CS274499B2

CS274499B2 - Method of 7-fluor-1-methyl-3-methylthio-4-quinolone production

Info

Publication number: CS274499B2
Application number: CS236489A
Authority: CS
Inventors: Lachlen Maclean; David L Roberts; Kenneth Barron; Kenneth J Nichol
Original assignee: Boots Co Plc
Priority date: 1987-11-18
Filing date: 1989-04-17
Publication date: 1991-04-11
Also published as: CS236489A2

Description

Vynález se týká způsobu výroby 7-fluor-l-methyl-3-methylthio-4-chinolonu.

Britský patentový spis č. 2047691 popisuje chinolonové sloučeniny vykazujici terapeutickou aktivitu jako antihypertensivni činidla apopinujo rovněž různé způsoby výroby těchto sloučenin. Evropský patentový spis č. 149519 rovněž popisuje některé z těchto chlnolonových sloučenin vykazujících terapeutickou účinnost při léčbě selháni srdce.

Britský patentový spis č. 2047691 uvádí, že určité chinolony Je možno připravit reakcí p-ketosulfoxidů obecného vzorce

znamená nižši alkylovou skupinu.

ve kterém

R s tri(nižši alkyl)orthoformiátem.

Autoři vynálezu nyni připravili cenné nové sloučeniny použitelné k výrobě některých chinolonů popsaných v britském patentovém spisu č. 2047691. Tyto nové sloučeniny máji vlastnost, která se u shora popsaných p-ketosulfoxidů nevyskytuje, že totiž podléhají intramolekulárni cyklizaci za vzniku výšs zmíněných chlnolonových sloučenin. Zmíněné nové sloučeniny odpovídají obecnému vzorci I

-S(0)_nCH₃ (I) ve kterém £ má hodnotu O, 1 nebo 2.

Sloučeniny obecného vzorce I vykazuji cennou terapeutickou účinnost při léčbě kardiovaskulárních onemocněni, zejména při léčbě hypertense a selháni srdce. Specifickou sloučeninou obecného vzorce I, vyráběnou způsobem podle tohoto vynálezu, je 7-fluor-l-methyl-3-methylthio-4-chinolon, odpovidajici niže uvedenému vzorci i'. Tutoi sloučeninu je možno známými metodami oxidovat, například reakci s 3-chlorperoxybenzoovou kyselinou (viz například britský patentový spis č. 2047691), za vzniku 7-fluor-l-methyl-3-methylsulfinyl-4-chlno3onu (flosequinanu). Flosequinan vykazuje zvlášt cennou terapeutickou účinnost při léčbě selháni srdce a hypertenae.

Sloučeninu vzorce l' Je možno připravit za sloučeniny vzorce V několikastupňovou reakci bez Izolace meziproduktů. Bylo zjištěno, že tento čtyřstupňový postup, zakočený cyklizaci sloučeniny vzorce II, poskytuje vysoké výtěžky sloučeniny obecného vzorce I*.

V souladu s tím Je tedy předmětem vynálezu způsob výroby 7-fluor-l-methyl-3-methylthio-4-chinolonu vzorce i'

CS 274 499 B2 vyznačující se tim, že ss

a) sloučenina vzorce V

ď)

»V) formyluje, například reakci ss smíšeným anhydridsm kyseliny mravenči a octové, za vzniku sloučeniny vzorce IV

O

(IV),

b) produkt zs stupně a) sa podrobí reakci s halogenačnim činidlem, například se sulfurylchloridsm nebo bromem, za vzniku sloučeniny obecného vzorcs III

(III) ve kterém

Rj znamená atom halogenu, například chloru nabo bromu, a

R₂ představuje atom halogenu, například chloru nabo bromu, nsbo atom vodíku,

c) produkt ze stupně b) se nechá reagovat sa sirným nuklsofllem ve formě methanthiolátové ho aniontu, za vzniku sloučeniny vzorce II

CS 274 499 B2

a

d) produkt za stupně c) sa cyklizuje v přítomnosti organické nebo anorganické báza za vzniku sloučeniny obecného vzorce I .

S výhodou se cyklizačni reakce v bázickém prostředí uskutečňuje v přítomnosti aminu nebo iontů vybraných ze skupiny zahrnujíc! hydroxidové, alkoxldové a thiolátovó ionty. Zvlášt vhodnými bázemi použitelnými k cyklizačni reakci podle vynálezu Jsou hydroxid sodný, ethoxid sodný, triethylamin a pyridin. Výhodnou bázi Je hydroxid sodný ve formě vodného roztoku.

V souladu se zvlášt výhodným provedením se produkt ze stupně a) nechá reagovet se aulfurylchloridem vsniku sloučeniny obecného vzorce III, v němž představuje atom chloru a R₂ znamená atom vodiku, a tento produkt ze stupně b) se podrobí reakci s methanthiolátem sodným z? vzniku sloučeniny obecného vzorce l\

Sloučeninu vzorce V Je možno připravit reakci sloučeniny vzorce VI

O

H

s methylamlnem, e výhodou za záhřevu v uzavřené nádobě v přítomnosti katalyzátoru, například !:c·?cvi'. mědi.

S výhodou se 7-fluor-l-methyl-3-methylthio-4-chinolon, vyrobený shora popsaným postupem, dále oxiduje za vzniku 7-fluor-l-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolonu (floeequinanu), například působením 3-chlorperoxybenzoové kyseliny.

Bylo zjištěno, že výtěžek sloučeniny vzorce i' při shora popsaném čtyřstupňovém postupu a) až d) může být velmi vysoký - typicky vyšší než 75 %, zejména pak vyšši než 85 %. Vysoký celkový výtěžek svědčí o velmi příznivém výtěžku v každém z reakčnich stupňů. Takovýto vysoký celkový výtěžek nebylo možno předem očekávat vzhledem k možným vedlejším reakcím, jako jsou halogenace na jiných místech molekuly, deformylace sloučenin vzorců III a IV ín šitu a substituce fluorového substituentu. Možnost postupného provedeni reakce je rovněž vysoce výhodná, protože vede k výraznému sníženi doby potřebné k provedeni celého postupu tim, že odstraňuje nutnost izolace a čištěni meziproduktů, čimž se rovněž snižuji výrobní náklady. Kromě toho jsou reakčni složky a činidla, používaná při shora popsaném postupu, enadno dostupná a enadno se s nimi manipuluje. Dále pak je možno tento postup použit i při průmyslové výrobě.

Další způsob výroby sloučenin obecného vzorce i’. Jakož i způsob výroby ostatních slou čenin spadajících do rozsahu shora uvedeného obecného vzorce I, je předmětem našeho souviCS 274 499 B2 sejícího československého patentového spisu č· 274 4B7.

Cennými meziprodukty shora popsaného vícestupňového por.tupu jsou N-formylderiváty oba ného vzorce XI (XI) ‘NCHO

CH, ve kterém

R₄ představuje atom vodíku, chloru nebo bromu, methylthioskupinu, methylsulfinylovou sku plnu nebo methylsulfonylovou skupinu.

Předpokládá 9Θ, že sloučeniny obecného vzorce XI jsou nové.

Sloučeniny obecného vzorce i' mohou existovat ve vlče než jedné polymorfni formě. Sed notlivé polymorfni formy máji charaktsrietiká IČ spektra a odlišné teploty táni. V některých případech jsou jednotlivé polymorfni formy interkonvertibilni - tak například polymorfni formu e nižší teplotou táni je možno například záhřevem nebo/a rozmělněním nebo del šim skladováním převést na polymorfni formu thermodynamicky stabilnější.

Vynález ilustruji následující příklady provedeni, jimiž se však rozsah vynálezu v žád ném směru neomezuje. Všemi uváděnými dily a procenty se mini dily a procenta hmotnostní, složeni směsí rozpouštědel se udává v objemových poměrech. Charakterizace látek se provádí elementární analýzou a za použiti jedné nebo několika následujících spektroskopických těch nik: NMR spektroskopie, IČ spektroskopie a hmotové spektroskopie.

Přiklad 1

a) Ke směsi 228,2 g zinkového prachu, 210 ml kyseliny octové a 392 ml ethanolu se za mícháni při teplotě 80 °C během 1 hodiny přidá roztok 161,0 g 1—(4—fluor-2-methylaminofenyl) 2-methylsulfinylethanonu (viz Příprava) v 770 ml kyseliny octové. Reakční směs se ještě hodiny michá při teplotě 80 °C, pak se nechá zchladnout na teplotu místnosti, zfiltruje se a zbytek na filtru se promyje 400 ml dichlormethanu. Filtrát se spoji s : r palinou a zahuštuje se destilaci tak dlouho, až teplota destilačniho zbytku dostoupí 132 °C. Zbylá eměs se ochladl na teplotu místnosti, přidá se k ní postupně 1 litr vody a 330 ml dichlormethanu, výsledná směs se 10 minut michá a pak se vrstvy oddělí. Vodná fáze se extrahuje dvakrát vždy 200 ml dichlormethanu, organické extrakty se spoji, promyji se 200 ml 5M vodného roztoku hydroxidu sodného a odpaří se ve vakuu. Vakuovou destilaci zbytku (teplota varu 74 °C/53 Pa) se získá 4 '-fluor-2'-(raethylamino)acetofenon o teplotě táni 52 až 53 °C.

b) Směs 63 ml acetanhydridu a 43 ml kyseliny mravenči se pod dusíkem 2 hodiny zahřívá za mícháni na 50 až 60 °C. Výsledná směs se ochladl ve vodě s ledem a za udržováni teploty pod 30 °C se k ni během 30 minut po částech přidá 52,9 g 4*-fluor-2'-(methylamino)acetofenonu. Reakčni směs se 1 hodinu michá při teplotě místnosti, pak se ochladl ve směsi ledu a soli a za udržováni teploty pod 30 °C se k ní postupně přidá 220 ml vody a 123,5 ml vodného roztoku hydroxidu sodného (hustota 1,5), Směs se extrahuje třikrát vždy 85 ml dichlormethanu, spojené extrakty se přes noc uchovávají pod dusíkem při teplotě O °C a pak se k nim za mícháni pod dusíkem a za udržováni teploty pod 2 °C přidá během 40 minut roz5

CS 274 499 B2 tok 56 ml sulfurylchloridu v 75 ml dichlormsthanu. Po dvouhodinovém mícháni při teplotě O °C se za udržováni teploty pod 25 °C přidá 190 ml vody, vrstvy se odděli, organická fáze se ochladí ve směsi ledu a soli na O °C a za udržování teploty pod 5 °C se k ni přikape během 1 hodiny 266 ml 2,GBM methanolického roztoku methanthiolátu sodného. Reakčni směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, michá se ještě 2 hodiny, načež se k ni postupně přidá 60,5 ml 5M kyseliny chlorovodíkové a 135 ml vody. Vrstvy se odděli, vodná fáze se extrahuje 50 ml dichlormethanu, organická fáze se spoji a rozpouštědlo se oddestiluje v dusíkové atmosféře za atomosférlckého tlaku. V průběhu destilace se do destilačni baňky postupně přidá celkem 205 ml petroletheru (teplota varu 102 až 120 °C). V destilaci sa pokračuje tak dlouho, že teplota směsi vystoupí na 100 °C, zbylá směs se pak ochladí na 20 °C, zfiltruje se a zbytek na filtru se promyje dvakrát vždy 50 ml petroletheru (teplota varu 102 až 120 °C). Po vysušeni pevného materiálu ve vakuu při teplotě 50 °C se získá 61,3 g 7-fluor-l-methyl-3-methylthio-4-chinolonu o teplotě táni 147 až 149 °C.

1Č (KBr-technika): 3040, 2900, 1625, 1600, 1575, 1465, 1285, 1240, 1165, 1080, 940,

IB3X η

840, 820, 770 cm“¹.

Přiklad 2

a) Smě3 315,8 ml 33% (hmotnost/hmotnost) roztoku methylaminu v technickém lihu denaturovaném methanolem, 291,6 ml technického lihu denaturovaného methanolem, 203,4 g 2^r-chlor-4'-fluoracetofenonu a 2,0 g práškové mědi se ve skleněném autoklávu během 1 hodiny zahřeje na 80 °C, při teplotě 80 °C se ještě dalši 2 hodiny michá, načež se nechá během hodiny zchladnout na 45 °C. Směs 9e přenese do jiné reakčni nádoby a autokláv se vymyje 50 ml technického lihu denaturovaného methanolem, který se pak přidá do této jiné reakčni nádoby. Směs se zahřeje na 50 °C, přidá se k ni roztok nonahydrátu sirniku sodného (11,2 g) ve 117 ml vody, reakčni směs ss zahřivá na 50 °C ještě dalších 15 minut, načež ee zfiltruje a zbytek na filtru se promyje 100 ml technického lihu denaturovaného methanolem, Filtrát se spoji s promývacimi kapalinami a odpaři se na hnědý olejovitý zbytek, který se 2,5 hodiny michá s 800 ml 5M kyseliny chlorovodíkové. Po přidáni 600 ml dichlormethanu se vrstvy odděli a vodná fáze se extrahuje ještě dvakrát vždy 300 ml dichlormethanu. Organické fáze se spoji a odpaři se, čimž se získá 4^#-fluor-2*-(methylamino)acetofenon ve formě hnědého oleje, který při teplotě místnosti ztuhne.

b) Směs 92 ml acetanhydridu a 62,7 ml kyseliny mravenči se pod dusíkem 2 hodiny zahřívá za mícháni na 50 až 60 °C, pak se ochladl na teplotu místnosti a během 30 minut se k ni přidá 77,1 g produktu připraveného v odstavci a). Reakčni směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se ochladí ve směsi ledu a soli a za udržování teploty pod 30 °C se k ni postupně přidá 320 ml vody a 180 ml vodného roztoku hydroxidu sodného (hustota 1,5), Výsledná směs se extrahuje třikrát vždy 125 ml dichlormethanu a spojené extrakty se přes noc uchovávaji pod dusíkem při teplotě O °C. K dichlormethanovému roztoku se za míchání pod dusíkem a za udržováni teploty chlazením V8 směsi ledu a soli pod O °C přidá během 35 minut roztok 81,7 ml sulfurylchloridu ve 110 ml dichlormethanu. Po mícháni při teplotě O °C, trvajícím 1,75 hodiny, se za udržováni teploty pod 25 °C přidá během 25 minut 280 ml vody, vrstvy se odděli, organické fáze se pod dusíkem ochladl ve směsi ledu a soli a během 70 minut se k ní za udržováni teploty pod 5 °C přidá 388 ml 2,65M methanolického roztoku methanthiolátu sodného. Výsledná směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, 1,5 hodiny se michá, okyselí se 100 ml 5M kyseliny chlorovodíkové, nechá se přes noc stát, načež se k ní přidá 200 ml vody. Vrstvy se odděli, vodná fáze se extrahuje dalšími 70 ml dichlormethanu, organické fáze se spoji a rozpouštědlo se z nich oddestilovává, přičemž se v průběhu destilace nahradí 300 ml petroletheru (teplota varu 102 až 120 °C). V destilaci se pokračuje tak dlouho, až teplota destilačniho zbytku vystoupí na 100 °C, pak se zbylá směs ochladí na 20 °C, zfiltruje se a zbytek na filtru se promyje dvakrát vždy 70 ml petroletheru (teplota varu 102 až 120 ^DC). Po vysušeni zbytku ve vakuu při teplotě 50 °C se ziská

CS 274 499 02

72,9 g oranžově žluté pevné látky, z niž se vzorek o hmotnosti 0,30 g překrystalujo ze 3,5 ml technického lihu denaturovaného methanolem, čímž se ziská 0,2'g 7-fluor-l-methyl-3-methylthio-4-chinolonu o teplotě táni 162 až 163 °C. iC spektrum je identické se spoktrem produktu v přikladu 1.

Příprava

K roztoku 72,2 g terc.butoxidu draselného ve 300 ml dimethylsulfoxidu se při teplotě místnosti pod dusikem přidá roztok 28,9 g terč.butyl-4-fluor-2-methylaminobenzoátu ve 133 ml dimethylsulfoxidu. Směs se za mícháni 8 hodin zahřívá na 50 °C, pak se ochladl na teplotu místnosti a za udržováni teploty pod 35 °C se k ni přidá 1300 ml vody.

Po extrakci trichlormethanem a odpařeni extraktu ve vakuu se ziská 1—(4—fluor-2-methylaminofenyl)-2-methyleulfinylethanon o teplotě táni 129 až 134 °C.

Claims

1. Způsob výroby 7-fluor-l-methyl-3-methylthio-4-chinolonu vzorce i' vyznačující se tim. že se

a) sloučenina vzorce V nechá reagovat s formylačnim vzorce IV činidlem při teplotě od -10 do 40 °C, za vzniku sloučeniny

O

b) produkt ze stupně a) se v rozpouštědle, například v dichlormethanu, při teplotě v roz7

CS 274 499 B2 mezi od -10 do 40 ^DC, podrobí reakci s halogenačnim činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce IXI

O

Tt (III) ve kterém

R| znamená atom halogenu a

R^ představuje atom halogenu nebo atom vodíku,

c) produkt ze stupně b) se v rozpouštědle, jako v dichlormethanu, při teplotě v rozmezí od -10 do 40 °C, nechá reagovat se simým nukleofilem ve formě methanthiolátového aniontu, za vzniku sloučeniny vzorce II

O e

d) produkt ze stupně c) se cykllzuje v přítomnosti organické nebo anorganické báze, například triethylaminu nebo pyridinu, při teplotě od -10 do 40 °C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce i'.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačujici se tím, že se methanthiolátový aniont dodá do reakčni směsi ve formě methantiolátu sodného.