CS271641B1 - Method of 2-(4-piperidylamino)-benzimidazole cleaning - Google Patents
Method of 2-(4-piperidylamino)-benzimidazole cleaning Download PDFInfo
- Publication number
- CS271641B1 CS271641B1 CS89183A CS18389A CS271641B1 CS 271641 B1 CS271641 B1 CS 271641B1 CS 89183 A CS89183 A CS 89183A CS 18389 A CS18389 A CS 18389A CS 271641 B1 CS271641 B1 CS 271641B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methoxyphenethyl
- piperidylamino
- benzimidazole
- silica gel
- chloroform
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- CLPYDQPFQYNIDH-UHFFFAOYSA-N n-piperidin-4-yl-1h-benzimidazol-2-amine Chemical compound C1CNCCC1NC1=NC2=CC=CC=C2N1 CLPYDQPFQYNIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 5
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 title 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- -1 4-fluorbenzyl Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 8
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 7
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000013014 purified material Substances 0.000 claims 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 5
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 2
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 abstract 2
- 102000003834 Histamine H1 Receptors Human genes 0.000 abstract 1
- 108090000110 Histamine H1 Receptors Proteins 0.000 abstract 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 abstract 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- AUWDOZOUJWEPBA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)ethanol Chemical compound COC1=CC=C(CCO)C=C1 AUWDOZOUJWEPBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzimidazole Chemical class C1=CC=C2NC(N)=NC2=C1 JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- SFOVDSLXFUGAIV-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]-n-piperidin-4-ylbenzimidazol-2-amine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2N=C1NC1CCNCC1 SFOVDSLXFUGAIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXJOONIFSVSFAD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)acetyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(CC(Cl)=O)C=C1 CXJOONIFSVSFAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- IZMGNTMLDOOXAH-UHFFFAOYSA-N n-(1-benzylpiperidin-4-yl)-1h-benzimidazol-2-amine Chemical compound C1CC(NC=2NC3=CC=CC=C3N=2)CCN1CC1=CC=CC=C1 IZMGNTMLDOOXAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsbou čištění 2-(4-piperidylamino)-benzimidazolů obecného vzorce I,
(I).
v němž r! je atom vodíku, 4-fluorbenzylový nebo 4-methoxyfenethylový substituent a
R značí benzylovou, 4-methoxyfenethylovou nebo 4-methoxyfeny'J.ačetylovou skupinu· ,
Tyto látky patří do skupiny sloučenin, blokujících periferní H^-receptory, a používaných proto к therapii alergických a podobných onemocnění (např. F· Janssene se spol·, J· Med· Chem· 28, 1925, 1934 /1985/)·
Jedna z mnoha metod, jak lze к látkám vzoroe I dospět, vychází ze substituovaných 2-aminobenzimidazolů (A· M* Simonov, V· A· Anisinova, Chem· Heterocycl· Comp· 15, 705 /1974/; R· Rastrogi, B. Sharma, Synthesis 1983, 861, aj·), v tomto případě z 2-(4-piperidylamino)-benzimidazolu (F· Janasens se spol·, cit· loc·), na který se působí vhodnými alkylačními nebo acylačními činidly, podle obecného schématu
Ί p v němž R a R značí totéž jako ve vzorci I a Y je atom kyslíku či dva atomy vodíku а X halogen (Cl, Br, J) nebo jiná vhodná skupina, např· methansulfonylová CH^SO^OPři tomto způsobu aynthesy látek vzorce I nelze vyloučit vznik některých nežádoucích postranních reakcí, zejména substituci též na -NH-skupině, spojující piperidinový a benzimidazolový systém. Kromě toho obsahují surové reakční produkty zpravidla i znečištěniny výchozích reakčních komponent·
Získání žádaných látek vzorce I ze surových reakčních směsi v uspokojujících výtěžcích a ve vyhovující čistotě bývá často ne snadno řešitelným problémem· Opakovaná krystalizace z různých rozpouštědel či jejich směsí zpravidla nevede к žádanému cíli a bývá značně ztrátová* Jako účinný čisticí proces bývá proto většinou zařazována sloupcová chromátografie· Pro přípravu čistých látek ve větším měřítku je však tato metoda nevýhodná· Vyžaduje velká kvanta adsorbentů, několikrát převyšující kvantum čištěné látky, dále je třeba speciální technologické zařízení, metoda je časově náročná a konečně protože sluce ss zpravidla provádí za použití směsí rozpouštědel, vyžaduje zařazení vhodného způsobu jejich regenerace; to je většinou spojeno s opakovanými destilačními postupy, které opět zvyšují jak časovou, tak energetickou a aparaturní
CS 271641 Bl ’ náročnost tohoto celého procesu.
Zjistili jsme nyní, že látky obecného vzorce I je možno z jejich surových reakčních směsí získávat ve vyhovující čistotě a dobrých výtěžcích jednoduše podle vynálezu tak, že se roztok surového produktu v organickém rozpouštědle, nejlépe v dichlorethanu, dichlormethanu nebo chloroformu, míchá za teploty místnosti po dobu 1 až 4 h se silikagelem, přičemž podle stupně znečištění výchozího produktu se volí hmotnostní poměr 0,5 až 0,75 hmot, jednotek silikagelu na 1,0 hmotnostní jednotku čištěného produktu. Po uvedené době se adsorbent odsaje, promyje a spojené filtráty se odpaří. Výhodou metody je m. j. i okolnost, že se při ní používá jediného rozpouštědla (ne jeλ jich směsí), které po oddestilování z filtrátů lze přímo a bez jakéhokoliv Čištění použít к témuž účelu znovu. Odparek, zbylý po oddestilování rozpouštědla, se krystaluje z vhodného rozpouštědla, výtěžek celého Čisticího procesu se pohybuje mezi 70 až 85 %, я
Způsoby provádění vlastního čištění pomocí adsorbentu, popsané v příkladech, vynález pouze dokumentují a není jejich účelem podat vyčerpávajícím způsobem všechny jeho možnosti.
Příklad 1 g surového produktu, získaného kondenzací 2-(4*piperidinyl)-aminobenzimidazolu (II, a H) a methansulfoesteru 4-methoxyfenetholu v molárním poměru 1 : 1, se rozpustí v 310 ml dichlorethanu, přidá se 15 g silikagelu a suspenze se 2,5 h míchá. Po odsátí silikagelu a jeho promytí 70 ml dichlorethanu se filtrát odpaří do sucha a odparek se krystaluje z toluenu za přídavku 20 % acetonu. Získá se tak 18,0 g (72 %) Čistého 2-[[l-(4-methoeyfenethyl)-4-piperidyl]aminoJ-benzimidazolu, tajícího při 184 až 185 °0. Příklad 2
К roztoku 10 g surového produktu, připraveného kondenzací II (R1 » H) 8 benzylchloridem v molárním poměru 1 : 1, ve 120 ml chloroformu, se přidá 7 g silikagelu a suspenze se 4 h míchá. Pak se silikagel odsaje, promyje 25 ml chloroformu a ze spojených filtrátů se chloroform zcela oddestiluje. Pevný odparek se krystaluje z methylisobutylketonu. Výtěžek 8,2 g (82 %) 2-[(l-benzyl-4-piperidinyl)amino]-benzimidazolu o teplotě tání 220 až 221 °C.
Příklad 3 g surového produktu získaného kondenzací 1 mol II (R^ « H) se 2 mol methansulfoesteru 4-methoxyfenetholu, se rozpustí ve 200 ml chloroformu, přidá se 14 g silikagelu a suspenze se 2 h míchá. Po odsátí silikagelu a jeho promytí 50 ml chloroformu se spojené filtráty odpaří do sucha. Ethanolický roztok odparku se zneutralizuje ethanolickým roztokem chlorovodíku, ethanol se odpaří a odparek se krystaluje z 90%ního isopropanolu za přídavku etheru. Získá se tak 17,3 g (82 %) hemihydrátu dihydrochloridu 1-(4-methoxyfenethyl)-2-[[l-(4-methoxyfenethyl)-4-piperidinyl]amino]-benzimidazolu, tajícího při 243 až 244 °C.
Příklad 4
К roztoku 35 g surového produktu, získaného kondenzací l-(4-fluorbenzyl)-2-(4-piperi' dinylamino)-benzimidazolu (II, R^ 4-fluorbenzyl) s methansulfonátem 4-methoxyfenetholu, v 350 ml chloroformu, se přisype 24 g silikagelu a suspenze se 3 h míchá. Potom se silikagel odsaje, promyje 40 ml chloroformu a ze spojených filtrátů se rozpouštědlo oddestiluje, Odparek se rozpustí při 74 °C v ethanolu (180 ml) а к teplému roztoku se přikape 66 ml vody předehřáté na 50 °C, Po 24 h stání při teplotě místnosti a dochlazení na 15 °C se vyloučený produkt odsaje, promyje etherem a vysuší. Získá se tak 26 g (74 %) čistého l-(4-fluorbenzyl)-2-££l-(4-methoxyfenethyl)-4-piperidinylJamino]-benzimidazolu o teplotě tání 173 až 175 °C.
Příklad 5 g surového produktu reakce II (R^ = 4-fluorbenzyl) se 4-methoxyfenylacetylchloridem, se rozpustí ve 420 ml dichlormethanu a po přídavku 20 g silikagelu se míchá 2 h. Potom se silikagel odsaje, promyje 40 ml dichlormethanu a ze spojených filtrátů se rozpouštědlo oddestiluje. Odparek se krystaluje ze směsi 350 ml toluenu a 25 ml methanolu za přídavku etheru. Výtěžek 32 g (Θ0 %) čistého l-(4-fluorbenzyl)-2-[Ql-(4-methoxyfenylacetyl)-4-piperidinyl]aminoJ-benzimidazolu tajícího při 178 až 179 °C,
Claims (1)
- , PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob čištění 2-(4-piperidylamino)-benzimidazolu obecného vzorce I, (I).ve kterém R^ je atom vodíku, 4-fluorbenzylový nebo 4-methoxyfenethylový eubetituent o a R značí benzylovou, 4-methoxyfenethylovou nebo 4-methoxyfenylacetylovou skupinu, vyznačený tím, Že se roztok surového produktu uvedené látky v organickém rozpouštědle, nejlépe v dichlormethanu, dichlorethanu nebo chloroformu, míchá se silikagelem, nejlépe v hmotnostním poměru 0,5 až 0,75 hmot, jednotek na jednu hmotnostní jednotku Čištěné látky, a to po dobu 1 až 4 h a při teplotě místnosti, načež se silikagel odsaje, promyje, ze spojených filtrátů se rozpouštědlo vydestiluje a zbylý Čištěný produkt ee překrystaluje.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS89183A CS271641B1 (en) | 1989-01-10 | 1989-01-10 | Method of 2-(4-piperidylamino)-benzimidazole cleaning |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS89183A CS271641B1 (en) | 1989-01-10 | 1989-01-10 | Method of 2-(4-piperidylamino)-benzimidazole cleaning |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS18389A1 CS18389A1 (en) | 1990-02-12 |
| CS271641B1 true CS271641B1 (en) | 1990-10-12 |
Family
ID=5333543
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS89183A CS271641B1 (en) | 1989-01-10 | 1989-01-10 | Method of 2-(4-piperidylamino)-benzimidazole cleaning |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS271641B1 (cs) |
-
1989
- 1989-01-10 CS CS89183A patent/CS271641B1/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS18389A1 (en) | 1990-02-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI59590B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva substituerade bensimidazoler eller syraadditionssalter daerav | |
| HUE031400T2 (en) | Condensed bicyclic sulfamoyl derivatives and their use as medicaments for the treatment of hepatitis B | |
| CA2117485A1 (en) | Hypolipidaemic benzothiazepine compounds | |
| CZ163276A3 (en) | N-(4-piperidinyl)-n-phenyl amides and carbamates | |
| CS214800B2 (en) | Method of preparation of substituted 4-hydroxypyrrolidine-2-ons | |
| JPH05255089A (ja) | 抗ウイルス剤 | |
| US5001134A (en) | Piperidines, processes of preparation and medications containing them | |
| EP0975623A2 (en) | Indazole amide compounds as serotoninergic agents | |
| CN1184483A (zh) | 岩藻肽 | |
| EP2173714B1 (en) | Piperidine derivatives as modulators of chemokine receptor activity | |
| HRP920907A2 (hr) | Postupak za dobivanje derivata 9-supstituiranih gvanina i intermedijeri koji se upotrebljavaju u ovom postupku | |
| EP0650475B1 (en) | 4-amino-n-(4-methyl-4-piperidinyl)-2-methoxybenzamides, their preparation and their use as 5-ht2 antagonists | |
| EP0580753A1 (en) | PYRIMIDINE DERIVATIVES FOR STIMULATING ANTI-TUMOR ACTIVITY. | |
| CS271641B1 (en) | Method of 2-(4-piperidylamino)-benzimidazole cleaning | |
| WO1994002472A1 (fr) | Derive de thiazoline | |
| EP0594883B1 (en) | Imidazo(1,2-c) quinazoline derivatives as antihypertensives and anti dysurics | |
| JPH07179389A (ja) | ５，８−ジクロロ−１，４，９，１０−アントラセンテトロン | |
| US5665736A (en) | N-benzoylmethyl-piperidines | |
| FI64145B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-arylamino-2-imidazolinderivat | |
| CZ2002759A3 (cs) | Meziprodukty pro přípravu derivátů chinolonkarboxylové kyseliny | |
| EP0672701A1 (de) | PNA-Synthese unter Verwendung einer basenlabilen Amino-Schutzgruppe | |
| AU764468B2 (en) | Substituted 1-(piperidin-4-yl)-3-(aryl)-isothioureas, their preparation and therapeutic use | |
| FI86637C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tiazolo/3,2a/ pyrimidinderivat. | |
| WO2015120393A1 (en) | Substituted triazolobenzodiazepines | |
| CH696542A5 (de) | Verfahren zur Herstellung von substituierten 2,6-Dioxopiperidin-3-yl-Verbindungen. |