CS277375B6 - Matrix for percutaneous application of glycerol trinitrate by transdermal therapeutic system - Google Patents
Matrix for percutaneous application of glycerol trinitrate by transdermal therapeutic system Download PDFInfo
- Publication number
- CS277375B6 CS277375B6 CS911408A CS140891A CS277375B6 CS 277375 B6 CS277375 B6 CS 277375B6 CS 911408 A CS911408 A CS 911408A CS 140891 A CS140891 A CS 140891A CS 277375 B6 CS277375 B6 CS 277375B6
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- matrix
- drug
- glycerol trinitrate
- transdermal therapeutic
- release
- Prior art date
Links
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 title claims description 30
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 19
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 17
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 3
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 30
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 30
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical class CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNKAHFKLYXCFDQ-UHFFFAOYSA-N [diethoxy(triethoxysilyloxy)silyl] diethyl triethoxysilyl silicate Chemical compound CCO[Si](OCC)(OCC)O[Si](OCC)(OCC)O[Si](OCC)(OCC)O[Si](OCC)(OCC)OCC NNKAHFKLYXCFDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- AYOHIQLKSOJJQH-UHFFFAOYSA-N dibutyltin Chemical compound CCCC[Sn]CCCC AYOHIQLKSOJJQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940082615 organic nitrates used in cardiac disease Drugs 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Matrica pre perkutánnu aplikáciu glyceroltrinitrátu transdermálnym terapeutickým systémem
Oblast techniky
Vynález sa týká matrice pre perkutánnu aplikáciu glyceroltrimetrátu transdermálnym terapeutickým systémom.
Doterajší stav techniky
Na liečenie róznych foriem ischemickej choroby srdca sa ako jedny z najdlhšie používaných liečiv používajú organické nitráty polyhydrických alkoholov, z nich predovšetkým glyceroltrinitrát. Glyceroltrinitrát sa po perorálnom podaní z gastrointestinálneho traktu rýchlo absorbuje, ale pre jeho značné aktívny metabolizmus je jeho biologická dostupnost velmi nízká (Cossum, P.A., Roberts, M.S.. Eur.J.Clin.Pharmacol. 29, 169/1985).
Niektoré nevýhody perorálneho podania glyceroltrimitrátu, predovšetkým jeho first -pass effect, je možné odstranit jeho perkutánnou aplikáciou, pričom sa dosiahne tiež predlženého účinku liečiva. Na transdermálne podanie glyceroltrinitrátu sa používajú masti a krémy (Fung, H.L. : Z.Kardiol. 74 Suppl. 4,4 /1985). Nezaručujú však rovnoměrné uvolňovanie liečiva, problematické je tiež vymedzenie plochy, na ktorú sa aplikujú a tiež hrúbka vrstvy nanesená na kožu móže značné kolísat. Preto sa na transdermálnu aplikáciu glyceroltrinitrátu vyvinuli transdermálne terapeutické systémy umožňujúce kontinuálnu perkutánnu aplikáciu liečiva, ktoré sa z nich uvolňuje stanovenou rýchlostou a absorbuje v krvnom oběhu (Good,W.R.: Drug Dev. Ind.Pharm. 9, 674 /1983/, Berner,B.: J.Pharm. Sci. 74, 718 /1985/). Dlhodobý účinok liečiva umožňuje znížit potrebnú frekvenciu aplíkácie přípravku, čo má priamy vztah k tzv. patients compliance (HeoIman, K.: Dtsch. Apoth. Ztg. 123, 1145 /1983/). Výhodou je tiež skutočnost, že transdermálne terapeutické systémy sú schopné uvolňovat liečivo stálou rýchlostou podlá kinetiky nultého poriadku (Pirottr, B., Jaminet, F.:J.Pharm. Belg. 39, 125 /1984/; čs. autorské osvedčenie č. 261 105). Preto sa transdermálna aplikácia glyceroltrinitrátu pomocou transdermálnych terapeutických systémov sa zařadila medzi mimoriadne cenný spósob podania tohto liečiva.
Je známy celý rad patentových spisov týkajúcich sa transdermálnych terapeutických systémov, ktoré móžu byt rozličného typu (Eur.Pat.Appl. EP 113.562; Eur.Pat.Appl. EP 250.125; Ger.Offen. De 3.319.469; Ger.Offen. DE 3.629.304; Eur.Pat.Appl. EP 328.806). V klinickej praxi sa používá viacero hromadné vyrábaných transdermálnych terapeutických systémov, zaručujúcich riadené uvolňovanie glyceroltrinitrátu v priebehu 24 hod.
Bežne sa transdermálne terapeutické systémy delia do skupiny systémov membránových, matricových, připadne zmiešaných (Lippold, B.H.. Pharm.Ind.49, 1295/1987/; Banakar, U.V.. Pharmazie 45, 121/1990/). Súčasná tendencia však upřednostňuje matricové transdermálne terapeutické systémy, ktorých přípravu je možné lepšie štandarizovat (Belg.Pat. 899.444).
US patentový spis 3.742.951 popisuje trojvrstevný matricový systém pre transdermálne podanie vazodilatačných látok. Skládá sa z ochrannéj vrstvy, matrice, ktorá riadi uvolňovanie liečiva a z lepívej vrstvy, ktorou sa transdermálny terapeutický systém upevní na kozu . .
Matrica pre transdermálny terapeutický systém je tvořená biokompatibilným polymérom, ktorý má vyhovujúce mechanické vlastnosti a dostatočnú tvarovaciu schopnost. Samotná matrica však nie je schopná riadit uvoíňovanie glyceroltrinitrátu. Kladeného uvolňovania je možné dosiahnut modifikováním jej zloženia, například použitím pomocných látok ako kompozitných súčastí matrice.
Podstata vynálezu
Matrica pre perkutálnu aplikáciu glyceroltrinitrátu transdermálnym terapeutickým systémem podlá vynálezu pozostáva z nosiča a samotného glyceroltrinitrátu a jej podstata spočívá v tom, že glyceroltrinitrát adsorbovaný na laktózu pozostáva z mikropeliet o strednej velkosti častíc od 100 do 900 um obalených disperziou kopolymérov esterov kyseliny akrylovej a metakrylovej v množstve 10 až 50 % hmot.
Středná velkost častíc mikropeliet sa pohybuje od 100 um do 900 um. .
Mikropelety sa s výhodou pripravia fluidnou technológiou umožňujúcou přípravu peliet s homogénnou disperziou (Baluch,J., Rak,J., Ďucková,K.; Farm.obzor. 55, 539 (1986)).
V priebehu uvolňovania dochádza pri styku matrice s hydrofílnym akceptorovým médiom k napučiavaniu polymérneho filmu mikropeliet, k úpravě procesu uvolňovania, výsledkom čoho je riadené uvolňovanie liečiva. Potvrdili to výsledky skúšok uvolňovania glyceroltrinitrátu z matric podlá vynálezu, zistenej in vitro metodou za použitia modifikovaného prístroja podia Keshary a spol. (Keshary,P.R., Huang,Y.C., Chien,Y.W.: Drug.Develop.Ind.Pharm. 11, 1213 (1985) ). Množstvo liečiva uvolněného do fosforečnanového tlmivého roztoku s pH 7,4 sa v intervaloch 1 až 24 hod. stanovilo spektrofotometricky. Výsledky uvolňovania liečiva sa hodnotili pomocou Tornquistovej hyperbolickéj funkcie (Kučera,J., Heinrich,J., Ducková,K.. Pharmazie 45, 635 (1990)), najma na základe regresného parametra T (h) (čas, za ktorý sa uvolní polovica z kumulatívneho množstva liečiva v čase t = oo).
Na základe získaných výsledkov sa skutočne ukázalo, že k riadenému uvolňovaniu liečiva dochádza vtedy, ak sa použije glyceroltrinitrát vo forme mikropeliet obalených makromolekulovou látkou zo skupiny derivátou kyseliny metakrylovej.
Výhodou matric podlá vynálezu je skutečnost, že rýchlost uvolňovania možno riadit množstvom filmotvornej látky použitej pri fluidnom obalovaní, teda úpravou hrůbky obalu mikropeliet. So stúpajúcou hmotnostou obalu sa rýchlost uvolňovania liečiva ustáli a jeho uvolňovací profil sa blíži kinetike nultého poriadku. Svedčia o tom vypočítané hodnoty regresného parametra T, ktoré sa pohybovali od 3,48 (h) do 7,5 (h). Množstvo liečiva uvolněného z matric sa pohybovalo od 418 μg/cm2/24 h do 915 μg/cm2/24 h v závislosti od koncentrácie liečiva a hrůbky obalu mikropeliet, čo sú mnozstvá přijatelné i z hladiska terapeutického. Představuje to od·'47 % do 70 % uvolněného liečiva, čo je koncentrácia dostatočná k tomu, aby v matrici ostalo množstvo liečiva postačujúce k zachovaniu koncentračného spádu potřebného na stále rovnoměrné uvolňovanie liečiva.
Z dosiahnutých výsledkov uvolňovania teda vyplývá, že matrica podlá vynálezu, ktorá obsahuje liečivo vo forme mikropeliet je schopná ho uvolňoval: stálou rýchlostou. Matricu tak možno využit na formuláciu transdermálneho terapeutického, systému umožňujúceho kontinuálnu perkutánnu aplikáciu liečiva s jeho absorpciou v krvnom oběhu. Výhodou v porovnaní s doslal používanými transdermálnymi terapeutickými systémami je velmi jednoduchá příprava matrice vzhladom na použité suroviny aj výrobné zariadenia. Rozhodujúcim momentom je pri tom možnost riadenia rýchlosti uvolňovania jednoduchou technologickou úpravou liečiva- změnou hmotnosti obalu mikropeliet. Celkové množstvo aplikovaného liečiva je teda štruktúrou matrice, ale najma technologickou úpravou samotného liečiva. Výhodou je aj skutočnost, že matrica obsahuje iba mikropelety liečiva a žiadne pomocné látky.
Příklady uskutočňovania vynálezu
Příklad 1
Matrica sa připraví vulkanizáciou nosiča, kterým je a, aj - dihydroxypolydimetylsiloxan-silikónový kaučuk typu Lukoprén N, viskozity 2.000 mPa.s približnej molekulovéj hmotnosti 40.000 g/mol po zmiešaní s mikropeletami liečiva (glyceroltrinitrát adsorbovaný na laktózu) o strednej velkosti častíc 100 μη, ktorých obal je tvořený 20 % hmot. filmotvornej látky, ktorou je kopolymér esterov kyseliny akrylovej a metakrylovej. Mikropelety sa pridajú v takom množstve, aby celkový obsah glyceroltrinitrátu v matrici bol 5 mg. Disperzia Lukoprénu N s mikropeletami liečiva po přidaní sietovadla 3 % hmot, dekaetoxytetrasiloxanu a katalyzátore 1 % hmot, dibutylcín dilauranu sa naleje do formy, kde sa v priebehu 24 hodin zosieůuje. Zložený vulkanizát sa připraví vo forme asi 0,6 mm tenkých doštičiek, z ktorých sa vykrojí matrica. Z matrice sa uvolnilo 915 μg/cm2/24 h liečiva. .
Příklad 2
Postup přípravy matrice ako v příklade 1, použijú sa však mikropelety, ktorých obal je tvořený 30 % hmot, filmotvornej látky (kopolymér esterov kyseliny akrylovej a metakrylovej). Z matrice sa uvolnilo 852 μg/cm2/24 h liečiva. '
Příklad 3
Postup přípravy matrice ako v příklade 1, použijú sa však mikropelety, ktorých obal je tvořený 40 % hmot, filmotvornej látky (kopolymér esterov kyseliny akrylovej a metakrylovej). Z matrice sa uvolnilo 655 μg/cm2/24 h liečiva.
Příklad 4
Postup přípravy matrice ako v příklade 1, použijú sa však mikropelety, ktorých obal je tvořený 50 % hmot, filmotvornej látky (kopolymér esterov kyseliny akrylovéj a metakrylovej). Z matrice sa uvolnilo 615 μg/cm2/24 h liečiva.
Claims (1)
- Matrica pre perkutánnu aplikáciu glyceroltrinitrátu transdermálnym terapeutickým systémem zložená z nosiča, ktorým je biokompatibilný polymér a samotného glycerotrinitrátu, vyznačujúca sa tým, že glyceroltrinitrát adsorbovaný na laktózu pozostáva z mikropeliet o strednej velkosti častíc od 100 do 900 μm obalených disperziou kopolymérov esterov kyseliny akrylovej a metakrylovej v množstve 10 až 50 % hmot.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS911408A CZ140891A3 (cs) | 1991-05-14 | 1991-05-14 | Matrica pre perkutánnu aplikáciu glyceroltrinítrátu transdermálnym terapeutickým systémem |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS911408A CZ140891A3 (cs) | 1991-05-14 | 1991-05-14 | Matrica pre perkutánnu aplikáciu glyceroltrinítrátu transdermálnym terapeutickým systémem |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS277375B6 true CS277375B6 (en) | 1993-01-13 |
| CZ140891A3 CZ140891A3 (cs) | 1993-01-13 |
Family
ID=5348381
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ140891A3 (cs) |
-
1991
- 1991-05-14 CZ CS911408A patent/CZ140891A3/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ140891A3 (cs) | 1993-01-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0156080B1 (en) | Percutaneous absorption type adhesive pharmaceutical preparation | |
| FI103478B (fi) | Menetelmä transdermaalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi, jossa vaikuttavan aineen virtausta on suurennettu | |
| KR101041512B1 (ko) | 로티고틴 투여를 위한 핫 멜트형 경피제제 | |
| EP0186019B1 (de) | Wirkstoffpflaster | |
| FI100693B (fi) | Menetelmä vaikuttavana aineena tulobuterolia sisältävän, ihon läpi vai kuttavan terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi | |
| JP4636687B2 (ja) | 経口及び皮膚投与形用被覆剤及び結合剤 | |
| US20190231710A1 (en) | Transdermal therapeutic system comprising active ingredient particles and having increased active ingredient flux | |
| US8211462B2 (en) | Hot-melt TTS for administering rotigotine | |
| EP0416842A1 (en) | Solid matrix system for transdermal drug delivery | |
| JP2002515424A (ja) | ペルゴリド含有経皮吸収治療システム（ｔｔｓ） | |
| JPH0374205B2 (cs) | ||
| KR20010075502A (ko) | 활성 물질의 방출이 조절되는 피복된 약제 형태 | |
| JPH0220606B2 (cs) | ||
| KR100873257B1 (ko) | 활성 물질로서 니코틴을 갖는 고가요성 경피 치료 시스템 | |
| RS57457B1 (sr) | Polivinilpirolidon za stabilizaciju čvrste disperzije nekristalnog oblika rotigotina | |
| WO1996019975A1 (de) | Transdermale resorption von wirkstoffen aus unterkühlten schmelzen | |
| CA2311354C (en) | Transdermal therapeutic system (tts) containing oxybutynin | |
| JP2587365B2 (ja) | 経皮吸収性製剤の製法 | |
| EP0086997A2 (de) | Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung in Form eines Polyacrylat-Films | |
| CS277375B6 (en) | Matrix for percutaneous application of glycerol trinitrate by transdermal therapeutic system | |
| KR100439659B1 (ko) | 툴로부테롤을 함유하는 경피흡수용 패취제 | |
| DE60108870T2 (de) | Transdermales Verabreichungssystem für die Behandlung von Harnwegserkrankungen | |
| SK90898A3 (en) | Skin-adhering pharmaceutical preparation, in particular transdermal therapeutic system for the release of 17-'beta'-estradiol to the human organism | |
| JPH07500110A (ja) | 経口的ドラッグデリバリーシステム | |
| JP4617069B2 (ja) | 貼付剤 |