CS271341B2 - Method of n-/4-fluorphenyl/-1-methyl/ethyl-n-methyl-n-propinylamine production - Google Patents
Method of n-/4-fluorphenyl/-1-methyl/ethyl-n-methyl-n-propinylamine production Download PDFInfo
- Publication number
- CS271341B2 CS271341B2 CS874595A CS459587A CS271341B2 CS 271341 B2 CS271341 B2 CS 271341B2 CS 874595 A CS874595 A CS 874595A CS 459587 A CS459587 A CS 459587A CS 271341 B2 CS271341 B2 CS 271341B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- compound
- hydrogen
- optically active
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 28
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 14
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- -1 sulfonic acid methyl ester Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SQYSLJVVDYDRJR-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-N-methylprop-1-yn-1-amine Chemical compound CCN(C)C#CC SQYSLJVVDYDRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N methyl sulfate Chemical compound COS(O)(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- FYHLDUXIKXBAAT-UHFFFAOYSA-N prop-1-yne-1-sulfonic acid Chemical compound CC#CS(O)(=O)=O FYHLDUXIKXBAAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphate Chemical compound COP(=O)(OC)OC WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 abstract description 15
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 abstract description 15
- RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 abstract description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 abstract description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 abstract description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 abstract 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 abstract 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 7
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N tyramine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 3
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 3
- DHWVDLFBAPQUOT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O DHWVDLFBAPQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 108090001145 Nuclear Receptor Coactivator 3 Proteins 0.000 description 2
- 102100022883 Nuclear receptor coactivator 3 Human genes 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002509 aphrodisiac effect Effects 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 2
- JVNZUEVMRPWHLF-NSCUHMNNSA-N (e)-1,2-dibromoprop-1-ene Chemical class C\C(Br)=C/Br JVNZUEVMRPWHLF-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- WLQHWBDXLGARIQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-n-methyl-n-prop-1-ynylpropan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC#CN(C)C(C)CC1=CC=C(F)C=C1 WLQHWBDXLGARIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMFWYDYJHRGGPF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromoprop-1-ene Chemical compound BrCC(Br)=C YMFWYDYJHRGGPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- COJKGQYRABHIPO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoprop-1-yne;toluene Chemical compound BrCC#C.CC1=CC=CC=C1 COJKGQYRABHIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCAQCUJAADGTGQ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(methylamino)propyl]aniline Chemical compound CNC(C)CC1=CC=C(N)C=C1 CCAQCUJAADGTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- RMXBOQCXULAXBO-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-propan-2-ylaniline Chemical compound CC(C)NC1=CC=C(F)C=C1 RMXBOQCXULAXBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGXWNDGLEOIEGT-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroamphetamine Chemical compound CC(N)CC1=CC=C(F)C=C1 DGXWNDGLEOIEGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCWZPIHKUYZTFM-UHFFFAOYSA-N 4-fluoromethamphetamine Chemical compound CNC(C)CC1=CC=C(F)C=C1 YCWZPIHKUYZTFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVDYRCRNAWXQDV-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminoethyl)cyclohexa-1,3-diene-1,2-diol Chemical compound NCCC1CC(O)=C(O)C=C1 JVDYRCRNAWXQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKJIEFSOBYUXJB-UHFFFAOYSA-N 9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2CC(CC(C)C)C(=O)CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 229940086616 Monoamine oxidase B inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- QYDUUSXJTMWSKR-UHFFFAOYSA-N O.O.C(=O)(O)C(O)C(O)C(=O)O.C(C)N Chemical compound O.O.C(=O)(O)C(O)C(O)C(=O)O.C(C)N QYDUUSXJTMWSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- QNEFNFIKZWUAEQ-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;potassium Chemical compound [K].OC(O)=O QNEFNFIKZWUAEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 206010007776 catatonia Diseases 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002896 effect on catalepsy Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 210000000826 nictitating membrane Anatomy 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002913 oxalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- IJNJLGFTSIAHEA-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynal Chemical compound O=CC#C IJNJLGFTSIAHEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006207 propylation Effects 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000018770 reduced food intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
(57) Sloučeniny vzorce I ve formě racemátu nebo opticky aktivních isomerů, jakož i adiční soli sloučeniny vzorce I s kyselinami se připravují tím, že se ve sloučenině vzorce IX, ve kterém R2 znamená fluor, nitroskupinu nebo aminoskupinu, řv znamená vodík nebo propinyl a řP znamená vodík nebo methyl, ve formě racemátu nebo ve formě opticky aktivních isomerů, jestliže R2 má jiný význam než fluor, převede R2 na atom fluoru případnou redukcí nitroskupiny na aminoskupinu, diazotací na fluoroborátové seskupení v přítomnosti kyseliny fluoroborité a přeměnou diazoniumfluoroborátu zahříváním na teplotu 70 až 90 °C na atom fluoru, načež se popřípadě takto získaná sloučenina izoluje a popřípadě se rozštěpí na opticky aktivní isomery, poté se popřípadě, jestliže substituenty r4 nebo/a R' znamenají vodík, přemění získané sloučeniny pomocí alkylace na sloučeninu vzorce I a takto získaná sloučenina se popřípadě štěpí na opticky aktivní isomery nebo se popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou. Vyráběná sloučenina slouží jako selektivní inhibitor monoaminooxydázy-B a používá se jako léčivo.
'0
Vynález se týká způsobu výroby N-/'2-( 4'-f luorf enyl)-1-methyl/ethyl-N-methyl-N-propinylaminu, který je účinný převážně jako selektivní inhibitor monoaminooxidasy-B (MAO-B), jde tedy o inhibici příjmu biogenních aminů a pyraminů v organismu.
V maáarských patentových spisech č. 154 060 a 154 655 jsou popsány způsoby výroby fenyli8opropylaminových derivátů a příbuzných opticky aktivních látek, které je možno, jak je uvedeno zejména v patentovém spise č. 154 060 užít jako látky, rozšiřující koronární cévy, jako halucinogenní látky, uklidňující látky, látky zvyšující práh pro bolest a látky napomáhající hubnutí, kdežto v patentovém spisu č. 154 655 se popisuje inhibiční účinnost opticky aktivních látek tohoto typu na monoaminooxidasu.
Předmětem vynálezu je způsob výroby N-/2-(4-fluorfenyl)-1-methyl/ethyl-N-methyl-N-propinylaminu vzorce I .
CBL CH3 l ί
CH2 - CH - X - - С ж CH
?
ve formě racemátu nebo opticky aktivních isomerů, jakož i jejich edičních solí s kyselinami, který spočívá v tom, že se ve sloučenině obecného vzorce IX
ve kterém
znamená atom fluoru, nitroskupinu nebo aminoskupinu, znamená atom vodíku nebo propinylovou skupinu a
znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, ve formě racemátu nebo ve formě opticky aktivních isomerů, jestliže R2 má jiný význam než atom fluoru, převede R2 na atom fluoru případnou redukcí nitroskupiny na aminoskuCS 271341 B2 pinu, diazotací na fluoroborátové seskupení v přítomnosti kyseliny fluoroborité a přeměnou diazoniutnf luoroborátu zahříváním na teplotu 70 až 90 °C na atom fluoru, načež se popřípadě takto získaná sloučenina izoluje a popřípadě se rozštěpí na opticky aktivní 4 5 isomery, poté se popřípadě, Jestliže substituenty R nebo/a R znamenají atom vodíku, přemění získané sloučeniny pomocí alkylace na sloučeninu vzorce I a takto získaná sloučenina se popřípadě štěpí na opticky aktivní isomery nebo se popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou.
• V případě, že se jako výchozí látky použije aminu obecného vzorce IX, ve kterém
4 /5
R a R mají shora uvedený význam a R*^ znamená atom vodíku, uvádí se amin vzorce IX v reakci s anorganickou kyselinou nebo в methylesterem organické sulf onové kyseliny * nebo se směsí formaldehydu a kyseliny mravenčí za účelem zavedení methylové skupiny.
К methyláci se výhodně používá dimethylsulfátu, methylhalogenidu, trimethylfosfátu nebo methylsírové kyseliny.
Použije-li se jako výchozí látky aminu obecného vzorce IX ve kterém R a R mají shora uvedený význam a R^ znamená atom vodíku, pak se amin vzorce IX uvádí v reakci s propinylhalogenidem, propinylesterem sulfonové kyseliny nebo se směsí formaldehydu a acetylenu. Propinylace se provádí rovněž výhodně přes odpovídající halogenpropyl- a halogenpropenylderivát.
Výhodně se při postupu podle vynálezu postupuje tak, že se nechá reagovat amin obecného vzorce X
ve kterém
R má shora uvedený význam, nebo amin obecného vzorce XII ch3
CH.
I №
(XII) ve kterém
R^ ná shora uvedený význam, a derivátem 1,2-dibrompropenu, načež se získaný 2-brompropenylderivát převede zahříváním na teploty 80 až 110 °C nebo působením báze na žádaný propinylderivát vzorce I.
Sloučenina vzorce I a její optické isomery a soli jsou podle výsledků různých pokusů výbornými inhibitory monoaminooxidas. Blokují selektivně MAO-B. Mají také dlouhotrvající afrodisiakální účinek. Tyto látky mají také velmi nízkou toxicitu. Je významné, že kromě těchto typů účinnosti inhibují tyto látky obecně příjem biogenních aminů a také tyraminu.
Vzhledem ke shora uvedeným vlastnostem jsou sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, zvláětě vhodné к léčení starších lidí. V pokročilejším věku je možno podáváním sloučenin vzorce I zlepšit celkový stav zejména pokud jde o náladu, je možno zvýšit sexuální aktivitu a změny motorické soustavy je možno zbrzdit kontinuálním podáváním těchto sloučenin, čímž je možno zlepšit celkový životní stav starších lidí. Zdá se, že jde o látky, které působí proti poklesu koncentrace dopaminu v mozku, která pokračuje s věkem. Umožňuje lepší funkci mozku, aniž by přitom docházelo к ovlivnění postsynaptických dopaminových receptorů, mimoto látka tohoto typu zůstává účinná v průběhu mnoha let podávání a nemá žádné nebo téměř žádné nežádoucí vedlejší účinky.
Není-li zdůrazněno, že má jít o zvláštní isomer nebo sůl, jsou v průběhu přihlášky míněny vždy všechny isomery a soli sloučeniny vzorce I.
Vynález je založen na poznání, že ve skupině sloučenin, které jsou zařazeny jako N-alkyl-N-fenylaikylaminy ovlivňuje poloha substituentů na fenylovém zbytku a poloha těchto substituentů molekuly do té míry, že účinnost nemůže být generalizována pro celou skupinu těchto sloučenin.
Zvláštní biologická účinnost, kterou bylo možno prokázat pro sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, tedy nemohla být připisována ani očekávána na základě dříve známých sloučenin, protože jde o účinek, který byl objeven pouze u některých zvláštních derivátů.
Způsob podle vynálezu zahrnuje výrobu sloučeniny vzorce I v racemické i optickyaktivní formě. Opticky homogenní antipody je možno připravit dělením v jakémkoliv stupni syntézy. Dělení je možno provést již v počátečním stupni na výchozí látce. V tomto případě se užije pro syntézu levotočivý nebo pravotočivý výchozí materiál.
Je možno také postupovat tak, Že se dělí sloučenina vzorce I. Reakci je možno provádět známým způsobem tak, Že se vytvoří diastereomerní pár solí, použitím vhodné opticky aktivní kyseliny, například kyseliny vinné nebo kyseliny dibenzoylvinné.
Olejovité, v tucích rozpustné sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, je možno převést na soli, rozpustné ve vodě nebo je možno uvolnit volnou látku z její soli. Je možno připravit soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, octovou, mravenčí, maleinovou, vinnou, mléčnou, 3,5-dinitrobenzoovou, citrónovou nebo štavelovou. Biologicky inertní nebo přijatelné soli nebo volná látka jsou vhodné pro použití v lékařství.
Sloučeniny vzorce I, vyrobené způsobem podle vynálezu, je možno zpracovat na farmaceutické prostředky, které uvedené látky obsahují jako svou účinnou složku.
Tyto farmaceutické prostředky je možno připravovat známým způsobem jako tablety, dražé, čípky, kapsle, roztoky, emulze, injekční přípravky spolu s běžnými přísadami, nosiči, kluznými látkami a plnivy.
Některé výchozí látky, zejména fluorované deriváty, nebyly dosud v literatuře známy a proto bude příprava těchto sloučenin alespoň krátce popsána v příkladu části přihlášky.
Farmaceutické prostředky s obsahem sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, je možno podávat dospělým v geriatrických inciacích v dávce 1 - 5 mg jako antidepresivní látky v dávce 20 až 50 mg, jako lék proti Parkinsonově chorobě v dávce 5 až 10 mg denně.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady:
Příklad 1
8,28 g (0,0495 molu) (+)-N-methy1-/2-(4-fluorfenyl)-1-methyl/thylaminu, vyrobeného způsobem podle publikace J. Am. Chem. Soc. 68, 1009 - 1011 se rozpustí ve 45 ml toluenu· Ke vzniklému roztoku se přidá 0,078 g benzyltriethylamoniumchloridu a paralelně se 6,48 g (0,0545 molu) propargylbromidu i roztok 2,17 g (0,0543 molu) hydroxidu sodného v 7,5 ml vody po kapkách za stálého míchání v průběhu 5 minut. Teplota reakční směsi stoupne z 23 na 26 °C. Pak se reakční směs míchá 20 hodin při teplotě 26 až 28 °C, načež se obě fáze oddělí, toluenová vrstva se vysuší bezvodým síranem 6odným a pak se odpaří. Odparek se nechá destilovat při teplotě 80 až 82 °C a při tlaku 13 Pa· Tímto způsobem se získá 5,05 8 výsledného (+)-N-methyl-N-propiny1-/2-(4-fluorfenyl)-1-methyl/ethylaminu.
Пд° = 1,5050.
Teplota tání hydrochloridu je 132 až 133 °C po překrystalování z ethanolu a etheru.
Analýza: pro C^H^NOlF vypočteno 65,59 % C, 7,09 % H, 5,79 % N, 13,66 % Cl, 7,85 % F, nalezeno 65,00 % C, 6,97 % H, 5,95 % N, 14,90 % Cl, 8,01 % F.
Příklad 2
3,38 g (0,022 molu) (+)-N-methy1-/2-(4-fluorfenyl)-1-methyl/ethylaminu se rozpustí ve 35 ml acetonu, pak se přidá 19 g (0,14 molu) uhličitanu draselného a pak ještě po kapkách 2,95 g (0,025 molu) destilovaného propargylbromidu za stálého míchání v průběhu 10 minut. Teplota reakční směsi stoupne z 22 na 25 °C. Pak se reakční směs zahřívá 3,5 hodiny na teplotu 55 °C za stálého míchání. Nakonec se reakční směs nechá stát přes noc, zfiltruje se, třikrát se promyje 25 ml acetonu a filtráty acetonových extraktů se odpaří. Odparek se destiluje při tlaku 266 Pa. Tímto způsobem se ve výtěžku
51,7 % získá 2,28 g (+)-N-methyl-N-propiny1/2-(4-fluorfenyl)-1-methyl/ethylaminu o teplotě varu 120 až 122 °C při tlaku 266 Pa.
n*0 = 1,5050.
Příklad 3
30,97 g (0,197 molu) (+)-N-methy1-/2-(4-fluorfenyl)-1-methyl/ethylaminu se rozpustí ve 310 ml acetonu, pak se přidá 174,5 g (1,26 molu) uhličitanu draselného a 68 % roztok propargylbromidu toluenu (39,7 g, 0,227 molu) po kapkách ze stálého míchání v průběhu 20 minut. Teplota reakční směsi stoupne z 26 na 40 °C. Pak se reakční směs míchá 6,5 hodiny při teplotě 55 °C, promyje se acetonem a filtrát acetonového extraktu se odpaří, Odparek se destiluje při tlaku 82 Pa. Tímto způsobem se ve výtěžku 41,2 % získá 16,25 g (+)-N-methyl-N-propinyl-/2-(4-fluorfenyl)-l-methyl/ethylaminu o teplotě varu 90 až 92 °C.
Příklad 4
7,4 g (0,0443 molu) (-)-N-methyl-/2-(4-fluorfeny1)-l-methyl/ethylaminu a optickou otáčivostí /d /p° = -3,44° v ethanolu se rozpustí v 60 ml acetonu, přidá ae 28,9 g (0,21 molu) uhličitanu draselného a pak 60 % roztok propargylbromidu v toluenu (7,55 g, 0,045 molu) po kapkách za stálého míchání. Pak se reakční směs míchá 3 až 4 hodiny při teplotě 35 až 40 °C, směs se zfiltruje, promyje se acetonem a filtrát acetonového extraktu se odpaří. Získaný odparek se destiluje při 266 Pa. Tímto způsobem ве získá
3,3 g (-)-N-methyl-N-propiny1-/2-(4-fluorfenyl)-1-methyl/ethylaminu o teplotě varu 120 až 122 °C s optickou otáčivostí η^θ = 1,5052. Hydrochlorid taje při teplotě 169 až 171 °C. /í35/D 20 = -6,2° z ethanolu, c = 2,4, /^/^° = -10,96° z vody, c = 2,9.
Příklad 5
Vodný roztok 10 g (0,028 molu) (-)-N-methyl-/2-(4-fluorfenyl)-1-methy1/ethylaminu ve formě (+)-tartrátdihydrátu o teplotě tání 88 až 91 °C se aplikuje přidáním 40 % vodného roztoku hydroxidu sodného na pH 12 až 13. Pak se roztok extrahuje dichlormethanem a získaný dichlormethanový extrakt se vysuší síranem sodným.
Ke svrchu uvedenému roztoku se přidá 22,5 5 (0,16 molu) uhličitanu draselného e pak Ještě po kapkách 5,96 g propargylbromidu v toluenu jako 60 % roztok. Pak se reakční směs míchá 5 hodin při teplotě místnosti, zfiltruje se a filtrát se nejprve čtyřikrát extrahuje vždy 25 ml 20 % kyseliny octové a pak ještě čtyřikrát vždy 25 ml 10 kyseliny chlorovodíkové. Extrakty, získané vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, se alkalizují přidáním 40 % roztoku hydroxidu sodného a pak se extrahují dichlormethanem. Dichlormethanový roztok se vysuší a pak se do něj přivádí plynný chlorovodík. Přidáním petroletheru se získá 2,38 g (-)-N-methyl-N-propinyl-/2-(4-fluorfenyl)-1-methy1/ethylaminhydrochloridu o teplotě tání 168 až 170 °C. Optická otáčivost /Л/р0 = -10,89° z vody, c = 2,5. Výtěžek je 47,1 %.
Příklad 6
Z 10 g (0,028 molu) (-)-N-methy1-/2-(4-fluorfenyl)-1-methyl/ethylamin-(+)-cartrátdihydrátu se uvolní base způsobem podle příkladu 5, načež ee odpaří dichlormethynový roztok. Odparek se rozpustí v 60 ml acetonu, přidá se 22,5 g (0,16 molu) uhličitanu draselného a pak ještě po kapkách 60 % toluenový roztok s obsahem 5>96 g propargylbromidu. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a pak se zfiltruje a odpaří. Odparek se rozpustí v toluenu a pak se extrahuje 10 % kyselinou chlorovodíkovou. Kyselý vodný extrakt se alkalizuje přidáním 40 % vodného roztoku hydroxidu sodného na pH 12 až 13 a pak se extrahuje toluenem. Toluenový roztok se vysuší a okyselí 31 Я ethanolovým roztokem chlorovodíku na pH 3. Vysrážený krystalický produkt se oddělí filtrací, promyje se chladným acetonem a pak se usuSí. Tímto způsobem se získá 2,05 g produktu, který je totožný в produktem, připraveným způsobem podle příkladu 5. Výtěžek je 40,6
Příklad 7 к 10 g (0,028 molu) (-)-N-methy1-/2-(4-fluorfenyl)-1-methy1/ethylamin(+)tartrátdihydrátu podle příkladu 5 se přidá roztok 7,5 g hydroxidu sodného ve 25 mol vody a 17 ml toluenu. Směs se 30 minut míchá. Obě fáze se oddělí a vodná fáze se třikrát extrahuje vždy 6 ml toluenu.
Takto získaný toluenový roztok se přidá к roztoku 1,37 g hydroxidu sodného, 0,04 g benzyltriethylamoniumchloridu a 5 ml vody. Ke vzniklé směsi se přidá 4,1 g propargylbromidu po jednotlivých kapkách a reakční směs se pak míchá 15 hodin při teplotě místnosti· Fáze se oddělí, toluenová vrstva se dvakrát extrahuje vždy 7 ml 5 % kyseliny octové a pak ještě dvakrát vždy 10 ml 10 % kyseliny chlorovodíkové· Kyselý vodný extrakt se alkalizuje přidáním 40 % vodného roztoku hydroxidu sodného a pak se extrahuje toluenem. Toluenový roztok se vysuší a pak se okyselí na pH 3 přidáním 31 % ethanolového roztoku chlorovodíku. Krystalický produkt se oddělí filtrací, promyje se chladným acetonem a usuší. Tímto způsobem бе získá 2,72 g produktu, který je totožný s výsledným produktem, připraveným způsobem podle příkladu 5·
Příklad 8
Z 10 g (0,028 molu) (-)-N-methy1-/2-(4-fluorfenyl)-l-methyl/-ethylamin(+)tartrátdihydrótu se uvolní base způsobem podle příkladu 7. К vysušenému toluenovému roztoku se přidá 24,7 g (0,17 molu) uhličitanu draselného a pak ještě po kapkách 60 % roztok
3,66 g (0,03 molu) propargylbromidu v toluenu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti a pak se zfiltruje· Toluenový filtrát se dvakrát extrahuje vždy 7 ml 5 % kyseliny octové a pak ještě dvakrát vždy 10 ml 10 % kyseliny chlorovodíkové. Kyselý vodný extrakt se zpracovává způsobem popsaným v příkladu 7· Tímto způsobem se získá 2,6 g výsledného produktu, který je totožný se sloučeninou, připravenou způsobem podle příkladu 5·
Příklad 9
К roztoku 8,3 g (0,05 molu) (+)-N-methyl-/2-(4-fluorfenyl)-1-methyl/ethylaminu,
5,4 g (0,1 molu) propargylaldehydu se přidá v jediném podílu a pak se po částech přidá ještě 100 ml 96 % ethanolu a 3 g hliníkové fólie, aktivované chloridem rtubnatým při teplotě 20 až 30 °C. Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti, pak se zfiltruje a filtrát se odpaří. Odparek se. rozpustí v 10 % kyselině chlorovodíkové, roztok se extrahuje benzenem, alkalizuje přidáním 40 % vodného roztoku hydroxidu sodného a pak se znovu extrahuje benzenem. Benzenový roztok se vysuší a odpaří. Odparek se destiluje ve vakuu při tlaku 166 Pa. Tímto způsobem se získá 5,6 g (+)-N-methyl-N-propiny1-/2-(4-fluorfenyl)-l-methyl/-ethylaminu o teplotě varu 120 až 123 °C při tlaku 266 Pa. η^θ = 1,5055« Teplota tání hydrochloridu je 130 až 132 °C.
Příklad 10
К roztoku 6,0 g (0,036 molu) (+)-N-methyl-/2-(4-fluorfenyl)-1-methyl/ethylaminu a 60 ml acetonu se přidá 33,6 g (0,24 molu) uhličitanu draselného a pak ještě 7,45 g (0,037 molu) 2,3-dibrompropenu po kapkách při teplotě 25 až 30 °C za stálého míchání v průběhu 20 až 25 minut· Reakční směs se zahřívá 6 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se zfiltruje a odpaří. Odparek se destiluje ve vakuu při tlaku 520 až 650 Pa· Tímto způsobem se získá 6,52 g (+)-N-methyl-N-(2-brom-3-propenyl/-/2- 4-fluorfenyl)-1-methyl/ethylaminu, výtěžek je 63,3 %. Teplota varu 142 až 143 °C, n*° = 1,5234.
2,5 g svrchu uvedeného produktu se rozpustí v 35 ml ethanolu a pak se přidá 5 ml 50 % roztoku hydroxidu draselného. Reakční směs se zahřívá 16 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se odpaří. Odparek se rozpustí ve vodě a roztok se extrahuje benzenem. Benzenový roztok se okyselí ethanolovým roztokem chlorovodíku. Vysráženy produkt se oddělí filtrací a usuší. Tímto způsobem se získá 2,2 g (+)N-methyl-N-propinyl/2-(4-fluorfenyl)-l-methyl/-ethylaminhydrochloridu o teplotě tání 131 až 123 °Ú.
271341 В2
Farmakologické zkoušky
V průběhu Jednotlivých testu budou pro účinné látky užity následující zkratky:
IA = ;+)-N-methyl-U-/2-propinyl)-2-(4-fluorfenyl)-1-methyl/ethylaminhydrochlorid
IB = (-)-N-methyl-N-/(2-propinyl)-2-(4-fluorfenyl)-l-inethyl/ethylaminhy drochlorid pCIP = (+)-N-methyl-N-/(2-propinyl)-2-(4-chlorfenyl)-l-methyl/-ethylaminhydrochlorid pBrP = (+)-N-methyl-N-/(2-propinyl)-2-(4-bromfenyl)-1-methyl/ethylaminhydrochlorid
1. Inhibiční účinnost za monoaminooxydézu (МАО)
1.1. Pokusy in vitro
1.1.1. Měření na homogenizétu z krysího mozku a ledvin, prostém Jader Užívá se způsob podle Biochem. Pharmacol. 1963, 12, 1417 a 1978, 27, 1939 Substráty;
MAO-B: ^C-?EA: O,2 mM, specifická aktivita 0,5 yuCi/Ml, MAO-A: ^4С-5НТ: 5,0 mM, specifická aktivita 0,25 yuCi/ml.
| orgán | IB | IA | pClr | pBrP | |
| T n ~50 | mozek | 4,57xlO8 | 4,17xl0”8 | 1,48x10”” | 3,98xl0”7 |
| MAO-B | Játra | l,98xl0-8 | l,19xlOS | 1 x 10”7 | l,64xlO7 |
| (M) | |||||
| selektivní | |||||
| index | Játra | 238,38 | 580,67 | 43,47 | 5,28 |
selektivní IC^qMAO-A index ” --------IC,rMAO-B
1.1.2 Měření na mitochondriích krysího mozku
Metoda: Z mozků krysích samců CFY o hmotnosti 200 až 250 6 se připraví mitochrondrie následujícím způsobem: Po dekapitaci se připraví tkáňový homogenát v O,25M sacharoze. Homogenát se odstředí 10 minut při 1000 g a supernatant se znovu odstředí 15 minut při 9000 g, sediment зе smící s O,25M sacharozou.
Substráty:
MAO-A: 6x10 4 Ií 5HT
MAO-B: 2xlO”5 M PEA
СЗ 271341 32
Výsledky:
hodnoty IC^q pro sloučeninu ХА
МАО-A: 5хЮ'5
МАО-В: ЗхЮ’8
1.2. Pokusy in vivo při použití bezjaderného homogenátu krysího mozku a krysích jater
Metoda: Krysám se podkožně podá různá dávka zkoumané látky a čtyři hodiny po podání se orgány vyjmou a aktivita МАО se měří způsobem, popsaným v odstavci 1.1.1.
Výsledky jeou uvedeny v následující tabulce:
| orgán | IB | XA | pBrP | |
| ID50 | mozek | 0,104 | 0,076 | 5,61 |
| MAO-B | játra | 0,772 | 0,292 | 8,85 |
| (mg/kg? | ||||
| selektivní | ||||
| index | játra | 148,8 | 168,6 | 13,33 |
selektivní ΙΌ МАО-A index ~ ----ТП
Po podávání, trvajícím 21 dnů při denní dávce O,2p mg/kg sloučeniny Ia byla inhibice MAO-B 9 2 až 94 % vyjádřeno v kontroly a ínhibice MAO-A byla O
2. Inhibiční účinnost na příjem tyraminu u plicní tepny králíka •'.rálíci obojího pohlaví o hmotnosti 2 až 4 kg byli usmrceni ranou do týla a okamžitě potom bylo vyjmuto srdce a byla uložena do Krebsova roztoku, zásobeného kyslíkem. Složení Krebeova rozteku bylo následující (mmol/litr): chlorid sodný 111, chlorid draselný 4,7, chlorid vápenatý 2,52, síran hořečnatý 1,64, hydrogenuhliěitax sodný 25, dihydrogenuhličitan draselný 1,2 glukóza 11. Céva byla očištěna od pojivové tkáně a z tkáně- byla vyříznuta spirála o šířce 1,5 mm. Takto získaný segment cévy byl uložen do orgánové lázně o objemu 5 ml s obsahem Krebsova roztoku, lázní byla probublávána směs plynů, sestávající z 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého, teplota lázně byla udržována na 37 °C. Aktivita byla zaznamenána semiisometrickým kompenzografem při použití předpětí 1 g.
Příjem tyraminu byl inhibován na svrchu uvedeném preparátu sloučeninou 1B v závislosti na použité dávce. IC^q = 5,4 x 10“^ M.
3. Itóibice příjmu biogenních amino (metoda: J. Pharm. Exp. Ther. (1969) 165, 78-36)
| 1 a tka | koncentrace vážící se látky (M) | oblast | IA IC.A ÍM 9O · |
| EA | 5xl08 | hypothalarnus | BxlO6 |
| 5HT | lxlO-7 | hypocampus | 6;<1C*4 |
| PA | lxlO-7 | atriatum | 2xl07 |
NA : ^H-noradrenalin
5HT : ^H-5-hydroxytryptamin
DA : ^H-dopamin
4. Stimulace účinnosti zevního fenethylaminu (PEA) in vivo (MAO-B)
4.1. Stimulační účinnost na membránu nictitating? na anestetizované kočce
Membrána nictitating se stahuje po nitrožilní aplikaci v závislosti aa PEA. Křivky účinnosti PEA v závislosti na dávce jeou posunuty doleva po nitrožilním podání sloučeniny IA v dávce 0,1 nebo 0,25 tng/kg.
4.2. Vzestup stereotypního chování vyvolaného PEA
Metoda: Arzneimittel Porsch. (Drug Research) 22, 1178 (1972)
Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:
| sloučenina | mg/kg | max.acore | celková acore |
| kontroly | - | 0,5+0,22 | l,17iO,54 |
| IA | 0,25 | 2,17+0,31 | 8,17+0,87 |
| 0,1 | 1,67+0,21 | 5,67+0,49 | |
| 0,05 | 1,0+0,37 | 2,83^1,01 |
Účinnost PEA v dávce 40 mg/kg je potenciována sloučenina IA v lávce 0,05 až
0,25 ig/kg podkožně v závislosti na výšce dávky.
5. Pokusy s ústřední nervovou soustavou
5.1. Modifikovaný test s destičkou
Sloučenina IA nezpůsobuje inhibice obranných reflexů u krysy v dávce 15 mg/kg (metoda podle Knolla 1963)«.
5.2 Metabolický test
Sloučenina IA v dávce 5 mg/kg nezvyšovala metabolismus krys (metoda podle Issekutze 1942).
5.3. Účinnost na příjem potravin
Pokus byl prováděn po 96 hodinách hladovění na skupinách krys po 10 až 13 krysách. Sloučenina IA při podkožním podání v dávce 5 mgAg snižovala příjem potravy statisticky významně převážně v první hodině po podání, při použití vyšších dávek 10 až 15 mg/kg podkožně došlo v prvních pěti hodinách к statisticky významnému poklesu příjmu potravy.
5.4. Účinek na katalepsii
Katatonie, vyvolaná dávkou 3 mg/kg tetrabenzinu byla inhibována v závislosti na dávce sloučeninami IA i IB.
ed5o“ia = 2>* * 5 6
ED-q-IB = 2,9 mg/kg.
СЗ 271341 Б2
6, Vliv na sexuální aktivitu u krysích samců
U krysích samců byla sloučenina IA silnou dlouhotrvající stimulační látkou· Po jediné dávce 0,1 mg/kg a 0,25 mg/kg podstatné zvýšila uvedená sloučenina počet ejakulací 24 hodin, 2 až 3 týdny a 4 týdny po podání ve srovnání в kontrolními zvířaty. Byl tedy prokázán afrodisiakální účinek této látky při způsobu,který byl popsán v publikaci Medical science 33, 179 - 180, 1982).
7. Toxicita
Zkoušky byly prováděny na bílých krysích samcích i samicích CPI o hmotnosti
100 až 120 g. Sloučeniny byly podávány nitroŽilně, zvířata byla pozorována 48 hodin.
Výsledky jsou uvedeny ▼ následující tabulce.
IA IB pCIP
LD50 60 64 35 mg/kg
Farmaceutické prostředky
Příklad A
Smísí se následující složky:
g (+)-N-methyl-N-propargyl-/2-(4-fluorfenyl)-1-methyl/ethylaminohydrochloridu g mastku g stearanu hořečnatého g pólyvinyIpyrrolidonu g kukuřičného škrobu
170 g laktózy
Složky se homogenizují a ze získané směsi se vylisuje 1000 tablet.
Příklad В
Smísí se následující složky:
110 g (-)-N-methyl-N-propargyl-/2-(4-fluorfenyl)-1-methyl)ethylaminohydrochloridu g mastku g stearanu hořečnatého g polyvinyIpyrrolidonu
100 g bramborového škrobu
150 g laktózy
Všechny složky se důkladně promíeí a ze vzniklé směsi se vylisuje 1000 tablet.
Vynález bude dále osvětlen dalšími příklady výroby účinných látek.
Příklad 11
16,7 g (+)-N-methyl-(2-(4-fluorfenyl)-1-methyl)ethylaminu se rozpustí ve 150 ml acetonu a za stálého míchání se přidá 69,2 g uhličitanu sodného. Pak se přidá ještě
13,3 g allylbromidu a reakční směs se zahřívá 8 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se zfiltruje. Filtrát se odpaří a nechá se destilovat ve vakuu. Tímto způsobem se získá 15,2 g (+)-N-methyl-N-(2-propenyl)-/2-(4-fluorfenyl)-1-methyl/ ethylaminu. Tento produkt se rozpustí ve 100 ml tetrachlormethanu a po kapkách se přidá 11,8 g bromu. Pak se směs ještě 8 hodin míchá, načež se roztok odpaří a odparek se rozpustí ve 400 ml ethanolu. Pak se přidá ještě 100 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 50 % hmotnostních a reakční směs se zahřívá 20 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po odpaření ethanolu se přidá voda a směs se extrahuje benzenem. Benzenový roztok se extrahuje 2N kyselinou chlorovodíkovou a po přidání hydroxidu sodného a extrakce benzenem se opakuje. Benzenový extrakt se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Odparek se nechá destilovat ve vakuu, čímž se získá 5,6 g (+)-N-methyl-N-(2-propinyl)-/2-(4-fluorfenyl)-1-methyl/ethylaminu. Teplota varu je 90 až 93 °C při tlaku 80 Pa.
Příklad 12
Roztok 8,2 g (0,05 molu) (+)-N-methy1-2-(4-aminofenyl)-1-methylethylaminu (maSarský patentový spis č. 154 060) ke 30 ml 56 % kyseliny fluoroborité a 3,5 g (0,051 molu) dusitanu sodného ve 25 ml vody se současně po kapkách přidává do 100 ml 56 % kyseliny fluoroborité za stálého míchání a chlazení na teplotu -5 až -7 °C tak, aby malý přebytek roztoku nitrilu byl vždy přítomen v reakční směsi v průběhu přidávání. Směs se pak míchá dalších 30 minut při teplotě -5 až -7 °C, přičemž se po malých podílech přidává 2,5 g čerstvě připraveného chloridu měáného. Pak se směs míchá ještě 2 hodiny při teplotě místnosti a pak ještě další dvě hodiny při teplotě 80 až 90 °C. Pak se směs zchladí, extrahuje se etherem a kyselá vodná vrstva se alkalizuje přidáním koncentrovaného hydroxidu amonného a pak ee extrahuje benzenem. Po vysušení se benzenový extrakt odpaří a odparek se nechá extrahovat při tlaku 1330 Pa. Jako hlavní podíl se získá 5,6 g (+)-N-methy1-2-(4-fluorfenyl)-1-methylethylaminu o teplotě varu 87 až 90 °C, při tlaku 1330 Pa. Tato sloučenina se uvede způsobem, popsaným v příkladu 2, do reakce s propargylbromidem a získaná reakční směs se dále zpracovává rovněž způsobem podle příkladu 2. Tímto způsobem se získá 3,8 g (+)-N-methyl-N-propinyl-2-(4-fluorfenyl)-1-methylethylaminu o teplotě varu 120 až 123 °C při tlaku 266 Pa. · n£u = 1.5054.
Příklad 13
К 7,65 g (0,05 molu) (+)-2-(4-fluorfenyl)-1-methylethylaminu (belgický patentový spis č. 609 630) ve 25 ml benzenu se přidá 5,3 g (0,05 molu) destilovaného benzaldehydu a získaný roztok ee nechá stát přes noc a pak se vysuší. К vysušenému roztoku se přidá 6,3 g (0,05 molu) dimethylsulfátu, načež se směs vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem, pak se zchladí za stálého míchání a pak se přidá roztok 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 50 ml vody. Směs'se ještě hodinu míchá, načež se obě vrstvy od sebe oddělí, kyselá vodná vrstva se alkalizuje přidáním hydroxidu sodného a pak se extrahuje benzenem. Benzenový roztok se vysuší a odpaří a odparek se nechá destilovat ve vakuu. Získá se 4,15 g hlavního podílu o teplotě varu 87 až 90 °C při tlaku 1330 Pa. Tento podíl se rozpustí ve 40 ml toluenu, přidá se 23,5 g (0,17 molu) uhličitanu draselného a pak se po kapkách roztok 3,65 g (0,031 molu) propargylbromidu v 60 % toluenu a směs se míchá 14 hodin při teplotě místnosti. Pak se směs zfiltruje a filtrát se okyselí na pH 3 ethanolem s obsahem 31 % kyseliny chlorovodíkové. Krystalický produkt se oddělí filtrací a nechá se překrystalizovat ze směsi ethanolu a etheru. Tímto způsobem se získá 2,1 g (+)-N-methyl-N-propinyl-2-( 4-fluorfenyl)-1-methyl-l-ethylaminhydrochloridu o teplotě tání 130 až 132 °C.
CS 271341 Б2
Příklad 14 g (0,018 mol) N-methy1-N-propiny1-/2-(4-ni trofenyl-l-methy1/ethylamin-hydrochloridu (teplota tání 164 až 167 °C) (připraveného postupem popsaným v příkladu 8 Čs. patentového spisu Č. 271342) se rozpustí ve směsi 10 ml vody a 3 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny а к získanému roztoku se přidá 4,7 g práškového zinku. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě 75 °C. Potom se roztok zalkalizuje a extrahuje se benzenem. Organická vrstva se po vysušení odfiltruje a odpaří se. Takto se získá 5 g surového (+)-N-methy1-N-propiny1-/2-(4-aminofenyl)-l-methy1/ethy1aminu, který ae diazotuje v prostředí kyseliny fluoroborité, takto získaný diazoniumfluoroborát se rozloží přídavkem chloridu měáného při teplotě 80 °C (postup je blíže popsán v příkladu 12). Získá se (+)-N-methyl-N-propinyl-/2-(4-fluorfenyl)-1-methyl/-ethylamin. Směs se zalkalizuje a extrahuje se benzenem. Organická vrstva se vysuší, zfiltruje se a odpaří se. Zbytek se destiluje za sníženého tlaku. Získá se 1,7 g ( + )-N-methy1-N-propiny1-/2-(4-fluorfenyl)-l-methyl/-ethylaminu o teplotě varu 120 až 122 °C. n/> = 1,5054.
Claims (6)
1. Způsob výroby N-/2-(4-fluorfenyl)-l-methy1/ethyl-N-raethyl-N-propinylaminu vzorce I
CH^ ch3 ve formě racemátu nebo opticky aktivních isomerů, jakož i jeho edičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se ve sloučenině obecného vzorce IX (IX) ve kterém
R2 znamená atom fluoru, nitroskupinu nebo aminoskupinu, r4 znamená atom vodíku nebo propinylovou skupinu a
R^ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, ve formě racemátu nebo ve formě opticky aktivních isomerů, jestliže R má jiný význam než atom fluoru, převede R na atom fluoru případnou redukcí nitroskupiny na aminoskupinu, diazotací v přítomnosti kyseliny fluoroborité a rozkladem získaného diazoniumfluoroborátu zahříváním na teplotu 70 až 90 °C na atom fluoru, načež se popřípadě takto získaná sloučenina izoluje a popřípadě ee rozštěpí na opticky aktivní ísornery, poté se popřípadě, jestliže substituenty nebo/a znamenají atom vodíku, získané sloučeniny alkylují na sloučeninu vzorce I a takto získaná sloučenina se popřípadě štěpí na opticky aktivní isomery nebo se popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se amin obecného vzorce IX,
2 4 5 ve kterém R a H mají význam uvedený v bodě 1, a Ry znamená atom vodíku, nechá reagovat s anorganickou kyselinou nebo s methylesterem organické sulfonové kyseliny nebo s formaldehydem a kyselinou mravenčí.
3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se methylace sloučeniny obecného
2 4 c vzorce IX, ve kterém R ан* mají význam uvedený v bodě 1 a R^ znamená atom vodíku, provádí působením dimethylsulfátu, methylhalogenidu, trimethylfosfátu nebo methylsírové kyseliny.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se amin obecného vzorce IX,
2 5 4 ve kterém R a R mají význam uvedený v bodě 1 a R znamená atom vodíku, nechá reagovat s propinylhalogenidem, propinylesterem sulfonové kyseliny nebo s formaldehydem a acetylenem.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se propinylace provádí postupně přes odpovídající halogenpropyl- a halogenpropenylderivát.
6. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, Že se nechá reagovat amin obecného vzorce X ve kterém
R mé význam uvedený v bodě 1, nebo amin obecného vzorce XII (XII) ve kterém
R má význam uvedený v bodě 1,
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS874595A CS271341B2 (en) | 1984-05-31 | 1987-06-22 | Method of n-/4-fluorphenyl/-1-methyl/ethyl-n-methyl-n-propinylamine production |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU842124A HU207282B (en) | 1984-05-31 | 1984-05-31 | Process for producing phenyl-alkyl-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| CS853895A CS271313B2 (en) | 1984-05-31 | 1985-05-30 | Method of n-/2-/4-fluorphenyl/-1-methyl/-ethyl-n-methyl-n-propinylamine production |
| CS874595A CS271341B2 (en) | 1984-05-31 | 1987-06-22 | Method of n-/4-fluorphenyl/-1-methyl/ethyl-n-methyl-n-propinylamine production |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS459587A2 CS459587A2 (en) | 1989-12-13 |
| CS271341B2 true CS271341B2 (en) | 1990-09-12 |
Family
ID=25745908
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS874595A CS271341B2 (en) | 1984-05-31 | 1987-06-22 | Method of n-/4-fluorphenyl/-1-methyl/ethyl-n-methyl-n-propinylamine production |
| CS874596A CS271342B2 (en) | 1984-05-31 | 1987-06-22 | Method of n-/2-/4-fluorphenyl/-1-methyl-ethyl-n-methyl-n-propinylamine production |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS874596A CS271342B2 (en) | 1984-05-31 | 1987-06-22 | Method of n-/2-/4-fluorphenyl/-1-methyl-ethyl-n-methyl-n-propinylamine production |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS271341B2 (cs) |
-
1987
- 1987-06-22 CS CS874595A patent/CS271341B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-06-22 CS CS874596A patent/CS271342B2/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS271342B2 (en) | 1990-09-12 |
| CS459687A2 (en) | 1989-12-13 |
| CS459587A2 (en) | 1989-12-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS271313B2 (en) | Method of n-/2-/4-fluorphenyl/-1-methyl/-ethyl-n-methyl-n-propinylamine production | |
| US4476136A (en) | Aminomethyl-5 oxazolidinic derivatives and therapeutic use thereof | |
| EP0284621B1 (en) | New psychostimulant agent | |
| HUP0401097A2 (hu) | Karbociklusos hidrazinovegyületek, mint a réztartalmú aminoxidázok inhibitorai, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| IE44904B1 (en) | Aminophosphonous acids and processes for their preparation | |
| US5220068A (en) | Psychostimulant agent | |
| FI84057B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva fluorallylaminderivat. | |
| FR2584713A1 (fr) | Nouveaux derives de l'indole carboxamide, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant | |
| US4719223A (en) | Imidazolethiol dopamine-beta-hydroxylase inhibitors | |
| CS271341B2 (en) | Method of n-/4-fluorphenyl/-1-methyl/ethyl-n-methyl-n-propinylamine production | |
| FI57252C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1-amino-4-fenyltetralinfoereningar i vilka aer anvaendbara saosom antidepresentanter och psykomotoriska stimulantia | |
| WO2002009686A2 (fr) | Inhibiteurs de phosphatases cdc25 | |
| CA1245673A (en) | Medicine and its preparation | |
| HU178147B (en) | Process for producing hexahydro-1,4-oxazepines | |
| CA2025663C (en) | Indole derivatives | |
| PL161565B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych/aryloalkilo/amin PL PL PL | |
| CN85104166A (zh) | 制备新药及其制剂 | |
| US4873357A (en) | Trifluoro acetyl-cyano-aniline intermediates for dopamine-βhydroxylase inhibitors | |
| JPS584760A (ja) | １−フエニルチオ−２−アミノプロパン誘導体 | |
| NZ234135A (en) | 1-(3-fluoro (or 3,5-difluoro)-4-methoxybenzyl)-2-mercaptoimidazole |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20000530 |