CS274316B1 - Method of lysinesalicylate preparation - Google Patents
Method of lysinesalicylate preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS274316B1 CS274316B1 CS214389A CS214389A CS274316B1 CS 274316 B1 CS274316 B1 CS 274316B1 CS 214389 A CS214389 A CS 214389A CS 214389 A CS214389 A CS 214389A CS 274316 B1 CS274316 B1 CS 274316B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- lysine
- preparation
- alicylate
- solution
- added
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- KZBKRARRXDZOII-ZSCHJXSPSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;2-hydroxybenzoic acid Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1O KZBKRARRXDZOII-ZSCHJXSPSA-N 0.000 title abstract description 7
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 29
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims abstract description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims abstract description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 claims description 17
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 6
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 abstract description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 abstract description 2
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 abstract 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy lysinsalicylátu vzorce
nh2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch-cooh nh2 který slouží jako léčivo s významným analgetickým, antipyretickým a protizánětlivým účinkem.
V současné době se příprava lysinsalicylátu provádí podle československého autorského osvědčení č. 208971. Postupy přípravy lysinsalicylátu uvedené v obecné části a příkladech tohoto autorského osvědčení jsou založeny na smísení hmotnostně dávkovaných ekvimolárních množství base L-lysinu ve formě vodného roztoku a pevné kyseliny salicylové. Získaný koncetrovaný vodný roztok se naředí při přípravě lékové formy na příslušnou finální koncetraci nebo se po zahuštění na sirup připraví krystalická substance lysinsalicylátu. Tento postup přípravy však má některé, zejména technologické nevýhody. Především je obtížné a pracné dosáhnout dostatečné reprodukovatelnosti složení produktu reakce a tím i kvality substance. Současně tento postup neumožňuje plné uplatnění regulačních a řídicích prvků. Rovněž krystalizace substance z vodného sirupu je časově, technologicky a energeticky velmi náročná, přičemž takto izolovaná substance může být mikrobiologicky nevyhovující, což vyžaduje další purifikační operaci - např. sterilizaci v ethanolu (japonský patent č. 82 32 212; CA 97:44 314 n).
Uvedené nevýhody odstraňuje způsob přípravy lysinsalicylátu reakcí base L-lysinu s kyselinou salicylovou podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že reakce probíhá při teplotě 10 až 100 °C, s výhodou 20 až 60 °C, do hodnoty pH 5,0 až 8,0, s výhodou 6,0 až 7,0. Pro přípravu lékové formy se použije bučí přímo reakční roztok, nebo pevný lysinsalicylát získaný po oddělení vody azeotropiokou destilací. Pro případnou azeotropiokou destilaci se použijí některé z těchto rozpouštědel: alkylestery kyseliny octové nebo propionové, kde alkyl má 2 až 5 atomů uhlíku, alkanol se 4 až 6 atomy uhlíku nebo 4-metbyl-2-pentanon. Destilace se provádí za normálního nebo sníženého tlaku, s výhodou za tlaku 10 až 27 kPa.
Způsob podle vynálezu se provádí tak, že se do izotermního vsádkového reaktoru předloží stanovené množství kyseliny salicylové, ke které se jednorázově přidá 60 až 95 % mol. vodného roztoku base L-lysinu a po temperaci reakční směsi na požadovanou hodnotu se za míchání dokončí dávkování roztoku base L-lysinu tak, aby hodnota pH byla v rozmezí 6,0 až 7,0. Vzniklý vodný roztok lysinsalicylátu může být základem pro výrobu lékových forem. Při přípravě pevné substance se azeotroplcký oddestiluje voda za sníženého nebo normálního tlaku, krystalický lysinsalicylát se oddělí filtrací a vysuší. Aplikované azeotropické činidlo se regeneruje destilací a může být znovu použito.
Způsob podle vynálezu umožňuje vedením reakce do optimální hodnoty pH plně automatizovat přípravu a zajistit reprodukovatelnost složení finálního produktu, což je jedna z podmínek pro dosažení vysoké stability a nízké gastrotoxioity preparátu. Izolace substance pomocí azeotropické destilace vody eliminuje časově a energeticky náročnou krystalizaci substance z vodného sirupu a je při ní dosaženo vyšších výtěžků. Současně zaručuje vyhovující sterilitu lysinsalicylátu, která u postupu podle autorského osvědčení č. 208 971 musela být zajišťována další operací. Navíc se umožní příprava částic o velikosti 15 až 30 gm, což postupem podle autorského osvědčení č, 208 971 nelze dosáhnout.
CS 274316 Bl
Způsob podle vynálezu se v následujících příkladech provedení pouze dokládá, ale neomezuje.
Příklad 1
Do 500 ml skleněného reaktoru opatřeného míchadlem, teploměrem a elektrodou pro měření pH se vnese 24,29 g pevné 100% kyseliny salicylové a přidá se 87,80 g 26,2% roztoku base L-lyainu (tj. aei 90 % mol. vzhledem k množství kyseliny salicylové). Reakce se provádí za míchání při laboratorní teplotě. Kyselina salicylová se postupně rozpouští při klesající hodnotě pH. Pomocí automatické byrety se do reakční směsi dávkuje 26,2% roztok base L-lysinu při dodržení maximální hodnoty pH 6,0. Reakce je ukončena, jakmile pH reakční směsi neklesá po dobu 15 min. pod tuto hodnotu. Celkové spotřebované množství 26,2% roztoku base L-lysinu je 97,94 g.
Vzniklý 40,9% roztok lysinsalioylátu je možno přímo použít pro přípravu lékové formy.
Příklad 2
K 40,9% roztoku lysinaalicylátu získanému podle příkladu 1 se přidá 200 ml octanu ethylnatého a za normálního tlaku se oddestiluje nejprve azeotropicky 65 ml vody a potom 150 ml octanu ethylnatého. Teplota v závěru destilace se pohybuje v rozmezí 76 až 78 °C. K vzniklé suspenzi lysinsalioylátu se za uvedené teploty přidá 350 ml ethanolu a suspenze lysinsalioylátu se rozpustí. Po snížení teploty na 40 °C začínají vypadávat krystaly. Krystalizace se ukončí ochlazením na 20 °C za míchání po dobu 3 hodin. Vzniklé krystaly lysinsalioylátu se odfiltrují, promyjí 2 x 50 ml ethanolu a vakuově auší při 40 °C. Výtěžek 48,7 g, tj. 97,4 % teorie.
T. t. produktu 188 až 190 °C.
Příklad 3
Z 40,9% roztoku lysinsalioylátu získaného podle příkladu 1 se vakuově za tlaku 13 kPa oddestiluje 40 ml vody. Teplota reakční aměsi dosahuje max. 70 °C. K přibližně 60% vodnému roztoku lysinsalioylátu se přidá 60 ml octanu butylnatého a za tlaku 13 KPa a teploty do 72 °C se azeotropicky oddestiluje dalších 25 ml vody. K vzniklé suspenzi se přidá 350 ml ethanolu a při teplotě 70 °C se lysinsalicylát rozpustí.
Po ochlazení na 40 °C vypadávají jemné krystaly produktu. Krystalizace se dokončí ochlazením na 20 °C za míchání po dobu 3 hodin. Suspenze se odfiltruje, promyje 2 x 50 ml ethanolu a vakuově auší při 40 °C. Výtěžek krystalického lysinsalioylátu 47,80 g, tj. 95,6 % teorie, při t. t. 189 až 191 °C.
Příklad 4
Bylo postupováno podle příkladu 3 a tím rozdílem, že k 60% roztoku lysinsalicylátu se přidá 50 ml 1-butanolu a za tlaku 13 kPa a teploty 76 °C se azeotropicky oddestiluje 22 ml vody. K suspenzi se při teplotě 70 °C přidá 300 ml ethanolu a dále se pokračuje podle příkladu 3. Výtěžek krystalického lysinsalioylátu je 45,81 g, tj.
91,5 % teorie, při t. t. produktu 189 až 191 °C.
CS 274316 Bl
Příklad 5
Bylo postupováno podle příkladu 3 s tím rozdílem, Se k 60% roztoku lysinsalicylátu se přidá 70 ml 4-methyl-2-pentanonu a za tlaku 13 kPa a teploty do 85 °C se azeotropicky oddestiluje 25 ml vody. K vzniklé suspenzi se při teplotě 70 °C přidá 300 ml ethanolu a dále se pokračuje podle příkladu 3. Výtěžek krystalického lysinsalicylátu ja 47,38 g, tj. 94,8 % teorie, při t. t. produktu 188 až 190 °C.
Příklad 6
Do 500 ml skleněného reaktoru opatřeného michadlem, teploměrem a elektrodou pro měření pH se předloží 115 g 40% roztoku base l-lysinu, za míchání se přidá 48,58 g 100% kyseliny salicylové a suspenze se zahřeje na 60 °C. Kyselina salicylová se rozpustí, pH roztoku je 4,5. Pomocí automatické byrety se do reakční směsi dávkuje 40% roztok base L-lysinu při dodržení maximální hodnoty pH 5,0, Jakmile pH reakční směsi neklesá pod hodnotu 5,0 po dobu 5 min., je reakce ukončena. Připravený roztok je vhodný pro výrobu lékových forem sirupu a kapek.
Příklad 7
Bylo postupováno podle příkladu 6 s tím rozdílem, že se do reakční směsi dávkuje 40% roztok base L-lysinu do hodnoty pH 7,0. Roztok je vhodný pro přípravu injekční lékové formy.
Příklad 8
Z 56% roztoku lysinsalicylátu získaného podle příkladu 7 se za tlaku 10 kPa vakuově oddestiluje 50 ml vody, K přibližně 80% roztoku lysinsalicylátu se přidá 400 ml 1-butanolu a za tlaku 27 kPa se azeotropicky oddestiluje jeětě 15 ml vody. Během destilace vykrystaluje lysinsalicylát, krystalizace se dokončí ochlazením na 20 °C za míchání po dobu 2 hod. Suspenze se odfiltruje, promyje 2 x 50 ml 1-butanolu a vakuově suší při 40 °C. Výtěžek krystalického lysinsalicylátu 97,0 g. tj. 97 % teorie, při t. t. produktu 186 až 189 °C a střední velikosti částic 22,4 nm.
Claims (5)
1. Způsob přípravy lysinsalicylátu z base L-lysinu a kyseliny salicylové, zejména pro přípravu lékových forem, vyznačující se tím, že reakce probíhá při teplotě 10 až 100 °C, s výhodou 20 až 60 °C do hodnoty pH 5,0 až 8,0, s výhodou 6,0 až 7,0, přičemž se získaný roztok lysinsalicylátu použije přímo nebo se izoluje pevná substance pomocí azeotropického odděleni vody a krystalizace z organického rozpouštědla.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že jako azeotropioké činidlo se použijí alkylestery kyseliny octové nebo propionové, kde alkyl má 2 až 5 atomů uhlíku.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že jako azeotropioké činidlo se použijí alkanoly s počtem atomů uhlíku 4 až 6.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že jako azeotropioké činidlo se použije
4-methyl-2-pentanon.
CS 274316 Bl
5. Způsob podle bodu 1, vyznačující sa tím, že se azeotropická destilace provádí za normálního nebo sníženého tlaku, s výhodou za tlaku 10 až 27 kPa.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS214389A CS274316B1 (en) | 1989-04-07 | 1989-04-07 | Method of lysinesalicylate preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS214389A CS274316B1 (en) | 1989-04-07 | 1989-04-07 | Method of lysinesalicylate preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS214389A1 CS214389A1 (en) | 1990-09-12 |
| CS274316B1 true CS274316B1 (en) | 1991-04-11 |
Family
ID=5357713
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS214389A CS274316B1 (en) | 1989-04-07 | 1989-04-07 | Method of lysinesalicylate preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS274316B1 (cs) |
-
1989
- 1989-04-07 CS CS214389A patent/CS274316B1/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS214389A1 (en) | 1990-09-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0755398B1 (en) | Process for the resolution of etodolac using glucamine derivatives | |
| RU2609006C2 (ru) | Способ получения пеметрекседа и его лизиновой соли | |
| LU86540A1 (fr) | Sels de cephalosporine et compositions injectables | |
| US5210288A (en) | Process for the preparation of d-(-)-4-hydroxyphenylglycine and l-(+)-4-hydroxyphenylglycine, starting from d.l.-4-hydroxyphenylglycine | |
| CS274316B1 (en) | Method of lysinesalicylate preparation | |
| CN110092739B (zh) | 一种格列美脲中间体的制备方法 | |
| CS262442B2 (en) | Method of 7-(d-2-amino-2(4-hydroxyphenyl)acetamido)-3-((z)-1-propenyl)ceph-3-em-carboxyl acid cleaning | |
| JPWO2008050829A1 (ja) | Ｓ−（−）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸の製造方法及びその方法による製造物 | |
| TWI768595B (zh) | 用於製備超純曲前列環素之高效結晶方法及由其製得之晶體 | |
| US2449003A (en) | Water-soluble esters of riboflavin and preparation of same | |
| US3784562A (en) | Methyl acetoacetic ester enamine of d-2-(1,4-cyclohexadien-1-yl)glycine, sodium salt-dimethylformamide adduct | |
| WO2004058774A1 (de) | Verfahren zur herstellung von pyridoxin oder seines säureadditionssalzes | |
| JPH01175956A (ja) | 光学的に純粋な３−ヒドロキシ酸類の精製法 | |
| US2921959A (en) | Process of resolving dl-serine | |
| US3947464A (en) | Salts of phenylpropanolamine with thiazolidine carboxylic acids | |
| US20020137926A1 (en) | Process for preparing crystalline salts of amoxycillin | |
| JPH01197470A (ja) | 非対称ジヒドロピリジン類の製造方法 | |
| CN1035672C (zh) | 3－(甲基咪唑基)－甲基－四氢－咔唑酮新的制备方法 | |
| CZ279737B6 (cs) | Způsob výroby 3R-(3-karboxybenzyl)-6-(5-fluor-2-benzothiazolyl)m ethoxy-4R-chromanolu | |
| US6441182B1 (en) | Method for the production of 2,6-dichloro-5-fluoro-nicotinic acid and coarse and particularly pure 2,6-dichloro-5-fluoro-nicotinic acid | |
| US4308383A (en) | N-(3-(1'-3"-Oxapentamethyleneamino-ethylideneamino)-2,4,6-triiodobenzoyl)-β-amino-α-methylpropionitrile | |
| JPH0472824B2 (cs) | ||
| SK284307B6 (sk) | Spôsob výroby ľahko separovateľnej kryštalickej benzatínovej soli fenoxymetylpenicilínu | |
| JP2022074008A (ja) | トレプロスチニル一水和物結晶およびその製造方法 | |
| EP4188917A1 (en) | Preparation of erdosteine or a derivative thereof using a continuous flow process |