CS277085B6

CS277085B6 - Injekční léková forma na bázi luteolyticky účinného analogu prostaglandinu

Info

Publication number: CS277085B6
Application number: CS147990A
Authority: CS
Inventors: Zdenka Ing Mrvova; Eva Ing Drncova; Jaroslav Doc Ing Csc Palecek; Vladislav Rndr Csc Kubelka
Original assignee: Leciva S P
Priority date: 1990-03-27
Filing date: 1990-03-27
Publication date: 1992-11-18
Also published as: CS9001479A2

Abstract

Řešení se týká injekční lékové formy- pro veterinární použiti, která obsahuje jako účinnou látku 100 až 300 pg opticky aktivního d-isomeru 16 - 3 - chlor - fenoxy- - 9a, lla, l5-trihydroxy-l7,18,19,20-tetranor-5 - cis — 13 - trans prostadienové kyseliny (generický název cloprostenol), v citrátovém pufru o pH 5,5 až 6,5 v přítomnosti 2 až 4 mg konzervačního činidla na bázi alkylesterů kyseliny 4-hydroxybenzoové a vodu pro injekce do celkového objemu 2 ml. Injekční léková forma se užívá při synchronizaci říje hospodářských zvířat, indukci porodů u prasnic a léčení řady patologických stavů pohlavních orgánů u skotu.

Description

Vynález se týká injekční lékové formy luteolyticky účinného opticky aktivního d-cloprostenolu obecného vzorce la, která je využívána ve veterinární medicíně zejména při synchronisaci říje

.hospodářských zvířat, indukci porodů u prasnic a léčení řady patologických stavů pohlavních orgánů u skotu. Z řady doposud užívaných injekčních lékových forem nalezl široké uplatnění ve veterinární medicíně preparát Estrumate fy ICI/G.B. pat.spis. 1 350 971, čs. autorské osvědčení č. 204595 a č. 204594/ a Oestrophane^R Spofa obsahující jako účinnou substanci směs d,1-isomerů cloprostenolu. V nedávné době bylo prokázáno intenzivním výzkumem /Biologizace a chemizace živočišné výroby, Veterinarian XXIV/XXX, /3/, 217 /1988/ a XXV/XXXI /4/, 293 /1989/, Cs. Pat. spis. 26 59 47/, že pouze opticky aktivní d-isomer cloprostenolu vzorce la má vysoký specifický luteolytický účinek, zatímco jeho aktivní 1-isomer vzorce lb působí jako jeho antagonista, tj. vykazuje luteotropní afekt. Je tedy zřejmé, že k dosažení žádoucího účinku - synchronisaci říje u jalovic a krav - je nutné aplikovat relativně /několikanásobně/ vyšší jednorázovou dávku preparátu obsahujícího směs d,1-isomerů cloprostenolu vzorce I. Tato skutečnost, přestože je účinná substance v organismu relativně rychle odbourávána, má za následek jednak nepříznivý vliv na zvíře /krávu, jalovici a u slabších kusů dochází k pocení a třesu/ a mimoto jsou při prvním dojení v mléce přítomna residua v koncentracích cca 0,1 μg/ml. Další nevýhodou injekční lékové formy podle patentních spisu G.B. 1 386 146, Ger. Offen 2 223 365, G.B.1350 971/ obsahujících směs d,1-isomerů analogů prostaglandinu F_{2 a}if_a a jako přídavné pufrující složky fosfátový pufr bez konzervační přísady je to, že vykazují omezenou stabilitu.

Podstatné zlepšení se dosáhne použitím injekční lékové formy obsahující jako účinnou substanci pouze optický aktivní d-isomer vzorce la v prostředí citrátového pufru a přítomnosti konzervačního činidla na typu chloralkylfenolů. V tomto případě používaná konzervační přísada p-chlor-m-kresol dráždí sliznice a pokožku a může působit jako senzibilizátor /viz J. Marhol v knize: Přehled průmyslové toxikologie, Organické látky, svazek 1, str. 528, Avicenum Praha 1986, N.I. Sax v knize: Dangerous Properties of Industrial Materials, 5.vydání,str. 490, Van Nostrand Reinhold Co., New York 1979/ je tudíž z hlediska bezpečnosti práce nevýhodná při přípravě injekčních roztoků a dále použití vyšších dávek v injekční lékové formě. Na tyto známé skutečnosti navazuje v pozitivním smyslu injekční léková forma podle vynálezu, která výše uvedené nedostatky podstatné snižuje, případně odstraňuje.

Injekční léková forma podle vynálezu, jejíž podstata spočívá v tom, že se rozpustí ve vodě pro injekce konzervační činidlo na bázi alkylesterů kyseliny 4-hydroxybenzoové a hydroxid sodný a kyselina citrónová. Hodnota pH se podle potřeby upravuje roztokem hydroxidu sodného nebo roztokem kyseliny citrónové. Po rozpuštění účinné látky d-cloprostenolu se roztok sterilizuje membránovou filtrací a plní do ampulí nebo lahviček.

Injekční léková forma podle vynálezu je stabilní, způsob podle vynálezu byl ověřen s úspěchem řádnými stabilitními testy a bylo potvrzeno, že řeší problém jakosti a stability injekční lékové formy na bázi cloprostenolu. Při aplikaci injekční lékové formy v praxi byl potvrzen účinek při řízení ovariálních funkcí hospodářských zvířat. Způsob podle vynálezu je jednoduchý a kvalita získaných injekcí umožňuje výrobu i případný export.

Následující příklady provedení injekční lékové formy podle vynálezu pouze dokládají, ale neomezují.

Příklad 1 d-cloprostenol 7,5g kyselina citrónová 995,0g hydroxid sodný 500,0g methylester 4-hydroxybenzoové 180,0 g kyseliny propylester 4-hydroxybenzoové 20,0 g kyseliny voda pro injekce ad 100,0 1

Asi v 90 1 vody pro injekce se při vyšší teplotě, s výhodou 90 °C + 5 ¾rozpustí konverzační činidlo na bázi alkylesterů kyseliny 4-hydroxybenzoové, potom se roztok zchladí, s výhodou na 20 °C, + 5 °C, rozpustí se hydroxid sodný a kyselina citrónová. Úprava pH se provádí roztokem hydroxidu sodného nebo roztokem kyseliny citrónové v rozmezí pH 5,5 až 6,5 s výhodou 5,9 až 6,1. Vodou pro injekce se doplní na požadovaný objem, tj. 100 1. Odebere se část tohoto roztoku /pufru/ a ve zbylém objemu pufru se rozpustí účinná látka a doplní se na požadovaný objem pufrem. Roztok se sterilizuje filtrací membránovým filtrem o velikosti pórů 0,2 μ a za aseptických podmínek se plní do ampulí nebo do lahviček. ‘

Takto připravené injekce skladované při teplotě 10 až 25 °C chráněné před světlem mají použitelnost minimálně 2 roky.

Příklad 2 d-cloprostenol 5,0g kyselina citrónová 955,0g hydroxid sodný 500,0g methylester 4-hydroxybenzoové 100,0g kyseliny voda pro injekce ad 100,0 1

Injekce připravené stejným způsobem kladu 1 a skladované při teplotě 10 až 25 lem mají použitelnost minimálně 2 roky.

Příklad 3 d-cloprostenol 5,0g kyselina citrónová 955,0g hydroxid sodný 500,0g methylester 4-hydroxybenzoové 200,0g kyseliny voda pro injekce ad 100,0 1

Příklad 4 d-cloprostenol . 15,0 g kyselina citrónová 955,0 g hydroxid sodný 500,0 g methylester 4-hydroxybenzoové 100,0 g kyseliny voda pro injekce ad 100,0 1

Injekce připravené stejným způsobem kladu 1 a skladované při teplotě 10 úí 25 lem mají použitelnost minimálně 2 roky.

jako je uvedeno v pří°C, chráněné před světjako je uvedeno v pří°C, chráněné před světjako je uvedeno v pří°C, chráněné před svět i «*

CS 277085 B6 4

Příklad 5 d-cloprostenol 15,0 g kyselina citrónová 955,0g hydroxid sodný 500,0g methylester 4-hydroxybenzoové 200,0g kyseliny voda pro injekce ad 100,0 1

Injekce připravené stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 1 a skladované při teplotě 10 až 25 °C, chráněné před světlem mají použitelnost minimálně 2 roky.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Injekční léková forma na bázi luteolyticky účinného analogu prostanglandinu vyznačující se tím, že obsahuje 100 až 300 μg opticky aktivního d-isomeru 16-/3-chlorfenoxy-9a, 11α, 15-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans prostadienové kyseliny /generický název cloprostenol/ vzorce la

0H

la v citrátovém pufru o pH 5,5 až 6,5'V přítomnosti 2 až 4 mg konzervačního činidla na bázi alkylesterů kyseliny 4-hydroxybenzoové a vodou pro injekce do celkového objemu 2 ml.

2. Injekční léková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 125 až 175 μg opticky aktivního d-isomeru cloprostenolu vzorce la ve 2 ml injekčního roztoku.

3. Injekční léková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 2 až 4 mg methyl-nebo propyl esteru 4-hydroxybenzoové kyseliny po případě jejich směsi ve 2 ml injekčního vodného roztoku.