací následovanou zpracováním pomocínebo kondenzací s dimetoxydimetylaminometanem následovanouozonolýzou).
Sloučeniny o obecném vzorci (23) mohou být připravény redukcí odpovídajících dinitro- sloučenin, jak je uve-deno na příkladu izopropylidenovou skupinou chráněného deri-vátu (28) (R^/R^ = C(CH^)2 ) v patentu Spojených států amerických če 4 904 757, příklad 3D·
Sloučenina (28) může být alternativně připravenaredukcí chráněného aminonitropyrokatachinu, jak jet ukázánopro derivát chráněný dvěmi benzylovými skupinami (33) / (24), R^ ® CE^-CgH^/ ve schématu 3.
Schéma 3
(30)
BzO N02 ΤΞΑ, OP(OPh)2N3v t,-BuOH 80-97%
H2/Rt02, 6Q°C5d, kvanto (51) - 20 -
(32) (33)
Dibenzylová sloučenina (33) je nová a tvoří sou-část vynálezu.
Sloučenina o obecném vzorci (.18), ve kterém m = 1může být připravena oxidací sloučeniny o obecném vzorci (17)pomocí peroxokyselin nebo reakcí sloučeniny o obecném vzorci(34), ve kterém R má shora definovaný význam, se sloučeninouo obecném vzorci (25), ve kterém X a D mají shora definovanývýznam. 0
(34)
Sloučenina o obecném vzorci (34) může být připravéna reakcí sloučeniny o obecném vzorci (35) s NaN^ v dimetylsulfoxidu. 21 -
(35)
Izopropylidenovou skupinou chráněný derivát o obec-ném vzorci (35) /8.6 = CÍCH^^..? je uveoen v patentu Spo- jených států amerických So 4 904 775. Výměny izopropylidenové chránící skupiny za jinounebo jiné chránící skupiny lze dosáhnout hydrolytickým odstraněním (konc0 HC1/8O°C) izopropylidenové skupiny a následnýmzavedením jiné chránící skupiny fenolu/fcyrokatechinu do4,5-dinitropyrokatechinu. Tato výměna chránící skupiny za ji-nou chránící skupinu R^ může být též zjevné provedena v poz-dějším stupni syntézy, jak je ukázáno v následujícím schéma-tu 4.
Schéma 4
HOOC - 22
(38) (39)
(40) Výhodný způsob přípravy pro výhodnou sloučeninupodle příkladu 20 se provede v následujícím sledu: Příklad 201 -► 20B -* 21 -► 3 -* 8 9 -20H -* 201.
Sloučeniny o obecném vzorci (1) obsahují přinej-menším jedno chiralové centrum - atom uhlíku (v poloze 3 odbeta-laktamového jádra), ke kterému je vázán acylaminový sub-stituent. Vynález je zaměřen na ty beta-laktamy popsané výše,ve kterých stereochemie na chiralovém centru v poloze 3 kbeta-laktamovému jádru je stejná, jako je konfigurace naatomu uhlíku v poloze 6 v přírodně se vyskytujících penici-línech (například v penicilínu G) a jako je konfigurace naatomu uhlíku v poloze 7 v přírodně se vyskytujících cefalo- sporinech (například v cefalosporinu C).
Sloučeniny o obecném vzorci (1) obsahují iminový
substituent -C- a mohou tudíž existovat jako syn- neboIIN anti-izomery, nebo jako směsi izomerů. Všechny tyto izomerníformy tvoří součást vynálezu. Obecně však mají syn-izomerynejvyšší účinnost0 Následující příklady dokumentují specifická pro-vedení vynálezu. Příklady provedení vynálezu Příklad 1 t-butyl-2,3-dioxobutyrát
Uvedená sloučenina byla připravena popdle postupupopsaného autory H.Dahn, H.Cowal a H.P.Schlunke, Helv. Acta.53, 1598 (1S70), oxidací (N^O^) t-butyl-2-oximino-3-oxo-bu-tyrátu.
Bod tání: 62 - 66°CO Příklad 2 1,1-dimetyletylester kyseliny 2, 2, 7-trimetyl-l, 3-dioxolo-c*, 5-g_7~ch inoxal in-6-karboxylo vé
Dihydrochloridová sůl 5,6-diamino-2,2-dimetyl-l,3-benzodioxolu (patent Spojených států amerických č. 4 904 775,příklad 3D) (6,8 g; 0,02 mmol) byla rozpuštěna ve směsi 25ml vody a 10 ml tetrahydrofuranu a pH roztoku bylo upravenona 5,5 přídavkem 2N NaOHo Po přidání sloučeniny podle pří- - 24 - kladu 1 (3,8 g; 0,02 mmol) byla směs udržována pod refluxempo dobu 2 hodin, zakoncentrována ve vakuu, aby se odstraniloorganické rozpouštědlo tetrahydrofuran a potom byla extraho-vána etylacetátem. Sloučené organické fáze byly promyty sol-ným roztokem, vysušeny (Na2S0^) a odpařeny ve vakuu, čímžvznikl olej, který krystalizoval po přídavku petroléteru.
Bod tání: 104 - 105°G. Výtěžek: 5,2 g (82%).
Teoretické složení pro C - 54,54%, H - 6,37%, N - 8,85%
Analyticky stanovené složení: G - 54,54%, H - 6,41%, N - 8,86% IR (KBr): 1710 αι"1; ^H-NMR (DMSO-dg): $ = 1,65 (s, 9H); 1,81 (s, 6H); 2,73 (s, 3H); 7,34 (s, 1H); 7,42 (s, 1H) ppm; 13C-NMR (LMSO-dg):δ = 21,95 (q); 25,28 (q) ; 27,46 (q); 82,22(s); 102,94 (d); 103,50 (d) j 147,94 Ca);150,16 (s); 151,43 (s); 164,61 (s); 120,43 (s); 137,24 (s); 140,28 (s); 142,50 (s). Příklad 3 1,1-dimetyletylester kyseliny 7-brommetyl-2,2-dimetyl-l,3-dioxolo/4,5-g/-chinoxalin-6-karboxylové
Do. roztoku sloučeniny podle příkladu 2 (7,8 g; 24,6 mmol) ve 150 ml suchého tetrachlormetanu byl přidánN-bromsukcinimid (4,38 g; 24,6 mmol) a stopa azobisizobutyro-nitrilu (AiBN) a suspenze byla udržována pod refluxem po dobu3 hodin· Během této časové periody byla přidávána malá množ-ství katalyzátoru (AiBN).
Po ochlazení byl vzniklý sukcinimid odfiltrován (2,1 g) a filtrát byl odpařen ve vakuu, čímž se získal olej, který byl chromátograficky separován na silikagelu za použití - 25 - směsi etylacetát/toluen (1 : 6) jako elučníno činidla· Odpa-řením příslušných frakcí se získaly odpovídající dibromderi-vát (0,8 g; 7%) jako vedlejší produkt, žádaná monobromsubsti-tuovaná sloučenina (6,5 g; 67%) jako hlavní produkt a výcnozílátka (1,8 g; 23%).
Rekrystalizací monobromové sloučeniny z petrol-éteru (bod varu 60 - 80°G) obsahujícího stopu etylacetátu sezískal čistý vzorek žádané sloučeniny.
Bod tání: 130,5 - 131,5°C. Výtěžek: 4,85 g (50%). IR (KBr): 1728 cm"1 ^-NMR (DMSO-dg): 5 = 1,63 (s, 9H); 1,81 (s, 6H); 4,97 (s, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,48 (s, 1H) ppm; 13C-NMR (DMSO-dg): $ = 24,16 (q) ; 27,43 Cq) ; 31,82 (t); 82,91(s); 103,14 (d); 103,63 Cd); 121,18 (s);138,62 (s); 140,13 (s)} 141,53 (s); 146,98 (s); 151,59 (s); 152,24 Cs); 163,53 (s) ppm. Příklad 4 t-butyl-N-benzyloxykarbamát
Do promíchávaného roztoku O-benzylhydroxylaminu (16,0 g;0,13 mol) a di-t-butyldikarbonátu (28,4 g; 0,13 mol) ve směsis vodou (150 ml) a tetrahydrofuranem (150 ml) byl po kapkáchpřidáván 2N roztok NaOH tak, aby se hodnota pH udržovala na8 až 9 a toto pH bylo udržováno po další 2 hodiny příležitost-ným přídavkem 2N NaOH.
Po extrakci etylacetátem byly sloučené organické vrst-vy promyty solankou, vysušeny (MgSO^) a odpařeny ve vakuu,čímž vznikl olej, který tyl použit v dalším příkladu bez dal-šího čistění. Výtěžek: 29 g (100%). - 26 - Příklad 5
Bis(1,1-dimetyletyl)ester kyseliny (f enylmetoxy) imidodikar ho-nové
Do promíchávaného roztoku sloučeniny podle pří-kladu č.4 (29 g; 0,13 mol), trietylaminu (27,9 ml; 0,2 mol)a 4-dimetylaminopyridinu (stopy) v suchém tetrahyrofuranu(200 ml) byl po kapkách přidáván roztok di-t-butyldikarbonátu(39,7 g; 0,18 mol) v 20 ml suchého tetrahydrofuranu tak, abyteplota nepřekročila 40°C. Promíchávání pokračovalo při tétoteplotě (40°C) po dalších 30 minut a potom při pokojové teplotěpřes noc. Směs byla převedena do éteru, promyta roztokem pufruo pH - 4 (citronan) a solankou, vysušena CMgSO^) a odpařenave vakuu. Žádaná sloučenina byla získána z olejovitého zbyt-ku (stále obsahujícího několik ml éteru) krystalizací ochla-zením na 0°C.
Bod tání: 77,5 - 78,5°C. Výtěžek: 70,4%.
Analytický vzorek byl rekrystalizován z petrol-éteru (bod varu 40 - 60°C).
Bod tání: 77,5 - 78,5°CeTeoretické složení pro G17H25N051 C - 63,14%; H - 7,79%; N - 4,33%
Analytické stanovení: C - 63,14%; H - 7,82%; N - 4,35%. IR (KBr): 1755 1730 cm“1 (DMSO-dg): S = 1,49 (s, 18H); 4,88 (s, 2H), 7,42 (s, 5H)ppm. Příklad 6
Bis(1,1-dimetyletyl)ester kyseliny hydroxyimidodikarbonové
Roztok sloučeniny podle příkladu 5 (8,09 g; 0,025 mol) v etanolu (150 ml) byl hydrogenován v přítomnosti paladia - 27 - (10%) na aktivním uhlí (3,5 g). í'o 15 minutách byla hydrogenacedokončena (sledováno chromatograíií v tenké vrstvě), kataly-zátor byl odstraněn odsátím a filtrát byl odpařen ve vakuu.
Olej ovitý zbytek zatuhnul po promíchání s pentanem.
Bod tání: 88,5 - 89,5°C. Výtěžek: 71,2%.
Analytický vzorek byl rekrystalizován z petrol-éteru (60 - 70°C).
Bod tání: 91 - 92°C.
Teoretické složení pro C1OH19NO5: C - 51,49%; H - 8,21%; N - 6,00%
Analvtické stanovení: v C - 51,48%; H - 8,21%; N - 6,02%. IR(KBr): 177$ 1752, 1685 cm“1 -^Í-NMR (LMSO-dg): 1,48 (s, 18H); 9,95 (a, 1H). Příklad ? N, N, N-tributyl-l-^bútanamohiová sůl kyseliny (2R-cis)-3-Z~ Z*2-(formylamino)-4-thiazolyli_7-oxoacetyl__?aminoi_7-2-metyl-4-oxo-l-azetidin-sulfonové
Do suspenze kyseliny (2R-cis)-3~/~/~Z'2-(formyl-amino)-4-thiazolyl_7-oxoacetyl__7amino_>7-2-metyl-4-oxo-l-aze-tidin-sulfonové, ve formě monodraselné soli podle příkladu16A (10,0 g; 0,025 mol) ve vodě (250 ml), byl přidán kyselýsíran tetrabutylamonný (9,35 g; 0,027 mol) a pH bylo upravenona 5,5 - 6,0 přídavkem 2N roztoku KOH.
Směs byla extrahována třikrát chlorofonnem (100ml, 60 ml, 60 ml) a sloučené organické vrstvy byly pro mytyněkolika mililitry vody, vysušeny na MgSO^ a odpařeny ve vakuu,čímž vznikla viskózní pěna, která zatuhla při promíchávání spetroléterem (bod varu 60 - 80°G); pevné podíly byly oddělenyodsátím a vysušeny ve vakuu na E^O^.
Bod tání: 82 - 38,5°C Výtěžek: 11,6 g (77%) - 28 - ?eoret ícke složeni pro C7O^op. 0 - 51,72%ΐ H'- 7,51%; N - 11,60%; S - 10,62%
Analytické stanovení: 0 - 50,96%; H - 7,61%; N - 11,30%; S - 10,40% IR (KBr): 1760 em’1 ^-NMR (DMSO-dg): S ~ 0,89 (t, 12H); 1,22 (d, 3H; J = 7Hz) ; 1,15 - 1,75 (m, 16H); 3,00 - 3,25 (m, 8H);4,02 (quin(ps), 1H, J'= 6Hz); 5,05 (d, d,1H, j' = 6Hz, j" = 8,5 Hz); 8,41 (s, 1H);8,54 (s, 1H); 9,60 (d, 1H, j"= 8,5Hz);12,68 (s, 1H)« Příklad 8 1,1-dimetyletylester kyseliny 7-/"/’/”bis/'l,l-dimetyletoxy)-karbonyl-7aminooxy-7metyl_7-2,2-dimetyl-l,3-dioxolo/’ 4,5g_7-chinoxalin-6-karboxylové
Jemně mletý uhličitan draselný (2,71 g; 19,6 mmol),N,N-diBOC~hydroxylamin (sloučenina podle příkladu 6)(1,43 g; 6,13 mmol) a stopové množství jodidu sodného byly přidány dosuspenze sloučeniny podle příkladu 3 (1,94 g; 4,9 mmol) asměs se promíchávala po dobu 3 hodin při pokojové teplotě.Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl převedendo etylacetátu, promyt dvakrát roztokem pufru o pH-3 (citro-nan) a vysušen (Na2S0^).
Odpařením rozpouštědla ve vakuu se získal olej(4,4 g), který byl vyčištěn chromatograficky na silikageluza použití směsi etylacetát/toluen (1 : 3) jako aLučního či-nidla. Odpovídající frakce byly spojeny, odpařeny ve vakuu,čímž se získala žádaná sloučenina ve formě oleje, který bylpoužit v dalším stupni bez dalšího čistění. Výtěžek: 2,21 g (92%)
Bod tání: 91 - 94°0 (z hexanu) IR (feífe): 1790, 1750 - 1710 cm"1 ^-NMR (DM30-d6): S = 1,27 (s, 18H); 1,60 (s, 6H); 1,79 (s, 3H); 5,32 (s, 2H); 7,43 (s, 1H); 7,50 (s, 1H) ppm - 29 - Příklad 9
Hydrochlorid kyseliny 3-’/"’(aminoxy)metyl_7-6,7-dihydroxy-2--chinoxalinkarboxylové
Suspenze sloučeniny podle příkladu 8 (4,1 g; 7,5mmol) v 60 ml koncentrované HC1 byla zahřívána při teplotě80 - 85°0 po dobu 90 minut. Během této doby se výchozí lát-ka podle příkladu 8 rozpustila a nakonec se vytvořila nová sraženina.
Po ochlazení na 0°G byla sraženina separována od-sátím, promyta několika mililitry koncentrované HC1 a vysuše-na ve vakuu na P20^. Výtěžek: 1,9 g (88%)
Teoretické složení pro ^9^9^0^ · 1,6 HC1 . 0,5 H20 G - 37,71%, H - 3,67%, N - 13,19%, Cl - 17,81%
Analytické stanovení: C - 38,64%; H;~^3;4Q%i N - 12,80%; Cl - 17,70% IR (KBr): 1720 cm“1 ^H-NMR (D2O):<5 = 5,32 (s, 2H); 6,53 (s, 1H); 6,63 (s, 1H) Příklad 10
Dvojsodná sůl kyseliny ,3<* (2)_7_7-3-/_/~/™/~l-/~2- (f'ormylamino)-4-thiazolyl_7-2-/" (2-metyl-4-oxo-l-sul£o-3-aze-tidinyl) amino J7-2-oxoetyliden_7-amino__7oxy-7metyl7-6,7-dihydroxy-2-chinoxalinkarboxylové
Sloučenina podle příkladu 7 (9,6 g; 0,015 mol)byla rozpuštěna ve vodě (80 ml) a pří zfiltrovaného roztokubylo sníženo na 2,0 přídavkem 2N roztoku HC1. Potom tyla pomalých podílech přidávána hydrochloridová sůl podle příkladu9 (1,44 g; 5,0 mmol), přičemž hodnota pH roztoku byla neus-tále upravována na 2,0 přídavkem 2N roztoku NaOH. V promí-chávání při této hodnotě pH se pokračovalo po dobu další 4,5hodiny, potom byla hodnota pH si spenze upravena na 5,5 - 6,0 - 30 - přídavkem 2N NaOH a téměř čirý roztok byl zfiltrován a kryogen-ně vysušen. Získaný prášek tyl opět rozpuštěn ve vodě (75ml), znovu zfiltrován a roztok se nechal projít kolonou snáplní Dowex 50 W x 8,20 - 50 mesh (Na+ forma). Kryogennímvysušením odpovídajících frakcí se získalo 5,6 g oranžové su-rové látky, která byla separována chromátograficky (WLC) napolymerní náplni XAD-2, za použití vody jako elučního činid-la, čímž se odstranila mimo jiné vzniklá sodná sůl výchozílátky podle příkladu 7·
Podíly obsahující žádaný produkt s HI >, 85% přiHPLC (výtěžek 15%) byly opětně chromát ograf o vány na polymeruXAL-2 za použití vody jako elučního činidla a po kryogennímvysušení se získal nažloutlý prášek s HI = 95,1% při HPLCoIR (KBr): 1755 cm’1 1H-NMR (DMSO-dg): &amp; = 1,14 (d, 3H; J = 7 Hz), 4,00 (quin(ps),1H; J = 7 Hz; j' = 6 Hz); 5,15 (dd, 1H; j'- 6 Hz; j"- 9 Hz);5,55 (d, 1H; J = 14 Hz); 5,70 (d, 1H; J = 14 Hz); 6,76(s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 8,46 (s, 1H); 9,97(d, 1H; j"= 9 Hz) Příklad 11
Kyselina /“2R-/“2 ,3 (Z)_7_7'-3-/~/~ /~/~l-(2-amino-4-thiazolyl) 2-/” (2-metyl-4-oxo-l-sulfo-3-azetidinyl)-amino_7-2-oxoetyli-den__7amino_7oxy_7me tyl__7-6,7-dihydroxy-2-ehinoxalinkarboxy-lová
Do roztoku 228 mg (0,56 mmol) sloučeniny podlepříkladu 10 (HI = 95% při HPLC) v 90 ml vody tyl o přidáno 27mililitrů tetrahydrofuranu a potom tyla hodnota pH roztokusnížena na 0,8 až 1,0 přídavkem 2N roztoku kyseliny chlorovo-díkové. Směs tyla promíchávána při pokojové teplotě po dobu20 hodin, čímž došlo k deformylaci přibližně 90% výchozí slou-ěeniny podle příkladu 10 (zjištěno pomocí HPLC). - 31 -
Vy srážený nažloutlý produkt oyl separován odsátím,promyt vodou a vyčištěn opětným rozpuštěním ve vodě při pH 5,5 - 5,0 (přídavek 0,5M roztoku IíaOH) a opětným vysráženímpři pH 1,0 (přídavek 2N roztoku HG1)<, Po promíchávání po dobudalších 50 minut byla sraženina oddělena odsátím, pro mytaněkolika mililitry vody a vysušena ve vakuu na čímž se získalo 90 mg žádaného produktu o III 97%.
Bod tání: nad 200°C za rozkladu IR (KBr): 1740 cnT1 ’-Η-ΝΚ© (DKSO-dg) : <5= 1,02 (d, 3H; J = 7 Hz); 5,97 (quin (ps),1H; J = 7 Hz; Jz= 6 Hz); 5,06 (dd, 1H,j'- 6 Hz, j"= 8 Hz); 5,63 (d, 1H, J = 14 Hz); 5,70 (d, 1H; J « 14 Hz); 6,91 (s, 1H); 7,28 (s, lfí); 7,30 (s, lfí); 9,42 (d, 1H; j"~ 8 Hz) Příklad 12
Tetrabutylamoniová (lnL) sůl kyseliny (2S-trans)-3-/"/"/“2-(formylamino)-4-thiazolyl_7-oxoacetyl_7amino_7-2-metyl-4-oxo--1-azet idinsulfonové
Do suspenze kyseliny (2S-trans)~3-/"/~/~2-(formyl-amino)-4“’thiazolyl_/’-oxoacetyl_7amino__7-2-metyl-4-oxo-l-azeti-dinsulfonové ve formě monodraselné soli (10,0 g; 0,025 mol)ve vodě (250 ml) byl přidán kyselý síran tetrabutylamonný(10,32 g; 0,030 mol) a hodnota pH roztoku tyla upravena na 5,5 - 6,0 přídavkem 2N roztoku KOH.
Směs byla třikrát extrahována chloroformem (100ml, 70 ml, 70 ml) a spojené organické vrstvy byly promytyněkolika mililitry vody, vysušeny na MgSO^ a odpařeny ve va-kuu, čímž vznikla viskózní pěna, která zatuhla po promíchánís petroléterem (bod tání 60 - 80°C). Pevné podíly byly oddě-leny odsátím a vysušeny ve vakuu na P2O5.
Bod tání: 82°C (sintj, 120,5°C Výtěžek: 13,23 g (87%) - 32 -
Teoretické složení pro ¢35^45^5^7¾: G - 51,72%; H - 7,51%; N - 11,60%
Analytické stanovení: G - 51,03%; H - 7,51%; N - 11,60% IR (K3r): 1770, 1670’ cm“1 ^H-NMR (DMSQ-dg):ó = 0,91 (t, 12H); 1,43 (d, 3H; J = 7 Hz); 1,10 - 1,80 (m, 16H); 3,00 - 3,30 (m, 8H); 3,82 ( (dq), 1H, J = 7 Hz, J'- 3 Hz); 4,46 (dd, 1H, j'= 3 Hz, J"= 8 Hz); 8,54 (s, 1H) ; 8,57 (s, 1H); 9,78 (d, 1H, j"= 8 Hz); 12,68 (s, širo-ký, 1H) Příklad 13
Dvoj sodná sůl kyseliny /~2S-/~2ot ,3p (Z)_7_7-3-/"/"/~/”l--/“2-f ormylamino-4-thiazolyl_7-2-/~ (2-metyl-4-oxo-l-sulfo--3-azetidinyl)amino-7-2-oxoetyliden_7-amino_7oxy_7metyl_>7--6,7-dihydroxy-2-chinoxalinkarboxylové
Sloučenina podle příkladu 12 (4,53 g; 7,5mmol) byla rozpuštěna ve vodě (40 ml) a pH zfiltrovaného rozto-ku bylo sníženo na hodnotu 2,0 přídavkem 2N roztoku HC1.
Potom byla přidávána po malých částech hydrochloridová sůlpodle příkladu 9 (1,44 g; 5,0 mmol), zatímco pH bylo neustá-le korigováno na hodnotu 2,0 přídavkem 2N roztoku NaOH. V promíchávání při této hodnotě pH (2,0) bylo pokračováno podobu další 4,5 hodiny, potom byla hodnota pH suspenze upravenana 5,5 - 6,0 přídavkem 2N roztoku NaOH a téměř čirý roztokbyl zfiltrován a kryogenně vysušen.
Za účelem výměny tetrabutylamoniového kationukationem sodíku byl takto získaný prášek opětně rozpuštěn vevodě (40 ml), opět zfiltrován a nechal se projít kolonou snáplní Dowex 50 ΪΖ x 8, 20 - 50 mesh (Na+ forma). Kryogennímvysušením se získalo 5,0 g oranžového surového produktu, který - 33 - byl podroben chromátografii (LÍPLO na. polymeru XAD-2 sa použi-tí vody Jako elucního činidla, aby ae odstranila sodná sůlvýchozí látky podle příkladu 12,
Frakce obsahující žádaný produkt s HI^ 88% přiHPLC (výtěžek 14%) byly opětně chromátografovány na polymeruXAD-2 za použití vody Jako elucního činidla, čímž se po kryo-genním vysušení získal nažloutlý prášek s HI - 95,6% při HPLC.Výtěžek: 140 mg (4,4%) IR (XBr): 1750 cm“1 (BMSO-dg - TFA): <5 = 1,39 (d, 3H; J = 7 Hz), 3,77( (dq), 1H; J = 7 Hz), 4,44 C£d), 1H; J'= 3 Hz); 5,50 (d, 1H; J = 14 Hz)5,68 (d, 1H; J = 14 Hz); 7,52 (a, 1H);7,35 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 8,46
Cs, 1H) Příklad 14
Kyselina /“2S- /“2cZ,3p(Z)_7_7-3-/~/_Z'/~l-(2-amino-4-thia-zolyl)-2-/"\2-metyl-4-oxo-l-3ulfo-3-azetidinyl)amino<_7--2-oxoetyliden_7anino__>7oxy-7metyl_>7“6,7-"dihydroxy-2-chinoxa-1inkarboxylová
Do roztoku 120 mg (0,19 mmol) (HI = 93 - 95%při HPLC) ve vodě (45 ml) byl přidán tetrahydrofuran (13,5ml) a pH roztoku bylo potom sníženo přídavkem 2N roztoku ky-seliny chlorovodíkové na hodnotu 0,8 - 1,0. Směs byla promíchá-vána při pokojové teplotě po dobu 27 hodin, čímž došlo k defor-mylaci přibližně 90% výchozího materiálu (prokázáno pomocíHPLC). Stále čirý roztok byl zakoncentrován ve vakuu na polovi-nu svého objemu a pH bylo upraveno na 1,0 přídavkem 0,5N roz-toku NaOH. Po ochlazení na 5°C byl vysrážený nažloutlý produktoddělen odsátím, promyt ledovou vodou a vyčištěn opětným roz-puštěním v 7 ml vody při pH = 5 (přídavek 0,5N NaOH) a vysrá-žením při hodnotě pH = 1,0 (přídavek 2N HC1)O Po dalším pro- - 34 - míchávání po dobu 30 minut při teplotě 10°0oddělena odsátím, promyta několika mililitr,vvsuěena ve vakuu na P30-«. Výtěžek: 70 kg (55%) tyla srašsninaledové vody a
Bod tání: nad 178°C za rozkladu IR (KBr): 1760 cm“1 ^Ή-ΝΙ© (DLÍSO-dg): 6 = 1,37 (d, 3H; J 3 7 Hz); 3,72 (dq, 1H; J = 7 Hz; J'= 3 Hz); 4,42 (άά, 1H,j' = 3 Hz, Jz#= 8 Hz); 5,66 (s, 2H);6,85 (s, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,30 (s, 1H); 5,47 (d, 1H; j'= 8 Hz) ppm. Příklad 15
Kyselina /"2R-/"2 oZ , 3 «X (Z)_7_7-3-/"2-/~/“/'l-(2-amino-’4-thia-zolyl)-2-/~ (2-metyl-4-oxo-l~sulfo-3-azetidinyl)amino_7-2~~oxoetyliden__7amino_7oxy_7 etyl_7-6,7-dibydroxy-2-chinoxalin-karboxylová
Příklad 15 A 1,1-Dimetyletyle ster kyseliny 3-oxo-5-(f‘enylmetoxy) valerové
Analogicky k postupu popsanému v Brooks, D.Wo,Kellogg, R.P. a Cooper, C.S., Jo Org. Chem. 52, 152 (1587)byl zreagován t-butylacetát (33 al; 0,20 mol) a benzylchlor-metyléter (50 ml; 0,22 mol). Po chromatografickém vyčistěnína silikagelu za použití směsi petroléter/etylacetát (5 : 1)jako elučního činidla se získal žádaný produkt ve formě vis-kózního oleje, který stále obsahoval přibližně 10% (metodouNMR) acetooctanu t-butylnatého. Tato látka byla použita vdalším stupni bez dalšího čistění. Výtěžek: 3,41 g (61%) IR CÍŠS&amp;!): 1738, 1712 cm“1 1H-MMR (BISO-dg): S - 1,34 (s, 5H); 2,72 (t, 2H; J = 7 Hz); - 35 - 3,43 (s, 2H); 3,60 (t, 2H; J - 7 Hz) 4,39 (s, 2H); 7,27 (s(ps), 5H) ppm
Příklad 15 B 1,1-Dimetyletylester kyseliny 2-(hydroxyimino)-3~oxo-5-(f enyl-metoxy) valero vé
Za promíchávání a chlazení (0°G) byl roztok du-sitanu sodného (1,5 g; 22 mmol) ve vodě (5 ml) po kapkách při-dáván po dobu 10 minut do roztoku sloučeniny podle příkladu15A (5,56 g; 20 mmol) v kyselině octové (3,0 g; 50 mmol) av promíchávání se pokračovalo při teplotě 0°G po dobu dalších10 minut a při pokojové teplotě po dobu 30 minut.
Reakční produkt byl extrahován éterem a sloučenééterové fáze byly promyty vodným roztokem hydrouhličitanu sod-ného a solankou. Po vysušení (CaSO^) bylo rozpouštědlo od-straněno ve vakuu a zbytek (5,7 g) byl zahuštěn zpracovánímpetroéterem (bod varu 60 - 70°C). Výtěžek: 3,65 g (59,5%)
Bod tání: 98 - 100°C (100 - 101°G po rekrystaliz&amp;ci ze směsiéter /p etroléter) IR (KBr): 1730, 1679 cm"1 1H-NMR (DMSO-dg): S = 1,46 (s> 9H) ; 3,02 (t, 2H, J = 7 Hz) j 3,70 (t, 2H; J = 7 Hz); 4,45 (s, 2H);7,31 (s(ps), 5H); 13,10 ( 3, široký, 1H) ppm
Příklad 15-C
Hydrát 1,1-dimetyletylesteru kyseliny 2,3-dioxo-3-(fenylmetoxy)valerové
Bezvodý síran sodný (10,0 g) byl přidán do roz-toku sloučeniny podle příkladu 153 (28,8 g; 94 mmol) v chloro-formu (250 ml) při teplotě -25°G a poté byl přidán roztok - 36 - oxidu dusičitého (4,4 g; 48,0 mmol) v suchém chloroformu (60ml). Po promíchávání při teplotě -25°C po dobu 5 hodin bylasměs ponechána 4 dny při pokojové teplota.
Po zfiltrování (Na^SO^) a odstranění rozpouštěd-la ve vakuu byl zbytkový olej (30 g) rozpuštěn v etylacetátu,promyt vodným roztokem NaHCO^ (10%) a solankou. Po vysušení(CaSO^) a odstranění rozpouštědla na rotační odparce bylzískán olej, který byl použit v následujícím stupni bez dal-šího čistění. Výtěžek: 27,5 g (94%)
Příklad 15 D 1,1-Dimetyletylester kyseliny 2,2-dimetyl-7-/ 2-(fenylmetoxy)~etyl_7-l,3-dioxolo_7 4,5g_7chinoxalin-6-karboxylové čerstvě připravený surový 5>6-diamino-2,2-dimetyl--1,3-benzodioxol (16,4 g; 91 mmol) byl snísen s vodou (180 ml)a'tetrahydrofuranem (90 ml) a potom byla přidána za míchánísurová sloučenina podle příkladu 15C (27,5 g; přibližně 90mmol). Směs byla udržována pod refluxem po dobu 60 minut přiteplotě 80 - 85°0 a potom byla odpařena ve vakuu, čímž bylzískán zbytek, který byl rozdělen mezi etylacetát (350 ml)a vodu (150 ml).
Po extrakci vodné fáze. etylacetátem byly spojenéorganické fáze pro myty sdlaňkou a vysušeny (Na9S0^). Odstra-něním rozpouštědla ve vakuu se získal olejovitý zbytek, kte-‘ rý byl vyčištěn chromatograficky na silikagelu za použitísměsi etylacetát/petroléter jako elučního činidla» Výtěžek!· 20,2 g (51%) IR (foiie): 1735, 1720(DMSO-dg): δ = (sh) cm~l 1,56 (s, 9H); 1,77 (s, 6H); 3,31 (t, 2H, J 55 7 Hz); 3,81 (t, 2H; J = 7 Hz); 4,44 (s, 2H); 7,23 (s (ps), 5H); 7,30 (s, 1H) · 7,38 (s, 1H) ppm. ~ -· ř
Příklad 15 H 1,1-Dimetyletylester kyseliny 7-(2-hydroxyetyl)-2,2-dimetyl··-1,3-dioxolo-/’ 4,5g_7chinoxalin-6-karboxylové
Sloučenina podle příkladu 15D (10,5 g; 24,0mmol) byla rozpuštěna v dimetylformamidu (200 ml) a hydroge-nována po dobu 15 minut v přítomnosti paladia (10?í) na uhlí-ku (3,0 g)o Katalyzátor byl odstraněn filtrací a rozpouštědlobylo oddestilováno ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v etylacetá-tu, promyt vodou a solankou, vysušen (Na^SO^) a odpařen vevakuu, čímž vznikl olejovitý zbytek (8,1 g), který byl chro-matograficky čištěn na silikagelu za použití směsi etylacetát/petroléter (45 : 55) jako elučního činidla. Výtěžek: 6,2 g (75%)
Bod tání: 88 - 9O°G (90 - 92°C z petroléteru)
Teoretické složení pro ciqH22N2°5 ’ Elementární analýza (%)C 62,41 62,27 H 6,40 6,37 N 8,09 8,19 IR (KBr): 1735 ceT1 (DMSO-dg): <5 - 1,60 (s, 9H); 1,79 (s, 6K) ; 3,18 (t, 2H; J = 7 Hz); 3,78 (q (ps),2H; J = 7 Hz); 4,76 (t, 1H; j'= 7 Hz); 7,35 (a, 1H); 7,40 (a, 1H) ppm
Příklad 15 F 1,1-Dimetyletylester kyseliny 7-/~2-/*7“bis/*(l,l-dimetyletoxy)-karbonyl_7amino__7oxy_7etyl-2,2-dime tyl-1,3-dioxo lo_74,5g_7-chinoxalin-6-karboxylové
Roztok dietylaiodikarboxylátu (5,0 g; 28,6 mmol) v suchém tetrahydrof uranu (40 ml) byl nalit při pokojové - 38 - teplotě do směsi sloučeniny podle přikladu 152 (9,9 g; 28,6 mmol) , trifenylfosfinu (7,5 g; 28,6 mol) a bis(l,l--dimetyletyl)esteru kyseliny hydroxyimidodikarbonové (5,1 g;26 mol) v suchém tetrahydrofuranu (100 ml) a v promícháváníse pokračovalo po dobu 5,5 hodiny při pokojové teplotě.
Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytekbyl čištěn chromátograficky na silikagelu za použití směsipetroléter/etylacetát (gradient 20 - 30%) Jako elučního či-nidla; první frakce obsahovaly odpovídající vinylo-vou sloučeninu (dehydratovanou výchozí sloučeninu; výtěžek 4,5 g, 53%); poslední frakce obsahovaly žádaný produkt;výtěžek 4,8 g (33%) v podobě viskózního oleje. SňÍM. IR (ferite): 1785,^-H-NMR (EMSO-dg) : 1750, 1720 ca'1 6 = 1,35 (s, 1,78 (s,7,33 (s, 18H); 6H); 1H); 1,59 (s, 9H);3,37 (t, 2H);7,41 (s, 1H) ppm
Příklad 15 G
Hydrochlorid kyseliny 3-/72-(aminoxy)etyl_7-6,7-dihydroxy--2-chinoxalin-2-karboxylové V jednoduchém vakuovém destilačním přístrojibyla zahřívána směs sloučeniny podle příkladu 15? (1,8 g;3,3 mmol) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (70 ml)při teplotě 85 - 90°C a tlaku 70 kPa, čímž se oddestilová-val vznikající aceton. Po 90 minutách byla směs odpařena vevakuu, čímž vznikla žlutá pevná látka ( 1,0 g), která stáleobsahovala přibližně 20% aceton-oximu produktu.
Opětnou hydrolýzou této pevné látky pomocí - 39 - koncentrované kyseliny chlorovodíkové (40 ml) při stejnýchpodmínkách (85 - 90°G, 70 kPa) se po ochlazení (0°C) získa-la sraženina, která byla oddělena odsátím, promyta několikamililitry koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vysušenave vakuu na P ^0^,, Výtěžek: 0,4 g (40%)
Bod tání: více než JOO°C HI = 96% (metodou HPLG) IR (K3r): 1750 cnT1 (Dř.íSO-dg/kyselina trifluoroctová 1:1): * = 3,56 (t, ’2H) 4,42 (t, 2H) 7,32 (a, 1H) 7,38 (s, 1H) ppm
Příklad 15 H
Tetrabutylamoniová sůl (1 : 2) kyseliny ,/2^-/42^,3 0(.(3) 7 7--3-/~ 2-/" //1-/ 2-(formylamino)-4-thiazolyl__7-2-/' (2-metyl--4-oxo-l-sulfo-3-azetidinyl) amino_7-2-oxoetyliden_7amino_7-oxy_7e tyl ^7-6,7~<2ihydroxy-2-chinoxalinkar boxy lové
Tetrabutylamoniová sůl podle příkladu 7 (0,73 g;1,30 mmol) byla rozpuštěna ve vodě (35 ml) a pH zfiltrovánéhoroztoku bylo sníženo na 1,9 přídavkem hydrosíranu tetrabutyl-amonného (0,21 g). Potom byla přidávána v maLých podílechhydrochloridová sůl podle příkladu 1>G (0,39 g; 1,30 mmol),zatímco pH roztoku bylo udržováno neustále na hodnotě 2,0korekčními přídavky roztoku hydroxidu tetrabutylamonného vevodě (20%).
Směs byla při této hodnotě pH (2,0) promíchá-vána po dobu dalších 4 hodin, potom bylo pH suspenze upravenona 5,8 přídavkem hydroxidu tetrabutylamonného a čirý roztokbyl kryogenně vysušen, čímž se získalo 2,5 gramu oranžové,surové látky, která byla čištěna chromát ograficky (MPLC) napolymerní náplni XAD—2, za použití směsi voda/acetonitril(15%) jako elucního činidla. - 40 - 3-izomer byl izolován z prvních frakcí (výtěžek240 mg, 17%), zatímco poslední frakce obsahovaly čistý izomeržádaného produktu. Výtěžek produktu: 355 mg (25%)
3od tání: 110°C spékání, 134 - 136°C HI = 97,7% při HPLCo IR (KBr): 17ó5 cm”1 200 MHz- -hí-NMR (DMSO-dg -TFA) : «5 = 0,90 (t, 24H); 1,15 - 1,42 (m, 16H) překry to s 1,28 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,42 - 1,75(m, 16H); 3,0 - 3,3 (m, 18H); 3,57 (t, 2H; j" = 7 Hz); 4,00 (quin (ps), 1H, J = 7 Hz, J' = 6 Hz); 4,55 (t, 2H, J" = 7 Hz); 5,09 (d, 1H, J' = 6 Hz); 7,26(s, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 8,48 (s, 1H) ppm. Příklad 151
Kyselina 7"2R-/~2 ,3* (Z) _7_7-3-/~2-/~/“/“l-( 2-amino-4- -thiazolyl)-2-/” (2-metyl-4-oxo-l-sulfo-3-azetidinyl)amino_7--2-oxoetyliden_7amino__7 oxy_7etyl_7-6,7-dihydroxy-2-chinoxalin-karboxylová
Do roztoku tetrabutylamoniové soli podle příkla-du 15H (317 mg; 0,29 mmol; čistota 98% metodou HPLC) ve vodě(72 ml) byl přidán tetrahydrofuran (22 ml) a hodnota pH rozto-ku byla potom snížena na 0,6 přídavkem 2N roztoku kyselinychlorovodíkové (15 ml). Směs byla promíchávána při pokojovéteplotě po dobu 18 hodin a vysrážená nažloutlá žádaná slouče-nina v óbojetné formě byla separována odsátím, promyta něko-lika mililitry ledové vody a vysušena ve vakuu na P^O^. Výtěžek: 105 mg (62,5%)
Bod tání: nad 300°C Čistota: 98,6% (metodou HPLC)
Složení pro C2OH19N7°1OS2 * 2’^ H2° - 41 -
Teoretické složení Analyticky stanoveno c 38,33 38,28 H 3,86 3,95 N 15,65 15,40 r): 1740 cm“*1 ^H-NMR (LMSO-dg/kyselina trifluoroctová) : 1,07 (d, 3H, J = 7 Hz); 3,65 (t, 2H); 3,98 (kvintě t(ps), 1H, J = 7 Hz, J" = 6 Hz) 4,68 (t, 2H); 5,02 (d, 1H, Jz= 6 Hz); 6,98 (s, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,40 (s, 1H) ppm Příklad 16
Alternativní způsob přípravy kyseliny /"2R-/"2 «-,3<* (Z) 7 7 --3-7 2- /’/“/“l-(2*-amino-4-thiazolyl)-2-/~(2-metyl-4-oxo-l--sulfo-3-azetidinyl) -amino_7-2-oxoetyliden_7amino__7oxy__7 -etyl^7-6,7-dihydroxy-2-chinoxalinkarboxylové
Příklad 16 A
Monodraselná sůl kyseliny (2R-cis)-3-/”/~/"2-formylamino)--4-thiazolyl_7oxoacetyl_7amino_7a2-metyl-4-oxo-l-azetidin-sulfo nové 1,8-Diazobicyklo/~5 »4.0_?undecyl-7-en (DBU)(16,5 ml; 0,11 mol) byl přimíšen do suspenze vnitřní soliobojetné formy kyseliny (2R-cis)-3-amino-2-metyl-4-oxo-l-—azetidinsulfonové (18,02 g; 0,10 mol) v suchém dichlormetanu(180 ml) při teplotě 10°C a směs se promíchávala po dobu dal -áí «jedné hodiny. Potom byl roztok ochlazen na teplotu -30°C(roztok A)„
Kyselina formylamino-thiazolylglyoxylová(22,22 g; 0,111 mol) byla suspendována v suchém dichlormetanu - 42 - (350 ml) a potom rozpuštěna přídavkem trietylaminu (17,0 ml;0,122 mol)o Po promíchávání po dobu další 1 hodiny byly neroz-pustné látky odfiltrovány a filtrát byl ochlazen na teplotu-30°G (roztok B) <.
Do roztoku B byl po kapkách při teplotě -30°Gpřidán pyridin (0,62 ml) a potom trimetylacetylchlorid (13,38g; 0,111 mol) a potom roztok A. Směs byla promíchávána podobu jedné hodiny při teplotě od -25 do -30°C a potom senechala samovolně vyhřát na pokojovou teplotu. Po odpařeníve vakuu byl zbytek převeden do etanolu (600 ml) a po kapkáchbyl přidáván roztok octanu draselného (28 g; 0,285 mol) vetanolu (180 ml). řo promíchávání po dobu 1 hodiny byla sra-ženina oddělena odsátím, promyta etanolem, vysušena ve vakuua vyčištěna rekrystalizací z horké vody (270 ml). Výtěžek: 28,4 g (70%)
Bod tání: nad 230°G IR (KBr): 1755, 1670 cm"1 (DMSO-d6): <5 a 1,22 (d, 3IÍ); J = 7 Hz) ; 4,07 (kvintet(ps), 1H; J = 7 Hz; J*= 6 Hz);5, 11 (dd, 1H; Jz= 6 Hz; j"= 8,5 Hz);8,45 (s, 1H); 8,56 (s, 1H); 9,40 (d, 1H; J"= 8,5 Hz); 12,70 (s, 1H) ppm
Příklad 16 B
Kyselina (2R-cis)-3-/"/”(2-amino-4-thiazolyl)oxoacetyl_7amino?--2-metyl-4-oxo-l-azetidinsulfonová
Sloučenina podle příkladu 16A (20 g; 55,2 mmol)byla suspendována ve vodě (270 ml). Hodnota pH byla upravenana 0,5 pomocí 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové a vzniklýroztok byl promícháván po dobu 2 dní při pokojové teplotě»
Po odebrání vzorku pro analýzu TLC se produkt vy srážel. Byl - 43 - odfiltrován s odsátím, promyt vodou a vysušen ve vakuu. Výtěžek: 12,6 g (68,4%)
Bod tání: nad 3OC°3IR (KBr):· 1710, 1760 cm"1 (00) 1H-NMR (MSO-dg): s = 1,20 (d, 3H); 4,03 (dq, 1H); 5,02 (dd, 1H); 8,19 (s, 1H); 8,35 (s, široký, NH2, SO^H a voda);9,70 (d, 1H) ppm
Příklad 16 C
Kyselina /”2R-/"2 ,3 << (Z)_7_7-3-/~2-/~/~/"l-(2-amino-4-thiazo lyl) -2-Z” (2-metyl-4-oxo-l-sulfo-3-azetidinyl)amino_7-2-oxo-e tyl iden_7amino_7oxy_7etyl__7-6,7-dihydroxy-2-chinoxalinkar-boxylová
Sloučenina podle příkladu 16B (0,33 g4 1,0 mmol)byla suspendována ve vodě (15 ml) a pH bylo upraveno na hod-notu 5,5 - 6,0 přídavkem roztoku hydroxidu tetrabutylamonné-ho ve vodě (20%), čímž se získal čirý roztok. Hodnota pH to-hoto roztoku byla snížena na 2,0 přídavkem hydrosíranu tatra-butylamonného (0,14 g).
Poté byla v malých podílech přidána hydrochlori-dová sůl kyseliny 3-/~2-(aminoxy)etyl_7-ó,7~dihydroxy-2-chino-xalin-2-karboxylové (0,5 Sí ca 1,0 mmol; .HI = 64% metodouHrLC) (příklad 15G), přičemž hodnota pH roztoku byla neustá-le korigována na 2,0 přídavky roztoku hydroxidu tetrabutyl-amonného ve vodě (20%). V promíchávání při této hodnotě pHse pokračovalo po dobu další 4,5 hodiny, potom bylo pH sus-penze upraveno na 5,8 přídavkem hydroxidu tetrabutylamonnéhoa roztok byl kryogenně vysušen, čímž se získalo 1,7 g oran-žové surová látky, která byla čištěna chromatograficky (LEPLC)na polymerní náplni XAL-2 za použití elučního činidla voda/acetonitril (gradient 10 - 15%). - 44 -
Kryogenním vysušením odpovídajících frakcí sezískalo 0,18 g (17%) dl-tetrabutylamoniové soli kyseliny/~2H-/~2o^ ,3o( (Z)_7_7-3-/"2-(formylamino)-4-thiazolyl_7--2“/~(2-metyl-4-oxo-l-sulfo-3-azetidinyl)amino_7-2-oxoety-liden_7amino_7oxy_7-etyl_7-S, 7“dihydroxy-2-chinoxalinkarbo-xylové, ze které byl žádaný produkt získán rozpuštěním vevodě (15 ml) a vysrážením při pH 2,0 (přídavek 2N roztokukyseliny chlorovodíkové). Výtěžek: 50 mg (54%)
Bod tání: nad 198°C za rozkladu Příklad 17
Kyselina /"'23-/~2^ ,3* (Z)_7_7-3-/~3-/"/”/"l-(2-amino-4-thia-zolyl-2-/- (2-metyl-4-oxo-l-sulfo-3-azetidinyl)-amino_7-2--oxoetyliden_7amino_7oxy_7propyl_7-6,7-dihydroxy-2-chinoxalinkarboxylová
Příklad 1 7 A 1,1-Dimetyletylester kyseliny 7-/~(dimetoxyfosfinyl)metyl_7--2,2-dimetyl-1,3-dioxolo/~4,5-g7chinoxalin-6-karboxylové
Směs sloučeniny podle příkladu 3 (3,95 g; 10,0mmol) a trimetylfosfitu (3,5 ml; 30,0 mmol) byla zahřívánana olejové lázni při teplotě 140°C po dobu 30 minut a těkavésložky byly během této doby oddestilovávány. Po ochlazeníbyl zbytek smísen s petroléterem a odpařován ve vakuu, čímžvznikl viskózní olej (5 g), který byl chromátograficky čištěnna silikagelu za použití etylacetátu jako elučního činidla.Odpařením příslušných frakcí ve vakuu se získal bezbarvýolej, který vykrystalizoval při promíchávání s několika mi-lilitry petroléteru. Výtěžek: 2,77 g (65%)
Bod tání: 86,3 - 87>9°C (z petroléteru) - 45 -
Složení pro Ο^Ρ^ΑΙ,ΟγΡ:
Teoretické složení (%) Analyticky stanoveno (%) G 53,77 53,45 H 5,94 5,08 N 5,50 5,92 IR (K3r): 1720 cm”1 200 MHz - ^-NMR (DMSO - d6) : <5 = 1,57 (s, 9H); 1,75 (s, 6H); 3,58 6H, J(^-¾ =11,0 Hz) 3,92 (d, 2H, J(31P-1K)=22,4 Hz) 7,36 Cs, 1H); 7,42 (s, 1H) ppm
Příklad 17 B 1,1-dimetyletylester kyseliny 7-/3-acetyloxy)-l-propenyl_7--2,2-dimetyl-l, 3-dioxoloZ-4,5g ./chinoxalin-6-karboxylové
Do roztoku (2,5 M) n-butyllitia (12 ml; 30,1 mmol)byl po kapkách, za míchání a při teplotě 0°G přidáván roztokdiizopropylaminu (4,2 ml; 30,0 mmol) v suchém tetrahydrofura-nu (40 ml). Směs byla ponechána při teplotě 0°0 po dobu 30minut a potom byla ochlazena na -30°Cc.
Potom byl po kapkách přidán roztok fosfonátupodle příkladu 17A (12,7 g; 30,0 mmol) v suchém tetrahydrofu-ranu (80 ml) a po promíchávání při teplotě -3Q°C po dobu 30minut byl pomalu přidán roztok 2-acetoxyacetaldehydu (3,05 g;30,0 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (50 ml). Směs se necha-la vyhřát samovolně na pokojovou teplotu a v promíchávání sepokračovalo další 2 hodiny při této teplotě. Rozpouštědlobylo odstraněno na rotační odparce a zbytek byl převeden doetylacetátu a vody a pH bylo upraveno na hodnotu 3,0 přídav-kem 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové.
Organická vrstva byla oddělena, promyta solankou a vysušena na MgSO^. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu byl 46 - clejovitý zbytek (14,9 g) čištěngelu za použití elučního činidlačímž se získal žádaný produkt ve chromatograficky na silika-etylacetát/petrolét er (1 : 3),formě směsi stereoizomerů. Výtěžek: 7,2 g (60%)
Příklad 17 C 1,1-Dimetyletylester kyseliny 7-(3-hydroxypropyl)-2,2-dimetyl--1,3-dioxolo/”4,5g 7chinoxalin-6-karboxylové
Směs izomerů podle příkladu 17B (3,82 g; 9,5mmol) byla rozpuštěna v suchém metanolu (270 ml) a hydroge-nována po dobu 12 minut (sledováno pomocí TLC) v přítomnostipaladia (10%) na aktivním uhlí (2 g). Po odstranění katalyzá-toru filtrací a odpaření filtrátu ve vakuu, byl získán ole-jovitý zbytek (10,4 g) obsahující přibližně 70% (metodouNI©) žádaného 1,1-dimetyletylesteru kyseliny 7-(3-acetyloxy)~ρropyl)-2,2-dimety1-1,3-dioxolo/ 4,5g /chinoxalin-ó-karbo-xylové a přibližně 30% (metodou NMR) vedlejšího propylovéhoproduktu. Tento surový produkt byl použit v následujícímstupni bez dalšího čistění.
Do promíchávaného roztoku takto získaného zbyt-ku (3,62 g) v metanolu (100 ml) byl přidán roztok hydroxidudraselného (1,51 g; 27 mmol) ve vodě (7 ml) a v promíchává-ní se pokračovalo při pokojové teplotě po dobu dalších 30 mi-nut. Rozpouštědlo bylo odstraněno na rotační odparce a zbytekbyl převeden do etylacetátu a vody. Hodnota pK směsi bylaupravena na 3 přídavkem 2N roztoku kyseliny chlorovodíkovéa směs byla potom extrahována etylacetátem.
Spojené organické vrstvy byly promyty solankou,vysušeny na MgSO^ a odpařeny, čímž vznikl zbytek, který bylchromatograficky čištěn na silikagelu za použití směsipetroléter/etylacetát (3 : 1) jako elučního činidla, nejprve - 47 - se vytěsnila pr omylová sloučenina výtěžek: O,ól g; boč táníS'1,7 - 93,1°C) potom žádaný alkohol. Výtěžek:· 0,99 g (30%)
Bod tání: 97,6 - 98,l°0 (z petroléteru o bodu varu 60 - 70°G)
Za použití pouze 1 ekvivalentu hydroxidu drasel-ného lze výtěžek žádaného alkoholu zvýšit až na 70%.
Složeni pro 0^24¾^ (360,4)
Teoretické složení (%) 0 63,32 H 6,71 N 7,77 IR (K3r): 1725 cm“1 1H-M (DMSO-d^): 5 = 1,60 (s, překrytí3,02 (t,4,57 (t,7,37 (s,
Analyticky stanoveno63,04 6,74 7,85 9H); 1,7 - 2,0 (m, 8H; singuletem 6= 1,77); 2H); 3,48 (q (ps), 2H); 1H); 7,32 (s, 1H); 1H) ppm
Příklad 17 D 1,1-dimetyletylester kyseliny 7-/“3-7“/"bis/“(l,l-dimetyl-etoxy)karbonyl_7amino_7oxy_7propyl_7-2,2-dimetyl-l,3-dioxolo-/4,5g _7ch inoxalin-6-karboxylové
Roztok azodikaroxylátu (0,35 ml; 2,2 mmol)v suchém tetrahydrofuranu (3 ml) byl při pokojové teplotěpřidán do směsi sloučeniny podle příkladu 17D (0,80 g; 2,2mmol), trifenylfoafinu (0,58 g; 2,2 mmol) a bis(l,l-dimetyl-etyliesteru kyseliny hydroxyimidodikarbonové (0,47 g; 2,0mmol) v suchém tetrahydrofuranu (13 ml) a směs byla dálepromíchávána po dobu 4 až 5 hodin při pokojové teplotě.Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl čištěn - 48 - chromátograficky na oilikagelu za použiti smě si petr Olé ter/ etylacetát (gradient 20 - 50%). Výtěžek: 0,55 g (viskózní olej) IR (folie): 1792, 1751, 1720 cm"1 1H-NIvíR (DMSO-d<) : 6 = 1,55 (s, 18H); 1,49 (s, 9H); 1,68 (s, 6H); 1,90 (mc , 2H); 5,00 (t, 2H) ; 5,89 (t, 2H) ; 7,20; (s, 1H) ; 7,29 (s, 1H) p
Příklad 1 7S
Hydrochlorid kyseliny 5-/”5-(aminoxy)propyl_7-6,7-dihydroxy--2-chinoxalinkar’ooxylové
Směs sloučeniny podle příkladu 17D (0,50 g; 0,87 mmol) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (5 ml)byla zahřívána při teplotě 85 - 9Q°C po dobu 90 minut. Poochlazení na 0°G byla sraženina separována odsátím, přomytaněkolika mililitry koncentrovaná kyseliny chlorovodíkové avysušena ve vakuu na P20^. Výtěžek: 0,22 g (80%)
Bod tání: nad 170°G Čistota metodou HPLO: 95%IR (KBr): 1710 cm“1 H-NMR (DkISO-dgAyselina trifluoroctová 1:1): 5,45 (t δ = 2,0 - 2,55 (m, 2H) ; 4,14 (t, 2H) 7,51 (s 7,56 (s, 1H) ppm > ) 2H);1H) ;
Příklad 17 F
Tetrabutylamoniová sůl (1 : 2) kyseliny Τ'2R-/~ 2®z , 5 <x (Z) J J- 5-Z’/"’Z”l-/’2-(formylamino)-4-thiazolyl _/-2-/~ (2-metyl- - 49 - -4-oxo-l-sulfo-3-azetidinyl)amino 7-2-oxoetyliden 7amino 7-oxy_7propyl_7-ó-7-dihydroxy-2-eninoxalinkarboxylové Ν,Ν,Ν-trioutyl-l-butanamoniová sůl kyseliny (2R-cis)-3-/~/~/~ 2-(formylamino)-4-thiazolyl_7oxoacetyl_7-amino^7-2-metyl-4-oxo-l-azetidinsulfonová (příklad 7) (0,38 g; 0,63 mmoDbyls rozpuštěna ve vodě (12,5 m].) a pHzfiltrovaného roztoku bylo upraveno pomocí přídavků 2Nroztoku kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 2,0. rotora bylapřidána v malých částech hydrochloridová sůl podle příkladu17Ξ (0,18 g; 0,57 mmol), přičemž bylo pH roztoku neustálekorigováno na 2,0 přídavkem roztoku tetrabutylamoniumhydro-xidu ve vodě (40%). Promíchávání při této hodnotě pH (2,0)pokračovalo další 4,0 hodiny, potom bylo pH suspenze upra-veno na 5,5 - 6,0 přídavkem hydroxidu tetrabutylamonného atéměř čirý roztok byl zfiltrován,kryogenně vysušen a su-rový produkt (výtěžek 1,0 g) oranžové barvy byl čištěnchromátograficky (MPLC) na polymerní náplni XAD-2, za po-užití směsi voda/acetonitrii (gradient 10 - 20%). E-izomer byl izolován z prvních frakcí (výtě-žek 70 mg, 11%), zatímco poslední frakce obsahovaly čistýZ-izomer žádaného produktu. Výtěžek: 230 mg (36%) čistota: $7% (metodou HPLO) IR (KBr): 1765 cm”1 200 MHz- ^-NMR (DMSO): 6 = 0,92 (t, 24H); 1,17-1,42 (m, 16H) ; překryto s 1,28 (d, 3H, J = 7 Hz);1,42 - 1,65 (π, 16H); 2,05 (π, 2H); 2,95 (t, 2H), J = 7 Hz); 5,05 - 3,25 (m, 16H); 3,98 (qiin (ps), 1H, J = 7 Hz, J = 6 Hz); 4,13 (t, 2H, J =7 Hz); 5,05 (dd, 1H, J = 6 Hz, J = 9 Hz); 7,02 (s, 1H) 5 7,06 (s, 1H); 7,37 (s, 1H) 5 8,48 (s, 1H); 9,65 1H, J = 9 Hz) ppm - 50 -
? ř í k 1 η α 17 O
Kyselina /~2R-/~2o< ,3 « (Z) _7_7-3-/^3/"1-(2-amino-4--thiazolyl-2-/”(2-metyl-4-oxo-l-sul£o-3-azetidinyl)amino_7--2-oxoetyliden_7amino_7pxy_7propyl_7-6,7-dihydroxy-2-chino-xalinkarboxy1ová
Do roztoku tatrabutylamoniové soli podle pří-kladu 17F (220 mg; 0,20 mmol) (čistota = 28% metodou HPLC)ve vodě (48 ml) byl přidán tetrahydrofuran (14,5 ml) a potébylo pH roztoku sníženo na 0,6 přídavkem 2N roztoku kyseli-ny chlorovodíkové (10 ml). Směs byla promíchávaná při poko-jové teplotě po dobu 12 hodin a vysrážená žlutá sloučenina,v obojetné formě, byla oddělena odsátím, promyta několikamililitry ledové vody a vysušena ve vakuu na P^O^. Výtěžek: 80 mg (67%)
Bod tání: nad 203 °0 s rozkladem
Čistota: 97,0% metodou HPLC IR (KBr): 1740 cnT1 ^H-NIiáR (DMSO-dg-kyselina trifluoroctová): <5 = 1,22 (d, 3H, J = 7 Hz); 2,17 (kvintet (ps), 2H); 3,21 (t, 2H); 4,04 (kvintet (ps), 1H, J = 7 Hz, j"= 6 Hz)4,28 (t, 2H); 5,08 (d, 1H, J'= 5 Hz); 6,97 (s, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,32 (s, 1H) ppm Příklad 18
Kyselina /“2R-/~2 <,3<(Z)_7_7-3-/“4- /~/_/~l-(2-amino-4--thiazolyl)-2-/“(2-metyl-4-oxo-l-sulfo-3-azet idinyl)amino 7--2-oxoetyliden_7amino_7oxy_7butyl_7-6,7-dihydroxy-2-chinoxa-linkarboxylová - 51 - Příklad 18 Λ 1,1-dimetyletylester kyseliny (3)-7-/-4-(acetyloxy)-l-oute-nyl_7-2,2-dimetyl-l,5-dioxolo/~4,5g_7-chinoxalin-6-karbo-xylová
Do roztoku (2,5 M) n-butyllithia (12 ml; 50,0 mmox)v hexanu byl po kapkách přidáván roztok diizopropylaminu(4,2 ml; 50,0 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (50 ml) zapromíchávání při teplotě -5°G. Směs oyla ponechána při tep-lotě 0°G po dobu 50 minut a potom byla ochlazena na -50°0.
Po kapkách byl přidán roztok fosfonátu podle příkladu 15Aa po 50 minutovém promíchávání při teplotě -50°G byl poma-lu přidán roztok 5-acetyloxypropanalu, připraveného podlepostupu Hofstraat, R.G., Lange, J., Scheeren, H.W. a Ni-vard, R.J.F., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1588, 2515, (5,48 g; 50,0 mmol) v suchem tetrahydrofuranu (70 ml).
Směs se ponechala vyhřát na pokojovou teplotu a promíchává-ní pokračovalo další 2 hodiny při této teplotě. Rozpouštědlobylo odstraněno na rotační odparce a zbytek byl rozmíchánv etylacetátu a vodě a ρΗ bylo upraveno na 5 přídavkem 2Nroztoku kyseliny chlorovodíkové.
Organická vrstva byla separována, promyta solankoua vysušena pomocí mgSQ^. Po odstranění rozpouštědla ve vakuubyl olejovitý zbytek vyčištěn chromatograficky (15,5 g) nasilikagelu, za použití směsi etylacetát/petroláter (1 : 5)jako elučního činidla, číms se získal žádaný produkt veformě směsi stereoizomerů (3/2). Výtěžek: 6,5 g (52,6%).
Rozmícháním směsi st ereoizomerů (3/Z) s petroéteremse získal čistý krystalický 3-izomer. Výtěžek: 4,02 g (54%)
Bod tání: 50,7 - S1,2°C
Složení pro O^^gNpO^ (414,5): - -
Teoretická složení (x>) Analýza (%) ,-T 63,76 53,11 H 6,32 6,35 N 6,76 6,71 (KBr): 1735, 1722 cm“^ -HMR (DI.íSO-d^)o S • = 1,50 (s, 5H); 1,78 (s, 6H); 2,01 (s, 3H); 2,62 (q, 2H; J = 6 Hz, J'= 6 Hz) i 4,15 (t, J = 5 Hz); 6,82 (d, 1H, J"- Hz); 7,03 (dd, 1H, j'= 6 Hz; j" = 16 Hz); 7,30 (s, 1H); 7,38 (s, 1H) ppm
Příklad 18B 1,1-Dimetyletylester kyseliny 7-/?4-acatyloxy)butyl_7-2,2--dimetyl-1,3-dioxolo Z* 4,5g_7chinoxalin-6-karooxylové D-Izomer z příkladu. 18Δ (3,60 g; 8,7 ipmol)byl rozpuštěn v suchém metanolu (70 ml) a hydrogenován po dobu4 minut (sledováno TLO) v přítomnosti paladia (10%) na uhlíku(0,5 g). Po odstranění katalyzátoru filtrací a odpaření fil-trátu ve vakuu byl získán olejovitý zbytek oosahující octana butylový vedlejší produkt. Surový zbytek byl použit v ná-sledujícím stupni bez dalšího čistěnío Výtěžek: 3,58 g (55%)
Příklad 18 G 1,1-Dimetyletylester kyseliny 7-(4-hydroxybutyl)-2,2-dimetyl--1,3-dioxolo/“4,5g /chinoxalin-6-kar’ooxylové - 53 -
Do promíchávaného roztoku takto získaného zbytkupodle příkladu 18B (3,54 g; 8,5 mmol) v metanolu (95 ml) bylpřidán roztok hydroxidu draselného (0,52 g; 5,35 mmol) vevodě (6,5 ml) a v promíchávání se pokračovalo při pokojovéteplotě po dobu 25 minut. Rozpouštědlo bylo odstraněno narotační odparce a zbytek byl rozmíchán v etylacetátu a vodě.Hodnota pH směsi byla upravena přídavkem 2N roztoku kyselinychlorovodíkové na 3 a potom byla směs extrahována etylacetá-temo
Spojené organické vrstvy byly promyty solankou,vysušeny (MgSO^) a odpařeny, čímž vznikl zbytek, který bylčištěn chromatograficky na silikagelu za použití směsi pet-roléter/etylacetát (1 : 1/3) jako elučního činidla. Nejprvebyla vytěsněna stopa butylové sloučeniny a potom žádaný al-kohol. Výtěžek: 2,94 g (92,5%).
Alternativní způsob přípravy produktu získaného podlepříkladu 18G
Příklad 1 8 D 1,1-Dimetyletylester kyseliny’· 7-formy1-2,2-dimety1-1,3--dioxolo/'4,5g_7chinoxalin-6-karboxylové
Bromid získaný v příkladu 3 (3,95 g; 10,0 mmol)byl pod atmosférou argonu přidán do roztoku te trafluorboritanustříbrného (2,14 g; 11,0 mmol) v suchém dimetylsulfoxidu (100ml) a směs byla promíchávána přes noc při pokojové teplotě.
Po přidání Ν,Ν-diizopropyletylaminu (2,6 ml; 15,0 mmol) sepokračovalo v promíchávání při pokojové teplotě po dobu 24hodin a poté byla směs nalita na led ve vodě (500 ml).
Roztok byl dvakrát extrahován etylacetátem a - 54 - spojené organické vrstvy byly promyty solankou, vysušeny(r.ígSQ^) a odpařeny ve vakuu za vzniku zbytku (3,5 g), zekterého po rozmíchání se směsí etylacetát/toluen (1 : 3)vypadávaly žluté jehličky. Výtěžek: 1,30 g (39%)
Bod tání: spékání 153°G, 154 - 195°O.
Chromátografií matečného louhu na silikageluza použití směsi etylacetát/toluen (1 : 3) se získalo dalšínnožství žádaného produktu (0,65 g) vedle odpovídajícího al-koholu. Celkový výtěžek aldehydického produktu byl 1,95gramu (55%).
Složení pro θιγΗ^θ^Ο^:
Teoretické složení 1 (%) Analýza (%) C 61,81 61,80 H 5,49 5,54 N 8,48 8,50 IR (KBr): 1735, 1705 cm"1 100 MHz-1!! -M (DMSO-dg) : 5 = 1,61 (s, 9H) 1,84 (s, 6H) 7,60 (s, 1H) 7,60 (s, 1H) 7,62 (s, 1H) 10,15 (s, 1H ppm P ř í k 1 ad 1 8 S 1,1-Dimetyletylester kyselinyr 2,2-áimetyl-7-/’*4-(fenylmetoxy)--rl-butenyl__7-l,3-'dioxolo/f'4,5g_7chinoxalin-6-karboxylové
Do promícnávané suspenze 3-(benzyloxypropyl) -trifenylfosfoniumbromidu, připraveného podle F.D.Ziegler, I.K.Scott, K.P.Uttam a W.Tein-Fu, J. Amer. Chem. Soc. 107,2730 (1985) (10,3 g; 21,0 mmol) v suchém tetrahydrofuranu(500 ml) při teplotě 0°C byl během 30 minut přidán 2,5M roztokn-butyllitia v hexanu (8 ml; 20,0 mmol). Potom byl přidán pokapkách při teplotě 0°C v průběhu 45 minut roztok sloučeniny podle příkladu 1SD (5,9 g; 2l,0 mmol) v suchem tetrahydrofura-nu (230 ml). Po 3 hodinovém promíchávání při pokojové teplotěbyla reakční směs zfiltrována, filtrát byl odpařen ve vakuua zbytek byl rozmíchány etylacetátu a vodě. Hodnota pH směsibyla upravena na 3 přídavkem 2N roztoku kyseliny chlorovodíko-vé a potom byla směs extrahována etylacetátem.
Spojené organické vrstvy byly pro myty solankouvysušeny (l^SQ^) a rozpouštědlo bylo odstraněno na rotačníodparce. Zbytek byl chromátograficky čištěn na siliksgeluza použití směsi etylacetát/toluen (1 : 3), čímž se získalažádaná olefinická sloučenina uvedená v nadpisu, jako směsstereoizomerů (S/£)«, Výtěžek: 6,28 g (68%), olej.
Příklad 18 F 1,1-Dimetyletylester kyseliny 7(4-hydroxybutyl)-2,2-dimetyl--1,3-dioxolo/“ 4,5g_7chinoxalin-6-karboxylové
Olefinická sloučenina podle příkladu 18E (směsstereoizomerů) (3,01 g; 6,5 mmol) byla rozpuštěna v suchémmetanolu (40 ml) a hydrogenována 15 minut (sledováno TLG)v přítomnosti palaúia (10%) na uhlíku (0,5 g). Po odstraněníkatalyzátoru filtrací a odpaření filtrátu ve vakuu byl získánzbytek tvořený sloučeninou uvedenou v nadpisu, obsahujícístále ještě benzylovou chránící skupinu, která byla použitav následujícím stupni oez dalšího čistění. Výtěžek: 2,6 g (87%).
«I
Shora uvedená surová benzylovaná sloučenina(2,53 g; 5,4 mmol) byla rozpuštěna v suchém dimetylformamidu(30 ml) a potom byla hydrogenována po dobu 4 minut v přítom-nosti paladia (10%) na uhlíku (0,4 g).
Po obvyklém zpracování byl zbytek chromát ografic- ky čištěn na silikagelu za použití směsi petroléter/etylacetát - 56 - (gradient), čímž se získala benzylovaná sloučenina a zacanyprodukt. Opětnou hydrogenací separované benzylované sloučeni-ny se po chromátografickám vyčistění získalo další množstvížídaného alkoholu.
Celkový výtěžek: 81%
Bod tání: 80,5 - 81,5°C (ze směsi éter/petroláter)Složení pro C2o^26N2°5 (374,4):
Teoretické složení (%) Analýza (%) C 64,15 64,04 H 7,00 6,95 N 7,48 7,48 IR (KBr): 3350 cm"1 (OH); 1727 cm"1 (CO) -^Í-NMR (DMSO—dg): δ = 1,3 - 1,9 (m, 4H; překryto s 1,58 (s, 9H) a 1,76 (s, 6H)); 2,98 (t, 2H; J = 7 Hz); 3,40 (q (ps), 2H; j'= 7 Hz); 4,40 (t, 1H; J"= 7 Hz); 7,32 (s, 1H) ;7,38 (s, 1H) ppm
Příklad 18 G 1,1-Dimetyletylester kyseliny 7-/^4-/-^bis/”(l,l-dimetyl-etoxy) karbony l_7amino_7oxy_7outyl_7-2,-2-dimetyl-l,3-dioxolo-/"4,5g_7chinoxalin-6-karboxylové
Roztok dietylazodikarboxylátu (1,62 ml; 10,3mmol) v suchém tetrahydroí*uranu (15 ml) byl při pokojové tep-lotě nalit do směsi sloučeniny podle příkladu 180 nebo 18F(3,85 g; 10,3 mmol), trifenylfoaminu (2,70 g; 10,3 mmol) aproduktu podle příkladu 6 (2,19 g; 9,4 mmol) v sucném tetra-hydroiuranu (70 ml) a po doDU 3,5 hodiny byl promíchávánpři pokojové teplotě. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuua zbytek byl čištěn chromátograf icky na silikagelu za použi-tí směsi petroléter/etylacetát (gradient 20 - 30%) jako eluč- - 57 - Výtěžek: 4,52 g (71%),IR (folia): 1752, 1751hí-NLE (DMSO-dg): δ = viskózní olej1720 cm“1 1,45 (s, 18H); 1,50 - 1,55 (m, 4H) překryto s 1,49 (s, 9H) a 1,75 (s,6H)); 3,01 (t, 2H); 3,87 (t, 2H) 7,31 (s, 1H); 7,39 (a, 1H); ppm
Příklad 18 H
Hydrochlorid kyseliny 3-/"4-(aminoxy)butyl 7-6,7-dihydroxy--2-chinoxal in-2-karboxylo vé
Směs sloučeniny podle příkladu 18G (2,58 g; 4,54 mmol) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (100 ml)byla zahřívána v Jednoduchém vakuovém destilačním přístrojipři teplotě 85 - 90°0 a tlaku přibližně 70 kPa, aby se od-destilovával vznikající aceton. Po 2 hodinách byla směsodpařena ve vakuu, čímž vznikla žlutá pevná látka, kterábyla rozpuštěna v několika mililitrech vody a potom bylakryogenně vysušena (1,78 g; čistota = 88,2% při HPLC).
Rehydrolýzou této látky pomocí koncentrovanékyseliny chlorovodíkové (70 ml) za použití obdobných podmí-nek (80 - 85°C; 60 kPa) se čistota výsledného produktu ne-zlepšila. Výtěžek: 1,58 g (kvantitativní) Čistota: 76,7% (metodou HPLC)
Tato látka byla použita v následujícím stupnibez dalšího čistění. IR (K3r): 1750 cm“1 ’ή-ΙΒΕ CMlSO-dg/UFA 1:1): $ = 1,7 4H); 3,35 (nc, 2H); 4,05 (mc, 2H); 5,96 (s, 1H); 7,56 (s, 1H) ppm
Tetrabutylamoniová sůl (1 : 2) kyseliny Z“sR- /“2cZ,3<ki<u)_/_/- _5_/~4-/"/“/"l-/"2-(formylamino)-4-thiazolyl__7-2-í52-metyl- -4-oxo-l-3ulfo-3-azetidinyl)amino_7-2-oxoetylideň-7_7amino_7- oxy_7outyl_7-6,7-dinydroxy-2-chinoxalinkarboxylové - 5S - Příklad N,W,N-tributyl-l-butanamoniová sůl kyseliny (2R-cis)-3-Z”Z"Z”2-(foroylamino)-4-thiazolyl_7o-oac3tyl_7 -amino 7-2-metyl-4-oxo-l-azetidinsulfonové (příklad 7) (1,21 g; 2,0 mmol) byla rozpuštěna ve vodě (40 ml) a pH zfilt-rovaného roztoku lylo sníženo na 2,0 přídavkem hydrosíranutet rabu tyl amonného (0,17 g). Potom byla v malých podílechpřidávána hydrochloridová sůl podle příkladu 18H (0,82 g;přibližně 2,0 mmol; čistota metodou HPLO 77%), přičemž pHroztoku bylo neustále udržováno na hodnotě 2,0 pomocí přídav-ků roztoku hydroxidu tetrabutylamonného (TBA-OH) ve vodě(20 %).
Suspenze byla při této hodnotě pH promíchávánadalší 3 hodiny, potom bylo pH upraveno přídavkem hydroxidutetrabutylamonného na 5,3 a roztok byl kryogenně vysušen,čímž se získalo 4,66 g oranžového surového produktu, kterýbyl chromatograíicky čištěn (PÍPLO) na polymeruí náplniXAL-2, za použití směsi voda/acetonitril (15%) jako elučníhočinidla.
Kryogenním vysušením příslušných frakcí se zís-kalo 0,45 g (19%) látky s Čistotou (metodou HPLO) 77 - 86%a 0,51 g (22,8%) dalšího materiálu s čistotou (HPLO) 95,4 -- 97,4%; celkový výtěžek: přibližně 37% bod tání: 97°0 spékání, rozklad nad 100°0 IR (X3r): 1762 cm“1 2C0 MHz^H-KUR (HvíS0-d6): á = 0,90 (t, 24H) ; 1,10 - 1,40 (m, 16H) překryto s 1,28 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,40 - 1,85 (m, 20H); 2,88 (t, 2H, J'=7 Hz); y? >,25 (m, 15H); 3,97 (φίη (ps), 1H, 0 = 7 w. o nz) ; ,1 97 ( 4- p“’ T ) ~ i k v , ..ii , T o — 7 Hz); 5 ,06 (co , 1H, o — o íízj o"= 9 Hz) ; 7 ,01 (s, 1H) ; 7,15 (s, 1H) ; 7,32 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 9,46 (d, 1H, j" = 9 Hz) ppm
Příklad 18 J
Kyselina /"2R-/”2o<. ,3<x (Z)_7_7-3-/~4-/"Γ/”l-(2-amino-4-thiazo-lyl)-2-/~ (2-metyl-4-oxo-l-sulfo-3-azetidinyl)amino__7-2-oxoety-liden_7amino_7oxy_7outyl_7-6,7-dihydroxy-2-chinoxalinkarboxy-lová
Do roztoku tetrabutylamoniová soli podle příkla-du 18 I (336 mg, 0,3 mmol), čistota 97,4% (metodou HPLC), vevodě (75 ml) byl přidán tetrahydrofuran (25 ml) a pH roztokubylo poté sníženo na 0,6 přídavkem 2N roztoku kyseliny chloro-vodíkové (16 ml). Směs byla promíchávána při pokojové teplotěpo dobu 70 hodin a vysrážený produkt žlutavá barvy v obojetnéformě byl separován odsátím, promvt několika mililitry ledovávody a vysušen ve vakuu na Ρ-,Ο^· Výtěžek: 160 mg (87,4%)
Bod tání: rozklad nad 217°G Čistota: 98,8% (metodou HPLC!)
Složení pro C^o^-^yO^QS;..2.5 11^0
Teoretická složení Analýza (%) 0 40,25 40,01 H 4,33 4,28 N 14,94 15,00 IR (KBr): 1745 cnT1 Sí-NMR (DMSO-dg-TFA): δ = 1,18 (d, 3H, J = 7 Hz); 1,80 (%, 4H); 3,30 (t, 2H) ; 4,05 (kvintet (ps), 1H, J = 7 Hz, - Óv - j"= 5 Hz) ; 4,2G ( , 2H) ; 5,07 (d, 1H, J'= 5 Hz); 5,35 (s, 1H); 7,40 ζ s, 1H); 7,4S < s, lu) Pr2i Příklad 19
Alternativní příprava kyseliny /"2R-/”2o<. ,3«: (Z)_7_7-3-/"4-/’/"/"l-(2-3niino-4-thia-zolyl) -2-/""(2-metyl-4-oxo-l-sulfo-3-azetidinyl) amino_7-2--oxo e t y 1 iden_7amino _7oxy_7eutyl __7-6,7 -dihydroxy-2 -cil inoxal in-karboxylové
Sloučenina podle příkladu 17 3, kyselina(2S-cis)-3-/~ /" /~(2-amino-4-thiazolyl)oxoacetyl_7amino_7-2--metyl-4-oxo-l-azetidinsulfonová (0,50 g, 1,5 mmol) bylasuspendována ve vodě (30 ml) a pH bylo upraveno na 5,5 - 5,0přídavkem roztoku hydroxidu tetrabutylamonného ve vodě (20%),čímž vznikl čirý roztok. Hodnota pH tohoto roztoku bylasnížena na 2,0 přídavkem hydrosírsnu tetrabutylamonného(0,14 g).
Potom byl přidán hydrocnlorid podle příkladu18 H, monohydrochlorid kyseliny 3-/~4-(aainoxy)butyl_7-5,7--dihydroxy-2~chinoxalin-2-karboxylové (0,52 g; přibližně 1,5mmol), čistota (HPLC!) 77%, v malých dávkách, přičemž pH roz-toku bylo udržováno konstantně na hodnotě 2,0 přídavkemroztoku hydroxidu tetrabutylamonného ve vodě (20%). Promíchá-vání při této hodnotě pH (2,0) pokračovalo další 3,0 hodiny,potom bylo pH suspenze upraveno na 5,8 přídavkem hydroxidutetrabutylamonného a roztok byl kryogenně vysušen, čímž sezískalo 3,12 g oranžového surového produktu, který byl chro-mát ograficky Čištěn (UPLC) na polymerní náplni XAL-2 za po-užití směsi voda/acetonitril jako elučního činidla (12%), - ól -
Xryogenním vysušením odpovídajících frakcíg (6,7%) di-terc-butylamoniové soli, ze kte- rodukt získán rozpuštěním ve vodě (10 ml) a se získalo 0,11ré byl žádaný ρ vysrážením při pH 2,0 (přídavek 2N HC1). Výtěžek: 30 mg (4%)
Bod tání: 158°C, rozklad Příklad 20
Alternativní příprava kyseliny /"2R-/f2<x. ,3az (Z)_7_7-3-/'/~/~/~l-(2-amino-4-thiazo-lyl) -2-/"’(2-metyl-4-oxo-l-sulfo-3-azetidiry 1) amino_7-2-oxo-etyliden_7amino_7oxy_7metyl>_7-6,7-dihydroxy-2-chinoxalinkar-boxylové
Příklad 20 A l-0xid 6,6-dimetyl/~l,3_7dioxolo/~4,5-f_7-2,l,3-benzoxadia-zolu
g 2,z-Dimetyl-p,ó-dinitro-1,3-benzodioxolu1200 ml dimetvlsulfoxidu, tylo přidáno 35,5směs byla promíchávána při teplotě 85 - 90°C ochlazení na pokojovou teplotu byl tmavýlitrů vody s ledem. Okamžitě se vytvořila 133 bylo rozpuštěno vg azidu sodného apo dobu 4 hodin.
Po roztok nalit do 3 sraženina žádaného produktu. Byla oddělena filtrací, promytaledovou vodou, rozpuštěna v etylacetátu (5 litrů) a vysuše-na na Na^SO^. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu tylo zís-káno 115,7 g produktu ve formě žlutých jehliček.
Bod tání: 185 - 187°G - 62 1H-M.iR (21,:33-6^) :
1,71 <£>, oíí) j 3,79 ks, -i~n.) J 7,04 (3, 1H) ppm Příklad 203 5,8-Dioxid 1,1-dimetyletylesteru kyseliny 2,2,7-trimetyl--1,3-dioxolo/’4,5g_7chinoxalin-6-karboxylové
Do >2 g sloučeniny podle příkladu 20Λ a 4,75g acetoctanu t-butylnatého v 750 ml etanolu bylo pomalu při-dáno 155 ml 1N roztoku NaOH (pevný) v etanolu (absolutní).Teplota reakční směsi vzrostla z pokojové teploty na při-bližně 40°G. Po dokončení přídavků NaOH byla teplota udržo-vána na 50 - 6Q°C pomocí zahřívání po dobu 45 minut. Vytvo-řila se žlutá sraženina.
Po ochlazení ledem byla sraženina oddělenafiltrací a promyta ledovou vodou. Po vysušení na P^O^ sezískal čistý produkt ve formě žlutých jehliček ( 43, o g).
Bod tání: 205 - 207°G (z -toluenu) (LM30-dg): = 1,55 (s, 9H); 1,76 (s, ÓH); 2,31 (s, 3H); 7,65 (s, 1H); 7,73 (s, 1H) ppm IR (K3r): 1740 cm’1 (G00+)
Příklad 20 G 5-0xid 1,1-dimetyletylesteru kyseliny 7-/"(trifluoracetyloxy)metyl<_7-2,2-dimetyl-l,3-dioxolo/”4,5g_7chinoxalin-ó-karboxy-lové
Do 20 g sloučeniny podle příkladu 20 3, suspen-
dované v 60 ml dichlormetanu, byl přidán při teplotě -20°G roztok 100 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové v 40 ml - 63 - dichlormetanu. Po 30 minutovém promíchávání byl získán oran-žově zbarvený roztok. Roztok byl potom promícháván při tep-lotě 0°G po dobu další jedné hodiny. Barva se změnila natmavě zelenou. Rozpouštědlo, přebytek anhydridu kyselinytrifluoroctové a vznikající kyselina trifluoroctová byly po-tom oddestilovány pod vakuem při pokojové teplotě.
Po další jedné hodině odpařování ve vakuu bylazískána béžová pěna. Ta byla rozmíchána se 150 ml éteru aochlazena na -20°G. Byla získána tmavě červená suspenze.
Po filtraci a promytí pomocí éteru a hexanu byl získán pro-dukt uvedený v nadpisu ve formě béžové pevné látky. Výtěžek: 20,4 g.
Sloučenina je nestabilní a musí být okamžitěpoužita pro další zpracování.
Příklad 20 D 5-0xid 1,1-dimetyletylesteru kyseliny 7-(brommetyl)-2,2--dimetyl-1,3-dioxolo/4,4g_7chinoxalin-6-ksrboxylové 16 gramů surového 5-oxidu 1,1-dimetyletylesterukyseliny 7-/~(trifluoracetyloxy)metyl_7-2,2-dimetyl~l,3-di-oxolo/~4,5g_7chinoxalin-6-karboxylové a 7 gramů bromidu lit-ného bylo promícháváno při teplotě 50°G po dobu 3 hodin v750 ml acetonu. ro pokračujícím pncmícnávání při pokojové tep-lotě přes noc bylo rozpouštědlo oddestilováno a zbytek bylsuspendován ve směsi toluen/etylacetát (6 : 1); po filtracibyl filtrát chromátograficky separován na koloně silikagelu(500 g) za použití směsi toluen/etylacetát (6 : 1) jakoelučního činidla. Z odpovídajících frakcí byl po odpařenízískán čistý produkt ve formě bílé krystalické pevné lát-ky. Výtěžek: 14,7 g - 64 -
3oč tání: 196 - 1S8°C IR (K3r): 1735 cm-1 (000+) ^"H—I3.E. (DHSO—dg): δ - 1,β2 (s, 9H) j 1,77 (s, on)} 4,60 (s, 2x1) ; 7,21 (s, 1H); 7,77 (s, 1H) ppm
Příklad 20 S 5-0xid 1,1-dimetyletylesteru kyseliny 7-/"A/~bis/”(l,l--dimetyletoxy)karbonyl_7amino_7oxy_7netyl.7-2-2-dimetyl--1,3-dioxoloT” 4,5g„7chinoxalin-6-karboxylové
Směs sloučeniny podle příkladu 20 D (2,05 g),sloučeniny podle příkladu 6 (1,4 g), uhličitanu draselného(prášek) (7,1 g) a acetonu (100 ml) byla promíchávána podobu 3 hodin při pokojové teplotě. Rozpouštědlo bylo od-destilováno a zbytek byl převeden do směsi vody a etylace-tátu.
Promytá organická fáze byla zákoneentrována avyčištěna chromatograficky na silikagelu za použití směsitoluen/etylacetát (3 : 1) jako aiučního činidla. Frakce ob-sahující produkt uvedený v nadpisu byly odděleny a odpaře-ny. Výtěžek: 2,60 g 3od tání: 122 - 124°C (světle žlutá pevná látka) (DMSO-dg): 3 = 1,29 (s, 1SH) ; 1,50 (s, 9H); 1,81 (s, 6H); 4,93 (s, 2H); 7,40 (s, 1H) ppm
Příklad 20 F
Hydrobromid 1,1-dimetyletylesteru kyseliny 7-/"(aminoxy)-metyl_7-2,2-dimetyl-l,3-ďioxolo/~4,5g_7-chinoxalin-6-karboxylově - 55 -
Sloučenina podle příkladu 20 Z (0,563 g) bylarozpuštěna v suchém diehlormetanu (20 ml) a při teploto-72Ů0 byl přidán bromid boritý (2 ml). 7 promíchávání sepokračovalo 2 hodin;; při teplotě -7QC0 a při pokojovéteplotě přes nocc
Po odpaření ve vakuu byl hnědý medovitý zbytekrozpuštěn ve 25 ml směsi etvlacetát/metanol při teplotě-80°C, promícháván po dobu 10 minut a opět odpařen. Zbytekbvl promícháván s horkým n-hexanem. žlutá pevná látka bylapoužita v dalším stupni bez dalšího čistění. Výtěžek: 0,32 g.
Příklad 20 G
Hydrochlorid kyseliny 3-/-(aminoxy)metyl_7-6,7-dihydroxy--2~chinoxalin-6-karboxylové
Sloučenina podle příkladu 20 F (0,3 g) bylapromíchávána s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou(3 ml) při teplotě 65 - 70°G po dobu 1 hodiny. Vytvořila seSlutá sraženina produktu uveueného v nadpisu. Byla oddělenafiltrací a vysušena na P90^ ve vakuu během 8 hodin. Výtěžek: 0,25 g.
Příklad 2 0 H
Alternativní způsob příprav;·- sloučeniny podle příkladu 11
Tetrabutylamoniová sůl (1 : 2) kyseliny' ,3(Z) / 7 -3-Z Z Z Z"*l-(2-formylamino-4-thiazolyl)-2-Z"(2-metyl-4~oxo-l-sulfo-3-azetidinyl) smino_7-2-oxoetyliden_7aaiinow7oxye7 -metyl_7-6,7-dihydroxy-2-chinoxalinkarboxylové OO - 2,1 g Ν,Μ,Ν-tributyl-l-butanamoniová solikyseliny (2R-cis)-3-/~Γ(for^lrwino) ^-thizzolyly-oxoacetyl 7amino 7-2—metyl-4-oxo—1— azetidinsulfonové (příklad7) bylo promícháváno v 80 ml vody až do úplného rozpuštění(přibližně 1 hodinu)o Bylo přidáno 0,55 g hydrosíranu tetra-butyl amonného a pH roztoku bylo upraveno na 2,0 pomocí 1Hroztoku kyseliny chlorovodíkové. 1,2 g sloučeniny podle příkladu 9 bylo rozdě-leno do 6 částí. Každých 20 minut byla přidána jedna část doroztoku a po každém přídavku bylo pH upraveno na 2,0 (T3A+0íI )Reakční roztok byl promícháván další 2 hodiny po poslednímpřídavku sloučeniny podle příkladu 9 a hodnota pH byla kon-trolovaná každých 20 minut a v případě potřeby upravovanána 2,0o Reakce byla ukončena úpravou pH na hodnotu 6,5(T3A+0H~) a zbylý roztok byl kryogenně vysušen.
Bylo získáno 12 - 13 g pevné látky (surovéhoproduktu), která byla čištěna kolonovou chromatografií.
Příklad 20 I
Kyselina /""23-/~2,3<* (Z)_7_7-3-/~/~/~/~l-(2-amino-4--thiazolyl)-2-/~(2-metyl-4-oxo-l-sulfo-3-azetidinyl)amino_7--2-oxoetyliden_7amino_7oxy_7metyl__7-6,7-dihydroxy-2-chino-x alink arbo xylová 8,7 gramu vyčištěné, kryogenně vysušené látkypodle příkladu 20 H bylo promícháváno jednu hodinu v 400 mletylacetátu, aby se získal jednotný krystalický materiál.Tento materiál byl rozpuštěn v 1 litru vody a 470 ml tetra-hydrofuranu a promícháván tak dlouho, dokud se nedokončilorozpouštění. Hodnota pH roztoku byla potom upravena na 0,5pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové a roztok bylpromícháván po dobu 5 dní při pokojové teplotě.
Po přibližně 8 hodinách se objevily krystaly - 57 - k "'J * 1 ” "*· * w»Ib- «ti« • o 7 η r<<:i n b?-i croeukt •ován filtrací a h> t sne. :e.trahydrofuran/voda (1 : 10) oosahu.^ící několik kecek
kyseliny chlorovodíkováo Po v· sušení ne P .covr veo 5 vakuu byl získán produkt ve formě pevná látky. Taxo látka byla promíchá-vána se 100 ml tetrahydrofuranu obsahujícího 3 kapky vodypo dobu jedné hodiny, Po filtraci byl získán produkt veformě světle žlutých jehliček (sušení na silikauelu po dobu6 hodin). Výtěžek:čistota: 3od tání: $5,5 '3 (metodou HPLC)rozklad nad 208°G. ad 2 1
Alternativní metoda přípravy 1,1-dimetyletylesteru kyseliny 2,2,7-trimetyl-l,3-dioxolo-C4,5g_7chinoxalin-6-karboxylové
Do 33 gramů sloučeniny podle příkladu 20 3rozpuštěné ve 100 ml CHGl^ (abs.) bylo po kapkách přidáno75 g PGl^. Během přidávání stoupla teplota na 40°G (přibliž-ně 40 minut). 7 promíchávání se potom pokračovalo přes nocpři pokojové teplotě. Vytvořený řOGl^, rozpouštědlo a přebytekPClz, byly potom oddestilovány ve vakuu.
Olejovitý zbytek byl rozpuštěn ve 250 ml etyl-acetátu a promícháván s ledovou vodou po dobu 30 minut, za-tímco pH bylo pomocí hydrouhličitanu sodného udržováno nahodnotě 6-7· Oddělená organická fáze byla potom promytavodou, vysušena a rozpouštědlo bylo oddestilováno. Produktbyl získán ve formě bílé krystalické pevné látky. Výtěžek: 33 g. z- o - oo -
Alternativní způsob přípravy 5,8-dioxidu 1,1-dimetyletylesteru kyseliny 2,2,7-trimetyl--1,3-dioxolo/"4,5g_7ehinoxalin-5-karboxylové do roztoku 1,1-dimetyletylesteru kyseliny2,2,7-trimetyl-l,3-dioxolo/“ 4,5g/''cxiinoxalin-ó-karboxylové(1,26 g; 4,0 mmol) ve 20 ml chloroformu oylo přidáno 2,53gramu (8,8 mmol) kyseliny m-chlorperoxybenzoovéo řo promíchá-vání přes noc při pokojové teplotě byly pevné podíly odfiltro-vány a rozpouštědlo bylo oddestilováno ve vakuu. Zbytek bylrozdělen mezi vodu a etylacetát. Fáze byly odděleny a organická fáze byla pro-myta nasyceným hydrouhličitanem sodným a solankou. Po vysušenína síranu sodném a odpaření bylo získáno 1,41 g (kvantitativ-ní výtěžek) směsi sloučeniny uvedené v nadpisu a 8-oxidu 1,1-dimetylesteru kyseliny 2,2,7-trimetyl-l,3-dioxolo/4,5g /-chinoxalin-6-karboxylové«, Směs byla separována chromatografic-ky na silikagelu za použití směsi etylacetát/petrcláteř (1 :2)jako elučního činidla, čímž se získalo 0,41 g (30,8%)mono-N-oxidu a 0,82 g (58,5%) di-N-oxidu.
3od tání: 181,9°C 12 (K3r): 1735 cm“1 (00) ^í-NLíR (DMGO-dg): - 1,55 (s, SH); 1,80 (s, 6H) ; 2,40 (s, 3Π); 7,68 (s, 1H); 7,73 (s, 1H) ppm
Za použití shora uvedeného postupu a se čtyřmiekvivalenty kyseliny m-chlorperoxybenzoové byl získándi-N-oxid ve výtěžku 70%«, Příklad 2 ; 5,8-Dioxid 1,1-dimetyletylesteru kyseliny 7-orommetyl-2,2--dimetyl-1,3-dioxolo/"4,5g_7ehinoxalin-6-karboxylové
Do roztoku sloučeniny podle příkladu 22 (3,43 g; 10,0 mmol) ve 20 ml tetrscnlormetanu bylo přidáno1,73 g (10,0 mmol) N-oromsukcinimidu. Směs byla zahřívának rsf|uxu a během 8 hodin bylo přidáno 10 podílů katalytic-kých množství azo(bis)izobutyronitrilu. oměs byla zahřívá-na přes noc a po ochlazení byly pevné podíly odfiltroványs odsátím.
Filtrát byl odpařen a zbytek (3,7 gj 87%)byl chromatograficky čištěn na silikagelu pomocí směsietylacetát/^etroléter (1 : 1) jako elučního činidla, čímžse získalo 1,87 g (43,6%) produktu.
Bod tání: 150,9°C IR (K3r): 1740 cm”1 (CO) 1H-N1IR (DřiSO-dg): £ = 1,60 (s, 9H); 1,81 (s, 6H); 4,62 (s, 2ΙΪ); 7,73 (s, 1H); 7,79 (s, 1H) ppm Příklad 24 5,8-Dioxid 1,1-dimetyletylesteru kyseliny 7-/^/^/^613/^1,1-dimetyletoxy)karbonyl_7aminoxy_?metyl_7-2,2-dimetyl-1,3--dioxolo/”4,5g_7chinoxalin-5-ksrboxylové
Do roztoku sloučeniny podle příkladu 23 (1,81 g; 4,05 mmol) ve 30 ml acetonu bylo přidáno 2,35 g(17,0 mmol) uhličitanu draselného, 0,97 g sLoučeniny podlepříkladu 6 (4,16 mmol) a katalytické množství joaidu sod-ného. 3nes byla promíchávána 60 hodin při pokojové teplotě.Vzniklé pevné podíly byly odfiltrovány s odsátím, promyty - 70 - acetonem, rozpuštěny v etylacstátu a promyty vodou,kyselinou citrónovou a opět vodou. 'eděnou
Po vysušení a odpaření rozpouštědla byl zbytekrozpuštěn v 10 ml éteru a bylo přidáno stejné množství pe-troléteru. Po odstavení přes noc v lednici oyla výsledná sra-ženina odfiltrována, prcmyta petroléterem a vysušena, čímžse získala sloučenina uvedená v nadpisu. Výtěžek: 2,1 g (85,1%)
Bod tání: 75,5°C IR (S3r) : 1740, 1750 cm"1 (CO) 1H-N1VIR (DMSO-dg): <S = 1,29 (s, 18H); 1,55 (a, SH); 1,81 (s, 6H); 5,06 (s, 2H); 7,78 (s, 1H); 7,80 (s, 1H) ppm Pří k. 1 ad 25 l-0xid 5,6-bis(fenylmetoxy)benzofurazanu
Do roztoku 4,5-dibenzyloxy-l,2-dinitrobenzenu(1,9 g; 5,0 mmol) ve 25 ml dimetylsulfoxidu bylo přidáno1,16 g (17,8 mmol) azidu sodného a směs byla promíchávánapo dobu 4 hodin při pokojová teplotě.
Poté byla směs nalita do vody a vzniklá sra-ženina byla odfiltrována s odsátím, promyta vodou a vysušenave vakuu. Výtěžek produktu: 1,49 g (85,5%)
Bod tání: 206 - 208°C (rozklad) ^-NMR (DMSO-dg): 3 = 5,28 (s, 4H); 7,2 - 7,6 (m, 12H) ppm - 71 - P ř í k 1 a d 2 6 1,4-Dioxid etylesteru kyseliny 5-metyl-ó,7-bis(fenylmetoxy)--2-chinoxalinkarboxylové
Do suspenze produktu podle příkladu 25 (1,04 g5,0 mmol) ve 20 ml etanolu byl přidán při teplotě 60°Gacetoctan etylnatý (0,78 g; 6,0 mmol) a hydroxid sodný(0,12 g; 5,0 mmol) ve 4 ml etanolu. iměs byla promíchávánapři 60°G po dobu 8 hodin a dalších 10 hodin při pokojovéteplote o
Vzniklá sraženina byla odfiltrována s odsátím,promyta vodou a vysušena ve. vakuu, čímž se získalo 0,62 gsurového produktu. Surová látka byla chromátograficky čiš-těna na silikagelu za použití směsi etylacetát/petroléter(2:1) jako elučního činidla. Výtěžek produktu: 0,58 g (27,5%)
Bod tání: 175 - 177°C (rozklad) IR (KBr): 1740 cm“1 (GO) (DMSO-dg): S = 1,54 (t, 5H); 2,40 (s, 5H); 4,48 (q, 2H); 5,42 (s, 4H); 7,5 -7,5 (□, 10H); 7,82 (s, 1H) 7,91 (s, lií) ppm Příklad 27
Kyselina 5-metyl-6,7-bis(fenylmetoxy)chinoxalin-2-karboxy-lová rjr-y i —
Fenylmetyiester kyseliny 3-aetyl-6,7-bis(fenylmetoxy)Chino·xalin-2-karboxylové
Sloučenina podle příkladu 2mraoi) byla zpracována pomocí koncentrovanévodíkové <170 ml) při teplotě 75°O ?o dobutvořená sraženina byla oddělena ze studené (o, o θ j ίίΟρΟkyseliny chloro-50 minut a vy-suspenze odsátím.
Po vysušení ve vakuu na FpO^ a následném promytí acetonitrilem,éterem a n-pentanem byla tato surová hydrochloridová sůl(4,0 g; bod tání 201 - 202°C) suspendována v suchém dimetyl-formamidu (50 ml) a potom byl pomalu přidáván uhličitandraselný (12,4 g; 0,09 mol) (za uvolňování 00^) následovanýpřídavkem benzylbromidu (15,4 g; 0,09 mol).
Po promíchávání při teplotě 75°O po dobu 4hodin byla směs ochlazena, zfiltrována a filtrát byl odpařenve vakuu, Vytvořený zbytek byl promyt několika mililitryéteru, potom byl rozmíchán v etylacetátu a vodě a hodnotapH směsi byla upravena na 2,0 přídavkem zředěné kyselinychlorovodíkové.
Organická vrstva tyla oddělena, promyta vodoua solankou, vysušena (Νο.-,ΟΟ^) a odpařena ve vakuu, čímžvznikl zbytek, který se nechal krystalizovat ze směsi etyl-acetátu a petro létem. Výtěžek: 3,8 g (39%)
Bod tání: 137 - 139°O IR (KBr): 1715, 1703 cm“1 ^-I&amp;S CDI.i30-a5): á = 2,78 (s, 3H); 3,33 (s, 2H) ; 5,37 (s, 2H); 5,43 (s, 2H)j 7,25-7,65 (a, 17H) ?pm - 73 - Příklad u t o
Ky se 1 in a 3-mety1-6,7-b i s(f e nylne t oxy)chinoxalin-2-karboxy-lová
Sloučenina podle příkladu 27 A (4,9 £5 10,0□mol) byla přidána do roztoku hydroxidu draselného (2,2 gj40,0 mmol) ve směsi etanol/voda (80 ml/16 ial) a směs bylapromíchávána při teplotě SO°G po dobu 20 hodin a potom by-la ochlazena (5°G).
Sraženina byla oddělena odsátím, oromyta po-mocí éteru (4,3 g) a potom byla suspendována ve vodě (100ml). Po úpravě pH roztoku na 2 přídavkem 2N roztoku kyselinychlorovodíkové bylo promíchávání prováděno při pokojovéteplotě po dobu 20 minut a vykrystalizovaný produkt byl izo-lován odsátím, promyt vodou a vysušen ve vakuu na ί>2θ5*Výtěžek: 3,4 £ (85%)
Bod tání: 198 - 200°GSložení pro Ο^Η-θ^Ο^.Ο.Ι H^O
Teoretické sL ožení (%) G 71,67 H 5,06 'T 6,96 IH (KBr): 1752, 1717 cm“1 -NUK (DMSO-dg) : 8 = 2,78 (s, 3H) 7,25 - 7,70 GOOH příliš
Analýza (%) 71,50 5,03 7,14 4,35 (s, 4H); Příklad 28
Trifluoroctan (1 : 1) 4-bis(fenylmetoxy)-l,2-benzendiaminu - 74 Příklad 28 Δ 2,2-Dimetyl-N-/~2-nitro-4, 5-bis(f ei^lmeto:<y)fenyl_7propion-amid
Do suspenze kyseliny 2-nitro-4,5-dibenzyloxybenzoové(1,89 g; 5,0 mmol) ve 30 ni t-butanolu byl přidán difenylfosfo-rylazid (1,6^ g; 6,0 mmol) a trietylamin (0,51 g; 6,0 mmol).Směs byla zahřívána pod refluxem pres noc0
Po ochlazení byl vznikly produkt ve formě srazeniny odfiltrován, promyt éterem a vysušen ve vakuu. Výtěžek produktu: 1,74 (84%)3od tání: 145 - 149°CIR (KBr): 1715 cm“1 (CO) 1H-IW (DLíSO-dg): = 1,47 5,227,709,65 (s, 9H); 5,19 (s, 2H); ( s, 2H); 7,40 (mc, 10H)i U»,lH)i 7,73 (s, IR); (s, IR) ppm Příklad 28 3 N-/~2-Amino-4,5-bis(fenylmetoxy)fenylJ7-2,2-dimetylpropion-amid
Produkt podle příkladu 28 A. (15,77 g; 35,0 mmol)byl pod atmosférou dusíku rozpuštěn v dimetylformamidu.
Bylo přidáno 500 mg oxidu platičitého, směs byla zahřáta na60°G a hydrogenována za sledování průběhu hydrogenace chro-matografií v tenké vrstvě až do ukončení reakce (1 až 5dní).
Vodík byl vyměněn za dusík, katalyzátor byl od- filtrován a filtrát byl odpařen (všechny operace se provádějí pod dusíkem, Jinak má produkt tmavě modrou barvu). Zbytek byl rozetřen s vodou, aby se odstranil zbytkový dimetylform- - 75 amxso Výtěžek po vysušení produktu: 14,13od tání: 115°0 a (56%) IR (K3r): 1680 cm“1 (00) -Lh-NLIR (DLí20-d<) : = 1,45 (s, 1H) ; 4,60 (s, široký,211) ; 4,91 (s, 2H); 5,00 (2, 2H); 6,50 (s, 1H); 6,94 (3, lil); 7,40 (mc! , 10H); 8,20 (s, 1H) ppm Příklad 28 Ο
Trifluoroctan (1 : 1) 4-bis(fenylmetoxy7)-l,2-benzendiaminu
Směs produktu podle příkladu 28 3 (1,0 g;2,38 mmol) a 20 ml kyseliny trifluoroctové tyla promíchávánapři teplotě 0°0 po dobu 1 hodiny.
Kyselina trifluoroctová byla oddestilovánaa zbytek byl rozetřen s éterem. Produkt byl odfiltrován,promyt vodou a vyauíen ve vakuu. Výtěžek: 0,78 g (74%)
3od tání: 122,5°C :0^20 1Ί<0-,
Ί · 7 ."O? OQtVT
Teoretické složení 60,31 4,82 6,37 13,60
Analýza (%) 59,94 4,83 6,53 13,60 IR (K3r): 1675 cm’1 (00) (DLíSO-dJ : <§ = oz 5,037,41 (m 4H) j10H) 6,79 (s, 2K); ppm
X .ny 3-metyl-δ, 7-ois(fenylmetoxy)- 1, l-£imetylotvle ster kyse -2-chinoxalinkarboxylové η z. ί ->
Trifluoroctan (1 : 1) 4,5-ais(fenylmetoxy)--1,2-benzendi aminu (5,48 g; 12,52 mmol) byl rozpuštěn v45 ni aměsi voda/tetrahydrofuran (2 : 1) a hodnota pH bylo.upravena na 5 pomocí 2N roztoku hydroxidu sodného o Bylpřidán t-butyl-2,3-dioxobutyrát (5,44 g; 20,0 mmol) a směsbyla zahřívána pod refluxem 00 dobu 80 minut. Tetrahydro-furan byl oddestilován a zbytek byl extrahován etylacetátera.Organická fáze byla promyta vodou, vysušena a promíchánas aktivním uhlím.
Po filtraci a odpaření byl získán materiálv podobě pryskyřice, která krystalizovala. Tento materiálbyl separován chromatograficky na silikagelu za použitísměsi etylacetát/petroléter (1 : 2) jako elučního činidla.Frakce obsahující vzorek byly spojeny a po odpaření a roze-tření 3 petro léterem poskytly produkt ve výtěžku 3,55 g(58%). 3od tání: 111°C IP (KBr): 1725 cm" (CO) í*—xUxi (ixúκϋ—d<) : 0 = 1,45 (s, 9H); 5,32 (3, 4H); (m, 12H) ppm 2,57 (s, 3H);7,2 - 7, 5
Průmyslová využitelnost
Beta-laktsmy podlepro léčení bakteriálních infekcícest a infekcí dýchacích cest) ukoček, koňů a podobně) a u lidí» vynálezu mohou být použity(včetně infekcí močovýchsavců (například psu, krav,
Pro potírání bakteriálních infekcí může být - 77 - sloučenino podle vynálezu sn linováno savcůn v unbližně 1,4 h^/k^/den až přibližné 350 mg/k^/den, ve výhod-ném provedení od přibližně 14 mg/k^/den do přibližně ICO03/kg/den. Všechny způsoby aplikací, které byly používánypro penicilíny a cef slosporiny podle dosavadního stavutechniky, jsou použitelné i pro beta-laktaay podle vynále-zu. mezi tyto způsoby aplikací patří orální, intravenozní,intranuskulární aplikace a podávání ve formě čípků.

Claims (22)

  1. - 76 -
    1. Heteroaroylová deriváty o obecném vzorci
    (1) ve kterém R, a R. jsou stejné nebo různá a ooa znamenajíatom vodíku, alkylovou, alkenylovou, alkinvlovou, cykloalkylo-vou, fenylovou, substituovanou fenylovou nebo 4, 5, β nebo7 člennou heterocykliekou skuoinu (dále označovanou jako R ),nebo jeden ze substituentů R^ a R? znamená atom vodíku adruhý znamená azidovou, halogenmetylovou, dihaiogenmetylovou,trihalogenmetylovou, alkoxykarbonylovou, fenyletylovou, 2-fenyletenylovou, 2-fenyletinylovou, karboxylovou skupinu,skupinu -CHytjj ve které X^ znamená azidovou, aminovou, hy-droxylovou, karboxylovou, alkoxykarbonylovou, alkanoylamino-vou, fsnylkarbonylaminovou, (substituovaný fenyl)karbonylami-novou, alkylsulfonyloxylovou, fenylsulfonyloxylovou, (substi-tuovaný fenyl) sulfonyloxylovou, fenylovou, substituovanou — ^C: — fenylovou, ky«novou skupinu, skulinu -A-O-NH.-X7, -S-X- nebo-0-X.-, ve kterých A, X.?, Xg a X? mají dále definovaný výz-nam; skupinu -C-X- nebo -O-X.;, ve kterých. X7 znamená alky-lovou, substituovanou alkylovou, fenylovou, substituovanoufenylovou, fenylalkylovou, (substituovaný fenyl)alkylovou,formylovou, alkanoylovou, substituovanou alkanoylovou, fe-nyl alkanoyl o vou, suostituovanou fenylalkanoylovou, fenylkarbonylovou, substituovanou fenylkarbonylovou, heteroarylovou,hetaroarylalkylovou, hetaroarylalkanoylovou nebo hateroaryl-karbonylovou skupinu a v případě, že X^ znamená skupinu-O-X2, potom Xr, může též znamenat alkylidenaminovou, alka-noylaminovou, karboxyalkylidenaminovou, alkylsulfonylaminovoualkoxykarbonylovou, alkylsulfonylaminovou nebo N,N-cyklodi- alkanoyl aminovou skupinu; a S, a mohou též znamenat sku-Xo Xo r r pinu —0—G—X, nebo -S-G-Xj. , ve kterých jeden ze substi-I 4 I Xcr tuentů X^ a X^ znamená atom vodíku a druhý znamená atom vo-díku nebo alkylovou skupinu, nebo X^ a X^ tvoří společně satomem uhlíku, ke kterému jsou vázány cykloalkylovou skupi-nu; a X^ znamená formylovou, alkanoylovou, fenylkarbonylovou,substituovanou fenylkarbonylovou, fenylolkylkaroonylovou,substituovanou fenylalkylkarbonylovou, karboxylovou, alkoxy-kgrbonylovou, aminokarbonylovou, substituovanou aminokarbony-lovou nebo kyanovou skuoinu; nebo skupinu O nebo alkoxylovou skupinu, -A-C-NXgXy, ve které A znamená skupinu -GH=CH-, -(GH^J^-O-, -(CřL))m-XH- nebo -GH2-S-CH2", &amp; znamená 0, 1 nebo 2 a Xg a X? mají stejný nebo odlišný vy znám a znamenají oba atom vodíku, alkylovou, fenylovou nebo substituovanou fenylovou skupinu, nebo Xg znamená atom vodíku a Χγ znamená aminovou skupinu, substituovanou aminovou, alkanoylaminovou nebo Xz- a X7 tvoří společně so ( - 30
    mají stejný nebo odlišný význam a znamenají oba atom vodíku
    uhlíku, ke kterému jsou vázány 3, 4, 5, 6 nebo 7 člennoucyklcalkýlovou skup inu;
    ný vytvářet farmaceuticky přijatelnou sůl.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které R^znamená atom vodíku a zngsmená metylovou skupinu.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, ve které R^znamená metylovou skup inu* a R£ znamená atom vodíku.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, ve které R^ aR2 zn<amenají atom vodíku.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, ve které X znamená skupinu (CH^)n a n je rovno jedná. Sloučenina podle nároku 1 ve která n je rovno 2 7o Sloučenina podle nároku 1 ve která n je rovno 3o ;vn: 4-e S1 xLouČanina podle nároku 1, ve která n Sloučenina podle nároku 1, ví ná atom vodíku, 1C. Sloučeninu podle nároku 1, ve které M sevybere ze skupiny zahrnující tetraalkylsmoniový ion, sodnýion, draselný ion nebo jakýkoliv jiný kation, schopný vy-tvářet farmaceuticky přijatelnou sůl.
  6. 11. Sloučenina podle nároku 1, ve které X. zna-mená skupinu ve které n znamená nulu nebo celé číslo od 1 do 4 a R^ nebo znamená metylovou skupinu a druhý zesubstituentů R^ a znamená atom vodíku.
  7. 12. Sloučenina podle nároku 1, kterou jekyselina /~2R-/~2 o. , 3 (2)_7'_7'-3-/_/~/"/~l-(2-amino-4-thiazo- lyl)-2-/“(2-metyl-4-oxo-l-3Ulfo-3-azetidinyl) amino__/-2-oxo-etyliden_7amino_7oxy-7metyl_7-6í7-dihydroxy-2-chinoxalin-karboxvlová.
  8. 13. Sloučenina podle nároku 1, kterou jekyselina /~2S-/~2 &amp; ,3 < 2) _7_7-3-/~/"/~/~l-(2-amino-4-thiazo- lyl)-2-/ (2-metyl-4-oxo-l-sulfo-3-azetidinyl)amino 7-2-oxo-etyliden_7amino_7oxy_7metyl^7-ó,7-dihydroxy-2-chinoxalin-karbbxylová. 14< Sloučenina eodle nároku 1, kyselina ot , 3 <Z (Z) 7_7-3-Z"^-/”Z"/~1 kterou je (2-amino-4-this zolyi)-2-/~<2-metyl-4-oxo-l-sulfo-3-azetidin3'l)-amino_7-2-~oxo etyliden 7amino_7oxy ,7-dihydroxy-2-chinoxalin· karboxylová.
  9. 15. Sloučenina podle nároku 1, kterou jekyselina Z"2R-/~2 oí ,3 <*· (2) _7_7-3-/~3-/~/“/"l-(2-amino-4-thiazolyl-2-/~ (2-metyl-4-oxo-l-sulfo-3-azetidinyl)amino_7-2--oxoetyliden_7aaino_7oxy__7propyl_7“6,7-dih.ydi?oxy-2-chinoxa-linkarboxylová.
  10. 16. Sloučenina podle nároku 1, kterou jekyselina /"2R-/"2aó ,3 ot (Z)_7_7-3-/“4-/"/~Z’l-’(2-amino-4-thiazolyl)-2-/“ (2-metyl-4-oxo-l-sulfo-3-azetidinyl)-amino_>7~2-oxoetyliden_7amino_7oxy _7butyl_7-o,7-dihydroxy-2-chinoxalin-karboxylová.
  11. 17. Sloučenina o obecném vzorci
    (3) ve kt erém znamená atom vodíku nebo vhodnou chránící sku-6 6 pinu fenolu nebo R /R znamená chránící skupinu pyrokatechi· nu; - 33 - ,7 4.(. I1Y znamená atom vodíku nebo vhodnou chránící skupí znamená minerální kyselinu, sulfonovou kyselinu nebo nenukleofilní kyselinu schopnou vytvářet stálou hydro-xylaminovou sůl; m znamená 0, 1 neoo 2 nebo zlomky 1 nebo 2; a X znamená skupinu (CI-L;)n, ve které n znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, neoo skupinu CR^R^ť ve které R^ 3 ^4 Jsoustejné nebo různá a oba znamenají atom vodíku, skupinu CH^nebo C2H5 neD0 ^3 3 ^4 "tvoří společně s atomem uhlíku, kekterému jsou vázány 3, 4» 5, 6 nebo 7 člennou cykloalkylovouskup inu.
  12. 18. Sloučenina o obecném vzorci
    (4) ve kterém Z znamená hydroxylovou skupinu nebo odštěpitelnou skupinu; 6 R znamená atom vodíku nebo vhodnou chránící skupinufenolu nebo R^/R° znamená chránící skupinu pyrokatechinu; 7 R* znamena atom vodíku nebo chránící skupinu; a X znamená skupinu (CH2)n, ve které n znamená Q, 1, 2, 3 nebo 4, nebo skupinu CR^, ve které R^ a R^ jsou stejná neoo různé a oba znamenají atom vodíku, skupinu CH, neoo C,JÍ_ 3 2 9 - 84 ne 30 avázány, 3 "4 4, i. společné s atomezí uhlíku, ke kterému j6 nebo 7 člennou cykloalkylovou skupím. ou
    15. Sloučenina o obecném vzorci
    ve kterém R^, R?, R^ a R^O znamenají chránící skupiny; a X znamená skupinu (Φ^η’ ve které n znamená O, 1,2, 3 nebo 4, nebo skupinu GR^R^, ve které R^ a R^ jsou stej-né nebo odlišná a znamenají oba atom vodíku, skupinu CH^nebo C2H5 nebo R~ a R^ tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, 3, 4, 5, 6 nebo 7 člennou cykloalkylovouskup inu.
  13. 20. Sloučenina o obecném vzorci 0
    ve kterém - 85 - Z* ry R° a R' jsou chránící skupiny.
  14. 21. Sloučenina o obecném vzorci
    ve kterém 6 7 R a R' znamenají chránící skupiny.
  15. 22. Sloučenina o obecném vzorci
    ve kterém 6 7 13 R , R a Rx'> znamenají chránící skupiny; an znamená 3 nebo 4. 23· Sloučenina o obecném vzorci - 86 -
    ve kterém R°, R?, R^ a R10 znamenají chránící skupiny a X znamená skupinu (CH2)r, ve které n znamená O, 1,2, 3 nebo 4, nebo skupinu CR^R^, ve ^teré a ^4 Jsou- stej- né nebo odlišné a oba znamenají atom vodíku, skupinu CH^ ne-bo nebo Rj a R^ tvoří společné s atomem uhlíku, ke kte- rému Jsou vázány, 3, 4, 5, 6 nebo 7 člennou cykloalkylovouskupinu.
  16. 24. Sloučenina o obecném vzorci
    ve kterém n 7 R a R' Jsou chránící skupiny; Z znamená hydroxylovou nebo odštěpitelnou skupinu; X znamená skupinu (CH^) , ve které n znamená 0, 1,2, 3, neoo 4, nebo skupinu CRy^, ve které R^ a R Jsou steon 87 - nebo nebo osliěnéG H nebo R,jsou vázány,nu a a oba znamenají atom vodíku, skupinu GII^a R_j_ tvoří společně s atomem uniíku, ke kterému3, 4, 5, 6 nebo 7 člennou cykloalkylovou skupi- la znamená 1. 25· Sloučenina o ooecném vzorci 0
    0 El ve kterém R a R1 znamenají chránící skupiny;q 4- R'' a R+ jsou stejné nebo odlišné a oba znamenajío A atom vodíku, skupinu CH^ neoo G.jH^ nebo R'/ a R^ tvoří společ-ně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázán,,., 3, 4, 5 neoo 5nebo 7 člennou cykloalkylovou skupinu; a m znamená 1«, 2ó* Sloučenina o obecném vzorci
    fc>o ve kterém /* f~r R° a R' znamenají chránící skupiny; R' a R+ jsou stejne nebo odlišné a ooa znamenali * -Ί 4 atom vodíku, skupinu CH.-, nebo GoHf- nebo R'’ a R4 tvoří apo-lačně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, 3, 4, 5, 5nebo 7 člennou cykloalkylovou skupinu.
  17. 27. Sloučenina podle nároku 18, ve které R°/Ru znamená skupinu G(CH^)y a společná s atomykyslíku, ke kterým jsou vázány, tvoří 5 členný dioxolanovýkruh; R? znamená terciální butylovou skupinu; X znamená skupinu (GH->) , ve které n znamená celéčíslo od jedné do čtyř; a Z se vybere ze skupiny zahrnující atom vodíku, atombromu, hydroxylovou skupinu a O-acetylovou skupinu.
  18. 28. Sloučenina podle nároku 19, ve které kvslíku v kruh; 3 neoo Ru/r6 znamená skupinu G(GH^)ke kterým jsou vázány, tvoří a společně s atomy5 členný dioxaisnový 7 R znamená terciální butylovou skupinu; R° a R10 znamenají skupinu 30G a X znamená skupinu (CH?) , ve které n znamená 1, 2,
  19. 29. Sloučenina .podle nároku 17, ve které8 7 R° a R' znamenají atom vodí Iru; (HX) znamená HG1 a X znamená skupinu (GhJ , ve které n znamená 1, 2,
  20. 30. Sloučenina podlemononydrochlorid kyseliny 3-/~C nároku 2$, kterou Jominoxy)metyl_7-ó,7-Oihy .roxy- -2-chinoxalinkarboxylove.
  21. 31. Sloučenina podle nároku 29, kterou jehydrochlorid kyseliny 3-/~2-(aminoxy)etyl_7/-5,7-diiiydroxy-- 2 - ch inox al i n- 2 - kar b o xy 1 o v é. 32«, Sloučenina podle nároku 29, kterou jehydrochlorid kyseliny (sminoxy)propyl_7-6,7-dihydroxy- -2-chinoxalinkarboxylové. 33· Sloučenina podle nároku 29, kterou jehydrochlorid kyseliny 3-/"4- (aminoxy)butyl_76,7-dihydroxy--2-chinoxalin-2-karboxvlové. v 34· Sloučenina podle nároku 20, ve které R°/r6 znamenají skupinu C(CHo)0 a společně s atomy kys-líku, ke kterým jsou vázány, tvoří 5 člennou dioxolanovouskupinu a 7 R znamená terciálm butylovou skupinuo 35o Sloučenina podle nároku 21, ve které R°/R° znamenají skupinu GCGH^)^ a společně s atomykyslíku, ke kterým jsou vázány, tvoří 5 člennou dioxolanovouskupinu a 7 R' znamená terciální butylovou skupinu. 36 Sloučenina podle nároku 22, ve které !<v •:e jpinu 0(0Ης)? a společně 0.0 0 jsou vázány, tvoří 5 člennou dioxolanovou skupinu; z -, R znamena acetylovou neop benzylovou sKupina a R? znamená terciální butylovou skupinu. 07 > / < Sloučenina podle nároku 24, ve která Z se vybere ze skupiny zahrnující hydroxylovou ekupinu, trifluoracetátovou skupinu, atom bromu nebo skupinu 0N(30C)2; /* /* RD/R° znamenají skupinu CCCH^)^ a společně s atomykyslíku, ke kterým jsou vázány, tvoří 5 člennou dioxolanovouskup inu; 7 R znamená terciální butylovou skupinu am znamená 1„ kyslíku skupinu 38o Sloučenina podle nároku5 6 R /R " znamenají skupinu G(CH^)2ke kterým jsou vázány, tvoří 5 čl 25, ve která a společně s atomyennou dioxolanovou 1 R·' a R4 znamenají atom vodíku; 7 R znamená terciální butylovou skupinu a m znamená 1. 39· 3is(l,1-dimetyletyl)ester kyseliny hydroxyimidodikarbonová 0
  22. 40. Trifluoracetát 4,5-bis(fenylmetoxy)-l,2- -benzendiaminu - 9: 11 i óoo j: .ouc 00-2C1T. V; o
    MOOC
    vyznačuj vzorci tím, ze sloučenina o obecném
    reaguje ee sloučeninou o obecném vzorci
    nebo 3loučenina o obecném vzorci
    - 53 R-
    um
CS19913345A 1990-11-05 1991-11-05 Heteroaroylové deriváty monocyklických beta-laktamových antibiotik, způsob jejich přípravy a meziprodukty tohoto postupu CZ289671B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60894590A 1990-11-05 1990-11-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS334591A3 true CS334591A3 (en) 1992-05-13
CZ289671B6 CZ289671B6 (cs) 2002-03-13

Family

ID=24438745

Country Status (27)

Country Link
US (3) US5290929A (cs)
EP (1) EP0484881B1 (cs)
JP (2) JP3157565B2 (cs)
KR (4) KR100210631B1 (cs)
CN (3) CN1031825C (cs)
AT (1) ATE178604T1 (cs)
AU (2) AU648835B2 (cs)
CA (1) CA2053359C (cs)
CZ (1) CZ289671B6 (cs)
DE (1) DE69131090T2 (cs)
DK (1) DK0484881T3 (cs)
ES (1) ES2129397T3 (cs)
FI (1) FI915194A7 (cs)
GR (1) GR3030572T3 (cs)
HU (1) HU211402B (cs)
IE (1) IE913565A1 (cs)
IL (3) IL118368A (cs)
MX (1) MX9101767A (cs)
MY (2) MY113385A (cs)
NO (1) NO914320L (cs)
NZ (5) NZ280077A (cs)
PL (1) PL167312B1 (cs)
PT (1) PT99427A (cs)
SK (1) SK282124B6 (cs)
UY (1) UY23318A1 (cs)
YU (1) YU175791A (cs)
ZA (1) ZA918014B (cs)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5232918A (en) * 1987-07-23 1993-08-03 Imperial Chemical Industries Plc Cephalosporin derivatives
ZA918014B (en) * 1990-11-05 1992-07-29 Squibb & Sons Inc Heteroaroyl derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
US5250691A (en) * 1991-09-09 1993-10-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Heteroaryl derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
US5888998A (en) * 1997-04-24 1999-03-30 Synphar Laboratories, Inc. 2-oxo-1-azetidine sulfonic acid derivatives as potent β-lactamase inhibitors
US5994340A (en) * 1997-08-29 1999-11-30 Synphar Laboratories, Inc. Azetidinone derivatives as β-lactamase inhibitors
EP1666028B1 (en) * 1999-10-29 2010-03-24 Novartis AG Dry powder compositions having improved dispersivity
US20030133925A1 (en) * 2001-09-28 2003-07-17 Shawar Ribhi M. Monobactam compositions and methods of use thereof
EP2484680B1 (en) * 2005-12-07 2013-06-26 Basilea Pharmaceutica AG Useful Combinations of Monobactam Antibiotics with beta-Lac-tamase Inhibitors
UY34585A (es) 2012-01-24 2013-09-02 Aicuris Gmbh & Co Kg Compuestos b-lactámicos sustituidos con amidina, su preparación y uso
CN103896964B (zh) * 2014-03-31 2016-04-13 南京工业大学 一类头孢中间体的制备方法
KR101583937B1 (ko) * 2014-06-09 2016-01-08 현대자동차주식회사 자동차용 연료센더 장치
CN105017167B (zh) * 2015-07-20 2017-10-20 新乡医学院 一种喹喔啉类化合物的制备方法
KR20190092566A (ko) 2016-12-21 2019-08-07 아이쿠리스 게엠베하 운트 코. 카게 항생제 내성 박테리아 균주에 의한 감염을 위한 아미딘 치환된 β-락탐 화합물 및 β-락타마제 억제제를 사용하는 조합 요법
CN111511737B (zh) 2018-01-29 2022-10-18 南京明德新药研发有限公司 用于治疗细菌感染的单环β-内酰胺化合物
WO2020125670A1 (zh) 2018-12-18 2020-06-25 南京明德新药研发有限公司 单环β-内酰胺化合物在制药中的应用
EP4079305A4 (en) 2019-12-19 2024-01-10 Shenzhen Optimum Biological Technology Co., Ltd APPLICATION OF A COMPOUND IN THE PREPARATION OF DRUG
US11780832B2 (en) 2021-03-31 2023-10-10 Fedora Pharmaceuticals Inc. Lactivicin compounds, their preparation and use as antibacterial agents
MX2024006075A (es) * 2021-11-18 2024-05-30 Merck Sharp & Dohme Llc Antibioticos monobactamicos de cromano amidina.

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1408675A (en) * 1973-03-16 1975-10-01 Allen & Hanburys Ltd Amides derived from quinoxaline
US4217453A (en) * 1978-07-24 1980-08-12 Merck & Co., Inc. 6-Amido-3-substituted-amino-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid
GR72941B (cs) * 1978-10-20 1984-01-16 Lilly Co Eli
US4224336A (en) * 1979-04-17 1980-09-23 Merck & Co., Inc. 3-(2-Aminoethylthio)-6-amido-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid
US4775670A (en) * 1980-09-29 1988-10-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts
US4587047A (en) * 1981-04-09 1986-05-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]-carbonyl]azetidines
US4670553A (en) * 1982-01-04 1987-06-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-1-(aminocarbonylaminosulfonyl-aminocarbonyl)azetidines
US4566876A (en) * 1983-03-10 1986-01-28 Clairol Incorporated Meta-phenylenediamine coupler compounds and oxidative hair dye compositions and methods using same
US4610824A (en) * 1984-10-09 1986-09-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydrazide derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
US4743685A (en) * 1985-09-26 1988-05-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]carbonyl]azetidines
FI872879A7 (fi) * 1986-07-21 1988-01-22 Sankei Yakuhin Kk --laktamfoerening, foerfarande foer dess framstaellning, denna innehaollande laekemedelskomposition foer behandling av sjukdom med bakterieinfektion samt mellanprodukter foer dess syntes.
US4772693A (en) * 1987-07-01 1988-09-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-1-((Substituted sulfonyl)amino)-carbonyl)azetidines
GB8816519D0 (en) * 1987-07-23 1988-08-17 Ici Plc Antibiotic compounds
US5037983A (en) * 1988-05-16 1991-08-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. 6,7-dihydroxyquinoxalines as intermediates to beta-lactam antibiotics
US4904775A (en) * 1988-05-16 1990-02-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Heteroaroylhydrazide derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
US4959470A (en) * 1988-08-17 1990-09-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-[[(substituted sulfonyl)-amino]carbonyl]-azetidines
CA2024282A1 (en) * 1989-09-21 1991-03-22 Peter H. Ermann Heterocyclic hydrazide derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
US5030724A (en) * 1990-01-22 1991-07-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Monobactam hydrazides containing catechol sulfonic acid groups
ZA918014B (en) * 1990-11-05 1992-07-29 Squibb & Sons Inc Heteroaroyl derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
US5250691A (en) * 1991-09-09 1993-10-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Heteroaryl derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics

Also Published As

Publication number Publication date
NZ272438A (en) 1997-01-29
NZ240382A (en) 1997-01-29
KR100228469B1 (ko) 2000-03-15
CN1067053C (zh) 2001-06-13
AU648835B2 (en) 1994-05-05
IL99829A (en) 1997-01-10
JP2000239246A (ja) 2000-09-05
YU175791A (sh) 1994-01-20
CN1113228A (zh) 1995-12-13
EP0484881A3 (en) 1992-10-14
CA2053359C (en) 2004-01-13
PL292287A1 (en) 1992-06-01
NZ272437A (en) 1997-01-29
PT99427A (pt) 1992-09-30
CN1031825C (zh) 1996-05-22
UY23318A1 (es) 1992-04-24
HU211402B (en) 1995-11-28
CA2053359A1 (en) 1992-05-06
HU913462D0 (en) 1992-01-28
KR100221505B1 (ko) 2000-03-15
NO914320L (no) 1992-05-06
JPH04283579A (ja) 1992-10-08
AU8694191A (en) 1992-05-07
IL118368A (en) 1997-09-30
NZ260513A (en) 1997-01-29
IL99829A0 (en) 1992-08-18
KR100210631B1 (ko) 1999-07-15
IE913565A1 (en) 1992-05-22
SK282124B6 (sk) 2001-11-06
FI915194L (fi) 1992-05-06
MY113385A (en) 2002-02-28
DE69131090T2 (de) 1999-09-23
CZ289671B6 (cs) 2002-03-13
FI915194A0 (fi) 1991-11-04
KR920009827A (ko) 1992-06-25
HUT59921A (en) 1992-07-28
ATE178604T1 (de) 1999-04-15
CN1061414A (zh) 1992-05-27
GR3030572T3 (en) 1999-10-29
IL118367A0 (en) 1996-09-12
MY107454A (en) 1995-12-30
KR100248590B1 (en) 2000-03-15
JP3157565B2 (ja) 2001-04-16
CN1159303C (zh) 2004-07-28
JP3299734B2 (ja) 2002-07-08
US5420277A (en) 1995-05-30
PL167312B1 (pl) 1995-08-31
NO914320D0 (no) 1991-11-04
IL118368A0 (en) 1996-09-12
EP0484881A2 (en) 1992-05-13
EP0484881B1 (en) 1999-04-07
AU6889294A (en) 1994-10-06
US5705645A (en) 1998-01-06
ZA918014B (en) 1992-07-29
ES2129397T3 (es) 1999-06-16
US5290929A (en) 1994-03-01
DE69131090D1 (de) 1999-05-12
MX9101767A (es) 1992-07-08
FI915194A7 (fi) 1992-05-06
AU659780B2 (en) 1995-05-25
DK0484881T3 (da) 1999-10-18
CN1251836A (zh) 2000-05-03
NZ280077A (en) 1997-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS334591A3 (en) Hetero aroyl derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics and process for preparing thereof
EP0352123B1 (en) 4-Oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives, their preparation and their use
PL192864B1 (pl) Pochodna pirazyny i środek farmaceutyczny
HU204052B (en) Process for producing imidazopyridazines and pharmaceutical comprising such compounds
IE71688B1 (en) Tricyclic quinoline antineoplastic agents
KR100196440B1 (ko) 항균제로서 유용한 7-치환-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산화합물
CN113278023B (zh) 含氮杂环化合物及其制备方法和应用
US4616081A (en) Cephalosporin compounds
HUT74883A (en) New process and intermediates for preparing naphthyridonecarboxylic acid salts
JPH0358992A (ja) 新規なイソチアゾローナフチリジンおよびイソチアゾローキノリン誘導体並びにそれらの塩
US4082912A (en) Certain 7-acylamido-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids their salts and easily hydrolyzed esters
US4950662A (en) 2-oxa-isocephem compounds, compositions containing the same and processes for preparing the same
JP2787704B2 (ja) 新規なピリドンカルボン酸誘導体およびその塩
JP2779948B2 (ja) 新規なキノリン誘導体およびその塩
CA1341009C (en) Intermediates for preparing 4-oxyquinoline-3-carboxylic acid derivatives
US5929240A (en) Process and intermediates for preparing naphthyridonecarboxylic acid salts
US4198506A (en) 2-Carboxyalkyl-2,3-dihydro-6-mercapto-s-triazolo[4,3-b]-pyridazin-3-ones
CN116925081A (zh) 一种环肽类化合物及其应用
PL139670B1 (en) Method of obtaining new heterocyclic derivatives of acetic acid
JP2001181281A (ja) 抗菌剤として有用なキノロン誘導体
EP0187500A1 (en) Monobactams

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20041105