CS276004B6 - 2-(Feny 1thio)benzy1 aminy, jejich soli a způsoby jejich přípravy - Google Patents

Abstract

Řešení se týká nových 2-(feny1thio) benzylaminů obecného vzorce I, ve kterém R značí vodík nebo methyl, R1je methoxyl nebo hydroxyl a n je 1 nebo 2, jejich soli a způsobů jejích přípravy. Látky vzorce I lze připravit redukcí amidů vzorce II, nebo působením formamidů vzorce IV na aldehydy obecného vzorce III. Látky vzorce I s volnou fenolickou skupinou se připraví demethylací příslušných methoxyanalogů a methoxylovaně deriváty jsou přístupné reakcí benzylhalogenidů obecného vzorce V s aminy obecného vzorce IX. Připravené báze se neutralizují kyselinami na farmaceuticky nezávadné soli. Látky jsou vysoce selektivními inhibitory zpětného příjmu 5-hydroxytryptaminu v mozkových strukturách a mohou sloužit k léčbě duševních depresí.

Description

Vynález se týká 2-(feny 1 th io) benzy1 aminů obecného vzorce I,

(I) ve kterém R značí atom vodíku nebo methyl, R představuje methoxyl nebo hydroxyl a n je 1 nebo 2, a jejich farmaceuticky nezávadných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami a způsobů jejich přípravy.

Látky vzorce I a zvláště jejich soli se vyznačují aktivitou v biochemických, biochemicko- farmakologických a farmakologických testech, kterých se používá pro hodnocení potenciálních antidcpresi v, tj. léčiv proti duševním depresivním stavům. Podle dále uvedených výsledků lze uzavřít, že látky podle tohoto vynálezu mají dobré předpoklady k použití v terapii duševních depresí.

V oboru biochemických a biochemicko-farmakologických testů bylo k hodnocení látek podle vynálezu použito čtyř standardních metod. První dvě charakterisují afinitu sloučenin ‘k vazným místům pro imipramin a desipramin v hypothalamu krysího mozku. Imipramin a desipramin jsou dvě standardní tricyklická antidepresiva a afinita k místům jejich vazby v mozku jejich vazby v mozku naznačuje možnost obdobného, tj. antidepresivního účinku. Při tom je známé, že vyšší afinita k imipraminovým vazným místům koresponduje serotonergnímu charakteru jejich mechanismu účinku, zatímco vyšší afinita k desipraminovým vazným místům naznačuje adrenergní mechanismus zásahu, U neselektivně působících antidepresiv je afinita k imipraminovým i desípraminovým vazným místům přibližně stejná. Pro umožnění kvantitativního hodnocení se používá obou ligandů ve formě tritiovaných derivátů v koncentraci 4 nM. Vyšší afinita k imipraminovým vazebným místům naznačuje inhibici zpětného příjmu 5-hydroxytryptaminu v mozkových strukturách. Tento mechanismus účinku je v literatuře často uváděn pro tzv. antidepresiva druhé generace, což jsou většinou netricyk1ické látky. Některé z látek podle vynálezu vykazují velký rozdíl v afinitě k vazebným místům imipraminu a desipraminu a tyto látky mají charakter vysoce selektivních inhibitorů zpětného příjmu 5-hydroxytryptaminu v mozkových strukturách. Vliv na zpětný příjem 5-hydroxytryptaminu v krysím mozku lze zjistit takě přímo inhibici zpětného příjmu 5-hydroxytryptaminu za použití ( H)5-hydroxytryptaminu jako ligandu v koncentraci 10 nM. Za použití (³H)noradrenalinu jako ligandu v koncentraci 10 nM a za použití kůry krysího mozku jako substrátu lze zjistit vliv látek na zpětný příjem noradrenalinu v uvedeném substrátu. U klasických tricyklických antidepresiv opět není velký rozdíl v inhibici zpětného příjmu 5-hydroxytryptaminu a noradrenalinu. Požadovaná selekitiva se projevuje podstatným rozdílem výsledků v obou těchto testech. Některé z látek podle vynálezu se vyznačují daleko vyšším inhibičním vlivem na zpětný příjem 5-hydroxytryptaminu nežli na zpětný příjem noradrenalinu, a to opět ve smyslu selektivní inhibice zpětného příjmu 5-hydroxytryptaminu.

Z farmakologických testů in vivo, kterých se používá při hledání nových antidepresiv, se při charakterizaci látek podle vynálezu uplatnily v prvé řadě testy na antireserpinovou účinnost ; Xi) test inhibice ptosy očního víčka myší, která je vyvolávána podáním reserpinu; (ii) test antagonisace reserpinem vyvolávané hypothermie (snížení tělesné teploty) u myší a (iii) test inhibice vzniku žaludečních vředů u krys, také vyvolaných reserpinem. Antireserpinová účinnost v těchto testech je podkladem predikce an

CS 276004 Θ6 tidepresivního účinku u pacientů trpících duševními depresemi. Látky podle vynálezu v mnoha případech mají význačnou antireserpinovou účinnost v jednom, ve dvou nebo dokonce ve všech třech uvedených testech. Kromě toho máji také schopnost potencovat jedovatost yohimbinu u myší, což je. také základem predikce antidepresivního efektu.

Látky podle vynálezu byly také podrobeny základnímu toxikologickému testu, tj. testu akutní toxicity u myší; výsledky jsou uváděny jako střední smrtné dávky LD^g. V ' tomto testu i v dalších uváděných testech in vivo byly látky podle vynálezu aplikovány ve formě solí orálně; uvedené dávky v mg/kg jsou přepočty na báze. Dále jsou uvedena konkrétní data pro vybrané látky podle vynálezu. Účinnost v biochemicko-farmakologických testech je vyjadřována ve formě hodnot ICjg, tj. středních inhibičnich koncentrací. V testech in vivo jsou uváděny dávky ED, které vyvolávají statisticky signifikantní odpovědi v žádaném smyslu, nebo ve formě středních účinných dávek ED^g, opět v mg/kg. Použité metody jsou obecně známé a proto jejich provedeni není na tomto místě popisováno .

N-Methy1-2-(2-methoxyfeny ithio)benzylamin (látka A) byl testován jako hydrochlor id. Akutní toxicita, LD^g = 148 mg/kg. Inhibice vazby imipraminu, IC^g = 34,3 nM. •-Inhibice vazby desipraminu, = 48,6 nM. V afinitě látky k vazebným místům pro ímipramin a desipramin není významný rozdíl. Inhibice zpětného příjmu 5-hydroxytryptaminu, IC$g = = 24,2 nM; inhibice zpětného příjmu noradrenalinu, ΙΓ^θ - 8,16 nM. Ani zde není v afinitách k příslušným receptorům výrazný rozdíl, avšak afinity jsou vesměs značně vysoké. V testu inhibice reserpinové ptosy u myší je signifikantně účinná dávka ED = 25 mg/kg. V testu ovlivněni lokomotorické aktivity myší, dávka 10 mg/kg aktivitu výrazně zvyšovala. · ·

N,N-Dimethy1-2-(2-hydroxyfeny 1 thio ) benzylamin (látka 8) byl testován ve formě hydrogenmaleinátu. LD^g - 467 mg/kg. Inhibice vazby imipraminu, IC^g = 7,68 nM (vysoká afinita). V testu inhibice reserpinové ptosy, ED = 25 mg/kg (prahová dávka je 10 mg/kg). V dávce 50 mg/kg účinně inhibuje vznik žaludečních vředů u krys.

N-Methyl-2-(3-methoxyfénylthio)benzylamin (látka C) byl testován jako hydrochlorid. LD^g = 301 mg/kg. Inhibice vazby imipraminu, IC^g = 29,5 nM. Inhibice vazby desipraminu, IC5Q - 293 nM. Je patrná selektivita účinku. Inhibice zpětného příjmu 5-HT-(5-hydroxytryptaminu), IC$g = 11,8 nM. Inhibice zpětného příjmu NA (noradrenalinu), IC^g s = 6,95 nM. Zde tedy není selektivita patrna. V testu inhibice reserpinové ptosy, ED = = 25 mg/kg. V testu antagonisace reserpinových ulcerací, ED = 50 mg/kg. V testu ovlivněni lokomotorické aktivity myší vyvolává dávka 10 mg/kg opět význačné zvýšení aktivity.

N-Methyl-2-(3-hydroxyfenylthio)benzylamin (látka D) byl testován jako hydrogenmaleinát. LD$g s 543 mg/kg. Inhibice vazby imipraminu, IC$g = 17,7 nM. Anticeserpinová účinnost v testu ptosy, ED = 25 mg/kg.

N,N-Dimethy1-2-(3-hydroxyfeny 1thio)benzylamin (látka E) byl testován jako hydrogen, maleinat. LD^g = 232 mg/kg. Inhibice vazby imipraminu, ICj_Q = 4,24 nM. Inhibice vazby desipraminu, IC$g = 12 947 nM. Jak je patrné, je rozdíl v afinitách k vazebným místům pro oba ligandy obrovský; látka je vysoce selektivním inhibitorem zpětného příjmu 5-HT. V tomto smětu je její charakter daleko výraznější než u citalopramu (Hyttel J.., Psy= chopharmacology 51, 225 (1977)), který je považován za prototyp potenciálních antidepresiv - inhibitorů zpětného příjmu 5-HT. Tato kvalita látky E byla potvrzena v dalších testech. Inhibice zpětného příjmu 5-HT, IC_5Q = 0,58 nM. Inhibice zpětného příjmu NA,

IC_5Q = 505 543. Opět obrovský, rozdíl v hodnotách, který naznačuje vysokou selektivitu šero tonergního mechanismu. Antireserpinový účinek (i) v testu ptosy, ED = 25 mg/kg (pra hová dávka je 3 mg/kg); (ii) v testu hypothermie, ED = 10 mg/kg; (iii) v testu reserpinových vředů, ED = 50 mg/kg. V testu potenciace toxicity yohimbinu, ED_5Q = 54,7 mg/kg.

N-Methy 1-2-(4-methoxyfeny1 th io )benzylam in (látka F) byl testován jako hydrochlorid. LD_5Q = 189 mg/kg. Inhibice vazby imipraminu, IC_5Q = 9,4 nM. Inhibice vazby desipraminu, IC_5Q = 4 950 nM. Inhibice zpětného příjmu 5-HT, IC_5Q = 8,85 nM. Inhibice zpětného příjmu NA, ICjq = 2 405. Látka F je také vysoce selektivním inhibitorem zpětného příjmu 5-hydroxytryptaminu v mozkových strukturách. Antireserpinový účinek v testu ptosy, ED = z 25 mg/kg (prahová dávka je 10 mg/kg). Potenciace toxicity yohimbinu, ED_5Q = 59 mg/kg.

N-Methy1-2-(4-hydroxyfeny 1thio)benzylamin (látka G) byl testován jako hydrogenmáleinat. LD^g = 164 mg/kg. Antireserpinový účinek v testu ptosy, ED = 12,5 mg/kg.

N,N-Dimethyl-2-(4-hydroxyfeny 1thio)benzylamin (látka H) byl testován jako hydrogenmaleinat. LD^g = 209 mg/kg. Inhibice vazby imipraminu, ΙΟ^θ = 8,22 nM. Inhibice vazby desipraminu, IC^g = 13,82 nM. Afinita je vysoká, avšak selektivita účinku je nízká. Inhibice zpětného příjmu 5-HT, IC_5Q = 2,52 nM. Inhibice zpětného příjmu NA, IC_5Q = = 9,35 nM. Antireserpinové účinky: (i) v testu ptosy, ED = 25 mg/kg (prahová dávka 10 mg/kg); (ii) žaludeční ulcerace, ED = 50 mg/kg. Potenciace toxicity yohimbinu, EDj₀ = 76,5 mg/kg. '

N,N-0imethy1-2-(2,4-dihydroxyfeny1thio)benzylamin (látka I) byl testován jako dihydrát hydrogenmaleinatu. LD^g = 200 mg/kg. Inhibice vazby imipraminu, IC^g ⁼ 39,6 nM. Inhibice vazby desipraminu, IC$g - 1 198 nM. Opět značná selektivita účinku. Inhibice zpětného příjmu 5-HT, IC^q = 182,9 nM. Inhibice zpětného příjmu NA, ICjg = 1 294 nM. Poslední dva údaje potvrzují selektivitu účinku. Antireserpinový účinek v testu ptosy, ED - 25 mg/kg (prahová dávka 10 mg/kg).

N,N-Dimethyl-2-(2,5-dihydroxyfeny 1 thio)benzylamin (látka J) byl testován jako hydrogenmaleinat. LD$g = 50 mg/kg i.v. Antireserpinový účinek v testu ptosy, ED s 25 mg/kg.

N-Methyl-2-(3,4-dimethoxyfeny1 th io)benzylamin (látka K) byl testován jako hydrogenmaleinat. LD^g = 153 mg/kg. Inhibice vazby imipraminu, IC ^g = 12,2 nM. Inhibice vazby desipraminu, IC^g = 807,1 nM. Opět značná selektivita účinku . Inhibice zpětného příjmu 5-HT, ICjg = 151,7 nM. Inhibice zpětného příjmu NA, IC^g = 11 840 nM. Selektivita účinku je potvrzena v posledních dvou testech. Antireserpinové účinky: (i) v testu ptosy, ED = 25 mg/kg (prahová dávka 3 mg/kg); (ii) v testu žaludečních ulcerací, ED = = 50 mg/kg. Potenciace toxicity yohimbinu, ED^g'iz 41,0 mg/kg.

N-Methy1-2-(3,4-dihydroxyfeny1thio)benzylamin (látka L) byl testován jako hydrogenmaleinat. LD^g = 630 mg/kg. Antireserpinové účinky: (i) v testu ptosy, ED = 25 mg/kg (prahová dávka je 6,25 mg/kg); (ii) v testu hypothermie, ED - 10 mg/kg.

N,N-Dimethy1-2-(3,4-dihydroxyfeny 1thio)benzylamin (látka M) byl testován jako hydrogenmaleinat. LD^g = 306 mg/kg. Inhibice zpětného přijmu 5-HT, IC$g = 4,05 nM. Inhibice zpětného příjmu NA, = 1 425 nM (vysoký stupeň selektivity účinku). Antireserpinové účinky: (i) v testu ptosy, ED = 25 mg/kg; (ii) v testu hypothermie·, ED = 10 mg/kg; (iii) v testu žaludečních ulcerací, ED = 50 mg/kg. V dávce 10 mg/kg signifikantně zvyCS 276004 B6

Suje lokomotorickou aktivitu myší. '

Látky vzorce I podle vynálezu jsou přístupné větším počtem postupů, které jsou také předmětem tohoto vynálezu. V první řadě jsou to redukce amidů obecného vzorce II,

(II) ve kterém R, R an mají stejný význam jako ve vzorci I. Nejobecnější metodou redukce těchto amidů je redukce hydridem lithnohlinitým, která se - podle rozpustnosti výchozího amidu II - provádí ve vroucím etheru nebo ve vroucím tetrahydrofuranu. Tento způsob přípravy látek vzorce I je běžnější pro látky vzorců I a II, ve kterých R^ značí methoxyl a n je 1 nebo 2. Lze jej však použít i v případě sloučenin s Volnou hydroxylovou skupinou (tj. I a II, R^ = OH a n = 1 nebo 2), jak je to doloženo v jednom příkladu.

. Amidy vzorce II lze redukovat na aminy vzorce I, zvláště pokud R^ = OCHý a n = 1 nebo 2, pomocí diboranu. Při tom je nejvhodnější generovat toto činidlo in situ reakcí hydridu sodnoboritého s bortrifluorořid-etherátem v tetrahydrofuranu. Pro převedení primárně vznikajícího amin-boranu na amin vzorce I je třeba do procesu zařadit stupeň alkalické hydrolysy. Dále je možno k redukci amidu vzorce II na aminy vzorce I použít metody, při které se nejdříve na amidy působí fosfóryIchloridem a vzniklé nestálé meziprodukty se potom redukují hydridem sodnoboritým v ethanolu.

Všechny aminy vzorce I, kde R^ je OH a n = 1 nebo 2, jsou přístupné demethylací aminů vzorce I, kde R^ = OCH^ a n = 1 nebo 2. K demethylací lze použít různých obecných metod, zvláště však zahřívání s hydrochlor idem pyridinu na 180 až 220 °C, dále reakci s bromidem boritým v chloroformu při teplotě místnosti nebo konečně var s koncentrovanou kyselinou bromovodíkovou.

Dále lze při přípravě aminů vzorce I, zvláště když R^ je OCH^ a n je 1 nebo 2, vycházet z aldehydů obecného vzorce III

ve kterém R je OCH^ a n je 1 nebo 2, které se podrobí Leuckartově reakci, tj. působení formamidů obecného vzorce IV, (TV)

R

CS 276004 β6

Ve kterém R značí atom vodíku nebo methyl, za teplotách 170 až 180 °C.

Pro tentýž typ aminů vzorce I je vhodný další chází ze substituovaných benzylhalogenidů obecného přítomnosti kyseliny mravenčí při způsob přípravy , při kterém se vyvzorce V,

(V) kde Hal značí atom chloru nebo bromu, R je methoxyl a n je 1 nebo 2, které za různých podmínek reagují s dimethylaminem nebo me thylaminem. Reakci lze s výhodou provést v bezvodém prostředí, například v chloroformu a to bud při teplotě místnosti, nebo při teplotě zvýšené, popřípadě i v autoklávu při teplotách do 75 °C.

Výchozí amidy vzorce II jsou v naprosté většině nové a jejich příprava je popsána v příkladech. Pro jedinou výjimku, kdy je výchozí amid známý, je uvedena v příslušném příkladu citace literatury. Amidy vzorce II, kde R⁵· je OCH^ a n je 1 nebo 2, se připravují většinou z kyselin obecného vzorce VI přes chloridy obecného vzorce VII, jak je to popsáno v příkladech.

o (VI, R = COOH) o (VII, R - C0C1) (VIII ,R - CH₂OH)

Ve vzornících VI až VIII, R značí methoxyl a n je 1 nebo 2. Kyseliny vzorce VI jsou většinou známé a také část chloridů kyselin VII je známá; citace literatury jsou uvedeny v příkladech. Jinak je pro přípravu kyselin VI obecnou metodou reakce kyseliny 2-jodbenzoové s příslušnými methoxyth i ofeno 1y ve vroucím vodném roztoku hydroxidu draselného za přítomnosti mědi. Podobně lze pracovat i s hydroxythiofenoly, jak je ukázáno v jednom z příkladů a takto lze dospět přímo k hydroxylovaným aminům vzorce I, (R⁵· = OH) bez stupně demethylace. V takovém případě se nepostupuje přes chloridy kyselin, ale volné hydroxykyseliny se přímo kopulují s methylaminem nebo dimethylaminem, například za přítomnosti komplexu trifenylfosfinu a tetrachlormethanu v tetrahydrofuranu. Takto resultují hydroxylováné amidy vzorce II, kde R¹ = OH, které stačí potom pouze redukovat. Chloridy kyselin vzorce VII se získávají z kyselin vzorce VI působením thiony1chlorfdu ve vroucím benzenu, s výhodou za přidání malého množství dimethylformamidu. Jako meziprodukty lze použít také alkoholy vzorce VIII, které se získávají redukcí aldehydů vzorce III nebo kyselin vzorce VI hybridovými činidly. Reakcí s thionylhalogenidy se převádějí na benzylhalogenidy vzorce V, jejichž použití při synthesách aminů vzorce I již bylo uvedeno. .

Všechny konečné produkty, tj. aminy vzorce I, jakož i většina meziproduktů, jsou látky nové, jejichž identita byla zajištěna obvyklými analytickými a spektrálními metodami. Aminy vzorce I jsou basické povahy, které neutralisací kyselinami poskytují

CS 276004 Bb 6 krystalické soli. Tyto soli jsou výhodnější, než báze k přípravě lékových forem i k farmakologickému testování vzhledem k jejich lepší rozpustnosti ve vodě. Tyto soli jsou také předmětem vynálezu. Dále uvedené příklady popisují všechny preparativní metody v předešlých odstavcích uvedené a popisují většinu kombinací sloučenin, které jsou dány obecným vzorcem I. I tak je však nutno příklady ppvažovat za pouhou ilustraci možností vynálezu, jejímž účelem není vyčerpávajícím způsobem všechny možnosti popisovat.

Příklad 1

N-i-Methyl-2-(2-methoxyfenylthio)benzylamin

Suspense 18,9 g N-methy1-2-(2-methoxyfeny 1thio)benzamidu ve 400 ml etheru se zvolna přidá k míchanému roztoku 7,9 g hydridu lithnohlinitého ve 200 ml etheru a směs se vaří Θ h pod zpětným chladičem. Po ochladnutí se za míchání rozloží pomalým přikapáním 8 ml vody, 8 ml 15% roztoku hydroxidu sodného a nakonec ještě 24 ml vody. Po 20 min míchání se sraženina odsaje a promyje etherem. Filtrát poskytne odpařením 14,5 g (B1 %) o olejovitého produktu. Ten se rozpustí v etheru a k roztoku se za míchání přidá slabý přebytek etherického roztoku chlorovodíku. Hydrochlorid se vyloučí zprvu olejovitý, avšak mícháním rychle kryatalisuje. Získá se ve výtěžku 16,0 g a po krystalisaci z ethanolu v čistém stavu taje při 181 až 182 °C.

Výchozí amid je látkou novou a připraví se ze známého 2-(2-methoxyfeny1 thio)benzoylchloridu (Šindelář K. et al., Collect. Czech. Chern. Commun. 47, 1367 (1982); Čs. autorské osvědčení č. 202 241) dále uvedeným způsobem: '

K rychle míchaným 150 ml 25% vodného roztoku methyl aminu se při 10 až 12 °C přikape roztok 22 g 2-(2-methoxyfeny 1 thio)benzoyIchloridu ve 150 ml benzenu. Směa se při uvedené teplotě prudce míchá 2 h, potom se zfiltruje a z filtrátu oddělená benzenová fáze se odpaří. Zbytek je surový žádaný amid, který se překrystalisuje z 20 ml ethanolu; 19,4 g (90%), t.t. 109 až 110 °C.

Příklad 2

N-Methyl-2-(2-hydroxyfenylthio)benzylamin

Směs 2,6 g N-methy1-2-(2-methoxyfeny1thio)benzylaminu (viz příklad 1) a 5,8 g hydrochloridu pyridinu se za míchání zahřívá 30 min v lázni o teplotě 210 až 220 °C. Po ochladnutí se rozpustí ve 100 ml vody, roztok se zfiltruje a filtrát se za míchání mírně alkalisuje přikapáním 15,5 ml 10% roztoku hydroxidu sodného (na pH 8 až 8,5). Vyloučený olejovitý produkt stáním krysta 1isuje. Po 12 h stání se zfiltruje, promyje vodou a překrystalisuje z ethanolu; 1,5 g (61 %); t.t. 116 až 117 °C. Neutralised kyselinou maleinovou v ethanolu poskytuje krystalický hydrogenmaleinát tající při 169 °C (ethanol).

Přikladl

N,N-Dimethyl-2-(2-methoxyfenylthio)benzylamin

Podobně jako v příkladu 1 se redukuje 49 g N,N-dimethy1-2-(2-methoxyfeny1thio)benzamidu pomocí 19,3 g hydridu lithnohlinitého v 800 ml etheru. Po rozložení směsi se odpařením etherickébvrstvy získá 48 g olejovitého zbytku, který se rozpustí v 300 ml benzenu a base se z tohoto roztoku převede třepáním do 300 ml 1,5M-HC1. Kyselá vodná vrst

CS 276004 Bé va se oddělí, zalkalisuje vodným amoniakem a base se isoluje extrakcí benzenem (300 ml). Zpracováním extraktu se získá 38 g (82 %) homogenní olejovité báze. Neutralised chlorovodíkem v etheru se získá krystalický hydrochlorid, který krystalisuje ze směsi ethanolu a etheru a v čistém stavu taje při 174 až 175 °C.

Výchozí N,N-dimethyl-2-(2-methoxyfeny1 thio)benzamid byl připraven již dříve (Šindelář K. et al.; Collect. Czech. Chern. Commun. 47, 1367 (1982)).

Příklad4

N,N-Dimethyl-2-(hydroxyfenylthio)benzylamin .

N,N-Dimethy1-2-(2-methoxyfeny1 thio)benzylamin (9,5 g, viz příklad 3) se demethyluje podobně jako v příkladu 2 zahříváním s 20 g hydrochloridu pyridinu na 210 až 220 °C (30 minut). Podobným zpracováním a krystalisací surového produktu z ethanolu se získá 7,0 g (78 %) žádané báze, t.t. 83 až 83,5 °C. Neutralised kyselinou maleinovou ve směsi ethenolu e etheru se připreví krystalický hydrogenmeleinát, t.t. 107 až 108 °C (ethano1-ether ) .

P ř í k 1 a d 5

N-Methy1-2-(3-methoxyfenylthio)benzylamin

Podobně jako v příkladu 1 se redukuje 23 g N-methyl-2-(3-methoxyfeny1thio)benzamidu pomocí 9,7 g hydridu 1 ithnohlinitého v 700 ml etheru. Analogickým zpracováním se získá 19,2 g (88 ?í) žádané olejovité báze. Její neutralisací chlorovodíkem v etheru se připraví krystalický hydrochlorid, který krystalisuje ze směsi ethenolu e etheru a taje při 130 °C. .

Potřebný výchozí N-methy1-2-(3-methoxyfeny 1thio)benzamid je látkou novou, která se připraví za známé kyseliny 2-(3-methoxyfeny1 thio)benzoové (Bártl V. et al ., Collect. Czech. Chem. Commun. 38, 2301 (1973)) dále uvedeným postupem:

K míchanému roztoku 30 g kyseliny 2-(3-methoxyfeny 1thio)benzoové ve 250 ml benzenu se přidají 2 kapky dimethy1formamidu a přikape se 45 g thionylchloridu. Směs se potom vaří 2 h pod zpětným chladičem. Benzen a přebytečný thionyleh lor id se odstraní destilací (zbytky ve vakuu) a ještě teplý zbytek se rozpustí v 55 ml cyklohexanu. Teplý roztok se rychle zfiltruje a ponechá krystalisací. Stáním do druhého dne se vyloučí 30,4 g (95 %) 2-3-(methoxyfeny 1 thio)benzoylehloridu , t.t. 101 až 101,5 °C.

Podobně jako v příkladu 1 se provede reakce 28,2 2-(3-methoxyfeny1thio)benzoyIchloridu se 180 ml 25% vodného roztoku methylaminu za prudkého míchání. Produkt krystalisuje po 1 h míchání směsi; 20,2 g (73 %) N-methyl-2-(3-methoxyfenylthio)benzamidu, t.t. 92 °C (vodný ethanol). Příkladě

N-Methyl-2-(3-hydroxyfenylthio)benzylamin

N-Methyl-2-(3-methaxyfenylthio)benzylamin (12,4 g, viz příklad 5) se demethyluje podobně jako v příkladu 2 zahříváním s 28 g hydrochloridu pyridinu na 210 až 220 °C (30 min). Podobným zpracováním se získá 9,1 g (78 %) žádaného produktu, t.t. 142 až 143 C (ethanol-cyklohexan). Neutralisací kyselinou maleinovou v ethanolu ae připraví

CS 276004 86 8 krystalický hydrogenmaleinát, t.t. 138 až 139 °C (ethanol-ether).

Příklad 7

N,N-Dimethyl-2-(3-methoxyfenylthio)benzylamin

Roztok 22,1 g N,N-dimethy1-2-(3-methoxyfeny1 thio)benzamidu ve 350 ml etheru se během 40 min přidá k míchanému roztoku 8,7 g hydridu 1 ithnohlinitého ve 150 ml etheru. Směs se vaří 6 h pod zpětným chladičem a po ochlazení se rozloží pomalým přidáním 9 ml vody, 9 ml 15% roztoku hydroxidu sodného a 27 ml vody. Po 20 min míchání se pevná látka odsaje a promyje na filtru etherem. Filtrát se vysuší a odpaří. 01§jovitý zbytek (19,5 g, 93 %) představuje téměř homogenní olejovitou bázi. Neutralisací roztokem chlorovodíku v etheru se získá krystalický hydrochlorid, t.t. 149 až 150 °C (ethanol-ether).

Potřebný výchozí N,N-dimethy1-2-(3-methoxyfeny1thio)benzamid, který je novou látkou, se připraví například tímto způsobem:

Roztok 24,1 g 2-(3-methoxyf eny1 thio ) benzoyIchloridu (viz příklad 5) ve 180 ml benzenu se při 10 °C přikape k 160 ml 20 % vodného dimethylaminu při 10 °C a za prudkého míchání. Směs se míchá 2 h při teplotě místnosti, benzenová vrstva se oddělí, promyje se vodou, zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek (23,1 g, 93 ) krystalizuje stáním a představuje žádaný 2-(3-methoxyfeny1thio)benzamid, t.t. 42 až 43 °C (petrolether). ’

Příklad 8

N,N-Oimethyl-2-(3-methoxyfenylthio)benzylamin'

K míchanému roztoku 68,7 g N,N-dimethy1-2-(3-methoxyfeny1 thio)benzylaminu ve 470 ml tetrahydrofuranu se v dusíkové atmosféře přidá 13,1 g hydridu sodnoboritého a potom se během 1 h přikape při 20 až 27 °C 68,7 g (61 ml) bortrifluoridetherátu. Směs se míchá 1 h při teplotě místnosti a vaří se 3 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se za míchání zvolna přidá 190 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové (1:1) (během 30 min.). Směs se vaří 3 h pod zpětným chladičem. Ochladí se a zalkalisuje 400 ml 20 % roztoku hydroxidu sodného. Vodná vrstva se zředí 200 ml vody, extrahuje se 1,2-dichlorethanem, organické roztoky se spojí, vysuší a odpaří. Zbytek se rozpustí ve 40 ml ethanolu, k roztoku se přidá slabý přebytek ethanolického roztoku chlorovodíku v ethanolu a 40 ml cyklohexanu. Roztok se naočkuje několika krystalky hydrochloridu produktu (viz příklad 7) a ponechá se krystalisovat v chladničce; 58,9 g (80 %) hydrochloridu N,N-dimethyl-2-(3-methoxyfeny 1thio)benzylaminu, t.t. 147,5 až 150 °C.

Výchozí N,N-dimethy1-2-(3-methoxyfeny1 thio)benzamid lze připravit také tímto mpdifikovaným postupem:

Míchaný roztok 37,9 g 2-(3-methoxyfeny 1thio)benzoylehloridu (viz příklad 5) se při 25 °C sytí 24,5 g dimethylaminu a směs se ponechá 48 h při teplotě místnosti v klidu. Potom se promyje 250 ml vody, 200 ml 1M-HC1, 200 ml 5 % hydroxidu sodného a nakonec ještě 200 ml vody. Zpracováním se získá 38,3 g (98 %) olejovitého amidu, který stáním krystalisuje a je identický s produktem, uvedeným v předešlém příkladu, t.t. 42 až 43 °C.

CS 276004 Βέ

Příklad 9

N,N-Dimethyl-2-(3-methoxyfenylthio)benzylamin

Směs 5,75 g N,N-dimethy1-2-(3-methoxyfeny 1 th io)benzamidu a 20 ml fosforpxychloridu se míchá 3 h při teplotě místnosti a potom se odpaří ve vakuu do sucha. Zbytek se zředí 20 ml toluenu, který se také ve vakuu odpaří, a to za účelem odstranění posledních zbytků oxychloridu fosforečného. Zbytek (8,6 g) se rozpustí v 15 ml tetrahydrofuranu, roztok se ochladí na 0 °C a během 1 h se k němu za míchání přidá suspense 1,5 g hydridu sodnoboritého ve 40 ml ethanolu. Směs se míchá 1 h při teplotě místnosti, přidá se k ní 5 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové (1:1) a vaří se 6 h pod zpětným chladičem. Ethanol se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi benzen a zředěný vodný amoniak. Benzenový roztok se vysuší a odpaří, zbytek se rozpustí v 7 ml ethanolu a k roztoku se přidá slabý přebytek ethanolického roztoku chlorovodíku. 'Vykrystalisuje 1,1 g (18 ?í) hydrochloridu žádaného aminu, t.t. 148 až 150,5 °C (ethanol-ether).

Použitý výchozí N,N-dimethy1-2-(3-methoxyfeny1thio)benzamid lze připravit Ještě tímto dalším modifikovaným postupem:

K roztoku 226 g hydrochloridu dimethylaminu ve 150 ml vody se zvolna při 4 až 7 °C přidá roztok 89 g hydroxidu sodného ve 200 ml vody (za míchání během 45 minut). Při stejné teplotě se potom za prudkého míchání přidá během 45 min roztok 83,2 g 2-(3-methoxyfenylthio)benzoyIchloridu (viz příklad 5) v 640 ml toluenu. Směs se míchá 2 h při teplotě místnosti, ponechá v klidu přes noc, toluenová vrstva se oddělí, promyje se vodou a odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek (84,2 g, 97 %) zkrystalizuje stáním, t.t. 42 až 43 °C. '

Příklad 10

N,N-Dimethyl-2-(3-methoxyfenylthio)benzylamin

Směs 28,5 g 2-(3-methoxyfeny 1thio) benz aIdehydu, 43 g dimethylformamidu a 26,8 g kyseliny mravenčí se míchá a vaří 6,5 h pod zpětným chladičem (teplota lázně 180 °C) Po ochlazení se k směsi přidá 170 ml 5% kyseliny chlorovodíkové a roztok se promyje etherem. Kyselý vodný roztok se zalkalisuje 20% hydroxidem sodným a báze se isoluje extrakcí 1,2-dichlorethanem. Zpracováním extraktu se získá 30,3 g surového žádaného aminu, který se převede na hydrochlorid (27,1 g, 75 %), t.t. 149 až 150 °C,

Výchozí 2-(3-methoxyfenylthio)benzaldehyd, který je látkou novou, se připraví tímto způsobem:

Směs 20,0 g 3-methoxythiofenolu (Mauthner F., Ber. Dtsch. Chem. Ges. 39, 3596 (1906)), 40 ml dimethy1formamidu, 20 g uhličitanu draselného a 20,1 g 2-chlorbenzaldehydu se míchá a zahřívá 5 h na 90 °C. Potom se zředí 200 ml vody a produkt se extrahuje benzenem. Zpracováním extraktu a krystalisací surového produktu z 25 ml methanolu se získá 28,5 g (82 %) žádané látky, t.t. 63,5 až 64,5 °C.

P ř í k 1 a d 11

N,N-Dimethy1-2-(3-φεthoxyfenylthio)benzylamin

Do roztoku 13,2 g 2-(3-methoxyfeny1 thio)benzylchloridu (8ártl V. Collect. Czech. Chem. Commun. 38, 2301 (1973)) v 50 ml chloroformu se uvede 9,0 g plynného dimethylaminu a směs se zahřívá 12 h v autoklavu na 75 °C. Po ochlazení se chloroform oddesti

CS 2760004 Bb luje a zbytek se roztřepe mezi 150 ml benzenu a 150 ml vody. Benzenová vrstva se promyje vodou a produkt se vytřepe do 150 ml 1,5M-HC1. Kyselý vodný roztok a olejovitý hydrochlorid u dna se zalkalisují zředěným vodným amoniakem (1:1) a vyloučená olejovitá báze se extrahuje 150 ml benzenu. Zpracováním extraktu se získá 11,9 g (87 %) olejovité žádané báze, která se převede na hydrochlorid, t.t. 149 až 150 °C. .

P ř í k 1 a d 12 '

N,N-Dimethyl-2-(3-hydroxyfenylthio)benzylamin

Směs 7,0 g N,N-dimethyl-2-(3-methoxyfeny1thio)benzylaminu (příklady 7 až 11) a 14,8 g hydrochloridu pyridinu se míchá a zahřívá 30 min na 210 až 220 °C (teplota lázně). Zpracováním jako v předešlých příkladech se získá 5,6 g (84 %) olejovitá báze, která se převede neutralisačními reakcemi na tyto soli; hydrogenmaleinát, t.t. 123 až 124 °C (ethanol-ether); hydrochlorid, t.t. 165 až 166 °C (ethanol); hydrobromid, t.t. 150 až 151 °C (ethanol-ether). Rozkladem čistých solí vodným amoniakem a extrakcí etherem se získá krystalická báze, t.t. 106 až 107 °C (cyklohexan).

Příklad 13

N,N-Oimethyl-2-(3-hydroxyfenylthio)benzylamin

Roztok 7,7 g N,N-dimethy1-2-(3-methoxyfeny1thio)benzylaminu (viz příklady 7 až 11) v 60'ml chloroformu se ochladí na 10 °C a za míchání se k němu přidá během 15 min roztok 14,0 g bromidu boritého, ve 20 ml chloroformu. Směs se míchá 6 h při teplotě místnosti, ponechá v klidu přes noc a po kapkách se zředí při 10 až 15 °C 65 ml ethanolu. Vzniklý čirý roztok se míchá 8 h při teplotě místnosti a rozpouštědla se odpaří při 50 až 60 °C za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek krystalisuje po trituraci s etherem; 7,7 g (75 %) hydrobromidu žádané látky, tLt. 150 °C (ethanol).

Příklad 14

N,N-Dimethyl-2-(3-hydroxyfenylthio)benzylamin

Směs 214 g hydrochloridu N,N-dimethy1-2-(3-methoxyfeny 1thio)benzylaminu (viz příklady 7 až 11) a 850 ml 47 % kyseliny bromovodíkové se míchá a zahřívá 8 hod na 120 °C. Po ochlazení se nalije do 1,85 1 vody a slabě se zalkalisuje pomalým přídavkem 1,2 1 20% roztoku hydroxidu sodného (pH 9). Extrahuje se 2,5 1 1,2-dichlorethanu. Zpracováním extraktu se získá 170 g (95 %) krystalické žádané báze, t.t. 107 až 108 °C (methanol).

P ř í k 1 a d 15 ·

N,N-Dimethyl-2-(3-hydroxyfenylthio)benzylamin

Roztok 1,4 g N,N-dimethy1-2-(3-hydroxyfeny 1thio)benzamidu ve 20 ml tetrahydrofuranu se během 10 min přidá k míchanému roztoku 1,0 g hydridu lithnohlinitěho ve 20 ml tetrahydro furanu a směs se vaří 6 h pod zpětným chladičem. Pó ochlazení se za míchání rozloží přikapáním 5 ml vody. Vyloučená pevná látka se odfiltruje a promyje tetrahydrofuranem, filtrát se vysuší a odpaří. Získá se 1,0 g (76 %) olejovitě báze, která se převede na krystalický hydrogenmaleinát, t.t. 123 až 127 °C, korespondující produktu popsanému v příkladu 12.

Použitý výchozí N,N-dimethy1-2-(3-hydroxyfeny1 th ίο)benzamid je látkou novou, kterou lze připravit dál uvedeným dvoustupňovým procesem:

Směs 20,3 g 75S 3-hydroxythiofenolu (Watson E.R., Dutt S., J. Chem. Soc. 121, 2415, (1922)), 39,7 g kyseliny 2-jodbenzoové a 3,0 g mědi se přidá k roztoku 25 g hydroxidu draselného ve 250 ml vody a směs se za míchání vaří 6,5 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se zfiltruje a filtrát se okyselí kyselinou chlorovodíkovou. Po stání přes noc se vyloučený produkt zfiltruje a vyčistí krystalisací z ethanolu; 22,15 g (75 ) kyseliny 2-(3-hydroxyfeny 1 thio)benzoové, t.t. 209 až 211 °C.

Směs 13,1 g trifeny1fosfinu, 20 ml tetrachlormethanu a 100 ml tetrahydrofuranu se míchá 1 h. Potom se přidá 12,1 g předešlé kyseliny a uvede se 7,0 g plynného dimethylaminu. Směs se míchá 4 h, ponechá se v klidu přes noc, další 3 h se míchá, zfiltruje a filtrát se odpaří. Nehomogenní zbytek se chromátografuje na sloupci 150 g silikagelu za použití eluce chloroformem. První frakce obsahují méně polární komponenty směsi a až teprve poslední frakce představují žádaný amid; 3,62 g (27 ), t.t. 124,5 až 125,5 °C (ether).

Příklad 16

N-Methy1-2-(4-methoxyfeny 1 th io ) benzy1 amin

Jako v předešlých příkladech se 23,2 g N-methy1-2-(4-methoxyfenylthio)benzamidu redukuje pomočí 9,7 g hydridu 1 ithnohlinitého v 850 ml etheru. Získaný surový amin se převede přímo v etherickém roztoku působením chlorovodíku na krystalický hydrochlor id; 21 g (84 %), t.t. 133 až 134 °C (ethano1-ether). '

Výchozí N-methy1-2-(4-methoxyfeny 1thio)benzamid se získá podobně jako v předešlých příkladech reakcí 27 g 2-(4-methoxyfeny 1thio)benzoylehloridu (šindelář K. st al., Collect. Czech. Chem. Commun. 38, 1579 (1973)) v 250 ml benzenu se 170 ml 25 vodného methylaminu; 24,6 g (93 %), t.t. 140,5 až 141 °C (ethanol).

Příklad 17

N-Methy1-2-(4-hydroxyfenylthio)benzylamin

Demethylace 8,2 g N-methy1-2-(4-methoxyfeny1thio) benzyl aminu (příklad 16) se provede zahříváním s 18,3 g hydrochloridu pyridinu analogicky jako v předešlých příkladech. Získá se 6,7 g (86 ) žádané krystalické báze tající při 129 až 131 °C (ethanol-‘petrolether ). Poskytuje krystalický hydrogenmaleinát s t.t. 143 až 143,5 °C (ethanol).

PříkladlS _;

N,N-Oimethyl-2-(4-methoxyfenylthio)benzylamin

N,N-Dimethyl-2-(4-methoxyfeny 1thio)benzamid (23,1 g) se redukuje pomocí 9,1 g hydridu lithňohlinitého v 500 ml etheru jako v předešlých příkladech. Získá se 20,6 g (94 %) žádané krystalické báze, t.t. 60 °C (petrolether). Poskytuje krystalický hydrochlorid, t.t. 158 až 159 °C (ethanol-ether).

CS 276004 06

Výchozí N,N-dimethy 1-2-(4-methoxyfeny1 th io ) benzamid se.připraví analogicky jako v předešlých příkladech reakcí 28,6 g 2-(4-methoxyfeny 1 thio) benzoylchloridu ve 180 ml benzenu s přebytečným 20% vodným roztokem dimethylaminu. Získá ee 23,6 g (80 %) žádané ho amidu, t,t. 81,5 °C (cyklohexan) .

Příklad 19

N,N-Dimethyl-2-(4-hydroxyfenylthio)benzylamin

Demethylace 6,0 g N,N-dimethy1-2-(4-methoxyfeny1thio)benzylaminu (příklad 18) se převede analogicky jako v předešlých příkladech zahříváním s 12,7 g hydrochloridu pyridinu na 210 až 220 °C. Získá se 4,7 g (83 %) krystalické báze, t.t, 119 až 121 °C (cyklohexan). Poskytuje krystalický hydrogenmaleinát, t.t. 153 až 154 °C (ethanol).

Příklad 20

N-Methyl-2-(2,4-dimethoxyfeny1thio)benzylamin

Jako v předešlých příkladech se provede redukce 19,7 g N-methy1-2-(2,4-dimethoxyfeny1 thio)benzamidu pomocí 7,7 g hydridu 1 ithnohlinitého v 540 ml etheru. Získá se 16,6 g (88 ) krystalické báze, t.t. 46 až 47 °C (benzen-hexan). Poskytuje krystalický hydrogenmaleinát tající při 137 až 138 °C (ethanol).

Výchozí N-methy1-2-(2,4-dimethoxyfeny 1thio)benzamid zatím nebyl popsán a získá se dále uvedeným postupem:

K roztoku 62 g hydroxidu draselného v 570 ml vody se přidá 50 g 2,4-dimethoxythiofenolu (Suter C.M., Hansen H.L., J. Am. Chern. Soc. 55, 2080 (1933); Jacob III P. et al., J. Med. Chem. 20, 1235 (1977)), 72 g kyseliny 2-jodbenzoové a 1,5 g mědi a směs se za míchání vaří 14 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se zfiltruje s aktivním uhlím a z filtrátu se vyloučí kyselina 2-(2,4-dimethoxyfeny 1 thio)benzoová okyselením 350 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové (1:1). Po 12 h stání se vyloučený produkt odsaje, promyje vodou a přečistí vyvařením sil ethanolu; 70,8 g (84 %), t.t. 215 až 217 °C (ethanol).

K suspenzi 71 g předešlé kyseliny v 520 ml benzenu se přidají 4 kapky dimethylformamidu a potom se během 15 min za míchání přikape 96 g thionylchloridu. Směs se vaří 2 h pod zpětným chladičem, ze vzniklého roztoku se benzen a přebytečný thionyIchlorid odstraní destilací a zbytek se přivede ke krystal isac.i ze 160 ml cyklohexanu. Získá se 71,5 g (95 %) 2-(2,4-dimethoxyfenylthio)benzoylchloridu, t.t. 119 až 121 °C (cyklohexan).

Ke 100 ml 40 % vodného methylaminu se za prudkého míchání při 10 °C přikape roztok 24 g předešlého chloridu ve 250 ml benzenu. Směs se míchá lha zpracuje se podobně jako v předelých příkladech. Získá se 21 g (93 %) žádaného amidu, t.t. 151 až 152 °C (benzen-petrolether).

Příklad 21

N-Methyl-2-(2,4-dihydroxyfeny1thio)benzylamin .

Demethylace 7,0 g N-methy1-2-(2,44dimethoxyfeny 1thio)benzylaminu (příklad 20) se provede analogicky jako v příkladu 13 reakcí s 12,5 g bromidu boritého v 65 ml chloroformu. Zpracováním se získá 4,1 g (50 %) hydrobromidu žádané látky, 11.1. 225 až 226 °C (ethanol). Uvolněná báze je krystalická a taje při 195 °C (ethano1-petrolether).

Příklad 22

N,N-0i.methyii-2-(2,4-dimethoxyfenylthio)benzylamin .

Jako v předelých příkladech se provede redukce 23,6 g N,N-dimethy1-2-(2,4-dimethoxyfenylthiojbezamidu pomocí 8,6 g hydridu 1 ithnohlinitého v 600 ml etheru. Získá se 18,4 g (82 %) olejovité báze, která se převede na hydrogenmaleinát, t.t. 117 až 118 °C (ethanol-e ther ) .

Výchozí amid se připraví reakcí roztoku 24 g 2-(2,4-dimethoxyfeny1thio)benzoylohloridu ve 250 ml benzenu se 150 ml 25% vodného dimethylaminu. Získá se 24,1 g (98 ) krystalického amidu, t.t. 126 až 127 °C (benzen).

Příklad 23

N,N-0imethyl-2-(2,4-dimethoxyfenylthio)benzylamin

Do roztoku 18,0 g 2-(2,4-dimethoxyfeny1thio)benzyichloridu v 30 ml chloroformu se za vnějšího chlazení uvede 11 g plynného dimethylaminu a vzniklá směs se zahřívá 12 h v autoklávu na 75 °C. Po ochalzení se chloroform odpaří, zbytek se rozdělí mezi 150 ml benzenu a 150 ml 2 % roztoku hydroxidu sodného. Z benzenové vrstvy se baze vyextrahuje do 300 ml 1,5M-HC1. Z kyselého vodného roztoku se báze uvolní vodným amoniakem a extrahuje se benzenem. Zpracováním extraktu se získá 17,5 g (95 %) olejovité báze, která se charakterizuje převedením na pikran, t.t. 180 až 181 °C (aceton).

Výchozí 2-(2,4-dimethoxyfenylthio)benzylchlorid je látkou novou, která se připraví dále uvedeným postupem:

Reakcí 30 g 2,4-dimethoxythiofenolu (citováno) s 24,3 g 2-ch lorbenzaldehydu v 50 ml dimethylformamidu za přítomnosti 18,7 g bezvodého uhličitanu sodného při 100 °C (3,5 h) se připraví 42 g 2-(2,4-dimethoxyfenylthio)benzaldehydu (89 %), t.t. 129 až 130 °C (ethanol).

Získaný aldehyd (27,6 g) ve 400 ml ethanolu se redukuje pomocí 1,9 g hydridu sodnoboritého v 18 ml vody (s.přídavkem 0,2 ml 20 % hydroxidu sodného). Směs se vaří 6 h pod zpětným chladičem, ethanol se oddestiluje a zbytek se zředí vodou. Extrakcí benzenem se získá 27,2 g 2-(2,4-dimethoxyfeny1 thio)benzylalkoholu, t.t. 87 až 88 °C.

K roztoku 27 g předešlého alkoholu v 60 ml benzenu se přikape 17,5 g thionylchloridu a směs se vaří 15 min pod zpětným chladičem. Po odpaření těkavých podílů ve vakuu se získá 24 g krystalického zbytku, což představuje výtěžek 33 % na žádaném 2-(2,4-dimethoxyfenylthio)benzylchloridu, t.t. 91 až 93 °C (benzen-petrolether).

CS 276004 06'

Příklad 24

N,N-Dimethyl-2-(2,4-dihydroxyfenylthio)benzylamin

Jako v příkladu 13 se provede demethylace 6,06 g N,N-dimethy1-2-(2,4-dimethoxyfenylthio lbenzylaminu (příklady 22 a 23) pomocí 15 g bromidu boritého ve 100 ml chlorbenzenu. Zpracováním se získá 3,9 g (64 %) krystalické báze, t.t. 166 až 170 °C (benzen). Poskytuje hydrogenmaleinát, který krystalisuje z vodného ethanolu jako dihydrát, t.t. 141 °C. ...

P ř i k 1 a d 25

N-Methyl-2-(2,5-dimethoxyfenylthio)benzylamin

Jako v předešlých příkladech se provede redukce 16 g N-methy 1-2-(2,5-dimethoxyfeny 1 thio ) benzaipinu pomocí 6,0 g hydridu lithnoh1initého ve 400 ml etheru. Zpracováním se získá 14,5 g (95 ) olejovité báze, která se převede na krystalický hydrogenmaleinát, t.t. 119 až 121 °C (ethanol). . Výchozí N-methy1-2-(2,5-dimethoxyfeny 1thio)benzamid (t.t.82 až Θ3 °C (benzen-·petrolether ) se připraví z 2,5-dimethoxythiofenolu (Burton H., Hoggarth E., J. Chem. Soc. 1945, 14) přes tyto meziprodukty (postup jako.v přikladu 20):

Kyselina 2-(2,5-dimethoxyfeny1thiolbenzoová, výtěžek 94 , t.t. 204 až 205 °C ( ethanol);

2-(2,5 Dimethoxyfenylthio)benzoylchlorid, výtěžek 97 , t.t. 101 až 102 °C (cyklohexan).

Příklad 26 . z

N-Methy 1-2-(2,5-dihydroxyfenylthio)benzylamin

Jako v ipříkladu 13 se provede demethylace 9,2 g N-methy1-2-(2,5-dimethoxyfeny1thio) benzylaminu (příklad 25) pomocí 16 g bromidu boritého v 85 ml chloroformu. Získá se 5,8 g surové báze, která se převede na krystalický hydrogenmaleinát, t.t. 163 až 164 °C (ethanol). Z této soli uvolněná báze je krystalická a taje při 168 až 172 °C.

Příklad 27

N,N-Dimethyl-2-(2,5-dimethoxyfenylthio)benzylamin

Jako v předešlých příkladech se provede redukce 16,8 g N,N-dimethy1-2-(2,5-dimethoxyfeny1 thio)benzamidu pomocí 6,0 g hydridu 1 ithnoh1initého ve 400 ml etheru; 14,7 g (91 ?ó) olejovité báze, která poskytuje krystalický hydrogenmaleinát, t.t. 101 až 103 °C ( ethanol).

Výchozí N,N-dimethyl-2-(2,5-dimethoxyfenylthio)benzamid (t.t. 72 až 73 °C (benzen-petrolether) byl připraven téměř v teoretickém výtěžku reakcí benzenového roztoku 2-(2,5-dimethoxyfeny1thio) benzoylehloridu (příklad 25) s 25 vodným roztokem dimethy-. laminu.

CS 276004 06

Příklad 28

N,N-Dimethyl-2-(2,5-dihydroxyfenylthio)b'enzylamin

Jako v příkladu 13 se provede demethylace 10 g N , N-dimethy1-2-(2,5-dimethoxyfeny 1 th io) benzy laminu (příklad 27) pomoc.í 16,7 g bromidu boritého ve 100 ml chloroformu. Výtěžek, 74 %. Báze, t.t. 126 až 127 °C. Hydrogenmaleinát, tVt. 159 °C (ethanol).

Příklad 29

N-Methyl-2-(3,4-dimethoxy fenylthio)benzylamin

Redukce 44 g n-methy1-2-(3,4-dimethoxyfeny1thio)benzamidu pomocí 16,3 g hydridu lithnohlinitého se provede podobně jako v předešlých příkladech, avšak za použití 750 ml tetrahydrofuranu jako reakčního prostředí. Výtěžek, 33,0 g (79 %) olejovité báze, která poskytuje krystalický hydrogenmaleinát, t.t. 151 až 152 °C (ethanol).

Výchozí N-methyl-2-(3,4-dimethoxyfenylthio)benzamid (t.t. 146 °C (ethanol) se připraví z 3,4-dimethoxythiofenolu (Protiva M. et al., Collect. Czech. Chern. Commun. 46, 1808 (1981)) přes tyto meziprodukty (postup jako v příkladu 20):

Kyselina 2-(3,4-dimethoxyfenylthio)benzoová, výtěžek 89 Sí, t.t. 215 až 217 °C (ethanol).

2-(3,4-dimethoxyfeny1thio)benzoyleh lor id , výtěžek 82 t.t. 133 až 134 °C (benzen-cyklohexan).

Příklad 30

N-Methy 1-2-(3,4-dihydroxyfeny 1th-io)benzylamin ~

Jako v příkladu 13 se provede demethylace 10,0 g N-methy1-2-(3,4-dimethoxyfeny1thio) benzylaminu (příklad 29) pomocí- 17,5 g bromidu boritého v 90 ml chloroformu. Získá se 6,7 g (74 ?ó) báze, tt t. 85 až 86 °C. Hydrogenmaleinát, t.t. 160 °C (ethanol-ether).

P ř í k 1 a d 31

N,N-Dimethyl-2-(3,4-dimethoxyfenylthio)benzylamin

Jako v příkladu 29 se provede redukce 23,2 g N,N-dimethy1-2-(3,4-dimethoxyfeny1thio) benzamidu pomocí 7,2 g hydridu lithnohlínitého v 350 ml tetrahydrofuranu. Výtěžek, 19,1 g (86 olejovité báze, která poskytuje krystalický hydrochlorid, t.t. 175 až 176 ⁰ C (ethanol - ether).

Výchozí N,N-dimethyl-2-(3,4-dimethoxyfenylthio)benzamid (t.t. 119 až 120 °C (ethanol)) se získá v 95 S výtěžku reakcí benzenového roztoku 2-(3,4-dimethoxyfeny 1thio)benzoylchloridu (příklad 29) s 20 % vodným roztokem dimethylaminu.

P ř í k 1 a d 32 .

N,N-Dimethyl-2-(3,4-dihydroxyfenylthio)benzylamin

Jako v příkladů 13 se provede demethylace 7,0 g N,N-dimethy1-2-(3,4-dimethoxyfeny1thio)benzylaminu (příklad 31) pomocí 11,6 g bromidu boritého v 65 ml chloroformu. Získá se 5,1 g (80 ?í) báze tající při 149 až 152 °C; hydrogenmaleinát, t.t. 152 až 153 °C (ethanol-ether) . .

Claims (15)

1. PATENTOVĚ

   NÁROKY

   1. 2 - (Feny1 th io ) benzy 1 am lny obecného vzorce I,

   ve kterém R značí atom vodíku nebo methyl, R je methoxyl nebo hydroxyl a n je 1 nebo 2, a jejich farmaceuticky nezávadné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami.
2. 2. N,N-0imethy 1-2-(3-hydroxyfeny 1thio)benzylamin a jeho soli.
3. 3. N , N-0ime thy 1-2-(3,4-d ihydrox y feny 1 th io ) benzy 1 amin a jeho hydrogenmaleinat.
4. 4. N-Methy1-2-(4-methoxyfeny 1 thio)benzylamin a jeho hydrochlor id.
5. 5. N-Methy 1-2-(3,4-dimethoxyfeny 1 thio)benzylamin a jeho hydrogenmaleinat.
6. 6. Způsob přípravy látek podle bodu 1 obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se amidy obecného vzorce II,

   ve kterém· R, R an značí totéž jako ve vzorci I, podrobí redukci.
7. 7. Způsob podle bodu 6, vyznačující se tím, že se amidy vzorce II redukují hydridem 1ithnohliňitým.
8. 8. Způsob podle bodu 6, vyznačující se tím, že se amidy vzorce II redukují diboranem, s výhodou generovaným in situ reakcí hydridu sodnoboritého s bortrifluorid-etherátem v tetrahydrofuranu.
9. 9. Způsob podle bodu 6, vyznačující se tím, že se amidy vzorce II předem podrobí působení fosfóry leh loridu a vzniklé nestálé meziprodukty se redukují hydridem sodnobor i tým.
10. 10. Způsob přípravy látek podle bodu 1 obecného vzorce I, ve kterém R značí atom vodíku nebo methyl, R je hydroxyl a n je 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se látky vzorce I, ve kterém R značí atom vodíku nebo methyl, R³ je methoxyl a n je 1 nebo 2, 0-demethylují. .

    CS 276004 θ6
11. 11. Způsob podle bodu 10, vyznačující se tím, že se demethylace provádí zahříváním s hydrochlor idem pyridinu na 180 až 220 °C.
12. 12. Způsob podle bodu 10, vyznačující se tím, že se demethylace provádí reakcí s bromidem boritým.
13. 13. Způsob podle bodu 10, vyznačující se tím, že se demethylace provádí varem s koncentrovanou kyselinou bromovodíkovou.
14. 14. Způsob přípravy látek podle bodu 1 obecného vzorce T,vyznačující se tím, že se aldehydy obecného vzorce III · _(ni).

    ve kterém R¹ a n značí totéž jako ve vzorci I, podrobí působení formamidů obecného vzorce IV ) ·(iv) 'R .' ve kterém R značí totéž jako ve vzorci I, ve směsi s kyselinou mravenčí při teplotě varu této směsi.
15. 15. Způsob přípravy látek podle bodu 1 obecného vzorce I, ve kterém R značí atom vodíku nebo methyl, R je methoxyl a n je 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se benzylhalogenidy obecného vzorce V,

    (V) ve kterém Hal značí atom chloru nebo bromu, R je methoxyl a n je 1 nebo 2, podrobí reakci s aminy obecného vzorce IX,

    R-NH-CHj ve kterém R značí totéž jako ve vzorci I.