CS274225B1 - Method of 2,3-difluoro-6-nitrophenol production - Google Patents
Method of 2,3-difluoro-6-nitrophenol production Download PDFInfo
- Publication number
- CS274225B1 CS274225B1 CS719288A CS719288A CS274225B1 CS 274225 B1 CS274225 B1 CS 274225B1 CS 719288 A CS719288 A CS 719288A CS 719288 A CS719288 A CS 719288A CS 274225 B1 CS274225 B1 CS 274225B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- nitrobenzene
- reaction
- nitrophenol
- difluoro
- reaction mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- KEGOHDCHURMFKX-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluoro-6-nitrophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=CC=C1[N+]([O-])=O KEGOHDCHURMFKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 claims abstract description 7
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- JSEVUBOYVADSHX-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C(F)=C1Cl JSEVUBOYVADSHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- ARCACZWMYGILNI-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trifluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1F ARCACZWMYGILNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 abstract description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby 2,3-difluor-6-nitrofenolu vzorce I
Tato látka je klíčovým meziproduktem pro výrobu antibakteriálně účinného preparátu ofloxacinu (I. Hayakawa, T. Hiramotsu, Y. Tanaka: Chem. Pharm. Bull. 32, 4907, 1984).
Dosud známý způsob přípravy 2,3-difluor-6-nitrofenolu spočívá v reakci 1,2,3-trifluor-4-nitrobenzenu s hydroxidem draselným v dimethylsulfoxidu za laboratorní teploty (Chem. Pharm. Bull. 32, 4907, 1984, Eur. Pat. Appl. 047 005). Výtěžek této reakce je udáván 29 %. Výchozí 1,2,3-trifluor-4-nitrobenzen lze podle literatury (G.C. Finger, M.3. Goratowski, R.H. Shilcy, R.H. White: J. Amer. Chem. Soc. 81, 94, 1959: OP 81 35 840) získat reakcí
1.3- dichlor-2-fluor-4-nitrobenzenu s fluoridem draselným v dimethylsulfoxidu za zvýšené teploty. Tmavá reakční směs se musí vytrepávat do chloroformu a po zpracování se získá
1.2.3- trifluor-4-nitrobenzen vakuovou destilací. Výtěžek obou popsaných reakcí je maximálně 26 % (JP 81 35 840).
Nevýhody tohoto postupu odstraňuje způsob výroby 2,3-difluor-6-nitrofenolu podle tohoto vynálezu, který spočívá v tom, že reakční směs získaná reakcí 1,3-dichlor-2-fluor-4nitrobenzenu s bezvodým fluoridem draselným, s výhodou mikronizovaným nebo sprayově sušeným, v bezvodém dimethylsulfoxidu, s výhodou dosoušeným přímo v reakční směsi oddestilováním azeotropu s vhodným rozpouštědlem, například benzenem nebo toluenem, se po ochlazení přímo bez isolace 1,2,3-trifluor-4-nitrobenzenu podrobí dalšímu reakčnímu stupni, to je reakci s hydroxidem draselným. Tento reakění stupeň se provádí tak, že k reakční směsi po zahřívání s fluoridem draselným se při teplotě 20 °C přidá vodný roztok hydroxidu draselného v množství 0,8 až 4 moly na 1 mol výchozího 1,3-dichlor-2-fluor-4-nitrobenzenu a směs se míchá při teplotě 20 až 100 °C, s výhodou při teplotě 40 až 60 °C. Po proběhnutí reakce, která trvá podle reakčních podmínek 1 až 8 hodin, se směs může isolovat vytřepáváním a následnou sloupcovou chromatografii, nebo s výhodou se po okyselení reakční směsi minerální kyselinou produkt oddestiluje s vodní parou.
Při způsobu výroby 2,3-difluor-6-nitrofenolu podle vynálezu dochází k výraznému zvýšení výtěžků (z maximálně 26 % na 50 až 68 %), a tím k mnohem lepšímu využití výchozích surovin. Dále při způsobu podle vynálezu odpadá nutnost obtížného zpracování reakční směsi při synthese 1,2,3-trifluor-4-nitrobenzenu a vakuová destilace této látky. Při provedení podle vynálezu dochází také ke snížení množství nutného dimethylsulfoxidu zhruba na polovinu, což je při ceně tohoto rozpouštědla významné.
Způsobem podle vynálezu se získá čistý produkt vhodný pro synthesu ofloxacinu (čistota podle plynové chromatografie je přibližně 95 %), při vyšších nárocích na čistotu lze jedinou krystalizací z pentanu, hexanu, nebo petroletheru získat látku o čistotě přibližně 99 %.
Způsob výroby podle vynálezu je podstatným vylepšením dosud popsaných postupů, je jednoduchý a poskytuje žádanou látku ve vyšších výtěžcích. Bližší podrobnosti vyplývají z následujících příkladů provedení. Uvedené příklady vynález pouze ilustruji, nikoliv omezují.
Příklad 1
2.3- Difluor-6-nitrofenol
Směs 31,6 g (0.15 mol) 1,3-dichlor-2-fluor-4-nitrobenzenu, 70 ml suchého dimethylsulfoxidu (0,08 % vody) a 26,2 g jemně rozetřeného čerstvě vyžíhaného fluoridu draselného se zahřívá 5 hodin na teplotu 163 až 165 °C za míchání. Po ochlazení na 20 °C se během minut přikape roztok 16,8 g (0,3 mol) hydroxidu draselného ve 150 ml vody a směs se
CS 274 225 01 míchá 3 hodiny při teplotě 40 °C. Potom se reakční směs okyselí 40 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny a produkt se isoluje přeháněním s vodní parou. Z 500 ml destilátu se vytřepe částečně krystalický produkt 2 krát 100 ml chloroformu a po oddestilování chloroformu se získá 13,1 g (50 %) 2,3-difluor-6-nitrofenolu o t.t. 58 až 60 °C.
Příklad 2
Směs 105,0 g (0,5 mol) 1,3-dichlor-2-fluor-4-nitrobenzenu, 87,2 g (1,5 mol) sprayově sušeného fluoridu draselného, 170 ml suchého dimethylsulfoxidu (0,08 % vody) a 100 ml toluenu se za míchání suší oddestilováním toluenu za normálního tlaku a potom se zahřívá 5 hodin na teplotu 165 až 170 °C za pokračujícího míchání. Po ochlazení na 20 °C se během 30 minut přikape roztok 1,2 mol hydroxidu draselného ve 300 ml vody a směs se míchá 2 hodiny při teplotě 60 až 65 °C. Po naředění 200 ml vody se směs okyselí 120 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny a provede se isolace produktu přeháněním s vodní parou. V 1 litru destilátu se vyloučí po ochlazení žlutá krystalická látka, která se vytřepe 2x 200 ml chloroformu. Oddestilováním rozpouštědla se získá 59,7 g látky (68 %) o t.t. 58 až 60 °C.
Claims (2)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby, 2,3-difluor-6-nitrofenolu vycházející z 1,3-dichlor-2-fluor-4-nitrobenzenu, vyznačující se tím, že reakční směs po zahřívání výchozí látky s bezvodým fluoridem draselným v dimethylsulfoxidu se přímo podrobí reakci s hydroxidem draselným při teplotě 20 až 100 °C, s výhodou při teplotě 40 až 60 °C.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že výchozí směs se před reakcí předsuší oddestilováním azeotropu s vhodným rozpouštědlem, s výhodou benzenem nebo toluenem.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS719288A CS274225B1 (en) | 1988-11-01 | 1988-11-01 | Method of 2,3-difluoro-6-nitrophenol production |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS719288A CS274225B1 (en) | 1988-11-01 | 1988-11-01 | Method of 2,3-difluoro-6-nitrophenol production |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS719288A1 CS719288A1 (en) | 1990-09-12 |
| CS274225B1 true CS274225B1 (en) | 1991-04-11 |
Family
ID=5420606
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS719288A CS274225B1 (en) | 1988-11-01 | 1988-11-01 | Method of 2,3-difluoro-6-nitrophenol production |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS274225B1 (cs) |
-
1988
- 1988-11-01 CS CS719288A patent/CS274225B1/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS719288A1 (en) | 1990-09-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Tamura et al. | Synthesis and some properties of O-acyl-and O-nitrophenylhydroxylamines | |
| JPH02212475A (ja) | ２―クロル―５―クロルメチルピリジンの製造法 | |
| JPS61158947A (ja) | 光学活性２−（４−ヒドロキシフエノキシ）プロピオン酸の製法 | |
| JPS62267260A (ja) | アルキルチオアルカノエ−ト塩の製造方法 | |
| US3345416A (en) | Preparation and rearrangement of beta-ketosulfoxides | |
| CS274225B1 (en) | Method of 2,3-difluoro-6-nitrophenol production | |
| Taylor et al. | Thallium in organic synthesis. XLI. Synthesis of 1-substituted 2 (1H)-pyridones. New synthesis of unsymmetrical biphenyls via photochemical nitrogen-oxygen bond cleavage of 1-aroyloxy-2 (1H)-pyridones | |
| EP0390496B1 (en) | Intermediates useful for the synthesis of delphinidin chloride | |
| JPH0573738B2 (cs) | ||
| US3042714A (en) | 4-aryl, 4-alkaryl-5-oxohexanoic acid | |
| EP0624585A1 (fr) | Procédé de préparation de 2-(4-(4-(4-chloro-1-pyrazolyl)butyl) 1-pipérazinyl)pyrimidine | |
| GB2123823A (en) | 4-methyl-2,3,5,6- tetrafluorobenzaldiacetate and a process for its preparation | |
| Payne et al. | Reaction of Cyclohexanone and Hydrogen Peroxide with Ferrous Sulfate and Dimethyl Maleate | |
| EP0548560B1 (en) | Process for the manufacturing of halomaleic and halofumaric esters | |
| EP0148666B1 (fr) | Procédé de préparation de l'acide hydroxy-3 méthyl-3 glutarique | |
| JPS62126164A (ja) | ４−アルコキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−酢酸アルキルエステルおよびその製法 | |
| Jackson | Certain N-Alkyl, N-Carboxyalkyl and N-Hydroxyalkyl Derivatives of 4, 4'-Diamino-diphenyl Sulfone | |
| FR2696746A1 (fr) | Dérivés de l'acide benzèneborinique, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse. | |
| US6500978B2 (en) | Process for producing cyclopropanecarbonitrile | |
| JP3719736B2 (ja) | ピラゾロン類の製造法 | |
| Forrest et al. | 301. Chemotherapeutic agents of the sulphone type. Part III. Effect of homologation on the antibacterial activity of p-methylsulphcnylbenzamidine and p-methylsulphonylbenzylamine hydrochlorides | |
| JPS6272677A (ja) | １，４−ジイソプロピル−２，５−ジケトピペラジン | |
| JPH07608B2 (ja) | ２，４−ジクロロ−５−チアゾ−ルカルボキサルデヒドとその製造方法 | |
| JP2508790B2 (ja) | １−ビフェニリルエタノ―ル誘導体およびその製造法 | |
| RU1797608C (ru) | Способ получени 2а-метил-транс-декагидрохинолона-4 |