CS268354B1 - Způsob íiitěni hydrochloridu dilthiazamu - Google Patents

Abstract

δβέβηί se týká způsobu ůlStSnl hydrochloridu dilthiazamu. významného léku koronárních nemocí, krystalizaci surového nebo odpadního produktu z dlpolárně-aprotického rozpouštědla nebo z dvousložkové soustavy rozpouitidei, a to krystallzačního a dlpolérně aprotlckého rozpoujtědlaj výhodnými dlpolérní-aprotlckýml rozpouštědly Jaou kapalné amidy nebo laktamy alifatických kyselin, výhodnými krystallzaůníml rozpouštědly Jsou alifatické alkoholy, dialkylothory, ketony, estery alifatických kyselin nebo halogandarivéty. Uvedené řeSsnl umožňuje efektivní eliminaci nežádoucích znsčlětSnin a doprovodných látek při přípravě aubttanca použitelné k výrobě lé£lv.

Description

Vynález řeii způsob čištění surového hydrochlorldu dilthlazemu /hydrochlorldu cis/♦/-3-acstoxy-2,3-dlhydro-5-/2-dinethylamlnoethyl/-2-/4-methoxyf onyl/-l,5-benzothlszepln-4/5H/-onu/ vzorce I

ch₂-ch₂-n/ch₃/₂ /1/.

který je významným lákem vaioapaatleká angíny, angíny pectoris po Infarktu myokardu a dlouhodobým theropeutIkom srdeční ischemia /tzv. Ca-antagonlsta/.

Známými postupy /například Kugite H. a spoluautoři! Chem. Pherm. Bull. 18, 2028, 2284 /1970/j Kugite H a spoluautoři: Chem. Pherm. Bull. 19, 595 /1971/] NSR patent 3 337 176 a delší/ připravený hydrochlorld dllthlezemu obsehuje menší množetví /esl 0,5%/ sloučenin vzorce II st IV

o-ch₃ /11/ x-η; r-ch₂ch₂n /ch₃/₂ . HC1 /ni/ x-hj r-ch₂ch₂n /ch₃/₂ /IV/ X-R-H e doprovodných látek neznámá etruktury, jejichž přítomnoet je v léčivu nežádoucí. Postupy, běžně používaná k eliminaci znečlštěnln ze eurového hydrochlorldu dllthlazemu, jako například kryetallzace z alifatických alkoholů nebo srážení olkohollckých roztoků etherem, jsou poměrně málo efektivní e bývají provázeny značnými ztrátami produktu.

Uvedená nedoatatky známých postupů odstraňuje způsob čištění podle vynálezu, zeložený na krystalizaci eurového nebo ellnš znečistěného hydrochlorldu dllthlezemu z dlpolárně-eprotlekého rozpouštědla nebo z dvousložkové aměal organických rozpouštědel, přičemž jedno z použitých rozpouštědel má dlpolárně-aprotlcké vlastnosti! jako dipolárněaprotlcká rozpouštědlo lze použít amidy a laktamy karboxylových kyselin, zejméne N,N-dlmethylformemld, N, N-d ime t hýle ce t o mid, N-methylkaprolakcem, formanid a .další, Jako kryatallzačního rozpouštědla v dvoueložkových eměeích lze použít estery karboxylových kyselin /nepříkled octěn ethylnetý, octan n-butylnatý, mravenčan n-butylnatý a další/, alifatické alkoholy a ethery /methenol, ethenol, 2-propanol, 1-butanol, dlethylether, methylterč, butylether a další/, halogenderiváty alifatických nebo aromatických uhlovodíků /například 1,2-dlchlorothan, chlorbenzen a další/ a alifatické ketony /napříkled aceton, nethylethylketon e delší/. Kryetallzaci lze provést dvojím způsobem: v první elternotlvS ee hydrochlorld dllthlezemu rozpustí v dipolárně-eprotickém rozpouštědle za zvýšené teploty 30 ⁰ ež 160° C, přídevkem vhodného eorbentu /nepříklad ektlvního uhlí/ ee vzniklý roztok odbarví o ochlazením roztoku nebo přídevkem kryetallzečního rozpouštědlo dojde ke spontánní krystalizaci produktu; v druhé alternativě se hydrochlorld dllthlezemu rozpustí za zvýěsné teploty 30° ež 160 °C v krys tallzačnim rozpouštědle, přidá ee dlpolárně-aprotlcké rozpouštědlo a po odbarvení vzniklého roztoku přídavkem eorbentu ee kryetallzace produktu Indukuje ochlezením roztoku na teplotu O ⁰ ež 20 °C, popřípadě oddestilovánía čáatl kryetallzečního rozpouštědle.

Předností uvedeného způsobu čištění eurového hydrochloridu dllthlezemu je velmi efektivní eliminace nečistot a doprovodných /zejména barevných/ sloučenin bez podetat

CS 268 354 Bl 2 nljíích ztrát Izolovaného produktuj íletlcí operace Jo manlpuleční Jednoduché a eurovlnoví nenáročné, použitá rozpouitidla jsou enadno dostupná a regenerovotolná.

V náeledujících příkladech Jo způeob člětíní hydrochlorldu dilthlezemu podle vynálezu pouze ilustrován, rozsah vynálezu víek není uvedenými ekutečnoetml v žádné· smíru nikterak omezován· .

Přiklad 1

Vo 120. ml formamldu, předehřátého no teplotu 120 °C, ee za etálého míchání rozpuetí 50 g eurováho hydrochlorldu dilthlezemu /é'obsahem definovaných nečistot 11-0,30 % e 111-0,15 Vj vzniklý okrově zbarvený, slabě zkalený roztok la odbarví přídavkem 4,0 g aktivního uhlí, a vzniklý čirý, téměř bezbarvý roztok aa za otálého míchání ochladí na teplotu 10 ⁰ ež 20 °C. Vykryetalovený čletí bílý produkt ee odeeje, promyje ee 30 ml ethenolu a uauíí, kryetellzacl ee zíeká 40 g čistého hydrochlorldu dllthlazemu /a obeehem definovaných nečistot XI-0,05 % a ΙΙΙ-Ο,ΟΟ X/, ktorý po rokryetallzacl ze 150 ml ethenolu /pro odetroníní zechycených otop formamldu/ poekytno eubetencl v čletoti požadované pro výrobu lékových forem. Matečné roztoky po kryetallzecl lze opakovaní použít k člětíní dalíích podílů eurového hydrochlorldu dllthlazemu.

Příklad 2

K tmavohnědému zkalenému roztoku, vzniklému rozpultlním 1,0 kg odpedního hydrochlorldu dllthlazemu /e obsahem definovaných nečletot 11-1,4 % a 111-0,8 %/ vo 4,0 1 N,Ndinethylformemidu teploty 100 ⁰ ež 110 *C, ee přidá 60 g ektlvniho uhlí e vzniklá emíe se ze horko zflltruje přee huotý filtr) zíokaný čirý, olabí okroví zbervený roztok co ochledí ne teplotu 50 ⁰ ež 60 °C e za stálého míchání áe zředí 5,0 1 octěnu ethylnatého. V homogenním roztoku dojde bíhern 10 minut ke eponténní kryetallzecl hydrochlorldu dllthíozomu| krystalizující roztok se ochladl na teplotu 20 °C a po 3 hodinách utání ee vykryo ta lovený produkt odeeje, promyje ee 0, Θ 1 octěnu ethylnetého e ueuíi. Kryatalizací ee zíeká 920 g hydrochlorldu dilthlezemu /e obeehem definovaných nečletot 11-0,10 % e 111-0,05 %/, což odpovídá 94 % výtížku. Rekryetellzecí přečlítíného produktu ze 4,0 1 ethenolu ta zíeká eubetence použitelná k výrobí láková formy. Z netečných louhů po kryetallzecl odpedního hydrochlorldu dilthlezemu se regeneruje octěn ethylnatý ve výtížku 91 % destilací za atmosférického tlaku a N,N-dlmethylformemld ve výtížku 89 % destilací ze sníženého tlaku 6 až 10 kPa.

Příklad 3

K 5,0 1 okroví zbarvených metečných louhů po kryetellzecl surového hydrochlorldu dilthlezemu z leopropylelkoholu /e obsahem 140 g hydrochlorldu dllthlazemu/ ee přidá 200 ml Ν,Ν-dlmethylecetemldu e Ze vzniklé emisi ee ze etmosférlckého nebo eirni sníženého tisku oddestiluje 4 000 ml IzopropyleIkoholu. Zehuítíný žlutohnidý roztok se odbervi přídovkem 12 g ektlvniho uhlí, zíekený čirý bezbarvý roztok se ze stálého míchání ochledí na teplotu 10 °C a po naočkování kryetelkem produktu se nechá 5 hodin samovolní krystalovat! vyloučený čletý hydrochlorld dilthlezemu ee odeeje, promyje ee ethenolem nebo leopropyleIkoholem a usuéí. Zíeká ee 105 g hydrochlorldu dllthlazemu /s obsahem deflnovených nečletot 11-0,02 % o 111-0,00 %/, který Jo přímo použitelný pro výrobu lékových forem.

Claims (8)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. Způsob čištění hydrochloridu dllthlezemu, vyznačujíc! ss tím, že surový nobo odpadní produkt ao krystalizuje z dlpolérněaprotlckěho rozpouštědla nebo z dvousložkové soustavy rozpouětidol, a to krystallzačního a dlpolšrně aprotlckého rozpouštědla.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující ee tím, žo jako dlpolárněaprotlekě rozpouštědlo se použije amid nebo N-alkylamld nebo N,N-dlaIkylamld allfotlckých kyselin.
3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující ee tím, že jako dlpolírněaprotlcké rozpouštědlo se použije loktem nebo N-aIkyllakta alifatických kyselin.
4. 4. Způsob podlo bodu 1, vyznačující se tím, že jako kryatallzační rozpouštědlo ee použije eater alifatických kyselin.
5. 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující ee tím, že jeko krystelize ční rozpouštědlo so použije allfotlcký alkohol.
6. 6. Způsob podlo bodu 1, vyznsčující se tím, že jako krys ta 1izační rozpouštědlo ao použije allfotlcký dlalkylether.
7. 7. Způsob podle bodu 1, vyznočující se tím, že Joko kryeta lízá ční rozpouštědlo se použije alifatický nobo sromatlcký halogenderlvét.
8. 8. Způsob podlo bodu 1, vyznsčující se tím, že jeko krystallzeční rozpouštědlo se použije ellfatlcký keton.