CS277517B6 - Process for purifying codeine being prepared by morphine methylation - Google Patents
Process for purifying codeine being prepared by morphine methylation Download PDFInfo
- Publication number
- CS277517B6 CS277517B6 CS906197A CS619790A CS277517B6 CS 277517 B6 CS277517 B6 CS 277517B6 CS 906197 A CS906197 A CS 906197A CS 619790 A CS619790 A CS 619790A CS 277517 B6 CS277517 B6 CS 277517B6
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- codeine
- aqueous
- solution
- methylation
- morphine
- Prior art date
Links
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 title claims abstract description 57
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 title claims abstract description 28
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 230000011987 methylation Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N 0.000 claims description 5
- 229960004415 codeine phosphate Drugs 0.000 claims description 5
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 abstract description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 abstract 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract 1
- IBIRZFNPWYRWOG-UHFFFAOYSA-N phosphane;phosphoric acid Chemical compound P.OP(O)(O)=O IBIRZFNPWYRWOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 abstract 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- GQBWEWWRCVJAEL-OLZVCHQQSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3,7-dimethyl-1,2,4,4a,7a,13-hexahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@](C)(O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC GQBWEWWRCVJAEL-OLZVCHQQSA-N 0.000 description 1
- HGPQAWTZLJXCTC-UHFFFAOYSA-N 6-Methylcodeine Natural products COC1C=CC2C(N(CC3)C)CC4=CC=C(OC)C5=C4C23C1O5 HGPQAWTZLJXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDKWIYSUAOSQFH-WMRVMTBBSA-N ClC(=CCl)OC=1C=CC=2C[C@@H]3[C@@H]4C=C[C@@H]([C@H]5[C@@]4(C=2C=1O5)CCN3C)O Chemical class ClC(=CCl)OC=1C=CC=2C[C@@H]3[C@@H]4C=C[C@@H]([C@H]5[C@@]4(C=2C=1O5)CCN3C)O FDKWIYSUAOSQFH-WMRVMTBBSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000008753 Papaver somniferum Nutrition 0.000 description 1
- 240000001090 Papaver somniferum Species 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Spósob čistenia kodeinu připraveného metylizáciou morfinu
Oblast techniky
Vynález sa týká spósobu výroby chemických substanci!, konkrétné čistenia kodeinu připraveného metylizáciou morfinu.
Doteraiší stav
Požiadavky liekopisných kvalitatívnych parametrov farmaceutických substanci! připravených synteticky obmedzujú alebo úplné vylučujú přítomnost vedlajších látok.
Kodein, ako účinná látka pre výrobu farmaceutických prípravkov je v prevažnej miere vyrábaná synteticky metylizáciou morfinu izolovaného z toboliek maku. Vedlajšie látky vznikájúce pri metylizácii morfinu boli identifikované. Přítomnost 6-metylkodeinu bola popísaná S. Pfeiferom: Pharmazie 18, 409,
1963, ktorý ho izoloval viacnásobnou kryštalizáciou kodeinu připraveného metylizáciou. Demina, L.G. a spol.: Ž.prikl.chim. 38, 399, 1965 popísali izoláciu alfa-metylmorfínmetínu izolovaného kombináciou delenia na ionomeničoch a frakčnej kryštalizácie síranových solí. Čs. autorské osvedčenie č. 223 100 popisuje přítomnost chlórovaných 2-0-alkyl a 3-0-alkenylderivátov a rieši spósob čistenia kodeinu syntetizovaného z morfinu extrakciou vodného roztoku solí kodeinu chlórovaným organickým rozpúštadlom v rozmedzí pH 4,0 až 5,5. Z vyššie popísaných postupov pre priemyselné čistenie kodeinu je vhodný len postup podlá čs. autorského osvedčenia č. 223 100. v priemyselne vyrábanom kodeine a jeho soliach čištěných postupom podlá čs. autorského osvedčenia č. 223 100 bola dokázaná přítomnost chlórovaného 3-0-(l,2-dichlórvinyl)-morfín.
Podstata vynálezu
Čistenie kodeinu a jeho solí od vyššie popísaných vedlejších látok bolo vyriešené postupom, ktorého podstata spočívá v tom, že sa kodein extrahuje z organického rozpúštadla, s výhodou z toluénového roztoku postupným přidáváním vodného roztoku anorganickej alebo organickej kyseliny s počtom uhlíkov 1 alebo 2 v rozmedzí hodnot pH 7,0 až 5,4, s výhodou v rozmedzí 6,8 až 6,0, vodný roztok po oddělení toluénovej vrstvy sa extrahuje chlórovaným organickým rozpúštadlom, s výhodou trichlóretylénom, z vodnéj vrstvy sa vyzráža kodeinová báza úpravou pH v rozmedzí 8 až 9, po oddělení sa kodeinová báza rozpustí v 3 až 5-násobnom množstve vodného alebo vodnoalkoholického roztoku kyseliny fosforečnej, pH roztoku sa upraví v rozmedzí 4,0 až 4,5 a nechá sa vykryštalizovat fosforečnan kodeinu, z ktorého po oddělení sa uvolní kodeinová báza bez vedlajších látok.
Podrobnosti postupu podlá vynálezu sú zřejmé z příkladu prevedenia.
Příklad provedenia
Příklad 1
K 500 1 toluénového roztoku kodeinu připraveného metylizáciou morfínu s obsahom 35 kg kodeinovej bázy sa postupné za miešania přidává 160 1 3,5%ného vodného roztoku kyseliny mravčej, potom sa zmeria pH vodnej vrstvy a upraví sa dalším přidáním na 10 až 20 1 vodného roztoku kys. mravčej na hodnotu 6,8. Vodná vrstva sa oddělí, s vodnou parou sa oddestilujú zbytky toluénu a extrahuje sa trikrát 50 1 trichlóretylénu za miešania po dobu vždy 10 až 15 minút. Vodný roztok sa prefúkaním vodnou parou zbaví zbytkov trichlóretylénu a přečistí sa s 0,5 kg aktívneho uhlia. Z vodného roztoku mravčanu kodeinu sa vyzráža kodeinová báza čpavkovou vodou do pH 8,5. Kodeinová báza sa odfiltruje, vysuší. Získá sa cca 32 kg kodeinovej bázy, zbavenej vedlajších produktov metylizácie, ktorá sa rozpustí v 90 1 etanolu, přidá sa 20 1 40%ného vodného roztoku kyseliny fosforečnej a nechá sa vykryštalizovaů fosforečnan kodeinu pri pH 4,2. Vykryštalizovaný fosforečnan kodeinu sa odfiltruje, premyje 15 1 50%ného vodného etanolu a vysuší. Získá sa fosforečnan kodeinu vyhovujúci kvalitatívnymi parametrami německému liekopisu DAB 9 čistotou a farebnostou roztoku s obsahom 99,95 %.
Využitelnost vynálezu
Vynález je využitelný vo farmaceutickom priemysle.
Claims (1)
- Spósob čistenia kodeinu připraveného metylizáciou morfínu zahrňujúci extrakciu surového kodeinu vo vodnom roztoku anorganickej alebo organickej kyseliny s počtom uhlíkov 1 alebo 2 chlórovaným organickým rozpúštadlom, vyznačujúci sa tým, že roztok surového kodeinu v organickom rozpúštadle, s výhodou v toluéně sa extrahuje postupným přidáváním vodného roztoku anorganickej alebo organickej kyseliny s počtom uhlíkov 1 alebo 2 v rozmedzí hodnót pH 7 až 5,4 s výhodou v rozmedzí 6,8 až 6,0, vodný roztok po oddělení toluénovej vrstvy sa extrahuje chlórovaným organickým rozpúštadlom, s výhodou trichlóretylénom, z vodnej vrstvy sa vyzráža kodeinová báza úpravou pH v rozmedzí hodnót 8 až 9, po oddělení sa kodeinová báza rozpustí v etanole a přidá sa vodný alebo vodnoalkoholický roztok kyseliny fosforečnej, pH roztoku sa upraví v rozmedzí 4 až 4,5 a nechá sa vykryštalizovat fosforečnan kodeinu, z ktorého po oddělení sa uvolní kodeinová báza bez vedlajších látok.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS906197A CS277517B6 (en) | 1990-12-12 | 1990-12-12 | Process for purifying codeine being prepared by morphine methylation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS906197A CS277517B6 (en) | 1990-12-12 | 1990-12-12 | Process for purifying codeine being prepared by morphine methylation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS619790A3 CS619790A3 (en) | 1992-08-12 |
| CS277517B6 true CS277517B6 (en) | 1993-02-17 |
Family
ID=5408456
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS906197A CS277517B6 (en) | 1990-12-12 | 1990-12-12 | Process for purifying codeine being prepared by morphine methylation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS277517B6 (cs) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004037826A3 (en) * | 2002-10-21 | 2004-07-01 | Mallinckrodt Inc | Preparation of codeine from morphine |
| US20220154232A1 (en) * | 2013-03-15 | 2022-05-19 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junor University | Benzylisoquinoline Alkaloids (BIA) Producing Microbes, and Methods of Making and Using the Same |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100396685C (zh) * | 2003-09-25 | 2008-06-25 | 中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所 | 一种由吗啡合成可待因的新方法 |
-
1990
- 1990-12-12 CS CS906197A patent/CS277517B6/cs not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004037826A3 (en) * | 2002-10-21 | 2004-07-01 | Mallinckrodt Inc | Preparation of codeine from morphine |
| US20220154232A1 (en) * | 2013-03-15 | 2022-05-19 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junor University | Benzylisoquinoline Alkaloids (BIA) Producing Microbes, and Methods of Making and Using the Same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS619790A3 (en) | 1992-08-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3863180B2 (ja) | ガランタミンの分離方法 | |
| CH623587A5 (cs) | ||
| DE2437610A1 (de) | Neue 5,9-beta-disubstituierte 2-tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphane, deren saeureadditionssalze, ihre verwendung als arzneimittel und verfahren zu deren herstellung | |
| SK3212004A3 (sk) | Spôsob prípravy Oxykodonu | |
| CS277517B6 (en) | Process for purifying codeine being prepared by morphine methylation | |
| DE2800596A1 (de) | 4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-c) und -(3,2-c)pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE3503614C2 (cs) | ||
| DE60019461T2 (de) | Neue polymorphe formen von olanzapin | |
| HRP20030438A2 (en) | A process for the preparation of 1-(aminomethyl) cyclohexaneacetic acid | |
| US5618936A (en) | Process for preparing (S) (+)-4,4'-(1-methyl-1,2-ethanediyl)-bis (2,6-piperazinedione) | |
| DE2808096C2 (cs) | ||
| EP0894794A1 (en) | Optical isomers of cloperastine | |
| US5349074A (en) | Process for pharmaceutical grade high purity hyodeoxycholic acid preparation | |
| RU2089212C1 (ru) | Способ получения сангвиритрина | |
| DE69117519T2 (de) | 14-o-p-chlorbenzoylaconin und analgetischer/entzündungshemmender wirkstoff | |
| DE2165200A1 (de) | Verfahren zur Herstellung der wasserfreien Form von 6- eckige Klammer auf D(-)-alpha-Aminopheny lacetamido eckige Klammer zu -penicilliansäure | |
| CH629806A5 (en) | Process for the preparation of substituted purines | |
| Coutts et al. | The preparation of 9-hydroxypyrazolo [3, 4-b] quinolines | |
| DE60014556T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von (S)-N-tertbutyl-1,2,3,4- Tetrahydroisochinolin-3-carboxamid | |
| JP3264750B2 (ja) | キサントン誘導体、およびその製造法ならびに使用法 | |
| DE69700617T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen | |
| RU2259829C2 (ru) | Способ получения (+)-глауцина гидрохлорида (варианты) | |
| EP0539987A2 (de) | Verfahren zur Reinigung von rohen Erdalkalimetallsalzen von N(5)-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsäure | |
| DE3407415A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 12-aminododecansaeure aus bei der laurinlactamherstellung anfallenden rueckstaenden | |
| EP0466164B1 (de) | Verfahren zur Herstellung 2-Chlor-1,7-dihydropurin-6-on und Verfahren zu dessen Reinigung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20071212 |