CS268156B2 - Process for preparing 1,1-dioxydes of 6-aminoalkylpenicillanic acids - Google Patents
Process for preparing 1,1-dioxydes of 6-aminoalkylpenicillanic acids Download PDFInfo
- Publication number
- CS268156B2 CS268156B2 CS83122A CS12283A CS268156B2 CS 268156 B2 CS268156 B2 CS 268156B2 CS 83122 A CS83122 A CS 83122A CS 12283 A CS12283 A CS 12283A CS 268156 B2 CS268156 B2 CS 268156B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- group
- hydrogen
- compounds
- benzyl
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 38
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- -1 4-picolyl Chemical group 0.000 claims abstract description 60
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 150
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 45
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 21
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 17
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims description 12
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 claims description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006795 (C2-C7) alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 241001611408 Nebo Species 0.000 claims 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 14
- WYUIPMUZDFHKMP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,3-dihydropyrrolo[3,2-b]pyridin-2-one Chemical compound ClC1=CC=C2NC(=O)CC2=N1 WYUIPMUZDFHKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 149
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000047 product Substances 0.000 description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 29
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 26
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 22
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 18
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 14
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 7
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 7
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 7
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- CKFGINPQOCXMAZ-UHFFFAOYSA-N methanediol Chemical class OCO CKFGINPQOCXMAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 6
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 6
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical group C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 5
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 4
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 4
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 4
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethyl Chemical group C[CH]N LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical group S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N bromochloromethane Chemical compound ClCBr JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N chloroiodomethane Chemical compound ClCI PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- OIECDSKSPRTZHG-NJBDSQKTSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[[(2r)-2-phenyl-2-(sulfoamino)acetyl]amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H](NS(O)(=O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 OIECDSKSPRTZHG-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- ZMMRLWFGWQVVJD-UHFFFAOYSA-O (n,n-dimethylcarbamimidoyl)-dimethylazanium;azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].CN(C)C(N)=[N+](C)C ZMMRLWFGWQVVJD-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical group CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGRVJHAUYBGFFP-UHFFFAOYSA-N 2,2'-Methylenebis(4-methyl-6-tert-butylphenol) Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C)=CC(CC=2C(=C(C=C(C)C=2)C(C)(C)C)O)=C1O KGRVJHAUYBGFFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- SIUTWYZMSNPSIO-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCCl SIUTWYZMSNPSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAANXEDEIPMYRA-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-4-silylpent-2-ene-1-sulfonic acid Chemical compound CC(C)([SiH3])C=CCS(O)(=O)=O OAANXEDEIPMYRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRDZSRWEULKVNW-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-2-oxo-1h-quinoline-4-carboxylic acid Chemical class C1=C(O)C=C2C(C(=O)O)=CC(=O)NC2=C1 QRDZSRWEULKVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000252505 Characidae Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229940123930 Lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910004809 Na2 SO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000248084 Oxidus Species 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000246358 Thymus Species 0.000 description 1
- 235000007303 Thymus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003373 anti-fouling effect Effects 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- ODFHGIPNGIAMDK-NJBDSQKTSA-N azidocillin Chemical compound C1([C@@H](N=[N+]=[N-])C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 ODFHGIPNGIAMDK-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960004328 azidocillin Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- JIRBAUWICKGBFE-MNRDOXJOSA-N carindacillin Chemical group N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(=O)OC=1C=C2CCCC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 JIRBAUWICKGBFE-MNRDOXJOSA-N 0.000 description 1
- 229960000717 carindacillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 1
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 1
- FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N cefaloglycin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)COC(=O)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 229950004030 cefaloglycin Drugs 0.000 description 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 229960003866 cefaloridine Drugs 0.000 description 1
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 description 1
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N epicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CCC=CC1 RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960002457 epicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- QTQPGZVDUCMVLK-ZXFNITATSA-N methoxymethyl (2s,5r,6r)-6-[(4r)-2,2-dimethyl-5-oxo-4-phenylimidazolidin-1-yl]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2C(=O)N(C(N2)(C)C)[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OCOC)=CC=CC=C1 QTQPGZVDUCMVLK-ZXFNITATSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 108700039855 mouse a Proteins 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- PZTOXIPENNTIEM-UHFFFAOYSA-N phenylmethoxycarbonylaminomethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PZTOXIPENNTIEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMNFWSAYWSUJMH-ZXFNITATSA-N sarmoxicillin Chemical compound C1([C@@H]2C(=O)N(C(N2)(C)C)[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OCOC)=CC=C(O)C=C1 XMNFWSAYWSUJMH-ZXFNITATSA-N 0.000 description 1
- 229950004779 sarmoxicillin Drugs 0.000 description 1
- 229950002532 sarpicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 229950007949 suncillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- SOROUYSPFADXSN-SUWVAFIASA-N talampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(=O)OC2C3=CC=CC=C3C(=O)O2)(C)C)=CC=CC=C1 SOROUYSPFADXSN-SUWVAFIASA-N 0.000 description 1
- 229960002780 talampicillin Drugs 0.000 description 1
- GMRIOAVKKGNMMV-UHFFFAOYSA-N tetrabutylazanium;azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC GMRIOAVKKGNMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001585 thymus vulgaris Substances 0.000 description 1
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 1
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical class OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Vynález a· týká způsobu výroby 1,1-dloxidů 6 JL - a 6 β -(aminomethyl a 1-aminoethyl) penioliánových kyselin, jejich farmaceuticky upotřebit elnýchs o lí a běžných esterů hydro lýzovatělných in vivo, jejich bis-methandiol-esterů nebo směsných methandiol-esterů těchto inhibitorů /J-laktamasy a erulbaotamu (1,1-dioxid penioilanové kyseliny)· kterážto methandiol-estery jsou rovněž hydrolýzovatelné in vivo· I když některé z výše uvedených sloučenin samy vykazují antibakteriální účinnost· spočívá jejioh základní význam v jejich účinnosti Jako inhibitorů /Ь-laktamasy. Zmíněná látky Jsou tedy upotřebitelné v kombinaci s běžnými β-laktamovými antibiotiky (peniciliny a oefalosporiny) proti mikroorganismům rezistentním nebo částečně rezistentním vůči Э-laktamovým antibiotikům vzhledem к tomu* Že produkují enzym Q-laktamasu· Vynález rovněž popisuje farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu podle vynálezu· inhibující /J -laktamasu, a známé antibiotikum β -laktamového typu, bis-methandiol-estery inhibitorů β-laktamasy podle vynálezu buč a ampioilinem nebo amoxicilinem, farmaceutické prostředky obsahující tyto bis-estery, způsoby léčení bakteriálních infekoí za použití některého z výše uvedených farmaceutio? kýoh prostředků a sloučeniny použitelné jako meziprodukty pro přípravu shora zmíněných sloučenin·
Příbuzné sloučeniny, jako 1,1-dioxid pěnic liánová kyseliny a odpovídající estery snadno hydrolýzovatelné in vivo (Barth, americký patentní spis Č. 4 234 579) bis-methandiol-eeter eulbactamu (Bigham, americký patentní spis Č. 4 309 347)· různé 1,1-dioxidy 6 O-(hydroxymethyl)penicilanové kyseliny a odpovídajíoí estery (Kellogg, americký patentní spis č. 4 287 181) a 60- (aminomethyl) pěnic liánová kyselina (McCombie, americký patentní spis č. 4 237 051) byly Již popsány jako inhibitory O-laktamasy upotřebitelné v kombinaci в β -laktamovými antibiotiky к léčbě bakteriálních Infekcí. Byly JÍŽ rovněž popsány antlbakteriálně účinné bls-estery methandiolu s peniciliny a 1,1-dioxidem penicilanové kyseliny (Bigham, americký patentní spis č. 4 244 951, Godtfredsen a spol., americký patentní spis Č. 4 342 772).
V britské přihlášce vynálezu č. 2 053 220, zveřejněné 4. února 19Q1» jsou široce popisovány sloučeniny inhlbujíoí β-laktamasu, odpovídající obecnému vzorol
c
Uváděnými významy symbolů Ra, Rb a Rc je prakticky definován nekonečný počet sloučenin. Tyto významy při vhodném výběru symbolů R&, Rb a Rc mohou zahrnovat 1 jednoduché 1,1dioxidy 6 <*L- a 6 6-(aminoalkyl) pěnic liánové kyseliny podle tohoto vynálezu. Ve shora uvedené britské přihlášce vynálezu vsak není uvedena žádná konkrétní metoda pro přípravu těchto sloučenin, ani zde není žádná zmínka nebo dokonce tvrzení, že by z neurčitého počtu popisovaných sloučenin představovaly aminomethyl- a 1-aminoethylderiváty podle tohoto vynálezu výhodné látky vykazující zvláší vysokou účinnost jako Inhibitory β-laktamasy, kteroužto účinnost Jsme u nich nalezli my.
Vynález popisuje způsob výroby sloučenin obecných vjjťárců I* а II
(II Ί
CS 268 156 Β2 nichž znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a .
má hodnotu 2 a R^ znamená skupinu nebo má hodnotu 1 a R1 znamená atom vodíku» zbytek tvořící ester hydrolýzovatelný za fyziologických podmínek» l»17dioxopenioilanoylozymethýlovou skupinu nebo zbytek obeoného vzorce A
U) 'á němž představuje atom vodíku» hydroxy lovou skupinu, alkanoyloxyskuplnu se 2 až 7 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, benzoyloxyskupinu nebo benzoyloxy skup inu ‘mono substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy skupinou в 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomem halogenu a jejich farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s kyselinami a farmaceuticky upotřebitelných kationiokýoh solí těch shora uvedených sloučenin, v nichž R1 znamená atom vodíku, vyznačujíoí se tím, Že se v inertním rozpouštědle v přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu hydrogenolyžuje sloučenina obecného vzorce III
R г i C6H5CH2OCNHCH * nebo IV
4V') αΐ al nichž znamená atom má hodnotu 2 má hodnotu 1 zovatelný za nebo zbytek obecného vzorce В vodíku nebo methylovou _ a R^ představuje skupinu -CHg- nebo a R^ představuje benzylovou skupinu, zbytek tvořící ester hydrolýfyziologických podmínek, 1,1-dioxopenicilancyloxymethylovou skupinu skupinu a ▼ j Y němž
H *
(B) znamená atom vodíku, benzyloxykarbonyloxyskuplnu, alkanoyloxyskuplnu se 2 aŽ 7 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, benzoyloxyskupinu nebo benzoyloxyskupinu mono substituovanou alkylovou skupinou s 1 \aŽ 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou в 1 aŽ 4 atomy uhlíku nebo atomem halogenu a
CS 26θ 156 B2
Z představuje azidoskupinu nebo benzyloxykarbonylaminoskupimi, a výsledná sloučenina obecného vzorce I nebo II* se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou nebo v případě, že R1 znamená atom vodíku, na svoji farmaceuticky upotřebitelnou katlonlckou sůl.
Je pochopitelné, Že znamoná-li R methylovou skupinu, představují vzorce I* а II* dva různé diastereomery (epimery). V závislosti na absolutní konfiguraci jsou postranní řetězce těchto eplmemích párů označovány lR-amlnoethyl a lS-aminoethyl. V každém z těchto případů má postranní řetězec v jednom eplmeru konfiguraci R a ve druhém eplmeru pak konfiguraci S. Totéž platí 1 pokud jde o sloučeniny níže uvedenýoh vzorců III а IV, V a VI, а VII a VIU. Tyto dvojice Isomerů lze obecně rozdělit sloupcovou chromatografii v řadě reakčních stupňů v průběhu jejich přípravy, jak je detailně popsáno dále*
Farmaceuticky upotřebitelné adiční soli в kyselinami zahrnují (bez jakéhokoli omezení pouze na tyto případy) soli e kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou dusičnou, kyselinou fosforečnou, kyselinou citrónovou, kyselinou male lnovou, kyselinou jantarovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou, kyselinou 2naftaleneulfonovou a kyselinou methansulfonovou* Farmaceuticky upotřebitelné kationické soli zahrnují (bez jakéhokoli omezení pouze na tyto případy) soli sodné, draselné a vápenaté, soli s N, N -dibenzylethylendlaminem, N-methylglukaminsm (megluminem) a diethano1 aminem.
Odkazy na estery hydrolýzovatelné za fyziologických podmínek se týkají takových esterů, které jsou často označovány jako prekursory léčiv* Tyto estery jsou v poslední době dobře známé a v oblasti chemie penicilinů stejně obvyklé jako farmaceuticky upotřebitelné soli* Takovéto estery se obecně používají к zvýšení absorpce při orálním podání, v každém případě se však snadno hydrolyzují in vivo na původní volnou kyselinu. Výhodné estery nemají tendenci hydrogenolyžovat za podmínek s výhodou používaných к jejich přípravě (viz dále). Výhodnými esterotvornými zbytky jsou:
/V*- butyrolakton-4-ylový zbytek, zbytek -CHR2OCOR3 a zbytek -CHR2OCOOR3, z 3 kde R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a Iv představuje alkylovou skupinu β 1 aŽ 6 atomy uhlíku.
Nejvýhodnějšími esterotvornými zbytky jsou pivaloyloxymethylová skupina a l-ethoxykarbonyloxyethylová skupina.
Pokud n má hodnotu 1 a R1 vzorce představuje 1,1-dioxopenicilanoyloxymethylovou skupinu o o
o pak sloučeninami obecných vzorců I*a II* jsou diestery methandiolu. Tyto estery jsou rovněž hydrolýzovatelné za fyziologiokýoh podmínek, za vzniku původní kyseliny obecného vzorce I* nebo II*,. kde д má hodnotu 1 a R^ znamená atom vodíku, a 1,1-dioxidu penicila nové kyseliny. Posledně zmíněná sloučenina rovněž působí jako inhibitor β-laktamasy. Pokud n má hodnotu 2 a R1 představuje skupinu -CH2-, pak tento bis-ester se rovněž hydrolýzuje na fyziologických podmínek, tentokrát však za vzniku dvou molekul původní kyseliny z každé molekuly bis-esteru.
Jak 6 β-sloučeniny obeoného vzorce I*, tak 6«^-sloučeniny obecného vzorce IIz, bez ohledu na stereochemil postranního řetězce v případě, že R znamená methylovou skupinu, jsou účinnými inhibitoxy0 -laktamaey. Pro orální aplikaoi je výhodné, má-li Ж^ jiný význam než vodík. V případě, že R1 představuje zbytek tvořící esterové seskupení hyqrolýzovatelně in vivo, jsou výhodné zbytky tohoto druhu definovány výše. Zvláš? cennou sloučeninou
CS 2б8 156 B2 z této skupiny je p-toluenaulfonát pivaloyloxymethyl-6 X-(aminomethyl) penioilanát-1, 1dioxidu, a to proto» Že ее snadno připravuje ve vysoce čistém krystalickém stavu» a vzniklý produkt je možno použít u savců jako farmaceuticky upotřebitelnou sůl· Rovněž snadno připravitelné a zvláŠÍ oenné pro orální aplikaoi jsou 6Л-(aminomethyl) deriváty obecného vzorce II*» ve kterém д má hodnotu 1 a R1 představuje 1,1-dioxopeniollanoyloxymethylovou skupinu» nebo kde д má hodnotu 2 a R1 představuje skupinu -CHg-.
Jak 6 β-sloučeniny obeoného vzorce I*» tak 6Z-sloučeniny obecného vzorce II*» bez ohledu na stereochemii postranního řetězce v případě» Že R znamená methylovou skupinu, jsou účinnými inhibitory β-laktamasy·
Sloučeniny obeonýoh vzoroů I* а II*» v niohž R1 má shora uvedený význam s výjimkou zbytku vzoroe A, které jsou dále označovány jako sloučeniny vzorce I resp. II, jsou užitečné jako inhibitory enzymu β-laktamasy. Tímto způsobem zmíněné sloučeniny zvyěují aktivitu β -laktamovýoh antibiotik (penioilinů a cefalosporlnů), zvláště pak proti těm mikroorganismům» které jsou rezistentní nebo částečně rezistentní na/^-laktamová antibiotika v důsledku toho» že produkují enzymy (0 -laktamasy), jež rozkládají nebo Částečně rozkládají β-laktamové antibiotikum· Přítomnost sloučenin podle vynálezu vede tedy к zvýšení účinnosti# -laktamového antibiotika· #~laktamová antibiotika tvoří jednu z nej známějších a širooe používaných skupin antlbakteriálně účinnýoh činidel· Charakteristická pro tyto sloučeniny je přítomnost jádra tvořeného 2-azetidinonovým (# -laktamovým) kruhem nekondenzovaným buj na thiazolldlnový nebo na dlhydro-1» 3-thiažlnový kruh. Pokud jádro obsahuje thiazolidinový kruh, označují ae takovéto sloučeniny obvykle obeoně jako peniciliny, zatímco sloučeniny s jád- * rem obsahujícím dlhydrothiazinový kruh se označují jako cefalo spor lny. I když sloučeniny podle vynálezu vykazují obecnou účinnost oo do zvyšování aktivity β-laktamovýoh antibiotik, používají se nicméně в výhodou v kombinaci s penicilinem nebo cefalosporinem zavedeným v klinické praxi, jako je amoxioilln, ampioilin, azlooilin, bao-ampioilin, carbenlollln, carbenicilin-indanyl, carbenioilin-fenyl, cefaclor, oefadroxil, oefaloram, cefamandol» cefamandol-nafat, oefaparol, cefatrlzln, cefazolin, oefoniold, oefmenoxim, cefodlzim, oefoperazon, ceforanid, cefotaxim» cefoxitin, cefsulodin, oeftazidlm, oeftizoxim, ceftriaxon, cefuroxlm, cefacetril, cefalexin, cefaloglycin, cefaloridin, cefalothin, cefapirin, cefradln, cyclacllln, epicllin, hetaoilin, levopropyleilin, meoilinam, mezlooilin, penicilín G| penicilín V, fenethioilin, plperacilin, pirbenlcilin, plvamplcllin, sarmoxicllln, sarpicilin, suncilln, talampicilin a ticarcilln, jakož i jejioh farmaceuticky upotřebitelné soli. Výhodné Jsou kombinace sloučenin podle vynálezu в ampioilinem nebo jeho deriváty, в amoxloilinem nebo jeho deriváty a zejména pak в cefoperazonem·
I když sloučeniny podle vynálezu je možno podávat odděleně od β-laktamového antibiotika, jsou nicméně výhodné kombinované lékové formy. Paimiaceutické prostředky, a£ už к orální nebo к parenterální aplikaci, obsahují inhibitor /^-laktamasy obeoného vzorce I nebo II a β-laktamové antibiotikum v hmotnostním poměru od 1 : 3 do 3 : 1, přičemž celková množotví účinnýoh látek mají být tak vysoká, aby postačovala к úspěšnému léčení bakteriální lnfekoe u savce po jednorázovém, nebo obvykleji po vícenásobném podání.
Vynález rovněž zahrnuje sloučeniny shora uvedenýoh obecnýoh vzorců I*a IIv nichž R1 znamená shora definovaný zbytek vzoroe A, kteréžto látky odpovídají následujícím obec-
(Ш)
o (IV)
CS 26a 156 В2
kde znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a představuje zbytek vzorce к
kde znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkanoyloxyskupinu se 2 aŽ 7 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, benzoyloxyskuplnu nebo benzoyloxy skupinu monosubstituovanou alkylovou skupinou a 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 aŽ 4 atomy uhlíku nebo halogenem, a jejioh farmaceuticky upotřebitelné adiční mono-a disoli s kyselinami, přičemž vhodné kyseliny jsou popsány výše*
Tyto bis-methandiol-estery obecných vzorců III а IV jsou antibakteriálně účinné vzhledem k tomu, Že se in vlvo hydrolýzují na odpovídající inhibitory O-laktamasy obecných vzorců I а II, a na příslušný ampicllln, amoxicilln nebo amoxicilin substituovaný na fenolickém kyslíku. Dále je třeba poznamenat, Že tyto fenolestery se rovněž obecně hydrolýzují in vivo za vzniku amoxioilinu. Shora zmíněné bis-<nethandiol-estery se upravují na farmaceutické prostředky vhodné buú k parenterální nebo orální aplikaci v jednorázové nebo (coŽ je obvyklejší) vícenásobné dávce k léčbě bakteriálních infekcí savců.
Výhodné sloučeniny obecných vzorců III а IV obsahují ve významu symbolu Y vodík nebo hydroxylovou skupinu, nejvýhodnější sloučeniny pak obsahují vodík ve významu symbolu Y.
Do rozsahu vynálezu rovněž spadají meziprodukty následujících obecných vzorců V,
VI, VII а VIII
R
CH.
(V)
R
o (VI)
(VII)
v nichž
A znamená skupinu
CS 2бе 156 B2
R
(VIII)
atom síry,
R představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu a
Y* znamená benzyloxy karbony lamino skupinu, aminoskupinu, azldoskupinu nebo t rif luormethansulf ony loxy в kup inu.
Sloučeniny obecných vzorců I а II podle vynálezu se obecné připravují z benzyl-6,6-dibrompenlcilanátu nebo z benzyl-6oG- jodpenicilaaátu.
Výhodný postup, zejména pro přípravu 6 β-(aminomethyl)derivátů, zahrnuje jako první reakční stupeň konversi dibromderivátu na směs epimerníoh mono-Grignardovýoh činidel. Tato konverse se účelní provádí výměnnou reakoí za použití prakticky jednoho molekvivalentu methylmagnesiumbromidu v etherickém rozpouštědle (ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethan) při nízké teplotě (-50 až -100 °C), účelně při teplotě -78 °C, což je teplota chladicí lázně tvořené pevným oxidem uhličitým v acetonu*· Po krátkodobé reakci (5 aŽ 30 minut) při této snížené teplotě se mono-Grignardova Činidla uvedou do styku s prakticky 0t5 molekvivalentu benzyloxykarboxamidomethyl-aoetátu, který se obvykle zředí tímtéž etherlckým rozpouštědlem a přidává se к studenému Grignardovu činidlu takovou rychlostí, aby se udržela nízká reakční teplota. Reakční doba nehraje rozhodujíoí úlohu. К dokončení reakce obvykle postačí pr covat po dobu od 0,5 do 2 hodin při teplotě -50 až -100 °C. Směs epimerů shora uvedenýoh obecných vzorců VII а VIII, kde Y 'znamená benzyloxykarbony lamino skupinu, se snadno získá přidáním kyseliny octové, zahuštěním směsi a chromatografií. Tuto směs epimerů je možno přímo použít v následujícím reakčním stupni nebo ji lze popřípadě rozdělit další chromatografií na sloupci silikagelu.
Následující reakční stupeň spočívá v reduktivním odštěpení atomu bromu, což se obvykle provádí působením nadbytku tri-n-butylcínhydridu, popřípadě v přítomnosti malého množství (méně než 0,1 molekvivalentu) iniciátoru volných radikálů, jako 2,2*-azobÍ6Ísobutyronitrilu· Zde i v následujícím textu se výrazem inertní rozpouštědlo míní takové rozpouštědlo, které nereaguje в výchozími látkami, reakčními činidly, meziprodukty nebo produkty takovým způsobem, Že by to způsobilo výrazné snížení výtěžku Žádaného produktu. V daném případě jsou volmi vhodná uhlovodíková rozpouštědla, jako benzen nebo toluen. Má se pracovat při zvýšené teplotě (60 aŽ 100 °C), aby reakce proběhla v přiměřené době, ne však při tak zvýšené teplotě, aby docházelo к nežádoucí tepelné degradaci. Pokud se tento reakční stupen provádí se směsí epimerníoh prekursorů, izoluje se 6β-epimer vzorce V, kde A znamená síru, obecně krystalizaoí, a 6<í -epimer (VI, A « S) se popřípadě izoluje z matečnýoh louhů odpařením a chromatografií·
Druhý výhodný postup, zejména pro přípravu 6& -(aminomethyl)derivátů, spočívá v reakci studeného etherického roztoku Grignardova činidla, připraveného z benzyl-óífrjodpenicilanátu, s benzyloxykarboxamidomethylacetátem za podmínek popsaných výše· Výslednou směs sloučenin vzorců V а VI, v nichž A znamená síru, je možno rozdělit sloupcovou chromatografií, e výhodou se však tato směs oxiduje na 1,1-dioxidy, které se pak podrobí epimerizaci na Cg, jak je detailně diskutováno níže, za vzniku čistéhoď-epi7
CS 26θ 156 B2 noru obecného vzorce VI, v němž A znamená skupinu S02.
К výrobě lcC- a 16- oxidů shora uvedenýoh vzoroů V а VI, v nichž A znamená skupinu S||||||0 nebo O, se shora zmíněné sulfidy obeonýoh vzoroů V а VI, v nichž A znamená síru, oxidují prakticky 1 mol ekvivalentem perkyeeliny, účelně m-chlorperbenzoové kyseliny, v inertním rozpouštědle, jako v ethylacetátu, pri teplotě 0 až 50 °C. Oxiduje-li se benzyl-6p-(benzyloxykarbonylaminomethyl)penicilanát (V, R H, A - S), izoluje se výslednýd-oxid (V, R - H, A 0) krystalizací, zatímco^ - oxid (VI, R - H,
A · 3 0) se Izoluje z matečných, louhů odpařením. Je-li to žádoucí, lze použít i jiná standardní činidla pro přípravu enlf oxidů· .
10-oxid benzyl-60-(benzyloxykarbonylaminomethyl)penicilanátu (V, A - S «ag^O) se popřípadě může přesmyknout na odpovídající 6(£-epimer (VI, A S^^O) tak, Že ее na ip -oxid působí ekvivalentním množstvím l,5-diazabioyklo[4»3,0}non-5-anu při teplotě O aŽ 50 °C, účelně při teplotě 25 °C, kdy reakoe je ukončena ve velmi krátké době (3 aŽ 15 minut). Analogickým způsobem se 6^-dioxid (V, A « S02) převode na odpovídající GcG— epimer (VI, A - S02). ‘
Oxidací sulfidů obecných vzoroů V а VI, kde A znamená aíru, nebo další oxidací výše zmíněných sulfoxidů, za použití nadbytku perkyseliny (jinak vSak za podmínek popsaných obecně výše pro přípravu mono-oxidů) ее získají odpovídající eulfony (1,1-dioxidy) obecných vzorců V а VI, v nichž A znamená skupinu S02. Je-li to Žádoucí, lze použít i dalSí Činidla pro přípravu sulfonů, jako manganistan draselný·
Hydrogenolýzou výsledných 1,1-dioxidů benzyl-6 (Cfi nebo^)-(benzyloxykarbonylaminoalkyl)-penicilanátů (V а VI, A - S02) vzniknou odpovídající 6-(c* nebo 6 )-(aminomethyl nebo 1-amino ethyl)-penicilanové kyseliny (I а II) R1 * H). Hydrogenolýža se provádí metodami dobře známými v chemii penioilinů. Na substrát se v inertním rozpouštědle působí vodíkem v přítomnosti katalyzátoru na bázi ušleohtilého kovu, jako páladia, platiny nebo rhodia, popřípadě ve formě oxidu nebo soli, nebo naneseného na nosiči, jako na aktivním uhlí, uhličitanu alkalického kovu nebo oxidu hlinitém. Teplota nehraje rozhodující úlohu a může se pohybovat například od 0 do 50 °C, s výhodou se však pracuje při teplotě 25 °C nebo nižší, aby se omezila na minimum tepelná degradace. Tlak se může pohybovat v Širokém rozmezí (od subatmosferického tlaku do 10 MPa), účelně se však pracuje za tlaku od 0,1 do 0,7 MPa. Jako inertní rozpoužtědlo se s výhodou používá poměrní nízkovrouoí rozpouštědlo, které lze snadno odstranit zahuštěním reakční směsi ve vakuu. Zvláší vhodným rozpouštědlem pro tento účel je vodný tetrahydrofuran. Výhodným katalyzátorem je paladium na uhlí.
К přípravě esteru hydrolyžovatelného in vivo, tj. sloučeniny obecného vzorce I nebo II, ve kterém R^ představuje zbytek tvořící ester hydrolýzovatelný za fyziologických podmínek, se nejprve o sobě známým způsobem za použití benzyloxykarbonylové skupiny chrání aminoskupina 1,1-dioxidu 6-(aroinoalkyl)penicÍlanová kyseliny. Postupuje se například tak, že se к aminu v inertním rozpouštědle, jako ve vodném acetonu nebo vodném tetrahydrofuranu, pomalu přidává benzyl-chlorfomiát za udržování pH 8,0 při teplotě 0 až 35 °C, в výhodou 0 aŽ 20 °C. Tímto způsobem vzniknou sloučeniny níže uvedených obecných vzorců IX а X, v nichž znamená atom vodíku. Alternativně se tyto sloučeniny získají parciální hydrogenolýzou sloučenin obecných vzorců V а VI, v nichž A znamená skupinu S02> Kromě limitování spotřeby vodíku se jinak používají reakční podmínky popsané výše.
(IX) (X)
CS 268 156 B2
Tyto meziprodukty ее pak převedou na žádané estery odpovídající obecným vzorcům IX а X, v nichž R^ představuje esterový zbytek hydrolýzovátelný in vivo, známými metodami obvyklými v chemii penicilinů (viz například americké patentní epiey 6· 4 234 579 a 4 287 181, a evropskou patentní publikaoi č. 40 494)· Výhodné eeterotvomé zbytky ve významu symbolu byly definovány výže, výhodné jMtody přípravy takovýchto esterů jsou detailně popsány v níže uvedených příkladech a v evropské patentní publikaci č. 40 494·
Chráněné estery obecných vzoroů IX а X se převedou na žádané estery obecnýoh vzorců I а II za zachování eeterotvorného zbytku hydrogenolýzou, s výhodou v přítomnosti slabě kyselého pufru tvořeného ekvimolámími množstvími slabě báziokého aminu, jako pyridinu, a silné kyseliny, jako minerální kyseliny (například kyseliny chlorovodíkové, kyseliny dusičné nebo kyseliny sírové) nebo výhodně sulfonové kyseliny (jako methansulfonové kyseliny, benzensulfonové kyseliny nebo p-toluensulfonové kyseliny), přičemž jinak se pracuje za použití výěe popsaných metod, dbá ae vSak na to, aby substrát byl co nejméně vystaven takovým podmínkám (například přítomnosti vody nebo niŽěíoh alkoholů, vysoké kyselosti nebo zásaditoati(, které by vedly к hydrolýze citllvýoh esterových nebojí -laktamových seskupení. Je výhodné izolovat ester přímo z reakční směsi ve formě adiční soli β kyselinou, kde kyselinou je stejná kyselina, jaká se pojiŽívá v pufru. Zvláší výhodným pufrem je pyridinlum-p-toluensulfonát, v kterémžto případě se produkt izoluje obvykle jako sůl s kyselinou p-toluensulfonovou.
Shora zmíněné farmaceuticky upotřebitelné adiční soli sloučeniny podle vynálezu s kyselinami se snadno připraví standardním postupem· Tak například se jeden ekvivalent kyseliny smísí s přísluěnou sloučeninou ve formě volného aminu, v organickém nebo vodném organickém rozpouštědle. Sůl se izoluje zahuštěním nebo/a přidáním aero z pouště dla. V některých případech se sůl izoluje přímo z reakční směsi bez toho, Že by se izoloval příslušný volný amin.
Shora definované farmaceuticky upotřebitelné kationické soli těch sloučenin podle vynálezu, které obsahují volnou karboxylovou skupinu, se rovněž snadno připraví standardními metodami* Tak například se ekvivalentní množství příslušného hydroxidu, uhličitanu, hydrogenuhlíčitanu nebo aminu emisi в karboxylovou kyselinou v organickém nebo vodném rozpouštědle, a výhodou při snížené teplotě (například 0 až 5 °C), přičemž báze se přidává pomalu a reakční směs se intenzivně míchá. Sůl se izoluje zahuštěním nebo /« přidáním nerozpouštědla. V některýoh případech se sůl izoluje přímo z reakční směsi bez toho, Že by se izolovala příslušná volná kyselina·
Bis-methandiol-estery obecných vzoroů III а IV, jakož i sloučeniny obecných vzorců I а II, kde n má hodnotu 1 a R^ znamená 1,1-dioxopenicilanoyloxymethylovou skupinu, nebo kde n má hodnotu 2 a R znamená skupinu se rovněž připravují z pěnic liánových kyselin s chráněnou aminoskupinou, odpovídajících obecným vzorcům IX а X, v nichž R1 znamená atom vodíku· Podle jedné z alternativ se posledně zmíněné sloučeniny nejprve převedou na odpovídající chloiraethylestery, což se в výhodou provádí tak, že se kyselina nejprve převede na svoji tetrabutylamonlovou sůl, která se pak nechá reagovat в nadbytkem chlormethyljodidu při teplotě 0 až 50 °C, s výhoaou při teplotě 25 °C nebo nižší.
I když chlormethylester je možno přímo použít v následujícím reakčním stupni, je nicméně výhodné převést jej nejprve na odpovídající jodmethylester. Tato konverze se zvlášf účelně provádí tak, Že se chlormethylester neohá reagovat s Jodidem sodným v acetonu při teplotě 0 až 50 °C, až do praktioky úplného ukončení reakce.
CS 268 156 82
Vzniklý jodmethylester 0· pak v inertním rozpouštědle při teplot! 0 až 50 °C podrobí reakci se solí 1,1-dioxldu penioilanové kyseliny, se solí stejné penioilanové kyseliny obecného vzoroe XX nebo X, kde R^ znamená atom· vodíku, s chráněnou aminoskupinou, se solí azidoolllnu p-(D-2-fenyl-2-azidoacetamido)penicliánová kyše linaJ nebo se solí derivátu ampiclllnu či amoxlcilinu obecného vzoroe XI
o
I ck2c6e5 (H) ve kterém
Y znamená atom vodíku, benzyloxykarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonyloxyokuplnu ee 2 až atomy uhlíku, benzoyloxyskupinu nebo benzoyloxyskuplnu mono substituovanou alkylovou skupinou в 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou в 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomem halogenu (fluoru, chloru nebo bromu).
Výhodnou solí je sůl tetrabutylamoniová, která reaguje s jodmethyleaterem velmi rychle, čímž se degradace molekuly omezuje na minimum.
V souhlase s druhou alternativou se bis-methandiol-eetery obecných vzorců III а IV, jakož i estery obecných vzorců I а II, kde n má hodnotu 1 a R1 představuje 1,1-dloxopenicilanoyloxywethylovou skupinu, připravuji reakci ahora zmíněné soli penicilanové kyseliny chráněné na aminoskupině, odpovídající obecnému vzorci II nebo X, v němž R1 znamená atom vodíku, s halogenmethylesterem (výhodně s jodmethylesterem) 1,1-dioxldu penicilanové kyseliny, azidocilinu nebo derivátu ampiclllnu či amoxlcilinu shora uvedeného obecného vzorce XI.
Při obou z těchto alternativ ee výsledný chráněný methandiol-diester pak převede na Žádaný finální produkt obecného vzorce I nebo II C^de д má hodnotu 1 a R^ znamená
1,1-dioxopenicilanoyloxymethylovou skupinu nebo kde'n má hodnotu 2 a R^ představuje ekupinu -CH^- J, III nebo IV hydro genolýzou za použití metod detailněji diskutovaných výše, přičemž opět Je nutno minimalizovat dobu, po kterou ee substrát vystavuje podmínkám, které by mohly vést к štěpení citlivých esterových vazeb methandiol-disetsrů. Farmaceuticky upotřebitelné adiční mono- a dlsoli těchto methandiol-esterů β kyselinami ee připravují shora popsanými metodami za použití jednoho nebo dvou ekvivalentů kyseliny, tak jak je to pro tenkterý případ vhodné.
Další výhodný způsob vedoucí к meziproduktům obecných vzoroů VII а VIII, kde Y* znamená benzyl oxy kar bony lamino skup inu, zejména pak představuj e-li R methylovou skupinu, spočívá v jejloh přípravě z odpovídajícího známého benzyl-6(£ -(hydroxymethyl nebo 1hydroxyethyl)6p-brompenicllanátu a benzyl-6(3-(hxdroxymethyl nebo 1-hydroxyethyl )-6^ 10
CS 268 156 B2 bromponlcllanátu (rovněž připravovaných z benzyl-6,6-dibrompsnicilanátu) ·
V prvním reakčním stupni se shora zmíněné hydroxymethyl-nebo 1-hydroxyethylderiváty převedou na odpovídájíoí estery s kyselinou trifluormethanaulfonovou (VII а VIII, kde T* znamená trifluoxmethansulřonyloxyekuplnu). Tato reakoe se účelně provádí při teplotě místnosti za použití anhydridu trliluořmethansulfonové kyseliny jako reakčního činidla, v inertním rozpouštědle, jako v methylenchloridu, v přítomnosti nejméně jednoho ekvivalentu terciárního aminu, jako pyridinu nebo diieopropylethylaminu·
Ve druhém reakčním stupni se sulfonátové seskupení nahradí azidovým zbytkem, za vzniku azidomethylderivátů vzorců VII а VIII, v nichž Y'znamená azidoekuplnu· Vynikajícím reakčním činidlem pro tyto účely je tetramethylguanidlniumazid používaný v mírném nadbytku. Reakce se provádí při teplotě 0 až 25 °C, s výhodou při teplotě okolo 10 °C, v inertním rozpouštědle, Jako v chlorofonnu nebo methylenchloridu.
Ve třetím reakčním stupni se azidoskuplna redukuje na aminoskupinu, čímž se získají sloučeniny vzorců VII а VIII, v nichž Y'znamená aminoskupinu· Vhodným činidlem pro tento účel je sirovodík v přítomnosti terciárního aminu, jako triethylaminu, v inertním rozpouštědle, Jako v chloroformu· Postupuje se tak, že se plynný sirovodík uvádí do reakční směsi při teplotě 0 až 50 °C tak dlouho, aŽ je redukce prakticky úplně ukončena, což trvá při teplote 25 °C zhruba 3 aŽ 4 hodiny.
Nakoneo se pak za standardních podmínek chrání amino skupin a benzyloxy karbony lovou skupinou. Jako reakční činidlo se používá například benzyl-chlorformiát v přítomnosti terciárního aminu, Jako pyridinu nebo Ν,Ν-diisopropylethylamiriu, a pracuje se v inertním rozpouštědle, Jako v methylenchloridu, při teplotě 0 až 50 °C, s výhodou při nižší teplote (0 aŽ 10 °C J · Výsledné sloučeniny vzoroů VII а VIII, v nichž Y'znamená benzyloxykarbonylaminoskupinu, se pak podrobují dalším reakcím podle metod detailněji diskutovaných výše·
Jak JÍŽ bylo uvedeno výše, vykazují některé sloučeniny obecných vzorců I а II, obecně ty, v nichž R^ znamená atom vodíku, in vitrc antibakteriální účinnost. Tuto účinnost dokládá měření minimálních lnhibičních koncentrací V/Ug/ml proti řadě mikroorganismů. Toto měření se provádí postupem, který je doporučen v International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing /Ericcon and Sherris, Acta. Pathologioa et Microbiologia Scandinav. Supp. 217* sekce B: 64 - 68[1971] ), a používá se při něm agaru в nálevem z mozku a srdce, a zařízení pro opakovanou inokulaci. Obsah zkumavek, v nichž byly příslušné kultury pěstovány přes noc, es stonásobně zředí a používá se jako standardní inokulum. Do každé misky se vnese 20 ml agaru s nálevem z mozku a srdce a na povrch tohoto agaru se nanese 20 000 aŽ 10 000 buněk v oca 0,002 ml. Testovaná sloučenina se používá ve dvanácti dvojnásobnýoh ředěních, přičemž její počátečná koncentraoe činí 200/Ug/ml. Při vyhodnocování ploten po osmnáotihodlnové inkubaoi při teplotě 37 °C se Jednotlivé kolonie neberou v úvahu. Citlivostí (minimální inhibiční koncentrace) pokusného organismu se míní neJniŽeí koncentrace testované sloučeniny schopná způsobit úplnou inhibici růstu mikroorganismu při vyhodnocování pouhým okem.
Ty sloučeniny obecných vzorců I а II, které vykazují tuto antibakteriální účinnost in vitro, Jsou tedy užitečné jako průmyslová antimikroblální činidla, například při úpravě vody, zneškodňování odpadních vod a kalů, ochraně nátěrových hmot a ochranš dřeva, Jakož i Jako desinfekční činidla pro místní aplikaoi. V případě použití těchto sloučenin к místní aplikaoi Je často účelné mísit účinnou látku 8 netoxickým nosičem, jako s rostlinným či minerálním olejem nebo změkčovaoím krémem. Obdobně je možno účinnou látku rozpustit nebo dispergovat v kapalnýoh ředidlech nebo rozpouštědleoh, jako Je voda, alkanoly, glykoly nebo Jejich směsi. Ve většině případů se používají prostředky s koncentrací účinné látky zhruba od 0,1 do 10 % hmotnostníoh, vztaženo na hmotnost celého prostředku.
Jak Již bylo rovněž uvedeno výše, Jsou sloučeniny obecných vzoroů I а II zvláší cenné proto, že Jsou účinnými inhibitory mikrobiálníchβ -laktamas. Tímto způsobem tyto
CS 268 156 B2 sloučeniny zvyšují antibakteriální účinnost β -laktamových antibiotik (penicilinů a cefalosporinů) proti četným mikroorganismům, zejména proti mikroorganismům produkujícím 0-laktamaBU· Schopnost výše zmíněných sloučenin obecného vzorce I nebo II zvyšovat účinnost β -laktamových antibiotik je možno doložit pokusy, při nichž se stanovují minimální inhibiČní konoentraoe jednak samotného antibiotika a jednak samotné sloučeniny obecného vzorce I nebo II (kde R1 znamená atom vodíku)· Takto neměřené hodnoty minimálních inhIbičních koncentrací se pak porovnávají s minimálními inhibičními koncentracemi zjištěnými při použití komblnaoa daného antibiotika ee sloučeninou obecného vzoroe I nebo II, kde R1 znamená atom vodíku· Pokud antibakteriální účinnost této kombinace je výrazně vyšší než bylo možno očekávat na základě znalosti účinnosti jednotlivých komponent, dochází v daném případě к zvýšení účinnosti· Hodnoty minimálních inhibicních koncentrací výše zmíněných kombinací se měří za použití metody, kterou popsali Barry a Sabath v Manual of Clinical Microbiology, ed. Lenette, Spauldlng a Truant, 2. vydání, 1974, Američan Society for Microbiology.
Sloučeniny obecných vzoroů I а II zvyšují antibakteriální účinnost β-laktamových antibiotik in vivo, to znamená, že snižují množství antibiotika potřebné к ochraně myši proti jinak smrtelnému inokulu určité bakterie produkující β -laktamasu. К stanovení této účinnosti se u myši vyvolá akutní experimentální infekce intraperitoneální in o kulaci etandardisovanou kulturou pokusného organismu’suspendovanou v 5 % mucinu ze žaludku prasete· Síla infekce se standardlsuje tak, aby myš dostala letální dávku organismu (letální dávka představuje minimální inokulum daného organismu potřebné к spolehlivému usmrcení 100 % infikovaných, nijak neošetřených myší)· Skupinám infikovaných myší se pak orálně nebo intraperitoneálne v různých dávkách aplikuje testovaná sloučenina v kombinaci s antibiotikem· Na konci testu se vyhodnotí účinnost jednotlivých směsí spočtením přežívajících zvířat ze skupiny zvířat ošetřených určitou dávkou testované směsi. Tato účinnost se vyjadřuje jako procento přežívajících zvířat při aplikaci určité dávky nebo se vyjadřuje ve formě hodnoty PD-θ, což je dávka chránící 50 % pokusných zvířat před infekcí. Sloučeniny obecných vzorců III а IV se testují co do své aktivity in vivo obdobným způsobem в tím rozdílem, že se aplikují samotné a ne v kombinaci s jinými β-laktamovými antibiotiky·
К stanovení, zda příslušný kmen bakterie je citlivý na určitou sloučeninu obecného vzorce III nebo IV není nezbytně nutné provádět test in vivo, ale místo něj je možno za použití shora popsaných metod měřit minimální inhibiČní koncentraci směsi stejných dílů sloučeniny obecného vzorce I nebo II, kde znamená atom vodíku, a ampiollinu nebo amoxicilinu, tak jak je to pro ten který případ vhodné.
Vzhledem к schopnosti sloučenin obecného vzoroe I а II zvyšovat účinnostβ -laktamových antibiotik proti bakteriím produkujícímp-laktamasu je možno tyto látky výhodně podávat spolu θβ -laktamovými antibiotiky při léčbě bakteriálních infekcí savců, zejména Člověka. Při léčbě bakteriální infekce je možno sloučeninu obecného vzorce I nebo II smísit s£ -laktamovým antibiotikem a obě tato činidla aplikovat současně. Alternativně je možno sloučeninu obecného vzorce I nebo II aplikovat separátně během léčby β -laktamovým antibiotikem. V některých případech je výhodné premedikovat pacienta sloučeninou obecného vzorce I nebo II před zahájením léčbyβ -laktamovým antibiotikem·
Při použití sloučeniny obecného vzoroe I nebo II к zvyšování účinnosti β -laktamového antibiotika ee směs sloučeniny obecného vzorce I nebo II в β-laktamovým antibiotikem s výhodou podává ve formě farmaceutického prostředku, v němž je obsažena společně se standardními farmaceutickými nosiči nebo ředidly. Farmaceutický prostředek obsahující farmaoeuticky přijatelný nosič, β -laktamové antibiotikum a sloučeninu obecného vzorce I nebo II normálně obsahuje cca 5 až 80 % hmotnostních farmaceuticky přijatelného nosiče.
Při použití sloučenin obecného vzorce I nebo II v kombinaci s β -laktamovým antibiotikem je možno tyto látky podávat orálně nebo parenterálně, tj. intramuskulárně,
CS 268 156 B2 subkutánně nebo intraperitoneálně. I když konečné rozhodnutí o dávkování v humánní medicíně je věcí ošetřujícího lékaře, bude se poměr denních dávek sloučenin obecného vzorce I nebo II a β -laktamového antibiotika normálně pohybovat v rozmezí zhruba od 1 : 3 do 3 : 1 (hmotnostně). Při použití sloučenin obecného vsoroa I nebo II v kombinaoi ββ-laktamovým antibiotikem se denní dávka každé komponenty bude normálně pohybovat při orální aplikaci zhruba od 10 do 200 mg na kilogram tělesné hmotnosti a při parenterální aplikaci zhruba cd 10 do 40 mg na kilogram tělesné hmotnosti· V některých případeoh může ošetřující lékař stanovit dávkování vymykající se z těohto mezí·
Je pochopitelné, Že některé^ -laktamové sloučeniny jsou účinné při orálním i parentorálním podání, zatímco jiné jsou účinné pouze při aplikaoi parenterální· Bude-li se sloučenina obecného vzorce I nebo II používat současně (ve směsi) αβ -laktamovým antibio tikem účinným pouze při parentorálním podání, bude zapotřebí připravit prostředek vhodný к parenterální aplikaci· Pokud se sloučenina obeoného vzorce I nebo II bude používat současně (ve směsi) 0 β -laktamovým antibiotikem účinným jak při orálním tak parentorálním podání, bude možno připravovat prostředky vhodné bu3 к orálnímu nebo parenterálnímu podání. Kromě toho je možno aplikovat prostředek e obsahem sloučeniny obecného vzorce I orálně a současně parentorálně podávat β-laktamové antibiotikum, a je možné rovněž aplikovat prostředek s obsahem sloučeniny obecného vzorce I parenterálně a současně orálně podatβ -laktamové antibiotikum.
Sloučeniny obecného vzoroe III nebo IV mají schopnost hydrolýzovat a poskytovat jak sloučeninu obecného vzorce I nebo II, kde R^* znamená atom vodíku, tak ampicilin nebo amoxicilin, čímž se zvyšuje účinnost a rozšiřuje spektrum antibakteriólní účinnosti těchto látek v porovnání в použitím ekvivalentního množství samotného ampicilinu nebo amoxicilinu, a to zejména při orálním podání.
Při použití antibakteriálně účinných sloučenin obecného vzorce III nebo IV podle vynálezu к potírání bakteriálních infekcí u savců, zejména u člověka, se tato sloučenina podává bu5 samotná nebo ve směsi s farmaceuticky upotřebitelnými nosiči nebo ředidly. Zmíněné ředidlo nebo nosič se volí na základě zamýšleného způsobu podání. К orální aplikaci se používají tablety, kapsle, kosočtverečné pastilky, trocheje, prášky, sirupy, elixíry, vodné roztoky a suspenze, a pod., a to v souladu se standardní farmaceutickou praxí. Vzájemný poměr účinné složky a nosiče přirozeně závisí na chemickém charakteru, rozpustnosti a stabilitě účinné látky, Jakož i na uvažovaném dávkování. V případě tablet к orálnímu podání se jako obvyklé nosiče používají například laktosa, citronan sodný a soli kyseliny fosforečné. Při výrobě tablet se obvykle používají různé desintegrační přísady, jako škrob, a kluzné látky, jako stearát hořečnatý. Pro přípravu kapslí к orálnímu podání se jako vhodná ředidla používají laktosa a polyethylenglykoly s vysokou molekulovou hmotností, například polyethylenglykoly molekulovou hmotností od 2000 do 4000. Při přípravě vodných suspenzí к orální aplikaci se účinná látka kombinuje 8 eraulgátory nebo suspendačními činidly. Je-li to Žádouoí, lze přidávat rovněž určitá sladisla nebo/a aromatické přísady. К parenterální aplikaci, zahrnující aplikaci intrámuskulární, intraperitoneální, subkutánní a intravenosní, se obvykle připravují sterilní roztoky účinné látky, jejichž pH se vhodně upravuje a pufruje. V případě preparátů к intravenosnínni podání je třeba celkovou koncentraci všech rozpustných podílů kontrolovat tak, aby výsledný preparát byl isotonický·
Při použití sloučenin obecného vzorce III nebo IV к potírání bakteriálních infekcí se budou denní dávky pohybovat v podobných mezích jako v případě jinýoh klinicky užívanýohp -laktamovýoh antibiotik. I když konečné rozhodnutí o použitém dávkování v humánní medicíně učiní ošetřující lékař, budou se sloučeniny obecného vzorce III nebo IV normálně používat orálně v dávkách pohybujících se zhruba od 20 do 100 mg na kilogram tělesné hmotnosti denně a parenterálně v dávkách pohybujících se zhruba od 10 do 100 mg na kilogram tělesné hmotnosti denně, a to obvykle v dílčích dávkách. V některých případech může ošetřující lékař podle potřeby stanovit dávkování vymykající se z výše uvedeného rozmezí.
CS 26θ 156 B2
Vynález ilustrují následujíoí příklady provedení, jimiž se věak rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje· Pokud není uvedeno jinak, byla protonová nukleární magnetická resonanční spektra (PNMR) měřena při 60 MHz· .
Příklad 1
Benzyl-6tf-brom-6A-(benzyloxykarbonylaminomethyl)-penioilanát a -6β-brom-бЛ -(benzyloxy kar bonylaminomethyl Jpenicilanát ·
К roztoku 108,73 g (0,242 mol) benzyl-6,6-dibrompeniailanátu v 600 ml suchého tetrahydrofuranu, ochlazenému да -78 °C, se přidá 83,5 ml 2,9M etherického roztoku methylmagneeiumbromidu. Po patnáct Iminutovém míchání při teplotě -78 °C se během 10 minut přidá 27 E (0,121 mol) benzyloxykarboxamidomethyl-aoetátu rozpuštěného ve 200 ml suchého tetraT hydrofuranu. Po jednohodinovém míchání při teplotě -78 °C ee reakoe přeruší přidáním 14,52 ml kyseliny octové, směs se zahřeje na teplotu místnosti a těkavé podíly se odpaří ve vakuu při teplotě pod 35 °C· Odparek se rozpustí v ethylacetátu, roztok se promyje 100 ml vody, 100 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát vždy 100 ml vody, vysuěí se síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Získá se 113 g olej ovitého produktu, který ee chromatografuje na sloupci 1,2 kg silikagelu· Sloupec sa vymývá nejprve 6 litry orně в i stejných dílů hexanu a chloroformu, a pak chloroformem. Prvních 6 litrů eluátu se odloží a další eluát ee odebírá ve formě frakcí o objemu 25 ml. Frakce č. 181 až 190 se zahustí. PNMR zbytku svědčí o přítomnosti benzyl-6c& -brom-6β-(benzyloxykarbony lam inomothyl )penicilanátu · PNMR (deuterochlorofonn, tetraměthylsilan, hodnoty í ):
*1,37 (3H, s), 1,57 (3H, s), 3,86 (2H, d, J - 6 Hz), 4,42 (1H, s), 5,06 (2H, s),
5,12 (2H, s), 5,52 (1И, s), 7,25 (10H, s),
Frakce č· 201 až 249 ee zahustí· PNMR spektrum tohoto zbytku svědci o přítomnosti benzyl-60-brom-6c&-(benzyloxykarbonylaminomethyl)penicilanátu · PNMR (deuterochloroform, tetraměthylsilan, hodnoty (Γ ):
1.36 (3H, в), 1,60 (3H, s), 3,90 (2H, d, J - 6,2 Hz), 4,47 (1H, s), 5,07 (2H, s), 5,14 (2H, s), 5·4Ο (1H, t, J - 6,2),
5,47 (1H, s), 7,28 (5H, s), 7,30 (5H, s).
Produkt z frakcí č. 171 až 240 se smísí a po zahuštění se získá 22 g pěnovitého materiálu, který se používá v následujícím příkladu 2.
Příklad 2
Benzyl-6 β- ( b enzyloxy kar bony laminomet hyl) p enic ilanát К roztoku 22 g (0,0413 mol) produktů uvedených v názvu předcházejícího příkladu )směs epimerů) ve 100 ml benzenu ee přidá 32,7 ml (0,124 mol) tri-nbutylcínhydridu· Reakční směs se pod dusíkem 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se zahustí ve vakuu a olejovitý zbytek se trituruje čtyřikrát vždy se 100 ml hexanu· Zbylý viskosní olej se vyjme 70 ml etheru, z něhož během 1 hodiny vykrystalizuje ve dvou podíloch celkem 8,1 g sloučeniny uvedené v názvu· PNMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty cT):
1.37 (3H, s), 1,57 (3H, s), 3,58 (3H, m),
4,34 (1Ή, s), 5,04 (2H, s), 5,12 (2H, s),
5,33 (1H, d, J - 4 Hz), 7,32 (ЮН, s).
Příklad 3 lď-oxid benzyl-60 -(benzyloxykarbonylaminomethyl)-penicilanátu a l(b-oxid benzyl-6|i-(benzyloxykarbonylaminomethyl)-penicilanátu.
CS 268 156 B2
К roztoku 4*54 s (0,01 mol) sloučeniny uvedené vcnázvu předoházejícího příkladu v 70 ml ethylacetátu se přidá 2,02 g (0,01 mol) m-chlorperbenzoové kyseliny ve 30 ml ethylacetátu·* Reakční srnče se 30 minut míchá při teplotě místnosti, pak se promyje jednou 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát vždy 50 ml vody, vysufií se síranem sodným a zahustí se ve vakuu na viskosní olej ovitý zbytek· Tento olej se rozpustí v 50 ml etheru a 10 ml ohloroformu, a po Škrábáním stěn nádoby skleněnou tyčinkou se vyvolá kryetalizaoe Ct ^oxidu uvedeného v názvu· Výtěžek produktu tajíoího při 123 aí 124 °C žíní 2,2 g.
PKMR (deuterochloroform, tetramethylellan, hodnoty^)’
1,22 (3H, e), 1,51 (3H, a), 3,7 (ЗН, в),
4.34 (1H, a), 4,63 (1H, d,J - 4 Hz),
5,13 (2H, a), 5,22 (2H, a), 5,50 (1H, в),
7.34 (5H, e), 7,40 (5H, a).
ZahuStěním matečného louhu ve vakuu к suchu se ve výtěžku 2,5 g získá Д -oxid uvedený v názvu, rezultující ve formě oleje·
PNMR (deuterochloroform, tstraměthyIsilan, hodnoty í ):
1,05 (3H, s), 1,60 (3H, s), 3,8 (3H, m), 4,63 (1H, s), 4,73 (1H, d, J - 4 Hz),
5,13 (2H, s), 5,23 (2H, q), 5,70 (1H, m),
7.35 (5H, b)9 7,39 (5H, s).
Příklad 4 l(b -oxid ben zy 1 -6<€-(benzy loxy kar bony laminomethyl)-penicilaná tu
К 2,3 g (4,9 mmol)β-oxidu uvedeného v názvu předcházejícího příkladu ve 100 ml chloroformu se přidá 0,607 g (4,9 mmol) 1,5-diazabicyklo [ 4,3,0] non-5-enu. Reakční srnče se 15 minut míchá při teplotě místnosti, pak se zředí 50 ml IN kyseliny chlorovodíkové a vrstvy se oddělí· Organická vrstva se promyje dvakrát vždy 50 ml vody, vysuší se síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Získá se 2,3 g olejovitého zbytku, který se chromátografuje na sloupci silikagelu· Eluce se provádí směsí chloroformu a ethylacetátu (4 : 1), přičemž se odebírají frakce o objemu 20 ml. Frakoe č. 41 aŽ 70 se spojí a zahustí se ve vakuu. Získá se 0,9 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě viskozního oleje,
PNMR (deuterochloroform, tetramethyleilan, hodnoty í):
1,03 (3H, s), 1,60 (3H, s), 3,67 (3H, m), 4,46 (1H, s), 4,88 (1H, m), 5,08 (2H, s), 5,17 (2H,q)t 5,39 (1H, m), 7,32 (5H, s),
7,37 (5H, s),
Příklad 5
1,1-dioxid benzyl-όβ -(benzyloxykarbonylamlnomethylJpenicilanátu
К roztoku G,0 g (0,0176 mol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 2 ve 200 ml ethylacetátu, ochlazenému na 0 až 5 °C, se přidá 10,68 g (0,0528 mol) kyeeliny m-chlorperbenzoové. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti, 6 hodin se míchá, znovu se ochladí na 0 až/ 5 °C a zředí se 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje se dvakrát vždy 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát vždy 50 ml vody, vysuší se síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Získá se 6,6 g viskozního olejovitého materiálu, který se chromatografuje na 250 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a chloroformu 1 : 19 jako elučního činidla, přičemž se odebírají frakce o objemu 25 ml. Frakoe č. 44 až 150 se spojí a zahustí se ve vakuu. Získá se 7»6 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé pryskyřičné pěny.
PNMR (deuterochloroform, tetramethyIsilan, hodnoty К ):
CS 268 156 B2
| 1,25 | (3H, | s)> | 1,49 | (3H, e), | 3,98 | (3H, |
| 4,45 | (Ш, | 4,59 | (1H, d, . | J = 4 | Hz). | |
| 5,09 | (2H, | в), | 5,19 | (2H, q), | 5,36 | (1H, |
| roky | signál), | 7,36 | (10H, s) | • | ||
| ] | P ř í | klad | 6 |
1.1- dlοχld benzyl-6 CĎ -(benzyloxykarbonylamlnomethyl)penicllanátu.
Za použití postupu popsaného v příkladu 4 se 3,3 g (6,79 mmol) 1,1-dloxldu uvedeného ▼ názvu předcházejícího příkladu převede na sloučeninu uvedenou v názvu tohoto příkladu. Výtěžek surového produktu činí 3,1 g. Čištění se provádí chromatograflni na sloupci 150 g silikagelu za použití směsi ethylaoetátu a chloroformu (1:9) jako elučního činidla. Odebírají se frakce o objemu 20 ml. Frakce č. 26 až 37 se spojí a zahustí se ve vakuu, čímž se získá vyčištěný produkt uvedený v názvu, ve formě viskózního oleje, který stáním zkrystaluje. Výtěžek čistého produktu, tajícího při 112 až 113 °C, činí 1,9 g.
PNMR (deuterochloroform, tetraměthylsilan, hodnotyď):
1,20 (3H, s), 1,49 (ЗП, s), 3,65 (3H, m) ,
4.32 (1H, s), 4,59 (III, m), 5,07 (2H, s), 5,14 (2H, q), 5,30 (1H, široký signál),
7.32 (10H, s).
Shora uvedený produkt se rovněž získá další oxidaci sloučeniny uvedené v názvu přikladu 4 nadbytkem m-chlorperbenzoové kyseliny podle postupu popsaného v příkladu 5.
Příklad 7
1,1—dloxid 6β -(amlnomethyl)pěniclionové kyseliny
Smísí se 1,9 g produktu uvedeného v názvu příkladu 5, 40 ml tetrahydrofuranu, 40 ml vody a 1,9 g 10% paladia na uhlí, a směs se 1 hodinu hydrogenuje za přetlaku 0,35 MPa. Katalyzátor se odfiltruje a z filtrátu se ve vakuu odpaří tetrahydrofuran.
Vodná vrstva se promyje 30 ml ethylacetátu a podrobí se lyofllizaci. Získá se bílý práškovltý materiál, který triturací a 5 ml vody poskytne 0,26 g (první podíl) krystalického produktu. Druhý podíl produktu o hmotnosti 0,14 g vykrystaluje za matečného louhu po přidání 10 ml acetonu a třetí podíl o hmotnosti 0,35 g se získá odpařením druhého matečného louhu na objem 2 ml a přidáním 50 ml acetonu* Celkový výtěžek produktu uvedeného v názvu Činí 0,75 g.
PNMR (250 ΜΠζ, deuterlumoxld, 2,2-dimethylsllapentan-5-sulfonát, hodnoty (Γ ) :
1*47 (3H, 6). 1,59 , (311, s), 3,74 (2Π, m), 4,36 (1H, td,
J » 4, 5,5 Hz), 4,45 (1H, s), 5,17 (III, d, J e 4 Πζ).
Příklad 8
1.1- dloxld 6 cC-(amlnoniethyl) penícllanové kyseliny
Za použití postupu popsaného v předcházejícím příkladu se 1,7 g sloučeniny uvedené v názvu příkladu 6 převede na produkt uvedený v názvu tohoto příkladu, pouze s tím rozdílem, že se krystalický produkt získá přímo po extrakci ethylacetátem zahuštěním ve vakuu. Výtěžek činí 0,7 g.
PNMR (250 MHz, deuterlumoxld, 2,2-dlmethylsllapentan-5-sulfonát, hodnoty J):
1,44 (3H, s), 1.59 (3Π, s), 3,63 (2H, d, J s 5,5 Hz), 4,07 (1Я, td, J » 2, 5,5 Hz), 4,31 (III, s), 5,06 (1Π, d, J = 2).
CS 268 156 B2
Příklad 9
Bensyl-6 β -brom-6 cC -Ttrifluormethansulfonyloxymethyl-penioilanát
К roztoku 3,15 ml anhydridu trifluoxmethansulfonové kyseliny ve 20 ml methylenohloridu se při teplot6 místnosti přidá roztok 6,232 g (15,6 mmol) benzyl-6/3 -brom-6c0-(hydroxymethyl)penlóllanátu a 1,89 ni pyridinu ve 20 ml'methylenchloridu, a směs se za míchání 45 minut chladí v ledu· Methylenohlorid se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rostřepe mezi ethylaoetát a vodu· Ethylaoetátová fáze se oddělí a vodná fáze so extrahuje dalším ethylaoetátem· Spojená ethylaoetátová roztoky se promyjí nejprve roztokem hydrogenuhličitanu sodného o pH 8,3 a pak roztokem chloridu sodného· Po vysušení bezvodým síranem sodným se výsledný roztok odpaří se sníženého tlaku к suchu, čímž se získá 8,296 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oranžově zbarvené pevné látky· PNMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty ď):
1,41 (в,; 3H), 1,63 (в, 3H), 4,51 (s, 1H),
4,87 (в, 2H), 5,14 (β, 2H), 5,44 (s, 1H),
7,30 (s, 5H)<
Příklad 10
Benzyl-6 - azidomethyl-6 p -brompenloilanát
К roztoku 8,296 g (15,6 mmol) benzyl-ββ -brom-6 cC -trif luormethy lsulf onyloxymethylpenioilanátu v 50 ml chloroformu se při teplotě 10 °C přidá 2,96 g (18,7 mmol) tetramethylgusnidiniumazidu. Reakční směs se 1 hodinu míchá, pak se zahustí na 1/3 původního objém-r mu a zfiltruje se přes vrstvu silikagelu· Vrstva silikagelu se vymyje 100 ml 10% ethylacetátu v chloroformu a eluát se odpaří· Získá se 6,744 g žádaného produktu ve formě jantarově zbarveného oleje·
PNMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty ):
1,38 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 3,96 (s, 2H),
4,53 (β, 1H), 5,17 (в, 2H), 5,40 (e, 1H),
7.34 (в, 5H).
Příklad 11
Benzyl dj -brom-6β -trifluormethansulfonyloxymethyl-penicilanát
Za použití postupu popsaného v příkladu 9 ее roztok 0,548 g (1,4 mmol) benzyl-6 otbrom-6p -hydroxymethylpenicilanátu ve 4 ml methylenchloridu, obsahující 0,17 ml pyridinu, nechá reagovat s roztokem 0,42 ml anhydridu trifluoxmethanerulfonové kyseliny ve 3 ml methylenchloridu za vzniku 641 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě jantarové zbarveného oleje.
PNMR (deuteroohloroform, tetramethylsilan, hodnoty ó*)x
1,43 (β, 3H), 1,62 (s, 3H), 4,52 (в, 1Ή),
4,88 (q, 2H), 5,19 (в, 2H), 5,62 (β, 1H),
7.35 (в, 5H)·
Příklad 12
Benzyl-6 cC-brom-6p -azidomethylpenioilanát
К roztoku 641 mg (1,2 mmol) benzyl-б brom-6 β - trifluormethansulfonyloxymethylpenioilanátu v 10 ml chloroformu se při teplotě 10 °C přidá 229 mg (1*2 mmol) tetramethylguanidiniumazidu, Reakční směs se 1 hodinu míchá a pak se odpaří za sníženého tlaku·
Olejovitý zbytek se zfiltruje přes vrstvu silikagelu, která se pak vymyje 10 % ethylaoetát em v chloroformu· Odpařením eluátu se získá 420 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě jantarově zbarveného oleje·
CS 268 156 B2
PHMR (deut.roohlorofoXBitetraB.thyleilan, hodnoty ď)i
1,0 (e, JH), 1,61 (·, 3H), 3,91 (·, 2H),
4,48 (β, 1H), 5,15 (·, 2H), 5,57 (β, 1H),
7,37 («, 5H).
Příklad 13
Benzyl-6 cC-(endnomethyl)76p -brompenlcllanát
Do Intenzivně míohaného roztoku 541 mg (1,3 mmol) benzyl-6cG-azidomethyl-6/G -brompenicilanátu a 0,71 ml (4 ekvivalenty) triethylaminn v 10 ml ohlorofoxra ae po dobu 1 hodiny uvádí plynný sirovodík· Reakční směs ae odpaří ve vakuu na červeně zbarvený olejovitý zbytek, který je podle NMR spektroskopie tvořen žádaným produktem znečistěným ťriethyl aminem»
PNMR (deut его chloroform, to tramě thyls ilan, hodnoty <T)s
1,39 (а, 3H), 1,64 (а, 3H), 3,35 (а, 2H), 4,51 (s, 1H), 5,16 (в, 2H), 5,35 (а, 1H), 7,33 (а, 5H).
Příklad u
Benzyl-6^- brom-6 «б-benzyloxykarbony lamin omethylpenioilanát
К roztoku benzyl-chlorfoxmiátu т 5 ml methylenchloridu ae během 5 minut za pomooi injekční stříkačky přidá roztok 239 mg (0,6 mmol) benzyl-6 cC -amlnomethy 1-6β rbrompenlcllanátu a 0,14 ml pyridinu v 5 ml methylenchloridu· Reakční směs se v dusíkové atmosféře 75 minut míchá za chlazení v ledu, pak se odpaří ve vakuu a zbytek se vyjme směsí ethylacetátu a vody· Hodnota pH se zředěnou kyselinou ohlorovodíkovou upraví na 2,9, ethylacetátová fáze se oddělí, extrahuje se zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (pH 8,1), promyje se roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným· Po odpaření za sníženého tlaku se zbytek o hmotnosti 312 mg vyjme chloroformem a chromátografuje se na sloupci 15 g silikagelu /rozměry kolony 1,4 x 20 cm), z něhož se vymyje 5 % ethylacetátem v chloroformu· Odebírají se frakce o objemu 4 ml· Frakce Č· 14 aŽ 27 se spojí a odpaří se za sníženého tlaku, čímž se získá 168 mg produktu uvedeného v názvu· PNMR (deuteroohloroform, tetramethylsilan, hodnoty <5* )x spektrum odpovídá sloučenině uvedené v názvu a je identioké se spektrem téže sloučeniny připravené v příkladu 1.
’ Příklad 15
Benzyl-6β -(benzyloxykarbonylaminomethyl)penicilanát
Roztok 0,25 ml tri-n-butylcínhydridu a 168 mg (0,31 mmol) benzyl-6-brom-6 <D-(benzyloxykarbonylaminomethyl)penloilanátu ve 4 ml benzenů se 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se benzen odpaří ve vakuu a zbytek ee trituruja třikrát vždy se 2 ml hexanu. Zbytek se pak vyjme ethylacetátem в vodou, ethylaoetátová fáze se oddělí, promyje se roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným· Po odpaření ve vakuu se získá 101 mg olejovitého materiálu, který be chromá to grafu je na sloupci 4 g silikagelu (rozměry kolony 1 x 11 cm), který se připraví v chloroformu a promývá se 5 % oethylaoetátem v chloroformu· Odebírají se frakce o objemu 4 ml. Frakoe č· 3 aŽ 5 ee spojí a po odpaření ee z nioh získá 66 mg produktu uvedeného v názvu, který je podle PNMR identický s produktem připraveným v příkladu 2.
Příklad 16
Bsnzyl-6 c£-(benzyloxykarbonylaminomethyl)penioilanát a benzyl-6 β -(benzyloxykarbonyla minomethyl )penioilanát
CS 268 156 B2
Potřebná Grlgnardovo činidlo se připravuje v podstatě podle metody» kterou popsali DiNlnno a spol* v J· Org. Chem· 42· str· 2960 - 2965 (1977)· Postupuje se tak» Že se benzyl-6 ct-jodpenlollanát rozpustí v 75 ml suchého tetrahydrofuranu» roztok ze pod suchým dusíkem oohladí na -78 °0 a přikape se к němu 5»6 ml JM methylmagnesium bromidu v etheru. Po dalSím patnáotimlnutovém míchání se v jediné dávce přidá roztok 1,87 g benzyloxykarbonylaminomethyl-aoetátu ve 25 nl suchého tetrahydrofuranu, směs se znovu 15 minut míchá při teplotě -78 °0, pak se к ní přidají 2 ml kyseliny octové, reakční směs se ohřeje na 0 °C a odpaří se ve vakuu· Zbytek es roztřep· mezi 250 ml ethylacetátu a 50 ml vody· Organická vrstva se oddělí, promyje se jednou 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát vždy 100 nl roztoku ohloridu sodného, vysuší se síranem sod£. ným a odpaří se ve vakuu na olejovitý zbytek o hmotnosti 7,3 g· Tento olej se chromatografuje na 250 g silikagelu, který se vymývá směsí ethylacetátu a chloroformu (1 : 10)t přičemž se odebírají frakce o objemu 20 ml· Prakce č. 20 aŽ 24 obsahují 1,3 g olejovitého vedlejšího produktu a frakce č. 25 aŽ 34 obsahují 0,62 g směsip - a db - isomerů (3 t 2) uvedanýoh v názvu (podle PNMR)· Prakoe č. 35 až 60 obsahují 2,2 g směsici - a^ieomerů (3 t 1) uvedenýoh v názvu·
Příklad 17
Benzyl-6ď -brom-6(b -(lR-trifluonnethansulfonyloxyethyl)penicllanát
20,28 g (0,0489 mol) benzyl4>í-brom-6p-(lR-hydroxyethyl)penicilanátu (DlHlnno a spol·, J· Org. Chem· 42, str· 2960 - 2965, 1977) se rozpustí ve 400 ml dichlormethanu, roztok se ochladí ve směsi ledu a acetonu а pak ее к němu za udržování teploty na ^5 °C přikape nejprve 7,91 ml (2 ekvivalenty) pyridinu a potom 11,58 ml (1,4 ekvivalentu) anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny·
Výsledná směs se 30 minut míchá při teplotě 0 °0, pak ee zředí dichlormethanem, postupně se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, odpaří se ve .vakuu a odparek se v poměru 1:1 zředí hexanem,přičemž vykrystaloje 18,71 g sloučeniny uvedené v názvu. .
PNMR (deuterochloroform, tetramethylellan, hodnoty 0):
1,42 (3H, e), 1,55 (3H, d, J - 6 Hz),
1,66 (3H, в), 4,58 (1H, в), 5,20 (2H, e),
5,34 (1H, q, J - 6 Hz), 5,56 (1H, s),
7,38 (5H, a). .
Příklad 18
Benzyl-6 & -brom-6/i -(lS-azidoethyl)penicilanát
34,4 g (0,0628 mol) sloučeniny uvedené v názvu předcházejícího příkladu se rozpustí ve 400 ml dichlormethanu, к roztoku se přikape 25,0 g (1,4 ekvivalentu) tetrabutylamoniumazidu ve 100 ml dichlormethanu a směs se 1 hodinu míchá při teplotě 25 °C. Dichlormethan se odpaří ve vakuu a olejovitý zbytek se zflltruje přes 500 g silikagelu v nálevoe se skleněnou fritou. Silikagel se vymyje 2 litry dlch^ lormethanu a eluát ee odpaří· Získá ee 27 g produktu uvedeného v názvu, ve formě světle-
Žlutého oleje·
PNMR (deuterochloroform, tetramethylsllan, hodnotyí )x
1,40 (3H, s), 1,53(3H,
1,57 (3H, s), 4,10(1H,
4,47 (1Я, s), 5,19(2H,
7,34 (5H,s)· d, J - 6,3 Hz), q, J - 6,3 Hz), s), 5,61 (1H, s).
Příklad 19
Benzyl-6 β -(1S-amino ethyl)-6 cC -brompeniollanát
27,0 g(O,O613 mol) sloučeniny uvedené v názvu předcházejícího příkladu se rozpustí ve 300 ml chloroformu, přidá se 35 ml f 4 ekvivalenty) triCS 268 156 B2 ethy laminu a do omšel ee 3>5 hodiny uvádí plynný в Irovo dík· Reakční směs ee 0,5 hodiny profukuje dusíkem, načež ee chloroform odpaří v· vakuu· Olejovitý zbytek se roztřep· mezi ether а 1H kyselinu chlorovodíkovou (200 ml) a etherická vrstva se extrahuje třikrát vždy 200 ml čerstvá IN kyseliny ohlorovodikové· Spojené vodné vrstvy se zředí ethylaoetátem a pH tohoto dvoufázového systému se upraví na hodnotu 8,5· Organická vrstva se od-; dělí a odpaří se, čímž se získá 6,34 8 sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oleje· Původní etherioká vrstva se zředí vodou a pH se upraví na hodnotu 8,5· Ether loká vrstva se oddělí a odpaří se, čímž se získá dalěíoh 6,0 g sloučeniny uvedené v názvu·
PNMR (deuteroohloroform, tetramethylsilan, hodnoty У )t
| 1,28 | (зн, | d, J 6j | ,3 Ha), 1,40 (3H, я), |
| 1,58 | (зн, | e), 3,34 | (1H, q, J - 6,3 Hz), |
| 4»45 | (1H, | »), 5,16 | (2H, я), 5,54 (1H, я). |
| 7,33 | (5H, | e). | |
| P ř i | : к i | a d 20 |
Benzyl-6 p -(LS-benzyloxykarbonylamlnoethyl)-6 cC -brompenicilanát
5,10 ml (l,-2 ekvivalentu) benzyl-chlorformiátu se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu, roztok se ochladí ve směsi ledu a acetonu, a přikape se к němu roztok 12,34 g (0,02980 mol) sloučeniny uvedené v názvu předcházejícího příkladu v 50 ml dichlormethanu obsahujícího 7,78 ml (1,5 ekvivalentu) diisopropylethylaminu. Během přidávání se teplota reakční směsi chlazením ve vodě s ledem udržuje na 0 až 5 °C· Výsledná směs se 20 minut míchá, pak se dichloímethan odpaří ve vakuu, odparek se zředí ethylacetátem a vodou (směs má pH 8,2) a zředěnou kyselinou chlorovodíkovou se hodnota pH upraví na 2,0· Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, a odpaří se. Získá se 17 g produktu uvedeného v názvu, ve formě světložlutého oleje·
| PNMR (deuterochloroform, tetreunethylflilan, hodnoty 0 | )« | ||||
| 1,35 (3H, e), 1,39 | (3H, | d)> | 1,55 | (3H, | s) |
| 4,26 (1H, m), 4,45 | (1H, | e)t | 4,97 | (1H, | d) |
| 5,08 (2H, o), 5,14 | (2H, | e)» | 5,53 | (1H, | e) |
| 7,33 (ЮН, я). |
Příklad 21
Benzyl-^ /1 -(lS-benzyloxykarbony lamino ethyl) pěnic ilanát
16,33 g (0,0298 mol) produktu uvedeného v názvu předcházejícího příkladu se rozpustí ve 200 ml benzenu, přidá se 23,5 ol (3 ekvivalenty) trl-nbutylcínhydridu a směs se 3 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Benzen se odpaří ve vakuu а к odparku se přidá hexan. Ve výtěžku 9 >26 g vykrystaluje sloučenina uvedená v názvu.
PNMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty í ):
| 1,39 | (3H, | d, J - 6 | Hz), | 1,40 (3H, e), |
| 1,63 | (3H, | в), 3,62 | (1H, | dd, J » 4, 11 Hz), |
| 4,12 | (1H, | m), 4,39 | (1H, | я), 4,81 (1H, |
| d, J | - 8 Hz), 5,08 | (2H, | a), 5,17 (2H, e), | |
| 5,32 | (1H, | d, J - 4 | Hz), | 7,32 (5H, я), |
| 7,36 | (5H, | e). | ||
| P г j | í к 1 | a d 22 |
1,1-dloxid benzyl-6/3 -/lS-benzylojykarbonylaminoethyl)penicilanátu
Za použití postupu popsaného v příkladu 5 0® sloučenina uvedená v názvu předcházejícího příkladu (4,0 g, 0,0085 mol) převede na produkt uvedený v názvu tohoto příkladu.
CS 268 156 B2
Tento produkt ее líská те Týtěiku 4,25 g те formě bílí pěny.
PKMR (deuteroohlorofoxu, tetremethyleilan, hodnoty ó )«
1,21 (3H, a), 1,33 (3H, d, J - 6Hz),
1,48 (3H, a), 4,20 (1Я, в), 4,35 (1H, в),
4,40 (1Я, a), 4,53 (1H, d, J - 4,5 Hz), 5,08 (2H, a), 5,17 (2Я, q), 5,45 (1Я, d, J - 7 Hz), 7,30 (5H, ·), 7,35 (5H, a).
Příklad 23
1,1-dioxid 6 |5»(13-aminoethyl)penicilanoTé kyseliny
Postupem podle příkladu 7 se 175 ne sloučeniny uvedené v názvu předcházejícího příkladu za použití 180 mg 5 % paladia na uhlí jako katalyzátoru převede na produkt uvedený v názvu tohoto příkladu· Po odd8lení katalyzátoru se filtrát spolu s vo dně-tetrahy drofuranovými pro mývá čími kapalinami zbaví tetrahydrofuranu odpařením ve vakuu a produkt se izoluje lyofilizaoí vodného odparku přes noo.
IČ (KBr-technika)t 1765 om_1.
PNMR (deuteriumoxid, 2,2-dimethylsilapentan-5-eulfonát, hodnoty <f)t 1,47 (3H, a), 1,53 (3H, d),
1,60 (3H, a), 4,35 (2H, и), 4,37 (1H, a),
5,12 (1H, d, J - 4 Hz),
Příklad 24 lfl-dioxid benzyl-6dL-(lS-benzyloxykarbonylaminoethyl)penicilenátu
4,25 g (0,0085 mol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 22 se rozpustí ve 100 ml dichlormethanu, přikape se 0,96 ml (1 ekvivalent) 1,5-diazabicyklo [4,3,0] non-5-enu, směs se 3 minuty míchá při teplotě 25 °C, načež se reakoe přeruší přidáním 1 ml (2 ekvivalenty) ledové kyseliny octové· Výsledná smšs se zředí di^ chlormethanem, postupní se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (pH 2,5), vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, a odpaří se ve vakuu· Získá se 4,5 8 surové slou?. čeniny uvedené v názvu, ve formí bílé píny· Sloupooyou chromatografií na silikagelu za použití smísi dichlormethanu a ethylaoetátu (9 : 1) jako elučního činidla sa získá 2,83 g vyčištíného produktu uvedeného v názvu, ve formí bílé píny· PNMR (deuterochlorofoxm, tetramethylsilan, hodnoty & ):
| 1,21 (3H, | в), | 1·35 | (зн, | d, J - 7 Hz), |
| 1»51 (3H, | ·). | 3,78 | (1Н, | dd, J - 2, 4 Hz) |
| 4,27 (1H, | m), | 4,36 | (1Н, | a), 4,56 (1H, |
| d, J - 2 Hz), | 5,09 | (2H, | a), 5,16 (2H, q) | |
| 7,3 (ЮН, | в). | |||
| P г i к 1 | a d | 25 |
1,1-dioxid 6 of -(lS-aminoethyl)penicilanové kyseliny
4,5 g 5 % paladia na uhlí se suspenduje v 50 ml vody a
1,5 hodiny se předhydrogenovává při 25 °C/O,35 MPa. 2,83 g sloučeniny uvedené v názvu předcházejícího příkladu se rozpustí v 50 ml ethylaoetátu, roztok se přidá к předhydrogenované vodné suspenzi katalyzátoru a 0,5 hodiny se hydrogenuje při 25 °C/O,35 MPa· Katalyzátor se odfiltruje a vodná vrstva se oddělí. Při zahušíování vodné vrstvy vykrystalu je ve třech podíleoh (celková hmotnost 1,1 g) produkt uvedený v názvu·
PNMR (deuteriumoxid, 2,2-dimethylsllapentan-5-Hulfonát, hodnoty í):
1,47 (3H, s), 1,52 (3H, d),
1,62 (3H, s), 4,05 (2H, m), 4,28 (1H, ),
CS 268 156 B2
5,10 (1H, d)· ΐδ (KBr-technika)x 1787 овГ\
Příklad 26
Benzyl-6^ -brom-6 c£-(l-trlfluormethylsulfonyloxyethyl)penicilanát
Za použití postupu podle příkladu 17 se 8,90 g (0,0214 mol) benzyl4> β -brom-6 eé (l-hydroxymethyl)penioilanátu (směs ephnerů na postranním řetězoi) DiNinno а вро1· vis výše uvedenou oitaoi) převede na produkt uvedený v názvu· Po směsi stejných dílů hexann a etheru vykrystaluje první podíl pevného produktu o hmotnosti 4,70 g, který jo tvořen převážně IR-epimerem na postranním retězoi (je-li to Žádoucí, lze tento produkt zpracovat postupy podle příkladů 25 až 30 za vzniku sloučeniny uvedené v názvu příkladu 32)· Druhý podíl pevného produktu o hmotnosti 2,40 a třetí podíl o hmotnosti 1,60 g (olejovitý) jsou tvořeny směsí epimerů sloučeniny uvedené v názvu, obsahujíoí převážně lS-eplmer na postranním řetězoi,
PNMR (dmiterochloroform, tetraměthylsilan, hodnoty ζ )x
1,41 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,78 (3H, d, J * 6,5 Hz), 4,56 (1H, s), 5,22 (2H, s), 5,37 (1H, q, J - 6,5 Hz), 5,48 (1H, s),
7,4 (5H, s)·
Příklad 27
Benzyl-бЛ -(l-azidoethyl)-6() -brompenicilanát
4,0 g (0,0073 mol) druhého a třetího podílu produktu z názvu předcházejícího příkladu (převážně lS-eplmer na postranním řetězci) se postupem podle příkladu 18 převede na sloučeninu uvedenou v názvu tohoto příkladu (převážně lR-eplmer na postranním řetězci). Tento produkt se izoluje jako světležlutý olej ve výtěžku 2,91 g. PNMR (deuterochloroform, tetraměthylsilan, hodnoty (! ):
1,40 (3H, s), 1,56 (3H, d, J = 6,5 Hz), 4,00 (1H, q, J = 6,5 Hz), 4,48 (1H, s), '
5,16 (2H, s), 5,34 (1H, s), 7,32 (5H, s).
Příklad 28
Benzyl-6cC - (IR-aminoethyl )-60-brompenicilanát a benzyl-6rf-(lS-aminoethyl)-6()-brompenicilanát . Postupem podle příkladu 19 se sloučenina uvedená v názvu předcházejícího příkladu (2,91 g, 0,0066 mol převážně lR-epimeru na postranním řetězci) převede na produkty uvedené v názvu tohoto příkladu. Po odstranění chloroformu, používaného jako reakční rozpouštědlo, se zbytek roztřepe mezi ether a IN kyselinu chlorovodíkovou (200 ml). Etherická vrstva se oddělí a extrahuje se jednou 200 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Spojené vodné vrstvy se převrství ethylacetátem a pH se upraví na hodnotu 8,5. Vodná vrstva se oddělí á extrahuje se čerstvým ethylacetátem. Ethylacetátové vrstvy se spojí a odpaří se, Čímž se získá 1,53 g olejoví té směsi produktů uvedených v názvu (převážné lR-lsomer). Isomery se rozdělí sloupcovou chromatografií na 200 g silikagelu za použití směsi stejných dílů dichlormethanu a ethylacetátu jako elučního činidla, přičemž průběh sloupcové chromatografie se sleduje chromatografií na tenké vrstvě v systému dichlonoethan - ethylacetát 3 : 2. čisté, rychleji postupující frakce (R*. 3 0,52) se spojí a odpaří se, čímž se získá 0,172 g lS-isomeru uvedeného v názvu, který se popřípadě postupy popsanými v příkladech 20 až 23 převede na sloučeninu uvedenou v názvu příkladu 25. Ze středních chromatografických frakcí se získá 0,45 g směsi sloučenin uvedených v názvu, kterou lze popřípadě znovu chromatografovat za vzniku dalších Čistých produktů. Ze spojených čistých, pomaleji postupujících frakcí (R^ = 0,47) se získá 0,674 g lR-eplmeru na postranním řetězci, uvedeného v názvu.
CS 268 156 B2
PKMR (deuterochloroform, tetrem ethyl silon, hodnoty^ ):
1,29 (3H, d, J » 6 Hz), 1,38 (3H, s),
1,64 (3H, s), 3,29 (IH.q, J - 6 Hz),
4,51 (1H, s), 5,17 (2H, s), 5,38 (1H, s), 7,33 (5H, a).
Příklad 29
Benzyl-бЛ-Ьгот-ба-CR-benzyloxykarbonyleminoethyl)-pěni ci laná t
Za použití postupu popsaného v příkladu 20 se 0,674 g (0,0016 mol) lR-isomeru uvedeného v názvu předcházejícího příkladu převede na 0,877 g sloučeniny uvedené v názvu tohoto příkladu, která má R^ 0,85 (směs stejných dílů dichlormethanu a ethylacetátu).
Příklad 30
Benzyl-6₽-(lR-benzyloxykarbonylaminoethyl)pěni cllanát
0,877 g (0,0016 mol) sloučeniny uvedené v názvu předcházejícího příkladu se postupem podle příkladu 21 převede na produkt uvedený v názvu tohoto příkladu. Po odpaření benzenu používaného jako reakční rozpouštědlo se zbytek čtyřikrát trituruje vždy s 50 ml hexanu, Čímž se získá 627 mg surového produktu ve formě oleje. Tento olej se chromatografuje na silikagelu za použití směsi chloroformu a ethylacetátu (19 : 1) jako elučního Činidla. Získá se 569 mg vyčištěného produktu uvedeného v názvu.
PNMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty $) :
| 1,10 | (3H, | d, J ж 6, | 5 Hz: | ), 1,36 (3H, a] | 1. |
| 1,60 | (3H, | a), 3,41 | (1H, | dd, J ж 4, 11 | Hz) |
| 4,16 | (1H, | m), 4,43 | C1H, | s), 5,08 (2H, | s)» |
| 5,13 | (2H, | a), 5,32 | (1H, | d, J « 4 Hz), | |
| 7,29 | (5H, | a), 7,33 | (5H, | s). |
Příklad 31
1,1-dioxid benzyl-6fl-(lR-benzyloxykarbonylaminoethyl)penicilanátu
0,569 g (0,0012 mol) sloučeniny uvedené v názvu předcházejícího příkladu se postupem podle příkladu 5 převede na 0,681 g produktu uvedeného v názvu tohoto příkladu.
PKMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty^ ):
| 1,22 | (3H, | s), | 1,27 (3H, | <J), 1,47 | (3H, a), |
| 3,94 | (1H, | dd, | J « 4, 12 | Hz), 4,42 | (1H, a) |
| 4,48 | (2H, | m) , | 5,04 (2H, | a), 5,13 | (2H, q), |
| 5,40 | (1H, | d, J | 1 « 8), 7, | 27 (5H, a) | . 7,32 |
| (5H, | s). | ||||
| P ř i | í к 1 | a d | 32 |
1.1- dioxid 6β -(lR-eminoe thyDpenlcilanové kyseliny
202 mg sloučeniny uvedené v názvu předcházejícího příkladu se za použití
400 mg 5 % paledia na uhlí převede na 50 mg produktu uvedeného v názvu tohoto příkladu. IC (KBr-technika):: 1788 сш1.
PNMR (deuterlumoxld, 2,2-dimethylsilapenten-5-aulfonát, hodnoty^ ):
1,45 (3H, a), 1,51 (3H, d),
1,57 (3H, a), 4,27 (1H, ш), 4,33 (1H, a),
4,85 (1H, d), 515 (1H, d, J » 4 Hz).
P ř í к 1 a d 33
1.1- dioxld benzyl-6 & -(lR-benzyloxykarbonylaminoethyl)peni cilanátu
CS 268 156 B2
368 sg sloučeniny uvedené v názvu příkladu 31 se postupem podle příkladu 24 za použití směsi chloroformu a ethylacetátu (19 : 1) jako elučního Činidle při chronatografii převede na 285 ng produktu uvedeného v názvu tohoto příkladu. PNMR (deuterochlorofons, tetramethylsilan, hodnoty X ):
1.23 (3H, s), 1,33 (3H. d, J * 6,5 Hz),
1,50 (3H, s), 3,61 (IH, dd, J * 2, 9 Hz), 4,28 (IH, m), 4,34 (IH, a), 4,67 (IH, d, J « 2 Hz), 4,98 (IH, d), 5,07 (2H, s), 5,18 (2H, q), 7.30 (5H, s), 7.35 (5H, s).
Příklad 34
1.1- dioxid 6^( lR-aminoethyl) pěnici lanové kyseliny
285 mg sloučeniny uvedené v názvu předcházejícího příkladu se postupem podle příkladu 32 převede na 132 mg produktu uvedeného v názvu tohoto příkladu. Ič (KBr-technilce): 1768 cm1.
PNMR (deuterlunoxid, 2 ^-dioethylsllapenten-S-sulfonát, hodnoty сУ):
1,47 (3H, s), 1,54 (3H, d),
I, 61 (3H, a), 4,03 (2H, m), 4,44 (IH, s),
5,10 (IH, d, J « 2).
Příklad 35
1.1- dioxld 60&-(benzyloxykarbonylaminomethyl)penicilanové kyseliny
Metoda A
II, 2 g sloučeniny uvedené v názvu příkladu 6 se v 70 ml tetrahydrofuranu a 50 ml vody 30 minut parciálně hydrogenuje v přítomnosti 6 g 10% paladia ne uhlí ze tlaku 0,35 MPa. Katalyzátor se odfiltruje přes vrstvičku křemeliny, z filtrátu se ve vakuu oddestiluje tetrahydrofuran a vodný zbytek se extrahuje 100 ml ethylacetátu. Organická vrstva se oddělí, vysuSÍ se síranem sodným a odpaří se. Získá se 3,0 g produktu uvedeného v názvu, ve formě pěny.
PNMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty 5 ):
1,40 (3H, s), 1,55 (3H, s), 3,70 (3H, m),
4,31 (IH, s), 4,58 (IH, m), 5,04 (2H, s),
7.24 (5H, s).
Zahuštěním vodné vrstvy se zíeká 3,1 g krystalického 1,1-dioxidu -(aminomethyl) pěni ci lenové kyseliny, jehož PNMR spektrum je zcela identické se spektrem úplně hydrogenovaného produktu z příkladu 8.
Metoda В
3,0 g (11,45 mmol) produktu sloučeniny uvedené v názvu příkladu 8 se rozpustí ve 100 ml směsi stejných dílů vody o methanolu. Hodnota pH se upraví ne 8,3 až 8,7 a ne této výfii se udržuje během několikaminutového přikapávání 1,79 g (12,59 mmol) benzyl-chlorformiátu. Po krátkém promíchání se pH IN kyselinou chlorovodíkovou upraví na hodnotu 6,0 a tetrahydrofuren se oddestiluje ve vakuu. Vodný zbytek se extrahuje 30 ml ethylacetátu a extrakt se odloží. Po přidání 50 ml čerstvého ethylacetátu se pH IN kyselinou chlorovodíkovou upraví na hodnotu 1,8 a vodná vrstva se extrahuje 50 ml Čerstvého ethylacetátu. Organická vrstva se spojí s extraktem, směs se jednou promyje 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Získá se 3,7 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pěny. Produkt má PNMR spektrum Identické se spektrem sloučeniny uvedené v názvu, připravené shora uvedenou metodou A.
CS 268 156 B2
Příklad 36
1,1-dloxid pivaloyloxymethyl-6 c*-(benzyloxykarbonylaininomethyl)penlcilanátu
6,75 g (17 mmol) sloučeniny uvedené v názvu předcházejícího příkladu a
3,34 ml (18,7 mmol) N,Ν-diisopropylethyleminu se rozpustí v 50 ml dimethylformamidu, přidá se 2,72 ml (18,7 mmol) chlonaethyl-pivalátu a směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční smis se zředí 300 ml ethyletheru, promyje se dvakrát vždy 100 ml vody, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu na olejovítý odparek. Tento olejoví tý materiál se rozpustí ve 100 ml etheru, roztok se promyje třikrát vždy 50 ml vody, vysuší se síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Získá se 4,4 g vyčištěného produktu uvedeného v názvu, ve formě viskosního oleje.
PNMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty X ):
| 1,20 | (9H, | a) , | 1.34 | (ЗН, | a)» | 1.51 | (3H, | a) , |
| 3,64 | <3H, | m), | 4.31 | (1H, | a), | 4.60 | (1H, | d). |
| 5,04 | (2H, | a) , | 5,71 | (2H, | q). | 7,24 | (5H, | a). |
| P | ř í | к 1 i | 1 d | 37 |
Sůl 1,1-dioxidu pivaloyloxymethyl-6-(amlnomethyl)-penicilanátu s kyselinou p-toluensulfonovou
1,8 g sloučeniny uvedené v názvu předcházejícího příkladu (3,53 mmol) se ve směsi 40 ml tetrahydrofuranu a 20 ml vody hydrogenuje v přítomnosti 1,8 g 10 % paladia na uhlí jako katalyzátoru a v přítomnosti 1,77 g )7.06 mmol) pyridiniunj-p-toluensulfonátu po dobu 1,5 hodiny za tlaku 0,35 MPa. Katelyzátoi· se odfiltruje přes křemelinu a z filtrátu se ve vakuu oddestiluje tetrehydrofuren, přičemž vykrystaluje 1,2 g sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 214 až 215 °C. PNMK (perdeuterodimethylsulfoxid, tetramethylsilan, hodnoty Ϊ );
1,16 (9H, s), 1,32 (3H, s), 1,48 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,34 (2H, m), 3,82 (1H, m), 4,60 (1H, a), 5,14 (1H, d, J ’ 2 Hz), 5,75 (2H, ABq), 7,23 (4H, ABq).
Analýza: pro C^H^O^NzS-C^H^SO^H vypočteno 48,16 % C, 5,88 % H, 5,11 % N;
nelezeno 48,31 % C, 6,11 % H, 5,08 % N.
Příklad 38 Chlonnethyl-6- D)-(2-azido-2-fenylacetemido)J penicllenát
Roztok 12,0 g (0,03 mol) sodné soli 6-[D-(2-azido-2-fenylacetamido)peni dlaňové kyseliny ve 25 ml vody se smísí se 100 ml methylenchloridu a 10,17 g (0,03 mol) tetrabutylamonlum-hydrogensulfátu, směs o pH 3,0 se hydrogenuhllČi taném sodným zalkalizuje na pH 7,5, organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dvakrát vždy 100 ml methylenchloridu. Spojené organické podíly se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Pevný zbytek se trituruje se 300 ml ethylacetátu, směs se zfiltruje, filtrační koláč se promyje nejprve ethylacetátem a pak ethyletherem, a vysuší se pod dusíkem. Získá se 16,5 g (89 %) tetrabutylemoniové soli.
12)32 g (0,02 mol) shora získané soli se smísí se 70 ml chlorjodmethanu a směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí к suchu a zbytek se vyčistí chromatografií na 600 g silikagelu za použití směsi stejných dílů ethylacetátu a hexanu (objemově) jako elučního činidla. Získá se 8,1 g (95 %) žádaného chlormethylesteru ve formě světležlutého viskosního oleje.
PNMR (deuterochloroformi hodnoty í v ppm):
CS 268 156 B2
1,58 (з, ЗН), 1,68 (а, ЗН), 4,45 (s, W ,
5,1 (а, 1Н), 5,5 - 5,9 (dd в, 4Н), 7,2 (d, 1Н), 7,4 (β, 5Н).
Příklad 39
Jodmethyl-6- CD-(2-azido-2-f enylaceteaido)] penicllanát
Do roztoku 1,45 g (0,00342 mol) sloučeniny uvedené v názvu předcházejícího příkladu ve 30 ml всеtonu se 3 minut uvádí duaík, pak se přidá 2,55 g (0,01714 mol) jodidu sodného a výsledný roztok se 16 hodin míchá při teplotě místnostiReakční směs se vyčeří filtrací, filtrát se zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme 75 ml chloroformu a roztok se zfiltruje. Chloroformový filtrát se promyje dvakrát vždy 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší sé síranem sodným a zahustí se. Získá se 1,23 6 sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pěnovité hmoty.
PNMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty v ppm):
1,53 (3H,a), 1,64 (ЗН, a), 4,37 (1H, s),
5,05 (1H, a), 5,56 (2H, m 4,11 Hz),
5,87 <2H, ABq), 7,31 (5H, s).
Příklad 40 боб -(benzyloxykarbonylaminomethyl)-l,l-dioxopenicilanoyloxymethyl-6-£ D-(2-ezido-2-feny1acetamido)} -penicilanát
0.56 g (1,43 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 16 se rozpustí v 50 ml dichlormethenu, přidá ae 20 ml vody a hodnota pH se IN hydroxidem eodným upraví na 8,6. Po částech se přidá nejprve 0,121 g (1,43 mmol) hydrogenuhliči tanu sodného a pak 0,488 g (1,43 mmol) tetrabutylamonium-hydrogensulfátu, přičemž hodnota pH ae IN hydroxidem sodným udržuje v rozmezí 8,0 aŽ 8,3 až téměř do konce přidávání, kdy se pH nechá poklesnout na 7,0. Reakční směs se 15 minut míchá, pak se vrstvy oddělí a vodná vrstva se jednou extrahuje 30 ml Čerstvého dichlormethanu. Organická vrstva se spojí s extraktem, vysuší se síranem sodným a zahustí se ve vakuu, čímž se získá pěnovitý 1,1-dioxld tetrabutylamonium-Ctf(benzyloxykerbonylaminomethyl)penicilanátu. Tento produkt se rozpustí ve 20 ml acetonu, přidá se к roztoku 0,714 g (1,43 mmol) sloučeniny uvedené v názvu předcházejícího příkladu v 15 ml acetonu, směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a pak se zahustí ve vakuu. Zbytek se rozmíchá ve 30 ml ethylacetátu, čímž se získá 0,42 g krystalického tetrabutylamoniumjodidu. Filtrát se odpaří na pánovitý zbytek o hmotnosti 1,2 g, který ее chroaatogrefuje na 100 g silikagelu za použití 20 % ethylacetátu v chloroformu jako elučního Činidla. Odebírají se frakce o objemu 20 ml. Frakce obsahující Čistý produkt (R^ 0,22 při chromatografií na tenké vrstvě v tomtéž rozpouštědlovém systému) se spojí a zahustí se ve vakuu. Získá se 0,61 g vyčištěné sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pěny.
PNMR (deuterochloroform, hodnoty v ppm):
| 1,33 | OH, s), | 1,48 | OH, s), | 1,52 | (ЗН, s), |
| 1,59 | (ЗН, в), | 3,65 | OK, n), | 4,33 | (1H, s), |
| 4,42 | (1H, .), | 4,61 | (1H, Široký s) | , 5,05 | |
| (3H, | 8), 5.53 | (5H, | ш), 7,24 | (5H, | «) » |
| 7,32 | (5H, s). | ||||
| P ř j | [klad | 41 |
& -(aminomethyl)-!,l-dioxopenicllanoyloxymethyl-6-CD-2-amino-2-fenylacetamido)penlcilanát-difp-toluensulfonát)
Předhydrogenují se 2 g 10 % paladia na uhlí ve 20 ml vody, přidá se nejprve roztok 0,96 g <1,226 mmol) sloučeniny uvedené v názvu předcházejícího příkladu ve 30 ml tetrahydrofursnu a pak 0,615 g (2,452 mmol) pyridinlum-p-toluensulfonátu, a směs se 1,5 hodiny hydrogenuje ze tlaku 0,35 MPa. Katalyzátor se odfiltruje přes infuaoriovou hlinku, která se promyje tetrahydrofuranem a vodou. Filtrát se spojí s protnývacími kapalinami a
CS 268 156 B2 ze směsi te ve vakuu odpaří tetrahydrofuren. Vodný zbytek se extrahuje třikrát vždy 30 ml ethylacetátu a pak se lyofilizuje, čímž se získá 0,66 g sloučeniny uvedené v názvu, znečištěné ne zře dukovanou benzyloxykarbonylovou sloučeninou. Ve 20 al vody se předhydrogenuje 1,0 g čerstvého 10 % paladia na uhlí, 0,5 g shora připravené znečištěné sloučeniny se rozpustí ve 30 ml tetrahydrofuranu a přidá se к předredukované suspenzi katalyzátoru. Nakonec se přidá 0,315 g čerstvého pyridinium-p-toluensulfonátu a směs se 1,5 hodiny hydrogenuje za tlaku 0,35 MPa. Katalyzátor se oddělí a vyčištěná sloučenina uvedená v názvu se izoluje shora popsaným způsobem. Výtěžek produktu činí 0,5 g.
PNMH (perdeuterodimethylsulfoxid, tetrsmethylsilan, 250 MHz, hodnotycí):
| 1,35 | (6H, | Široký ·), | |
| 1,47 | (6H, | .),.2,30 (6H, .), 3,38 (2H, | и) |
| 3,94 | (1H, | m), 4,45 (1H, »), 4,72 (1H, | s) |
| 5,08 | (1H, | Široký .), 5,31 (1H, Široký | s) |
| 5,45 | (1H, | d, J » 4 Hx), 5.60 (1H, и), | |
| 5,93 | (2H, | a), 7,32 (ΘΗ, ABq), 7,48 | |
| (5H, | a). | ||
| P ř : | t к 1 | β d 42 |
1.1- dioxid 1,1-dioxopenicilanoyloxymethyl-6^-(benzyloxykarbonylaminomethyl)pěnicilanátu
0.5 g (I.26 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 16 se rozpustí v 50 ml dichlor□ethanu, přidá se 10 ml vody a hodnota pH se IN louhem sodným upraví na 8,6. Po přidání nejprve 0,106 g (1,26 mmol) hydrogenuhličitanu sodného a pak 0,428 g (1,26 mmol) tetrabutylamonium-hydrogensulfátu se hodnota pH, která poklesla na 5,0, upraví IN hydroxidem sodným na 7,5, směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, pak se organická vrstva oddělí, vysuší se síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Získá se pénovitý 1,1-dloxid tetrabutylamonlum-6tf-(benzyloxykarbonylaminomethyl)pěnici lanátu, který se rozpustí ve 20 ml acetonu. Přidá se 0,47 g 1,1-dioxldu jodmethyl-penicilanátu )připraven například podle Godtfredsena a spol., americký patentní spis Č. 4 342 772) v 15 ml acetonu, směs se 5 minut míchá a pak se zahustí ve vakuu. Zbytek se rozmíchá ve 30 ml ethylacetátu a filtrací se izoluje 0,33 g krystalického tetrabutylamoniumjodidu. .
Filtrát se zahustí ve vakuu, Čímž se získá 0,82 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pěny.
PKMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty $v ppm):
1,40 (3H. e), 1,42 (3H, s),1,58 (6H, s), 3,41 (2H, m), 3,69 (3H, m), 4,40 (2H, s), 4,58 (2H, od), 5,08 (2H,a),
5,59 (1H, m), 5.86 (2H. s), 7,29 (5H, s).
P ř í к 1 a d 43·
1.1- dloxid soli 1,1-dioxopenicllanoyloxymethyl-6<t - emlnomethyl)pěnicilaná tu s kyselinou p-toluensulfonovou
1,2 g 10 % paladia ne uhlí se předhydrogenuje v 10 ml vody, přidá se nejprve 0,482 g (1,92 mmol) pyridinium-tosylátu a pak roztok sloučeniny uvedené v názvu předcházejícího příkladu ve 30 ml tetrahydrofuranu, a výsledná směs se 1 hodinu hydrogenuje za tlaku 0,35 MPa. Katalyzátor se odfiltruje přes křemelinu, která se promyje tetrahydrofuranem a vodou, filtrát se spojí s promývací kapalinou a ze směsi se odpařením ve vakuu odstraní tetrahydrofuran. Vodný zbytek se jednou extrahuje 30 ml ethylacetátu, organická vrstva se vysuší síranem sodným a zahustí se, Čímž se získá 60 mg pevného zbytku. Vodná vrstva se zahustí na objem 10 ml. Filtrací se získá 100 mg krystalické sloučeniny uvedené v názvy, tající za rozkladu při 228 až 229 °Q. PNMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 250 MHz, hodnoty^ ):
1,35 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,49 (3H, s),
1,50 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3,29 (1H,
CS 268 156 B2 dd, J = 1,7» 16,6 Hz), 3,39 (2H, o),
3,72 (1H, dd. J = 4,6, 16,6 Hz), 3,92 (1H, n), 4,60 (1H, s), 4,77 (1H, s), 5,21 (2H, и), 5,96 (2H, s), 7,31 (4H, ABq).
Analýze: pro vypočteno 44,17 % C, 4,89 % H, 6,18 % N;
nalezeno 45,53 % С» 4,76 % H, 6,10 % N.
Lyofilizací vodného matečného louhu ee získá 160 mg pevné látky, která se suspenduje v malém množství vody, suspenze se zfiltruje, zbytek na filtru se promyje melým množstvím ethylacetátu a vyeuší ee, SímŽ ве získá dalSích 70 mg vyčištěné sloučeniny uvedené v názvu, která má stejnou teplotu tání a PNMR spektrum jako shora připravený produkt.
Příklad 44
1,1-dioxid chlormethyl-бсС-(benzyloxykerbonylamlnomethyl)pěnícllanátu
Analogickým postupem jako v příkladu 40 se 0,396 g (1,0 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 16 převede na tetrabutylemoniovou sůl. Tato sůl se rozpustí ve 30 ml bromchlormethanu, roztok se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se zahustí ve vakuu na pánovitý zbytek a chromatografuje se na 50 g silikagelu za použití 20 % ethylacetátu v chloroformu jako elučního Činidla. Odebírají se frakce o objemu 20 ml. Frakce Č.6 až 10 se spojí a zahustí se ve vakuu na pěnovitý produkt o hmotnosti 0,25 g, který při chromatografil na tenké vrstvě ve stejném rozpouštědlovém systému má R^ = 0,7.
PNMR (deuterochloroform, tetřemethyIsilan, hodnoty (jfv ppm):
| 1.37 | (3H, | 1,54 | (3H, | s), 3, | 70 | (3H, m), | |
| 4,38 | (1H, | s), | 4,67 | (1H, | široký | s) | > |
| 5.07 | (2H, | s), | 5,66 | (1H, | d, J 3 | 9 | Hz) , |
| 5,70 | (2H, | ABq: | 1, 7». | 33 (5H, s). | |||
| P ř j | í к 1 | a d | 45 |
1,1-dioxid jodmethyl-6<C -(benzyloxykarbonylamínora ethyl)pěni cílená tu
0,25 g (0,563 mmol) produktu uvedeného v názvu předcházejícího příkladu se rozpustí v 15 ml acetonu a roztok se profouká dusíkem. Po přidání 0,42 g (2,8 mmol) jodidu sodného se výsledný roztok 17 hodin míchá a pak se zahustí ve vakuu. Pevný zbytek se trituruje s chloroformem, nerozpustné podíly se odfitrují a filtrát se zahustí ve vakuu, Čímž se získá 0,23 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pěny.
PNMR (deuterochloroform, tetramethyl sílán, hodnoty v ppm):
| 1,39 (3H, s), 1,55 (3H, s), 3.64 |
| (3H, tu), 4,23 (1H, s), 4,59 (1H, široký s), |
| 5,04 (2H, s), 5.43 (1H, ra), 5,β3 (2H, ABq), |
| 5,23 (5H, s). |
| Příklad 46 |
Me thylen-bí s[ 6 Λ - (benzyloxykarbonylamlnomethyl) -1,1-dioxopenicilanát]
0,17 g (0,429 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 16 se postupem podle příkladu 40 převede na tetrabutylamoniovou sůl. Teto sůl se rozpustí v 10 ml acetonu a přidá se к roztoku 0,23 g (0,429 mmol) produktu z předcházejícího příkledu v 10 ml acetonu. Směs se 15 minut míchá, pak se ve vakuu zahustí na pěnovítý zbytek, který se rozmíchá ve 20 ml ethylacetátu. Filtrací suspenze se získá 110 mg tetrabutylemonlumjodidu в zahuštěním filtrátu ve vakuu se získá 0,28 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pěny.
PNMR (deuterochloroform, tetramethylsílen, hodnoty J* v ppm) :
1,J6 (6H, a), 1,52 (6H, а), 3,73 (6H, η), 4,40 (2Η, в), 4,69 (2Н, široký в),
5,08 (4Н, в), 5,77 (4Н, т), 7,28 (ЮН, в).
Р ř Í к 1 . d 47 bla-íp-toluenaulfonát) methylen-bla-[6 * -(aminomethyl)-l ,1-dioxopení cílená tu]
CS 268 I56 B2
Sloučenina uvedená v názvu předcházejícího příkladu ae hydrogenuje poвtupem popsaným v příkladu 43. Po oddělení katalyzátoru a odpaření tetrahydrofuranu ae vodný zbytek extrahuje třikrát vždy 20 ml ethylacetátu a pak ae lyofillxuje. Získá se 0,19 g produktu uvedeného v náz vu.
Claims (8)
1· Zpflsob výroby 1,1-dioxidQ 6-amlnoalkylpenlcllanových kyselin obecného vzorce I* nebo II* v nichž
R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a
n má hodnotu 2 a znamená ekupinu -CH-- z .
nebo n aá hodnotu 1 a R1 znamená atom vodíku, zbytek tvořící eetar hydrolýzovatalný za fyziologických podmínek, 1,1-dloxopanlcllanoyloxymethýlovou skupinu nebo zbytek obecného vzorce A
O
CS 268 156 02 v ně·! j
Y představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkenoyloxyakupinu ее 2 až 7 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyekupinu te 2 až 7 etoay uhlíku, benzoyloxyekupinu nebo benzoyloxyskupinu monosubetituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 etoay uhlíku, al· koxyakuplnou e 1 až 4 etoay uhlíku nebo atomem halogenu, a jejioh faraaceutleky upotřebitelných edičních solí a kyselinami a faraaceutleky upotřebitelných katlonlckých solí těch shora uvedených sloučenin, v nichž R^ znamená atom vodíku, vyznačující se tím, že ее v inertním rozpouštědle v přítomnosti katalyzátoru ne bází ušlechtilého kovu hydrogenolýzuja sloučenina obecného vzorce III*nebo XV* v nichž
R zněměná atom vodíku nebo methylovou skupinu a n má hodnotu 2 a R5 představuje skupinu -CH2nebo n má hodnotu 1 a R$ představuje benzylovou skupinu, zbytek tvořící ester hydrolýzovatelný ze fyziologických podmínek, 1,l-dloxopenícilanoyloxymethylovou skupinu nebo zbytek obecného vzorce В v němž
Y* zněměná atom vodíku, benzyloxykarbonyloxyekupinu, alkanoyloxyekuplnu se 2 až 7 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyekupinu sa 2 až 7 atomy uhlíku, benzoyloxyskupinu nebo benzoyloxyskupinu monosubst1tuovanou alkylovou skupinou s 1 ož 4 atomy uhlíku, a 1 комуskupinou β 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomem halogenu s - '
Z představuje azldoekuplnu nebo benzyloxykarbonylamlnoskupinu, a výsledná sloučenina obecného vzorce I*nebo iť se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou ediční sól s kyselinou nebo v případě, že R^ znamená atom vodíku, na svojí farmaceuticky upotřebitelnou kationickou eůl.
2· Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, Že se použijí odpovídající výchozí látky obecného vzorce III*nebo IV*za vzniku sloučenin obecného vzorce I*nebo II,* kde R mé význam Jako v bodu 1, n má hodnotu 1 в představuje zbytek tvoříoi ester snadno hydrolýzovatelný za fyziologických podmínek, vybraný ze ekuplny zahrnující/’2 3 2 3 ' butyrolakton-4-ylový zbytek a zbytky obecných vzorců -CHR OCOR a -CHR OCOOR , kde
2 3
R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a R představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku*
CS 26Θ 156 B2
3. Způsob podle bodu 2, vyznačující ее tle, Že ее použiji odpovídající výchozí látky obecného vzorce III'nebo XV9 za vzniku sloučenin obecného vzorce I*nsbo XI,* v nichž n má hodnotu 1, R znamená a to· vodíku a R^ představuje 1-ethoxykarbonyloxyethýlovou nebo pivaloyloxymethýlovou skupinu·
4· Způsob podlo bodu 3, vyznačující ae tí>, že so použije odpovídající výchozí látka obscriého vzorce IV*f za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXf v němž n a R mají význam jako v bodu 3 a R^ znamená pivaloyloxynethylovou skupinu·
5· Způsob podle bodu 1, vyznačující os tím, žo ea použijí odpovídající výchozí látky obočného vzorce XII'nebo ΐν'ζβ vzniku sloučenin obecného vzorce 1'aabo XXf kde n má hod1 notu 1, R představuje 1,1-dioxopenicilanoyloxymethylovou skupinu a R znamená atom vodíku·
6· Způaob podle bodu 5, vyznačující oo tím, že se použije odpovídající výchozí látka obecného vzorce IV*, za vzniku aloučoniny obecného vzorce XI*, v němž n, R^ a R moji význam jako v bodu 5·
7· Způaob podle bodu 1, vyznačující se tím, že ea použiji odpovídající výchozí látky obecného vzoroe III'nebo IV*za vzniku aloučenin obecného vzorce I*nebo II.* kde n má hodno1 tu 2, R představuje skupinu -CH^- a R znamená atom vodíku·
S« Způsob podle bodu 7, vyznačující se tím, žo se použije odpovídající výchozí látka obecného vzorce IV*, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI*, v němž n, R1 a R mají význam jako v bodu 7·
9· Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, žs se použijí odpovídající výchozí látky obecného vzorce lil* nebo IV* za vzniku sloučenin obecného vzoroe X* nebo II*. kde n má
1 * hodnotu 1, R představuje zbytek vzorce A a Y a R znamenají atomy vodíku·
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US33879782A | 1982-01-11 | 1982-01-11 | |
| US38832482A | 1982-06-14 | 1982-06-14 | |
| US06/434,371 US4452796A (en) | 1982-06-14 | 1982-10-21 | 6-Aminoalkylpenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS12283A2 CS12283A2 (en) | 1988-08-16 |
| CS268156B2 true CS268156B2 (en) | 1990-03-14 |
Family
ID=27407295
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS83122A CS268156B2 (en) | 1982-01-11 | 1983-01-07 | Process for preparing 1,1-dioxydes of 6-aminoalkylpenicillanic acids |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR860001278B1 (cs) |
| CS (1) | CS268156B2 (cs) |
| SU (1) | SU1170972A3 (cs) |
-
1983
- 1983-01-07 CS CS83122A patent/CS268156B2/cs unknown
- 1983-01-10 KR KR1019830000068A patent/KR860001278B1/ko not_active Expired
- 1983-01-10 SU SU833534105A patent/SU1170972A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR860001278B1 (ko) | 1986-09-05 |
| KR840003256A (ko) | 1984-08-20 |
| SU1170972A3 (ru) | 1985-07-30 |
| CS12283A2 (en) | 1988-08-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IE49881B1 (en) | B-lactam intermediates | |
| HU180042B (en) | Process for producing 2,2-dimethyl-pename-3-carboxylic acid-1,1-dioxide derivatives | |
| US4503040A (en) | 6-(Aminoacyloxymethyl)penicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors | |
| US4155912A (en) | 2-Methylpenem-3-carboxylic acid antibiotics | |
| EP0061313B1 (en) | Bis-esters of 1,1-alkanediols with 6-beta-hydroxymethylpenicillanic acid 1,1-dioxide and beta-lactam antibiotics | |
| EP0167100B1 (en) | Penem derivatives | |
| CS228919B2 (en) | Method of preparing halogenomethylester of 1,1-dioxide of penicillanic acid | |
| EP0084925B1 (en) | 6-aminoalkylpenicillanic acid 1,1-dioxides and derivatives as beta-lactamase inhibitors | |
| SE449103B (sv) | Sett att framstella penicillansyra-1,1-dioxid samt estrar derav | |
| CS236681B2 (en) | Manufacturing process of 1,1-dioxide ester 2beta-substituted 2alfa-methyl 5r penam-3alfa-carboxyl acid | |
| CS268156B2 (en) | Process for preparing 1,1-dioxydes of 6-aminoalkylpenicillanic acids | |
| PL141306B1 (en) | Method of obtaining novel 1,1-alkanodiole dicarboxylates | |
| EP0236880B1 (en) | Penem derivatives | |
| EP0121383B1 (en) | Bis-esters of dicarboxylic acids with amoxicillin and certain hydroxymethylpenicillanate 1,1-dioxides | |
| US4591459A (en) | Intermediates for 6-(aminoacyloxymethyl) penicillanic acid 1,1-dioxides | |
| CA1191089A (en) | Synergistic composition of 6-aminoalkylpenicillanic acid 1,1-dioxides and derivatives with a beta-lactam antibiotic | |
| EP0128037B1 (en) | Beta-lactamase inhibiting 6-(alkoxyaminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives | |
| EP0392681B1 (en) | Antibacterial 2-carbapenem derivatives | |
| US4169833A (en) | Novel phosphorane intermediates for use in preparing penem antibiotics | |
| EP0128718A1 (en) | Process for 6-(aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives thereof | |
| US4407751A (en) | Processes for preparing β-lactams | |
| HU187574B (en) | Process for producing antibacterial 6-comma above-square bracket-2-amino-2-bracket-4-acyl-oxy-phenyl-bracket closed-acetamido-square bracket closed-pename-3-carbonyl-oxy-methyl-pename-3-carboxylate-1,1-dioxide compounds | |
| FI81353B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya penicillansyra 1,1-dioxid-derivat och mellanprodukter anvaendbara i foerfarandet. | |
| CS236895B2 (cs) | Způsob výroby antibakteriálně účinných 1,1-alkandiol-dikarboxylátů | |
| JPH0395185A (ja) | ペネム―３―カルボン酸エステル誘導体 |