CS276270B6

CS276270B6 - Prostředek pro lokální terapii kožních a slizničnich lézí

Info

Publication number: CS276270B6
Application number: CS894798A
Authority: CS
Inventors: Evzen Ing Csc Kasafirek; Libuse Doc Mudr Csc Korbova; Jiri Doc Mudr Csc Kohout; Milana Mudr Csc Jiraskova; Ivan Rndr Phmr Csc Krejci; Antonin Ing Sturc; Premysl Prof Mudr Drsc Fric; Tadeas Rndr Csc Graichman; Alena Roubalova; Karel Doc Mudr Csc Kubena; Antonin Ing Csc Galatik
Original assignee: Vyzk Ustav Farm Biochem Sp
Priority date: 1989-08-14
Filing date: 1989-08-14
Publication date: 1992-05-13
Also published as: CS479889A3

Abstract

Řešeni se týká prostředku pro lokální terapii kožních a slizničních lézí, například popálenin, odřenin, dekubitů, nespecifických střevních zánětů nebo děložního čípku na bázi fyziologicky netečného nosiče a alespoň jedné účinné látky podporující a/nebo urychlující hojení léze, jehož princip spočívá v tom, že jako účinnou látku obsahuje cyklo(L-alanyl-l-amino-lcyklopentankarbonyl) s případnou přísadou jedné nebo více dalších účinných látek. Jako fyziologicky netečný nosiě se osvědčil biokompatibilní kolagenní materiál na bázi kolagenu typu I.

Description

Vynález se týká prostředku pro lokální terapii kožních a slizničních lézí, například popálenin, odřenin, dekubitů nebo nespecifických střevních zánětů, některých kožních onemocnění, jako jsou ekzémy, pokud nejsou plošně příliš rozsáhlé, dále i takových, které jsou vyvolány organickou vadou, například bércových vředů. Uvedené kůžní léze resp.. onemocnění, se vyskytují poměrně často a tvoří běžnou součást léčebné péče jak v ambulantní tak klinické praxi.

Samozřejmým požadavkem je tedy zejména v naléhavých případech, možnost rychlého a jednoduchého zásahu, kterým se uskuteční přiměřené ošetření kožní léze, a který je následován spolehlivým a pokud možno rychlým terapeutickým efektem. To znamená mít k dispozici vhodný léčebný prostředek.

Z odborné i patentové literatury, jakož i z reklamních materiálů různých výrobců je známo mnoho typů prostředků pro lokální terapii kožních a slizničních lézí, z nichž nejjednodušší jsou například lepivé náplasti s polštářky, někdy impregnovány účinnými látkami, nejčastěji hemostatiky nebo antimikrobiálními látkami; pro terapii slizničních lézí je vhodná léková forma čípky anebo mikroklysmata. Pro lokální terapii kožních lézí většího rozsahu jsou často používány fyziologicky netečné porézní nosiče z různých materiálů přírodních, syntetických nebo polosyntetických.

Obecně je pro ošetření popsaných kožních a slizničních lézí potřebný takový terapeutický prostředek, který umožňuje pomocí jednoduchého zásahu aplikaci látky, podporující růst zdravých buněk a usnadňující regeneraci buněk poškozených. Navíc je mnohdy účelná kombinace látky zmíněných vlastností s nosičem, který by byl chemicky a fyziologicky netečný, dovolil homogenní inkorpořaci účinné šložky, nejméně jedné, popřípadě více terapeuticky aktivních látek.

Jako látka, která podporuje a/nebo urychluje lokální terapii kožních a slizničních lézí, byl pro vyvíjený prostředek vybrán spirocyklický dipeptid cyklo(L-alanyl-l-amino-1-eyklo- pentankarbonyl) vzorce I

(I), u kterého bylo již dříve experimentálně zjištěno regenerační působení na buňky tkání, poškozených vlivem endogenních faktorů. Tato látka je netoxická a nemá vedlejší patofyziologické účinky (A0 č. 231 237).

Jako základní nosič pro účinnou složku v prostředku byl po experimentálním ověření zvolen biokompatibilní kolagenní materiál, připravený zvláštním postupem ze zvířecích šlach, s novými vlastnostmi, kterými se odlišuje od jiných podobných známých výrobků na

CS 276270 B2 bázi kolagenu a který je nepyrogenní, neantigenní a částečně vstřebatelný (AO č. 269 196).

Vynález se tedy týká prostředku pro lokální terapii kožních a slizničních lézí, například popálenin, odřenin nebo dekubitú, sestávající z fyziologicky netečného sterilizovatelného porézního nasákavého nosiče, popřípadě alespoň omezeně vstřebatelného a alespoň jedné účinné látky podporující a/nebo urychlující hojení léze, podle vynálezu; podstata tohoto prostředku spočívá v tom, že jako účinnou látku podporující a/nebo urychlující hojení léze obsahuje cyklo(L-alanyl-l-amino-l-cyklopentankarbony1) vzorce I

(I), v koncentraci 0,05 až 5,00 % hmot., vztaženo na hmotnost nosiče typu biokompatibilního kolagenního materiálu na bázi kolagenu typu I. Přípravek může též popřípadě obsahovat přísadu jedné nebo více antimikrobiálně účinných látek a/nebo jednoho nebo více inhibitorů proteáz a/nebo lokálního anestetika a/nebo desodorační látky.

Prostředek podle vynálezu obsahuje zmíněné látky ve formě homogenizované disperze, a to buď v celé hmotě nosiče nebo jen v jeho části, především v té, která přichází do styku s lézí a jejím nejbližším okolím. Je účelné, když je prostředek k dispozici s několika koncentracemi účinné látky ve formě suspenze a/nebo destiček v různých velikostech a tloušťkách a/nebo čípků. Další případné přísady se volí podle charakteru a závažnosti kožní léze, která má být ošétřena, resp. léčena.

Prostředek podle vynálezu se obvykle uchovává v obalech z plastikových fólií, s výhodou v zatavených nebo svařovaných, popříp.adě-kombinovaných s papírem a/nebo hliníkovou fólií, omezeně propustných pro plyny a kapaliny, například polyethylenových nebo alespoň průsvitných, což ovšem není bezpodmínečně nutn.é a/nebo v plastikových nádobách, vhodně tvarovaných, které mají použití jako' mikroklysmáta. Mikrobiální nezávadnost prostředku podle vynálezu lze zajistit například radiační sterilizací a/nebo například kyselinouperoctovou. · ·

Pro některé'účely může být prostředek po'dle vynálezu uchováván ve vhodném obalu též ve zvlhčeném stavu (destička), tj. impregnován roztokem účinné látky·. · '

Jak již bylo zmíněno výše,.mohou nosiče požadovaných vlastností sloužit i jiné známé materiály přírodní a/nebo syntetické, které jsou tvarově přizpůsobivé a.které mohou být vytvořeny např. jako p.ěna, houba, rouno, tkaná či netkaná textilie nebo nezpevněný laminát. ·· - '

Jako obzvlášť'výhodný nosič se osyědči-1 nosič vyrobený z biokompatibilního kolagenního materiálu, který obsahuje výhradně kolagen typu I získaný podle čs. A0 č. 269 196.

CS 276270 02

Vzhledem k tomu, že kolagenový nosič svoji fyzikálně-chemickou strukturou tvoří vysokomolekulární nosič, ve kterém látka vzorce I je vázána fyzikální vazbou, lze předpokládat také prohrabovaný účinek prostředku podle vynálezu. Aplikací samotných složek prostředku podle vynálezu nebylo dosaženo v uvedené aplikační oblasti uspokojivých vý^jsledkú, které by jednoznačně prokazovaly výhody jejich použití. Proto byly hledány kombinace a kupodivu s nosičem na bázi kolagenového materiálu ve formě pěny a plsti byly získány překvapující výsledky především též v tom, že se obě složky dobře snášely a že byla zjištěna významná potenciace účinků, i když bylo možno spíše očekávat účinek pouze aditivní, resp. účinek jen jedné složky, tj. látky vzorce I; tu bylo možno aplikovat v nižší koncentraci než při kombinaci s nosičem běžným např. gelem.

Z uvedeného tedy vyplývá, že v prostředku podle vynálezu bylo dosaženo nového vysokého účinku, který nebylo možno jednoznačně odvodit ze známých vlastností výchozích složek .

V běžné praxi (ve zdravotnickém zařízení, popřípadě v domácín ošetření), se prostředek podle vynálezu přiloží na poškozené místo pokožky, lehce převáže obinadlem, nejlépe neprodyšným a ponechá na místě, ev. za občasné kontroly, po dobu, která je potřebná pro vyléčení, resp. zhojení léze, nebo se vyměňuje nebo nahrazuje, jeťli to žádoucí, prostředkem podle vynálezu jiného složení. Cípky a/nebo mikroklysmata, kterých je možno použít při některých nespecifických střevních zánětech, ulcus recti, se pohodlně zavádějí do konečníku. Další výhodné aplikace čípků je v gynekologii při ambulantních chirurgických zákrocích na děložním Čípku. Ve věech těchto zákrocích je třeba rychlé odhojení nemocné anebo chirurgicky poraněné tkáně. Vzájmená kombinace složky regenerativní (účinná látka vzorce I) a kolagenového nosiče jako složky hemostyptické positivně potencují hojivý e fek t.

V následujícím je pro ilustraci uvedeno několik možností složení prostředku podle vynálezu pro typické indikace, aniž by tím ovšem byly všechny možnosti vyčerpány. Současně jsou uvedeny výsledky léčení několika případů ve srovnání s postupem dosavadním.

Pokusy byly provedeny na 13 potkanech hmotnosti 400 až 450 g, samcích, kmene Wistar. Kožní defekt byl proveden na pokožce zbavené ochlupení na zádech. Velikost defektu byla určena kovovou trubičkou s ostrými hranami průměru 1,8 cm (korkovrtem). V tomto rozsahu pak byla odstraněna kůže i s podkožím. V převážné většině případů nebylo pozorováno žádné významnější krvácení. Na defekt pak byla upevněna o něco, větší kolagenová destička s účinnou látkou vzorce I neb’o bez ní čtyřmi stehy. Velikost defektu byla vyhodnocována . posuvným měřítkem; výsledky byly pak zpracovány statisticky. V průběhu 14 denního pokusu byly destičky měněny třikrát. Ve skupině s účinnou látkou I byl průměr plochy kožního ' defektu jen 58 % oproti kontrolní skupině (100 «). · . ·

Kolagenové destičky s účinnou látkou I vykazují na-povrchu kožního defektu šedavou vrstvu, .později, i nerovný povrch, jemně granulovaný a dobře prokrvený. Načpak -vkontrolní skupině je’kožní defekt červeně zabarvený, krvácející a pod úrovní pokožky. Kožní defekty ošetřené kolagenovou destičkou s účinnou látkou I se vyznačovaly pozitivním růstem granulační tkáně a v menší míře i epiťelizací kožního defektu. Pokud destička překrývala i-pokožku -s -odstraněným ochlupením, vykazovala i příznivý vliv na-růst chlupů.·. ·

CS 276270 B2 . . . 2

Vyhodnocení kolagenových destiček (zmenšení plochy kožního defektu v cm )

Kontrola

0,75

0,44

1,49

1,25

1,96

1,13

7,02 : 6 = 1,17 i 0,49 cm²t = 2,8 p 0,02

Účinná látka vzorce I

0,5

0,24

0,3

0,76

0,35

1,09

0,28 ₊ 9

3,52 : 7 = 0,50 - 0,29 cm

Chemické složení komponent, uvedených v příkladech provedení pod obchodními názvy:

Slovásol 2430:

Alkylpolyglykolether (HLB 12-18)

Slovanik M 640:

Směsný kopolymér propylenoxidu a ethylenoxidu

Witepsol H 15; Witepsol W 35;

Neutrální tuk (směs triglyceridů přírodních rostlinných mastných kyselin s délkou řetězce C^ Carbopol 940:

Polyakfcylová kyselina *

Cremophor EL:

Polyoxyethylenricinoleát

Keltrol B-1495:

Polysacharid

Polysorbát 20:

Tween 20 (polyethylen sorbitan monoleurát)

Freon 12:

Difluordichlorethan

Čípkový základ AI:

Neutrální tuk je směs glycerinesterů nasycených mastných kyselin s řetězci C^_Q - Ο^θ.

Freon 114:

Tetrafluordichlorethan

CS 276270 B2

Příklad 1

Prostředek pro ošetření popálenin '

Kolagenní materiál ve formě otevřené pěny, se nasytí vodnou suspensí látky vzorce I ve hmotnostní koncentraci 3 % hmot., vysuší v proudu filtrovaného vzduchu při teplotě nejvýše 50 °C, nakrájí na obdélníky velikosti 8 x 12 cm, vloží mezi dvě polyethylegové fólie a zataví. Sterilizuje se gama zářením.

Příklad 2

Prostředek pro ošetření odřenin

Kolagenní materiál ve formě plsti o tloušťce kolem 5 mm, nasycený suspensí látky vzorce I jako v příkladu I, a 0,5 Jíním roztokem hydrochloridu prokainu, se po vysušení zvlhčí fyziologickým roztokem a dále se postupuje jako v příkladu 1.

Příklad 3

Prostředek pro léčení bércových vředů

Postupuje se jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že se navíc přidá syntetický inhibitor pankreatické elastázy, ethylamid glutaryl-L-alanyl-t-alany1-L-alaninu, ve formě sodné soli, v koncentraci 1 ?í hmot, a dále se postupuje jak je uvedeno v příkladě 1.

Přiklád á

Prostředek k ošetření děložního čípku

Kolagenní materiál ve formě otevřené pěny, se nasytí vodnou suspenzí látky vzorce 1 ve hmotnostní koncentraci 2 % hmot., přidá se kyselina peroctová ve hmotnostní koncentraci 0,001 % suspenze se zahustí (max. teplota 50 °C) a odlije do čípkových forem. Potom se dosuší v proudu filtrovaného vzduchu, vloží mezi polyethylenové fólie a zataví.

P ř í k 1 a d 5

Prostředek k ošetření nespecifických střevních zánětů (mikroklysma)

Postupuje se podle příkladu 4 s tím rozdílem, že vzniklá suspenze se nesuší ale přímo plní do umělohmotových nádobek objemu 50 až 70 ml a adjustuje aplikačním nástavcem. Přípravek je určen pro jednorázovou aplikaci.

Příklad 6

Prostředek k ošetření děložního čípku (Vaginální čípky)

Účinná látka vzorce I ....	..... 0,500 g
Slovasol 2430	0,120
Slovanik M 640	0,060
Cholesterol acetát	0,030
Čípkový základ A 1	2,140

K čípkovému základu A 1 roztavenému při 50 °C se přidá Slovanik M 640 a Slovasol 2430 a za míchání cholesterol acetát. Při teplotě 45 °C se v tavenině rozmíchá účinná látka vzorce I a po homogenizaci se čípkovina vylévá do 3 g forem.

v *

CS 276270 B2 6

Příklad 7

Prostředek k ošetření děložního čípku (Vaginální čípky)

Účinná látka vzorce I Čistý kolagen typu I Slovasol 2430 Slovanik M 640	0,300 g 0,300 0,120 0,060
Cholesterol acetát Cípkový základ A I	0,030 2,040
K šípkovému základu A 2430 a za míchání cholester	1 roztavenému při 50 °C se přidá Slovanik M 640 a Slovasol ol acetát. Při teplotě 45 °C se v tavenině rozmíchá pracho-
vitá směs účinné látky a ko forem.	lagenu typu I a po homogenizaci se čípkovina vylévá do 3 g

Příklad 8

Prostředek k ošetření nespe	cifických střevních zánětů (Rektální čípky)
Účinná látka vzorce I	0,25 g
Monoglycerid C Kakaový olej Propylenglykol	0,1 1,66 0,02
V tavenině čípkového z vylévá do šípkových forem.	ákladu se homogenizuje účinná látka vzorce I a čípkovina se

Příklad 9 Prostředek k ošetření nespe	cifických střevních zánětů (Rektální čípky) ₍
Účinná látka vzorce I Čistý kolagen typu I Oxycelulosa Sojalecithin Witepsol H 15 Witepsol W 35	0,25 g 0,25 ' 0,25 0,015 0,67 0,67
Do roztavených Witepsolů se tek. Po důkladné homogeniza	při teplotě 40 °C přidá Sojalecithin a směs prachovitých láci se provede lití čípků.

Příklad 10

Vaginální gel (Mikroklysma)

Účinná látka vzorce I Čistý kolagen typu I Methylparaben Propylparaben Edtan dvojsodný Propylenglykol Triethanolamin	2,5 g . 2,5 0,14 0,06 0,05 5,00 1,00
Carbopol 940 Cremophor EL Destilovaná voda	1,00 2,00 85,75

CS 276270 B2

Suspenze Carbopolu ve vodě s rozpuštěnými parahenama při teplotě místnosti (20 °C) se neutralizuje triethanolaminem. Edetan dvojsodný se rozpustí při teplotě 60 °C v propylenglykolu. Tento roztok se ochladí a rozpustí se v něm Cremophor EL. V takto . vzniklém roztoku se rozmíchá účinná látka vzorce I a kolagen typu I. Homogenní suspenze se po částech vmíchá do gelového základu. Gel se zhomogenizuje v homogenizačním zařízení ve vakuu.

Příklad

Vaginální pěna (Mikroklysma)

Účinná látka vzorce I Čistý kolagen typu I Kyselina mléčná Polysacharid B-14^5 Propylenglykol Polysorbát 20 Cetylalkohol Kyselina sorbová Methylparaben Dest. vodaFreon 12/114

1,25 g

1,25

0,05

0,35

5,62

0,30

0,70

0,045

28,41

7,0

V koncetrátu pro aerosolovou pěnu se suspenduje účinná látka a;;kolagen. Tento základ po uzavření aerosolové nádobky se doplní hnacím plynem.

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY

1. Prostředek pro lokální terapii kožních a slizničních lézí, například popálenin, odřenin nebo dekubitů, sestávající z fyziologicky netečného sterilizovatelného porézního nasákavého nosiče, popřípadě alespoň omezeně vstřebatelného a alespoň jedné účinné látky podporující a/nebo urychlující hojení léze, vyznačující se tím, že jako účinnou látku podporující a/nebo urychlující hojení léze obsahuje cyklo(L-alanyl-l-amino-l-cyklopentankarbonyl) vzorce I

CS 276270 B2 v koncentraci 0,05 až 5,00 % hmot., vztaženo na hmotnost nosiče typu biokompatibilního kolagenního materiálu na bázi kolagenu typu I.
2. Prostředek podle bodu 1, vyznačujíkí se tím, že obsahuje přísadu jedné nebo více antimikrobiálně účinných látek a/nebo jednoho nebo více inhibitorů proteáz a/nebo lokálního anestetika a/nebo desodorační látky.