CS271571B1 - Piperazine derivatives, their salts and method of their preparation - Google Patents
Piperazine derivatives, their salts and method of their preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS271571B1 CS271571B1 CS879045A CS904587A CS271571B1 CS 271571 B1 CS271571 B1 CS 271571B1 CS 879045 A CS879045 A CS 879045A CS 904587 A CS904587 A CS 904587A CS 271571 B1 CS271571 B1 CS 271571B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- chloro
- ethyl
- dihydrodibenzo
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 title claims abstract description 10
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 title claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- SAHNLJYZUASUNV-UHFFFAOYSA-N 6-(2-bromoethoxy)-3-chloro-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzothiepine Chemical compound BrCCOC1CC2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 SAHNLJYZUASUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- -1 2-(2-chloro-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin-10-yloxy)ethyl residue Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N decanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCC(Cl)=O IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 claims 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 230000001090 anti-dopaminergic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002908 adrenolytic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 abstract description 3
- LWEOFVINMVZGAS-UHFFFAOYSA-N 3-piperazin-1-ylpropan-1-ol Chemical compound OCCCN1CCNCC1 LWEOFVINMVZGAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 abstract description 2
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 abstract description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 abstract 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 abstract 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 abstract 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 abstract 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-M succinate(1-) Chemical compound OC(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 4
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 4
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- RPXLXENSKHJVFW-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[(3-chloro-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzothiepin-6-yl)oxy]ethyl]piperazin-1-yl]propan-1-ol Chemical compound C1CN(CCCO)CCN1CCOC1C2=CC=CC=C2SC2=CC=C(Cl)C=C2C1 RPXLXENSKHJVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- RGXWDWUGBIJHDO-UHFFFAOYSA-N ethyl decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC RGXWDWUGBIJHDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- QRMZSPFSDQBLIX-UHFFFAOYSA-N homovanillic acid Chemical compound COC1=CC(CC(O)=O)=CC=C1O QRMZSPFSDQBLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 3
- IVTDFWJPURCKJY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(3-chloro-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzothiepin-6-yl)oxy]ethyl]-4-methylpiperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCOC1C2=CC=CC=C2SC2=CC=C(Cl)C=C2C1 IVTDFWJPURCKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- IKMKMRYGRAHTEF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(3-chloro-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzothiepin-6-yl)oxy]ethyl]piperazine Chemical compound C1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C2C1OCCN1CCNCC1 IKMKMRYGRAHTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTGCVLNFLVVCST-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanol Chemical class CC(O)N1CCNCC1 HTGCVLNFLVVCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQVKMVQRSNNAGO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-formyl-3-methyl-n-(2-methylsulfonyloxyethyl)anilino]ethyl methanesulfonate Chemical compound CC1=CC(N(CCOS(C)(=O)=O)CCOS(C)(=O)=O)=CC=C1C=O CQVKMVQRSNNAGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVWMANLRLRFZIZ-UHFFFAOYSA-N 3-piperazin-1-ylpropanamide Chemical compound NC(=O)CCN1CCNCC1 VVWMANLRLRFZIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108090000511 Dopamine D1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004076 Dopamine D1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010042008 Stereotypy Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- NBZANZVJRKXVBH-GYDPHNCVSA-N alpha-Cryptoxanthin Natural products O[C@H]1CC(C)(C)C(/C=C/C(=C\C=C\C(=C/C=C/C=C(\C=C\C=C(/C=C/[C@H]2C(C)=CCCC2(C)C)\C)/C)\C)/C)=C(C)C1 NBZANZVJRKXVBH-GYDPHNCVSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003354 anti-apomorphinic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960003328 benzoyl peroxide Drugs 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- INLLPKCGLOXCIV-UHFFFAOYSA-N bromoethene Chemical group BrC=C INLLPKCGLOXCIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- SXDQRQUWNQKZBL-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)CCC(O)=O SXDQRQUWNQKZBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 210000001653 corpus striatum Anatomy 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000706 effect on dopamine Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000966 norepinephrine reuptake Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 108010092215 spiroperidol receptor Proteins 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D337/02—Seven-membered rings
- C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D337/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D337/14—[b,f]-condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
Vynález se týká piperazinových derivátů obecného vzorce I
ve kterém n značí O nebo 1, když R je atom vodíku, π značí 2, když R je skupina hydroxylová, acetoxylová, dekancyloxylová nebo aminokarbonylová, nebo n značí 3, když R je hydroxyl, jejich solí β farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami, Jakož i způsobů jejich přípravy·
Látky podle vynálezu vzorce I a jejich soli jsou nekataleptickými neuroleptiky s vysokou afinitou к dopaminovým receptorům v mozku a s vysokou antidopaminergni účinností z hlediska vlivu na obrat a metabolismus dopaminu ve striatu krysího mozku. Osou málo toxické, ve vysokých dávkách jsou prosté kataleptické a antiapomorfinové účinnosti (vliv na apomorfinové stereotypie u krys) (p.o.) a vyznačují se velmi nízkým centrálně tlumivým, inkoordinačním a adrenolytickým působením· Mají dobře předpoklady pro praktické uplatnění v therapii schizofrenních psychos při současném oproštění od nežádoucích extrapyramidových účinků, sedativního působení a hypotensivních efektů.
Jednotlivé nejdůležitější látky vzorce I podle vynálezu Jsou tyto:
2- (4-(2-ChJor-10,ll-dihydrodibenzo/b.f/thiepin-lO-yloxy)ethyl)piperazin-l-yl)ethanol (I-A), testován jako sukcinát
3- (4-(2-(2-Chlor-lO,ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-lO-yloxy)ethyl)piperazin-l-yl)propanol (I-B), testován jako bis(hydrogensukcinát) l-(2-(2-Chlor-lO,11-dihydrodibenzo/býf/thiepin-10-yloxy)ethyl)-4-methylpiperazin (I-C), testován Jako bis(hydrogensukcinát)
3-(4-(2-(2-Chlor-lO,ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-yloxy)ethyl)piperazin-l-yl)propionamid (I-D), testován jako bis(hydrogensukcinát)
1- (2-(2-Chlor-lO,ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-lO-yloxy)ethyl)piperazin (I-E), testován jako sukcinát
2- (4-(2-(2-Chlor-10,ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-lO-yloxy)ethyl)piperazin-l-yl)et-. hylacetát (I-F), testován jako bisíhydrogensukcinát)
2-(4-(2-(2-Chlor-lo,11-dihydrobidenzo/b,f/thiepin-10-yloxy)ethyl)piperazin-l-y1))ethyldekanoát (I-G) testován jako roztok base v Miglyolu 812, který obsahoval 375 mg base I—G v 1 ml.
Všechny látky byly testovány na zvířatech nebo in vitro ve formě uvedených solí, evšak uváděné dávky jsou přepočty na base. V testech in vivo byly všechny látky podávány orálně. Akutní toxicita и myší, LD5Q v mg/kg : I-A, 346; I-B, 618; I-C, 401; I-D, 667; I-E, 509; I-F, 691. Pro srovnání toxicita chlozapinu (Schmutz Eichenberge E. v knize Chronicles of Orug Discovery, Vol. 1 (J.S.Bindra, D.Lednicer, redaktoři), str. 39, Wiley, New York 1982), LD^q « 199 mg/kg. Všechny látky podle vynálezu jsou tedy méně toxické než chlozapin.
V testu inhibice spontánní lokomotorické aktivity myší za použití paprskové metody podle Dewse je střední inhibiční dávka Ο^θ látky I-A rovna 15,7 mg/kg. U látek I-B až I-F Je dávka 05Q vyšší než 10 mg/kg (tato dávka vyvolává mírnou, ale signifikantní inhibici). Pro chlozapin, Ο^θ 1,05 mg/kg. Látky podle vynálezu Jsou tedy tlumivě nejméně
CS 271 571 Bl krát méně účinné než chlozapin, což je jejich výhoda.
Látky I-A až I-F v orálních dávkách 50 mg/kg jaou zcela neúčinné v teatu katalepsie u krys a v testu inhibice apomorfinových stereotypii u krys; pro chlozapin platí totéž.
Afinita látek podle vynálezu к dopaminovým D-2 receptorům ve striatu krysího mozku byla hodnocena na základě inhibice vazby 0,5 nM /3H/spiperonu a je vyjádřena v hodnotách střední inhibiční koncentrace IC5Q v nM : I-A, 212,3; I-B, 349-8; I-C, 263,7; I-D, 230-7; I-E, 1 000; I-F, 219,5; pro chlozapin, 288,5- Látky I-A, I-C, I-D a.I-F mají tedy vyšší afinitu к dopaminovým receptorům než chlozapin.
Antidopaminergní aktivita látek podle vynálezu hodnocená na základě vlivu na obrat a metabolismus dopaminu ve striatu krysího mozku a vyjádřená vzrůstem koncentrace kyseliny homovanilové (jako hlavního metabolitu dopaminu) po orálním podání dávky 80 mg/kg; jsou uvedena % koncentrace kyseliny homovanilové ve srovnání s kontrolou, u které je koncentrace 100 % : I-A, 504; 1-0, 308; I-F, 244; pro chlozapin, 349. Látka I-A je tedy v tomto testu účinnější než chlozapin.
Pro nejúčinnější látku podle vynálezu, tj. I-A, lze uvést ještě tato další biologická data: OiskoordinaČni účinek v testu rotující tyčky u myší, střední účinná dávka ED&0 « 44,0 mg/kg. Látka v tomto testu je tedy ještě méně účinná než thloridazin (Taeschler
M., Cerletti A., Schweiz.Med.Wochschr. 88, 1216, 1958), což je opět její výhodou. V testu inhibice apomorfinem vyvolávané emese u psů byla látka inhibičně účinná v dávce 10 mg/kg v intervalu 4 h po podání. V testu antidopaminergní účinnosti byla prahová dávka látky I-A, která signifikantně zvyšovala koncentraci kyseliny homovanilové v corpus striatum, 20 mg/kg, pro tuberculum olfactorium 10 mg/kg* Adrenolytický účinek u myší je velmi nízký; až v orální dávce 100 mg/kg dochází к zábraně adrenalinem vyvolané lethality u 20 % zvířat.
U opic (Maccacus rhesus) neovlivňuji orální dávky 10 mg/kg krevní tlak, tepovou frekvenci ani celkové chování zvířat. Látka I-A má velmi nízkou afinitu к dopaminovým D-l receptorům v krysím striatu, má velmi nízkou anticholinergní účinnost v testech in vivo i in vitro a je jen slabým inhibitorem zpětného přijmu serotoninu a noradrenalinu v krysím mozku.
Ester I-G má vlastnosti nekataleptického depotního neuroleptiká·
Z látek blízkých látkám podle vynálezu uvádí literatura jejich polohové isomery obecného vzorce II,
kde n má tutéž platnost Jako ve vzorci I a R také - s výjimkou acyloxyskupin (Bártl V. et al. : Collect.Czech.Chem.Commun· 49, 1810, 1984). Tyto látky jsou neuroleptiky obvyklého profilu aktivity, tj. vykazují kataleptický efekt v teetu na krysách (Εθ50 10 až 15 mg/kg), potlačují apomorfinem vyvolané stereotypie u krys (D^q 2 až 4 mg/kg), jsou značně účinné tlumivě v teetu podle Dawse (θ5θ okolo 2 mg/kg). Postrádají tedy všechny výhody látek podle vynálezu. Pouhý přesun atomu chloru z polohy 8 do polohy 2 skeletu vyvolal tedy tento překvapující zvrat profilu neuroleptické aktivity.
Látky vzorce I podle vynálezu jsou syntheticky přístupné řadou metod, z nichž některé jsou universální, jiné vhodné Jen pro některé typy látek I; některé jsou výhodnější,
CS 271 571 Bl
Jiné méně výhodné. Universální metodou je reakce 10-(2-bromsthoxy)-2-chlor-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu vzorce III
(III) piperazinovými deriváty vzorce IV,
(IV) kde n a R značí totéž jako ve vzorci I. Reakce lze provádět v různých netečných rozpouštědlech za přítomnosti látek, které jeou schopny vázat bromovodík.
□ako takové jsou velmi vhodné alkalické uhličitany, zejména uhličitan draselný, a jako reakční prostředí se osvědčil dimethylformamid. Reakce se provádějí za zvýšené teploty, přičemž rozmezí 90 až 100 °C se jeví jako optimální. Omenovaný lO-(2-bromethoxy)-2-chlor-lO,ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepin je látkou novou a jeho příprava dvěma postupy je popsána v prvním příkladu.
□iný způsob přípravy látek vzorce I spočívá v reakcích známéno 2,lO-dichlor-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu (Pelz K. et al·, Collect.Czech.Chem.Commun. 33, 1852, 1968) s piperazinoethanoly vzorce V, ______ ___________ . ív) ve kterém n a R mají stejnou platnost jako va vzorci I s tou výjimkou, že R se nerovná OH a že nejde o kombinaci n » O a R H. Tyto reakce probíhají již při teplotě místnosti nebo při teplotách varu použitých rozpouštědel (například chloroformu), při použití přebytku piperazinové komponenty V není zapotřebí používat alkalických kondenzačních činidel, Jejichž použití ovšem průběh reakcí usnadňuje a šetří piperazinovou komponentu V.
Další způsob přípravy látek vzorce I spočívá v alkylacich látky I-E vzorce
(I-E) látkami vzorce VI,
X(CH2)nR (VI)
CS 271 571 Bl ve kterém R znáči totéž jako ve vzorci I, n značí 1 až 3 а X značí reaktivní atom halogenu. Tyto alkylační reakce probíhají obdobně jako při prvé metodě, tj. například v dimethylformamidu za přítomnosti uhličitanu draselného při teplotách okolo 100 °C.
rro estery vzorce I je nejvýhodnější preparativní metodou reakce aminoalkoholu vzorce I -A
(I-A) s kyselinou octovou nebo kyselinou děkanovou, respektive s jejich reaktivními deriváty, s výhodou chloridy, estery, anhydridy a směsnými anhydridy s monoethylenesterem kyseliny uhličité. Při použití chloridů kyselin spočívá jednoduché provedení přípravy esterů v jejich reakci s látkou I-A ve vroucím benzenu nebo chloroformu.
Všechny látky podle vynálezu jsou basické povahy a neutralizací farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami poskytuji krystalické soli, které jsou také předmětem vynálezu. Tyto soli jsou vhodnější než olejovité base к přípravě lékových forem а к provádění biologických testů. Všechny látky podle vynálezu jsou recemáty (jejich molekuly obsahují jedno centrum chirality). Všechny látky podle vynálezu jsou nové a jejích identita byla zjištěna analýzami a spektry. Podrobnosti způsobů přípravy jednotlivých látek podle vynálezu uvádějí příklady, které jsou však jen ilustrací možností vynálezu a není jejich účelem všechny tyto možnosti vyčerpávajícím způsobem popisovat.
Přiklad 1
2-(4-(2-(2-Chlor-lO,11-dihydrodlbenzo/b,f/thiepin-10-yloxy)ethyl)piperazin-l-yl)ethanol /1-А)
К míchanému roztoku 7,5 g 10-(2-bromethoxy)-2-chlor-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu v 30 ml dimethylformamidu se přidá 3,5 g 2-(l-piperazinyl)ethanolu a 3,75 g bezvodého uhličitanu draselného. Směs se míchá 1 h při teplotě místnosti a potom 6 h při teplotě 90 až 92 °C (teplota lázně 95 až 100 °C). Po stání přes noc se směs zředí 65 ml vody a extrahuje se 100 ml toluenu. Extrakt se promyje vodou, zfiltruje se s aktivním uhlím a z filtrátu se base převede do vodné fáze protřepáním s roztokem 5 ml kyseliny methansulfonové v 75 ml vody. Vodný roztok methansulfonátu se znovu zfiltruje e aktivním uhlím, filtrát se zalkalizuje 12 ml vodného amoniaku a uvolněná base se izoluje extrakcí toluenem. Zpracováním extraktu se získá 7,4 g 97 % produktu I-A (výtěžek 85 %).
Neutralizaci získané base příslušnými kyselinami v acetonu, vodném ethanolu nebo směsi ethanolu a etheru se získají dále uvedené soli, které byly krystalovány do konstantní teploty tání z uvedených rozpouštědel : sukcinát, t.t. 103 až 105 °C (aceton) bis(hydrogenmaleinát), t.t. 165 až 166 °C (vodný ethanol); dimethansulfonát, t.t. 160 až 162 °C (ethanol-ether); dihydrochlorid, t.t. 175 až 176 °C (vodný ethanol).
Použitý výchozí 10-(2-bromethoxy)-2-chlor-lO,ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepin zatím nebyl v literatuře popsán. Jak je dále uvedeno, je přístupný ze známých výchozích látek dvěma různými postupy:
(A) Roztok 6,0 g 2-chlor-lO,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-olu (Pelz K. et al., citováno) v 60 ml benzenu se ochladí na 12 až 14 °C, za míchání se přidá 4,5 g 2-bromethynolu a potom během 1,5 h po kapkách 3,4 g bortrifluorid-etherátu. V mícháni při 12 až 14 C se pokračuje po dobu lha potom se směs rozloží pomalým přidáním 30 ml vody.
CS 271 571 31
Po 15 minutách míchání so benzenová vrstva oddělí, promyje se vodou, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek (8,2 g) je surový olejovitý 10-(2-bromothoxy)~2-chlor-10,ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepin obsahující 95 % žádané substance, který je použitelný к další práci; výtěžek na Čisté látce je 7,8 g (92 %). Vzorek lze pro korektní charakterizaci přečistit chromatografii na silikagelu. Elucí petroletherem obsahujícím 10 % benzenu se odstraní méně polární komponenty a elucí směsí 7:3 petroletheru a benzenu se získá homogenní žádaná látka, jejíž identita byla zajištěn analýzou a změřením NMR spektra.
(B) Směs 22,0 g 2-bromethanolu, 5,0 g uhličitanu draselného a 5,0 g 2,10-dichlor-10,ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu (Pelz K. et al., citováno) se míchá 16 h při 20 až 22 °C. Směs se potom zředí 10 ml dichlormethanu a směs se vaří za míchání 3 h pod zpětným chladičem. Po ochlazeni se přidá dalších 20 ml dichlormethanu, anorganické soli se odstraní odsátím a promyjí se dichlormethanem. Těkavé komponenty filtrátu se odpaří ve vakuu a olejovitý zbytek představuje opět přibližně 95% 10-2-bromethoxy)-2-chlor-lO,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin· Po přepočtu na čistou látku je výtěžek 6,2 g (95 %). 3e identický s produktem získaným metodou (A), jak plyne ze srovnání fysikálnich vlastnos20 tí : hustota, d » 1,40; index lomu, n^ в 1,625.
Příklad 2
3-(4-(2-(2-Chlor-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-lO-yloxy)ethyl)piperazin-l-yl) propanol (I-B)
Podobná reakce 15,0 g 10-(2-bromethoxy)-2-chlor-10,ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepinut
7,2 g 3-(l-piperazinyl)propanolu (Zawisza T. et al., Acta Pol.Pharm. 22, 477, 1965) a 5,0 g uhličitanu draselného v 60 ml dimethylformamidu Jako v příkladu 1 poskytne 15,7 g (86 %) olejovité base I-B, která se převede na jantarany neutralizačními reakcemi pomocí kyseliny jantarové v acetonu : Sukcinát-monohydrát, t.t. 76 až 77 °C (aceton); bis(hydrogensukcinát), t.t. 71 až 72 °C (aceton).
Přiklad 3 l-(2-(2-Chlor-10,ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-yloxy)ethyl)-4-me thy lpiperazin (IC)
Podobná reakce 15,0 10-(2-bromethoxy)-2-chlor-10,ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu, 5,0 g l-mqthylpiperazinu a 5,0 g uhličitanu draselného v 60 ml dimethylformamidu jako v příkladu 1 poskytne 14,2 g (90 %) olejovité base I-C, která se neutralizací kyselinou jantarovou ve vodném acetonu převede na krystalický bis(hydrogensukcinát), t.t. 116 až 117 °C (vodný aceton).
Přiklad 4
3-(4-(2-(2-Chlor-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-lO-yloxy)ethyl)piperazin-l-yl) propíonamid (I-D)
Podobná reakce 16,0 g 10-(2-bromethoxy)-2-chlor-10,ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu, 6,8 g 3—(l-piperazinyl)propionamidu (Protiva M. et al., Collect.Czech.Chem-.Commun. 51, 2598, 1986) a 5,5 g uhličitanu draselného v 60 ml dimethylformamidu jako v příkladu 1 poskytne 18,0 g (93 %) olejovité base I-D, která neutralizací kyselinou Jantarovou v acetonu přechází na bis(hydrogensukcinát) tající při 100 až 103 °C (aceton).
Příklad 5 l-(2-(2-Chlor-lo,ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-lO-yloxy)ethyl)piperazin /I-Е)
К roztoku 13,7 g bezvodého piperazinu ve 45 ml dimethylformamidu se přidá 5,5 g uhliCS 271 571 B1
Čítánu draselného a běhsm 30 min se přikope za míchání roztok 15,0 g lO-(2-bromethoxy)-2-chlor-10,ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu v 15 ml dimethylformamidu· Směs se zahřívá 6 h na 100 °C, po ochlazení se rozdělí mezi 150 ml vody a 150 ml benzenu. Benzenová vrstva se promyje vodou a basické produkty sa z ní převedou do vodné fáze protřepáním se 150 ml 10% vodního roztoku kyseliny methansulfonové. Získaný roztok methansulfonátů sa zalkalizuje 30 ml vodného amoniaku, uvolněné base se izolují extrakcí benzenem, extrakt se odpaří a nehomogenní zbytek (13,7 g) se chromatografuje na koloně 300 g silikagelu (Kieselgel 40). Promyti chloroformem a chloroformem s 10 % ethanolu odstraní méně polární komponeny (8,0 g stereoisomerní směsi dvojnásobně alkylovaných piperazinů). Olejovitá base U-E (5,7 g, 38 %) se získá elucí chloroformem nasyceným amoniakem (třepání s vodným amoniakem). Neutralizačními reakcemi se připraví tyto soli : Dihýdrochlorid-monohydrát, t.t. 152 až 154 °C (ethanol-ether); sukcinát, t.t. 149 až 150 °C (ethanol).
Příklad 6
2-(4-(2-(2-Chlor-lO,ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-yloxy)ethyl)piperazin-l-yl)ethylacetát (I-F)
К míchanému roztoku 10,5 g látky I-A (viz příklad 1) v 50 ml benzenu se během 20 min přikape 11,0 g acetylchloridu· Směs se míchá 6 h při 60 °C, po ochlazení se vzniklá hustá suspenze rozdělí mezi 100 ml vody a 100 ml benzenu, protřepe se ještě s 30 ml vodného amoniaku, benzenová vrstva se promyje vodou, vysuší a odpaří. Získá se 10,6 g (91 %) homogenního esteru I-F ve formě sklovité pevné látky. Neutralizací se převede na krystalické soli : Bis(hydrogenmaleinát), t.t. 171 až 172 °C (vodný aceton); bis(hydrogensukcinát), t.t. 97 až 98 °C (vodný aceton).
Příklad 7
2-(4-(2-(2-Chlor-10,ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-lO-yloxy)ethyl)piperazin-l-yl)ethyldekanoát /1-6) (A) К roztoku 10,0 g látky I-A (viz příklad 1) ve 40 ml bezenu se za míchání přidá roztok 6,9 g dekanoylchloridu (Fierz-David H.E., Kuster W·, Halv.Chim.Acta 22, 82, 1939) ve 30 ml benzenu a směs se vaří 8 h pod zpětným chladičem. Po ochlazeni se zředí 80 ml benzenu, přidá se roztok 10 ml vodného amoniaku ve 100 ml vody a směs e protřepe. Vzniklá emulee se rozdělí centrifugací, benzenová vrstva se vysuší a odpaří. Získá se 11,0 g (80 %) olejovité base I-G· Neutralizací 2,1 g této base pomocí 0,90 g kyseliny maleinové v acetonu se získá 2,75 g bis(hydrogenmaleinátu), který krystalizuje z vodného acetonu a v čistém stavu taje při 165 °C. Base pro farmakologické testy se získá rozkladem Čisté soli zředěným vodným amoniakem, extrakcí benzenem a zpracováním extraktu.
(B) К roztoku 14,6 g látky 1-A (viz příklad 1) v 50 ml chloroformu se za míchání během 20 min přidá roztok 10,0 g dekanoylchloridu ve 30 ml chloroformu. Směs se míchá 2 h při teplotě místnosti a potom se vaří 4 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se čirý roztok zředí 50 ml chloroformu a protřepe se s roztokem 15 ml vodného, amoniaku ve 100 ml vody. Rozdělení vrstev probíhá lépe než v předchozím případě. Chloroformová fáze se vysuší a odpaří; 21,0 g (90 %) téměř homogenní base I-G. Neutralizaci pomocí 8,8 g kyseliny maleinové v 350 ml acetonu se získá 23,8 g bis(hydrogenmaleinátu), t.t. 158 až 159 °C. Krystalizace ze směsi 1,5 1 acetonu a 25 ml vody poskytne 18,0 g čisté soli tající při 163 až 165 °C· Rozkladem pomocí 30 ml vodného amoniaku ve 150 ml vody a extrakcí benzenem se připraví 12,5 g (63 %) homogenní base I-G, která je vhodná pro farmakologické hodnocení.
Claims (6)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1· Piperazinové deriváty obecného vzorce It, (I) ve kterém n značí O nebo 1, když R je atom vodíku, n značí 2, když R je skupina hydroxylová, acetoxylová, dekanoyloxylová nebo aminokarbonylová, nebo n značí 3, když R je hydroxyl, jejich soli 8 farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami a způsoby jejich přípravy·
- 2· Oantaran 2-(4-(2-(2-chlor-lO,11-dihydrodlbenzo/b,f/thiepin-lO-yloxy)ethyl)piparazin-l-yl)ethanolu
- 3· Způsob přípravy látek obecného vzorce I podle bodu 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat 10-(2-bromethoxy)-2-chlor-10,ll~dihydrodibenzo/b,f/thiepin vzorce III s piperazinovými deriváty obecného vzorce IV, kde n a R znáči.totéž Jako ve vzorci I a získané báze se popřípadě reakcí s kyselinami převedou na své farmaceutický nezávadné soli·
- 4· Způeob podle podú 3, vyznačující ee tím, že к reakci s látkou vzorce III se Jako piperazinové deriváty vzorce IV použijí plperazin, l-methylpiperazin, 2-(l-piperazinyl)ethanol, 3-.(l-plperanizyl)propanol a 3-(l-plperazinyl)propionamid a reakce se provádí za přítomnosti uhličitanu draselného v dimethylformamidu při teplotách 90 až 100 °C·
- 5· Způsob přípravy látek vzorce I podle bodu 1, ve kterém n Je 2 a R značí skupinu acetoxylovou nebo dekanoyloxylovou, vyznačující se tím, že se aminoalkohol vzorce I-A (I-A)CS 271 571 Bl apřivede к reakci s kyselinou octovou, kyselinou děkanovou nebo jejich reaktivními deriváty a získané báze se popřípadě převedou reakci s kyselinami na farmaceuticky nezávadné soli.
- 6. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se na aminoalkohol vzorce I-A půsabi acetylchloridem nebo dekanoylchloridem ve vroucím benzenu nebo chloroformu.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS879045A CS271571B1 (en) | 1987-12-10 | 1987-12-10 | Piperazine derivatives, their salts and method of their preparation |
| JP63291117A JPH01153685A (ja) | 1987-12-10 | 1988-11-19 | ピペラジン誘導体類及びそれらの酸付加塩類、及びそれらの調製方法 |
| EP88310976A EP0321100A3 (en) | 1987-12-10 | 1988-11-21 | Piperazine derivatives, their acid addition salts and a process for the preparation of same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS879045A CS271571B1 (en) | 1987-12-10 | 1987-12-10 | Piperazine derivatives, their salts and method of their preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS904587A1 CS904587A1 (en) | 1990-02-12 |
| CS271571B1 true CS271571B1 (en) | 1990-10-12 |
Family
ID=5441754
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS879045A CS271571B1 (en) | 1987-12-10 | 1987-12-10 | Piperazine derivatives, their salts and method of their preparation |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0321100A3 (cs) |
| JP (1) | JPH01153685A (cs) |
| CS (1) | CS271571B1 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0706796T3 (da) * | 1993-06-25 | 2001-03-26 | Pola Chem Ind Inc | Dopamingenoptagelsesinhibitorer til behandling af parkinsonisme |
| WO1998015550A1 (en) * | 1996-10-04 | 1998-04-16 | Novo Nordisk A/S | N-substituted azaheterocyclic compounds |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1247067A (en) * | 1968-02-16 | 1971-09-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Tricyclic enol ether compounds and the preparation thereof |
-
1987
- 1987-12-10 CS CS879045A patent/CS271571B1/cs unknown
-
1988
- 1988-11-19 JP JP63291117A patent/JPH01153685A/ja active Pending
- 1988-11-21 EP EP88310976A patent/EP0321100A3/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS904587A1 (en) | 1990-02-12 |
| EP0321100A2 (en) | 1989-06-21 |
| JPH01153685A (ja) | 1989-06-15 |
| EP0321100A3 (en) | 1990-08-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3420851A (en) | Novel dibenzoxepines | |
| NO174421B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av den terapeutisk aktive forbindelsen 11-(4-(2-(2-hydroksyetoksy)-etyl)-1-piperazinyl)-dibenzo(b,f)(1,4)-tiazepin | |
| EP0012385B1 (en) | Dibenz(b,f)(1,4)oxazepine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions | |
| US3192204A (en) | Trifluoromethylthiaxanthene and -xanthene derivatives | |
| IE58091B1 (en) | 1,4:3,6- dianhydrohexite derivatives, process for their preparation and their use as pharmaceuticals | |
| US4129565A (en) | Isocarbostyril derivatives | |
| EP0116368B1 (en) | Benzothiazine derivatives | |
| US3337554A (en) | Piperazino and homopiperazino-10-11-dihydrobenzo[b, f]-thiepin | |
| US4213985A (en) | Novel 5,11-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]-benzodiazepine-6-ones | |
| DE69418321T2 (de) | Tricyclische benzodiazepine, ihr verwendung und herstellung | |
| AU736710B2 (en) | New indanol compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO831653L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk virksomme benzothiazolinforbindelser | |
| CS271571B1 (en) | Piperazine derivatives, their salts and method of their preparation | |
| EP0073645B1 (en) | 2-cyclic amino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetic acid ester derivatives, process for the preparation thereof and composition containing the same | |
| US5736558A (en) | 4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolyl)-1 piperidinyl-propoxy-chromen-4-one-one-derivatives, their preparation and their use in the treatment of psychosis, schizophrenia and anxiety | |
| US3040031A (en) | N-heterocyclic compounds | |
| US3357982A (en) | 1-(5h-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl)-4-alkylpiperazines | |
| US3822267A (en) | 1 substituted 4 piperazino cycloalkylthiazoles | |
| EP0034894A2 (en) | 2-(1-Piperazinyl)-2,4,6-cycloheptatrien-1-one derivatives, processes for their preparation, intermediates used in the processes and the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the derivatives | |
| CS264541B1 (cs) | Derivát 10-[2-(l-piperazinyl)ethoxy]-10,l l-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu a jehc jantaran | |
| SE441828B (sv) | Nya dibenso/d,g//1,3,6/dioxazocinderivat | |
| JPH0725851A (ja) | ピペリジン類およびピペラジン類 | |
| US6177566B1 (en) | 6-(4-arylalkylpiperazin-1-yl) benzodioxane and 6-(4-arylalkylpiperazin-1-yl) chromane derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands | |
| US3528970A (en) | Aminomethyl derivatives of 9-cyclopropylmethylidene xanthenes and thioxanthenes | |
| US3775415A (en) | Lower-alkyl 6(or 7)-halo-5-(aminoalkylamino)-8-quinolinecarboxylates |