CS271342B2 - Method of n-/2-/4-fluorphenyl/-1-methyl-ethyl-n-methyl-n-propinylamine production - Google Patents
Method of n-/2-/4-fluorphenyl/-1-methyl-ethyl-n-methyl-n-propinylamine production Download PDFInfo
- Publication number
- CS271342B2 CS271342B2 CS874596A CS459687A CS271342B2 CS 271342 B2 CS271342 B2 CS 271342B2 CS 874596 A CS874596 A CS 874596A CS 459687 A CS459687 A CS 459687A CS 271342 B2 CS271342 B2 CS 271342B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- compound
- hydrogen
- propynyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- -1 phenyl isopropyl Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 7
- RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 claims abstract description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 13
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical group 0.000 claims description 3
- JVNZUEVMRPWHLF-NSCUHMNNSA-N (e)-1,2-dibromoprop-1-ene Chemical compound C\C(Br)=C/Br JVNZUEVMRPWHLF-NSCUHMNNSA-N 0.000 claims description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N methyl sulfate Chemical compound COS(O)(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- FYHLDUXIKXBAAT-UHFFFAOYSA-N prop-1-yne-1-sulfonic acid Chemical compound CC#CS(O)(=O)=O FYHLDUXIKXBAAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphate Chemical compound COP(=O)(OC)OC WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SQYSLJVVDYDRJR-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-N-methylprop-1-yn-1-amine Chemical compound CCN(C)C#CC SQYSLJVVDYDRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 abstract description 18
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 abstract description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 abstract description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 4
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 abstract 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 abstract 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 abstract 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 abstract 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 6
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N tyramine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- 108090001145 Nuclear Receptor Coactivator 3 Proteins 0.000 description 3
- 102100022883 Nuclear receptor coactivator 3 Human genes 0.000 description 3
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 3
- HQZMAPWJJFPNBT-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloropropyl)-4-fluorobenzene Chemical compound CC(Cl)CC1=CC=C(F)C=C1 HQZMAPWJJFPNBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000002509 aphrodisiac effect Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- NBKPEYCXNDLFFK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)propan-2-yl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC(Cc1ccc(cc1)[N+]([O-])=O)OS(=O)(=O)c1ccc(C)cc1 NBKPEYCXNDLFFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMFWYDYJHRGGPF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromoprop-1-ene Chemical compound BrCC(Br)=C YMFWYDYJHRGGPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- CCAQCUJAADGTGQ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(methylamino)propyl]aniline Chemical compound CNC(C)CC1=CC=C(N)C=C1 CCAQCUJAADGTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- DGXWNDGLEOIEGT-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroamphetamine Chemical compound CC(N)CC1=CC=C(F)C=C1 DGXWNDGLEOIEGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCWZPIHKUYZTFM-UHFFFAOYSA-N 4-fluoromethamphetamine Chemical compound CNC(C)CC1=CC=C(F)C=C1 YCWZPIHKUYZTFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKJIEFSOBYUXJB-UHFFFAOYSA-N 9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2CC(CC(C)C)C(=O)CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HIENQKURRGCEGB-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)OC(C)CC2=CC=C(C=C2)F Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)OC(C)CC2=CC=C(C=C2)F HIENQKURRGCEGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- QNEFNFIKZWUAEQ-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;potassium Chemical compound [K].OC(O)=O QNEFNFIKZWUAEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 206010007776 catatonia Diseases 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001919 chlorite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052619 chlorite group Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N chlorous acid Chemical compound OCl=O QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002896 effect on catalepsy Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000000380 hallucinogen Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- HQFYIDOMCULPIW-UHFFFAOYSA-N n-methylprop-2-yn-1-amine Chemical compound CNCC#C HQFYIDOMCULPIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRCFWPVMFJMNDP-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylaniline Chemical class CC(C)NC1=CC=CC=C1 FRCFWPVMFJMNDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 210000000826 nictitating membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJNJLGFTSIAHEA-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynal Chemical compound O=CC#C IJNJLGFTSIAHEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby N-/2-(4-fluorfony1-1-methyl, clhy1-N-methy1-Npropinylaminu, který je účinný převážně jako selektivní inhibitor monoaminooxidasy-B (MAO-B). Jedná se tedy o látku způsobující inhibici příjmu biogenních aminů a pyraminů v organismu.
V maáarských patentových spisech č. 154 060 a 154 655 se popisují způsoby výroby derivátů fenylisopropylaminu a příbuzných opticky aktivních sloučenin, které je možno, jak je uvedeno zejména v patentovém spise č. 154 060, používat jako látky rozšiřující koronární cévy, jako halucinogenní látky, uklidňující látky, látky zvyšující práh pro bolest a látky napomáhající hubnutí, zatímco v patentovém spisu č. 154 655 se popisuje inhibiČní účinnost opticky aktivních látek tohoto typu na monoaciinooxidasu.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby N-/2-(4-fluorfenyl)-X-methyV ethyl-N-methyl-N-propinylaminu vzorce I
(I) ve formě racemátu nebo opticky aktivních isomerů, jakož i jeho adičních solí s kyselinami, který spočívá v tom, že se na sloučeninu obecného vzorce VI
(VI), ve kterém
R znamená atom vodíku nebo propinylovou skupinu a c
R' znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, působí fenylisopropylderivátém obecného vzorce VIII
(Vili),
CS 271342 В2 ve kterém
Rd znamená atom fluoru, nitroskupinu nebo aminoskupinu a
X znamená atom halogenu nebo zbytek esteru sulfonové kyseliny,
2 a jestliže substituent R má jiný význam než atom fluoru, převede se substituent R na atom fluoru případnou redukcí nitroskupiny na aminoskupinu, diazotací aminoskupiny na fluoroborátové seskupení v přítomnosti kyseliny fluoroborité a přeměnou diazoniumfluoroborátu zahříváním na teplotu 70 až 90 °C na atom fluoru, načež se
5 popřípadě, jestliže substituenty R nebo/a Ry znamenají atom vodíku, přemění získané sloučeniny pomocí alkylace na sloučeninu vzorce I a takto získaná sloučenina vzorce I se popřípadě Štěpí na opticky aktivní isomery nebo se popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou.
Ve výchozí sloučenině obecného vzorce VIII znamená symbol X výhodně atom chloru, bromu nebo jodu, nebo jakožto zbytek esteru sulfonové kyseliny znamená výhodně alkylsulfonyloxyskupinu, například methylsulfonyloxyskupinu nebo arylsulfonyloxyskupinu, výhodně benzensulfonyloxyskupinu, p-toluensulfonyloxyskupinu, p-bromsulfonyloxyskupinu a pod.
Reakce sloučeniny obecného vzorce VIII se sloučeninou obecného vzorce VI se provádí výhodně v přítomnosti činidla, které váže kyselinu. V získané sloučenině
4 je možno převést zbytek R na atom fluoru nebo/a zbytek R na propinylovou skupinu ~ “ nebo/a zbytek R' na methylovou skupinu, v případě, že tyto zbytky představují v získané sloučenině atom vodíku. Uvedené reakce je možno provádět v libovolném pořadí .
Tak se výhodně reakční produkt obecného vzorce IX
CH - N - R5 (IX) ve kterém mají shora uvedený význam a
znamená atom vodíku, nechá reagovat s anorganickou kyselinou nebo s methylesterein organické sulfonové kyseliny nebo se směsí formaldehydu a kyseliny mravenčí.
Methyláce sloučeniny obecného vzorce IX, ve kterém R2 a R^ mají shora uvedený význam a Ry znamená atom vodíku, lze provádět výhodně působením dimethylsulfátu, methylhalogenidu, trimethylfosfátu nebo methylsírové kyseliny.
Analogicky lze reakční produkt obecného vzorce IX, ve kterém R2 a R? mají sh^ra uvedený význam a R4 znamená atom vodíku, propinylovat působením propinylhalogenidu, propinylestcru sulfonové kyseliny nebo směsí formaldehydu a acetylenu.
CS 271342 ,B2
Propinylace se provádí výhodně přes odpovídající halogenpropy1- a halogenpropenylderivát.
Výhodně se může postupovat rovněž tak, že se amin obecného vzorce X CH3
(X), ve kterém
R má význam uvedený shora, nebo amin obecného vzorce XII ch3
CH,
I
KH (XII) ve kterém
R má shora uvedený význam, nechá reagovat s 1,2-dibrompropenem a poté se získaný 2-brompropenylderivát odštěpením bromovodíku na žádaný propinylderivát zahříváním na teploty 80 až 110 °C nebo působením báze·
Sloučeniny vzorce I a jejich isomery a aoli jsou podle výsledků různých pokusů výbornými inhibitory monoaminooxidasy. Blokují selektivně MAO-B. Mají také dlouhotrvající afrodisiakální účinek. Tyto látky mají také velmi nízkou toxicitu. Dále je významné, že tyto látky inhibují kromě shora uvedených účinků také obecně příjem biogenních aminů a také tyraminu.
Vzhledem ke shora uvedeným vlastnostem jsou sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu zvláště vhodné к léčení starších lidí. V pokročilejším věku je možno podáváním sloučenin vzorce I zlepšit celkový stav zejména pokud jde o náladu a dále je možno zvýšit sexuální aktivitu. Změny motorické soustavy je možno zbrzdit kontinuálním podáváním těchto sloučenin, čímž je možno zlepšit celkový životní stav starších lidí. Zdá se, že se jedná o látky, které působí proti poklesu koncentrace dopatninu v mozku, která pokračuje s věkem. Umožňuje lepší funkQi mozku, aniž by přitom docházelo к ovlivnění postsynaptických dopaminových receptorů. Kromě toho látka tohoto typu zůstává účinná v průběhu mnoha let podávání a nemá žádné nebo téměř žádné nežádoucí vedlejší účinky.
Není-li zdůrazněno, že se jedná o zvláštní isomer nebo o sůl sloučeniny vzorce I, jsou v popisu přihlášky míněny vždy všechny isomerу a soli sloučeniny vzorce I.
Vynález je založen na poznání, ,že ve skupině sloučenin, které jsou zařazeny jako N-alkyl-N-fenylaikylaminy, ovlivňuje poloha substituentů na fenylovém zbytku a poloha těchto substituentů molekuly do té míry, že účinnost nemůže být generalizována pro celou skupinu těchto sloučenin.
Zvláštní biologická účinnost, kterou bylo možno prokázat pro sloučeniny vyrobené postupem podle vynálezu tedy nemohla být připisována ani očekávána na základě již dříve známých sloučenin, protože jde o účinek, který byl objeven pouze u některých zvláštních derivátů.
Způsob podle vynálezu zahrnuje výrobu sloučeniny vzorce I v racemické i opticky aktivní formě. Opticky homogenní antipody je možno připravit dělením v jakémkoliv stupni syntézy. Dělení je možno provést již v počátečním stupni u výchozí látky. V tomto případě se používá pro syntézu levotočivý nebo pravotoČivý výchozí materiál obecného vzorce VIII.
Je možno postupovat také tak, že se Štěpí sloučenina vzorce I. Štěpení je možno provádět známým způsobem tak, že se vytvoří diastereomerní pár solí, použitím vhodné opticky aktivní kyseliny, například kyseliny vinné nebo kyseliny dibenzoylvinné.
Olejovité, v tucích rozpustné sloučeniny, které se připravují podle vynálezu, je možno převést na soli, rozpustné ve vodě nebo je možno uvolnit volnou látku 2 její soli· Je možno připravit soli a kyselinou chlorovodíkovou, bromoYodíkovou, sírovou, fosforečnou, octovou, mravenčí, maleinovou, vinnou, mléčnou, 3,5-dinitrobenzoovou, citrónovou nebo štavelovou. Biologicky inertní nebo přijatelné soli nebo volná látka jsou vhodné pro použití v lékařství.
Sloučeniny vzorce I, vyrobené způsobem podle vynálezu, je možno zpracovat na farmaceutické prostředky, které uvedené látky obsahují jako svou účinnou složku.
Tyto farmaceutické prostředky je možno připravovat známým způsobem jako tablety, dražé, čípky, kapsle, roztoky, emulze, injekční přípravky spolu s běžnými přísadami, nosiči, kluznými látkami a plnivy.
Některé výchozí látky, zejména fluorované deriváty, nebyly dosud v literatuře známy a proto bude příprava těchto sloučenin alespoň krátce popsána v příkladové části přihlášky.
Farmaceutické prostředky s obsahem sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, je možno podávat dospělým v geriatrických inciacích v dávce 1 - 5 mg jako antidepresivní látky v dávce 20 až 50 mg, jako lék proti Parkinsonově chorobě v dávce 5 až 10 mg denně. ·
Vynález bude osvětlen následujícími příklady:
Příklad 1
К roztoku 8,3 g (0,05 molu) (+)-N-methyl-/2-(4-fluorfenyl)-1-methyl/ethylaminu,
5,4 g (0,1 molu) propargylaldehydu se přidá v jediném podílu a pak se po částech přidá ještě 100 ml 96 % ethanolu a 3 g hliníkové folie, aktivované chloridem rtutnatým při teplotě 20 až 30 °C. Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti, pak se zfiltruje a filtrát se odpaří. Odparek se rozpustí v 10 % kyselině chlorovodíkové, roztok se extrahuje benzenem, alkalizuje přidáním 40 % vodného roztoku hydroxidu
CS 271342 В2 sodného a pak se znovu extrahuje benzenem. Benzenový roztok se vysuší a odpaří. Odparek se destiluje ve vakuu při tlaku 166 Pa. Tímto způsobem se získá 5,6 g (+)-N-methyl-N-propiny1/2-(4-fluorfenyl)-l-methyl/-ethylaminu o teplotě varu 120 až 123 °C při tlaku 266 Pa. = 1,5055. Teplota tání hydrochloridu je 130 až 132 °C.
Příklad 2
К roztoku 6,0 g (0,036 molu) (+)-N-methyl-/2-(4-fluorfenyl)-1-methy1/ethylaminu a 60 ml acetonu se přidá 33,6 g (0,24 molu) uhličitanu draselného a pak ještě 7,45 g (0,037 molu) 2,3-dibrompropenu po kapkách při teplotě 25 až 30 °C za stálého míchání v průběhu 20 až 25 minut. Reakční směs se zahřívá 6 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se ufiltruje a odpaří. Odparek se destiluje ve vakuu při tlaku 520 až 650 Pa. Tímto způsobem se získá 6,52 g (+)-N-methyl-N-(2-broii-3-propenyl)-/2-(4-fluorfenyl)-1-methyl/ethylaminu, výtěžek je 63,3 %. Teplota varu 142 až 143 °C, n2° = 1,5234.
2,5 g svrchu uvedeného produktu se rozpustí v 35 ml ethanolu a pak se přidá 5 ml 50 % roztoku hydroxidu draselného. Reakční směs se zahřívá 16 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se odpaří. Odparek se rozpustí ve vodě a roztok se extrahuje benzenem. Benzenový roztok se okyselí ethanolovým roztokem chlorovodíku. Vyzrázený produkt se oddělí filtrací a usuší. Tímto způsobem se získá 2,2 g (+)-N-nethyl-N-propinyl/2-(4-fluorfenyl)-l-methyl/-ethylaminhydrochloridu o teplotě tání 131 až 133 °c.
Parmakologické zkoušky
V průběhu jednotlivých testů budou pro účinné látky užity následující zkratky;
IA = (+)-N-methy1-N-/(2-propinyl)-2-(4-fluorfenyl)-11-methy1/ethylaminhydrochlorid
ΣΒ - (-)jN-methyl-N-/(2-propinyl)-2-(4-fluorfenyl)-1-methyl/ethylaminhydrochlorid pCIP = (+)-N-methyl-N-/(2-propinyl)-2-(4-chlorfenyl)-1-methyl/ethylaroinohydrochlorid pBrP = ( + ) -N-methyl-N-/( 2-propinyl) -2-(4-broaif enyl)-1-methy 1/ethylaciinhydrochlorid
1. Inhibiční účinnost na monoaminooxydázu (МАО)
1.1. Pokusy in vitro .
1.1.1. Měření na homogenidázu z krysího mozku a ledvin, prostém jader Užívá se způsob podle Biochem. Pharmacol. 1963, 12, 1417 a 1978, 27, 1939
Substráty: 1
MAO-B: ^^C-PEA: 0,2 mM, specifická aktivita 0,5 /uCi/Ml, MAO-A: ^^C-5HT: 5,0 mM, specifická aktivita 0,25 /uCi/ml.
| orgán | IB | IA | pCIP | pBrP | |
| IC50 MAO-B (M) | mozek játra | 4,57x10”® 1,98x10”® | 4,17x10”® 1,19x10”® | l,48xlO”7 lxlO”7 | 3,98xl07 l,64xlO”7 |
| selektivní index | játra | 238,38 | 580,67 | 43,47 | 51,28 |
IC50 MAO-A selektivní index
IC_n MAO-B
1.1.2 Měření na mitochondriích krysího mozku
Metoda: Z mozků krysích samců CFY o hmotnosti 200 až 250 g se připraví mitochondrie následujícím způsobem:
Po dekapitaci se připraví tkáňový homogenát v O,25M sacharóze. Homogenát se odstředí 10 minut při 1000 g a supernatant se znovu odstředí 15 minut při 9000 g, sediment se smísí s 0,25M sacharózou.
Substráty:
MAO-A: 6 x 104 Μ 5ИТ
MAO-B: 2 x 10^5 у. ррд
Výsledky:
hodnoty
MAO-A: 5 x 10 (M) nro sloučeninu -5
IA
MAO-B: 3 x 10 8
1.2 Pokusy in vivo při použití bezjaderného homogenitu krysího mozku a krysích jater
Metoda: Krysám se podkožně podá různá dávka zkoumané látky a čtyři hodiny po podání se orgány vyjmou a aktivita МАО se měří způsobem, popsaným v odstavci 1.1.1.
Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.
| orgán | IB | IA | pBr? | |
| ID50 | mozek | 0,104 | 0,076 | 5,61 |
| MAO-B | játra | 0,772 | 0,292 | 8,85 |
| (mg/kg) | ||||
| selektivní | ||||
| index | játra | 148,8 | 168,6 | 13,33 |
selektivní _ ΙΏ^θ WA0“A
Po podávání, trvajícím 21 dnů při denní dávce 0,25 mg/kg sloučenina la byla inhibice MAO-B 92 až 94 % vyjádřeno v % kontroly a inhibice MAO-A byla 0
2. Inhibiční účinnost na příjem tyraminu u plicní tepny králíka
Králíci obojího pohlaví o hmotnosti 2 až 4 kg byli usmrceni ranou do týla a okamžitě potom bylo vyjmuto srdce a byla uložena do Krebsova roztoku» zásobeného kyslíkem. Složení Krebsova roztoku bylo následující (mmol/litr): chlorid sodný 111, chlorid draselný 4,7, chlorid vápenatý 2,52, síran hořečnatý 1,64, hydrogenuhličitan sodný 25, dihydrogenuhličitan draselný 1,2, glukóza 11. Céva byla očištěna od pojivové tkáně a z tkáně byla vyříznuta spirála o Šířce 1,5 mm. Takto získaný segment cévy byl uložen do orgánové lázně o objemu 5 ml s obsahem Krebsova roztoku, lázní byla probublávána směs plynů, sestávající z 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého, teplota lázně byla udržována na 37 °C· Aktivita byla zaznamenána semiisomerickým kompenzografem při použití předpětí 1 g.
Příjem tyraminu byl inhibován na svrchu uvedeném preparátu sloučeninou IB v zá-5 vislosti na použité dávce. IC^q = 5,4 x 10 M.
3. Inhibice příjmu biogenních aminů (metoda: J. Pharm. Exp. Ther. (1969) 165, 78-86)
| koncentrace | IA | ||
| látka | vážící se | oblast | |
| látky (M) | IC50 (M) | ||
| 5 x ΙΟ’8 | hypothalamuad | 8 x 10_ó | |
| 5HT | 1 x 107 | hypocampus | 6 x 104 |
| DA | 1 x 10~7 | striatum | 2 x 10’7 |
| NA: | ^H-noradrenalin |
| 5HT: | ^H-5-hydroxytryptamin |
| DA: | ^H-dopamin |
4. Stimulace účinnosti zevního fenethylaminu (PEA) in vivo (MAO-B)
4.1. Stimulační účinnost na membránu nictitating na anestetizované kočce
Membrána nictitating se stahuje po nitrožilní aplikaci v závislosti na PEA. Křivky účinnosti PEA v závislosti na dávce jsou posunuty do leva po nitrožilní m podání sloučeniny IA v dávce 0,1 nebo 0,25 mg/kg.
4.2. Vzestup stereotypního chování vyvolaného PEA
Metoda: Arzneimittel Porsch. (Drug Research) 22, 1178 (1972)
Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:
| sloučenina | mg/kg | max. score | celkové score |
| kontrola | - | 0,5+0,22 | 1,17+0,54 |
| IA | 0,25 | 2,17+0,31 | 8,17+0,87 |
| 0,1 | 1,67+0,21 | 5,67+0,49 | |
| 0,05 | 1,0+0,37 | 2,8311,01 |
Účinnost PEA v dávce 40 mg/kg je potenciována sloučeninou IA v dávce 0,05 až 0,25 mg/kg podkožně v závislosti na výšce dávky.
CS 271342 В2
5. Pokusy s ústřední nervovou soustavou
5.1. Modifikovaný test s destičkou
Sloučenina IA nezpůsobuje inhibice obranných reflexů u krysy v dávce 15 mg/kg (metoda podle Knolla 1963).
5.2. Metabolický test
Sloučenina IA v dávce 5 mg/kg nezvyšovala metabolismus krys (metoda podle Issekutze 1942).
5.3. Účinnost na příjem potravin
Pokus byl prováděn po 96 hodinách hladovění na skupinách krys po 10 až 13 krysách. Sloučenina IA při podkožním podání v dávce 5 mg/kg snižovala příjem potravy statisticky významně převážně v první hodině po podání, při použití vyšších dávek 10 až 15 mg/kg podkožně došlo v prvních pěti hodinách к statisticky významnému poklesu příjmu potravy.
5.4. Účinek na katalepsii
Katatonie, vyvolaná dávkou 3 mg/kg tetrabenzinu byla inhibována v závislosti na dávce sloučeninami IA i IB.
ΕΌ^θ-ΙΑ =2,6 mg/kg
ED50-IB = 2,9 mg/kg.
6. Vliv na sexuální aktivitu u krysích samců
U krysích samců byla sloučenina IA silnou dlouhotrvající stimulační látkou. Po jedné dávce 0,1 mg/kg a 0,25 mg/kg podstatně zvýšila uvedená sloučenina počet ejakulací 24 hodin, 2’až 3 týdny a 4 týdny po podání ve srovnání s kontrolními zvířaty. Byl tedy prokázán afrodisiakální účinek této látky při způsobu, který byl popsán v publikaci Medical science 33, 179 - 180, 1982).
7. Toxicita
Zkoušky byly prováděny na bílých krysích samcích i samicích CFY o hmotnosti 100 až 120 g. Sloučeniny byly podávány nitrožilně. zvířata byla pozorována 48 hodin.
Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:
IA IB pCIP
LD^q 60 64 35 mg/kg ’
Farmaceutické prostředky
Příklad A
Smísí se následující složky:
g (+)-N-nethyl-N-propargyl-/+-(4-fluorfenyl)-1-methy1/ethylaminohydrochloridu g mastku g stearanu hořečnatého g polyvinyIpyrrolidonu g kukuřičného Škrobu
170 g laktózy
CS 271342 62
Složky se homogenizují a ze získané směsi se vylisuje 1000 tablet.
Příklad В
Smísí se následující složky:
110 g ( -) -N-methy 1-N-propargy 1-/2-(4-fluorf enyl) -l-methyD/ethylaminohydrochloridu g mastku g stearanu hořečnatého g polyvinylpyrrolidonu
100 g bramborového škrobu
150 g laktózy
Všechny složky se důkladně promísí a ze vzniklé směsi se vylisuje 1000 tablet.
Vynález bude dále osvětlen dalšími příklady výroby účinných látek.
Příklad 3
16,7 g (+)-N-methy1-/2-(4-fluorfenyl)-1-methyl/ethylaminu se rozpustí ve 150 ml acetonu a za stálého míchání se přidá 69,2 g uhličitanu sodného. Pak se přidá ještě
13,3 g allylbromidu a reakční směs se zahřívá Θ hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se zfiltruje. Filtrát se odpaří a nechá se destilovat ve vakuu. Tímto způsobem se získá 15,2 g (+)-N-methyl-N-(2-propenyl)-/2-(4-fluorfenyl)-1-methyl/ ethylaminu. Tento produkt se rozpustí ve 100 ml tetrachlormethanu a po kapkách se přidá 11,8 g bromu. Pak se směs ještě 8 hodin míchá, načež se roztok odpaří a odparek se rozpustí ve 400 ml ethanolu. Pak se přidá ještě 100 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 50 % hmotnostních a reakční směs se zahřívá 20 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po odpaření ethanolu se přidá voda a směs se extrahuje benzenem. Benzenový roztok se extrahuje 2N kyselinou chlorovodíkovou a po přidání hydroxidu sodného a extrakce benzenem se opakuje. Benzenový extrakt se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Odparek se nechá destilovat ve vakuu, čímž se získá 5,6 g (+)-N-methyl-N-(2-propinyl)-/2-(4-fluořfenyl)-1-methyl/ethylaminu. Teplota varu je 90 až 93 °C při tlaku 80 Pa.
Příklad 4
1,72 g l-(4-fluorfenyl)-2-chlorpropanu (Acta chim. Acad. Sci. Hung. 79 (1973) 433) a 1,4 g N-methylpropargylaminu se zahřívá v zatavené trubici 5 hodin. Pak se reakční směs rozpustí ve 30 % vodném ethanolu s obsahem kyseliny chlorovodíkové a roztok se odpaří. Jako odparek se získá 0,35 g (+)-N-methyl-N-(2-propinyl)-/2-(4-fluorfenyl)-1-methyl/ethylaminhydrochloridu o teplotě tání 130 až 132 °C.
Příklad 5
Roztok 8,2 g (0,05 molu) (+)-N-methyl-2-(4-aminofenyl)-1-methylethylaminu (maSarský patentový spis č. 154 060) ke 30 ml 56 % kyseliny fluoroborité a 3,5 g (0,051 molu) dusitanu sodného ve 25 ml vody se současně po kapkách přidává do 100 ml 56 % kyseliny fluoroborité za stálého míchání a chlazení na teplotu -5 až -7 °C, aby malý přebytek roztoku ni tri tu byl vždy přítomen v reakční směsi v průběhu přidávání. Směs se pak míchá dalších 30 minut při teplotě -5 až -7 °C, přičemž se po malých podílech přidává 2,5 g čerstvě připraveného chloridu měůného. Pak se směs tníchá ještě dvě hodiny při teplotě místnosti a pak ještě další dvě hodiny při teplotě 80 až 90 °C. Pak se směs zchladí, extrahuje se etherem a kyselá vodná vrstva se alkalizuje
CS 271342 82, přidáním koncentrovaného hydroxidu amonného а pak зе extrahuje benzenem. Po vysušení se benzenový extrakt odpaří a odparek se nechá extrahovat při tlaku 1330 Pa. Jako hlavní podíl se získá 5,6 g (+)-N-methyl-2-(4-fluorfenyl)-1-methylethylaminu o teplotě varu 87 až 90 °C při tlaku 1330 Pa.
Příklad 6
К 7,65 g (0,05 molu) ( + )-2-('4-fluorfenyl)-1-methylethy laminu (belgický patentový spis č. 609 630) ve 25 ml benzenu se přidá 5,3 g (0,05 molu) destilovaného benzaldehydu a získaný roztok se nechá stát přes noc a pak se vysuší. К vysušenému roztoku se přidá 6,3 g (0,05 molu) dimethylsulfátu, načež se směs vaří tři hodiny pod zpětným chladičem, pak se zchladí za stálého míchání a pak se přidá roztok 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 50 ml vody. Směs se ještě 1 hodinu míchá, načež se obě vrstvy od sebe oddělí, kyselá vodná vrstva se alkalizuje přidáním hydroxidu sodného a pak se extrahuje benzenem. Benzenový roztok se vysuší a odpaří a odparek se nechá destilovat ve vakuu. Získá se 4,15 g hlavního podílu o teplotě varu 87 až 90 °C při tlaku 1330 Pa. Tento podíl se rozpustí ve 40 ml toluenu, přidá se 23,5 g (C,17 molu) uhličitanu draselného a pak po kapkách roztok 3,65 g (0,031 molu) propargylbromidu v 60 %toluenu a směs se míchá 14 hodin při teplotě místnosti. Pak se směs zfiltruje a filtrát se okyselí na pH 3 ethanolem s obsahem 31 9 kyseliny chlorovodíkové. Krystalický produkt se oddělí filtrací a nechá se prekrystalizovat ze směsi ethanolu a etheru. Tímto způsobem se získá 2,1 g ( + )-N-methyl-N-proOÍnyl-2-(4-fluor:'enyl)-1-methyl-l-ethylaminhydrochloridu o teplotě tání 130 až 132 °C.
Příklad 7 ·
8,34 g (0,03 mol) l-(4-fluorfenyl-2-propyl-p-toluensulfonátu (org. Synth. Col. Vol. III, 306) a 8,26 g N-propargylaminu se nechá reagovat v zatavené trubici 5 hodin při teplotě 110 °C. Poté se směs rozpustí v benzenu a získaný roztok se extrahuje vodnou chlorovodíkovou kyselinou. Vodná vrstva se zalkalizuje, extrahuje se benzenem, vysuší se, zfiltruje se a odpaří. Zbytek se destiluje za sníženého tlaku.
2,65 g takto získaného ( + )-N-propinyl-/2-(4-fluorfenyl)-1-methyl/ethylaminu (teplota varu 117 až 126 °C, = 1,5072) se rozpustí v 16 ml acetonu а к získanému roztoku se přidá 2,65 g uhličitanu draselného a poté se za míchání přikape 2,65 g methyljodidu. Reakční směs se zahřívá 2 hodiny к varu pod zpětným chladičem, poté se zfiltruje a filtrát se odpaří. Odparek se rozpustí v 10 % roztoku chlorovodíkové kyseliny, roztok se vyčeří a zfiltruje se. Filtrát se zalkalizuje a extrahuje se toluenem. Po vysušení toluenového roztoku se tento roztok okyselí ethanolickým chlorovodíkem. Vyloučený produkt se odfiltruje a vysuší se. Takto se získá 2,1 g (+)-N-methyl-N-propinyl-/2-(4-fluorfenyl)-1-methyl/ethylamin-hydrochloridu o teplotě tání 131 až 133 °C).
Příklad 8
16,77 g (0,05 mol) l-(4-nitrofenyl)-2-propyl-p-toluensulfonátu (J. Am. Soc♦ 100, str. 228 až 246, 1978) se nechá reagovat se 7 g (0,1 mol) N-methylpropinylaminu v zatavené trubici po dobu 5 hodin při teplotě 70 až 80 °C. Po ochlazení se reakční směs rozpustí v 30 % ethanolickém chlorovodíku a poté se získaný roztok odpaří. Odparek se opakovaně překrystaluje z ethanolu. Získá se 6,7 g N-methyl-N-propinyl-/2-(4-fenyl)-1-methyl/ethylamin-hydrochloridu o teplotě tání 164 až 167 °C.
g (0,018 mol) takto získaného N-methyl-N-propiny1-/2-(4-fenyl)-1-methy1/ethylamin-hydrochloridu se rozpustí ve směsi 10 ml vody a 3 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny a poté se к roztoku přidá 4,7 g práškového zinku. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě 75 °C. Poté se roztok zalkalizuje a extrahuje se benzenem. Organická vrstva se po vysušení zfiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 5 g surového (+)-Nmethyl-N-propiny1-/2-(4-aminofenyl)-l-methyl/-ethylaminu, který se diazotuje v prostředí kyseliny fluoroborité a takto získaný diazoniumfluoroborát se rozloží přidáním chloritu (něžného při teplotě 80 °C (postup je blíže popsán v příkladu 5). Takto se získá (+ )-N-methyl-N-propinyl-/2-(4-fluorfenyl)-l-methyl/-ethylamin. Směs se zalkalizuje a extrahuje se benzenem. Organická vrstva se vysuší, zfiltruje se a odpaří se. Zbytek se destiluje za sníženého tlaku.
Získá se 1,7 g (+)-N-methyl-N-propiny1-/2-(4-fluorfenyl)-1-methyl/ethylaminu o teplotě varu 120 až 122 °C, = 1,5054.
Příklad 9
8.6 g (0,05 mol) 1—(4-fluorfenyl)-2-chlorpropanu (Acta Chim. Acad. Sci. Hung.
79, 433, 1972) a 25 ml 25 % methylaminu se nechá reagovat v zatavené trubici 5 hodin při teplotě 70 až 80 °C. Směs se ochladí, zalkalizuje se a extrahuje se benzenem. Spojené organické fáze se vysuší, zfiltrují se a odpaří se. Zbytek se destiluje za sníženého tlaku.
4.6 g takto získaného (+)-N-methyl-/2-(4-fluorfenyl)-1-methyl/ethylaminu (teplota varu 87 až 90 °C, η^θ = 1,4920) se rozpustí ve 48 ml acetonu а к získanému roztoku se přidá 25,28 g (0,19 mol) uhličitanu draselného a poté se za míchání přikape 4,0 g (0,034 mol) čerstvě destilovaného propargylbromidu. Reakční směs se míchá 3,5 hodiny při teplotě 55 °C, poté se zfiltruje za chlazení, promyje se acetonem a filtrát se odpaří. Odparek se destiluje za sníženého tlaku.
• Získá se 3,1 g (+)-N-methyl-N-propinyl-/2-(4-fluorfenyl)-1-methyl/ethylaminu. Teplota varu 120 až 122 °C, = 1,5050.
Claims (6)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby N-/2-(4-fluorfenyl)-1-methyl/ethyl-N-methyl-N-propinylaminu vzorce I си3 сн3 (I) ve formě racemátu nebo opticky aktivních isomeru, jakož i jeho adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce VI (VI) ve kterémR4R5 znamená atom vodíku nebo propinylovou skupinu a znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, působí fenylisopropylderivátem obecného vzorce VIII (VIII) ve kterém-2 znacpená atom fluoru, nitroskupinu nebo aminoskupinu aX znamená atom halogenu nebo zbytek esteru sulfonové kyseliny,
- 2 2 a jestliže R má jiný význam než atom fluoru, převede se R na atom fluoru případnou redukcí nitroskupiny na aminoskupinu, diazotací na fluoroborátové seskupení v přítomnosti kyseliny fluoroborité a přeměnou diazoniumfluoroborátu zahříváním na teplotu 70 až 90 °C na atom fluoru, načež se popřípadě, jestliže substituenty R4 nebo/a R^ znamenají atom vodíku, alkylují získané sloučeniny na sloučeninu vzorce I a takto získaná sloučenina vzorce I se popřípadě štěpí na opticky aktivní isomery nebo se popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou.2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakční produkt obecného vzorce IX (IX), ve kterém9 л R a R4 mají význam uvedený v bodě 1 a cR^ znamená atom vodíku, nechá reagovat в anorganickou kyselinou nebo s methylesterem organické sulfonové kyseliny nebo se směsí formaldehydu a kyseliny mravenčí.
- 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se methylace sloučeniny obecného2 4 5 vzorce IX, ve kterém R a R mají význam uvedený v bodě 1 a R' znamená atom vodíku, provádí působením dimethylsulfátu, methylhalogenidu, trimethylfosfátu nebo methylsírové kyseliny.
- 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se na reakční produkt obecného2 5 4 vzorce IX,ve kterém R a R^ mají význam uvedený v bodě 1 a R znamená atom vodíku, působí propinylhalogenidem, propinylesterem sulfonové kyseliny nebo směsí formaldehydu а асеtylénu.
- 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se propinylace provádí postupně přes odpovídající halogenpropyl- a halogenpropenylderivát.
- 6. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se amin obecného vzorce XCH7I - CH -R2 ve kterémR má význam uvedený v bodě 1, nebo amin obecného vzorce XIICE3 CH3 (XII) ve kterém má význam uvedený v bodě 1, nechá reagovat e 1,2-dibrompropenem a poté se získaný 2-brompropenylderivát převede na Žádaný propinylderivát zahříváním na teploty 80 až 110 °C nebo působením báze.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS874596A CS271342B2 (en) | 1984-05-31 | 1987-06-22 | Method of n-/2-/4-fluorphenyl/-1-methyl-ethyl-n-methyl-n-propinylamine production |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU842124A HU207282B (en) | 1984-05-31 | 1984-05-31 | Process for producing phenyl-alkyl-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| CS853895A CS271313B2 (en) | 1984-05-31 | 1985-05-30 | Method of n-/2-/4-fluorphenyl/-1-methyl/-ethyl-n-methyl-n-propinylamine production |
| CS874596A CS271342B2 (en) | 1984-05-31 | 1987-06-22 | Method of n-/2-/4-fluorphenyl/-1-methyl-ethyl-n-methyl-n-propinylamine production |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS459687A2 CS459687A2 (en) | 1989-12-13 |
| CS271342B2 true CS271342B2 (en) | 1990-09-12 |
Family
ID=25745908
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS874595A CS271341B2 (en) | 1984-05-31 | 1987-06-22 | Method of n-/4-fluorphenyl/-1-methyl/ethyl-n-methyl-n-propinylamine production |
| CS874596A CS271342B2 (en) | 1984-05-31 | 1987-06-22 | Method of n-/2-/4-fluorphenyl/-1-methyl-ethyl-n-methyl-n-propinylamine production |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS874595A CS271341B2 (en) | 1984-05-31 | 1987-06-22 | Method of n-/4-fluorphenyl/-1-methyl/ethyl-n-methyl-n-propinylamine production |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS271341B2 (cs) |
-
1987
- 1987-06-22 CS CS874595A patent/CS271341B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-06-22 CS CS874596A patent/CS271342B2/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS459687A2 (en) | 1989-12-13 |
| CS459587A2 (en) | 1989-12-13 |
| CS271341B2 (en) | 1990-09-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1414426B1 (en) | Carbocyclic hydrazino inhibitors of copper-containing amine oxidases | |
| EP0186680B1 (en) | Phenylisopropylamine derivative and its preparation | |
| WO1988002254A1 (en) | New psychostimulant agent | |
| US5547972A (en) | Therapeutic agents useful for treating inflammatory diseases | |
| CA1085400A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives phenoxy | |
| HU211124A9 (en) | Therapeutic agents | |
| EP0174242A2 (fr) | Dérivés de 1-(aminophényl)-2-amino-propanone, leur utilisation en thérapeutique et leur procédé de préparation | |
| CS271342B2 (en) | Method of n-/2-/4-fluorphenyl/-1-methyl-ethyl-n-methyl-n-propinylamine production | |
| EP1370255A2 (fr) | Inhibiteurs de phosphatases cdc25 | |
| CN86107151A (zh) | 多巴胺-β-羟化酶抑制剂 | |
| CN1432013A (zh) | 咪唑衍生物或其盐以及含有该衍生物或其盐的药物 | |
| CA1245673A (en) | Medicine and its preparation | |
| CH625249A5 (en) | Process for the preparation of imidazothiazole derivatives | |
| CZ302091A3 (en) | Triazole derivatives used as anti-mycotic agents | |
| CN85104166A (zh) | 制备新药及其制剂 | |
| FR2594335A1 (fr) | Derives de 5-(2-piperazinoethyl)-thiazole en tant que medicaments utiles en urologie | |
| AU2002354626A1 (en) | Carbocyclic hydrazino inhibitors of copper-containing amine oxidases | |
| CN1044399A (zh) | 制备一种新的制剂 | |
| HK1002454B (en) | Calcium receptor-active compounds | |
| BE763922A (fr) | (isothiocyanophenyl)-thiazoles et medicaments qui en contiennent. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20000530 |