CS277016B6 - Novel derivatives of quinoline, process of their preparation and a pharmaceutical based thereon - Google Patents
Novel derivatives of quinoline, process of their preparation and a pharmaceutical based thereon Download PDFInfo
- Publication number
- CS277016B6 CS277016B6 CS886813A CS681388A CS277016B6 CS 277016 B6 CS277016 B6 CS 277016B6 CS 886813 A CS886813 A CS 886813A CS 681388 A CS681388 A CS 681388A CS 277016 B6 CS277016 B6 CS 277016B6
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- cyclopropyl
- dihydro
- oxoquinoline
- amino
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 123
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 51
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 38
- -1 difluoroboryl Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 32
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- GTFYODRYQGFYOH-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-7-(3-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CNC(C)CN1C(C(=C1N)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 GTFYODRYQGFYOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- YDCDVKGBYXKGGH-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(=O)C=2C(N)=C(F)C(N3CCNCC3)=CC=2N1C1CC1 YDCDVKGBYXKGGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000707 boryl group Chemical group B* 0.000 claims description 6
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- UBWIPICHPWCWBG-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-5,6-difluoro-7-(3-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CNC(C)CN1C(C(=C1F)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 UBWIPICHPWCWBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 6
- CMFPAJWVRYDUFP-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-7-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-5,6-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(C)NC(C)CN1C(C(=C1F)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 CMFPAJWVRYDUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 31
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 29
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 19
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 19
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HMYSKRVVGCRJKO-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-5,6,7-trifluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(F)=C(F)C(F)=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 HMYSKRVVGCRJKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- YAEWDTRTAONWPF-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(=O)C=2C(N)=C(F)C(F)=CC=2N1C1CC1 YAEWDTRTAONWPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 7
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- ANYUIRJSDOOSHP-UHFFFAOYSA-N 5-(benzylamino)-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(F)=C(F)C(NCC=3C=CC=CC=3)=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 ANYUIRJSDOOSHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FJKKQUMMLOQJPY-AOOOYVTPSA-N 5-amino-1-cyclopropyl-7-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1C(C(=C1N)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 FJKKQUMMLOQJPY-AOOOYVTPSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- IFNWESYYDINUHV-OLQVQODUSA-N (2s,6r)-2,6-dimethylpiperazine Chemical compound C[C@H]1CNC[C@@H](C)N1 IFNWESYYDINUHV-OLQVQODUSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HNUPRMSDZPYBOC-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-5,6-difluoro-4-oxo-7-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C(F)=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 HNUPRMSDZPYBOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- CMFPAJWVRYDUFP-AOOOYVTPSA-N 1-cyclopropyl-7-[(3s,5r)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-5,6-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1C(C(=C1F)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 CMFPAJWVRYDUFP-AOOOYVTPSA-N 0.000 description 4
- LUNDYYQUHQFCAL-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C(=C1N)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 LUNDYYQUHQFCAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpiperazine Chemical compound CC1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 3
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 3
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- RDAJVZBPGYEKAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclopropyl-5,6,7-trifluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(F)=C(F)C(F)=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 RDAJVZBPGYEKAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- WRVQFYLHOZQHFY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylpiperazin-1-yl)ethanone Chemical compound CC1CNCCN1C(C)=O WRVQFYLHOZQHFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CN=C21 ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- KPBMKASVCSVROS-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C1=CN(C2=CC(=C(C(=C2C1=O)NC(=O)C)F)F)C3CC3 Chemical compound CCOC(=O)C1=CN(C2=CC(=C(C(=C2C1=O)NC(=O)C)F)F)C3CC3 KPBMKASVCSVROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000544264 Mycoplasma buccale Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N cycloheximide Chemical compound C1[C@@H](C)C[C@H](C)C(=O)[C@@H]1[C@H](O)CC1CC(=O)NC(=O)C1 YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000003000 inclusion body Anatomy 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ONDPHDOFVYQSGI-UHFFFAOYSA-N zinc nitrate Chemical compound [Zn+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O ONDPHDOFVYQSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MSSDTZLYNMFTKN-UHFFFAOYSA-N 1-Piperazinecarboxaldehyde Chemical compound O=CN1CCNCC1 MSSDTZLYNMFTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGEODYUVEMNPPY-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-methylpiperazine Chemical compound CC1CNCCN1CC1=CC=CC=C1 JGEODYUVEMNPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMMXVZCCHMKEPN-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-5,6-difluoro-7-(4-formylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(N3CCN(CC3)C=O)=C(F)C(F)=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 CMMXVZCCHMKEPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQKLQBAJQTYSBW-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-5,6-difluoro-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C(=C1F)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 IQKLQBAJQTYSBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNEXGVPHPGXAGF-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 KNEXGVPHPGXAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JMVKZWLEXQRABZ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6-tetrafluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(F)C=C(F)C(F)=C1F JMVKZWLEXQRABZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYKQDVFTGGRFEQ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6-tetrafluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(F)=C(C(Cl)=O)C(F)=C1F UYKQDVFTGGRFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKTGMSVEZRJIIU-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)-3,4,6-trifluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(F)C=C(F)C(F)=C1NCC1=CC=CC=C1 FKTGMSVEZRJIIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMYNVJQBGUCFEW-UHFFFAOYSA-N 2-[acetyl(benzyl)amino]-3,4,6-trifluorobenzoic acid Chemical compound FC=1C(F)=CC(F)=C(C(O)=O)C=1N(C(=O)C)CC1=CC=CC=C1 DMYNVJQBGUCFEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RITMXTLCKYLIKW-UHFFFAOYSA-N 2-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1CNCCN1 RITMXTLCKYLIKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UITSKFKRLDSSHS-UHFFFAOYSA-N 5-(benzylamino)-1-cyclopropyl-6-fluoro-7-(3-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CNC(C)CN1C(C(=C1NCC=2C=CC=CC=2)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 UITSKFKRLDSSHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMOANZHDQSNEII-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-4-oxo-7-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC=1C=2N(C3CC3)C=C(C(O)=O)C(=O)C=2C(N)=C(F)C=1N1CCNCC1 LMOANZHDQSNEII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZZWHBIBMUVIIW-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-cyclopropyl-7-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(C)NC(C)CN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F DZZWHBIBMUVIIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDYYIWCDTZNAGN-JMVWIVNTSA-N 5-amino-1-cyclopropyl-7-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1C(C(=C1N)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 UDYYIWCDTZNAGN-JMVWIVNTSA-N 0.000 description 1
- CKJOYFBRYMIVLN-UHFFFAOYSA-N 7-(4-acetyl-3-methylpiperazin-1-yl)-1-cyclopropyl-5,6-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(C)=O)C(C)CN1C(C(=C1F)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 CKJOYFBRYMIVLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFTGTRMZJWNCGG-UHFFFAOYSA-N 7-(4-acetyl-3-methylpiperazin-1-yl)-5-amino-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(C)=O)C(C)CN1C(C(=C1N)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 HFTGTRMZJWNCGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000203022 Acholeplasma laidlawii Species 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SACSOLCHIBBFQK-HDICACEKSA-N CCOC(=O)C1=CN(C2=CC(=C(C(=C2C1=O)NCC3=CC=CC=C3)F)N4C[C@H](N[C@H](C4)C)C)C5CC5 Chemical compound CCOC(=O)C1=CN(C2=CC(=C(C(=C2C1=O)NCC3=CC=CC=C3)F)N4C[C@H](N[C@H](C4)C)C)C5CC5 SACSOLCHIBBFQK-HDICACEKSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMLHEEHVFCICCP-IYBDPMFKSA-N C[C@@H]1CN(C[C@@H](N1)C)C2=C(C(=C3C(=C2)N(C=C(C3=O)C(=O)O)C4CC4)NCC5=CC=CC=C5)F Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@@H](N1)C)C2=C(C(=C3C(=C2)N(C=C(C3=O)C(=O)O)C4CC4)NCC5=CC=CC=C5)F OMLHEEHVFCICCP-IYBDPMFKSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 241000589565 Flavobacterium Species 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241001539537 Mycoplasma arginini ATCC 23838 Species 0.000 description 1
- 241000202952 Mycoplasma fermentans Species 0.000 description 1
- 241000614656 Mycoplasma fermentans PG18 Species 0.000 description 1
- 241000754030 Mycoplasma hominis ATCC 23114 Species 0.000 description 1
- 241000202938 Mycoplasma hyorhinis Species 0.000 description 1
- 241000202894 Mycoplasma orale Species 0.000 description 1
- 241001539534 Mycoplasma orale ATCC 23714 Species 0.000 description 1
- 241000202934 Mycoplasma pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241001466614 Mycoplasma pneumoniae MAC Species 0.000 description 1
- 241000202889 Mycoplasma salivarium Species 0.000 description 1
- 241001539527 Mycoplasma salivarium ATCC 23064 Species 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 231100000460 acute oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 230000002725 anti-mycoplasma Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- LXQXGFPPYLKKSD-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-diethylpropanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LXQXGFPPYLKKSD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- YWNCHRCOKLRKGQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclopropyl-5,7,8-trifluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(F)C(F)=CC(F)=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 YWNCHRCOKLRKGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXDPXPIDAARUNV-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[2-[acetyl(benzyl)amino]-3,4,6-trifluorophenyl]-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=C(F)C=C(F)C(F)=C1N(C(C)=O)CC1=CC=CC=C1 GXDPXPIDAARUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNHMKHCXODQTBX-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(benzylamino)-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(F)=C(F)C(NCC=3C=CC=CC=3)=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 YNHMKHCXODQTBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIXXBMOWQJMYIE-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[acetyl(benzyl)amino]-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(F)=C(F)C(N(CC=3C=CC=CC=3)C(C)=O)=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 SIXXBMOWQJMYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKVHOOOJWKZHMN-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(F)=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 XKVHOOOJWKZHMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMBICFAQIQFNLR-TXEJJXNPSA-N ethyl 5-amino-1-cyclopropyl-7-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(N3C[C@@H](C)N[C@@H](C)C3)=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 RMBICFAQIQFNLR-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N ethyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCNCC1 LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019249 food preservative Nutrition 0.000 description 1
- 239000005452 food preservative Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů chinolinu, které vykazují velmi dobrou antibakteriální účinnost, způsobů jejich výroby a antibakteriálního prostředku obsahujícího derivát chinolinu. Dosavadní stav techniky
Nejprve bude uveden stručně stav techniky týkající se farmakologicky účinných sloučenina tohoto typu.
Evropská zveřejněná patentová přihláška č. 78 362 a jí odpovídající japonská zveřejněná patentová přihláška č. 74 667/1983 popisuj ící l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazinyl-chinolin-3-karboxylové kyseliny vzorce 10
kde R je H, CH3, C2H5 nebo HOCH2CH2a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami nebo hydráty.
Evropská zveřejněná patentová přihláška č.113 093 a jí odpovídající japonská zveřejněná patentová přihláška č. 130 880/1984 popisují sloučeniny obecného vzorce 11
/11/ kde R1 je H nebo popřípadě hydroxylovou skupinu substituovaná alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku a
R2, R3, R4 a R5 jsou stejné nebo a každý znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž alespoň jedna ze skupin R2 až R5 je alkylová skupina, jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami, soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin nebo hydráty. Sloučeniny vzorců 10 a 11 nemají žádný substituent v poloze 5 chinolinového kruhu, jak je zřejmé z těchto vzorců.
Japonská zveřejněná patentová přihláška č. 174 367/1983/její anotace je uvedena v Derwenťs World Patent Index, příspěvek č. 83-823272/ popisuje sloučeniny obecného vzorce 12
/12/ i
kde R je H nebo nižší .alkylová skupina.
Evropská zveřejněná patentová přihláška č.172 651 a jí odpovídající japonská zveřejněná patentová přihláška č. 43 186/1986 popisují sloučeniny obecného vzorce 13
/13/ kde Z je specifická pyrrolidinylová skupina nebo spiroaminoskupina, X je CH, CF nebo N,
X je CH, CF nebo N, β·1_ je H, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlí nebo kation a
R2 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, vinylskupina, halogenalkylskupina nebo hydroxyalkylskupina se 2 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupina se 3 až 6 atomy uhlíku
Tyto patentové dokumenty však nepopisují sloučeniny vzorce 13, kde Z znamená piperazinylovou skupinu.
Evropská zveřejněná patentová přihláška č. 202 763 a jí odpovídající japonská zveřejněná patentová přihláška č. 243 077/1987 popisující sloučeniny obecného vzorce 14
kde
Z je specifická pyrrolidinylová skupina nebo spiroaminoskupina X je CF nebo Na
R-L a R2 mají význam uvedený u vzorce 13.
Tyto přihlášky ani nepopisují ani nenaznačují sloučeniny vzorce 14, v nichž Z znamená piperazinylovou skupinu.
Evropská zveřejněná patentová přihláška č.221 463 a jí odpovídající japonská zveřejněná patentová přihláška č. 277 362/1987 popisují sloučeniny obecného vzorce 15
COOH /15/ kde
Z je aminoskupina nebo atom halogenu,
Rf je H, CH3 nebo C2H5,
R2 je H, CH3 nebo CH2F,
R3 a R4 jsou stejné nebo různé a každý znamená H nebo CH3 a n je 1 nebo 2 a jejich farmaceuticky vhodné estery nebo soli.
Evropská zveřejněná patentová přihláška č. 226 961 a jí odpovídající japonská zveřejněná patentová přihláška popisují sloučeniny obecného vzorce 16
/16/ kde
R je H, kation nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,
Rf je aminoskupina, OH nebo alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku,
X je ch, CBr, CC1, CF, CCF3 nebo N a tři
R2 skupiny nezávisle znamenají H nebo alkyl ε 1 až 6 atomy uhlíku.
Avšak příklady v těchto přihláškách popisují pouze dvě sloučeniny, kde Rf je aminoskupina a X je CF, jednu sloučeninu, kde Rf je aminoskupina a X je CC1 a jednu sloučeninu, kde Rf je OH a X je CF. Příprava, vlastnosti a antibakteriální účinky ostatních sloučenin, které spadají do rozsahu výše uvedeného obecného vzorce, nejsou v těchto přihláškách popsány specifickými údaji.
US patent č, 4 668 680, který vznikl z US patentové přihlášky 4 808 102, jedné ze dvou prioritních přihlášek dříve citované evropské zveřejněné patentové přihlášky č. 226 961 a japonské zveřejněné patentové přihlášky č. 187 459/1987, nárokuje pouze dvě sloučeniny vzorce 16, kde R1 je aminoskupina a X je CF, na základě účMů ve specifických příkladech provedení.
Úkolem vynálezu je poskytnout nové chinolinové deriváty vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Dalším úkolem vynálezu je poskytnout nové deriváty chinolinu vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné sole, které mají vynikající antibakteriální účinek in vitro a in vivo proti jak grampositivním tak gramnegativním bakteriím.
Ještě dalším úkolem vynálezu je poskytnout sloučeniny, které mají široké antibakteriální spektrum a vykazují účinnost proti rodu Mycoplasma jakož i Chlamydia.
Ještě dalším úkolem vynálezu je poskytnout nové sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli, které mají vynikající vlastnosti jako léčiva, jako značně vysokou rozpustnost ve vodě, dobrou světelnou stabilitu ve vodném roztoku a dobré vylučování močí.
Dalším úkolem vynálezu je poskytnutí způsobu výroby nových sloučenin.
Ještě dalším úkolem vynálezu je poskytnutí farmaceutického prostředku obsahujícího účinné množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli.
Další úkoly vynálezu spolu s z následujícího popisu.
jejich výhodami budou patrné
Podle vynálezu tyto cíle obecného vzorce I a výhody splňuje derivát chinolinu
kde
Z je aminoskupina, atom halogenu, acylaminoskupina ε 1 až 5 atomy uhlíku nebo benzylaminoskupina, je atom vodíku, alkylskupina s 1 až 5 atomy uhlíku, acylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku nebo benzylskupina,
R2 a R3 jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a
Y je atom vodíku, alkylskupina s 1 až 5 atomy uhlíku, di/acyloxy/borylskupina, kde acyl obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku nebo difluorborylskupina, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.
Příklady atomů halogenu jsou fluor a chlor a zejména výhodný je fluor.
Alkylová skupina o 1 až 5 atomech uhlíku může být přímá nebo rozvětvená a je to například methyl, ethyl, propyl, isopropyl butyl, sek.butyl, isobutyl, terc.butyl nebo pentyl.
Sloučenina vzorce I a její soli jsou obecně označovány jako sloučeniny podle vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou také existovat jako hydráty. Proto jsou i tyto hydráty zahrnuty do sloučenin podle vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu zahrnují také sloučeniny, které mají asymetrické atomy uhlíku /například když R2 je alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku ve vzorci I, je to atom uhlíku, ke kterému je alkylová skupina vázána/, a proto existující v opticky aktivních formách. Proto zahrnují D-isomery, L-isomery a jejich směsi.
Některé sloučeniny podle vynálezu mají více asymetrických atomů uhlíku /například když jak R2 tak R3 jsou alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, jsou to dva uhlíkové atomy, ke kterým jsou R2 a R3 vázány/, a proto mohou existovat jako stereoisomery, které mají různou konfiguraci. Tyto stereoisomery a jejich směsi jsou také zahrnuty do rozsahu sloučenin podle vynálezu.
Solí sloučeniny podle vynálezu se rozumí sůl vytvořená ze sloučeniny vzorce 1 a farmaceuticky vhodné kyseliny nebo báze. Příklady solí zahrnují soli sloučenin vzorce I s anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková a kyselina fosforečná, s organickými kyselinami, jako je kyselina octová, kyselina mléčná, kyselina oxalová, kyselina jantarová, kyselina methansulfonová, kyselina maleinová, kyselina malonová a kyselina glukonová, s kyselými aminokyselinami, jako je kyselina asparágová a kyselina glutamová, s kovy, jako je sodík, draslík, vápník, hořčík, zinek a stříbro, s organickými· bázemi·, jako je dimethylamin, triethylamin, dicyklohexylamin a benzylamin a s bazickými aminokyselinami, jako je lysin a arginin.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují vynikající antibakteriální účinek a široké antibakteriální spektrum při testech in vitro. Jsou vysoce účinné nejen proti gram-negativním bakteriím, zahrnujícím Pseudomonas aeruginosa a rod Seratia, ale také proti gram-positivním bakteriím, zahrnujícím Streptococci a Staphylococcus aureus resistantní na methicilin, vůči kterým jsou obvyklá antibakteriální činidla chinolového typu relativně málo účinná. Navíc jsou vysoce účinné proti anaerobům nefermentujícím glukózu a proti rodům Mycoplasma, Chlaroydia a Mycobacterium, proti kterým je účinných jen několik léčiv.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují vynikající protektivní účinek in vivo na topické nebo systemické infekce způsobené různými bakteriemi a nízkou toxicitu vůči živočichům při obecných testech toxicity.
Dále vykazují tyto sloučeniny dobrou rozpustnost ve vodě, dobrou stabilitu ve vodných roztocích na světle, což jsou významné vlastnosti pro injekční formy, a dobře se vylučují močí.
Proto jsou sloučeniny podle vynálezu použitelné jako antibakteriální činidla, která lze podávat orálně nebo injekčně.
Způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu jsou popsány dále.
A. Substituční reakce
Sloučeniny obecného vzorce podle vynálezu se mohou vyrábět reakcí sloučeniny II
kde
X je atom halogenu,
Z' je aminoskupina, atom halogenu, acylaminoskupina s 1 až 5 atomy uhlíku nebo benzylaminoskupina a
Y’ je atom vodíku, alkylskupina s 1 až 5 atomy uhlíku, di/acyloxy/-borylskupina, kde acylová skupina má 1 až 5 atomů uhlíku nebo difluorborylskupina s derivátem piperazinu obecného vzorce III /111/
kde
Rj je atom vodíku, alkylskupina s 1 až 5 atomy uhlíku acylskupina s 1 až 5 atomy uhlíku, aloxykarbonylskupina s 1 až 5 atomy uhlíku nebo benzylskupina a
R2 a R3 mají význam uvedený u vzorce I, a jestliže je žádoucí, hydrolyzuje se výsledná sloučenina, kde Y1 je alkylskupina s 1 až 5 atomy uhlíku, di/acyloxy/borylskupina, v níž acylová skupina má 1 až 5 atomů uhlíku nebo difluorboryl skupina, a popřípadě se takto připravená sloučenina převede na farmaceuticky vhodnou sůl.
Reakci lze provádět mícháním výchozích sloučenin vzorců II a III při 10 až 180 °C po dobu 10 minut až 24 hodin v inertním rozpouštědle. Příklady inertních rozpouštědel zahrnují alkoholy, jako je ethanol, ethery, jako dioxan, tetrahydrofuran a 1,2-dimethoxyethan, aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen, acetonitril, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, piridin a vodu.
Přednostně se shora uvedená reakce provádí v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, přičemž se výchozí sloučenina vzorce III použije v ekvivalentním množství nebo v mírném přebytku vůči výchozí sloučenině vzorce II. Popřípadě lze výchozí sloučeninu vzorce III použít v přebytku, a ta potom slouží současně jako akceptor kyseliny. Příklady akceptorů kyseliny jsou hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, triethylamin, diisopropylethylamin, 1,8-diazabicyklo/5,4,0/undecen-7/DBU/ a pyridin.
Hydrolýza se může provádět reakcí sloučeniny, kde Y' je alkylskupina, di/acyloxy/borylskupina nebo difluorborylskupina, s kyselinou nebo bází v rozpouštědle. Příklady kyselin jsou, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a kyselina p-toluensulfonová. Příklady bází jsou, hydroxid sodný, hydroxid draselný a triethylamin. Rozpouštědla nejsou specificky limitována, ale přednost má voda a rozpouštědla' obsahující vodu. Reakčni teplota je 10 až 150 °C. Když R^ znamená acylskupinu nebo alkoxykarbonylskupinu, hydrolyzuje se skupina současně.
Výchozí sloučenina obecného vzorce II se může připravit způsoby popsanými ve srovnávacích příkladech 1 až 5 nebo způsoby obdobnými.
B. Animační reakce
Sloučeniny pole vynálezu se mohou připravovat reakcí sloučeniny obecného Vzorce IV
/IV/ kde
.)
X je atom fluoru,
Rj je atom vodíku, alkylskupina s 1 až 5 atomy uhlíku, acylskupina ε 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupina 1 až 5 atomy uhlíku nebo benzyIskupina,
Y' je atom vodíku nebo alkylskupina s 1 až 5 atomy uhlíku a R2 a R3 mají dříve uvedený význam, s amoniakem a, je-li třeba, hydrolyzuje se výsledná sloučenina , kde
Y* je alkylskupina ε 1 až 5 atomy uhlíku, a takto připravená sloučenina se popřípadě převede na farmaceuticky vhodnou sůl.
Reakce se provádí uvedením výchozí sloučeniny obecného vzorce IV do styku s amoniakem po dobu 1 až 50 hodin při teplotě 50 až 150 °C v inertním rozpouštědle, například v alkoholu, jako je ethanol, pyridinu, dimethylformamidu nebo vodě, s výhodou v zatavené trubici.
Reakce se provádí v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu s použitím amoniaku v ekvivalentním množství nebo mírném přebytku vzhledem k výchozí sloučenině obecného vzorce IV. Vhodně se amoniak užívá v nadbytku, přičemž slouží zároveň jako akceptor kyseliny. Místo amoniaku se může používat sůl, jako octan amonný.
Hydrolýza se provádí stejným způsobem, který je popsán dříve.
Výchozí sloučenina obecného vzorce IV je nová a může se připravit postupem podle reakce A.
C. Odstranění chránící skupiny
Sloučeninu podle vynálezu lze připravit odstraněním chránící skupiny například solvolýzou /také hydrolýzou/ nebo redukcí sloučeniny obecného vzorce V popsané dále.
u
Přesněji, sloučeninu podle vynálezu lze připravit hydrolýzou a/nebo redukcí sloučeniny obecného vzorce V
Z* 0
kde
Z' je aminoskupina, atom halogenu, benzylaminoskupina nebo acylaminoskupina ε 1 až 5 atomy uhlíku
R^ je atom vodíku, alkylskupina s 1 až 5 atomy uhlíku, bénzylskupina, acylskupina s 1 až 5 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylskupina s 1 až 5 atomy uhlíku,
Y' je atom vodíku nebo alkylskupina s 1 až 5 atomy uhlíku a R2 a R3 mají význam uvedený u vzorce I, s podmínkou, že i/ když Z' je aminoskupina nebo atom halogenu, potom R^ je benzylskupina, acylskupina s 1 až 5 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylskupina s 1 až 5 atomy uhlíku a ii/ když R^ je atom vodíku nebo alkylskupina s 1 až 5 atomy uhlíku, potom Z' je benzylaminoskupina s 1 až 5 atomy uhlíku, potom Z'je benzylaminoskupina nebo acylaminoskupina ε 1 až 5 atomy uhlíku, a popřípadě se výsledná sloučenina převede na farmaceuticky vhodnou sůl. .
Chránící skupinou může být jakákoliv chránící skupina, která se může odstranit bez porušení struktury sloučenin podle vynálezu. Lze užít skupiny, které se běžně užívají jako chránící skupiny v chemii peptidů, aminocukrů, nukleových kyselin nebo betalaktamových sloučenin.
Skupiny chránící aminoskupinu /včetně hydrolýzy/ nebo redukcí v chránících skupin.
lze odštěpit solvolýzou závislosti na vlastnostech
Specifické příklady chránících skupin, které mohou být odstraněny solvolýzou, zahrnují acylškupiny, jako je formyl, acetyl a trifluoracetyl; substituované nebo nesubstituované alkoxykarbonylskupiny, jako je ethoxykarbonyl, terč.butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, p-methoxybenzyloxykarbonyl a beta-/p-toluensulfonyl/ethoxykarbonyl; tritylovou skupinu, trimethylsilylovou
1.1 skupinu, o-nitrofenylsulfonylovou skupinu, difenylfosfinylovou skupinu a tetrahydropyranylovou skupinu.
Reakce se provádí v rozpouštědle při 0 až 150 °C v přítomnosti nebo bez přítomnosti katalyzátoru, jako je kyselina nebo báze.
Příklady kyselin jsou anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná; organické kyseliny, jako je kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina mravenčí a kyselina toluensulfonová; Lewisovy kyseliny, jako je bromid boritý a chlorid hlinitý. Příklady bází jsou hydroxidy, jako je hydroxid sodný a hydroxid barnatý, uhličitany, jako je uhličitan sodný a uhličitan draselný; alkoxidy alkalických kovů, jako je methoxid sodný a ethoxid sodný; a octan sodný. Jako rozpouštědlo se obvykle používá voda. V závislosti na vlastnostech sloučeniny lze použít jiná rozpouštědla, jako ethanol, dioxan, ethylenglykoldimethylether, benzen nebo kyselina octová nebo směs tohoto rozpouštědla a vody.
Příklady chránících skupin, které mohou být odstraněny redukcí, zahrnují arylsulfonylskupiny, jako je p-toluensulfonyl; methylovou skupinu substituovanou fenylem nebo benzyloxyskupinou, jako je benzyl, trityl nebo benzyloxymethyl; arylmethoxykarbonylskupiny, jako je benzyloxykarbonyl a p-methoxybenzyloxykarbonyl; a p-methoxybenzyloxykarbonyl? a halogenethoxykarbonylové skupiny, jako je beta, beta, beta-trichlorethoxykarbonyl-a beta-jodethoxykarbonylové skupiny.
Při této reakci se používají různé reakční podmínky v závislosti na vlastnostech chránící skupiny, která má být odštěpena. Například se sloučenina uvede ve styk s proudem vodíku v inertním rouzpouštědle při 10 až 60 °C v přítomnosti katalyzátoru, jako je platina, paladium nebo Raney-nikl /katalytická redukce/; nebo se sloučenina uvede ve styk s· kovovým sodíkem v kapalném amoniaku, obvykle při -50 až -20 °C; nebo se sloučenina uvede ve styk s kovem, jako je zinek v alkoholu, jako je methanol. Příklady rozpouštědel při katalytické redukci zahrnují ethylenglykoldimethylether, dioxan, dimethylformamid, ethanol, ethylacetát a kyselinu octovou.
Výchozí sloučenina vzorce V je nová a lze ji připravit výše popsanými reakcemi A nebo B.
Když je sloučeninou obecného vzorce V ester, převede se současně také na karboxylovou kyselinu hydrolýzou popsanou shora.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I se mohou připrayit reakcí sloučenin obecného vzorce I s kyselinami, bázemi nebo solemi kovů. Vhodné kyseliny pro tvorbu soli jsou například kyselina octová, kyselina fosforečná, kyselina octová·, kyselina mléčná, kyselina štavelová, kyselina jantarová, kyselina methansulfonová, kyselina maleinová, kyselina malonová, kyselina glukonová, kyselina asparagová a kyselina glutamová. Vhodné báze nebo soli kovů pro tvorbu soli zahrnují například hydroxidy kovů, jako je hydroxid sodný a hydroxid draselný, uhličitany kovů, jako je uhličitan sodný a uhličitan draselný, chlorid zinečnatý/ síran zinečnatý, dusičnan zinečnatý a dusičnan stříbrný.
Sloučeniny podle vynálezu, připravené jak je uvedeno shora, se izolují a čistí běžným způsobem a v závislosti na podmínkách izolačních a čisticích je lze získat ve formě soli nebo ve volné formě. Lze je vzájemně převádět jednu v druhou za vzniku sloučenin podle vynálezu v požadovaných formách.
Stereoisomery sloučenin podle vynálezu se mohou isolovat obvyklými způsoby, jako je frakční krystalizace nebo chromatografie. Je možné připravit sloučeniny podle vynálezu, které mají specifickou konfiguraci, reakcemi popsanými dříve, za použití výchozích látek odpovídající konfigurace.
Opticky aktivní isomery sloučenin podle vynálezu se mohou rozdělovat známými způsoby.
Takto získané sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli jsou všechny novými sloučeninami, a protože mají velmi vysoký antibakteriální účinek, jsou cenné jako antibakteriální činidla. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli se mohou užívat nejen jako léčiva pro lidi a zvířata, ale i jako léčiva pro ryby, jako agrochemikálie a prostředky pro konzervování potravin. Sloučeniny vzorce I, kde Y znamená alkylovou skupinu jsou samozřejmě cenné jako výchozí látky pro synthézu sloučenin vzorce I, kde Y znamená atom vodíku.
Jestliže se používají sloučeniny podle vynálezu jako antibakteriální činidla pro lidi, doporučuje se, podávat je v dávce 5 mg až 5 g za den v jedné nebo více dávkách, i když dávka se může měnit v závislosti na věku, tělesné hmotnosti a symptomech pacienta, způsobu podávání atd. Sloučeniny lze podávat orálně nebo parenterálně.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat ve formě prášků tak, jak se připraví, ale obvykle se podávají ve formě farmaceutického přípravku spolu s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami. Specifickými příklady farmaceutických přípravků jsou tablety, roztoky, kapsle, granule, jemné granule, pilulky, prášky, sirupy, injekce a masti. Tyto farmaceutické přípravky se připravují o sobě známými způsoby. Pomocné látky pro orální podávání jsou ty, které se běžně užívají při přípravě farmaceutických přípravků, a které nereagují se sloučeninami podle vynálezu, jako je škrob, mannitol, krystalická celulosa, sodná sůl karboxymethylcelulosy, voda, ethanol atd. Pomocné látky pro injekce jsou také běžně užívané látky při přípravě injekcí, jako je voda isotonický roztok chloridu sodného, roztok glukosy a transfuzní roztok.
Výše uvedené kapalné přípravky a masti se mohou užívat také při lokálním ošetření v otorhinolaryngologii nebo oftalmologii.
Následující příklady blíže objasňují přípravu sloučenin podle vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Srovnávací příklad 1 l-Cyklopropyl-5,6,7-trifluor~l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina
1/ 3 8,8g 2,3,4,6-tetrauorbenzoové kyseliny, což je známá sloučenina, se nechá reagovat s thionylchloridem za vzniku 36 g 2,3,4,6-tetrafluorbenzoylchloridu ve formě oleje, t.v.87 až 89 °C /4,80 kPa/.
2/ 36 g výsledné sloučeniny se nechá reagovat s diethylmalonátem sodným v bezvodém toluenu za vzniku diethyl-2,3,4,6-tetrafluorbenzoylmalonátu ve formě oleje. Přidá se voda a katalytické množství kyseliny p-toluensulfonové a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodin za vzniku 28,4 g ethyl-2,3,4,
6-tetrafluorbenzoylacetátu ve formě oleje, t.v. 103 až 104 °C /400 Pa/.
3/ 28,4 g výsledné sloučeniny se nechá reagovat ethylorthoformiátem a acetanhydridem, čímž se převede na ethyl-3-etoxy-2-/ 2 ' ,3',4',6'-tetrafluorbenzoyl/akrylát a tato sloučenina se potom nechá reagovat s cyklopropylaminem za vzniku 32,8 g ethyl-3-cyklopropylamino-2-/2',3',4',6'-tetrafluorbenzoyl/akrylátu, t.t. 107 až 108 °C.
4/ směs g výsledné sloučeniny, 8,85 g fluoridu draselného a 100 ml dimethylformamidu se míchá 2 hodiny při 150 až 160 °C a potom se nechá chladit při teplotě místnosti. K reakčni směsi se přidá 300 ml vody a krystaly se odfiltrují. Ke krystalům se přidá chloroform a vodná vrstva se zalkalizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného. Chloroformová vrstva se oddělí a vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se oddělí vyčistí sloupcovou chromatografii za vzniku následujících sloučenin.
Ethyl-l-cyklopropyl-5,6,7-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylát /2 g/, t.t. 220 až 221 °C.
Ethyl-l-cyklopropyl-5,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylát /27 g/, t.t. 211 až 212 °C.
5/ Směs 1,54 g ethyl-l-cyklopropyl-5,6,7-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylátu, 8 ml ledové kyseliny octové, 6 ml vody a 1 ml koncentrované kyseliny sírové se míchá 1,5 hodiny při 120 °C. Po ochlazení se vysrážané krystaly odfiltrují a promyjí dostatečně vodou a ethanolem za vzniku 1,34 g l-cyklopropyl-5,6,7 -trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvých jehliček, t.t. 295 až 297 °C /rozklad/. Srovnávací příklad 2
5-amino-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina
1/ směs 2,57 g ethyl-l-cyklopropyl-5,6,7-triflUor-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylátu, 1,8 ml benzylaminu a 180 ml trichlorCS 277016 B6 ethylenu se zahřívá 3 hodiny a 40 minut k varu pod zpětným chladičem. K reakční směsi se přidá voda a 10% kyselina chlorovodíková, aby se udržela vodná vrstva kyselá. Trichlorethylenová vrstva se oddělí a vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se oddělí a čistí chromatografií na sloupci silikagelu, získá se 2,78 g ethyl-5-benzylamino-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylátu, t.t. 144 až 145 °C.
2/ 2,78 g vzniklé sloučeniny se rozpustí ve 100 ml ledové kyseliny octové a katalyticky se redukuje při 60 °C za použití 0,2 g 5 % paladia na uhlí jako katalyzátoru. Po spotřebování teoretického množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje z acetonitrilu a získá se 2,1 g ethyl-5-amino-l-cyklopropyl-6,7-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylátu ve formě bezbarvých jehliček, t.t. 240 až 241 ° C.
3/ směs 2,09 g vzniklé sloučeniny, 8 ml ledové kyseliny octové, 6 ml vody a 1 ml koncentrované kyseliny sírové se míchá 1,5 hodiny při 110 °C. K reakční směsi se přidá 30 ml vody a vysrážené krystaly se odfiltrují a dostatečně promyjí vodou a ethanolem. Získá se 1,71 g kyseliny 5-amino-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové ve formě světle žlutých jehliček, t.t. vyšší než 300 °C.
Srovnávací příklad 3
Kyselina 5-amino-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochino1in-3-karboxylová
1/ směs 19,4 g 2,3,4,6-tetrafluorbenzoové kyseliny, 200 ml dioxanu a 35,3 ml benzylaminu se zahřívá 3 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se za sníženého tlaku zahustí k suchu. Ke zbytku se přidá voda a pH roztoku se upraví na 3 přídavkem kyseliny chlorovodíkové. Roztok se potom extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší, zpracuje aktivním uhlím a zahustí. Ke zbytku se přidá ether a n-hexan a krystaly se odfiltrují. Získá se
20,2 g kyseliny 2-benzylamino-3,4,6-trifluorbenzoové, t.t. 140 až 141 °C.
2/ směs 21,7 g výsledné sloučeniny, 16,8 ml acetanhydridu a 200 ml chloroformu se zahřívá 9 hodin k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se extrahuje vodným roztokem hydroxidu sodného o pH 9 až 10. Extrakt se upraví na pH 3 až 4 kyselinou chlorovodíkovou, potom se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší a zahustí za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá isopropylether a vysrážené krystaly se odfiltrují. Získá se 17,6 g 2-/N-acetylbenzylamino/-3,4,6-trifluorbenzoové kyseliny, t.t.150 až 153 °C.
3/ směs 1,6 g získané sloučeniny, 0,99 ml triethylaminu a 10 ml toluenu se ochladí ledem a během 10 minut še přidá na kapkách 3 ml toluenového roztoku 0,62 ml ethylchlorkarbonátu. Směs se míchá 1 hodinu a sraženina se odfiltruje /reakční směs A/. K toluenovému roztoku 1,67 ml diethylmalonátu se přidá 780 mg 92 % ethoxidu sodného a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Vytvořený ethanol se odpaří a ke zbytku se při teplotě místnosti přidá po kapkách reakční směs A a směs se míchá 2 hodiny. Reakční hydroxidu sodného a chlorovodíkovou na Extrakt pH 10 az pH 3 až 4 vysuší a zahustí se směs se extrahuje vodným roztokem
11. Extrakt se okyselí kyselinou a potom extrahuje ethylacetátem. k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatograficky na silikagelu /eluční činidlo: chloroform/ za vzniku 2,3 g diethyl-3-/acetylbenzylamino/-3,4,6-trifluorbenzoylmalonátu. Přidá se 10 ml vody a 480 mg monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové a směs se zahřívá 1 hodinu k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se směs extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší a potom zahustí za sníženého tlaku. Získá se 1,9 g ethyl-2-/N-acetylbenzylamino/-3,4,6-trifluorbenzoylacetátu.
4/ směs 1 g výsledné sloučeniny, 0,6 g acetanhydridu a 0,64 ml ethylorthoformiátu se zahřívá 1,5 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v isopropyletheru a za chlazení ledem se přidá 0,2 ml cyklopropylaminu. Reakční směs se míchá 1 hodinu. K reakční směsi se potom přidá 10 ml n-hexanu. Vysrážené krystaly se odfiltrují a získá se 993 mg ethyl-2-/N-acetyl-2'-benzylamino—3’,4',6',-trifluorbenzoyl/-3-cyklopropylaminoakrylát, t.t. 119 až 121 °C.
5/ 26,3 g výsledné sloučeniny se rozpustí ve 150 ml tetrahydrfuranu a za chlazení ledem se postupně přidá 7,1 g terč. butoxidu draselného a směs se 30 minut míchá. Směs se dále míchá při teplotě místnosti 1,5 hodiny. Přidá se ledová voda a směs se upraví kyselinou chlorovodíkovou na pH 4 až 5 a extrahuje chloroformem. Extrakt se vysuší a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá ether a krystaly se odfiltrují. Získá se 21,4 g ethyl-5-/N-acetylbenzylamino/-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylátu, t.t. 147 až 150 °C.
6/ vzniklá sloučenina /1 g/ se rozpustí v ethanolu a krystalicky se redukuje při 50 až 55 °C za použití paladia na uhlí jako katalyzátoru. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku k suchu. Získá se ethyl-5-acetylamino-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylát.
7/ k získané sloučenině se přidá 10 ml smíšeného roztoku koncentrované kyseliny sírové, ledové kyseliny octové a vody /1 : 8 : 6/ a směs se zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem, k reakční směsi se přidá voda a vysrážené krystaly se odfiltrují a promyjí ethanolem. Získá se 0,3 g kyseliny 5-amino-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-3-karboxylové, t.t. více než 300 °C.
Srovnávací příklad 4
Kyselina 5-benzylamino-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová ml směsi koncentrované kyseliny sírové, ledové kyseliny octové a vody v poměru 1:8:6 se přidá ke 4,4 g ethyl-5-/N-acetylCS 277016 B6 benzylamino/-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylátu a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem 6 hodin. Po ochlazení se k reakční směsi přidá voda a krystaly se odfiltrují a dostatečně promyji vodou a ethanolem. Krystaly se překrystalují ze směsi chloroformu a ethanolu a získá se 3,0 g kyseliny 5-benzylamino-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové, t.t. 214 až 216 °C.
Příklad 1
Kyselina 5-amino-l-cyklopropyl-6-fluor-7-/l-piperazinyl/-l-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová
Směs 0,42 g kyseliny 5-amino-l~cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové, 0,39 g bezvodého piperazinu a 10 ml pyridinu se zahřívá 2,5 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku k suchu, zbytek se promyje ethanolem a potom se rozpustí ve vodě a IN vodném roztoku hydroxidu sodného. Roztok se zneutralizuje 10% vodným roztokem kyseliny octové. Vysrážené krystaly se odfiltrují, promyji vodou a vysuší. Získá se 0,44 g kyseliny 5-amino-l-cyklopropyl-6-fluor-7-/l-pyperazinyl/-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové ve formě světle žlutých jehliček, t.t. 214 až 216 °C.
Příklad 2
Kyselina 5-amino-l-cyklopropyl-6-fluor-7-/4-methyl-l-piperazinyl/ -1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová.
Kyselina 5-amino-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová a 1-methylpiperazin se spolu nechají reagovat v dimethylformamidu /teplota místnosti, 24 hodin/, dioxanu /za refluxu, 5 hodin/, acetonitrilu /50 °C, 1 hodinu/, vodě /60 °C, 1 hodinu/, xylenu /za refluxu, 3 hodiny/ nebo v dimethylsulfoxidu /150 °C, 2 hodiny/ a zpracují se stejným způsobem jako v příkladu 1 za vzniku kyseliny 5-amino-l-cyklopropyl-6-fluor-7-/4-methyl-l-pyperazinyl/'-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové, t.t. 216 až 218 °C.
Příklad 3
Kyselina 5-amino-l-cyklopropyl-6-fluor-7-/3-methyl-l-piperazinyl/ -l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová
Směs 1,0 g kyseliny 5-amino-l-cyklopropyl-6,7-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové, 1,18 g 2-methylpiperazinu a 10 ml pyridinu se zahřívá 3 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve 28% vodném amoniaku. Roztok se neutralizuje 10% vodným roztokem kyseliny, ochladí se ledem. Krystaly se odfiltrují, rozpustí v 10% vodném roztoku kyseliny octové, zpracují aktivním, pH se upraví na 8 až 9 29% vodným amoniakem a ochladí se ledem. Krystaly se odfiltrují a dostatečně promyji vodou a ethanolem. Získá se 0,80 g kyseliny 5-amino-l-cyklopropyl-6-fluor-7-/3-methyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-4-oxochinolin-317 karboxylové, t.t. 181 až 183 °C.
Příklad 4
Kyselina 5-amino-l-cyklopropyl-6-fluor-7-/cis-3,5-dimethyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová a její hydrochlorid
1/ Směs 280 mg kyseliny 5-amino-l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové, 542 mg cis-2,6-dimethylpiperazinu a 10 ml pyridinu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem 2,5 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá IN vodný roztok hydroxidu sodného a nerozpustná látka se odfiltruje. K filtrátu se přidá 10% vodný roztok kyseliny octové, čímž se upraví pH na 8. Roztok se potom extrahuje chloroformem. Chloroformová vrstva se vysuší síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá acetonitril a směs se ochladí ledem. Krystaly se odfiltrují a překrystaluji z vodného amoniaku. Získá se 250 mg kyseliny 5-amino-l-cyklopropyl-6-fluor-7-/cis-3,5-dimethyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové, t.t. 253 až 254 °C.
2/ Vzniklá sloučenina se rozpustí v IN vodném roztoku hydroxidu sodného a k roztoku se přidá 10% kyselina chlorovodíková, čímž se roztok okyselí. Vysrážené krystaly se odfiltrují a promyjí dostatečně vodou a ethanolem. Získá se hydrochlorid 5-amino-l-cyklopropyl-6-fluor-7-/cis-3,5-dimethyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny, t.t.více než 300 °C. Příklad 5
Kyselina 5-amino-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-oxochinolin-3-karboxylová
1/ Ethyl-5-amino-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo~ chinolin-3-karboxylát a cis-2,6-dimethylpiperazin se nechají reagovat stejným způsobem jako 4 za vzniku ethyl-5-amino-l-cyklopropyl-6-fluor-7-/cis-3,5-dimethyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylátu. Ten se překrystaluje z ethylacetátu, t.t. 194 až 196 °C.
2/ Ke vzniklé sloučenině se přidá směs koncentrované kyseliny octové, ledové kyseliny octové a vody /1 : 8 : 6/ a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zpracuje způsobem jako v příkladu 4 získá se 5-amino-l~cyklopropyl-6-fluor-7-/cis-3,5-dimethyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina, t.t. 253 až 254 °C.
Srovnávací příklad 5
Chelát l-cyklopropyl-5,6,7-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3karboxylové kyseliny s B/OCOCH3/2
Směs 0,41 g kyseliny borité a 5 ml acetanhydridu se zahřívá na 80 °C po dobu 1,5 hodiny a přidá se 1,25 g kyseliny l-cyklopropyl--5,6,7-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové. Směs se zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje ze směsi chloroformu a ethylacetátu. Získá se 1,62 g chelátu 1-cyklopropyl-5,6,7-tri-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny s B/OCOCH3/2, t.t. více než 300 °C.
Příklad 6
Kyselina l-cyklopropyl-5,6-difluor-7-/4-methyl-l-piperazinyl/-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová
Směs 411 mg chelátu l-cyklopropyl-5,6,7-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolín-3-karboxylové kyseliny s B/OCOCH3/2, 0,11 ml
1-methylpiperazinu, 0,17 ml triethylaminu a 4 ml dimethylformamidu se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a reakčni směs se zahustí k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 2 ml acetonu a přidá se .1,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Reakčni směs se zahustí k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve vodě, neutralizuje se IN vodným roztokem hydroxidu sodného a potom se extrahuje chloroformem. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje z ethylacetátu a získá se 320 mg kyseliny l-cyklopropyl-5,6-difluor-7-/metyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové, t.t. 253 až 255 °C /rozklad/.
Příklad 7
Kyselina l-cyklopropyl-5,6-difluor-7-/piperazinyl/-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová
1/ Směs chelátu kyseliny l-cyklopropyl-5,6,7-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové s B/OCOCH3/2, 1-formylpiperazinu, triethylaminu a ethanolu se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakčni směs se zpracuje způsobem podle příkladu 6 a získá se kyselina l-cyklopropyl-5,6-difluor-7-/4-formyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová, t.t. 297 až 299 °C /rozklad/.
2/ Směs 120 mg vzniklé sloučeniny a 5 ml 20 % kyseliny chlorovodíkové se míchá 1,5 hodiny při 100 až 120 °C. Reakčni směs se zahustí za sníženého tlaku k suchu. Zbytek se rozpustí ve vodě a zpracuje se aktivním uhlím. Roztok se zalkalizuje koncentrovaným vodným amoniakem. Vysrážené krystaly se odfiltrují, promyjí vodou a vysuší. Získá se 80 mg kyseliny l-cyklopropyl-5,6-difluor-7-/-piperazinyl/-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové, t.t. více než 300 °C.
Příklad 8
Kyselina l-cyklopropyl-5,6-difluor-7-/3-methyl-l-piperazinyl/-1,4-dihydro-4-oxochinolín-3-karboxylové
Směs chelátu kyseliny l-cyklopropyl-5,6,7-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové s B/OCOCH3/2, 2-methylpiperazinu, triethylaminu a dimethylsulfoxidu se míchá 30 minut při teplotě místnosti. K reakčni směsi se přidá voda a vysrážené krystaly se odfiltrují. Přidá se IN vodný roztok hydroxidu sodného a směs se míchá 10 minut při 80 °C. Reakčni směs se neutralizuje kyselinou octovou a vysrážené krystaly se odfiltrují. Získá se kyselina l-cyklopropyl-5,6-difluor-7-/3-methyl-l-pipeis ?inyl/-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová.
Příklad 9
Kyselina l-cyklopropyl-5,6-difluor-7/cis-3,5-dimethyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová
0,32 g chelátu kyseliny l-cyklopropyl-5,6,7-trifluor-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové s B/OCOCH3/2 se rozpustí v 6 ml diethylformamidu. Roztok se míchá za chlazení ledem a přitom se k němu přidá roztok 89 mg cis-2,6-dimethylpiperazinu a 0,13 ml triethylaminu ve 2 ml dimethylformamidu a směs se míchá 30 minut. Směs se potom míchá ještě 40 minut při teplotě místnosti a přidá se 3 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Krystaly se odfiltrují a rozpustí v 10% vodném roztoku kyseliny octové. Roztok se upraví na pH 8 IN vodným roztokem hydroxidu sodného. Po ochlazení ledem se krystaly odfiltrují. Krystaly se rozpustí v IN vodném roztoku hydroxidu sodného. Roztok se upraví na pH 8 10% vodným roztokem kyseliny octové a ochladí se ledem. Krystaly se odfiltrují a promyjí vodou. Získá se 80 mg kyseliny l-cyklopropyl-5,6-difluor-7-/cis-3,5-dimethyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové, t.t. 259 až 260 °C.
Příklad 10
Kyselina l-cyklopropyl-5,6-difluor-7-/cis-3,5-dimethyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová
1/ Směs kyseliny 5-amino-l-cvklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové, l-acetyl-2-methylpiperazinu a pyridinu se zahřívá 5 hodin k varu pod zpětným chladičem. Reakčni směs se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve vodném amoniaku. Roztok se neutralizuje vodným roztokem kyseliny octové a ochladí se ledem. Krystaly se odfiltrují a získá se 7-/4-acetyl-3-methyl-l-piperazinyl/-5-amino-l~cykiopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina, překrystaluje se ze směsi ethanolu a chloroformu, t.t. 569 až 271 °C.
2/ Směs vzniklé sloučeniny, 10% vodného roztoku hydroxidu sodného a ethanolu se zahřívá 12 hodin k varu pod zpětným chladičem. Reakčni směs se zneutralizuje vodným roztokem kyseliny octové. Vysrážené krystaly se odfiltrují a získá se 5-amino-l-cyklopropyl-6-fluor-7-/3-methyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina, t.t. 181 až 183 °C.
Příklad 12
Kyselina 5-amino-l-cyklopropyl-6-fluor-7-/3-methyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová
1/ Směs 3,0 g 5-benzylamino-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny, 2,5 g 2-methylpiperazinu a 30 ml pyridinu se zahřívá 5 hodin k varu pod zpětným chladičem. Reakčni směs se zahustí za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá voda a roztok se okyselí kyselinou octovou a zpracuje se aktivním uhlím, potom se zneutralizuje vodným amoniakem. Vysrážené krystaly se odfiltrují a získá se 2,9 g 5-benzylamino-l-cyklopropyl-6-fluor-7/3-methyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny, t.t.129 až 130 °C.
2/ Vzniklá sloučenina se rozpustí ve směsi kyseliny octové a ethanolu a katalyticky se redukuje za použití 5 % paladia na uhlí jako katalyzátoru. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá voda a pH roztoku se upraví na 8 vodným amoniakem. Vysrážené krystaly se odfiltrují a získá se 5-amino-l-cyklopropyl-6-fluor-7-/3-methyl-l-piperazinyl/ -1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina, t.t. 181 až 183 °C.
Příklad 13
Kyselina 5-amino-l-cyklopropyl-6-fluor-7-/3-methyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová
1/ Směs 5-benzylamino-l-cyklopropy1-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny, l-acetyl-2-methylpiperazinu a pyridinu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakčni směs se zahustí za sníženého tlaku, přidá se voda ke zbytku. Směs se extrahuje chloroformem. Extrakt se vysuší a chloroform se odpaří. Ke zbytku se přidá ethanol a krystaly se odfiltrují. Získá se
7-/4-acetyl-3-methyl-l-piperazinyl/-5-benzylamino-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina. Ta se překrystaluje ze směsi ethanolu a diisopropyletheru. T.t. 235 až 236 °C.
2/ Vzniklá sloučenina se katalyticky redukuje jako v příkladu 12 a potom hydrolyzuje jako v příkladu 11/2/. Získá se 5-amino-l-cyklopropy1-6-fluor-7-/3-methyl-1-pipera z iny1/-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina, t.t.181 až 183 °C.
Příklad 14
Kyselina 5-amino-l-cyklopropyl-6-fluor-7-/cis-3,5-dimethyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová
1/ Nechá se reagovat 5-benzylamino-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina a cis-2,6-dimethylpiperazin a zpracují se stejně jako v příkladu 12/1/. Získá se 5-benzylamino-l-cyklopropyl-6-fluor-7-/cis-3,5-dimethyl-l-piperazinyl/-!,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina.
2/ Vzniklá sloučenina se katalyticky redukuje stejným způsobem jako v příkladu 12/2/.Získá se 5-amino-l-cyklopropyl-6-fluor-7-/-cis-3,5-dimethy1-1-piperaz iny1/-1,4-dihydro-4-oxochino1in-3-karboxylová kyselina, t.t. 253 až 254 °C.
Příklad 15
Kyselina 5-amino-l-cyklopropyl-6-flurr-7-/cis-3,5-dimethy1-1-pipeřazinyl/-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová
1/ Ethyl-5-benzylamino-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylát a cis-2,6-dimethylpiperazin se nechají reagovat stejným způsobem jako v příkladu 12/1/ a reakční směs zpracuje obvyklým způsobem. Získá se ethyl-5-benzylamino-l-cyklopropyl-6-fluor-7-/cis-3,5-dimethyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylát.
2/ Vzniklá sloučenina se katalyticky redukuje stejným způsobem jako v příkladu 12/2/ a potom se hydrolyzuje zahříváním k varu pod zpětným chladičem s roztokem koncentrované kyseliny sírové, ledové kyseliny octové a vody /1 : 8 : 6/. Získá se 5-amino-l-cyklopropyl-6-fluor-7-/cis-3,5-dimethyl-l-piperazinyl/-l,4-díhydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina, t.t. 253 až 254 °C.
Příklad 16
Kyselina 5-amino-l-cyklopropyl-6-fluor-7-/4-methyl-l-piperazinyl/ -1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová
1/ Ethyl-5-acetylamino-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylát a 1-methylpiperazin se nechají reagovat stejným způsobem jako v příkladu 12/1/. Získá se ethyl-5-acetylamino-l-cyklopropyl-6-fluor-7-/4-methyl-l-piperazinyl/~l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylát.
2/ Vzniklá sloučenina se hydrolyzuje stejným způsobem jako v přikladu 11/2.Získá se 5-amino-l-cyklopropyl-6-fluor-7-/4-methyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina, t.t. 216 až 218 °C.
Příklad 17
Kyselina 5-amino-l-cyklopropyl-6-fluor-7-/3-methyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová
1/ 5-benzylamino-l-cýklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina a l-benzyl-2-methylpiperazin se nechají reagovat stejným způsobem jako v příkladu 12/1. Získá se
5-benzylamino-7-/4-benzyl-3-methyl-l-piperazinyl/-l-cyklopropyl—6—fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina.
2/ Vzniklá sloučenina se katalyticky redukuje stejným způsobem jako v příkladu 12/2. Získá se 5-amino-l-cyklopropyl -6-fluor-7-/3-methyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina, t.t. 181 až 183 °C.
>0»
Příklad 18
Kyselina l-cyklopropyl-5,6-difluor-7-/l-piperazinyl/-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová
1/ l-cyklopropyl-5,6,7-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina a 1-ethoxykarbonylpiperazin se nechají reagovat stejným způsobem, jako v příkladu 12/1 a zpracují se obvyklým způsobem. Získá se l-cyklopropyl-7-/4-ethoxykarbonyl-l-piperazinyl/-5,6-difluor-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina.
2/ Vzniklá sloučenina se hydrolyzuje stejným způsobem jako v příkladu 11/2. Získá se l-cyklopropyl-5,6-difluor-7-/l-piperazinyl/-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina, t.t. více než 300 °C.
Příklad 19
Kyselina l-cyklopropyl-5,6-difluor-7-/l-piperazinyl/-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová
1/ Chelát l-cyklopropyl-5,6,7-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny s B/OCOCH3/2 a 1-benzylpiperazin se nechají reagovat stejným způsobem jako v příkladu 7/1/. Získá se 7-/4-benzyl-l-piperazinyl./-l-cyklopropyl-5,6-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina.
2/ Vzniklá sloučenina se katalyticky redukuje stejným způsobem jako v příkladu 12/2/. Získá se l-cyklopropyl-5,6-dif luor-7-/.l-piperazinyl/-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina t.t.více než 300 °C.
Příklad 20
Kyselina l-cyklopropyl-5,6-difluor-7-/3-methyl-l-piperazinyl/-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová
1/ Chelát l-cyklopropyl-5,6,7-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny s B/OCOCH3/2 a l-acetyl-2-methylpiperazin se nechají reagovat stejným způsobem jako v příkladu 7 /1/. Získá se 7-/4-acetyl-3-methyl-l-pipeřazinyl/-l-cyklopropyl-5,6-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3—karboxylová.
2/ Vzniklá sloučenina se hydrolyzuje stejným způsobem jako v příkladu 11/2/. Získá se l-cyklopropyl-5,6-difluor-7-/3-methyl-l-piperazinyl/-!,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina.
Příklad 21
Kyselina 5-amino-l-cyklopropyl-6-fluor-7-/l-piperazinyl/-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxy!ová l-cyklopropyl-5,6-difluor-7-/l-piperazinyl/-l,4-dihydro-4-oxochinoli-3-karboxylová kyselina a 28% vodný amoniak se zahřívají na 100 °C po dobu 48 hodin v zatavené trubici. Reakční směs se zahustí k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v IN vodném roztoku hydroxidu sodného a zneutralizuje se 10% vodným roztokem kyseliny octové. Vysrážené krystaly se odfiltrují a získá se 5-amino-l-cyklopropyl-6-fluor-7-/l-piperazinyl/-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina, t.t. 214 .až 216 °C.
Příklad 22
Kyselina 5-amino-l-cyklopropyl-6-fluor-7-/methyl-l-piperazinyl/-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová l-cyklopropyl-5,6-difluor-7-/4-methyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina se v zatavené trubici aminuje amoniakem a ethanolem jako v příkladu 21 a získá se 5-amino-l-cyklopropyl-6-fluor-7-/4-methyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina, t.t. 216 až 218 °C.
Příklad 23
Kyselina 5-amino-l-cyklopropyl-6-fluor-7-/ /3-methyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová l-cyklopropyl-5,6-difluor-7-/3~methyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina se v zatavené trubici aminuje amoniakem a dimethylformamidem jako.v příkladu 21. Získá se 5-amino-l-cyklopropyl-6-fluor-7-/3-methyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxvlová kyselina, t.t. 181 až 183 °C.
Příklad 24
Kyselina 5-amino-l-cyklopropyl-6-fluor-7-/cis~3,5-dimethyl-l-piperazinyl/-!,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová l-cyklopropyl-5,6-difluor-7~/cis-3,5-dimethyl-l-piperazinyl/-l,4-díhydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina a 28% vodný amoniak se v zatavené trubici zahřívají na 100 °C 48 hodin. Reakčni směs se zahustí za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá IN vodný roztok hydroxidu sodného a nerozpuštěná látka se odfiltruje. K filtrátu se přidá 10% vodný roztok kyseliny octové, čímž se upraví pH na 8 a roztok se potom extrahuje chloroformem. Extrakt se vysuší a' zahustí. Ke zbytku se přidá acetonitril a směs se ochladí ledem. Krystaly se odfiltrují a překrystaluji z vodného amoniaku. Získá se 5-amino-l-cyklopropyl—6-fluor-7-cis-3,5-dimethyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro -4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina, t.t. 253 až 254 °C. · ·
Příklad 25
Kyselina 5-amino-l-cyklopropyl-6-fluor-7-/piperaziňyl/-l,4-dihydro-4-oxochino1in-3-karboxylová
1/ l-cyklopropyl-7-/4-ethoxykarbonyl-l-piperazinyl/-5,6-difluor-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina a amoniak se nechají reagovat stejným způsobem jako v příkladu. Získá se
5-amino-l-cyklopropyl-7-/4-ethoxykarbonyl-l-piperazinyl/-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina.
2/ Výsledná sloučenina se hydrolyžuje stejným způsobem jako v příkladu 11/2/. Získá se 5-amino-l-cyklopropyl-6-fluor-7-/l-piperazinyl/-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina, t.t. 214 až 216 °C.
Příklad 26
Kyselina 5-amino-l-cyklopropyl-6-fluor-7-/3-methyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová
1/ 7-/4-Acetyl-3-methyl-l-piperazinyl/-l-cyklopropyl-5,6-difluor l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina a amoniak se nechají reagovat stejným způsobem jako v příkladu 24. Získá se 7-/acetyl-3-methyl-l-piperazinyl/-5-amino-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina, která se překrystaluje ze směsi ethanolu a chloroformu, t.t. 269 až 271 °C.
2/ Směs vzniklé sloučeniny, 10% vodného roztoku hydroxidu sodného a ethanolu se zahřívá 12 hodin k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zneutralizuje vodným roztokem kyseliny octové. Vysrážené krystaly se odfiltrují a získá se 5-amino-l-cyklopropyl-6-fluor-7-/3-methyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina, t.t. 181 až 183 °C.
Chemotherapeutické účinky a některé další vlastnosti sloučenin podle vynálezu jsou ukázány v příkladech 27 až 33, uvedenými dále. Testovány byly tyto sloučeniny:
sloučenina 1: 5-amino-l-cyklopropyl-6-fluor-7-/l-piperazinyl/-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina sloučenina 2: 5-amino-l-cyklopropyl-6-fluor-7-/cis-3,5-dimethyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3 -karboxylová kyselina sloučenina A: l-cýklopropyl-6-fluor-7-/l-piperazinyl/-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina ve formě hydrochloridu /ciprofloxacin/ sloučenina B: 5-amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-/-piperazinyl/-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina.
Příklad 27
Antibakteriální účinek in vitro je uveden v tabulce 1. Čísla v tabulce udávají minimální inhibiční koncentrace /MIC/ ^g./ml/, vypočtené pro volnou bázi. Minimální inhibiční koncentrace se stanoví dvojnásobnou zředovací agarovou metodou, doporučenou japonskou chemotherapeutickou společností /Chemotherapy, 29 /1/, 76 /1981//, za použití Muller-Hintonova agaru. Jedno očko kultury testovaného organismu, vypěstovaného organismu, přes noc v Muller-Hintonově živné půdě, se naočkuje do 10 ml vrstvy agaru v Petriho miskách, obsahující léčivo. Bakteriální inokulum obsahuje přibližně 10° jednotek tvořících kolonie. Bakteriální růst byl pozorován po 20 hodinové inkubaci 37 °C. MIC je definována jako nejnižší koncentrace léčiva, která zabrání viditelnému růstu bakterií.
Tabulka 1
Antibakteriální účinek in vitro
| S.aureus 209 JC-1 | 0,025 | 0,1 | 0,1 | 0,05 |
| S.aureus Terajima | 0,05 | 0,05 | 0,1 | 0,025 |
| S.aureus č. 80 | 0,05 | 0,025 | 0,39 | 0,05 |
| S. epidermidis č. 8 | 0,025 | 0,1 | 0,1 | 0,05 |
| S. pyogenes Cook | 0,2 | 0,39 | 0,2 | . 0,2 |
| E. coli NIHJ JC-2 | 0,0063 | 0,025 | 0,0063 | 0,0063 |
| E. coli P-5101 | 0,0063 | 0,025 | 0,0063 | 0,0063 |
| S. mercescens TFO 3736 | 0/1 | 0,78 | 0,05 | 0,1 |
| P. aeruginosa 12 | 0,05 | 0,39 | 0,1' | 0,1 |
| Flavobacterium sp | 0,1 | 0,1 | 0,39 | 0,1 |
P-7201
Příklad 28
Účinnost in vivo proti systematickým infekcím u myší je ukázána v tabulce 2.
Každá sloučenina byla suspendována v 0,4 % karboxymethylcelulose. Každá ze suspenzí byla perorálně podána myším infikovaným každým z testovaných organismů za podmínek uvedených dále a střední účinná dávka /ED50/ byla vypočtena probitovou analýzou.
Čísla v tabulce udávají hodnoty ED50 /mg/kg/ , přepočtené pro volnou bázi.
' CS 277016 B6
Experimentální podmínky:
myši: samci myší /Std-ddY/ o hmotnosti okolo 20 g infekce: Staphylococcus aureus 50774 myš se intravenosně infikuje 5 χ 108 buňkami suspendovanými v solném roztoku
Streptococcus pneumoniae 1 Neufeld myš se intraperitoneálně infikuje 3 χ 103 buňkami suspendovanými v infusním bujónu z mozku a srdce
Streptococcus pyoqenes A65 myš se intraperitoneálně infikuje 3 x 10' buňkani suspendovanými v infusním bujónu z mozku a srdce Pseudomonas aeruginosa 12 asi myš se intraperitoneálně infikuje 5 x 103 buňkami suspendovanými v tryptosojovém bujónu se 4% mucinem léčení: čtyřikrát, a to bezprostředně, 6, 24 a 30 hodin po infekci pro Streptococcus pneumoniae 1; dvakrát, a to bezprostředně a 6 hodin po infekci pro ostatní organismy pozorování: 14 dní pro Staphylococcus aureus 50774 a Streptococcus pneumoniae 1 Neufeld, 7 dní pro ostatní organismy
Tabulka 2
Účinnost in vivo proti systemickým infekcím u myší
| -^sloučenina organismus ---_____ | 2 | A | B |
| S. aureus 50774 | 1,41 | 8,24 | — |
| S. pyogenes A65 | 11,6 | 23,9 | > 50 |
| S. pneumoniae 1 Neufeld | 10,2 | 31,3 | 20,8 |
| P. aeruginosa 12 | 1,98 | 2,78 | — |
Příklad 29
Antimykoplasmatická účinnost je uvedena v tabulce 3. Čísla v tabulce udávají minimální inhibiční koncentraci /MIC/, / μg/ml/, vypočtenou pro volnou bázi.
Minimální inhibiční koncentrace /MIC/ se stanoví dvojnásobnou zředovací agarovou metodou. Použitými médii byla Chanockova živná půda a agar /PPLD bujón a agar /Difco/ doplněné 20% koňským sérem a 10% čerstvým extraktem z kvasnic/ Dvou- až třídenní vypěstovaná kultura organismu se zředí Chanockovou živnou ζς půdou na hustotu buňek asi 10° buněk/ml. Jedno očko /asi 1 mikrometr/ zředěného organismu se umístí na 10 ml Chanockova agaru obsahujícího léčivo v Petriho miskách za použití vícenásobného inokulátoru /Cathra International/. Petriho misky se inkubuji při °C 7 dní pro Mycoplasma pneumoniae a 2 dny pro ostatní Mycoplasma spp. Inkubace se provádí anaerobně za použití Gaspakova anaerobního systému /BBL/ pro M. buccale, M. fermentans, M. orale a M. salivarium,. aerobně pro ostatní Mycoplasma spp. MIC se definuje jako nejnižší koncentrace sloučeniny, při které není zajištěn žádný růst organismu.
Tabulka 3
| Antimykoplasmatická účinnost ——^sloučenina 1 organismus ·—____ | 2 | A | |
| M. pneumoniae Mac | 0,1 | 0,1 | 0,78 |
| A. laidlawii PG-8 | 0/1 | 0,05 | 0,39 |
| M. arginini G-230 | 0/1 | 0,05 | 0,39 |
| M. buccale CH-20249 | 0,1 | 0,05 | 0,39 |
| M. fermentans PG-18 | 0,1 | 0,025 | 0,2 |
| M. hominis PG-21 | 0,39 | 0,1 | 1,56 |
| M. orale CH-19299 | 0,39 | 0,39 | 1,56 |
| M. salivarium PG-20 | 1,56 | 0,39 | 3,13 |
| M. hyorhinis BST-7 | 0,1 | 0,05 | 0,39 |
Příklad 30
Účinnost proti Chlamydia je uvedena v tabulce 4. Čísla v tabulce udávají minimální inhibiční koncentraci /MIC/, / μg/ml/ vypočtenou pro volnou bázi.
Minimální inhibiční koncentrace /MIC/ se stanoví následovně. McCoyovy brníky se čerstvě kultivují v Eagleově minimálním základním médiu /EMEM/ /tekuté/, doplněném 4% fetálním hovězím sérem a 0,03% L-glutaminem. Buňky se trypsinují a suspendují ve stejném kultivačním médiu při koncentraci 1 až 2 x 10^ buňek/ml. 1 ml buněčné suspenze se napipetuje do plastické zkumavky s plochým dnem/ 14 mm v průměru /, obsahující snímátelný kryt /12 mm v průměru/. Zkumavky se inkubuji ve vzduchu s 5% CO2 20 hodin při 36 °C. Do každé zkumavky se přidá 0,5 ml suspenze Chlamydií /asi 1 až 4 x 103 jednotek tvořených inklušními tělisky/ a zkumavky se potom centnfuguji pri 1 500 g 60 minut.
Zkumavky se inkubují 1 hodinu při 36 °C. Médium se vymění za 1 ml EMEM doplněné 8 % fetálního hovězího séra, 0, 03 % L-glutaminu, 1 μg-/mk cykloheximidu a 0,5 % glukosy a obsahujícího různé koncentrace léčiv. Po delší inkubaci při 36 °C po dobu 40 až 48 hodin se buňky na krycích sklíčkách obarví Giemsovým roztokem. Inkluzní tělíska v buňkách na krycích sklíčkách se pozorují pod mikroskopem při zvětšeni 200 az nejnižší koncentrace léčiva, kdy buňkách pozorována inkluzní tělíska.
Tabulka 4
Účinnost proti Chlamydia
400. MIC se definuje jako nejsou na krytu v žádných
| c. | trachomatics | G/ur | 931 | 0,25 | 0,063 | 1 |
| c. | trachomatics | G/ur | 1317 | 0,25 | 0,063 | 2 |
| c. | trachomatics | G/ur | 1467 | 0,25 | 0,063 | 1 |
| c. | trachomatics | G/ur | 1483 | 0,25 · | 0,063 | 1 |
Příklad 31
Akutní toxicita
Suspenze obsahující každou ze sloučenin podle vynálezu v různých koncentracích se orálně podává samcům myší /ddY/ v dávce 0,1 ml na 10 g tělesné hmotnosti. Počet pošlých myší se počítá po 7 dnech a hodnota střední letální dávky /LD50, mg/kg/ se vypočítá podle Behrens-Kaerberovy metody. Výsledky jsou uvedeny v tabulce
5.
Tabulka 5
Akutní orální toxicita u myší sloučenina LD50 /m9/kg/ >2 000 >2 000 . 29
Příklad 32
Stabilita vodného roztoku vůči světlu je uvedena v tabulce 6.
Každá ze sloučenin se rozpustí v O,1N kyselině chlorovodíkové, čímž se získá kyselý roztok /0,3 mg/ml pro sloučeninu 2, 0,5 mg/ml pro ostatní sloučeniny/, nebo v O,1N vodném roztoku hydroxidu sodného, čímž se získá alkalický roztok/ 0,5 mg/ml pro všechny sloučeniny/. Roztok v 10 ml bezbarvé lahvičce se při °C vystaví světlu fluorescenční lampy /6 000 luxů/ po dobu 100 hodin. Množství sloučeniny v roztoku na začátku a po 100 hodinách se stanoví vysokorozlišovací kapalinovou chromatografií. Čísla v tabulce udávají zbylá procenta /%/ po 100 hodinách.
Tabulka 6
Příklad 33
Suspenze obsahující každou ze sloučenin se orálně podává myším v dávce 5 mg/kg. Během 24 hodin po podání se sbírá moč. Hladiny sloučenin v moči se stanoví metodou thin-layer cup-plated za použití Escherichia coli Kp jako indikátorového organismu.
Tabulka 7
Vylučování močí u myší sloučeniny 2 vylučování močí po dobu 24 /%/
8,33 4,51 sloučenina C: 5-amino-l-cyklopropyl-6,8-difluor-7-/3,5-dimethyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Deriváty chinolinu obecného vzorce I kdeZ je aminoskupina, atom halogenu, acylaminoskupina s 1 až 5 atomy uhlíku nebo benzylaminoskupina,R-j_ je atom vodíku, alkylskupina s 1 až 5 atomy uhlíku, acylskupina s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 5 atomy uhlíku nebo benzylskupina,R2 a R3 jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku aY je atom vodíku, alkylskupina ε 1 až 5 atomy uhlíku, di/acyloxy/borylskupina, kde acyl obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, nebo difluorbóryiskupina, nebo jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 2. Sloučenina podle bodu 1, kde Z je aminoskupina a R^, R2 R3 aY mají význam definovaný v nároku 1.
- 3. Sloučenina podle bodu 1, kde Z je atom halogenu a RlřR2, R3 a Y mají význam definovaný v nároku 1.
- 4. 5-Amino-l-cyklopropyl-6-fluor-7”/3,5-dimethyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina a její farmaceuticky vhodná kyselá adiční sůl.
- 5. 5-Amino-l-cyklopropyl-6-fluor-7-/3-methyl-l-piperazinyl/-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina a její farmaceuticky vhodná kyselá adiční sůl.
- 6. 5-Amino-l-cyklopropyl-6-fluor-7-/l-piperazinyl/-l,4-dihydró-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina a její farmaceuticky vhodná kyselá adiční sůl.
- 7. l-Cyklopropyl-5,6-difluor-7-/3,5-dimethyl-l-piperazinyl/-l,4-d.ihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina a její farmaceuticky vhodná kyselá adiční sůl.
- 8. l-Cyklopropyl-5,6-difluor-7-/3-methyl-l-piperazinyl/-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina a její farmaceuticky vhodná kyselá adiční sůl.
- 9. Způsob přípravy derivátu chinolinu obecného I podle bodu l,kde Z, Rf, R2, R3 a Y mají význam uvedený v nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodné soli, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II kdeX je atom halogenu,Z' je aminoskupina, atom halogenu, acylaminoskupina s 1 až 5 atomy uhlíku nebo benzylaminoskupina aY' je atom vodíku, alkylskupina ε 1 až 5 atomy uhlíku, di/acyloxy/borylskupina, ve které acyl obsahuje 1 až 5 atomů uhliku nebo difluorborylskupina s derivátem piperazinu obecného vzorce III /111/ kdeRf je atom vodíku, alkylskupina s 1 až 5 atomy uhlíku, acylskupina s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupina s 1 až 5 atomy uhlíku nebo benzylskupina aR2 a R3 mají význam uvedený dříve a je-li to žádoucí, hydrolyzuje se získaná sloučenina, kde Y'je alkylskupina s 1 až 5 atomy uhlíku, di/acyloxy/borylskupina, ve které acyl obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, nebo difluorborylskupina a popřípadě se převede takto připravená sloučenina na farmaceuticky vhodnou sůl.
- 10.Způsob přípravy derivátu chinolinu obecného vzorce I podle ’ bodu 1, kde Z je aminoskupina, Rj, R2 a R3 mají význam uvedený v nároku 1 a Y je atom vodíku nebo alkylskupina s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV / IV / kdeX je atom fluoru,R’l je atom vodíku, alkylskupina s 1 až 5 atomy uhlíku, acylskupina s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupina ε 1 až 5 atomy uhlíku nebo benzylskupina,Y' je atom vodíku nebo alkylskupina ε 1 až 5 atomy uhlíku.a R2 a R3 mají shora uvedený význam s amoniakem a je-li to žádoucí, hydrolyzuje se získaná sloučenina, kde Y'je·alkylskupina s 1 až 5 atomy uhlíku, a popřípadě se takto připravená sloučenina převede na farmaceuticky vhodnou sůl.
- 11.Způsob přípravy derivátu chinolinu obecného vzorce I podle bodu 1, kde Z je aminoskupina nebo atom halogenu, Rj, R2 a R3 jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo alkylskupinu ε 1 až 5 atomy uhlíku a Y je atom vodíku nebo alkylskupina s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli, vyznačující se tím, že se hydrolyzuje a/nebo •redukuje sloučenina obecného vzorce V kdeZ' je aminoskupina, atom halogenu, benzylaminoskupina nebo acylaminoskupina ε 1 až 5 atomy uhlíku,RÍ|_ je atom vodíku, alkylskupina s 1 až 5 atomy uhlíku, benzylskupina,acylskupina s 1 až 5 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylskupina s 1 až 5 atomy uhlíku,Y' je atom vodíku nebo alkylskupina s 1 až 5 atomy uhlíku a λ, R2 a R3 mají shora uvedený význam s tím, že i/ když Z' je aminoskupina nebo atom halogenu, pak Rj je benzylová skupina, acylová skupina ε 1 až 5 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku a ii/ když R^ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhliku, potom Z' je benzylaminoskupina nebo acylaminoskupina s 1 až 5 atomy uhlíku, a popřípadě se získaná sloučenina převede na farmaceuticky vhodnou sul.
- 12.Antibakteriální prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje sloučeninu podle nároku 1 spolu s farmaceuticky vhodným nosičem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26244187 | 1987-10-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS681388A3 CS681388A3 (en) | 1992-05-13 |
| CS277016B6 true CS277016B6 (en) | 1992-11-18 |
Family
ID=17375832
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS886813A CS277016B6 (en) | 1987-10-16 | 1988-10-14 | Novel derivatives of quinoline, process of their preparation and a pharmaceutical based thereon |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS277016B6 (cs) |
| DD (1) | DD275685A5 (cs) |
| RU (1) | RU1780533C (cs) |
| ZA (1) | ZA887678B (cs) |
-
1988
- 1988-10-14 RU SU884356754A patent/RU1780533C/ru active
- 1988-10-14 DD DD32078088A patent/DD275685A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-10-14 CS CS886813A patent/CS277016B6/cs unknown
- 1988-10-14 ZA ZA887678A patent/ZA887678B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU1780533C (ru) | 1992-12-07 |
| CS681388A3 (en) | 1992-05-13 |
| DD275685A5 (de) | 1990-01-31 |
| ZA887678B (en) | 1989-07-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4886810A (en) | Quinoline derivatives, pharmaceutical composition and method of use | |
| US4795751A (en) | 5-substituted-6,8-difluoroquinolines useful as antibacterial agents | |
| US4359578A (en) | Naphthyridine derivatives and salts thereof useful as antibacterial agents | |
| KR880002353B1 (ko) | 퀴놀린 화합물 및 그의 제조방법 | |
| HU199821B (en) | Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them | |
| US4429127A (en) | Quinoline carboxylic acid derivative | |
| US4738968A (en) | 1,8-naphthyridine derivatives useful as anti-bacterial agents | |
| US5385906A (en) | Antibacterial quinolone compounds | |
| EP0312085B1 (en) | Novel quinoline derivatives, processes for preparation thereof and antibacterial agent containing them | |
| EP0387802A2 (en) | 5-Substituted-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridine-3-carboxylate antibacterial agents | |
| EP0181521A1 (en) | Antimicrobial 1-substituted Phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds | |
| EP0447484A1 (en) | Antibacterial quinolone compounds | |
| CS270600B2 (en) | Method of new quinoline derivatives production | |
| EP0178388A1 (en) | Quinolinecarboxylic acid derivatives | |
| JPH07138256A (ja) | キノリン誘導体 | |
| US5164392A (en) | Quinoline derivatives and antibacterial agent containing them | |
| CS277016B6 (en) | Novel derivatives of quinoline, process of their preparation and a pharmaceutical based thereon | |
| CS277409B6 (cs) | Nové deriváty chinolinu, jejich estery a soli | |
| KR0166179B1 (ko) | 새로운 퀴놀론 카르복실산 유도체 및 그 제조방법 | |
| CA2005015A1 (en) | Quinolonecarboxylic acid derivative, preparation thereof and pharmaceutical composition containing the derivative | |
| NO174926B (no) | Hydroksyamino-oksodihydrokinolinderivater |