CS271730B1 - Cephalosporin derivatives and method of their preparation - Google Patents
Cephalosporin derivatives and method of their preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS271730B1 CS271730B1 CS884495A CS449588A CS271730B1 CS 271730 B1 CS271730 B1 CS 271730B1 CS 884495 A CS884495 A CS 884495A CS 449588 A CS449588 A CS 449588A CS 271730 B1 CS271730 B1 CS 271730B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- furyl
- formula
- atom
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title claims abstract description 9
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title claims abstract description 9
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- -1 2-aminothiazole-4-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 13
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 abstract description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N cefotaxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)/C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N 0.000 description 4
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000127759 Spondias lutea Species 0.000 description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 2
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical group S1CC=CN2C(=O)C[C@H]21 FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical class NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLCOQBODWBFTDD-UHFFFAOYSA-N 1h-triazol-1-ium-4-thiolate Chemical class SC1=CNN=N1 LLCOQBODWBFTDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYSRZETUSAOIMP-UHFFFAOYSA-N 2-furanacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CO1 VYSRZETUSAOIMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical compound CC1=NN=C(S)S1 FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QYQDKDWGWDOFFU-IUODEOHRSA-N Cefotiam Chemical compound CN(C)CCN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC=3N=C(N)SC=3)[C@H]2SC1 QYQDKDWGWDOFFU-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- QYZIDAZFCCVJNS-UHFFFAOYSA-M [6-(dimethylamino)thioxanthen-3-ylidene]-dimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(=[N+](C)C)C=C2SC3=CC(N(C)C)=CC=C3C=C21 QYZIDAZFCCVJNS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001242 cefotiam Drugs 0.000 description 1
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 1
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-O dicyclohexylazanium Chemical class C1CCCCC1[NH2+]C1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- KFOPKOFKGJJEBW-ZSSYTAEJSA-N methyl 2-[(1s,7r,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-1,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1O)C2=CC(=O)C[C@H](O)[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC(=O)OC)[C@@]1(C)CC2 KFOPKOFKGJJEBW-ZSSYTAEJSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- LULXBAGMGMJJRW-UHFFFAOYSA-N n,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)CC(=O)N[Si](C)(C)C LULXBAGMGMJJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;ethanol Chemical compound CCO.CN(C)C=O QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
CS 271 730 B1
Vynález sa týká 7-(2-furylacetamido) připadne 7-(2-aminotiazoly)acetamidocefalospo-ránových derivátov. Cefalosporínové deriváty substituované heterocyklickými octovými ky-selinami v polohe 7-<á-, resp. heterocyklickými tiolmi v polohe 3-cefemu sa konvenCne de-lia na troch ...generácií /0'Callaghan, 0.,: J. Antimicrob. Chemother. 5, 635 (1979)/. De-riváty s 5-substituovaným-2-furylacetátovým zvyškom sú opísané v americkom patentovomspise 321 8318, kde ako substituent je uvedená skupina metyl alebo halogén alebo karbo-xamido-Tinti, A. a kol.: J. Antibiotics 33, 1177 (1980).
Substitúcia 3-acetoxy- skupiny kyseliny 7-aminocefalosporánovej, připadne jej 7-acylde-rivátov sírnymi nukleofilmi je odborníkom dostatočne známa, je opísaná napr. v E. Plynn:Cephalosporins and penicillins, Academie Press, New York,. 1972. Pře 2-aminotiazol-4-yl--(Z)-metoxyimino cefalosporínové deriváty ju uvádza napr. Blumbach (Blumbach a kol·.: <J.Antibiotics 40, 1, 29 (1987). Východzie merkapto- triazoly možno připravit, ako uvádzačs. patentový spis č. 234 892. 2-Aminotiazol-4-ylacetamidocefalosporíny tvoria velkú skupinu širokospektrélnych antibio-tik, ktorá zahrnuje napr. cefotaxim, cefotiam, ceftiiaxon (Drickheimer, W.: Symp, Trent.Pharmacol, 1, 3 (1982).
Predmetom vynálezu sú cefalosporínové deriváty všeobecného vzorca I
kde R^ představuje skupinu 2-aminotiazol-4-yl, 2-furyl, 5-nitro-2-furyl, 5-fenyl-2-furyl,
5-(2-Chlórfenyl)-2-furyl, 5-(4-chlór-fenyl-2-furyl, 5-(2,6-dichlorfenyl)-2-furyl, před-stavuje skupinu -CHg- alebo skupinu všeobecného vzorca II -Ο- Ι n-och3
R2 představuje vodík, skupinu acetoxy- alebo skupinu všeobecného vzorca III kde A je atom síry, atom dusíka substituovaný skupinou metyl- alebo -CHg-COgR", kder'- je vodík, etyl alebo' terci ámy butyl a B je atom dusíka alebo atom uhlíka substitu-ovaný skupinou Rz a Rz je atom vodíka, rovný alebo rozvětvený alkyl až C^, cyklohe-xyl, 2-tienyl, 2-furyl, fenyl, fenyl substituovaný v polohách orto, me.ta, para skupinouhydroxy-, skupina -COgR, kde R představuje atom vodíka alebo rovný alebo rozvětvený alkyl
až C^, skupinu -CHg-COgR17, kde R1^ představuje atom vodíka alebo rovný alebo rozvět-vený alkyl až a ich farmaceuticky přijatelné soli, ajo aj spósob ich přípravy, kto-rý spočívá v tom, že 0,8 až 1,2 mol látky všeobecného vzorca IV
/17/ CS 271 730 B1 2 reaguje při teplote 0 až 80°C po dobu 0,5 až 8 h 5 0,8 až 1,2 mol reaktívneho derivátuodvodeného od skupiny všeobecného vzorca III a potom R2 je acetoxy a ostatně uvedené sub-stituenty majú vyššie uvedený význam, alebo s reaktívnym derivátom V, pričom Y, R a R2značí ako v hoře uvedenom vzorci I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I prejavujú antimikrobiálnu aktivitu, preto je možnétieto zlúčeniny a ich fyziologicky rteškodné soli použit ako liečivá bakteriálnych in-fekci í.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa podfa vynálezu pripravujú acyláciou derivátov 7-amino-cefalosporánovej kyseliny, všeobecného vzorca IV,
kde R2 značí ako v horeuvedenom vzorci I a M značí katión alkalického kovu, amóniový ka-ti ón alebo katión typu R^gR^M , kde R^RgR^ je vodík, alkyl s až Cg alebo cykloalkyls C.j až Cg alebo lahko hydro lyžovat elné skupiny ako silyllestery s reaktívnym derivátomakým je chlorid alebo anhydrid kyseliny všeobecného vzorca V, RT - Y - CO2H /V, kde Y a R1 značí ako v horeuvedenom vzorci I, v přítomnosti bázického činidla při teplo-tě -30 °C až 50°C. Alternativně sa v zlúčenine všeobecného vzorca I, kde Y a R^ značíako v horeuvedenom vzorci I a Rg značí acetoxyskupinu, nahradzuje acetoxy skupina nukleo-filnou skupinou alkalickými alebo amóniovými solami, napr. l-metyl-l,2-3,4-tetrazol-5--tholu, 5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-tiolu, teda tiolov odvodených od všeobecného vzorcaIII, vo vodnom alebo vodnoorganickom prdstredí při hodnotě pH od 5,0 do 9,5 pri teplo-tě 50 °C do 100 °C. Uvedené zlúčeniny, ktoré sú predmetom vynálezu, s významom Y je sku-pina všeobecného vzorca II, zahrňujú v obecnom vzorci syn-izoméry a: anti-izoméry meto-xyimino skupiny, ako aj zmes týchto izomérov.
Postupy přípravy zlúčenín podlá vynálezu sa uskutočňujú tak, že sa k 1 molémemudielu soli kyseliny 7-aminocefalosporánovej alebo jej derivátu, napr. soli sodnéj, dra-selné j, amoniovej, trietylamoniovéj, pripravenej zo 7-aminocefalosporánovej kyselinyalebo jej derivátu a vhodnej bázy, napr. hydrogenuhličitanu sodného alebo trietylamínu,ale k jej silylesterom připraveným konvenčnými metodami reakciou 7-aminocefalosporáno-vej kyseliny alebo jej derivátu a halogénsilánov, napr. trimethylchlórsilánu alebo sila-zanov, napr. hexametyldisilazanu, přidá 0,8 až 1,3 mol. dielu reaktívneho derivátu sub-stituovanej octovej kyseliny všeobecného vzorca IV.
Ako reaktívny derivát možno použit halogenid kyseliny, najma chlorid alebo bromid,anhydrid kyseliny alebo zmesný anhydrid, azid kyseliny alebo reaktívny ester kyseliny. Výrazom zmesný anhydrid kyseliny móžeme označit napr. zmesný anhydrid so substitu-ovanou kyselinou octovou alebo alkyluhličitou. Výrazom reaktívny ester je označený napr.kynometylester, p-nitrofenylester, N-hydroxysukcínimidoester, hydroxýbenzotriazol ester. V případe, že sa pracuje s acylhalogenidmi je výhodné použit bázické agenty, ako napr. uhličitany alkalických kovov alebo terciárně organické bázy, zvlášt je výhodné vy- užit nadbytok bázy tvořiacej katión soli derivátov kyseliny 7-aminocefalosporánovej.
Acylačná reakcia može byt uskutočnená v bezvodom alebo vodnom prostředí. Ako bezvodé CS 271 730 B1 prostředíe sú vhodné halogénované uhlovodíky, ako dichlórmetén aleho estery kyselin akoetylacetát.
Ako vhodné prostredie može byt použitá zmes vody s organickým rozpúšPadlom, ako napr. acetónom, acetonitrilom, tetrahydrofuránom. Zmiešanie komponent reakcie prebieha při teplo-tě -30 °0 až 60 °C s výhodou -10 °C až 20 °C. Na doreagovanie je potřebná doba 1 až 5hodin.
Po skončeni reakcie sa látky všeobecného vzorca I izolujú tak, že sa organické roz-púšťadlo oddestiluje a po následnom okyslení vodnéj vrstvy na hodnotu pH 1,0 až 2,5 sazlúčenina vzorca I izoluje filtráciou alebo extrakciou a následným oddestilovaním extrak-čného činidla.
Zlúčeninu vzorca I možno izolovat i tak, že sa po uskutočnení acylácie v bezvodomprostředí oddestiluje organické rozpúštadlo a destilačný zvyšok sa rozpustí prídavkomvodného roztoku soli alkalického kovu. Ako vhodné soli možno volit uhličitany, hydrogen-uhličitany, hydroxidy alebo soli slabých organických kyselin, ako octovej. Z takéhotovodného roztoku možno látku vzorca I získat napr. okyslením alebo lyofilizáciou, s výho-dou po predchádzajúcom čistění vodného roztoku soli zlúčeniny I na neionogénnych živi-ciach, ako napr. XAD-2. Altematívny postup získania derivátov všeobecného vzorca I,ktorý spočívá v substitúcii acetoxy skupiny acylovanej 7-AOK, sa obvykle uskutočňuje vovodnom prostředí za pH, ktoré može byt neutrálně mieme kyslé alebo mierne zásadité, to-tiž v rozsahu pH 5,0 až 9,5· S výhodou pH reakčnej zmesi na počiatku 6,5 až 9,0. Žiada-né pH sa nastaví přidáním pufrovacieho činidla, ako je napr. terciárny fosforečnan dra-selný alebo sa použijú na reakciu soli příslušných tiolov, ako sodná, draselná, amónio-vá. Eeakcia sa uskutočňuje pri zahrievaní reakčnej zmesi na teplotu 50 °C až 100 °C, svýhodou okolo 70 °0. Eeakcia je ukončená asi za 2 až 8 hodin. Izolácia sa uskutočňujekonvenčnými postupmi, ako je extrakcia alebo filtrácia okyslenej reakčnej zmesi. Pře pří-pravu farmakologicky akceptovatelných solí sa používajú známe metody, napr. reakcia vol'.-nej kyseliny s minerálnou bázou alebo reakcia so sol'ami slabých organických kyselin. Ee-akcia sa uskutočňuje v polárných rozpúštadlách, ako napr. voda, etanol alebo v ich smě-si ach.
Vhodnou farmakologicky přijatelnou sol'ou zlúčeniny obecného vzorca I podl'a vynále-zu je běžná netoxická sol, pričom v skupině takýchto zlúčenín je zahrnuté sol' kovu, akonapr. sol alkalického kovu, ako sodná, draselná alebo amóniová sol alebo substituovanéamóniová sol, trimetylamóniová, dicyklohexylamóniová.
Antibiotická podl'a vynálezu možu byt podávané konvenčným spásobom analogickým přeiné beta-laktámové zlúčeniny, ako parentrélne alebo vo vhodnom vehikulu ako suspenziaalebo roztoky vo vhodnej formě pře absorbčiu gastrointestinálnym traktom. Podrobnostijednotlivých sposobov přípravy sú uvedené v nasledujúcich příkladech prevedenia bez to-ho, že by sa na tieto výlučné obmedzovali. Příklad 1 7-(2-furylacetamido)-3-(5-metyl-l,2,4-triazol-4H-4-yl-kaΓbetoxymetyl)-tiometyl-3-cefém--4-karboxylová kyselina K roztoku 2,6 g (1 mmol) 2-furyloctovej kyseliny v 20 ml zmesi dimetylacetamid adichlórmetén sa přidalo 4,14 g (1 mmol) chloridu fosforečného. Po 20-minútovom miešanísa přidal roztok připravený zo 7,1 g (1 mmol) 7-amino-3-(5-metyl-l,2,4-triazol-4H-4--yl-karbetoxymetyl)-tiometyl-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny a 15,7 g (6 mmol) N,O-bis--trimetylsilylacetamid v 250 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa miešala 0,5 hodiny přilaboratórnej teplote. Dichlórmetén sa oddestiloval za zníženého tlaku, k zvyšku přidalnasýfcený roztok hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a reakčná zmes sa extrahovala etyl- CS 271 730 B1 acetátom. Vodná vrstva sa okyslila 15 % (hmot.) kyselinou chlorovodíkovou. Vylúčený pro-dukt sa odfiltroval a vysušil nad oxidom fosforečným. Získalo sa 6,8 g 7-(2-furylace-tamido)-3-(5-metyl-l ,2,4-triazol-4-yl-karetoxymetyl)-tiometyl-3-cefám-4-karboxylovejkyseliny s t.t. 135 až 138 °C. IČ = 1775 cm-·'' (heta-laktám). Příklad 2 až 12
Analogicky postupu podl'a příkladu 1 sa získali nasledugúce deriváty vzorca k'; a Sú uve-dené v tahu!ke 1 á' Z \- Y - CONH —r W /
//—R
COgH
Tabulka č. 1 O- N ' c^-co2r' Příklad Y r' r" T.t. ( °C ) 2 -CHg- 2-Fu H 135 až 138 3 -ch2- 4-OH-Ph H 126 až 130 4 -ch2- C02H H 140 až 144 '5 -ch2- ch2co2h H 132 až 135 6 -ch2- ch3 c2h5 155 až 159 7 -C(N=OCH3) 4-0HPh Ξ 142 až 148 8 -C(N=OOH3) ch3 H 132 až 135 9 -C(N=OCH3) CHgCOgH H 155 až 158 10 -C(N=OCH3) co2e H 148 až 152 11 -C3í2- cyklohexyl °2H5 129 až 135 12 -ch2- CBg-COgtBu tBu 115 až 118 Příklad 13 až 26
Analogicky postupu v příklade 1 s tým, že sa použijú rožne substituované 7-amino-3--(heteroaryltiometyl aleho acetoxymetyl)-3-defém-karhoxylovej kyseliny sa získajú nasle-dujúce deriváty a sú uvedená v tabulke č. 2.
0 - CBg-COOT-
®2 CS 271 730 B1
Tabulka č. 2 Příklad *3 r2 T.t. ( °c ) 13 Ph OAc 151 až 153 14 Ph H 80 až 83 15 X.Ph MMTZ 176 až 179 16 Ph MMTD 109 až 112 17 2-ClPh OAc 95 až 98 18 4-ClPh OAc 120 až 123 19 4-ClPh H 120 až 123 20 4-ClPh MMTZ 120 až 123 21 4-ClPh MMTD 102 až 105 22 2,6-Cl2-Ph OAc 126 až 130 23 2,6-Cl2Ph H 118 aŽ 122 24 2,6-Cl2Ph MMTD 109 až 111 25 no2 OAc 144 až 147 26 no2 H 165 aŽ 168 pre Rg použité skratky OAc = -OCOCH3
( oh3 Příklad 27 7-£2-/2-aminotiazol-4-yl/-(Z)-2-metoxyiminoacetamido3 -3- [5-/4-hydroxy-fenyl/-l,2,4--triazol-4H-4-yl-karbetoxymetyl] -tiometyl-3-cefém-4-karboxylová kyselina 2)8 g 5-(4-hydroxy-fenyl)-3-merkapto-l,2,4-triazol-4-yloctanu etyloveho a 4,5 g cefota-ximu sa rozpustilo v 50 ml deionizovanej vody a mieěalo při 65 °C počas 3,5 hodiny. Ee-akčná směs sa ochladila a hodnota pH sa upravila na 2,5· Vyléčená látka sa odfiltrovalaa krystalizovala zo zmesi dimetylformamid-etanol (1:10). Získalo se 5,1 6 7- 2-/2-amino-triazol-4-yl/-(Z)-metoxyiminoacetamido-3-£5-/4-hydroxy-fenyl/-l,2,4-triazol-4H-4-yl--karbetoxymetyl3-tiometyl-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny s t.t. 167 až 169 °0. cHg-co^a" CS 271 730 B1 Příklad. 28 až 38
N
N—N •R' B*
Analogicky postupu podlá příkladu 20 sa získali nasledujúce deriváty vzorca B' a sú uve-dené v tabu!ke δ. 3.
Tabu! ka δ . 3 Příklad K' R" T.t. ( °C ) 28 ch3 H 171 až 175 29 t-Bu- C2H5 129 až 133 30 H- c2h5 111 až 118 31 -CH2CO2C2H5 H 149 až 152 32 -ch2-co2h H 181 až 183 33 -CHpCOpCpHe; C2H5 172 až 180 34 -co2c2h5 c2h5 168 až 172 35 2-Furyl c2h5 179 až 182 36 -co2c2h5 H 169 až 173 37 4-OH-Ph H 180 až 184 38 4-OH-Ph H 172 až 176 V príkladoch převedenia získané produkty holi testované in vitro voči grampozitívnym a gramnegatívnym bakteriálnym kmeňom.uvedené v tabu!ke δ. 4. Tabulka č. 4 Výsledky v porovnaní s cefazolinom a cefotaximom sú Příklad Najmenšie množstvo zabraňujúce rastu /Ug/ml E.coli E.c. 67/59 S. lutea IEM sar.5/58 S. pyogenesIM Al/49 S. aureus IM 78/71 13 0,06 0,06 0,25 0,03 22 0,03 0,12 0,06 0,03 15 0,03 0,12 0,50 0,06 5 0,12 0,50 0,25 0,03 6 0,12 0,50 0,25 0,06 27 0,03 0,001 0,001 0,03 34 0,03 0,001 0,06 0,01 36 0,12 0,12 0,12 0,06 37 0,25 0,12 0,12 0,12 35 0,03 0,12 0,25 0,50 23 0,03 0,03 0,03 0,06 13 0,06 0,06 0,25 0,03 16 0,03 0,12 0,03 0,50
Claims (3)
- 7 CS 271 730 B1 Pokračovaníe tabulky č. 4 Příklad Najmenšie množstvo zabraňujúce rastu .ug/ml E. co li E.c. 67/59 S. lutea IEM sar. 5/58 S. pyogenes IEM Al/49 S aureus IEM 78/71 19 0,25 0,06 0,06 0,03 20 0,03 0,125 0,06 0,03 21 0,06 0,125 0,06 0,03 22 0,03 0,125 0,25 0,03 24 0,03 0,125 0,06 0,03 4 0,25 0,50 0,25 29 0,06 0,125 0,06 0,06 cefazolin 1,00 0,50 0,50 0,50 cefotaxim 0,125 0,125 0,125 0,125 MC bolí stanovené zrieJovacou metodou v tekutom médiu (Mueller-Hintonov bujón) sprídavkom metylénovej Servene. PSBDMBT VYNÁLEZU/1/ kde R^ představuje skupinu 2-aminotiazol-4-yl, 2-furyl, 5-nitro-2-furyl, 5-fenyl-2-furyl,5-(2-chlórfenyl)-2-furyl, 5-(4-chlórfenyl)-2-furyl, 5-(2,6-dichlórfenyl)-2-furyl, Y představuje skupinu -CHg- alebo skupinu všeobecného vzorca II, - C -1 N - 00H3 kde Rg představuje vodík, skupinu acetoxy alebo skupinu všeobecného vzorca III, kde A je atom síry, atom dusíka substituovaný skupinou metyl alebo -CHg-COgR", kde R"je vodík, etyl alebo terciámy butyl a B je atom dusíka alebo atom uhlíka substituovanýskupinou R”, kde R' je atom vodíka, rovný alebo rozvětvený alkyl až C^, cyklohexyl,2-tienyl, 2-furyl, fenyl, fenyl substituovaný v polohách orto, meta, para skupinou hy-droxy, skupina -COgR, kde R představuje atom vodíka alebo rovný alebo rozvětvený alkyl •8 CS 271 730 B1 až a ich farmaceuticky prijateťné soli.
- 2. Sposob přípravy cefalosporínových derivátov obecného vzorca I poďfa bodu 1, vyznaču-júci sa tým, že 0,8 až 1,2 molárneho dielu látky vSeobecnáho vzorca TV /XV/ CG,M kde M představuje katión alkalického kovu, amóniový katión alebo katión typu RJ%R0N+,kde Sa, &b, SQ je nezávisle vodík, alkyl a Οχ až Og alebo cykloalkyl s P3 až 06i alebopředstavuje lahko hydrolyzovatelné skupiny, ako silylesterovú skupinu a Rj mé výSSieuvedený význam, reaguje s 0,8 až 1,2 molárneho dielu reaktívneho derivátu zlúčehiny vše-obecného vzorca V, , I Rx - Y - CO2H ί kde γ & Ϊ majú vySšie uvedený význam, pri teplote -30 °0 až 60 °0 po dobu 0,5 až 5 ho-din. ! Sposob přípravy cefalosporínových derivátov obecného vzorca 1 podl'a bodu 1, vyznačuji!ci sa tým, že 0,8 až 1,2 molárneho dielu zlúčeniny všeobecného vzorca I, s významomR2 j® acetoxy skupina, reaguje s 0,8 až 1,2 molárnymi dielmi zlúčeniny vSeobécnéhovzorca lila/xiiy kde A a B majú vySšie uvedený význam, pri teplote 0 až 80 °0, po dobu 0,5 až 8 hodin. i I I
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS884495A CS271730B1 (en) | 1988-06-27 | 1988-06-27 | Cephalosporin derivatives and method of their preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS884495A CS271730B1 (en) | 1988-06-27 | 1988-06-27 | Cephalosporin derivatives and method of their preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS449588A1 CS449588A1 (en) | 1990-03-14 |
| CS271730B1 true CS271730B1 (en) | 1990-11-14 |
Family
ID=5387825
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS884495A CS271730B1 (en) | 1988-06-27 | 1988-06-27 | Cephalosporin derivatives and method of their preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS271730B1 (cs) |
-
1988
- 1988-06-27 CS CS884495A patent/CS271730B1/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS449588A1 (en) | 1990-03-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI66618C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxi-iminoacetamido-cefalosporinderivat | |
| KR890001196B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조방법 | |
| GB1599722A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| KR910000035B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물, 이의 제법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 | |
| JPH0257074B2 (cs) | ||
| EP0264091B1 (en) | 3-propenylcephem derivative, preparation thereof, chemical intermediates therein, pharmaceutical composition and use | |
| CS204957B2 (en) | Method of producing novel 7-2-/4-thiazolyl/-2-iminoacetamido-3-/4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio/methyl-3-cephemderivatives | |
| GB2071654A (en) | Hydroxamic acid derivatives of 7-(2-amino-4-thiazolyl)oximino cephalosporins | |
| US4971962A (en) | Cephalosporin compounds | |
| EP0329785A1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| KR960002911B1 (ko) | 세프트리악손 디소디움염 헤미헵타하이드레이트의 제조방법 | |
| US4179502A (en) | 7[2-Hydroxyiminoacetamido]cephalosporins | |
| CS271730B1 (en) | Cephalosporin derivatives and method of their preparation | |
| PL132054B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of cephalosporins substituted in position 3 with heterocyclothiomethyl group | |
| EP0304036A2 (en) | 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido)ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof | |
| CA1215355A (en) | Cephalosporin esters, their production and use | |
| US4137314A (en) | 7-Dithioacetamido cephalosporins and pharmaceutical compositions and methods employing them having antibacterial activity | |
| JPS60237090A (ja) | セフエム化合物 | |
| NO803695L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av n-substituerte tiazolylderivater av oksy-imino-substituerte cephalosporiner | |
| JP2567799B2 (ja) | カルボキシアルケン酸及びその誘導体 | |
| GB2193213A (en) | 6-trifluoromethyl-1H-benzotriazol-1-yl diphenylphosphate and its use in preparing cephalosporin derivatives | |
| JPH093074A (ja) | セファロスポリン化合物、その用途および中間体化合物 | |
| US4200747A (en) | 7-2-Indolyl acetamido cephalosporin derivatives | |
| CA1068260A (en) | 7-(alpha-furoylureidoaryl and cyclohexadieny-lacetamido) cephalosporin antibiotics | |
| US4497811A (en) | 1-Oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the _same |