CS271489B2

CS271489B2 - Method of alkylsulphonamidophenethylamines' sulphonamidoderivatives production

Info

Publication number: CS271489B2
Application number: CS883480A
Authority: CS
Inventors: Peter Edward Dr Cross; John Edmund Dr Arrowsmith; Geoffrey Noel Dr Thomas; Roger Peter Dr Dickinson
Original assignee: Pfizer Ltd
Priority date: 1988-05-23
Filing date: 1988-05-23
Publication date: 1990-10-12
Also published as: CS348088A2

Description

Vynález ее týká určitých eufonamidů, které jsou účinné jako antiarytmická činidla, a meziproduktů potřebných к Jejich výrobě.

Antiarytmické činidla podle vynálezu prodlužuji dcbu trvání akčního potenciálu v srdečním evalua vodivé tkáni, a tím zvyšuji refrakternoet na předčasné podněty. Tyto látky jeou tedy antiarytmickýml činidly třídy III podle Vaughan Williameovy klasifikace (Anti-Arrhythmic Actlon, 6. M. Vaughan Williams· Academie Preee, 1980). Tyto látky působí v předsíních, komorách a vodivé tkáni jak in vitro tsk in vivo a Jsou proto užitečné pro prevenci a léčbu široké palety ventrikulárnlch a eupraventrikulárních arytmií, včetně atriální a ventrikulární fibrllace. Protože popisované sloučeniny nemění rychlost Jíž Jsou impulsy vedeny, mají menší tendenci než současná léčiva (náležející většinou do třídy I) к vyvolávání nebo zhoršování arytmií a rovněž vyvolávají méně neurologických vedlejších účinků. Některé z těchto sloučenin rovněž vykazují určitou míru pozitivní inotropní aktivity a Jsou proto zvlášf vhodné pro pacienty se zhoršenou čerpací funkcí srdce .

V souladu s tím popisuje vynález sloučeniny obecného vzorce A

(A)

ve kterém

R představuje nltroekuplnu, aminoskupinu nebo zbytek -NHS0₂alk, kde alk znamená alkylovou ekupinu e 1 až 4 atomy uhlíku,

R¹ představuje alkylovou ekupinu e 1 až 4 atomy uhlíku a

Het znamená zbytek vzorce

v nichž

R znamená atom vodíku, methylovou nebo ethylovou ekupinu,

R představuje nltroekuplnu, amlnoekupinu nebo zbytek -NHS0₂alk, kde alk má .hora uve děný význam a

CS 271 489 B2

X znamená atom kyslíku, atom síry nebo zbytek NR⁴, kde R⁴ představuje atom vodíku nebo methylovou skuoinu, s tím omezenis, že znamená-li jeden ze symbolů R a R nitroskupinu, pak druhý z těchto symbolů neznasaná aainoakuoinu, a Jejich soli.

Sloučeniny obecného vzorce A, v nichž R a R znamenají zbytek -NHSOgalk, jsou účinné jako antiaryteické činidla. Zbývající z výše uvedených představuji meziprodukty pro syntézu .

Vynález tedy popisuje rovněž antlarytmlcká činidla obecného vzorce I

(I) ve kterém

představuje zbytek -№<SC₂alk, ^kde alk znamená alkylovou skupinu β 1 až 4 atomy uhlíku, představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a

Het znamená zbytek vzorce

v nichž

R znamená atom vodíku, netnylovou nebo ethylovou skupinu,

R představuje zbytek -Nl-SC^alk, kde alk má shora uvedený význam a

4

X znamená atom kyslíku, atom síry nebo zbytek NR , kde R představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu , a jejich farmaceuticky upctřeoitelne solí.

Ve sloučeninách obecner.o vzorce I znamená R s výhodou ekupinu -NHS0₂CH₃, R¹ představuje výhodně methylovou ne:: ethylovou skupinu, R² znamená s výhodou atom vodíku nebo

CS 271 489 B2 methylovou ekupinu, R³ představuje e výhodou ekupinu -NHS0₂CH₃ а X znamená výhodně kyslík nebo siru.

Substituent R³ zaujímá e výhodou polohu 6 nebo 7 v případě, že Het obsahuje chinolylovou ekupinu, a polohu 5 nebo 6 v ostatních případech (tj. je-li benzenový kruh na ondenzován na pětičlenný heterocyklus)·

Výhodnými individuálními elouěeninami jeou látky vzorců IA a IB

(IA)

(IB)

Mezi farmaceuticky upotřebitelné eoll sloučenin obecného vzorce I náležejí adiční soli s kyselinami, obsahující farmaceuticky přijatelné anionty, jako jsou hydrochloridy, hydrojodidy, sulfáty či hydrogensulfáty, fosfáty Či hydrogenfosfáty, acetáty, maleáty, fumaráty, laktáty, tartráty, citráty, glukonáty, benzoóty, methansulfonáty, bssyláty a p-tolueneulfonáty. , Popisovaná soli se připravuji běžnými postupy.

Pro stanovení účinku sloučenin podle vynálezu na atriální refrakternost se pravé hemiatrium morčete umístí do lázně obsahující fyziologický solný roztok a jeden Jeho konec se spojí se silovým převaděčem. Tkáň se stimuluje frekvencí 1 Hz za použití plošných elektrod. Účinná refrakterní perioda (ERP) ae měří tak, že se po každém osmém základním podnětu (sp zavede předčasný podnět (S₂). Interval mezi a S₂ se postupně zvyěuje až podnět S₂ reprodukovatelně vyvolá propagovanou odpověd, což je definováno jako ERP. Potom ae zjiětuje koncentrace testované sloučeniny potřebná к zvýšení ERP o 25 % (ED₂₅)· Měří se rovněž ERP za použití pravého papilárního svalu morčete ve fyziologickém solném roztoku. Svaly se stimulují na jednom konci pomocí bipolárních elektrod a na opačném konci se za pomoci unipolární povrchové elektrody zaznamenává elsktroprogram· Stejným způsobem jako výše se za použití mimořádných podnětů zjistí ERP. Doba vodivosti se zjistí z digitálního oeciloskopu s pamětí změřením intervalu mezi umělým podnětem a vrcholem elektrogramu (tj. Času potřebného pro průchod impulsu celou délkou svalu).

Měří se rovněž atriální a ventrikulární ERP na anestetieovaném nsbo bdícím psu za použití mimořádných podnětů. Síň nebo pravá komora se přitom udržuji na stálé frekvenci.

Sloučeniny obecného vzorce I lze aplikovat jako takové, obecně sa však podávají ve směsi s farmaceutickým nosičem vybraným s přihlédnutím к zamýšlenému způsobu podání a standardní farmaceutické praxi. Popisované látky lze podávat jak pacientům trpícím arytmií, tak rovněž profylakticky potenciálním pacientům, u nichž se vývoj arytmie předpokládá. Zmíněné sloučeniny lze například aplikovat orálně ve formě tablet obsahujících jako nosné látky Škrob nebo laktosu, nebo ve formě kapsli, v nichž jsou obsaženy bud samotné nebo ve směsi s nosnými Či pomocnými látkami, nebo ve formě elixírů nebo suspenzí obsahujících barviva nebo aromatická přísady. Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž aplikoCS 271 489 B2 vat parenterálnimi injekcemi, například intravenosně, intramuskulárně nebo subkutánně. к parenterálnímu podání ее tyto látky nejlépe používají ve formě sterilního vodného roztoku, který může obsahovat další rozpustné látky, například soli nebo glukosu k isotonickó úpravě roztoku.

Při aplikacích v humánní medicíně ke kurativnímu nebo profylaktickému oěatření srdečních onemocnění, jako jaou ventrikulární a supraventrikulární arytmie, včetně atriálni a ventrlkulární fibrilace se orální dávky sloučenin obecného vzorce I pohybují v případě průměrného dospělého pacienta (70 kg) v rozmezí od 2 do 160 mg denně. Tato celková dávka se může aplikovat až ve čtyřech dílčích dávkách za den. Při intravenoaním podání sa dávkování pohybuje v rozmezí od 1,0 do 20 mg na jednotkovou dávku. Při těžká srdeční arytmii se účinné látky pacientům a výhodou podávají intravenosně, aby se docílilo rychlého přechodu na normální rytmus· Jednotlivé tablety nebo kapsle pro typické dospělé pacienty mohou tedy obsahovat 2 až 50 mg účinné látky ve vhodném farmaceuticky upotřebitelném ředidle nebo nosiči. Oak Je v dané oblasti známo, mohou se vyskytnout různé odchylky závisející na hmotnosti a stavu ošetřovaného pacienta·

Vynález tedy rovněž popisuje farmaceutický prostředek obsahující shora definovanou sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelnou sůl, společně s farmaceutický upotřebitelným ředidlem nebo nosičem.

Dále vynález popisuje způsob prevence nebo léčby srdečních arytmii v humánní medicíně, který spočívá v tom, že ee pacientovi podá účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli, nebo shora definovaného farmaceutického prostředku ·

Vynález rovněž popisuje použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky upotřebitelných soli Jako léčiv, zejména jako antiarytmických prostředků.

Déle vynález popisuje použití sloučenin obecného vzorce X nebo jejich farmaceuticky upotřebitelných soli k výrobě léčiv pro prevenci nebo léčbu srdečních arytmii.

Vlastním předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin shora uvedeného obecného vzorce X a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující es tím, že se sloučenina obecného vzorce 8

ve kterém

R⁰ představuje amlnoskuplnu nebo zbytek -NHSOgalk, kde alk znamená alkylovou skupinu e 1 až 4 atomy uhlíku, představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a

Hst znamená zbytek vzorce

CS 271 489 B2

nebo

v nichž

R а X mají shora uvedený význam a

R^b znamená aminoskupinu nebo skupinu -NHSO₂alk, kde alk má shora uvedený význam, a b s tím omezením, žs R a R neznamenají současná skupiny -NHS0₂alk, nechá reagovat s alkansulfonylchloridem či -bromidem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku nebo s anhydridem alkansulf onové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku, načsž se výsledná sloučenina obecného vzorce I popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl. Pokud oba symboly R^ď a R^bznamenají aminoskupinu, Jsou pochopitelně potřebné alespoň dva ekvivalenty acylačního Činidla a oba zbytky -NHS0₂alk ve finálním produktu jsou přirozeně totožné.

Reakce ss typicky provádí při teplotě místnosti a popřípadě v přítomnosti akceptoru kyseliny, Jako pyridinu, triethylaminu, uhličitanu draselného nebo hydrogenuhličitanu sodného. Přítomnosti akceptoru kyseliny je zvláětě zapotřebí při použití alkansulfonylchloridu nebo -bromidu Jako acylačního činidla. Zvláět účelně se tato reakce provádí za použití alkansulfonylchloridu v pyridinu. Produkt obecného vzorce I lze pak izolovat a vyčistit běžným způsobem.

Výchozí látky pro tuto асуlační reakci lze připravit konvenčním způsobem, například následovně t (a)

^K2^CO3> ^var P^od zpětným chladičem, organické rozpouštědlo

katalytická bydrogenace (například H₂/fíaney-nikl, 344 kPa)

CS 271 4β9 B2

Ve vzorcích uvedených v tomto schématu mají R^ a Het význam jako v obecném vzorci I a Q znamená odštěpítelnou skupinu, jako chlor, brom, jod nebo methansulfonyloxyskupinu· (b)

^K2^CO3’ ^var P^{0<i z}P^ět«ý® chladičem, organické rozpouštědlo

katalytická hydrogenace (například H^/Raney-nikl, 344 kPa)

Ve vzorcích uvedených v tomto schématu mají symboly r\ Het a Q význam uvedený výše u schématu (a).

(c) Shora popsané postupy (a) a (b) lze rovněž uskutečnit za použití výchozích látek, v nichž eubstltuentem R^ ve zbytku Het není alkansulfonamldoekupina s 1 až 4 atomy uhlíku, ale nitroskupina. V tomto případě se tsdy získá intermediární dinitroderlvát, který je pak možno katalytickou hydrogenací redukovat na příslušný diaminoderivát, tj· na výchozí materiál obecného vzorce B, v němž oba symboly R^a a R⁸ znamenají aminoskupinu· (d)

alkSO₉NH--\		- (CH₂)₂KHB¹ + Q-CH₂-Het
^ά \		(B^b v Het = KO₂)

var pod zpětným chladičem, organické rozpouštědlo

CS 271 489 B2

r~	R¹
alkSOzNH—(	—X \| 2-- (CH₂)₂-N-CH₂-Het (R^b = NO₂)
V	=/ katalytická hydrogenace (napří-
	klad H₂/Raney-nikl, 344 kPa)
i alkSO₂NH--	f R¹
\ 1 2-- (CH₂)₂-N-CH₂-Het (R^b = NH₂)

Ve vzorcích uvedených v tomto reakčním schématu znamenají alk a R^ alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, symbol Het v prvním reakčním stupni představuje nitrosubstituovaný heterocyklus definovaný u obecného vzorce A a Q znamená odštěpitelnou skupinu definovanou výáe u postupu (a).

Výchozí látky používané v postupech (a) až (d) jsou buč známé nebo je lze připravit běžnými technikami, například zpdsoby popsanými v níže uvedených přípravách.

Přípravu sloučenin obecného vzorce I ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příklad 1

N-Methyl-N-(3-methyl-5-methansulfonamídobenzofur-2-ylmethyl)-4-methansulfonamídofenethylamin

CH^SO^Cl, pyridin

CS 271 489 B2

К roztoku 0,78 g (1,68 mmol) N-methyl-N-(3-methyl-5-aoinobenzofur-2-ylBethyl)-4-methanaulfonamidofsnethylaminu (viz příprava 10В) v 7 ml pyridinu ae přikape 0,21 g (1,85 mmol) methansulfonylchloridu a výsledný roztok se 60 hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo ae odpaří,zbytek ae trituruje a toluenem, toluen sa oddekentuje, zbytek ae rozmíchá a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, sraženina se odfiltruje a překrystalúje se z methanolu. Ve výtěžku 0,38 g ae zláká sloučenina uvedená v názvu tající při 142 až 143,5 °C.

Analýza· pro ^2^^27^3^5^2 vypočteno 54,2 % C, 5,85 % H, 9,0 % N_: nalezeno 54,4 % C, 5,8 % H, 9,1 % N.

Příklad 2

N-Methyl-N-(5-methanaulf onamidobenzof ur-2-ylme thyl) -4-methansulf onamldof enethy lamin

CH₃SO₂C1, pyridin

CS 271 489 82

К roztoku 0.9 g {3.0 mmol) N-methyl-N-(5-aminobenzofur-2-ylmethyl)-4-aminofenethylaminu (viz připrava 3) ve 25 ml pyridinu ee přikape 0,76 9 (6,6 mmol) methanaulfonalchloridu a směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří, odparek ee zředí vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a třikrát se extrahuje methylenchloridem. Spojené organické extrakty se vysuáí síranem hořečnatým, odpaří ее a zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučniho činidla. Frakce obsahující produkt se spojí, odpaří se a pevný odparek se překrystaluje ze eměsi ethylacetátu a methanolu. Ve výtěžku 0,35 g se získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 177 až 179 °C.

Analýza: pro ^C20^H25^N3°5^S2 vypočteno 53,2 % C, 5,6 % H, 9,3 % N; nalezeno 53,2 % C, 5,7 % H, 9,0 % N.

Přiklad 3

N-Methyl-N-(5-methaneulfonamidobenzoxazol-2-aImethyl)-4-methansulfonamidofenethylamin

CH₃SO₂N

0,45 g (1,5 mmol) N-msthyl-N-(5-aminobenzoxazol-2-ylmethyl)-4-aminofenethylaminu (viz příprava 1C) vs 20 ml pyridinu se nechá za analogických podmínek jako v příkladu 2 reagovat s 0,38 g (3,3 mmol) methaneulfonylchloridu. Po kryetalizaci z ethanolu se získá 0,25 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě táni 174 až 176 °C.

Analýza: pro ^ci9^H ₂4^N4°5^S2 vypočteno 50,4 % C_t 5,35 % H, 12,4 % N;

nalezeno 50,4 % C, 5,1 % H, 12,4 % N.

Příklad 4

N-Methyl-N-(6-methansulfonamidobenzofur-2-ylmethy1)-4-methansulfonamidofenethylamin

CS 271 489 B2

0,24 g (0,02 mmol) N-methyl-N-(6-amlnobenzofur-2-ylmethyl)-4-aminofenethylaminu (viz příprava 2) ve 3 ml pyridinu ee za analogických podmínek jako v příkladu 2 nechá reagovat e 0,21 g (1,6 mmol) methaňeulfonylchloridu. Ve výtěžku 0,18 g ee zíeká sloučenina uvedená v názvu, ve formě oleje·

Analýza i pro ^20^25^3θ5⁸2 vypočteno 53,2 % C, 8,6 % H, 9,3 % N;

nalezeno 53,0 % C, 5,7 % H, 9,1 % N.

Příklad 5

N-Methy1-N-(6-methansu1fonamldochinol-2-ylmethyl)-4-methan8ulfonamidofenethylamin

CS 271 489 B2

0,17 g (0,37 mmol) N-methyl-N-(6-aminochinol-2-ylmethyl)-4-aminofenethylaminu (viz příprava 4) ve 20 ml pyridinu ee nechá za analogických podmínek jako v příkladu 2 reagovat 3 0,15 g (1,3 mmol) methansulfonylchloridu. Po kryetalizaci z ethylacetátu ее ve výtěžku 0,70 g získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě táni 163 až 165 °C.

Analýza: pro ^C21^H26^N4°4^S vypočteno 54,5 % C, 5,7 % H, 12,1 % N| nalezeno 54,3 % C, 5,7 % H, 12,1 % N.

Přiklad 6

N-Methyl-N-/5-methansulf onamido-2-benzo( b) t hleny lmethy l/-4-met hansu lf onam idofene thy lamin

0,26 g N-methyl-N-(5-amino-2-benzo[bJ-thienylmethyl)-4-aminofenethylaminu (viz příprava 12) 9Θ postupem podle příkladu 2 nechá v pyridinu reagovat β 0,23 g methansulfonylchloridu· Získá se 0,167 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 175 až 177 °C.

Analýza: pro ^C20^H25^N3°4^S3 vypočteno 5,37 % C, 5,39 % H, 8,99 % N;

nalezeno 50,99 % C, 5,39 % H, 8,93 N.

Příklad 7

N-Methyl-N-(6-methansulfonamidochino1-2-ylmethyl)-4-methansulfonamidofenethylamin-hydrochlorid

CH₃SO₂C1

HCl/aiethylether

CS 271 489 82

hci.h₂o

0*51 g (1*23 mmol) N-ethyl-N-(6-aminochinol-2-ylaethyl)-4-methansulfonamidoethylaminu (viz příprava 118) se v pyridinu nechá analogický· způsobem jako v přikladu 2 reagovat e 0*1 g (1*29 mmol) nethansulfonylchloridu. Získá se volné báze sloučeniny uvedené v názvu* ve formě pryskyřice. Tato pryskyřice se rozpustí v ethylacetátu* roztok se zředí etherickým roztokem chlorovodíku a odpaří se к suchu. Zbytek poskytne po triturecí 8 etherem 0*06 g sloučeniny uvedené v názvu* ve formě pěnovité látky tající při 96 °C.

Analýza: pro ^C22^H28^N4°4^S2 *^HC1*^H2° vypočteno 49*75 % C, 5*9 % H. 10*5 % N;

nalezeno 50*2 % C* 5*5 % H* 10*0 % N.

Příprava 1 (A) 2-Chlormethyl-5-nitrobenzoxazol

HN.HC1

Cl

OH

Cl g (65 mmol) 2-amino-4-nitrofenolu a 15*4 g (97*5 mmol) chloracetímidát-hydrochloridu se ve 100 ml ethenolu 18 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se překrystaluje z ethanolu* čímž se ve výtěžku 9,0 g získá sloučenina uvedená v názvu* tající při 216 až 217 °C.

Analýza · pro ^θΗ^ΟίΝ^Ο^ vypočteno 45,2 % C, 2,4 % H* 13,2 % Nj nalezeno 45*15 % C, 2,3 % H, 13.25 % N.

(B) N-Methyl-N-(5-nltrobenzoxazol-2-ylmethyl)-4-nitrofenethylamin

CS 271 409 02

Směs 2,05 g (13,4 mmol) 2-chlormethy1-5-nitrobenzoxazolu, 2,2 g (12,2 mmol) N-methyl-4-nitrofenethylaminu /□· O. C·, (1956), 21, 45/, 1,05 g (13,4 mmol) uhličitanu draselného a 2,0 g (13,4 mmol) jodidu sodného se v 50 ml acetonitrilu 3 dny zahřívá к varu pod zpětným chladičem· Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se zředí vodou e třikrát se extrahuje methylenchloridu· Spojené organické extrakty se promyjí vodou, po vysušeni síranem hořečnatým se zfiltrují a odpaří se к suchu. Olejovitý zbytek se zředí etherem, kapalina nad usazeninou se oddekantuja a odpaří se к suchu. Získá se oranžově zbarvený pevný zbytek, který po překryatalování z isopropanolu poskytne sloučeninu uvedenou v názvu· Výtěžek produktu činí 0,00 g.

^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty v ppm): 8,6 (d, 1H) , 0,3 (dd, 1H), 8,1 (d, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 3,95 (s, 2H), 2,95 (q, 2H), 2,85 (q, 2H), 2,5 (а, 3H).

(C) N-Mathyl-N-(5-aminobenzoxazol-2-ylmethyl)-4-aminofenethylamin

H₂j P.eney-nikl

O

CS 271 489 B2

0,78 g (2,2 mmol) N-methyl-N-(5-nitrobenzoxazol-2-ylmethyl)-4-nitrofenethylaminu se v 60 ml methanolu v přítomnosti 0,1 g Reney-niklu 18 hodin míchá ve vodíkové atomosféře za tlaku 344,7 kPa. Po této době svědčí chromatografie vzorku reakční směsi na tenké vrstvě o spotřebováni věeho výchozího materiálu. Chromatografie se provádí na deskách se silikagelem, za použití směsi methylenchloridu a methanolu (19:1) jako rozpouětědlového systému. Reakční eměs se zfiltruje, filtrát se odpaří, olejovitý zbytek se podrobí azeotropické destilaci s toluenem a pak se trituruje s etherem. Oddakantová etherová vrstva poskytne po odpaření 0,46 g sloučeniny uvedená v názvu, ve formě oleje, který se používá přímo bez dalěího Čištěni.

^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty v ppm): 7,25 (d, 1H), 6,95 (dd, 3H), 6,65 (dd, 1H),

6,6 (d, 2H), 3,85 (8. 2H), 2,7 (e« 4H), 2,4 (e, 3H).

Přípravy 2 až 4

Produkty z příprav 2 až 3 se vyrobí analogickým způsobem jako v přípravě 1C redukci odpovídajících dinitrosloučenin (viz přípravy 6 a 5) za použití vodíku a Raney-niklu, oř čemž se pracuje v ethanolu za tlaku 344,7 kPa při teplotě místnosti, po dobu 4 resp. 17 hodin. Produkt z přípravy 4 se vyrobí analogickým způsobem jako v přípravě 1C, přičemž ee však redukce provádí vodíkem v přítomnosti paladia na uhlí, v ethanolu za tlaku 207 kPa a trvá 3 hodiny. Potřebná výchozí dinitrosloučenina se připraví postupem popsaným v přípravě 8.

Shora uvedené postupy je možno znázornit následujícím reakčním schématem a vyrobené produkty jsou shrnuty do níže uvedeného přehledu.

NO.

CS 271 489 B2

Ρ φ ж

I

ю φ > со J-ч о.

Ή

о.

2Ž

CS 271 4Θ9 82

Příprava 5 (A) 4-(Isopropylidonamlnoxy)nltrQbenzen

К suspenzi 10.8 g (0,45 mol) natriumhydridu v 50 ml suchého tetrahydrofuranu se pomalu přidá roztok 30 g (0,4 mol) propanonoximu ve 300 ml suchého tetrahydrofuranu. Po ukončení vývoje plynu se přidá 100 ml dimethylsulfoxidu a 57,85 g (0,41 mol) 4-fluornitrobenzenu. Reakční směs ee 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se vylije do vody a třikrát ee extrahuje etherem. Spojené etherické extrakty ae promyjí vodou a po vysušení síranem hořečnatým se odpaří, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu, která se granuluje v hexanu a pak se odfiltruje. Výtěžek produktu činí 67 g. Vzorek produktu, o hmotnosti 7 g, poskytne po překryetalování z ethanolu 5 g látky o teplotě tání 104 až 106 °c.

Analýza: pro Cg^Hio^N2°3 vypočteno 55,7 % C, 5,2 % H, 14,4 & N; nalezeno 55,6 % C, 5,05 H, 14,35 % N.

(6) 2-Methyl-5-nitrobenzofuran

Oo 530 ml ledové kyseliny octové obsahující 25 g plynného chlorovodíku se vneee 60 g (0,309 mol) 4-(lsopropylidonamlnoxy)nitrobenzenu. Reakční eměe se 18 hodin zahřívá na 100 °C, pak se rozpouštědlo odpaří a zbytek se .'zeotropicky destiluje e cyklohexanem. Získaný olejovitý materiál se zředí vodou a třikrát se extrahuje methylenchloridem. Spojené organické extrakty se promyjí 10% vodným roztokem hydroxidu sodného a vodou a po vysušení síranem hořečnatým se odpaří. Ve výtěžku 46 g se získá sloučenina uvedené v názvu. Vzorek tohoto produktu, o hmotnosti 5 g, poskytne po překryetalování z iso17

CS 271 489 B2 propanolu 2,5 g látky o teplotě tání 93 až 95 °C·

Analýza: pro C_QH₇NO₃ vypočteno 61,0 % C, 4,0 % H, 7,9 % N;

nalezeno 61,2 % C, 4,1 % H, 7,9 X N.

(C) 2-Brommethyl-5-nitrobenzofuran

К roztoku 1,0 g (5,6 mmol) 2-methyl-5-nitrobenzofuranu a 50 mg benzoylperoxidu v ml tetrachlormethanu se po částech přidá 1,1 g (6,2 umel) N-bromsukcinímidu a směs se za ozařování jasným světlem 6 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem· Reakční směs se ochladí, zfiltruje ae a filtrát se odpaří к suchu· Zbytek poskytne po překrystalování z petroletheru 0,75 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 96 až 98 °C.

Analýza: pro C_gHgBrNO₃ vypočteno 42,2 % C, 2,4 % H, 5,5 % N;

nalezeno 41,7 % C, 2,4 % H, 5,3 % N· (O) N-Methy1-N-(5-nitrobenzofur-2-ylmethyl)-4-nitrofenethylamin

CH₂Br i k₂co₃, ; Nal

CS 271 489 B2

Směs 0,41 g (2,3 mmol) N-methyl-4-nitrofenethylaminu, 0,66 g (2,6 mmol) 2-brommethyl-5-nitrobenzofuranu, 0,39 g (2,6 mmol) jodidu sodného a 0,36 g (2,6 mmol) uhličitanu draselného se v 50 ml acetonitrilu 8 dnů zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří, к odparku se přidá voda a směs ss třikrát extrahuje methylenchloridem. Spojené organická extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem hořečnátým a odpaří ee na polotuhý zbytek, který po překrystalování z ieopropanolu poskytne sloučeninu uvedenou v názvu. Výtěžek produktu činí 380 mg.

³H-NMR (dimethylsulfoxld/trifluoroctová kyselina, hodnotyďv ppm)í 8,75 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,2 (d, 2H), 7,9 (d, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,45 (s, 1H), 4,75 (t, 2H), 3,2 (t, 2H), 2,9 (s, 2H), 2,5 (β, 3H).

Příprava 6 (A) 2-Brommethyl-6-nitrobenzofuran

К roztoku 1,00 g (5,65 mmol) 2-methyl-6-nitrobenzofuranu a 20 mg azobisisobutyronitrilu v tetrachlormethanu se přidá 1,11 g (6,2 mmol) N-bromsukcínimidu (*N8S”) a směs se za ozařování jasným světlem 1,5 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří, odparek se rozpustí v methylenchloridu, roztok se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se к suchu. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi methylenchloridu a hexanu (7:3) jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se spojí a po odpaření se z nich získá 1,43 g sloučeniny uvedené v názvu. Z analýzy spektra jasně vyplývá, že produkt obsahuje 20 % 2-dibrom ethyl-6-nitrobenzofuranu, který však není nezbytně nutný odstraňovat a produkt se proto používá přímo bez dalšího čištění.

CS 271 489 B2 (Θ) N-Methyl-N-(6-nitrobenzoxazol-2-ylmethyl)-4-nitrofsnsthylamin

Směs 0,84 g (4,7 mmol) N-methyl-4-nitrofenethylaminu, 1,2 g (4,7 mmol) 2-orommathyl-6-nitrobanzofuranu, 0,7 g (4,7 mmol) jodidu sodného a 0,71 g (5,2 mmol) uhličitanu draselného ее v acetonitrilu 18 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem· Reakční směs se ochladí, zfiltruja se a filtrát se odpaří к suchu· Odparek se čistí chromatografií na eilikagelu za použiti nejprve směsi stejných dílů methylenchloridu a hexanu a pak směsi methylenchloridu a methanolu (19:1) jako elučnich Činidel· Frakce obsahující produkt se spojí, odpaří se a na odparek se v ethanolu působí aktivním uhlím· Získá se olejovitý produkt, který stáním ztuhne a po překryatalování ze směsi ethanolu a methylenchloridu poskytne 0,27 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 69 až 69,5 °C.

Analýza: pro vypočteno 60,8 % C, 4,8 % H, 11,8 % N;

nalezeno 60,8 % C, 4,8 % H, 11,8 % N.

^XH NMR (deuterochloroform, hodnotyďv ppm): 8,3 (β, 1H), 8,15 (dd, 10), 8,1 (d, 2H),

7,55 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 6,65 (s, 1H), 3,8 (s, 2H), 2,95 (t, 3H), 2,75 (t, 3H),

2,4 (s, 3H),

Příprava 7 (A) 2-Hydroxymathyl-3-methyl-5-nitrobanzofuran

CS 271 489 82

К suspenzi 1,1 g (15 mmol) 3-msthyl-5-nitrobenzofuran-2-karboxylové kyseliny v tetrahydrofuranu se při teplotě O °C přikape 18,0 ml (18,0 mmol) 1M roztoku diboranu v tetrahydrofuranu . Reakční směs se míchá nejprve 30 minut při teplotě O °C, pak 18 hodin při teplotě místnosti, načež se přidá dalěí podíl roztoku diboranu (5,0 ml) a reakční směs se 2.5 hodiny míchá ultrazvukem· К výsledné směsi se opatrně přidá methanol, pak se rozpouštědlo odpaří, odparek se vyjme ethylacetátem, roztok se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu· Zbytek se čistí chromatografií na sloupci ailikagelu, za použití methylenchloridu jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří ee, čímž se získá 0,96 g sloučeniny uvedené v názvu. Vzorek produktu taje po překrystalování z ethylacetátu při 149 až 150 °C.

Analýza: pro C|qH_qN0₄ vypočteno 58,0 % C, 4,4 % H, 6,8 % N;

nalezeno 57,9 % C, 4,2 % H₍ 6,7 % N.

(B) 2-Chlormethyl-3-mathyl-5-nitrobanzofuran

К roztoku 0,86 g (4,15 mmol) 2-hydroxymethyl-3-mathyl-5-nitrobenzofuranu v 10 ml methylenchloridu obsahující 2 kapky pyridinu se přikape 1,48 g (12,4 mmol) thionylchloridu a směs se 24 hodiny míchá při teplotě místnosti· Reakční směs ee zředí vodou, organická fáze ee oddělí a vodná fáze ee extrahuje methylenchloridem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší ee síranem sodným a rozpouštědlo ee odpaří. Zieká ee 0,93 g eloučeniny uvedené v názvu. část tohoto produktu taje po překrystalování z ethanolu při 141 až 142 °C.

Analýza: pro ΟχθΗθΟίΝΟ^ vypočteno 53,2 % C, 3,6 % H, 6,2 % N; .

nalezeno 52,95 % C, 3,7 % H, 6,0 % N.

Příprava 8

N-Methyl-N-(6-nitrochinol-2-ylmethyl)-4-nitrofenethylamino

CS 271 489 82

0,39 g (2,15 mmol) N-methyl-4-nitroťenethylaminu a 0,40 g (2,1 mmol) 2-chlormethyl-6-nitrochinolinu ae v© 30 ml ethanolu 6 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo ee odpaří, zbytek se zředí 2M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se methylen chloridem· Vodná vrstva se zalkalizuje vodným roztokem uhličitanu sodného zhruba na pH 12 a třikrát se extrahuje methylenchloridem· Tyto organické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se na olejovitý zbytek, který se Čistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití methylenchloridu obsahujícího stoupající množství methanolu (od O % do 1 %) Jako elučního činidla· Frakce obsahující produkt se spoji a odpaří se na pevný zbytek, který po překrystalování z ethanolu poskytne 0,21 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě táni 104 až 105 °C.

Analýza: pro ^cig^Hig^N4°4 vypočteno 62,3 % C, 4,95 % H, 15,3 % N;

nalezeno S2,4 % C, 4,7 % H, 15,2 % N.

^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty </v ppm): 8,9 (d, 1H), 8,5 (dd, 1H), 8,3 - 8,1 (m, 3H),

7,6 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 3,95 (а, 2H), 3,0 (t, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,4 (а, 3H).

Příprava 9 (A) 4-Methansulfonamidofenethyl-meeylát

CrUSOgCl pyridin

К roztoku 82,3 g (0,6 mol) 4-aminofenethylalkoholu v 700 ml pyridinu se přikape

146,6 g (1,28 mol) methansulfonylchloridu a směe se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se vylije do 700 ml vody, vyloučená sraženina se odfiltruje, po pronytí vodou se vysuší a překryetaluje se z ethylacetátu. Vs výtěžku 31 g se zíaká sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 134 až 136 °C. Oalšich 14,5 g produktu se zís<á zanuštěním matečných louhů ve vakuu.

CS 271 489 82 (В) N-Benzyl-N-ethyl-4-methansulfonamidofenethylamin

g (34 mmol) 4-methansulfonamidofenethy1-masylátu a 10 ni (67 mmol) N-ethylbenzylaminu se v 80 ml ethanolu 3 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Z reakční směsi se odpaří rozpouštědlo, odparek sa vyjme 2M kyselinou chlorovodíkovou a dvakrát se promyje methylenchloridem. Vodná vrstva se zalkalizuje uhličitanem sodným zhruba na pH 12 a extrahuje se methylenchloridem. Organický extrakt ss vysuší síranem hořečnatý» a odpaří se na olej ovitý zbytek, který při trituraci s dlisopropyletherem ztuhne. Pevný materiál se odfiltruje a odloží a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se ve výtěžku 4,4 g získá olej ovitá sloučenina uvedená v názvu.

^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty v ppm): 7,2 (s, 5H), 7,05 (s, 4H), 3,6 (s, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,70 (s, 4H), 2,40 (q, 2H), 1,1 (t, 3H).

(C) N-Ethyl-4-methansulfonamidofenethylamin

CH₃SO₂N

HVPČ/C

CH₂CH₃

NH

CS 271 489 B2

4,3 g (12,9 mmol) N-benzyl-N-ethyl-4-methansulf onamidof enethylaminu se v 50 ml ethanolu obsahujícího 0,5 g 10% paladia na uhlí 5 hodin míchá ve vodíkové atomosféř© za tlaku 344,7 kPa. Reakční směs se zfiltruje, odpaří se a zbytek se trituruja s etherem. Ve výtěžku 2,6 g ee zíeká sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 125 až 128 °C. ^H-NMR (deuterochloroform/dimethylsulfoxid, hodnoty cTv ppm): 7,06 (s, 4H), 4,9 (β, 2H), 2,86 (s, 2H), 2,8 (β, 2H), 2,65 (q, 2H), 1,05 (t, 3H) .

Příprava 10 (A) N-Methyl-N-(3-methyl-5-nitrobenzofur-2-ylmethyl)-4-methansulfonamidofenethylamin

1,66 g (7,3 mmol) N-methyl-4-methansulfonamidofenethylaminu a 0,82 g (3,6 mmol) 2-chlormethyl-3-methyl-5-nitrobenzofuranu (viz příprava 5B) se ve 20 ml ethanolu 3 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo ee odpaří a zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu, za použiti nejprve směsi methylenchloridu a hexanu (4:1) a pak methylenchloridu obsahujícího stoupající množství methanolu (od O % do 5 %) jako elučních činidel. Frakce obsahující produkt se spojí, odpaří se a zbytek se překrystaluje z ethanolu. Ve výtěžku 1,52 g se získá sloučenina uvedená v názvu, o teplotě tání 124 až 124,5 °C.

Analýza: pro ^C20^H23^N3°5^S vypočteno 57,5 % C, 5,55 % H, 10,1 % N;

nalezeno 57,7 % C, 5,65 % H. 10,0 % N.

^H-NMR (deiterochloroform, hodnoty <Az ppm): 8,45 (d, 1HJ, 8,25 (dd, 1,H), 7,5 (d, 1H), 7.2 (q, 4H), 3,8 (з, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,9 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).

CS 271 489 B2 (В) N-Methyl-N-(3-methyl-5-aminobenzofur-2-ylmethyl)-4-methansulfonamidofenethylamin

CH^SO^NH

0,7 g produktu připraveného v části (A) se analogickým postupem jako v přípravě 1C 4 hodiny katalyticky hydrogenuje, čímž se získá 0,65 g sloučeniny иvedené v názvu· ^H-NMR (perdeuteromethanol, hodnoty cTv ppm): 7,25 (m, 6H), 6,9 (d, 1H), 8,6 (dd, 1H),

3,8 (s, 2H), 2,95 (β, 3H), 2,9 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).

Příprava 11 (A) N-Ethyl-N-(6-nitrochinol-2-ylmethyl)-4-methansulfonamidofenethylamin

i

H

1,7 g (7,0 mmol) N-ethyl-4-methansulfonamidofenethylaminu (viz příprava 9C) a 0,78 g (4,1 mmol) 2-chlormethyl-6-nitrochinolinu se v 50 ml ethanolu 4 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo ss odpaří, zbytek se zředí vodným roztokem hydrogenCS 271 489 B2 uhličitanu eodného a extrahuje se methylenchlorldem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, odpaří se a zbytek se vyčistí chromatograflí na 91oupci ailikagelu za použití methyienchloridu jako ©lučního činidla. Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří se, čímž se zÍ9ká 0,56 g olejovlté eloučeniny uvedené v názvu.

^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty v ppm): 8.6 (d, 1H), 8,3 - 8,0 (m, 2H), 7,6 (d, 1H),

7,1 (9, 1H), 7,0 (9, 4H), 3,9 (9, 2H), 2,9 (9, 2H), 2,7 (9, 2H), 2,65 (q, 2H), 1,05 (t, 3H).

(Β) N-Ethyl-N-(6-aminochinol-2-ylmethyl)-4-methaneulfonamidofenethylamin

H₂/Pd/C

0,55 g produktu připraveného v Čáeti (A) se katalyticky hydrogenuje obdobným způsobem jako v přípravě 1C 8 tím, že ee však používá vodík v přítomnosti 5% paladia na uhlí jako katalyzátoru, pracuje ee v ethylacetátu a hydrogenace ee provádí 3 hodiny za tlaku 103,4 kPa. Získá ee 0,51 g eloučeniny uvedené v názvu.

^H-NMR (deuterochloroform, hodnoty v ppm): 7,7 (d, 1H), 7,5 (e, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,9 (še, 5H), 6,65 (d, 1H), 3,75 (e, 2H), 2,95 (β, 3H), 2,6 (s, 4H), 2,5 (q, 2H), 0,95 (t, 3H).

Příprava 12 (A) 6-Amino-2-methylchinolin

H₂/Pd/C

CS 271 489 82

18,8 g 2-methyl-6-nitrochinolinu во v ethanolickém roztoku v přítomnosti 5% paledia na uhlí 2 hodiny míchá ve vodíkové atomoeféře za tlaku 206,8 kPa. Katalyzátor ee odfiltruje, filtrát ее vo vakuu odpaří na malý objem, vyloučená eraženine ee odfiltruje, promyje ee thanolsm a etherem a vysuéí ee· Získá ee 13,2 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 180 až 189 °C.

Analýza: pro ^ciq^hio^N2 vypočteno 75,9 % C, 6,4 % H, 17,7 % N;

nalezeno 75,7 % C, 6,4 % H, 17,6 % N.

(B) 6-Methansulfonamldo-2-methylchinolin

CH₃SO₂C1 pyrióin

H

К míchanému roztoku 12,5 9 6-amino-2-methylchinollnu ve 100 ml pyridinu, ochlazenému na 5 °C, se přikape 6,2 ml methaneulfenylchloridu. Reakční směs e 17 hodin míchá při teplotě místnosti, pak ee pyridin odpaří ve vakuu, zbytek ee zředí vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a třikrát ee extrahuje methylenchloridem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu· Ve výtěžku 13.0 g ee získá sloučenina uvedené v názvu, o teplotě táni 151 až 153 °C·

Analýza: pro ^cn^Hi2^N2°2^S vypočteno 55,9 % Cm 5,1 % H, 11,9 % N;

nalezeno 55,4 % C, 5,2 % H, 11,6 % N.

(C) 6-Methansulfonamido-2-msthylchinolin-l-oxid

NSO₂CH₃ 'MCFBA

CS 271 489 B2

С’

К roztoku 6 g 6-methansulfonaeido-2-mathylchinolinu v methylenchloridu ee po částech přidá 5*2 g m-chlorperbenzoové kyseliny (MCPBA^e)* reakční směs ae 17 hodin míchá* pak ee zředí vodným roztokem hydrogenuhličítanu sodného a organická vrstva se oddělí· Vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem* spojené organické fáze se promyjí vodným roztokem hydrogenuhličítanu sodného a po vysušení síranem hořečnatým se odpaří ve vakuu. Pevný odparek poskytne po překrystalování z ethanolu 1*6 g sloučeniny uvedené v názvu* o teplotě táni 241 až 243 °C.

Analýza: pro ^h^h12^N2°3^S vypočteno 52,4 % C* 4*8 % H* 11*1 % N;

nalezeno 52,5 % C, 4*95 % H, 11*0 % N.

(O) 2-Chlormethyl-6-mathansulfonaaidochínolín

p-tcluenGulfonylchlorid

Směs 1*65 g 6-methanaulfonamido-2-methylchinolin-l-oxidu a 1*72 g p-toluensulfonylchloridu sa v roztoku v 1,2-dichlorethanu 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem* načež se nechá 17 hodin stát pří teplotě místností. Reakční směs se dvakrát promyje vodným roztokem hydrogenuhličítanu sodného a po vysušení síranem hořečnatým se odpaří va vakuu. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagolu za použití methylenchlorídu obsahujícího stoupající množství methanolu (od O % do 1 %) jako elučního Činidla. Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří ee na pryskyřičnatý zbytek, který při trituraci o etherem ztuhne. Po překrystalování z toluenu se ve výtěžku 0,75 g získá slouCS 271 489 B2 čenina uvedená v názvu, o teplotě tání 160 až 162 °C. Analýza i pro ^Cll^HllW^lS vypočteno 48,8 % C, 4,1 % H, 10,35 % Nj nalezeno 49,3 % C, 3,9 % H, 10,1 % N.

Příprava 1Э (A) 2-Chlortna thyl-5-ni t robenzo thiofen

SOC1₂pyridin

К míchané eměei 1,0 9 5-nitrobenzo(b]-thiofan-2-methanolu a 2 kapek pyridinu v 10 ml dichlormethanu ae přikape 1,0 ml thionylohlorídu. Výsledný roztok ae 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se poetupnd promyje vodou a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší ae síranem sodným a rozpouštědlo ae odpaří. Odparek ae podrobí chromá* tografii na 8ilikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla. Získá ae pevný produkt, který po kryatalizaoi z ethylacetátu poskytne 0,73 9 sloučeniny uvedené v názvu, která taje při 110 až 112 °C a přímo se používá v následujícím reakčním stupni.

(B) N-Methyl-N-ZB-nitro-2-benzoCbjthienyImethyl/“4~nitrofenethylamin

CS 271 489 82

Směs 3,20 g produktu připraveného výše v části (A), 2,52 g N-methyl-4-nitrofenethylaminu, 4,0 g bezvodého uhličitanu draselného a 40 ml acetonitrilu se za míchání 20 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a zfiltruje se. Zbytek na filtru se promyje acetonitrilem, filtrát se spojí 8 promývací kapalinou a odpaří ae na olejovitý odparek, který ae podrobí chromatografii na silikagelu· Elucí dichlormethanem se vymyjí nejprve nečistoty a pak Čistý produkt. Frakce obsahující produkt se spojí a po odpařeni se z nich získá 4,17 g sloučeniny uvedené v názvu, tající po krystalizaci z isopropanolu při 76 až 78 °C.

Analýza: pro ^ci3^Hi7^N3°4^S vypočteno 58,2 % C, 4,6 % H, 11,3 % Nj nalezeno 57,8 % C, 4,4 % H, 11,1 % N.

(C) N-Methyl-N-/5-amino-2-benzo(b)thienylmsthyl/-4-aminofenethylamin

Směs 1,0 g produktu připraveného výěe v odstavci (В) a 6,07 g dihydrátu chloridu cínatého ve 100 ml ethanolu se 8 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem a pak se odpaří. К odparku se přidá nadbytek 20% vodného roztoku hydroxidu sodného a směa se několikrát extrahuje dichlormethanem· Spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší ss síranem sodným a odpaří se na olejovitý zbytek, který se podrobí chromatografil na silikagelu. Elucí směsí dichlormethanu a methanolu (99:1) se vymyjí nečistoty, načež se sloupec dále vymývá směsi dichlormethanu a methanolu (98:2). Příslušná frakce se spojí a po odpaření se z nich získá 0,30 g olsjovitého produktu, který se ihned používá к práci postupem podle příkladu 6.

Příprava 14 (A) 4-/2-(Methansulfonylxy)ethyl/methansuIfonanilid

CHjSOgCl

CS 271 489 B2

_CH₂CH₂OSO₂CH₃

К roztoku 41,15 g 4-aminofenethylalkoholu ve 350 ml pyridinu se při teplotě O °C za mícháni během 0,5 hodiny přikape 50 ml methansulfonylchloridu♦ Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, přes noc se míchá, načež se vylije do 700 ml vody, přičemž vykrystaluje bronzově zbarvený pevný materiál· Po odfiltrování se tento pevný materiál rozpustí v methylenchloridu, roztok se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a filtrát se znovu odpaří· Získaný pevný odparek poskytne po krystalizaci z ethylacetátu 45,5 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 136 až 137 °C·

Analýza: pro ^С10^Н15*°5⁸2 vypočteno 40,9 % C, 5,15 % H, 4,8 % N;

nalezeno 40,6 % C, 5,2 % H, 4,9 % N. ' (B) 4-/2-(Methylamino)ethyl/methansulfonanilid

CH₂CH₂0S0₂CH₃

CH₃SO₂NH

Í^CiyiHCI^

К roztoku 10,3 g 4-/2-(methansulfonyloxy)-ethy1/methansulfonanilidu ve 20 ml ethanolu se přidá 30 ml 33% roztoku methylaminu v technickém lihu denaturovaném methanolem. Směs se v tlakové nádobě 17 hodin zahřívá za míchání na 85 °C, pak se ochladí, výsledný roztok se odpaří k suchu, odparek se rozpustí ve vodě a vodný roztok se zalkalizuje přidáním roztoku 1,4 g hydroxidu sodného ve 12 ml vody· Po odpaření se získá špinavě bílý pevný materiál, který se chromatografuje na silikagelu (Kieselgel 60^м) za použití směsi methylenchloridu a methanolu (3:1)·

Příslušné frakce se spojí a odpaří se, čímž se zíeká 4,8 g špinavě bílého pevného materiálu, který po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a methanolu poskytne 1,8 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 133 až 135 °C·

Analýza: pro ^ciq^H16^N2⁰2^S vypočteno 52,6 % C, 7,1 % H, 12,3 % N;

nalezeno 52,5 % C, 7,1 % H, 12,2 % N·

Claims

1. Způsob výroby eulfonamidodsrivétů alcylsulfonaaidofsnethylaminů obecného vzorce I (I) ve kterém alk znamená alkylovou skupinu в 1 až 4 atomy uhlíku, R¹ představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 2torny uhlíku a Het znamená zbytek vzorce v nichž

R znamená atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu, alk má shora uvedený význam a

X znamená atom kyslíku, atom siry nebo zbytek NR⁴, kde R⁴ představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující ae tím, že ee sloučenina obecného vzorce В (5)

CS 271 489 B2 ve kterém

R^a představuje aminoskupinu nebo zbytek -NHS0₂alk, kde alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R¹ představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a

Het znamená zbytek vzorce v nichž

R а X mají shora uvedený význam a

R^ znamená aminoskupinu nebo skupinu -NHSC^alk, kde alk má shora uvedený význam, a b s tím omezením, že R а В neznamenají současně skupinu -NHSC^alk, nechá reagovat s alkansulfonylchloridem či -bromidem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku nebo s anhydridem alkansulfonové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku, načež se výsledná sloučenina obecného vzorce I popřípadě převede na 9voji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že ss reakce provádí v přítomnosti akceptoru kyseliny.

3. Způsob podle libovolného z bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že зе použije odpovídající výchozí látky, za vzniku v bodě 1 uvedených sloučenin obecného vzorce I, v němž alk znamená CH^,

R¹ představuje methylovou nebo ethylovou skupinu a

Het znamená zbytek vzorce nebo

CS 271 489 B2 kde

R² zněměná atom vodíku nebo methylovou skupinu,

X představuje atom kyslíku nebo síry a

R³ který Je navázán v poloze a, nebo b, zbytku Het, znamená skupinu -NHSOgCH^.

4. Způsob podle bodu 1, к výrobě sloučeniny vzorce IA (IA) vyznačující se tím, že ee N-msthyl-N-(

5-aminobenzofur-2-ylmethyl)-4-aminofonethylamin naohá reagovat o methaneulfonylohlorldem v přítomnosti ekceptoru kyseliny·

8. Způsob podle bodu 1, к výrobě sloučeniny vzoroe IB vyznačující se tím, že se N-methyl-N*(6-aminochinol*2«ylmethyl)-4-aminofenethylamin nechá reagovat e methaneulfonylohloridem v přítomnosti akceptoru kyeeliny·

6· Způsob podle bodu 4 nebo 5, vyznačujíoí ee tím, že ee jako ekoeptor kyeeliny použije pyridin·